[go: up one dir, main page]

UA124879C2 - Похідні тетрагідроізохіноліну - Google Patents

Похідні тетрагідроізохіноліну Download PDF

Info

Publication number
UA124879C2
UA124879C2 UAA201809258A UAA201809258A UA124879C2 UA 124879 C2 UA124879 C2 UA 124879C2 UA A201809258 A UAA201809258 A UA A201809258A UA A201809258 A UAA201809258 A UA A201809258A UA 124879 C2 UA124879 C2 UA 124879C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
compound
salt
substituted
Prior art date
Application number
UAA201809258A
Other languages
English (en)
Inventor
Іппеі Сато
Иппеи Сато
Такасі Камікубо
Такаси КАМИКУБО
Масанорі Міура
Масанори Миура
Юдзі Мацусіма
Юдзи МАЦУСИМА
Хіроакі Танака
Хироаки ТАНАКА
Ясухіро Сііна
Ясухиро Сиина
Сусуму Ямакі
Сусуму ЯМАКИ
Томоюкі Саіто
Томоюки Саито
Хіросі Кійохара
Хироси Кийохара
Мунеміті Охе
Мунемити Охе
Кайоко Міхара
Кайоко МИХАРА
Бредлі Пол Морган
Брэдли Пол Морган
Фаді Малік
Фади МАЛИК
Скотт Еміл Коллібі
Скотт Эмил Коллиби
Льюк Ешкрафт
Люк ЭШКРАФТ
Пу-Пін Лу
Пу-Пин ЛУ
Джеффрі Майкл Уоррінгтон
Джеффри Майкл УОРРИНГТОН
Марк ГАРАРД
Original Assignee
Сайтокінетікс, Інкорпорейтед
Сайтокинетикс, Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сайтокінетікс, Інкорпорейтед, Сайтокинетикс, Инкорпорейтед filed Critical Сайтокінетікс, Інкорпорейтед
Publication of UA124879C2 publication Critical patent/UA124879C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0658—Skeletal muscle cells, e.g. myocytes, myotubes, myoblasts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2509/00—Methods for the dissociation of cells, e.g. specific use of enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2509/00—Methods for the dissociation of cells, e.g. specific use of enzymes
    • C12N2509/10—Mechanical dissociation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну | і тропоніну Т і їх фрагментів і ізоформ. Похідні тетрагідроізохіноліну можуть застосовуватися як агент для профілактики або лікування 1) нервово-м'язових розладів, 2) розладів скелетних м'язів, 3) розладів ЦНС, де м'язова слабкість, атрофія і утома є явними симптомами, 4) м'язових симптомів, що виникають при системних розладах, і 5) дисфункцій тазового дна і уретрального/анального сфінктера. 4
Кк М М пт
Ї 5--он 1 ке в М з
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У цій заявці заявлений пріоритет до попередньої заявки на патент США Мо 62/285,039, поданої 12 лютого 2016, зміст якої включений в даний документ як посилання повністю.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується похідних тетрагідроізохіноліну або їх солей, які застосовують як активний інгредієнт для фармацевтичної композиції, зокрема фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності кісткового саркомера.
ОБГОВОРЕННЯ РІВНЯ ТЕХНІКИ
Цитоскелет скелетних і серцевих м'язових клітин є унікальним у порівнянні з цитоскелетом будь-яких інших клітин. Він складається з практично кристалічної решітки щільно упакованих цитоскелетних білків, називаної саркомер. Саркомер елегантно організований у вигляді переплетеної решітки тонких і товстих ниток. Товсті нитки складаються з міозину, рухового білка, відповідального за трансдукцію хімічної енергії від гідролізу АТФ у силу і спрямований рух. Тонкі нитки складаються з актинових мономерів, розташованих у спіральній решітці. Існує чотири регулюючі білки, зв'язані з актиновими нитками, які дозволяють модулювати скорочення іонами кальцію. Приплив внутрішньоклітинного кальцію ініціює скорочення м'язів; товсті і тонкі нитки прослизають одна повз одну, спонукувані повторюваними взаємодіями рухових доменів міозину з тонкими актиновими нитками.
Із тринадцяти окремих класів міозину в клітинах людини, клас міозин-і!! відповідає за скорочення скелетних, серцевих і гладких м'язів. Цей клас міозину значно відрізняється композицією амінокислот і загальною структурою від міозину в інших дванадцяти окремих класах. Міозин-ІЇ утворює гомодимери, що утворюють два сферичні головні домени, зв'язані разом довгим альфа-спіральним спіральним хвостом з одержанням серцевини товстої нитки саркомера. Сферичні голови мають каталітичний домен, де відбувається зв'язування актину і функціонування АТФази. При зв'язуванні з актиновою ниткою виділення фосфату (порівн. АДФ-
Рі до АДФ) сигналізує зміну в структурній конформації каталітичного домену, яка, у свою чергу, міняє орієнтацію легколанцюгового фіксуючого важільного домену, який іде від сферичної
Зо голови; цей рух називається ефективний удар. Ця зміна орієнтації міозинової голови у взаємодії з актином приводить до того, що товста нитка, частиною якої вони є, рухається відносно тонкої актинової нитки, з якою вона зв'язана. Відв'язування сферичної голови від актинової нитки (регульоване Са-:) у комбінації з поверненням каталітичного домену і легкого ланцюга до з вихідної конформації/орієнтації завершує каталітичний цикл, відповідальний (за внутрішньоклітинний рух і скорочення м'язів.
Тропоміозин і тропонін медіюють дію кальцію на взаємодію актину їі міозину. Тропоніновий комплекс складається з трьох поліпептидних ланцюгів: тропонін С, який зв'язує іони кальцію; тропонін І, який зв'язується з актином; і тропонін Т, який зв'язується з тропоміозином. Скелетний тропонін-тропоміозиновий комплекс регулює місця зв'язування міозину, поширюючись по декількох актинових одиницях одночасно.
Тропонін, комплекс трьох поліпептидів, описаний вище, є акцесорним білком, який тісно зв'язаний з актиновими нитками в хребетному м'язі. Тропоніновий комплекс діє в комбінації з м'язовою формою тропоміозину, медіюючи залежність Са?" від активності АТФази міозину, тим самим регулюючи скорочення м'язів. Тропонінові поліпептиди Т, Ії С, названі по їх зв'язуючій тропоміозин, інгібуючій і зв'язуючій кальцій дії, відповідно. Тропонін ТТ зв'язується з тропоміозином, і вважаються, що він відповідає за розміщення тропонінового комплексу на тонку нитку м'яза. Тропонін І зв'язується з актином, і комплекс, утворений тропонінами | і т і тропоміозином, інгібує взаємодію актину і міозину. Скелетний тропонін С здатний зв'язуватися з аж до чотирьох молекулами кальцію. Дослідження підтверджують, що рівень кальцію в м'язах зростає, тропонін С виявляє місце зв'язування для тропоніну І, залучаючи його з актину. Це змушує молекулу тропоніну також зміщуватися з її положення, тим самим витримуючи місце зв'язування міозину на актині і стимулюючи активність АТФази міозину.
М'язи скелета людини складаються з різних типів скорочувальних волокон, класифікованих по типу міозину і називаних повільними і швидкими волокнами. У таблиці 1 підсумовані різні білки, які складають ці типи м'язів.
Таблиця 1 00000 видри ВО Володю "ВЛМ ІБ не експресується в людських м'язах, але присутній у гризунів і інших ссавців. "ТРМ3З представляє тропоміозин 3.
У здорових людей більшість скелетних м'язів складається зі швидких і повільних волокон, хоча пропорції в кожному випадку залежать від типу м'яза. Повільні скелетні волокна, часто називані волокна І типу, мають більшу структурну подібність з серцевим м'язом і, як правило, застосовуються більше для точного і постурального контролю. Вони звичайно мають більшу окисну здатність і більш стійкі до втоми при тривалому використанні. Швидкі скелетні м'язові волокна, часто називані волокнами ІІ типу, класифікують на швидкі окисні (Ма) і швидкі гліколітичні (тип ІЇх/4) волокна. Хоча ці м'язові волокна мають різні типи міозину, вони мають множину загальних компонентів, включаючи регулюючі тропонін і тропоміозин білки. Швидкі скелетні м'язові волокна, як правило, мають більшу силу, але скоріше стомлюються, ніж повільні скелетні м'язові волокна, і функціонально застосовуються для різких, великих рухів, таких як вставання з крісла або коректування падіння.
Скорочення м'язів і створення сили контролюється через нервову стимуляцію, іннервуючи руховими нейронами. Кожний руховий нейрон може іннервувати множину (приблизно від 100 до 380) м'язових волокон у вигляді скорочувальної сукупності, називаної руховою одиницею. Коли м'яз вимагає скорочення, рухові нейрони посилають стимули у вигляді нервових імпульсів (потенціали дії) зі стовбура мозку або спинного мозку в кожне волокно в руховій одиниці.
Область контакту між нервовими і м'язовими волокнами є спеціалізованим синапсом, називаним нервово-м'язовим з'єднанням (НМ3). Тут деполяризруючі мембрану потенціали дії в нерві транслюються в імпульс у м'язовому волокні через виділення нейротрансмітерного ацетилхоліну (АС). АСП запускає другий потенціал дії в м'язі, який поширюється уздовж волокна і в інвагінації в мембрані, називаний т-трубочки. Т-трубочки фізично зв'язані з Са", що зберігається в саркоплазматичному ретикулумі (СР) м'яза, через дигідропіридиновий рецептор (ДГПР). Стимулювання ДГІПР активує другий канал Са» у СР, ріанодиновий рецептор, запускаючи виділення Са?" зі сховищ у СР у м'язову цитоплазму, де він може взаємодіяти з тропоніновим комплексом для ініціації скорочення м'яза. Якщо стимуляція м'яза зупиняється, кальцій швидко повертається в СР через АТФ-залежний Саг-насос, сарко/оендоплазматичну
Са»-АТфФазу ретикулуму (ЗЕВСА).
Зо Функції м'язів можуть порушуватися при захворюваннях через множину механізмів.
Приклади включають крихкість, пов'язану з літнім віком (названу саркопенія), і синдроми кахексії, пов'язані з захворюваннями, такими як рак, серцева недостатність, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) і хронічне захворювання нирок/діаліз. Важка м'язова дисфункція може виникати при нейром'язових захворюваннях (таких як аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальна м'язова атрофія (СМА) і важка міастенія або м'язові міопатії (такі як м'язові дистрофії)). Крім того, м'язова функція може бути порушена через дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, наприклад пов'язаною з відновленням після операції (наприклад, післяопераційна м'язова слабкість), тривалим постільним режимом або реабілітацією при ударі.
Додаткові приклади захворювань або станів, при яких порушується м'язова функція, включають периферичне захворювання судин (наприклад, переміжна кульгавість), синдром хронічної утоми, метаболічний синдром, ожиріння, дисфункції тазового дна і уретральних/анальних сфінктерів (наприклад, нетримання сечі, таке як нетримання сечі при стресі (НСС) і нетримання калу), м'язова дисфункція після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язова слабкість, викликана штучною вентиляцією легенів.
На даний час існує обмежене лікування або лікування відсутнє для більшості нервово- м'язових захворювань. В УМО 2008/016669 описана сполука, представлена наступною загальною формулою (А), для лікування пацієнта, що має захворювання, яке реагує на модулювання скелетного тропоніну С, і т. д.:
В. М М
До 1 вели
М формула (А)
Розшифрування символів зазначене в публікації.
В УМО 2011/0133888 описана сполука, представлена наступною загальною формулою (В), для лікування пацієнта що має захворювання, яке реагує на модулювання скелетного тропоніну С, і т.д.: . в пре АХ в Х М
Ж. ісвзв в в 4 т р: / во в т формула (В)
Розшифрування символів зазначене в публікації.
В ' УМО 2011/0133882, УМО 2011/133920 ї 05 2013-0060025 описана інша сполука для лікування пацієнта, що має захворювання, яке реагує на модулювання скелетного тропоніну С, і т.д.
В УМО 2013/151938, УМО 2013/155262 і УМО 2015/168064 описані способи лікування, такі як поліпшення функції діафрагми, поліпшення резистентності до утоми скелетних м'язів, зменшення зниження життєвої ємності, з застосуванням активатора тропоніну скелетних м'язів.
В 05 3947451 ї 05 3301857 разом з дошигпаї! ої Неїегосусіїс Спетівігу, 7 (3) р. 615-22 (19790), і
Зупіпеїйс Соттипісайопв, 32 (12) р. 1787-90 (2002), описані сполуки, що мають структуру 1,4- дигідроізохінолін-З(2Н), але не описана фармакологічна активність сполук, описаних там.
В Тепапедгоп Іейег5, 50 (47) р. 6476-6479 (2009), описаний 1,1-діаліл-3З-оксо-2,4- дигідроіїзохінолін-4-карбоксилат, але не описана фармакологічна активність описаних там сполук.
Отже, існує необхідність у розвитку нових сполук, які модулюють скорочувальну здатність скелетних м'язів. Існує необхідність для агентів, у яких застосовуються нові механізми дії і які будуть мати кращі результати в полегшенні симптомів, безпеці і смертності пацієнтів, короткочасні і довгочасні, і поліпшений терапевтичний індекс.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Таким чином, об'єктом даного винаходу є одержання нових сполук тетрагідроізохіноліну і їх солей, які застосовуються як активний інгредієнт для фармацевтичних композицій, зокрема фармацевтичних композицій для лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання
Зо скорочувальної здатності скелетного саркомера.
Іншим об'єктом даного винаходу є одержання нових фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку.
Іншим об'єктом даного винаходу є одержання нових способів одержання такої сполуки.
Іншим об'єктом даного винаходу є одержання нових способів профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера.
Ці ї інші об'єкти, які стануть очевидні з представленого нижче докладного опису, досягаються виявленими авторами сполуками формули (1) і (Г), описаними нижче.
У даному винаході представлені нові сполуки, які передбачувано застосовуються як активний інгредієнт у фармацевтичній композиції, зокрема у фармацевтичній композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера. Модулюванням скелетного саркомера може бути, наприклад, модулювання комплексу тропоніну швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І ї тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ.
Представлені сполуки формули (1), (І) ї їх варіанти, а також фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, способи одержання таких сполук і способи застосування таких сполук у терапії. Передбачається, що будь-які з фармацевтичних композицій, способів одержання і способів застосування, представлених тут, охоплюють будь-яку зі сполук формули (І), (І) ї будь- яких їх варіантів, представлених тут, включаючи, без обмеження, варіанти 1-1 - 8-4 і варіанти (1)-(57).
Даний винахід стосується сполуки формули (І) або її солі і фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її сіль і наповнювач:
АХ Во
ВК ов с тя . в Ж со вив () де
Х: 0-8" або М;
Хг: 0-82 або М;
В": ії) Н, ії) галоген, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкіл;
В": Н або галоген;
ВА": ії) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенци) і піразоліл(и), ії) Сг-є-алкеніл або ім) -ОНО;
В: ї) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОНС, галоген(и), -«СООВ, -СОМА2 В, феніл(и), який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи с", і гетероарил(и), який вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи 82, ії) Со-в-алкеніл, їїї) Сг-є-алкініл, їм) -ОНО, м) -МАЗА?2», мі) -СООН: або мії) феніл;
В2": Н або С. .в-алкіл;
Ве: ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілами, або ії) феніл;
ВА: ї) Н або ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -ОН;
В: ї) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілами, які можуть бути заміщені одним або більше галогенами, ії) Сз---циклоалкіл, який може бути заміщений одним або більше С:-в-алкілами, їїї) феніл, який може бути заміщений одним або більше галогенами, або ім) тетрагідропіраніл; або
А, В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і В, можуть взаємодіяти з одержанням 4- піперидинового кільця або 4-тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з Е! і В-, є
Зо спіроатомом, і 4-піперидинове кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -502-(Сз-в-алкіл) і - ВСООНО;
АЗ, ВА: однакові або різні, ї) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенц(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарил(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше С: -в-алкілами, або
ВЗ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і В", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КЕ", є спіроатомом;
ВУ: ї) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -О-(С:-в-алкілами), їїї) -О- (Сі-в-алкіл), їм) галоген, м) -«СОО-(Сі.в-алкіл) або мі) Сз---циклоалкіл;
Ве: ї) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами) і галогенци), іїї) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами), м) галоген, мі) -СМ, мії) -5-(Сч-в-алкіл), мії) Сз-в-циклоалкіл, їх) -МАОА? або х) Сг-в-алкеніл;
Сп-група: ї) галоген, її) -СООНО, її) -СОМАОАО, їм) -ОН, м) Сів-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -0О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенцси)); се-група: ї) галоген, ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенц(и), або її) -СОМАОВОе;
ВС: однакові або різні, Н або С: -в-алкіл.
В одному варіанті, даний винахід стосується сполуки формули (І) або її солі і фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її сіль і наповнювач:
ОА о
Кк ни ж За вче со вив (у де
Х": 6-8" або М;
Хг: 0-82 або М; 5 В": ії) Н, ії) галоген, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкіл;
В": Н або галоген;
ВА": ії) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенци) і піразоліл(и), ії) Со-є-алкеніл або ім) -ОВО;
В: ї) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОНС, галоген(и), -«СООВ, -СОМА2 В, феніл(и), який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С", і гетероарил(и), який вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С, ії) Сг-в-алкеніл, іїї) Сг-вє-алкініл, їм) -ОНЄ, м) -МА2В2», мі) -СООНЗ? або мії) феніл;
В2": Н або С. .в-алкіл;
Ве: ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілами, або ії) феніл;
ВА: ї) Н або ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -ОН;
В: ї) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілами, які можуть бути заміщені одним або більше галогенами, ії) Сз---циклоалкіл, який може бути заміщений одним або більше С:-в-алкілами, їїї) феніл, який може бути заміщений одним або більше галогенами, або ім) тетрагідропіраніл; або
А, В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і В, можуть взаємодіяти з одержанням 4- піперидинового кільця або 4-тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з Е! і В-, є спіроатомом, і 4-піперидинове кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -502-(Сі-в-алкіл) і -СООВО;
АЗ, ВА: однакові або різні, ї) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарилі(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, де гетероарил може бути
Зо заміщений одним або більше С: -в-алкілами, або
ВУ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕКЗ і К", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КЕ", є спіроатомом;
ВУ: ї) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -О-(С:-в-алкілами), їїї) -О- (Сі-в-алкіл), їм) галоген, м) -«СОО-(Сі.в-алкіл) або мі) Сз---циклоалкіл;
ВАЄ: Її) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл(и), який може бути заміщений одним або більше галогенами), і галоген(и), ії) -ОН, ім) -О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами), м) галоген, мі) -СМ, мії) -5-(Сч1-в-алкіл), мії) Сз-я-циклоалкіл, їх) -МАОВ? або х) Сг-в-алкеніл;
Сп-група: ї) галоген, її) -СООНО, її) -СОМАОАО, їм) -ОН, м) Сів-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -0О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенцси)); се-група: і) галоген, ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген(и), або її) -СОМАОНО;
ВС: однакові або різні, Н або С: -в-алкіл, за умови, що зазначена сполука не є метил-1,1-діаліл-3З-оксо-2,4-дигідроізохінолін-4- карбоксилатом або його сіллю.
Якщо не зазначене інакше, якщо символи однієї формули в описі також застосовуються в інших формулах, однакові символи мають однакові значення. Якщо один і той же символ застосовується більше одного разу в даній формулі, повинно бути зрозуміло, що кожне застосування цього символу у формулі представляє незалежно вибрану хімічну групу, і що всі застосування символу у формулі не обов'язково представляють ідентичні хімічні групи.
Далі, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач. Більше того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І ї тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ, що містить сполуку формули (І) або її сіль. Більше того, винахід стосується агента для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І ї тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ, що містить сполуку формули (І) або її сіль.
Більше того, даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І і тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ; застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І і тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ; сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І і тропоніну Т, ії їх фрагментів і ізоформ; і способу профілактики або лікування захворювання або стану, що реагує на модулювання скорочувальної здатності скелетного саркомера, наприклад модулювання тропонінового комплексу швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І ї тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ, який включає
Зо введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. Далі "суб'єктом" є людина або нелюдиноподібна тварина, що потребує профілактики або лікування, і, в одному варіанті, людина, що потребує профілактики або лікування.
В одному аспекті, сполука формули (І) або її сіль модулює скорочувальну здатність скелетного саркомера. Більш конкретно, сполуки модулюють тропоніновий комплекс швидкого скелетного м'язового саркомера через один або більше зі швидкого скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І ії тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ. У даному контексті, "модулювати" означає або підвищення, або зниження активності. У деяких випадках, описані і/або розкриті тут сполуки потенціюють (тобто підвищують активність) одного або більше зі скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну С, тропоніну І і тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ. В інших випадках, описані і/або розкриті тут сполуки інгібують (тобто знижують активність) одного або більше зі скелетного міозину, актину, тропоміозину, тропоніну
С, тропоніну І і тропоніну Т, і їх фрагментів і ізоформ. У цьому контексті, "активація волокна швидкого скелетного м'яза, такого як міофібрила" означає посилення реакції волокна швидкого скелетного м'яза (такого як міофібрила) на стимулювання/Саг?.
В іншому аспекті, сполуки і фармацевтичні композиції, описані і/або розкриті тут, здатні модулювати скорочувальну здатність швидкого скелетного саркомера іп мімо і можуть застосовуватися у людини і тварин. Моделювання бажане при множині станів або захворювань, включаючи, але не обмежених ними, 1) нервово-м'язові розлади, такі як аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), периферичні невропатії і міастенію гравіс; 2) розлади скелетних м'язів, включаючи м'язові дистрофії, міопатії і стани виснаження м'язової тканини, такі як синдроми саркопенії і виснаження (наприклад, синдроми виснаження, викликані захворюваннями, такими як рак, серцева недостатність, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) і хронічна хвороба нирок/діаліз), дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, такий як дефіцит, пов'язаний з відновленням після операції (наприклад, післяопераційна м'язова слабкість), тривалий постільний режим або реабілітація після удару, і слабкість, викликана штучною вентиляцією легенів; 3) розлади центральної нервової системи (ЦНС), при яких м'язова слабкість, атрофія і стомлюваність є явними симптомами, такі як розсіяний склероз, хвороба
Паркінсона, удар і ушкодження спинного мозку; 4) м'язові симптоми, що походять з системних розладів, включаючи хворобу периферичних судин (ХПС) або хворобу периферичних артерій бо (ХПА) (наприклад, переміжна кульгавість), метаболічний синдром, синдром хронічної утоми,
ожиріння і крихкість через старіння; і 5) дисфункції тазового дна і уретральних/анальних сфінктерів, такі як нетримання сечі при стресі, змішане нетримання сечі і нетримання калу.
В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі і нетримання калу, яка містить сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, яка включає сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), яка включає сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики синдрому виснаження і/або м'язової атрофії, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, яка містить сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, яка містить сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, яка містить сполуку формули (І) або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики захворювання або стану, вибраного із групи, що включає периферичну хворобу судин, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, м'язову слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, яка містить сполуку формули (І) або її сіль.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В
Зо іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу. В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову бо атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, даний винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, даний винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром
Зо хронічної утоми, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. У будь-якому описаному тут варіанті, суб'єктом є людина або нелюдиноподібна тварина, що потребує профілактики або лікування, і, в одному варіанті, людина, що потребує профілактики або лікування.
В іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу. В іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ).
В іншому аспекті, винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки формули (І) або її солі для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Більш повне розуміння винаходу і багато які з його супутніх переваг будуть легко одержані, оскільки вони стануть більш зрозумілими із представленого нижче докладного опису в комбінації з прикладеними кресленнями.
На фіг. 1 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі бігової активності щурів на тредмілі. Статистична значимість визначена як "р«0,05 у порівнянні з обробкою носієм. бо На фіг. 1, приклад 20 означає приклад сполуки 20 і приклад 2265 означає приклад сполуки 226.
На фіг. 2 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі викликаної стимулюванням електричним полем (СЕП) концентрації ізольованого зовнішнього анального сфінктера (ЗАС). На фіг. 2, приклад 20 означає приклад сполуки 20.
На фіг. З представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі викликаної СЕП концентрації ізольованого ЗАС. На фіг. 3, приклад 226 означає приклад сполуки 226.
На фіг. 4 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі анального тиску, викликаного електричним стимулюванням соромітного нерва. На фіг. 4, приклад 20 означає приклад сполуки 20 і приклад 22606 означає приклад сполуки 226.
На фіг. 5 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі тиску витоку сечі (ТВО) під внутрішньоочеревинним тиском. На фіг. 5, приклад 20 означає приклад сполуки 20.
На фіг. 6 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі ТВС під внутрішньоочеревинним тиском. На фіг. 6, приклад 2256 означає приклад сполуки 226.
На фіг. 7 представлена діаграма, що показує тривалість дослідження аналізу балів Бассо-
Бітті-Бреснахана (БББ) після ушкодження спинного мозку (УСМ). На фіг. 7, приклад 52 означає приклад сполуки 52.
На фіг. 8 представлений графік, що показує результати, одержані в аналізі балів БББ після
УСМ. На фіг. 8, приклад 52 означає приклад сполуки 52.
На фіг. 9 представлені графіки, що показують результати, одержані в аналізі взаємодії сила- кальцій при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОХЛ) біопсії м'язів діафрагми. На фіг. 9, приклад 20 означає приклад сполуки 20.
На фіг. 10 представлені графіки, що показують результати, одержані в аналізі взаємодії сила-кальцій при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОХЛ) біопсії найширшого м'яза спини. На фіг. 10, приклад 20 означає приклад сполуки 20.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Далі даний винахід описаний докладно.
Термін "алкіл" стосується лінійного або розгалуженого алкілу. Отже, "Сі-в-алкіл" є лінійним або розгалуженим алкілом, що має від 1 до б атомів вуглецю, і його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил; в одному варіанті, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил
Зо або трет-бутил; в одному варіанті, групу вибирають з групи, що включає метил, етил і ізопропіл; і в одному варіанті, групу вибирають із групи, що включає метил і етил. Зрозуміло, що лінійний або розгалужений алкіл належить до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводню.
Термін "алкеніл" стосується ненасиченої лінійної або розгалуженої алкільної групи, що має зазначену кількість атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 8 або від 2 до 6 атомів вуглецю) і принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, одержаний видаленням однієї молекули водню із сусідніх атомів вуглецю відповідного алкілу. Група може бути в цис- або транс- конфігурації (7- або Е-конфігурація) навколо подвійного зв'язку(ів). Алкенільні групи включають, але не обмежені ними, етеніл, пропеніл (наприклад, проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1- іл (аліл)) і бутеніл (наприклад, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл). Алкенільні групи можуть бути одержані будь- яким способом, відомим у даній галузі техніки.
Термін "алкініл" стосується ненасиченої лінійної або розгалуженої алкільної групи, що має зазначену кількість атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 8 або від 2 до 6 атомів вуглецю) і принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, одержаний видаленням двох молекул водню із сусідніх атомів вуглецю відповідного алкілу. Алкінільні групи включають, але не обмежені ними, етиніл, пропініл (наприклад, проп-1-ін-1-іл або проп-2-ін-1-іл) і бутиніл (наприклад, бут-1- ин-1-іл, бут-1-ин-З-іл або бут-3З-ин-1-іл). Алкінільні групи можуть бути одержані будь-яким способом, відомим у даній галузі техніки.
Термін "циклоалкіл" стосується неароматичного повністю насиченого карбоциклічного кільця, що має зазначену кількість атомів вуглецю, наприклад від З до 10 або від З до 8, або від
З до б атомів вуглецю в кільці. Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними (наприклад, біциклічними або трициклічними). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, а також місточкові і каркасні кільцеві групи (наприклад, норборнан або біциклої|2.2.2|октан).
Термін "гетероарил" стосується моноциклічного ароматичного гетерокільця або біциклічного ароматичного гетерокільця. "Моноциклічне ароматичне гетерокільце" включає моноциклічну ароматичну гетерокільцеву групу, що містить від 5 до 7 членів у кільці, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що включає атом азоту, атом кисню і атом сірки як атом, що складає кільце, і конкретні приклади включають піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, фурил, 60 тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридил, пиридазиніл,
піримідиніл або піразиніл; в одному варіанті, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл або піридил.
Термін "біциклічне ароматичне гетерокільце" стосується біциклічної ароматичної гетерокільцевої групи, у якій моноциклічне ароматичне гетерокільце конденсоване з бензольним кільцем або моноциклічним ароматичним гетерокільцем, і включає їх частково гідровану кільцеву групу, і конкретні приклади включають індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензооксазоліл, бензотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, пропіридил, тієнопіридил, індолініл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроїзохіноліл, дигідропропіридил або дигідротієнопіридил; і в одному варіанті, бензотієніл.
Термін "насичене гетерокільце" включає 3-8--ленну насичену кільцеву групу, яка має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що включає атом азоту, атом кисню і атом сірки як атом, що складає кільце, і може бути зв'язана містком з Сі-в-алкіленом, де атом сірки як атом кільця може бути окиснений. Конкретні приклади включають азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піразолідиніл, піперазиніл, азоціаніл, тіоморфолініл, тіазоліндиніл, ізотіазоліндиніл, оксазоліндиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідротіопіраніл, оксатіораніл, оксираніл, оксетаніл, діоксираніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або 1,4-діоксаніл.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод; в одному конкретному варіанті, фтор, хлор або бром; в іншому конкретному варіанті, фтор; в іншому конкретному варіанті, хлор, і в іншому конкретному варіанті, бром.
Термін "ВЗ, В: і атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і КУ, взаємодіють з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і РК", є спіроатомом" означає, як зрозуміло з опису, КЗ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце, як описано нижче: о
Термін "В", Ве і атом вуглецю, зв'язаний з К' і 2, взаємодіють з одержанням 4- піперидинового кільця або 4-тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з К' і Кг, є
Зо спіроатомом" означає, як зрозуміло з опису, ЕК" ї К7, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, як описано нижче: м по г З т х з і М
ІЕЗКХ «
В описі вираз "який може бути заміщений" означає "який не заміщений" або "який заміщений від близько 1 до близько 5 замісниками". Далі, якщо він має множину замісників, замісники можуть бути однаковими або різними.
У порошковій рентгенівській дифрактограмі, описаній в даному документі, розміщення кристалічної матриці і загальної схеми важливе для ідентифікації кристалів по характеру даних порошкової рентгенівської дифракції, і кут дифракції і інтенсивність дифракції не слід строго інтерпретувати, оскільки вони можуть включати деякі помилки згідно з напрямком росту кристалів, розміром частинок і умовами вимірювання. Кути дифракції (28(7)3) порошкової рентгенівської дифрактограми в даному описі можуть включати помилку вимірювання 0,22 як варіант з урахуванням меж похибки, допустимої в способі вимірювання. Більше того, наприклад, пік, який розташований біля піка, одержаного для фармацевтичних наповнювачів і на похилій базовій лінії піка, може візуально зміщатися на 0,37, у випадку, якщо порошкове рентгенівське вимірювання проводять у стані суміші з фармацевтичними наповнювачами.
У передклінічних і клінічних випробуваннях було показано, що активатори швидкого скелетного тропонінового комплексу підсилюють реакцію швидкої скелетної мускулатури на нервове стимулювання, що викликає підвищення розвитку м'язової сили при субмаксимальній м'язовій активації (див., наприклад, Кив55еїЇ еї аЇ.,, "Пе Раві 5ЗКеїеїа! Тгторопіп Асіїмаюг, СкК-
2017357, Іпстеазе5 ЗКеїєїта! Мивсіе Богсе іп мйго апа іп 5йи", 2009 Ехрептепіа! Віоіоду
Сопіегепсе, Мем Огієеап5, ГА, АргіїЇ 2009). Було показано, що активатори швидкого скелетного тропонінового комплексу підвищують чутливість очищених волокон скелетної мускулатури до кальцію і живих м'язів на частоту стимулювання, що викликає підвищення розвитку м'язової сили при субмаксимальній активації м'язів. Також було показано, що такі активатори знижують м'язову утому і/або підвищують загальний час до стомлення в нормальних і низькокисневих умовах (див., наприклад, КивззеїЇ еї аЇ.,, "Те Базі 5КеїєїаІ! Тгоропіп Асіїмаюг, СК-2017357,
Іпстеазе5 5Кеїєта! Мивсіе Богсе апа ВКедисев Мизсіє Раїйдиє іп міїйго апа іп 5йи", Бій Саснехіа
Сопіегепсе, Вагсеіопа, Зраїп, Оесетбрег 2009; НіпКеп еї а!ї., "Пе Равзі ЗКеїеїа! Тгоропіп Асіїмацог,
СК-2017357, Недисез Мивсіє Раїїдие іп ап іп 5йи Моаеї ої Мазсшціаг Інзийісіепсу", Зосієїу Тог
Мазсшціаг Меадісіпетзз 2010 Аппиа! Мееїіпд: 2151 Аппиа! 5сієпійійс Зевзвіоп5, Сіємеіапа, ОН, Арії 2010). Підвищення м'язової сили у відповідь на нервовий імпульс було також продемонстроване у здорових добровольців (див., наприклад, Напзеп еї аї., "СК-2017357, а Момеї! Асіїмайог ої ГРаві зЗкКеївеїа! Мизсіє, Іпстеазе5 Івотеїйіс Богсе ЕмоКей Бу ЕІвсійса! Бітшайоп ої Ше Апіепіог Тіріаїїв5
Мивсіе іп Неайну Маїе Зибієсів", Зосієїу Тог Мешйгозсієпсе 401 Аппиа! Мееїіпд: Мешйговсіепсе 2010, Мометрег 2010). Роботи в додаткових передклінічних моделях м'язової Функції дозволяють передбачити, що активатори швидкого скелетного тропонінового комплексу також викликають підвищення м'язової сили і/або витривалості. Ці фармакологічні властивості дозволяють передбачити, що цей механізм дії може застосовуватися при станах, наприклад, при яких погіршена нервово-м'язова функція.
Представлені способи поліпшення ефективності швидких скелетних м'язів у пацієнта, що потребує цього, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки або композиції, описаної і/або розкритої тут, яка селективно зв'язує тропоніновий комплекс волокна або саркомера швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, сполука, розкрита і/або описана тут, активує волокна або саркомери швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, введення сполуки, розкритої і/або описаної тут, викликає підвищення потужності швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, введення сполуки, розкритої і/або описаної тут, викликає підвищену чутливість волокон або саркомерів швидкого скелетного м'яза до іона кальцію, у порівнянні з волокнами або саркомерами швидкого скелетна м'яза, не обробленими сполукою. У деяких
Зо варіантах, введення сполуки, розкритої і/або описаної тут, викликає знижену концентрацію іонів кальцію, що змушує міозин швидкого скелетного м'яза зв'язуватися з актином. У деяких варіантах, введення сполуки, розкритої і/або описаної тут, змушує волокно швидкого скелетного м'яза генерувати силу більшою мірою при субмаксимальних рівнях м'язової активації.
Також представлений спосіб сенсибілізації волокна швидкого скелетного м'яза з одержанням сили у відповідь на низькі концентрації іона кальцію, який включає контакт волокна швидкого скелетного м'яза зі сполукою або композицією, описаною і/або розкритою тут, яка селективно зв'язується з тропоніновими комплексами в саркомері швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, контакт волокна швидкого скелетного м'яза зі сполукою викликає активацію волокна швидкого скелетного м'яза при більш низькій концентрації іона кальцію, ніж в не обробленому волокні швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, контакт волокна швидкого скелетного м'яза зі сполукою викликає вироблення підвищеної сили при більш низькій концентрації іона кальцію, ніж в не обробленому волокні швидкого скелетного м'яза.
Також представлений спосіб підвищення часу до стомлення швидкого скелетного м'яза у пацієнта, що потребує цього, який включає контакт волокон швидкого скелетного м'яза зі сполукою або композицією, описаною і/або розкритою тут, яка селективно зв'язується з тропоніновими комплексами волокон швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, сполука зв'язується з утворенням комплексів ліганд-тропонін-іон кальцію, які активують волокна швидкого скелетного м'яза. У деяких варіантах, утворення комплексів і/або активація волокон швидкого скелетного м'яза викликає підвищену силу і/або підвищує час до стомлення в порівнянні з необробленими волокнами швидкого скелетного м'яза, що контактують з такою ж концентрацією іонів кальцію.
Деякі варіанти даного винаходу описані нижче.
Варіант 1-1
Сполука формули (І) або її сіль, у якій
Х' є 6-8" або М;
Х2 є 6-82 або М;
В" є ії) Н, ії) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і
В"? є Н або галогеном.
Варіант 1-2 бо Сполука формули (І) або її сіль, де
Х' є 6-8" або М;
Х2 є 6-82 або М;
А" є і) Н, її) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і
В": є Н.
Варіант 1-3
Сполука формули (І) або її сіль, де
Х є -В;
Х? є -В2;
В" є ії) Н, ії) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і
В: є Н.
Варіант 1-4
Сполука формули (І) або її сіль, де
Х є 0-8;
Х" ЄМ;
А" є ї) Н, її) галогеном, іїїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом.
Варіант 1-5
Сполука формули (І) або її сіль, де
Х ЄМ;
Х ЄМ.
Варіант 2-1
Сполука формули (І) або її сіль, де
АВ' є ї) Н, її) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенци) і піразоліл(и), ії) Сов-алкенілом або ім) -ОВО;
В? є ї) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН, галоген, -СООН, -СОМНА2 В, феніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С', і гетеро арил, який вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С, ії) Сго--алкенілом, іїї) Сг-в-алкінілом, ім) -ОНЄ, м) -МА2ЗВА2», мі) -СООНВ? або мії) фенілом;
Зо В? є Н або С. .в-алкілом;
В є Ї) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше фенілами, або ії) фенілом;
ВА є Її) Н або ії) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше -ОН і
В: є ї) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше фенілами, які можуть бути заміщені одним або більше галогенами, ії) Сз---циклоалкілом, який може бути заміщений одним або більше С. -в-алкілами, ії) фенілом, який може бути заміщений одним або більше галогенами, або ім) тетрагідропіранілом; або
АВ', В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і МК, можуть взаємодіяти з одержанням 4- піперидинового кільця або 4-тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з Е! і В-, є спіроатомом, і 4-піперидинове кільце може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -502-С.1-в-алкіл і -СООНе; си!-групу вибирають із групи, що включає і) галоген, її) -СООНУ, їїї) -СОМАОНУ, ім) -ОН, м) Счі-в- алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген(и), і мі) -О-Сів-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген(и); се-групу вибирають із групи, що включає і) галоген, ії) Сі-є-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенци), і її) -СОМАОВе; і
ВУ, однакові або різні, - Н або С.-в-алкіл.
Варіант 2-2
Сполука формули (І) або її сіль, де
В'є ї) Н або ії) С:і-в-алкілом;
В: є ї) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН, галоген(и), -СОМА2 В, феніл(и), який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген(и) і -СООНЕ, і гетероарил(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і триазоліл, ії) Сго--алкенілом, їїї) Сг-є-алкінілом, ім) -
МА2ЗА2» або м) -СООНО;
В? є Сі.в-алкілом;
Вг2 є Сі.в-алкілом;
В2гз є Сі-в-алкілом; і 60 В: є ї) Сз---циклоалкілом або ії) фенілом; або
АВ', В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і МК, можуть взаємодіяти з одержанням 4- тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з К! і Кг, є спіроатомом; і
ВУ, однакові або різні, - Н або С. -в-алкіл.
Варіант 2-3
Сполука формули (І) або її сіль, де
В! є Сі.в-алкілом;
В? є Сі.в-алкілом, який може бути заміщений -ОКС; і
ВУ, однакові або різні, - Н або С. -в-алкіл.
Варіант 2-4
Сполука формули (І) або її сіль, де
АВ' є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген і піразоліл, ії) Со-є--алкенілом або ім) -ОНО;
В? є ї) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН, галоген, -СООН, -СОМНА2 В, феніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С", і гетероарил, який вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С, ії) Со--алкенілом, їїї) Сг-в-алкінілом, ім) -ОНЄ, м) -МА2ЗА?" або мі) фенілом;
В? є Н або С. .в-алкілом;
В є ї) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше фенільними замісниками, або ії) фенілом;
А є ї) Н або ії) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше -ОН-замісниками;
В: є ії) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше фенільними замісниками, які можуть бути заміщені одним або більше галогеновими замісниками, ії) Сз---циклоалкілом, який може бути заміщений одним або більше С|і-в-алкільними замісниками, ії) фенілом, який може бути заміщений одним або більше галогеновими замісниками, або ім) тетрагідропіранілом; с"!-група включає ії) галоген, ії) -СООНУ, її) -СОМАУРУ, ім) -ОН, м) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -0О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи,
Зо що включає -ОН і галоген); с2-група включає Її) галоген, ії) Сі-є--алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або її) -СОМАОВО; ї кожний В? незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант 3-1
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВЗ ї РЕ", однакові або різні, - Її) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенц(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарилі(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, де гетероарил(и) може бути заміщений одним або більше С. -в-алкілами, або
ВЗ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з РЗ і В", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КЕ", є спіроатомом.
Варіант 3-2
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВАЗ ї КУ, однакові або різні, - Її) Сізалкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенц(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і піразоліл(и), який може бути заміщений одним або більше С.-в-алкілами, або
ВЗ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і В", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КУ, є спіроатомом.
Варіант 3-3
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВЗ ї ВУ, однакові або різні, - С:-з-алкіл.
Варіант 3-4
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВУ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕКЗ і К", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і КУ, є спіроатомом, як представлено формулою (ІЇ) нижче:
о. вх соя во ух се о вив (М)
Варіант 3-5
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВЗ ії К' незалежно є ї) Сіз-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген і -«ОН, або
ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце.
Варіант 4-1
Сполука формули (І) або її сіль, де
В? є Її) Н, її) Сі-вє-алкілом, який може бути заміщений одним або більше -О-С.-в-алкілами, Їїї) -
О-С..в-алкілом, ім) галогеном, м) -СОО-С:-в-алкілом або мі) Сз---циклоалкілом;
НЯ є ї) Н, її) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл(и), який може бути заміщений одним або більше галогенами) і галогенци), іїї) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами), м) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-С1-в-алкілом, міїї) Сз---циклоалкілом, їх) -МАОВА? або х)
Сг-в-алкенілом; і
ВУ, однакові або різні, - Н або С.-в-алкіл.
Варіант 4-2
Сполука формули (І) або її сіль, де
В? є і) Н, її) Сі-в-алкілом, іїї) -0-С.-в-алкілом, ім) галогеном або м) Сз---циклоалкілом;
А є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл(и)) і галогенци), їїї) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше галогенами), у) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-С1-в-алкілом, мії) - ЧВОА? або їх) Сг-в-алкенілом; і
ВУ, однакові або різні, - Н або С. -в-алкіл.
Варіант 4-3
Сполука формули (І) або її сіль, де
ВяєЄНн;і
Вб є ї) Сі-в-алкілом, її) -О-(Сів-алкілом, який заміщений одним-трьома галогенами), ії) галогеном або ім) -СМ.
Зо Винахід включає сполуки, які є комбінацією двох або більше варіантів, описаних в 1-1 - 4-3 вище, які не суперечать один одному. Конкретні приклади включають наступні варіанти.
Варіант 5-1
Сполука формули (І) або її сіль, де
Х' є 6-8" або М;
Х2 є 6-Н2 або М;
А" є ї) Н, її) галогеном, іїїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом;
В: є Н;
ВА є ї) Н або ії) Сі-в-алкілом;
В? є ї) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОНС, галоген(и), -«СОМА2 В, феніл(и), який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген(и) і -ССООНУ, і гетероарил(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і триазоліл, ії) Сгов-алкенілом, ії) Сг-є-алкінілом, ім) -
МА2ЗА2» або м) -СООНО;
В є Сі.в-алкілом;
В є Сі.в-алкілом;
ВАЗ є Сі.в-алкілом;
В: є Її) Сз-я-циклоалкілом або її) фенілом; або
А, В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і В, можуть взаємодіяти з одержанням 4- тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕК! і К2, є спіроатомом;
БО ВЗ ї РЕ", однакові або різні, - Її) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенц(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і піразоліл(и), який може бути заміщений одним або більше С.-в-алкілами, або
ВУ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕКЗ і К", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КЕ", є спіроатомом;
ВУ є ії) Н, її) С:-в-алкілом, їїї) -О-С:-в-алкілом, ім) галогеном або м) Сз---циклоалкілом;
НЯ є ї) Н, її) Сів-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-С:-в-алкіл і галоген, іїї) -ОН, ім) -0-С:-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше галогенами, м) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-С1-в-алкілом, мії) -
МАВ? або їх) Сг-в-алкенілом;
ВУ, однакові або різні, - Н або С.-в-алкіл.
Варіант 5-2
Сполука або її сіль, описана у варіанті 5-1 вище, де
В' є Сі-в-алкілом;
В: є Сі-в-алкілом, який може бути заміщений -ОНО;
ВУ, В? і атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і КУ, взаємодіють з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і Б", є спіроатомом, як представлено формулою (ІЇ) нижче: о 5 1 с 0 я и й І ре вх ко в/в (І)
ВяєЄНн;і
Вб є ї) Сі-в-алкілом, її) -О-Сів-алкілом, який заміщений одним-трьома галогенами, (ії) галогеном або ім) -СМ.
Варіант 5-3
Сполука або її сіль, описана у варіанті 5-2 вище, де Х' і Х? такі, як описані у варіанті 1-3.
Варіант 6-1
Сполука формули (Її) або її сіль, де КЕ" і БЕЗ такі, як описані у варіанті 2-1, і
Х": 6-8" або М;
Х2: 6б-В2 або М;
А": Її) Н, її) галоген, ії) -СМ або ім) -0-С.-в-алкіл;
В": Н або галоген;
АЗ, ВА: однакові або різні, ї) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенц(и) і -ОН, або ії) Сов-алкеніл, який може
Зо бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарилі(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше С: -в-алкілами, або
ВЗ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і В", можуть взаємодіяти з одержанням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КЕ", є спіроатомом;
ВУ: ї) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -О-(С:-в-алкілами), їїї) -О- (Сі-в-алкіл), їм) галоген, м) -«СОО-(Сі.в-алкіл) або мі) Сз---циклоалкіл;
ВАЄ: Її) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл(и), який може бути заміщений одним або більше галогенами), і галоген(и), ії) -ОН, ім) -О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами), м) галоген, мі) -СМ, мії) -5-(Сч-в-алкіл), мії) Сз-в-циклоалкіл, їх) -МАОА? або х) Сг-в-алкеніл;
Сп-група: ї) галоген, її) -СООНО, її) -СОМАОАО, їм) -ОН, м) Сів-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -0О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенцси)); се-група: і) галоген, ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галогенц(и), або її) -СОМАСРВО.
Варіант 6-2
Сполука або її сіль, описана у варіанті 6-1 вище, де ЕЗ і Е" такі, як описані у варіанті 3-1.
Варіант 6-3
Сполука або її сіль, описана у варіанті 6-2 вище, де ЕКЗ і Е" такі, як описані у варіанті 4-1.
Варіант 7-1
Сполука або її сіль, яку вибирають із групи, що включає
(-)-2-(дифторметил)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)- он, 4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-карбонітрил, 8,8-діетил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-карбонітрил, (-)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он, (4)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-он, 8,8-діетил- 7-оксо-7,8-дигідро-6бН-спіро/1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-2-карбонітрил, 8',8'-діетил-7-оксо-7",8'-дигідро-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоЇ3,4-5|піразині|-2'-карбонітрил, 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, 2-(дифторметокси)-8,8-диметил-бН-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-он, (з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он і (-)-2-(дифторметоксі)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)- он.
Варіант 7-2
Сполука або її сіль, яку вибирають із групи, що включає (-)-2-(дифторметил)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)- он, 4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-карбонітрил, 8,8-діетил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-карбонітрил, (-)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он, (4)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-он, 8,8-діетил- 7-оксо-7,8-дигідро-6бН-спіро/1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-2-карбонітрил, 8',8'-діетил-7-оксо-7",8'-дигідро-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоЇ3,4-5|піразині|-2'-карбонітрил, 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил,
Зо 2-(дифторметокси)-8,8-диметил-бН-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-он, (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он і (-)-2-(дифторметоксі)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)- он.
Варіант 7-3
Сполука або її сіль, яку вибирають із групи, що включає 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, (з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он і (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он.
Варіант 7-4
Сполука або її сіль, якою є 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил.
Варіант 7-5
Сполука або її сіль, якою є б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)-он.
Варіант 7-6
Сполука або її сіль, якою є 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил.
Варіант 7-7
Сполука або її сіль, якою є (з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он.
Варіант 7-8
Сполука або її сіль, якою є (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он.
Один варіант даного винаходу включає, але не обмежений ними, наступні варіанти 8-1 - 8-4.
Варіант 8-1
Кристалічна форма 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро|ізохінолін-1,3'-оксетан|-6- карбонітрилу, яка має спектр порошкової рентгенівської дифракції, що містить наступні кути 60 29(2): 12,1, 15,6, 16,6, 21,4 і 23,4, виміряні при опроміненні Си-Ка (1,54184 А).
Варіант 8-2
Кристалічна форма 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро|ізохінолін-1,3'-оксетан|-6- карбонітрилу, яка має спектр порошкової рентгенівської дифракції, що містить наступні кути 28(): 8,3, 12,1, 15,6, 16,6, 17,3, 20,5, 21,4, 23,4, 24,0 і 25,7, виміряні при опроміненні Си-Ка (1,54184 А).
Варіант 8-3
Кристалічна форма (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-
З(4Н)-ону, яка має спектр порошкової рентгенівської дифракції, що містить наступні кути 28(2): 12,2, 15,5, 18,3, 21,7 і 22,7, виміряні при опроміненні Си-Ка (1,54184 А).
Варіант 8-4
Кристалічна форма (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-
З(4Н)-ону, яка має спектр порошкової рентгенівської дифракції, що містить наступні кути 28(2): б 11,1, 12,2, 13,7, 15,5, 16,2, 17,0, 18,3, 21,7 і 22,7, виміряні при опроміненні Си-Ка (1,54184 ).
В іншому варіанті даний винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті даний винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище і фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу, яка містить сполуку за будь- яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, яка містить
Зо сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її сіль.
В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову бо дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, яка містить кристалічну форму за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1- 1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу
Зо периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь- яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь- яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1- 60 1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару.
В іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або
Зо лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару.
В іншому аспекті, винахід стосується застосування кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, даний винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу суб'єкту, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь- яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики бо або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі.
В іншому аспекті, даний винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище. В іншому аспекті, винахід стосується способу профілактики або лікування
Зо захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, який включає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище.
В іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь- яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується сполуки за будь-яким з варіантів 1-1 - 7-8 вище або її солі для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО) і бо нетримання калу. В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає крихкість і саркопенію. В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування синдрому виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом. В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс і м'язові міопатії. В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ) і м'язову дисфункцію після удару. В іншому аспекті, винахід стосується кристалічної форми за будь-яким з варіантів 8-1 - 8-4 вище для застосування для профілактики або лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
Далі, один варіант даного винаходу описаний нижче.
Варіант (1)
Сполука формули (І) або її сіль й В,
Ех м в зи ли ТК
Во и К п ОО: ие ше () де
Х' є 6-8" або М;
Х2 є 6-8? або М;
А" є ї) Н, її) галогеном, іїїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом;
В": є Н або галогеном;
А є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками,
Зо незалежно вибраними із групи, що включає галоген і піразоліл, ії) Со-алкенілом або ім) -ОНО;
В: є ї) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООНО, -СОМНА2В822, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с, ії) Сг-є-алкенілом, їїї) Сг-6- алкінілом, ім) -ОН, м) -МА2А2», мі) -СООРВ? або мії) фенілом; кожний В2! незалежно є Н або С..в-алкілом; кожний ВН? незалежно є ії) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками, або ії) фенілом;
В2З є Ї) Н або її) С:-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОН-замісниками;
В2е є ї) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками, де фенільні замісники незалежно необов'язково заміщені одним або більше галогеновими замісниками, її) Сз---циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або більше С.-в-алкільними замісниками, ії) фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, або ім) тетрагідропіранілом; або
А ї В, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, де 4-піперидинове кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -5О2-(С1-в-алкіл) і -ВООНО;
БО ВЗ їі 27 незалежно є ії) С:і-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН, або ії) Сов-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, і де кожний гетероарил незалежно необов'язково заміщений одним або більше С:-в-алкільними замісниками; або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
Во є і) Н, її) Сі-є-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -О-(С:-в-алкільними) замісниками, їїї) -О-(С:-в-алкілом), ім) галогеном, м) -СОО-(Сч-в-алкілом) або мі) Сз---циклоалкілом;
НЯ є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -О-(Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками) і галоген, її) -ОН, ім) -О-(С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), м) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-(С1-6- алкілом), міїї) Сз---циклоалкілом, іх) -МАОА? або х) Сг-в-алкенілом; кожний б" незалежно є ії) галогеном, ії) -СООНУ, їїї) -«СОМАОВО, ім) -ОН, м) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -О-(Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген); кожний 02 незалежно є ії) галогеном, ії) С:-вє-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або ії) -СОМАОВО; ї кожний Б? незалежно є Н або С..в-алкілом, за умови, що зазначена сполука не є метил-1,1-діаліл-3З-оксо-2,4-дигідроізохінолін-4- карбоксилатом або його сіллю.
Варіант (2)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де Х' є С-В".
Варіант (3)
Сполука за варіантом (1) або (2) або її сіль, де К" є Н.
Варіант (4)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де Х" є М.
Варіант (5)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(4) або її сіль, де Х? є С-В"-,
Варіант (6)
Сполука за варіантом (5) або її сіль, де В": є Н.
Варіант (7)
Зо Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(4) або її сіль, де Х? є М.
Варіант (8)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де К' є ї) Н або ії) Сі.в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками.
Варіант (9)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де ЕК! є С.і-в-алкілом.
Варіант (10)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де К- є ї) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООВ, -СОМА2 В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с, ії) Сг-є--алкенілом, ії) Сг--алкінілом, їм) -ОВО, м) -МА2ЗА? або мі) фенілом; кожний К-! незалежно є Н або С .в-алкілом; кожний К22 незалежно є ії) Сі--алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками, або ії) фенілом;
В2З є Ї) Н або її) С:-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОН-замісниками;
В" є ї) Сів-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками,
БО де фенільні замісники незалежно необов'язково заміщені одним або більше галогеновими замісниками, її) Сз---циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або більше Сі-в-алкільними замісниками, ії) фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, або ім) тетрагідропіранілом; кожний С" незалежно є ї) галогеном, її) -СООНЕ, їїї) -СОМНАОВО, ім) -ОН, м) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або мі) -О-(Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген); кожний 02 незалежно є ії) галогеном, ії) С:-вє-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген, або її) -СОМАОВО; і бо кожний Б: незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (11)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де К? є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООВ, -СОМА2 В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с; кожний В-! незалежно є Сі-в-алкілом; кожний 022 незалежно є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками; кожний с" незалежно є ії) галогеном або її) -СООНО; кожний О2 незалежно є С: -в-алкілом; і кожний КО незалежно є Н або С.-в-алкілом.
Варіант (12)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де 2 є Сі-вє-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з се; кожний С2 незалежно є С: -в-алкілом; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (13)
Сполука за будь-яким з варіантів (10)-(12) або її сіль, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і триазоліл.
Варіант (14)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де В? є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОНО-замісниками; і кожний РО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Зо Варіант (15)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де ВЗ: є Сі-в-алкілом.
Варіант (16)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(9) або її сіль, де Р: є ї) Сгв-алкенілом, ії) Сг-в-алкінілом, ії) -МА2ЗА2-, ім) -СООВ? або у) фенілом;
ВА є Сі.в-алкілом;
В2е є Сі-в-алкілом, Сз--- циклоалкілом або фенілом; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (17)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де В" і К? кожний є метилом.
Варіант (18)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де К'! є метилом, К2 є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОНО-замісниками, і кожний БО незалежно є Н або
Сі -в-алкілом.
Варіант (19)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де К" і К-, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, де 4- піперидинове кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -505-(Сі-в-алкіл) і -ССООНУ.
Варіант (20)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(19) або її сіль, де ЕЗ і ЕЕ" незалежно є Її) С:-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН; або
ВЗ ї ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце.
Варіант (21)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-«19) або її сіль, де КЗ і КЕ" незалежно є ії) Сі-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН, або ії) Сов-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше гетероарильними замісниками, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, і де кожний гетероарил незалежно є необов'язково заміщеним одним 60 або більше С:-в-алкільними замісниками.
Варіант (22)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(19) або її сіль, де КЗ і КЕ" незалежно є Сі-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН.
Варіант (23)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(19) або її сіль, де КЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце.
Варіант (24)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(23) або її сіль, де Е є і) Н, її) С:і-в-алкілом, іїїї) -0-(С1-6- алкілом), ім) галогеном або м) Сз-в-циклоалкілом.
Варіант (25)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(23) або її сіль, де КЕ? є Н.
Варіант (26)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(25) або її сіль, де К5 є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -О-(С:-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками) і галоген, ії) -О-(С1-в--алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ, мі) -5-(Сі-в-алкілом) або мії) Сз---циклоалкілом.
Варіант (27)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(25) або її сіль, де КУ є ї) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, ії) -ОН, ім) -О-(С1-6- алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), му) галогеном, мі) -СМ або мії) Сов-алкенілом.
Варіант (28)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(25) або її сіль, де Ме є і) Н, її) С:і-в-алкілом, іїїї) -0-(С1-6- алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), їм) галогеном, м) -СМ, мі) -МАОВ:? або мії) Сг-в-алкенілом.
Варіант (29)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(25) або її сіль, де Ре є ї) галогеном або її) -СМ.
Зо Варіант (30)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(29) або її сіль, де кожний КО є Н.
Варіант (31)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(29) або її сіль, де кожний КО незалежно є Сі-в-алкілом.
Варіант (32)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(7) або її сіль, де
А" є ї) Н або ії) Сі-6-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками;
В? є ї) Сів-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООН?О, -СОМНА2 В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с, ії) Сг-є-алкенілом, їїї) Сг-6- алкінілом, ім) -МА2ЗА2», м) -СООНВ? або мії) фенілом; кожний В-2!, 22 і 23 незалежно є Сі-в-алкілом;
В: є ї) Сі-в-алкілом, ії) Сз---циклоалкілом або іїї) фенілом; або
В' ї К2, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, де 4-піперидинове кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -5О2-(С1-в-алкіл) і -ВООНО;
БО ВЗ, В" незалежно є ії) С:і-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН, або ії) Сов-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше гетероарильними замісниками, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, і де кожний гетероарил незалежно необов'язково заміщений одним або більше С:-в-алкільними замісниками, або
ВЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце;
В? є і) Н, її) Сі-в-алкілом, іїї) -О-(С:-в-алкілом), ім) галогеном або м) Сз-в-циклоалкілом;
Вб є Її) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -О-(Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками) і галоген, її) -ОН, ім) -О-(С:і-в-алкілом, необов'язково 60 заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), м) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-(С1-6-
алкілом), мії) Сз---циклоалкілом, їх) -МАОВ? або х) Сг-в-алкенілом; кожний с" незалежно є ії) галогеном або її) -СООНО; кожний 2 незалежно є її) Сі-в-алкілом; і кожний КЗ незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (33)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є -В;
Х? є -В2;
В" є ії) Н, ії) галогеном, їїї) -СМ або ім) -0-С.-в-алкілом;
В": є Н або галогеном;
А" є ї) Н або ії) Сі-6-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками;
В: є ї) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООНО, -СОМНА2В822, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, ії) -МА2ЗА?" або ії) фенілом; кожний В2! незалежно є Сі-в-алкілом; кожний 222 незалежно є С;і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками;
ВА є Сі.в-алкілом;
В: є ї) Сі-в-алкілом, ії) Сз---циклоалкілом або іїї) фенілом; або
В' ї К2, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, де 4-піперидинове кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -502-(Сз1-в-алкіл) і - СООНО;
ВЗ її Е" незалежно є С.-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, або
ВЗ ї ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце;
В є ії) Н, її) Сі-в-алкілом, їїї) -О-(Сі-в-алкілом), ім) галогеном або м) Сз-в-циклоалкілом;
Зо НЯ є ї) Н, ії) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, ії) -ОН, ім) -О-(Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ або м) Сг-в-алкенілом; кожний с" незалежно є ії) галогеном або її) -СООНО; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (34)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х' є 6-8" або М;
Х2 є 6-8? або М;
А" є ї) Н, її) галогеном, іїїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом;
В": є Н;
ВА" є ї) Н або її) Сі-в-алкілом;
В? є ї) Сів-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СОМА2 В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -СООНО, і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і триазоліл, ії) Со-алкенілом, іїї) Со-в-алкінілом, ім) -МА2ЗА2" або м) -СООНВО;
В? є Сі.в-алкілом;
Ве є Сі.в-алкілом;
ВАЗ є Сі.в-алкілом;
В: є ї) Сз-я-циклоалкілом або її) фенілом; або
ВА", ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-тетрагідропіранове кільце;
ВЗ їі 27 незалежно є ії) С:і-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген і -ОН, або ії) Сов-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОН і піразоліл, де кожний піразоліл незалежно необов'язково заміщений одним або більше С-6- алкільними замісниками; або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
В? є і) Н, її) Сі-в-алкілом, іїї) -О-(С:-в-алкілом), ім) галогеном або м) Сз-в-циклоалкілом; 60 ВА є Її) Н, її) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками,
вибраними із групи, що включає -О-(Сі-в-алкіл), і галоген, її) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), у) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-(С1-в-алкілом), мії) -МАОАЗ або їх) Сг-в-алкенілом; і кожний КЗ незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (35)
Сполука за варіантом (34) або її сіль, де
В! є Сі-в-алкілом;
В? є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним -ОНО;
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
ВяєЄНн;і
Аб є її) Сів-алкілом, ії) -О-(Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома галогеновими замісниками), ії) галогеном або ім) -СМ.
Варіант (36)
Сполука за варіантом (34) або (35) або її сіль, де
Х є -В;
Х? є -В2;
А" є і) Н, її) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і
В: є Н.
Варіант (37)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є 6-8;
Х? є 6-8;
В" є ії) Н, ії) галогеном, їїї) -СМ або ім) -0-С.-в-алкілом;
В": є Н або галогеном;
А" є ї) Н або ії) С:і-6-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками;
В? є ї) Сів-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНО, галоген, -СООН?О, -СОМНА2 В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с', і гетероарил, де кожний
Зо гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, ії) -МА2ЗА?" або іїї) фенілом; кожний В-! незалежно є Сі.в-алкілом; кожний К22 незалежно є Сі--алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше фенільними замісниками;
А є Сі.в-алкілом;
В: є ї) Сі-в-алкілом, ії) Сз---циклоалкілом або іїї) фенілом; або
В' ї К2, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-піперидинове кільце або 4-тетрагідропіранове кільце, де 4-піперидинове кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -5О2-(С1-в-алкіл) і -ВООНО;
ВЗ її Е" незалежно є С.-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, або
ВЗ ї ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце;
В? є і) Н, її) Сі-в-алкілом, іїї) -О-(С:-в-алкілом), ім) галогеном або м) Сз-в-циклоалкілом;
Вб є ї) Н, її) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками, ії) -ОН, ім) -О-(Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ або м) Сг-в-алкенілом; кожний с" незалежно є ії) галогеном або її) -СООНО; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (38)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є -В;
Хг є М;
А" є Н;
ВА" є ї) Н або її) Сі-в-алкілом;
В: є ї) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНС, галоген і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с, ії) Сгв-алкенілом, їїї) Со-в-алкінілом або мі) - 60 Со;
ВЗ Її КЕ" незалежно є ії) Сі-з-алкілом або ії) Сгв-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше гетероарильними замісниками, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, і де кожний гетероарил незалежно необов'язково заміщений одним або більше С:-в-алкільними замісниками, або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З-оксетанове кільце;
Во є Н;
НЯ є ї) Н, її) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -О-(Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками) і галоген, іїї) -О-(С1-є-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ або мі) -5-(С1-в-алкілом); кожний С2 незалежно є С: -в-алкілом; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (39)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є -В;
Хг є М;
А" є Н;
ВА" є ї) Н або її) Сі-в-алкілом;
В? є ї) Сів-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -ОНС, галоген і гетероарил, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, і де кожний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з с, ії) Сгв-алкенілом, їїї) Со-в-алкінілом або мі) -
Со;
ВЗ Її КЕ" незалежно є ії) Сі-з-алкілом або ії) Сгв-алкенілом, необов'язково заміщеним одним або більше гетероарильними замісниками, де кожний гетероарил незалежно вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, і де кожний гетероарил незалежно є необов'язково заміщеним одним або більше С:-в-алкільними замісниками, або
ВЗ ї ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце;
Зо В? є Н;
НЯ є ї) Н, її) С:і-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає -О-(Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками) і галоген, іїї) -О-(С1-є-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ або мі) -5-(С1-в-алкілом); кожний С2 незалежно є С: -в-алкілом; і кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (40)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є М;
Х? є -В2;
В: є Н;
ВА' є ї) Н, її) Сі-в-алкілом;
В є ї) Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОНО-замісниками, або ії) -
Со;
ВЗ ї 2? незалежно є С.і-з-алкілом, або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
Ве є Н;
Ве є Ї) галогеном або ії) -СМ; і кожний КЗ незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (41)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
ХХ? кожний є М;
В'є ї) Н або ії) С:-в-алкілом;
В: є Її) Сі-в-алкілом або її) -СООВО;
ВЗ незалежно є С.і-з-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше -ОН, або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
Ве є Н;
Ве є Її) Н, її) Сі.-в-алкілом, їїї) -О-(С1-вє-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеновими замісниками), ім) галогеном, м) -СМ, ім) -МАВОВ? або мії) Сг-є-алкенілом; і 60 кожний КО незалежно є Н або С. -в-алкілом.
Варіант (42)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Х є СН;
Х2 є СН або М;
В є Н або С.-в-алкілом;
В? є Сі-в-алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген;
ВЗ ї А" незалежно є Сі-з-алкілом, або
ВЗ ї КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-оксетанове кільце;
Во є Н;
Ве є Н, С: .-в-алкілом, галогеном або -СМ; і кожний КО незалежно є Н або Сз-в-алкілом.
Варіант (43)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де
Хі Х2 кожний є СН;
В' є Н, метилом або етилом;
В? є метилом або етилом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і галоген;
ВЗ ї ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-оксетанове кільце;
ВєНн;і
Ве є Н, метилом, галогеном або -СМ.
Варіант (44)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(16) і (18)-(43) або її сіль, де атом вуглецю, що несекК'і
В2, знаходиться в 5-конфігурації, у випадку, якщо К' не такий, як Н-.
Варіант (45)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(16) і (18)-(43) або її сіль, де атом вуглецю, що несе Кі
В, знаходиться в Е-конфігурації, у випадку, якщо Е!' не такий, як КУ.
Варіант (46)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(22) і (24)-(45) або її сіль, де атом вуглецю, що несе КЗ і
В", знаходиться в 5-конфігурації, у випадку, якщо КЗ не такий, як К-.
Варіант (47)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(22) і (24)-(45) або її сіль, де атом вуглецю, що несе ЕКЗ і
ВУ, знаходиться в Б-конфігурації, у випадку, якщо ЕКЗ не такий, як К".
Варіант (48)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де Х' є С-В" ї Х? є С-В'», і де сполуку вибирають із групи, що включає:
о | Ме Ме і е і; | МА і .
МН
' до
Хо | о
М М ! е
І ди Ха з х ' р ' е | : ' | М '
Е
Е
' ' і
М | Ме Ме ' ; -
Ме а | г. Мн і | А
МН. ' на: о ' м ЕЄТЕЇ і і
Е
Мет
М о і і і н.
Е і і !
М ! ' ев Ме і Ме е ' ; і че ! і і ' ' Н
Ве в о і і
Е Ї
В о
Е
' М. ' ,
Х
'
І с Не Ме
Е
Е ого !
Е
!
Е
Е
Е
Ме М !
Ме М ; е Ме ! : ' е Ме
Мн і
Е
Е
Мн '
Е о | о ! ' з Ву
ЕЇ !
ВГ в
Е ще ОН.
Е ,
Е ; ' о
Ме ' НШ ' о винна
Е ШИ
І с і с
Ме М о : МеО з. с » се
КС ее і сх т че
МО вра Мо о о о обо бу варко он
А нн чи
ДОС В
7 "ме ме? ст» о
ВЕ г тон тиме ме ТТ : С шт о М и ою ДЕ
ОО тЕрсво ного сто : а е щі у,
МН
Мн ДК і с зер«то
СІ о
Ме а ни з : Віз їх
ЕЕ з тв
Ме ме 00000000 Вемеме
Зо
Ме Ме Ме Ме ди ем Н сен
М С С в в А ЖК о 8 Тв Сови
Ме, Ле Ме Ме
Св СС си ФХ З А пе
СО тврчвю вомеємО
Меоме, Ме Ме Ме
КС грін обл Д
Ї гр до бен
С С
-7 Ху ку Гай в зак СУ
Є теме М тво
Ме Ме Е
Св Ме Е вето г в Меса хо
ОН ЕС ТЕ ам ро Імедме , т МН ди МН
Х | У ес о мо то ЕКСЕЇ е
Он
Ме. Ме Ме Ме
ПОВ зи МН зи дек мн, ве ме не яти МН «пк» МН / В сі в о
Мео7ЗО , Ме Ме Д ро У ! д - !
СА
Ве о Г ме ри Ме отоМе 1 меме С грн чн Вих ко с В
М з і х Со. т , Ме Ме Ме Ме ек АС
І Ве ' і ЕЇ ! с Вг ві о мн Хо ци
В Ї. со
Вт о ву
В - о7тоМме
Ме Ме Ме Ме
МН М
Вг : о
Вг Е т г оттан
ЕЕ
Ме мем ме С т Мн реф Н с хх Ук С веосто 0 еркв
Ото нн а
С х ін Мн мис Хо їн, Ме Ме Ве о
Он
А Ме. Ме 00/00 Ме ме ер Ос
Ме" зсосто Ме врсво
Ме Ме о
МН МН
Вг о в Ве о он Ме о о
Мн МН сі до 0 б туеКо
Ме о | Ме Ме
МН
МН. с о. сі о место
Ме Ме | ее
МН | СГ Ми ! й ви о.
Вг о у
Е Е | о ме 9 хх хо мн | с ! я ! до Мо. сих | С Д
С ооо он обо мам 000000 с вн до Мн о. о !
Фк '
Е о ! І
Мегсме | "го м ШИ о. одн си и о
Ме 1
Ме" ТОН
Варіант (49)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де Х' є С-В" і Х2г є М, і де сполуку вибирають із групи, що включає:
ди МН ши мНО щі оо Ме КА
ЕЕ! ВСЕ
МН п МН в АД С в о мер Мер о 0 пу МН й МН
Е Ж АХ МеО Ж ХА ї Ме т мер а те
ЕЕ МН ди МН том, о МЕисею он в а
Меса зві з мресво во мою
Луме
Е С МН пе во пе ) Х е Ме
Он -Е МН
СІ мер«цо
1 Ме Ме ! І -Е
Ме К Ме п | МН ге моноо симво е
Бе д її
М-М
Ме о Ме Ме дЕ " МН 7 | МН оса то | МЕ о ЕЮ о ' ї-Ви
Ме Ме о до МН й Мн сим хо «і ' сим о
Е ме. ме | Ммеоме ден ен
Ор ДК
Мом хо МО мекв ! ме ' "СН.
Ме Ме Ме Ме з 2 сим зо си о Ме ' М : "М х /
Ме Ме | нос,
ДС Ме сим о. д жна см хо
ЕТ ме мед 00000060 : яти еМН ' Ом : СК | г Мн осно : | "ОМе о о ши | Яр мн в Д | й : ! с
ЕР см о шо | Ме ! ЕСЕ. ! ' КОТЕ ! о о ! КО : ви МН ' . симво | щ | 1
МмебоМб 000 Ммеб со ' | Ме ' ' ЕЕ о, о рун ! мене От | МА ме 00 о ! Ме : | Кк о | о я МН | Ятрмн
СЕ А : з с о | МО Ме о і ЕЕ шк | он д- МН жи МН
Ф в
Ме Ме Ї ві о
Он он
Ме Ме Ме Ме мом о Мом о
Ме ж Ме
М.
М /
Ме Ме Ме Ме дк | Мн с і МН мем о Мом о ме Ме пл М
Х Х М
Мк Н со Ме Ме дх МН 24 МН нелен Ао мере Мо о
М Ме
Ме І он вн. ШИ а ие Оу МН г вичо-г о сим є о Ме гУуо 0 0сЕВО ОС
Ме Ме | Ме Ме ша | р мн ! х ! с Хо
Об ОО 00 М
Ме | Ме о
ЕЮ о не ме і чи | Ме ; хе ! 7 МН сим о. ' ' в З, ' Ме в о г со | Ме Ме і чо ' : Фе Ми ' са і МН в кр ше о
Ме Ме
М, ' ! М
М
У 2, й" р | ях сн
Ме ! Її
ЗИ | А в омели о
З І Ме"-Ме вБОтж шк; гос | дх в в К ; жов ЖД А око 00 ото
Ме в | Е Ме "Ме чи ше ; г ее мо : Ме су з змо
Б Ка І Ме! Ме
Ї і і ! Е !
Варіант (50)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, де Х! є М і Х2 є С-В/2, і де сполуку вибирають із групи, що включає:
Ме Ме Ме Мебр зн тур МН. ел осо | но с боЕСЕ! | Ме" "Ме : ме, Ме | Ме, Ме з МН | и МН : г | | г- че | шо
Я Уврсвю | Я пре? еме : о; | Ме Ме я Мн. гм МН. ек ОК ' ЕСЕ с р о г б в о | ме Ме ях | МА | І й: Мн оси» 000000 сих о
Б ува Мебео 7 | вибо
Ме Ме Ме Ме гр МН | 7 рон сиза то сю о виноо Ме МеМ- з ' і ' Ме : о Ме Ме си мок
Соомой ско си о. ' ЕК СЕ Ме 1 он.
Варіант (51)
Сполука за варіантом (1) або її сіль, деХ' єм і Х? є М, і де сполуку вибирають із групи, що включає:
о, 5 2 Осн ше "Мн ! Кто емоско УМ 2
ОБ ТЕ ЕСЕ ЕКСЕ
Ме Ме о ! г "МН М г
С г г її МН ' - зи - '
ОВО врвю ЕС мото он о
Ме
Ой оевн с що , Х . БУ Щк ме до о, Ме Ме м Я емн оаКЙТЮ еле ! ем о ач;
С МЕркфо ЕКОТЕЇ до осн оо Нбуч єто мо ект ! ЕСЕ ЕСЕ о ме Ме 2 Мн г ГОМ Є ' - ; СМ о осєсмЕрссо О-0 СЕ о о ви і-Ви о | Ме Ме
М оо АКА
СЕК о | со о. ! Ме Ме
ОД ом ! Ме Ме
Варіант (52)
Сполука або її сіль, яку вибирають із групи, що включає 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-6-карбонітрил, б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-6-карбонітрил,
(з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он і (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он.
Варіант (53)
Сполука за варіантом (52) або її сіль, яка є 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін- 1,3'-оксетан|-6-карбонітрилом.
Варіант (54)
Сполука за варіантом (52) або її сіль, яка є б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетаніІ-3(4Н)-оном.
Варіант (55)
Сполука за варіантом (52) або її сіль, яка є 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2ІН- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-б-карбонітрилом.
Варіант (56)
Сполука за варіантом (52) або її сіль, яка є (ж)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-оном.
Варіант (57)
Сполука за варіантом (52) або її сіль, яка є (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-оном.
Варіант (58)
Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Варіант (59)
Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження мМабо м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану
Зо штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Варіант (60)
Застосування сполуки за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
Варіант (61)
Застосування сполуки за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
Варіант (62)
Спосіб лікування захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, бо м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятної солі.
Варіант (63)
Сполука за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження мМабо м'язової утоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
Варіант (64)
Набір, який включає сполуку за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично прийнятну сіль і інструкції для застосування в лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, що включає нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНО), нетримання калу, крихкість, саркопенію, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром виснаження і/або м'язової утоми, викликаної серцевої недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом, аміотрофічний бічний склероз (АБС), спінальну м'язову атрофію (СМА), міастенію гравіс, м'язову міопатію, м'язову дисфункцію після ушкодження спинного мозку (УСМ), м'язову дисфункцію після удару, хворобу периферичних судин, хворобу периферичних артерій, дефіцит, пов'язаний з реабілітацією, метаболічний синдром, ожиріння, слабкість, викликану штучною вентиляцією легенів, і синдром хронічної утоми.
Варіант (65)
Готовий виріб, який містить сполуку за будь-яким з варіантів (1)-(57) або її фармацевтично
Зо прийнятну сіль.
Будь-який варіант, описаний тут для формули (І), також може застосовуватися для формули (І) так, ніби кожний і всякий такий варіант був конкретно описаний для формули (1). Також, будь-який варіант, описаний тут для формули (І), також може застосовуватися для формули (І) так, ніби кожний і всякий такий варіант був конкретно описаний для формули (1). Крім того, кожний варіант Х", Х2, В", В2г, ВУ, ВУ, ІВ», Не і КО, описаний тут, може бути об'єднаний з іншим так, ніби кожна комбінація була конкретно і окремо описана.
Що стосується сполуки формули (І) або формули (!), таутомери або геометричні ізомери можуть існувати, залежно від типів замісників. В описі сполука формули (І) або формули (І) може бути описана тільки в одній формі ізомерів у деяких випадках, але винахід включає інші ізомери, виділені форми ізомерів або їх суміші.
Крім того, деякі сполуки формули (І) або формули (І) можуть бути асиметричними атомами вуглецю або асиметріями в деяких випадках, і, відповідно, можуть існувати їх оптичні ізомери.
Винахід включає виділену форму оптичного ізомеру сполуки формули (І) або формули (І) або суміш оптичних ізомерів у будь-якому співвідношенні.
Крім того, фармацевтично прийнятні проліки сполуки, представленої формулою (І) або формулою (І), також включені у винахід. Фармацевтично прийнятні проліки належать до сполуки, що має групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або подібні, сольволізом або у фізіологічних умовах. Приклади груп, що утворюють проліки, включають ті, які описані в Ргод. Мей., 5, 2157-2161 (1985), або "Рпагтасеціїса! Везеагсп апа ОемеІортепі" (Нігокажа Рибріїєпіпд Сотрапу, 1990), мої. 7, Огид
Оезідп, 163-198.
Крім того, сіллю сполуки формули (І) або формули (І) є фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) або формули (І), і сполуки формули (Ї) або формули (!) можуть утворювати кислотно-адитивну сіль або сіль з основою, залежно від типу замісників у деяких випадках. Конкретні приклади включають кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота, і з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропанова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна 60 кислота, мигдальна кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолілвинна кислота,
лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота і глутамінова кислота, і солі з аніонами металів, таких як натрій, калій, магній, кальцій і алюміній, і з органічними основами, такими як метиламін, етиламін і етаноламін, солі з різними амінокислотами, такими як ацетиллейцин, лізин і орнітин, або похідними амінокислот, солями амонію і іншими.
Крім того, даний винахід також включає різні гідрати або сольвати і кристалічні поліморфні речовини сполуки формули (І) або формули (І) і їх солі. Крім того, винахід також включає сполуки, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами.
Сполука формули (І) або формули (І) або її сіль може бути одержана різними методами синтезу, із застосуванням характеристик, основаних на її основній структурі і типах замісників.
Залежно від типів функціональних груп, у деяких випадках бажано захищати функціональну групу придатною захисною групою (групою, яка здатна легко перетворюватися у функціональну групу), на стадіях від вихідних матеріалів до проміжних сполук. Приклади захисних груп включають захисні групи, описані в "сгеєпе'5 Ргоїєсіїме Стоирв іп Огдапіс 5упіпевів (Бій еайіоп,
Уонп УМіеу б Бопв, Іпс., 2014)" за редакцією Р. с. М. Муців, і подібні, які можуть бути придатним чином вибрані і застосовані залежно від умов реакцій. У таких способах бажана сполука може бути одержана введенням захисної групи для проведення реакції з наступним, при бажанні, видаленням захисної групи.
Крім того, проліки сполуки формули (І) або формули (І) можуть бути одержані введенням визначеної групи на стадіях від вихідних матеріалів до проміжних сполук, так само, як описаних вище захисних груп, або подальшим проведенням реакції із застосуванням одержаної сполуки формули (І) або формули (І). Реакція може проводитися із застосуванням способу, відомого фахівцю в даній галузі техніки, такого як звичайна етерифікація, амідування і дегідрування.
Нижче описані типові способи одержання сполуки формули (І) або формули (!) і сполуки формули (а), яка є вихідною сполукою. Кожний спосіб одержання також може проводитися з посиланням на документи, зазначені в даному описі. Крім того, способи одержання даного винаходу не обмежені показаними нижче прикладами.
Спосіб одержання 1 во ж: є в в'з й о ї Ах - у ду ОХ в ; пен ди мно дб и и о 2 іа
Кк во (а) (ів)
Зо (де За, ФЩДла, однакові або різні, є С:-з-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген(и) і -ОН, або Сгов-алкенілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН і гетероарилі(и), який вибирають із групи, що включає піразоліл і тієніл, де гетероарил(и) може бути заміщений одним або більше С. -в-алкілами, які будуть застосовуватися далі).
Ця реакція являє собою спосіб одержання сполуки формули (Іа), яка є сполукою відповідно до даного винаходу, реакцією циклізації, відомою як реакція Піктета-Спенглера.
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (а) і (Б) в еквівалентних кількостях, або будь-якої з них у надлишковій кількості, перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до нагрівання до кипіння зі зворотним холодильником, у кислих умовах, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, який інертний до реакції, або без розчинника. Приклади застосовуваної кислоти особливо не обмежені, але включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, поліфосфорну кислоту, метансульфонову кислоту і реагент Ітона. Див. також, наприклад, зупійпеїїс
Соттипісайопв, 32(12), 1787-1790 (2002).
Спосіб одержання 2
Кк й на ді о з , вів и го Боком
С - СХ ач о е- хх со в В а із (в) ас (де КК": є Сі.-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген(и) і піразоліл(и), її) Сгов-алкенілом або ії) -ОНВС, які будуть застосовуватися далі).
Цей спосіб одержання являє собою спосіб одержання сполуки формули (Іс), яка включена в сполуку формули (І) або формули (І), зі сполуки формули (ІБ), яка також включена у формулу (І) або формулу (І), і сполуки формули (с). Приклади І!" можуть включати хлор і подібні.
Реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (ІБ) і сполуки формули (с) в еквівалентних кількостях, або будь-якої з них у надлишку, перемішуванням суміші при температурі від охолодження до нагрівання, переважно від -20 до 60 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, у присутності основи. Приклади застосовуваної основи особливо не обмежені, але включають гідрид натрію, трет-бутоксид калію, карбонат калію і карбонат цезію. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і подібні, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і подібні, прості ефіри, такі як діеєетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксієетан, циклопентилметиловий ефір і подібні, М,М-диметилформамід, 1,3-диметилімідазолідин-2-он, 1- метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид, етилацетат, ацетонітрил, воду і їх суміші. Див. також, наприклад, МО 2011/159760 А1 і УМО 2005/26120.
Спосіб одержання З в'з й в в? и т в" во х ра во во х ра во ве о А, в'я в'з (9) (9)
Цей спосіб одержання являє собою спосіб одержання сполуки формули (9) зі сполуки формули (а) і сполуки формули (е).
Реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (4) і сполуки формули (е) в 2- молярному еквіваленті або більшій кількості сполуки формули (е) перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до нагрівання, переважно від -40 до 60 С, більш переважно від -20 до 60 С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, у присутності 2-молярного еквівалента або більшої кількості основи. Приклади застосовуваного основи особливо не обмежені, але включають гідрид натрію, трет-бутоксид
Зо калію, карбонат калію і карбонат цезію. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і подібні, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і подібні, прості ефіри, такі як діеєетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, циклопентилметиловий ефір і подібні, М,М-диметилформамід, 1,3-диметилімідазолідин-2-он, 1- метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид, етилацетат, ацетонітрил, воду і їх суміші. Див. також, наприклад, УМО 2011/159760.
Спосіб одержання 4 що ки бУо9 о Ше сн я Д-т юКИСХ 2 Ммтутоя а уко;
Д Ген вч В', хи В 97 (б Пе) (де Ха є галогеном).
Ця реакція являє собою спосіб одержання сполуки формули (Іє), яка є сполукою відповідно до даного винаходу, реакцією циклізації. 5 Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (1), у присутності еквівалентної або більшої кількості основи, перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кімнатної температури, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника. Приклади застосовуваної основи особливо не обмежені, але включають біс(триметилсиліл)амід натрію, гідрид натрію і трет-бутоксид калію. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, циклопентилметиловий ефір і подібні, М,М-диметилформамід, 1,3-диметилімідазолідин-2-он, 1-метилпіролідин-2-он, і подібні.
Крім того, у деяких випадках дуже переважним є змішаний розчинник або розчинник і вода.
Див., також, наприклад, УМО 2008/82009.
Спосіб одержання 5 о о 5 Ко 5 . се ве ве 7 чи у л «их 0-7 КА, й -9 іа до--- в (в (п
Ця реакція являє собою спосіб одержання сполуки формули (Ії), яка є сполукою відповідно до даного винаходу, реакцією декарбоксилювання.
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (Іє), у присутності еквівалентної або більшої кількості кислоти, перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кипіння зі зворотним холодильником у кислих умовах, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника. Приклади застосовуваної кислоти особливо не обмежені, але включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту і сірчану кислоту. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і подібні, М,М- диметилформамід, тетрагідрофуран, і подібні. Крім того, у деяких випадках дуже переважним є змішаний розчинник або розчинник і вода. Див. також, наприклад, у. Огд. Спет., 1983, 48 (6), рр. 791-796, Ог9. І ей., 2011, Мої. 13, рр. 5560-5563.
Зо Спосіб одержання 6 в ее вк 5 ' х о 5; і х з же | кт о в т ра М А
Ї -- 1
ДК мо З кт» вх в! в? йо) ат
Ця реакція являє собою спосіб одержання сполуки формули (ІЙ), яка є сполукою відповідно до даного винаходу, ціануванням із застосуванням Ра-каталізатора зі сполуки формули (Ід).
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (9) і реагенту ціанування перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до нагрівання до кипіння зі зворотним холодильником або із застосуванням мікрохвильового опромінення, звичайно від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника. Приклади застосовуваного реагенту ціанування особливо не обмежені, але можуть включати СисМ,
2п(СМ)», КСМ. Крім того, у деяких випадках для реакції дуже бажана присутність паладієвого каталізатора, такого як діацетат паладіюції), рахарба)»з, РЯА(ТФЮ: або (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії). Крім того, у деяких випадках для реакції бажана присутність ди-трет-бутил(2',4"6'-триїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (ВиХриов), 224,6- діїзопропіл-1,1-біфеніл-2-ілдициклогексилфосфіну (Хрпо5) або 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцену (рр). Крім того, у деяких випадках для реакції бажана присутність 2п. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і подібні, М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, тетрагідрофуран і подібні. Крім того, у деяких випадках дуже переважним є змішаний розчинник або розчинник і вода. Див., наприклад, Ога.
І ей., 2007, 9 (9), рр. 1711-1714, Мей. Спет. Гейн., 2013, 4 (2), рр. 211-215, Удошптаї ої Медісіпаї!
Спетізігу, 2005, мо1. 48, рр. 3953-3979.
Деякі сполуки формули (І) або формули (І) можуть бути одержані відомими реакціями, такими як сполучення Сузукі, іпсо-заміщення і т. д., зі сполуки (І). Див. також, наприклад, МО 2010/131145; УМО 2008/147547 і 05 6809097.
Деякі сполуки формули (І) або формули (І) можуть бути одержані відомою реакцією, такою як галогенування, відновлення, гідроксилювання, амідоконденсація і т. д., зі сполук формули (І) або формули (!). Див. також, наприклад, Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу, 2011, мої. 19, рр. 1666-1673; доигаї ої Огдапіс Спетівігу, 1980, мої. 45, рр. 4391-4398; і МО 2010/51373.
Сполука формули (4) може бути одержана способом зі Способу одержання 1. Деякі синтетичні проміжні сполуки для одержання сполуки формули (І) або формули (І) можуть бути одержані відомими способами синтезу або способами синтезу, розкритими в цьому описі, з відомих сполук. Див. також, наприклад, УМО 2008/3690; Ого. Генй., 2007, 9 (9), рр. 1711-1714;
Мей. Спет. І ен., 2013, 4 (2), рр. 211-215; 9). Огу. Спет. 2013, 78, 2661-2669; Віоогдапіс апа
Меадісіпа! Спетівігу І ейег5, 2010, мої. 20, рр. 1890-1894; апа 9. Огу. Спет. 2013, 78, 2786-2791.
Спосіб одержання синтетичних похідних 1 а о о
Вдих Й Те о 5
ЕЕ о яд ЗИ рн
Д-р х ке Ме х хх в "Ме (8) (ф т
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (9) і сполуки формули (й) в основних умовах перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кімнатної температури, звичайно від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника. Приклади застосовуваного основного реагенту особливо не обмежені, але включають н-бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають складні ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, циклопентилметиловий ефір і подібні, вуглеводні, такі як н-гексан, н- пентан і подібні, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і подібні.
Спосіб одержання синтетичних похідних 2 о
Я о ю о 5 ще ЩІ - и У ! о до А ки» .
ВМ я ра 8. я С Н т рай М ко ші
ДОК ти ди и Ме о- от
Ф
(ю (де КСО є С. .-в-алкілом, який буде застосовуватися далі).
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (і) ії Б-ОСО-Ім (Гм є О-(Сі1-6- алкілом) або галогеном) перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кімнатної температури, звичайно від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника в основних умовах. Приклади застосовуваного основного реагенту особливо не обмежені, але включають н-бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій, діізопропіламід літію і 2,2,6,6-тетраметилпіперидид літію. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, циклопентилметиловий ефір і подібні, вуглеводні, такі як н-гексан, н-
пентан і подібні.
Спосіб одержання синтетичних похідних З о о 259 шо,
В т що у КО Дт» - "МН.
КД ОЙ о --- о ж и ШИ ко со і во д- В ото ото кислотно-аддитивнвя соль
ФО (т)
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (К) у кислих умовах у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника, перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кімнатної температури, звичайно від 0,1 години до 5 днів. Приклади застосовуваної кислоти особливо не обмежені, але включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту і тіонілхлорид. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають етилацетат, ацетонітрил, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіеєтан, циклопентилметиловий ефір і подібні, вуглеводні, такі як н-гексан, н-пентан і подібні, спирти, такі як метанол, етанол і подібні.
Спосіб одержання синтетичних похідних 4 а вх
Як в Ще ча дет о зе мово ск
СО квошо но анна на піде іп ще
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (т) у розчиннику, інертному до реакції, або без розчинника в основних умовах, перемішуванням суміші в температурних умовах від охолодження до кімнатної температури, звичайно від 0,1 години до 5 днів. Приклади застосовуваного основного реагенту особливо не обмежені, але включають гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, гідрокарбонат калію, триетиламін і М,М-діїззопропілетиламін. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають воду, спирти, такі як метанол, етанол і подібні, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, циклопентилметиловий ефір і подібні.
Спосіб одержання синтетичних похідних 5 димар диклеОоринлу пентавагуМинкАпе Ми і«мілір паю Ії а ВН, А в - в -А-В В мні
ШІ ші М щі хв Ми и В ж Ж ето їв) ЦО (де ЕК": є С:.в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галогенци)).
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки формули (да), димеру дихлориду
Зо пентаметилциклопентадієніліридію(!) ї В'Є-ОН перемішуванням суміші в температурних умовах від кімнатної температури до нагрівання до кипіння зі зворотним холодильником або із застосуванням мікрохвильового опромінення, звичайно від 0,1 години до 5 днів, у розчиннику,
інертному до реакції, або без розчинника в основних умовах. Приклади застосовуваної основи особливо не обмежені, але можуть включати гідроксид калію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію, карбонат калію і карбонат цезію. Приклади застосовуваного розчинника особливо не обмежені, але включають спирт, такий як В""-ОН, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і подібні. У випадку застосування спирту як розчинника, спирт повинен бути таким же, як
В"»-ОН. Див. також, наприклад, Теїгапейдгоп, 65 (2009), 4375-4383.
Сполуку формули (І) або формули (І) виділяють і очищають у вигляді вільної сполуки або її солі, гідрату, сольвату або кристалічного поліморфу. Сіль сполуки формули (І) або формули (І) також може бути одержана звичайним способом.
Виділення і очищення проводять із застосуванням звичайних хімічних операцій, таких як екстракція, фракційна кристалізація і різні типи фракційної хроматографії.
Різні ізомери можуть бути одержані вибором придатної вихідної сполуки або розділені розділенням ізомерів на основі різниці у фізико-хімічних властивостях. Наприклад, оптичні ізомери можуть бути одержані звичайними способами оптичного розділення (наприклад, фракційною кристалізацією з введенням сполуки в діастереомерну сіль з оптично активною основою або кислотою; хроматографією із застосуванням хіральної колонки або подібними; і іншими) або можуть бути одержані з придатної оптично активної вихідної сполуки.
Фармакологічна активність визначених сполук формули (І) або формули (І) підтверджують наступним аналізом.
Аналітичний приклад 1. Одержання і аналіз швидких скелетних міофібрил
Одержання швидких скелетних міофібрил. Скелетні міофібрили кролика одержують способом з Неїттапп еї аїЇ. (Віоспет. 32(28):7255-7263 (1993)). Мміофібрили одержують із поперекових м'язів кролика, куплених в РеїІ-Егее Віоіодісаі5 (АгКапзаз) протягом 2 днів оформлення замовлення, що зберігалися на льоду. Подрібнений м'яз гомогенізують в 10 об'ємах льодяного "стандартного" буфера (50 мМ Ттгі5, рН 7,4, 0,1М КОАСс, 5 мМ КСІ, 2 мМ дитіотреїтолу (ДТТ), 0,2 мМ фенілметилсульфонілфториду (ФМСФ), 10 мкМ лейпептину, 5 мкМ пепстатину і 0,5 мМ азиду натрію), що містить 5 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК) і 0,5 6 Топ Х-100, із застосуванням гомогенізатора Отпі-Масго. Мміофібрили відновлюють низькошвидкісним центрифугуванням (3000 об./хв. протягом 10 хвилин) і промивають 2 рази в
Зо буфері, що містить Топ Х-100, для видалення клітинної мембрани. Після промивання Тгйоп, міофібрили промивають З рази в "стандартному" буфері, що містить 2 мМ ацетату магнію.
Проводять кінцеве промивання в аналітичному буфері (12 мМ піперазин-1,4-біс(2- етансульфонова кислота) (РІРЕ5), рН 6,8, 60 мМ КСІ, 1 мМ ДТТ) їі доводять до 10 95 сахарози для миттєвого заморожування у рідкому азоті і зберігання при -80 20.
Активація швидких скелетних міофібрил. Активатори швидкого волокна ідентифікують вимірюванням ферментної активності препаратів м'язових міофібрил із застосуванням патентованої аналітичної системи РОМА (торговельна марка) (див., наприклад, патенти США
МоМо 6,410,254, 6,743,599, 7,202,051 їі 7,378,254). Препарати міофібрил складаються зі скелетного м'яза кролика (приблизно 90 95 швидких волокон), які механічно гомогенізовані і промиті мийним засобом (Топ Х-100) для видалення клітинних мембран. Цей препарат зберігає всі саркомерні компоненти у вихідній конформації, і ферментна активність усе ще регулюється кальцієм. Сполуки тестують із застосуванням суспензії міофібрил і рівня кальцію, достатнього для підвищення ферментної активності міофібрил до 25 95 від їх максимального значення (позначеної рСа25). Ферментну активність відслідковують через сполучену з піруваткіназою і лактатдегідрогеназою ферментну систему. Цей аналіз відновлює міозин- вироблений АДФ в АТФ окисненням НАДН, одержуючи зміну абсорбції при 340 нм. Буферна система містить 12 мМ РІРЕ5, 2 мМ Масі», 1 мМ ДТТ при рН 6,8 (буфер РМІ12). Дані записують як АС1,4, яка є концентрацією, при якій сполука підвищує ферментну активність на 40 95.
Результати підсумовані в таблиці 2 нижче. У таблиці 2, "Пр. спол." означає приклад сполуки з посиланням на структури, представлені в таблиці 4 нижче.
Таблиця 2 76 Її 0255 78 1 539200....:ШГ:ЗГ нини пишшш 896... 0549 2
60 | .юЮюЮюрКур7 0252 щЩщ КРКиЦ 66 | Юющ (Р. 2502 г уФ« 68 | ющ 0830 г 69 | ющ (: 0485 щЩ 80 | .юЮюЮр0лл2 7 790 | юЮюЮЙр71е555 96 | ЮК 538 798 | юЮюжк («к.е г щ
Аналітичний приклад 2. Одержання і аналіз сили ізометричного м'яза згинача підошви гомілкостопа щура
Самок щурів Зргадие Оау/еу поміщають у стан стійкої анестезії інгальованим ізофлураном (1-5 95). Один надріз роблять у середній стегновій області правої лапи для оголення сідничного нерва. Для запобігання співскорочення дорсифлексорів гомілкостопа роблять додатковий надріз з боку від надколінка для виділення і відділення перонеального нерва. Щурів потім поміщають в установку для іп 5йи аналізу м'язів з підтримуваною температурою (Аийгога
Зсіепійіс, Моде! 806С). Коліно знерухомлюють у затискачі між двома загостреним болтами, і стопу прив'язують до педалі, з'єднаної з датчиком сили (А!йгога Зсіепійіс, Опіагіо, Сапада).
Голчасті електроди з нержавіючої сталі (0,10 мм) зачіпають навколо оголеного сідничного нерва. Скорочувальну силу ізометричного м'яза згинача підошви гомілюкостопа оцінюють із гомілковостопним суглобом при 902 згині. Електричну стимуляцію 30 Гц (у супрамаксимальних умовах напруги) застосовують до нерва, і одержану м'язову силу записують через серводвигун.
Силову реакцію при 30 Гц до введення препарату встановлюють як базову силу. Силову реакцію при 150 Гц до введення препарату встановлюють як максимальну ізометричну силу.
Сполуки складають в 50 95 поліетиленгліколь (ПЕГ):16 95 Кавітрон:10 956 диметилацетамід (ДМА) і вводять безперервним внутрішньовенним вливанням протягом шістдесяти хвилин. Реакцію м'язової сили на сполуку вимірюють кожні дві хвилини протягом періоду дозування. Дані записують як оцінне значення ЕСо, яке являє собою концентрацію, при якій м'язова сила становить 50 95 від максимального натягу перед введенням препарату. Результати ЕСв5о підсумовані в таблиці З нижче. У таблиці 3, "Пр. спол." означає приклад сполуки з посиланням на структури, представлені в таблиці 4 нижче.
Таблиця З
8 Г11111111811 226 | .7771717999..ДщДЙ.:Г
Аналітичний приклад 3. Одержання і аналіз бігової активності щурів на тредмілі
Самок щурів Зргадие Юаул/еу акліматизують до тредміла (СоІштбрив5 Іпбзігитепів). Щурів тренують бігати на тредмілі протягом 5 днів зі швидкістю 25 метрів на хвилину (м/хв.) протягом десяти хвилин з нахилом 57. Експериментальне сліпе перехресне дослідження на тредмілі проводять для оцінки дії сполук на бігову активність на тредмілі. Щурам вводять носій (0,5 95 гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ)ИО,2 95 Тмуееп-80) або сполуку під час попереднього лікування на основі відповідних фармакокінетичних властивостей відповідних сполук до тестування на тредмілі. Потім щури бігають доти, поки вони не утомляться, з постійною 35 м/хв. або з диференційованою швидкістю від 25-45 м/хв. протягом аж до 150 хвилин. Записують час на тредмілі. Через два дні після першого тесту на тредмілі, щурам вводять протилежне лікування, і тест на тредмілі повторюють. Кінцеву кров збирають для аналізу складу плазми.
Дані відстані бігу на тредмілі підсумовані на фіг. 1.
Збільшення відстані бігу на тредмілі. Як показано на фіг. 1, приклад сполуки 20 і приклад сполуки 220 збільшують відстань бігу на тредмілі.
Аналітичний приклад 4. Одержання і аналіз викликаного стимулюванням електричним полем (СЕП) скорочення ізольованого зовнішнього анального сфінктера (ЗАС).
Одержання викликаного СЕП скорочення ізольованого ЗАС у щурів. ЗАС ізолюють у самок щурів 5О (вік 10-11 тижнів), умертвлених із застосуванням знекровлювання під анестезією.
Ізольований круговий ЗАС розрізають і ділять на дві смужки. Один кінець кожної смужки підвішують на датчику натягу (ТВ-611Т; Міпоп Копадеп), приєднаному до підсилювача (АР-6210;
Міпоп Копаеп) і інтерфейсу (Ромег І аб; Аа Іпзігитепі), і підвішену смужку поміщають у баню для тканин, заповнену буфером Кребса. Буфер Кребса аерують 95 95 Ог5 і 5 95 СО», і тримають теплим при 37 20. Інший кінець смужки підвішують на електроді системи СЕП (ЗЕМ-7203 і ЗЕМ- 8203; Міпоп Копдеп), приєднаному до підсилювача приводу (5ЕС-3104; Міпоп Копаеп).
Підвішену смужку промивають буфером Кребса і витримують при натягу 0,5 г протягом 30 хвилин для стабілізації натягу спокою. Цю стадію (промивання і 30-хвилинне витримування смужки) повторюють три рази для повної стабілізації натягу спокою. Стабілізовану смужку
Зо стимулюють одним імпульсом (20 В ї 30 мксек. ширина імпульсу), і смужку, яка показує скорочення більше ніж 60 мг, вибирають і використовують для подальшого скорочення СЕП.
Після промивання вибраної смужки буфером Кребса, смужку піддають СЕП в умовах 20 В напруга стимулу, 30 мксек. ширина імпульсу, 20 Гц частота і 1 сек. тривалість. СЕП повторюють три рази з інтервалом 30 сек. Силу скорочення визначають як різницю натягу смужки до і після
СЕП-скорочення. Передскорочення визначають як середню силу скорочення при трьох СЕП без сполуки. Після вимірювання передскорочення, приклад сполуки 20, приклад сполуки 226 або
ДМСО додають у буфер Кребса зі смужкою. Через п'ятнадцять хвилин після додавання смужку три рази піддають СЕП з інтервалом 30 сек. Постскорочення визначають як середню силу скорочення при трьох СЕП з кожною сполукою і розраховують як 95 від передскорочення. Дію прикладу сполуки 20 або прикладу сполуки 225 аналізують із застосуванням критерію множинного порівняння Даннетта (значення ймовірності менше 0,05 вважається значною різницею). Дані виражають як середнє-стандартна помилка середнього (СПО).
Підвищення викликаного СЕП скорочення ізольованого ЗАС. Як показано на фіг. 2 і 3, приклад сполуки 20 і приклад сполуки 226 підвищують викликане СЕП скорочення ізольованого
ЗАС у щурів.
Аналітичний приклад 5. Одержання і аналіз анального тиску, викликаного електричною стимуляцією соромітного нерва
Одержання анального тиску, викликаного електричною стимуляцією соромітного нерва у щурів. Самок щурів ЗО (вік 11-42 тижнів) піддають голодуванню протягом 12-16 год. і анестезують уретаном (1,2 г/кг, п.ш.-). Канюлю (РЕ 50) для введення тестованої речовини вставляють у яремну вену. Роблять надрізи в нижній частині спини і електроди для електричного стимулювання поміщають під однобічні соромітні нерви. Катетер ОпіТір (Опізепзог
Ас) для вимірювання анального тиску, приєднаний до підсилювача (АР-6216, Міпоп Копаєег) і інтерфейсу (Роуег Габ, АдіпзігитепО), вставляють в анус через анальний отвір. Стимулювання соромітного нерва (Риам5, частота: 10 Гц, ширина імпульсу: 50 мксек., тривалість: 400 мсек., напруга: 1 В) роблять електричним стимулятором (ЗЕМ-3401, Міпоп Копаеп), і положення катетера фіксують у точці, де викликане РийМ5 збільшення анального тиску може бути стабільно виявлене. Напругу коректують так, щоб викликати близько 30-90 95 підвищення анального тиску, виявленого при 1-10 В. Для оцінки тестованої речовини Риамз (частота: 10 Гц, ширина імпульсу: 50 мксек., тривалість: 400 мсек., напруга: скоректована вище) повторюють з інтервалами 1 хвилина. До введення тестованої речовини, принаймні З-кратне підвищення анального тиску викликається і підтверджується як приблизно еквівалентне. Носій, приклад сполуки 20 (З мг/мл/кг) або приклад сполуки 225 (З мг/мл/кг) вводять внутрішньовенно. Середній тиск, розрахований з останніх трьох оцінок анального тиску до введення, і середній тиск, розрахований з трьох оцінок анального тиску між 1-4 хв. після введення, визначають як перед- і посттиск, відповідно. Дані виражають як відсоток від передтиску, і дію носія, прикладу сполуки або прикладу сполуки 226 аналізують із застосуванням критерію множинного порівняння 20 Даннетта (значення ймовірності менше 0,05 вважається значною різницею). Дані виражають як середнє-СПеС для 4 тварин.
Викликане РиамМм5 підвищення анального тиску. Як показано на фіг. 4, приклад сполуки 20 і приклад сполуки 226 значно підсилюють викликане Риамз підвищення анального тиску.
Аналітичний приклад б. Одержання і аналіз тиску витоку сечі (ТВС) під внутрішньоочеревинним тиском
Одержання щурячої моделі витоку сечі під внутрішньоочеревинним тиском. Щурячу модель одержують на основі способу Сопмау еї. аї. (Іпї Огодупесої 9. 16:359-363, 2005). Самок щурів 50 (вік 10-14 тижнів) анестезують фенобарбіталом. Після лапаротомії роблять надріз на куполі сечового міхура, і канюлю (РЕ 100; Весіоп, бісКіпзоп апа Сотрапу) вставляють у сечовий міхур і
Зо зшивають ниткою. Крім того, іншу канюлю (РЕ 100; Весіоп, біскіпзвоп апа Сотрапу) вставляють у дванадцятипалу кишку і зшивають ниткою. Після закривання очеревини, сечу в сечовому міхурі дренують, і фізіологічний розчин вводять у сечовий міхур через канюлю. Об'єм фізіологічного розчину в сечовому міхурі підтримують на рівні 75 95 від максимального об'єму сечового міхура (максимальний об'єм установлюють як об'єм, при якому починається витік фізіологічного розчину з уретрального отвору). Потім фізіологічний розчин вливають зі швидкістю 0,6 мл/год. через канюлю в сечовому міхурі за допомогою насоса для вливання (ТЕ- 33151 510-525; Тепито), і тиск у сечовому міхурі записують із застосуванням наступних інструментів: перетворювач тиску (ШХ-100; Міпоп Копдеп), підсилювачі тиску (АР-6012, АР- 6210 і АРбЗОС; Міпоп Копаеп) і інтерфейс (Ромжег Г ар; АбіІпзігитепів). Паралельно з вливанням фізіологічного розчину, черевну порожнину щурів вручну стискають кришкою пластикової 50-мл центрифугальної пробірки, і тиск у сечовому міхурі в момент початку витоку з уретрального отвору визначають як ТВС. Стиснення черевної порожнини повторюють більше п'яти разів з інтервалом 1 хвилина. Перед-ТВС установлюють як середнє для трьох значень ТВС безпосередньо перед введенням сполуки. 5 мл/кг прикладу сполуки 20, прикладу сполуки 220 або носія (13,3 95 ДМСО, 13,3 96 ПЕГ400, 13,3 95 Тм'ееп-20 і 60 95 дистильованої води) вводять через канюлю у дванадцятипалій кишці, ії ТВС вимірюють три рази в кожний з наступних моментів часу: 5, 15, 30, 45 і 60 хвилин, після введення. Дельта-ТВС розраховують на основі відмінності від перед-ТВС.
Підвищення ТВС. Як показано на фіг. 5 і б, приклад сполуки 20 і приклад сполуки 225 підвищують ТВС у щурячій моделі витоку сечі під внутрішньоочеревинним тиском.
Аналітичний приклад 7. Одержання і аналіз балів Бассо-Бітті-Бреснахана (БББ) після ушкодження спинного мозку (УСМ)
Одержання щурячої моделі пост-УСМ. Щурячу модель одержують на основі способу 5спеїй еї. аі. (У. Мешгтоїгташта. 2003 Рер; 20(2):179-93.), у якому застосовують імпактор Іппїпце Ногі2оп (ІН-0400; Ргесівіоп Зузієт5 апа Іпзігитепіайноп). Самок щурів 5О (вік 10 тижнів) анестезують сумішшю 0,3 мг/кг медетомідину, 4 мг/кг мідазораму і 5 мг/кг буторфанолу (п.ш.). Задню область щурів вирізають і оголюють грудний відділ хребта від Т8 до Т12. Потім проводять ламінектомію на Т9 і Т10. На стадії ІН-0400, оголений хребетний стовп щурів стабілізують притисканням двох форцепсів, приєднаних до суглобів ІН-0400. Кожний суглоб і форцепси ретельно стискають. 60 Ушкодження Т9 і Т10 викликають ударом стрижня 210 кдин. Після закриття задньої частини,
щурів поміщають по одній у клітки для післяопераційного відновлення, яке включає ін'єкції 5 мл фізіологічного розчину п.ш. і 50 мг/кг Цефамезину п.ш. один день на тиждень після УСМ, і включає ручне видавлювання сечового міхура щурів двічі на день із застосуванням прийому
Креде до відновлення функції сечового міхура. У три часові проміжки (дні 6-7, дні 13-14 і дні 20- 21 після УСМ), проводять введення тестованої речовини (приклад сполуки 52 або носій) і визначення балів БББ, як показано на фіг. 7. Дію прикладу сполуки 52 або носія аналізують із застосуванням критерію Стьюдента для однієї вибірки (значення ймовірності менше 0,05 вважається значною різницею). Дані виражають як середнє-СПс.
Підвищення балів БББ. Як показано на фіг. 8, приклад сполуки 52 підвищує бали БББ у щурячій моделі пост-УСМ.
Аналітичний приклад 8. Одержання і аналіз відношення сила-кальцій у біопсії м'язів при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОХЛ).
Зразки біопсії діафрагми і найширшого м'яза спини одержують у контрольних і пацієнтів з
ХОХЛ, які перенесли торакотомію, для видалення первинної пухлини легені. Усіх пацієнтів з
ХОХЛ класифікують як таких, що мають помірну або важку хворобу відповідно до класифікації
СО10. Частину свіжої біопсії поміщають на 24 години при -20 "С в 4 мл релакс-гліцеринового розчину (5,89 мМ МагАТФ, 6,48 мМ Масі», 40,76 мМ Кргор, 100 мМ ВЕ5, 6,97 мМ ЕГТК, 14,50
ММ Стр), що містить високі концентрації інгібіторів протеази (1,0 мМ ДТТ, 0,24 мм ФМСФ, 0,4
ММ лейпептину, 0,1 мМ Еб4). Сегменти окремих волокон приблизно 1-1,5 мм потім ізолюють у релаксуючому розчині при 5 "С. На обох кінцях приєднують дві алюмінієві кліпси. Міоволокна інкубують протягом 10 хвилин у холодному (5 С) зчищувальному розчині (релаксуючі розчини з 1 Фо ТИйюп Х-100, 1,0 мМ ДТТ, 0,24 мМ ФМСФ, 0,04 мМ лейпептину, 0,01 мМ Еб4) для пермеабілізації мембрани плазми, що дозволяє активацію міониток екзогенним кальцієм. Потім міоволокна встановлюють горизонтально на двох гачках з нержавіючої сталі в камері, наповненій релаксуючим розчином (200 мкл), зі скляним дном з покривного скла на столику інвертаційного мікроскопа (2еії55, Те МеїШепапа5). Один гачок приєднують до динамометричного датчика (модель 403А Айгога зсіепійіс Іпс., Опіагіаа, Сапада) з резонансною частотою 10 кГц, де інший кінець приєднаний до серводвигуна (модель 315С, А!йгога зсіепійіс
Іпс.; Ацгога, Опіаго, Сапада) з кроком 250 мкс. Розміри волокна вимірюють за допомогою
Зо камери з об'єктивом. Довжину волокон визначають при 100х збільшенні, глибину і ширину вимірюють у найширшій частині клітини при 400х збільшенні (приймають еліптичний поперечний переріз міоволокна). Волокна розтягують до оптимальної довжини установленням довжини саркомера 2,5 мкм за допомогою спеціалізованої програми Аєйгога. Для стабільного закріплення волокна в кліпсах під час механічного протоколу, міоволокно коротко максимально активують до експерименту і при повторному розтягуванні до довжини саркомера 2,5 мкм.
Окремі міоволокна переносять із релаксуючого в перед-, суб- і максимально активуючі розчини (5,97 мМ МагАТтТФ, 7,0 мМ Саєгтк, 6,28 мм МасІ, 40,64 мМ Кргор, 100 мм ВЕЗ і 14,50 мМ Стр з рСа від 4,5 до 9) за допомогою автоматизованого пристрою керування банею. Під час експерименту дані автоматично збирають платою збирання даних (швидкість відбору зразків 10000 Гу). Усі вимірювання проводять при 20 "С. Волокна активують розчинами, що містять інкрементальні концентрації кальцію з носієм (1 96 ДМСО) або 5 мкМ прикладу сполуки 20, і одержану силу записують. Аналізують принаймні п'ять волокон, що швидко скорочуються, у суб'єкта. Одержані дані сила-рСа пристосовують до рівняння Хілла з одержанням рСа50. 5 мкМ прикладу сполуки 20 підвищують чутливість сили до кальцію в обох, контрольній і ХОХЛ, діафрагмах (контроль: 5,74--0,02 до 6,11-0,03; ХОХЛ: 5,76-0,02 до 6,11-0,02, середнє-СПсС, п-б/групу, р«е0,0001). 5 мкМ прикладу сполуки 20 підвищують чутливість сили до кальцію в обох, контрольній і ХОХЛ, найширших м'язах спини (контроль: 5,76-0,02 до 6,11-0,03; ХОХЛ: 5,78-0,02 до 6,13--0,02, середнє-СПС, п-б/групу, р«0,0001). Дані сила-рСа підсумовані на фіг. 9 і 10. Значимість визначають як "р«е0,05 до обробки носієм.
Сполуки формули (І) або формули (І) або їх солі модулюють скорочувальну здатність скелетного саркомера і, таким чином, можуть застосовуватися як агент для профілактики або лікування 1) нервово-м'язових розладів, 2) розладів скелетних м'язів, 3) розладів ЦНС, де слабкість, атрофія і утома м'язів є вираженими симптомами, 4) м'язових симптомів, що виникають при системних розладах, і 5) дисфункцій тазового дна і уретральних/анальних сфінктерів.
В одному варіанті даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування нервово-м'язових захворювань, тобто захворювань, які вражають будь-яку частину нервово-м'язової одиниці. Нервово-м'язові хвороби включають, наприклад: 1) хвороби рухових одиниць, що включають, але не обмежені 60 ними, аміотрофічний бічний склероз (АБС), що включає варіанти бульбарного і первинного латерального склерозу (ПЛС); спінальну м'язову атрофію (СМА) 1-4 типів; синдром Кеннеді; постполіосиндром; рухові невропатії, що включають, наприклад, полінеропатію критичних станів; мультифокальну рухову нейропатію з провідниковою анестезією; хворобу Шарко-Марі-
Тута і інші спадкові рухові і сенсорні нейропатії; і синдром Гійєна-Барре, 2) розлади нервово- м'язового синапсу, що включають міастенію гравіс, синдром Дамберта-Ітона і тривалу нервово- м'язову блокаду через ліки або токсини; і 3) периферичні невропатії, такі як гостра запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія, діабетична нейропатія, хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія, травматичні осередкові ураження периферичних нервів, нейропатія лепри, васкулітна нейропатія, дерматоміозит/поліміозит і нейропатія при спадковій атаксії Фрідрейха.
В іншому варіанті даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування розладів скелетних м'язів. Розлади скелетних м'язів включають 1) м'язові дистрофії (включаючи, наприклад, м'язові дистрофії Дюшенна, Бекера, плечового пояса, плечолопатково-лицьову, Емері-Дрейфуса, окулофарингеальну і вроджену); і 2) міопатії, такі як немалинова міопатія, хвороба центрального стрижня, вроджені міопатії, мітохондріальні міопатії, гостра міопатія; запальні міопатії (такі як дерматоміозит/поліміозит), ендокринні міопатії (такі, які пов'язані з гіпер- або гіпотиреозом), синдром або хворобу Кушинга або Аддісона і розлади гіпофіза, метаболічні міопатії (такі як глікогенози, наприклад хвороба
Макардла, хвороба Помпе і т. д.), міопатії, викликані ліками (статинами, антиретровірусними ліками і стероїдна міопатія), рестриктивна хвороба легенів, саркоїдоз, синдром Шварца-
Жампеля, осередкові м'язові атрофії і дистальні міопатії.
У конкретному варіанті даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування аміотрофічного бічного склерозу (АБС). АБС є хворобою, яка в основному виникає у віці 50-- і швидко розвивається від початкової слабкості кінцівок до паралічу і смерті. Звичайно тривалість життя після діагнозу становить 3-5 років.
Причина хвороби для більшості пацієнтів з АБС невідома (називається спонтанною формою), у той час як незначна частина пацієнтів має спадкову форму (сімейну) хвороби. Стан викликає прогресуючу смерть рухових нейронів з невідомих причин. Рухові одиниці, що виживають, намагаються компенсувати вмираючі, іннервувати більше волокон (називають спрутинг), але це
Зо може тільки частково скорегувати м'язову функцію, оскільки м'язи потім більш схильні до проблем координації і утоми. У підсумку рухові нейрони, що вижили, умирають, викликаючи повний параліч ураженого м'яза. Хвороба звичайно є смертельною через кінцеву втрату іннервації діафрагми, що викликає зупинку дихання. Сучасне лікування для АБС обмежене.
В іншому конкретному варіанті даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування спінальної м'язової атрофії (СМА).
СМА є генетичним розладом, який виникає через мутацію білка, білка виживаності мотонейронів 1 (5ММІ), які, виявляється, потрібні для виживання і здоров'я рухових нейронів.
Хвороба найпоширеніша у дітей, тому що більшість пацієнтів живуть тільки до 11-12 років. На даний час не існує лікування для СМА.
В іншому конкретному варіанті даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані іабо розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування міастенії гравіс. Міастенія гравіс є хронічною аутоїмунною нервово-м'язовою хворобою, де тіло виробляє антитіла, які блокують, міняють або руйнують білки, залучені в подачу сигналів на нервово-м'язовий синапс, тим самим запобігаючи виникненню м'язового скорочення. Ці білки включають рецептор нікотинового ацетилхоліну (АСПЕК) або, менш часто, м'язово-специфічної тирозинкінази (Ми5К), залученої в агрегацію АСПК (див., наприклад, ЮОгасптап, М. Епд. ху. ої Мей., 330:1797-1810, 1994).
Захворювання характеризується мінливим ступенем слабкості скелетних (довільних) м'язів тіла.
Ознакою міастенії гравіс є м'язова слабкість, яка підвищується під час періодів активності і поліпшується після періодів відпочинку. Хоча міастенія гравіс може уражувати будь-які скелетні м'язи, визначені м'язи, такі як контролюючі рух очей і повік, вираз обличчя, жування, мовлення і ковтання, часто, але не завжди, залучені в розлад. М'язи, які контролюють дихання і рухи шиї і кінцівок, також можуть бути уражені. У більшості випадків, першим помітним симптомом є слабкість очних м'язів. В інших, першими ознаками можуть бути утруднене ковтання і нерозбірливе мовлення. Ступінь слабкості м'язів, залучених у міастенію гравіс, сильно варіюється серед пацієнтів, від локалізованої форми, обмеженої очними м'язами (очна міастенія), до важкої або розповсюдженої форми, де більшість м'язів, що іноді включають ті, які контролюють дихання, уражені. Симптоми, які відрізняються типом і тяжкістю, можуть включати опускання одного або обох повік (птоз), розмитий або роздвоюваний зір (диплопія) через слабкість м'язів, які контролюють рух очей, нестабільну або шкутильгаючу ходу, слабкість у бо руках, кистях, пальцях, ногах і шиї, зміну виразу обличчя, утрудненість ковтання і коротке дихання і погіршене мовлення (дизартрія). Загальна слабкість розвивається у приблизно 85 95 пацієнтів.
В інших варіантах даного винаходу очікується, що сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування саркопенії, наприклад саркопенії, пов'язаної з віком або хворобою (наприклад, ВІЛ-інфекцією). Саркопенію характеризують втратою скелетної м'язової маси, якості і сили. Клінічно, зниження маси скелетної м'язової тканини (м'язова атрофія) відіграє роль у крихкості у старих людей. У чоловіків м'язова маса знижується на одну третину у віці від 50 до 80. У більш старих людей, тривала госпіталізація може викликати подальшу дисфункціональну атрофію, що приводить до потенційної втрати здатності до незалежного життя і до каскаду фізичного занепаду. Більше того, процес фізичного старіння серйозно уражує композицію тіла, включаючи значне зниження м'язової маси тіла і підвищення центрального ожиріння. Зміна загального ожиріння і розподілу жиру є важливими факторами при багатьох звичайних вікових захворюваннях, таких як гіпертонія, непереносимість глюкози і діабет, дисліпідемія і атеросклеротична серцево-судинна хвороба. Крім того, можливо, що вікове зменшення м'язової маси й, надалі, сили і стомлюваність можуть бути критичною детермінантою для функціональної втрати, залежності і інвалідності. М'язова слабкість також є основним фактором схильності старих людей до падінь і до подальшої хвороби і смерті.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування виснаження. Виснаження є станом, часто асоційованим з раком або іншими серйозними захворюваннями або станами (наприклад, хронічною обструктивною хворобою легенів (ХОХЛ), серцевою недостатністю, хронічною хворобою нирок і діалізом), які характеризуються прогресуючою втратою ваги, м'язовою атрофією і слабкістю, через втрату жирової тканини і скелетних м'язів.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування м'язових дистрофій. М'язова дистрофія може бути охарактеризована прогресуючою м'язовою слабкістю, руйнуванням і регенерацією м'язових волокон і можливим заміщенням м'язових волокон волокнистою і жировою сполучною тканиною.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування післяопераційної м'язової слабкості, якою є зниження сили одного або більше м'язів після хірургічного втручання. Слабкість може бути загальною (тобто загальна слабкість тіла) або локалізованою до певної області, сторони тіла, кінцівки або м'яза.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування посттравматичної м'язової слабкості, яка є зниженням сили одного або більше м'язів після травми (наприклад, травми тіла). Слабкість може бути загальною (тобто загальна слабкість тіла) або локалізованою до певної області, сторони тіла, кінцівки або м'яза.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування м'язової слабкості і утоми внаслідок хвороби периферичних судин (ХПС) або хвороби периферичних артерій (ХПА). Хворобою периферичних судин є хвороба або розлад кровоносної системи поза мозком і серцем. Хвороба периферичних артерій (ХПА), також відома як оклюзійна хвороба периферичних артерій (ОХПА), є формою ХПС, при якій існує часткова або загальна блокада артерії що звичайно веде до ноги або руки. ХПС і/або ХПА може виникнути при, наприклад, атеросклерозі, запальних процесах, що приводять до стенозу, утворення емболи/тромбу або ушкодження кровоносних судин через хворобу (наприклад, діабет), інфекцію або ушкодження. ХПС і/або ХПА може викликати або гостру, або хронічну ішемію, звичайно ніг. Симптоми ХПС і/або ХПА включають біль, слабкість, оніміння або судоми в м'язах через знижений кровотік (переміжна кульгавість), м'язовий біль, тупий біль, судоми, оніміння або утому, яка виникає під час вправ і ослабляється коротким періодом відпочинку (переміжна кульгавість), біль при відпочинку (біль у стані спокою) і втрату біологічної тканини (гангрена). Симптоми ХПС і/або ХПА часто виникають в ікроножних м'язах, але симптоми також можуть спостерігатися в інших м'язах, таких як стегно або бічна поверхня таза і стегна. Фактори ризику для ХПС і/або ХПА включають вік, ожиріння, гіподинамію, паління, діабет, високий кров'яний тиск і високий холестерин (тобто високий ЛІНЩ і/або високі тригліцериди і/або низький ЛПВЩ). Люди, які мають ішемічну хворобу серця або ряд серцевих нападів або ударів, звичайно також мають підвищену частоту ХПС і/або ХПА. Було показано, що швидкий скелетний тропоніновий комплекс знижує м'язову утому і/або підвищує загальний час до утоми в іп міїго і іп 5йи моделях судинної недостатності (див., наприклад, Киззеї! еї аї., "Те Еавзі 5Кеїеїаї
Тгоропіп Асіїмайог, СК-2017357, Іпстеазе5 ЗКеїєїа! Мивсіє Рогсе апа Недисез Мизсіє Раїідне іп міїго апа іп зйи", Бій Саснехіа Сопієгепсе, Вагсеіопа, браїп, Оесетбрег 2009; НіпКеп еї аї., "Те
Разі ЗКеїєїта! Тторопіп Асіїмаг, СК-2017357, Недисе5 Мивзсіє Раїдце іп ап іп вйи Моде! ої 60 Мазсшіаг Іпзийісіепсу", Зосівїу ог Мазсціаг Меадісіпе"5 2010 Аппиа! Меевїіпд: 215ї Аппиа! бсієпійіс
Зеввіопв, Сіємеїапа, ОН, Аргї 2010).
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування симптомів крихкості, наприклад крихкості, пов'язаної зі старінням, яка впливає на виснаження рухової одиниці і м'язової сили (Мосотав, Чдошигпа! ої ЕіІесіготуодгарпу апа Кіпезіоіоду Мої. 8, 391-402, 1998). Крихкість характеризується одним або більше з ненавмисної втрати ваги, м'язової слабкості, повільної швидкості ходьби, утоми і низької фізичної активності.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування м'язової слабкості і/або утоми через синдром виснаження, який є станом, що характеризується ненавмисною втратою ваги, пов'язаною з хронічною пропасницею і діареєю. У деяких випадках пацієнти з синдромом виснаження втрачають 10 95 базової маси тіла протягом місяця.
Сполуки ії композиції, описані і/або розкриті тут, будуть застосовуватися для лікування м'язових захворювань і станів, викликаних структурними і/або функціональними аномаліями скелетної м'язової тканини, включаючи м'язові дистрофії, вроджені м'язові дистрофії, вроджені міопатії, дистальні міопатії, інші міопатії (наприклад, міофібрил, внутрішньоклітинних тілець), міотонічні синдроми, хвороби м'язів іонного каналу, злоякісні гіпертермії, метаболічні міопатії, вроджені міастенічні синдроми, саркопенію, м'язову атрофію і виснаження.
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися для лікування захворювань або станів, викликаних м'язовою дисфункцією, що виникає при дисфункції або трансмісії нейронів, включаючи аміотрофічний бічний склероз, спінальну м'язову атрофію, спадкові атаксії, спадкові рухові і сенсорні нейропатії, спадкові параплегії, удар, розсіяний склероз, ушкодження мозку з руховим дефіцитом, ушкодження спинного мозку, хворобу
Альцгеймера, хворобу Паркінсона з руховим дефіцитом, міастенію гравіс і синдром Ламберта-
Ітона.
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися для лікування захворювань і станів, викликаних ЦНС, дисфункцією спинного мозку або м'язів при ендокринній і або метаболічній дисрегуляції, включаючи динамічне порушення кровообігу, вторинне при хворобі периферичних артерій, гіпотиреоз, гіпер- або гіпопаратиреоз, діабет, дисфункцію надниркових залоз, дисфункцію гіпофіза і дисбаланс кислоти/основи.
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися для лікування
Зо захворювань і станів, викликаних дисфункціями тазового дна і уретрального/анального сфінктера, включаючи нетримання сечі, таке як нетримання сечі при стресі (НСС), змішане нетримання сечі (ЗНОС) і нетримання калу (Впагиспа еї. а!ї., Ат. У. сзазігоепіегої!., Мої, 110, 127-36 (2015)).
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися в комбінації з одним або більше пристроями для електричної стимуляції м'язів (ЕСМ) для лікування нетримання сечі при стресі, змішаного нетримання сечі і нетримання калу. Приклади пристроїв
ЕСМ включають Іпівгзіїт ІІ? (стимулятор крижового нерва; Меадіїгопіс; крижовий нерв контролює уретральний сфінктер, анальний сфінктер і м'язи тазового дна) і ОготавзіегФ (інтерференційна низькочастотна стимуляція уретрального сфінктера, анального сфінктера і м'язів тазового дна;
Міноп Меаїх Со.). Об'єднана дія сполук відповідно до даного винаходу і ЕСМ на уретральний сфінктер, анальний сфінктер і м'язи тазового дна підтверджується результатами прикладу 2 з
УМО 2016/039367 або аналітичного прикладу 5 із цього опису (Одержання і аналіз анального тиску, викликаного електричною стимуляцією соромітного нерва).
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися в комбінації з одним або більше пристроями для електричної стимуляції м'язів (ЕСМ) для лікування м'язової дисфункції після удару, м'язової дисфункції після ушкодження спинного мозку (УСМ) і дефіциту, пов'язаного з реабілітацією. Приклади пристроїв ЕСМ включають МЕ55 13007 (стимулятор м'язів кінцівок; Віопе55 Іпс.), МЕ55 І З002Ріиз (стимулятор м'язів кінцівок; Віопез55 Іпс.), МЕ55
Нго02 (стимулятор м'язів кінцівок; Віопев5 Іпс.), ІМЕ5? (стимулятор м'язів кінцівок; ОС М/єПпевв5
БО Тесппоодієз Со., На), УМаікАїде? (стимулятор м'язів кінцівок; Іппомайме Меигоїгопісв5, Іпс.) ії ММ-
А (стимулятор м'язів кінцівок; ІТО РНУЗІОТНЕВАРУЗВЕНАВІІТАТІОМ). Об'єднана дія сполук відповідно до даного винаходу і ЕСМ на м'язи кінцівок підтверджується результатами аналітичного прикладу 2 із цього опису (Одержання і аналіз сили ізометричного м'яза згинача підошви гомілкостопа щура) або відкриттями в дослідженні, описаному в Мив5сіе Мегме. 2014
Оес; 50(6):925-31.
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, також будуть застосовуватися в комбінації з одним або більше пристроями для електричної стимуляції м'язів (ЕСМ) для лікування дисфункцій діафрагми при аміоторофічному бічному склерозі (АБС) і після ушкодження спинного мозку (УСМ). Приклади пристроїв ЕСМ включають Мешцх Оіарпгтадт Расіпа бЗузієт бо (ОРБ)? (стимулятор м'язів діафрагми; ЗУМАРБЗЕ Віотеайіса! Іпс.). Об'єднана дія сполук відповідно до даного винаходу і ЕСМ на діафрагму підтверджується відкриттями з дослідження, описаного в РІ о5 Опе. 2014; 9(5):696921.
Сполуки і композиції, описані і/або розкриті тут, можуть вводитися окремо або в комбінації з іншими терапіями і/або терапевтичними агентами, застосовуваними для лікування зазначених вище розладів.
Фармацевтичні композиції, що включають один або більше типів сполуки формули (І) або формули (І) як активний інгредієнт, можуть бути одержані із застосуванням наповнювача, який звичайно застосовують у даній галузі техніки, тобто наповнювача для фармацевтичного препарату, носія для фармацевтичного препарату і подібних, згідно зі звичайно застосовуваним способом.
Представлена тут фармацевтична композиція може містити одну або більше сполук формули (І) або формули (І) або будь-якого їх варіанта, включаючи, без обмежень, будь-яких з
Варіантів 1-1 - 8-4 і будь-яких з Варіантів (1)-(57). Фармацевтична композиція може містити один енантіомер будь-якої зі сполук формули (І) або формули (І) або один діастереомер будь-якої зі сполук формули (І) або формули (І), що містяться в ній, або суміш енантіомерів або діастереомерів будь-якої зі сполук формули (І) або формули (І, що містяться в ній, у будь- якому співвідношенні.
Введення може проводитися перорально, у вигляді таблеток, пігулок, капсул, гранул, порошків, розчинів і подібних, або парентерально, у вигляді ін'єкцій, таких як внутрішньосуглобові, внутрішньовенні і внутрішньом'язові ін'єкції, супозиторіїв, черезшкірних рідких препаратів, мазей, черезшкірних пластирів, трансмембранних рідких препаратів, трансмембранних пластирів, інгаляторів або подібних.
Як тверду композицію для перорального введення застосовують таблетки, порошки, гранули і подібні. У такій твердій композиції один тип або два або більше типів активних інгредієнтів змішують з принаймні одним неактивним наповнювачем. У звичайному способі композиція може містити неактивні добавки, такі як мастильний агент, розпушувач, стабілізатор або агент, що сприяє солюбілізації. При необхідності, таблетки або пігулки можуть бути покриті цукром або плівкою з шлунково- або ентеросолюбільного покриття.
Рідка композиція для перорального введення включає фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або подібні, а також включає звичайно застосовувані інертні розріджувачі, наприклад очищену воду або етанол. Рідка композиція також може включати допоміжні агенти, такі як агент, що сприяє солюбілізації, зволожуючий агент і суспендуючий агент, підсолоджувачі, смакові добавки, ароматизатори і антисептики, крім інертного розріджувача.
Ін'єкції для парентерального введення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Водний розчинник включає, наприклад, дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний розчин. Приклади неводного розчинника включають спирти, такі як етанол. Така композиція може також включати регулятор тонічності, антисептик, зволожувач, емульгатор, диспергуючий агент, стабілізатор або агент, що сприяє солюбілізації. Їх стерилізують, наприклад, фільтрацією через уловлюючий бактерії фільтр, змішуванням з бактерицидом або опроміненням. Крім того, вони також можуть застосовуватися у вигляді стерильної твердої композиції, яку розчиняють або суспендують у стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням.
Приклади агента для зовнішнього застосування включають мазі, тверді пластири, креми, желе, гарячі компреси, спреї і лосьйони. Агент також містить звичайно застосовувані основи для мазей, водні або неводні рідкі препарати, суспензії, емульсії і подібні.
Як трансслизові агенти, такі як інгалятор і трансназальний агент, застосовують агенти у твердому, рідкому або напівтвердому стані, і вони можуть бути одержані способом, відомим у даній галузі техніки. Наприклад, можуть бути додані відомий наповнювач і агент, що коректує рН, антисептик, мастильний агент, стабілізатор, загусник або подібні. Для введення може застосовуватися придатний пристрій для інгалювання або вдування. Наприклад, сполука може вводитися окремо або у вигляді порошку складеної суміші, або у вигляді розчину або суспензії в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, із застосуванням відомого пристрою або розпилювача, такого як пристрій для дозованих інгаляцій. Сухий порошковий інгалятор або подібні можуть застосовуватися для однократного або багаторазового введення, і можуть застосовуватися сухий порошок або капсули, що містять порошок. Альтернативно, це може бути у формі аерозольного спрею під тиском, у якому застосовують придатний агент-витиснювач, наприклад придатний газ, такий як хлорфторалкани і двоокис вуглецю, або інші форми.
Звичайно для перорального введення добова доза становить від близько 0,001 мг/кг до 100 60 мг/кг, переважно від 0,1 мг/кг до 30 мг/кг і більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла, що вводяться однією порцією або від 2 до 4 ділених порцій. При внутрішньовенному введенні, добова доза, що вводиться придатним чином, становить від близько 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла, один раз на добу або два або три рази на добу. Крім того, черезслизовий агент вводять у дозі від близько 0,001 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла, від одного до множини разів на добу. Доза придатним чином визначається, виходячи з кожного випадку, беручи до уваги симптоми, вік, стать і подібні фактори.
Хоча існують відмінності залежно від способу введення, лікарської форми, місця введення і типу наповнювача або добавки, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить від 0,01 95 масових до 100 95 масових, як варіант від 0,01 95 масових до 50 95 масових однієї або більше сполук формули (І) або формули (І!) або їх солей, які є активним інгредієнтом.
Сполука формули (І) або формули (І) може застосовуватися в комбінації з різними агентами для лікування або профілактики захворювань, на які сполука формули (І) або формули (І) повинна виявляти дію. Такі об'єднані препарати можуть вводитися одночасно або окремо і безперервно або з бажаним інтервалом часу. Препарати, що вводяться спільно, можуть бути сумішшю або можуть бути приготовлені окремо.
Інші характеристики винаходу будуть очевидні з представлених нижче описів типових варіантів, які надані для ілюстрації винаходу і не обмежують його.
ПРИКЛАДИ
Нижче спосіб одержання сполуки формули (І) або формули (!) описаний більш докладно в прикладах. Більше того, винахід не обмежений сполуками, представленими в прикладах нижче.
Більше того, способи одержання вихідних сполук описані в прикладах одержання. Крім того, способи одержання сполуки формули (І) або формули (І) не обмежені способами одержання конкретних прикладів, показаними нижче, але сполука формули (І) або формули (І) може бути одержана комбінацією цих способів одержання або способом, який очевидний фахівцю в даній галузі техніки.
Далі, в описі програма умовних позначень, така як АСО/Мате (зареєстрована торговельна марка, Адмапсей Спетізігу Оемеіортенпі, Іпс.), може застосовуватися для умовних позначень сполук у деяких випадках.
Більше того, наступні абревіатури можуть застосовуватися в прикладах, прикладах
Зо одержання і таблицях нижче в деяких випадках. Наприклад, "стр" означає структурну хімічну формулу, "Ме" означає метил, "Е" означає етил, "Ас" означає ацетил, "п-Ви" означає н-бутил, "Ви" або "-Ви" означає трет-бутил, "сНех" означає циклогексил, "Р" означає феніл, "В;" означає бензил, "СЕМ" означає (|2-(триметилсиліл)етокси|метил, ""БДМС" означає трет- бутилдиметилсиліл, "ТМСО" означає триметилсиліл, "Вос" означає трет-бутоксикарбоніл, "ЕЮАс" означає етилацетат, "ДМАц" означає М,М-диметилацетамід, "ІВИОН" означає трет-бутиловий спирт, "ІПЕ" означає діїзопропіловий ефір, "ДМІ" означає 1,3-диметилімідазолідин-2-он, "ДМФ" означає М,М-диметилформамід, "ТГф" означає тетрагідрофуран, "МесСМ" означає ацетонітрил, "ММР" означає 1-метилпіролідин-2-он, "ДХЕ" означає 1,2-дихлоретан, "ТФК" означає трифтороцтову кислоту, "М/5ЗС/НСІ" означає гідрохлорид М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-М'- етилкарбодіміду, "НОВІ означає 1Н-бензотриазол-і-ол, "ФТБА" означає фторид тетрабутиламонію, "Раг(дба)з" означає трис(дибензиліденацетон)дипаладій, "МВАНМО5" означає біс(триметилсиліл)амід натрію, "п-Виї і" означає н-бутиллітій, "КОЇВи" означає трет-бутоксид калію, "БЕТОН" означає етанол, "ЕбО" означає діетиловий ефір, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "КОАс" означає ацетат калію, "Ме!" означає метилйиодид і "ДІПЕА" означає
М,М-діїізопропілетиламін, "хв." означає хвилини, "насич." означає насичений, "водн." означає водний, "Аг" означає аргон, "ВЕРХ" означає високоефективну рідинну хроматографію, "ДАН" означає фізико-хімічні дані, "ЯМР" означає ядерний магнітний резонанс, "ЧЕРя" означає значення Іп/7 у масовій спектроскопії (спосіб іонізації електророзпиленням, ІЕР, що представляє
ІЇМ-АНІ, якщо не зазначено інакше), "ХІАТЛЕР" означає ХІАТЛЕР-МС (спосіб хімічної іонізації при атмосферному тиску, ХІАТ, що представляє |М-НІ", якщо не зазначено інакше; де ХІАТЛЕР означає одночасне вимірювання ХІіАТ і ЕР), "ХІАТ" означає значення Іп/7 у мас спектроскопії (спосіб хімічної іонізації при атмосферному тиску, ХІАТ, що представляє (МАНІ, якщо не зазначено інакше), "Н-ЯМР (СОСІв): б (ч./млн.) піків в "Н-ЯМР в СОСІз, "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б (ч./млн.) піків в "Н-'ЯМР у ДМСО-дв, "Н-ЯМР (СОзО0): б (ч./млн.) піків в "Н-ЯМР в СОзОб, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), кв: квартет (спектр), ш: широка смуга (спектр) (наприклад: шс), м: мультиплет (спектр). НРХ означає надкритична рідинна хроматографія. Аміносиліка означає амінофункціоналізований силікагель, такий як Спготайогех
МН (торговельна марка) і Ні-Яазй атіпо (торговельна марка).
Символ """ у хімічній структурній формулі означає, що відповідна сполука є одним оптичним бо ізомером. Символ "Ж" означає, що відповідна сполука є сумішшю ізомерів, які мають (К)- і (5)- бо конфігурації, відповідно, на асиметричному атомі, де просторова конфігурація не зазначена (рацемат). Символ "Ф" означає, що відповідна сполука є сумішшю 4 стереоізомерів. Далі, НСІ у структурній формулі означає, що сполука є моногідрохлоридом; 2НСЇІЇ означає, що сполука є дигідрохлоридом.
Крім того, для зручності, концентрація міль/л зазначена як М. Наприклад, 1М водний розчин гідроксиду натрію означає 1 моль/л водний розчин гідроксиду натрію.
В умовах хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НРХ) у прикладах 92а і 926,
СНІВАІ!СЕІЇ9 07-Н є колонкою, СО2:МеОН-80:20 є рухомою фазою. В умовах хіральної надкритичної рідинної хроматографії (НРХ) у прикладах 134а і 134р, Спготедасніга! СС4 є колонкою, СО2:ЕТОН з 0,5 95 ізопропіламіном-85:15 є рухомою фазою.
Результат порошкової рентгенівської дифракції в даному винаході вимірюють з застосуванням КІМТ-ТТРЇ І в умовах пробірки: Си, струм пробірки: 300 мА, напруга пробірки: 50
КВ, ширина зразка: 0,0202, швидкість сканування: 4г/хв., довжина хвилі: 1,54184 А, і інтервал вимірювання кута дифракції (29): від 2,52 до 402.
Приклад одержання 1 (Та і 16)
До твердого РгОв (50,0 г) додають НзРОх (50,6 г), і суміш перемішують при 140 "С протягом 1,5 години. До суміші додають 2-(3-бромфеніл)ацетамід (5,00 г) і ацетон (3,5 мл) при 80 2С, Її потім перемішують при 140 С протягом 2 годин. До суміші додають ацетон (2,0 мл) при 140 "Сі перемішують при тій же температурі протягом 1 години. І потім до суміші знову додають ацетон (2,0 мл) при 140 "С і перемішують при тій же температурі протягом ще 1 години. Суміш виливають у льодяну воду і розбавляють ЕОАс, і фази розділяють. Органічний шар промивають насич. водн. МанНсСоОз і насиченим розчином солі і сушать над Маг250», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (СНСІз/МеонН). Одержану тверду речовину промивають 50 956 ЕІАс/гексаном з одержанням б-бром-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-3(2Н)-ону (2,01 г) у вигляді твердої речовини. Маточну рідину концентрують при зниженому тиску з одержанням 1:1 суміші б-бром- 1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-ону і 8-бром-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-ону (996 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 2
Зо Суміш 6-бром-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-ону (100 мг), М-бромсукциніміду (72 мг), З-хлорпербензойної кислоти (7 мг) і ССі. (3 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. І потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕАс/гексан) з одержанням 4,6-дибром-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)- ону (75 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання З
До суміші 2-(3-бромфеніл)бутанової кислоти (582 мг) і МесМ (10 мл) додають УУЗС/НСІ (551 мг) і НОВІ (389 мг) в атмосфері Аг, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. До суміші додають 28 95 водн. аміак (0,8 мл) при охолодженні на льодяній бані по краплях протягом більше 5 хв. Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 13 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску, розбавляють Н2О і перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 1 години. Осад збирають з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини. Одержану тверду речовину очищають хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/СНСІв) з одержанням 2-(3-бромфеніл)бутанаміду (427 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 4
Суміш 1-(2,6-дихлорпіридин-З-іллетан-і-ону (78,8 г), СНе2Сі» (300 мл), 2-метилпропан-2- сульфінаміду (60,6 г) і тетраетилату титану (284,4 г) перемішують при 50 "С протягом ночі.
Додають ще тетраєтилат титану (50,0 г) і суміш перемішують при 50 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і потім повільно додають водн. МанСоОз. Суміш потім фільтрують через шар Целіту, і шар Целіту промивають СНеСі». Фільтрат концентрують, суспендують в ЕЇОАс і потім промивають насич. водн. МанСОз. Органічний шар сушать над
Маг5О., концентрують і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) З одержанням М-(1-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)етиліден|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (63,9 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 5
До суміші М-(1-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)етиліден|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (130,5 г) і
ТГФ (300 мл) повільно додають бромід алілмагнію (1М в ЕСО, 447 мл) при -78 "С. Суміш перемішують при -78 "С протягом 2 годин, потім повільно додають насич. водн. МансСоО»з (600 бо мл). Суміш нагрівають до кімнатної температури і фільтрують через шар Целіту. Целіт промивають ЕЇОАс. Фільтрат промивають насич. водн. МансСоОз (100 мл) три рази. Органічний шар сушать над Маг50О і потім концентрують з одержанням М-(2-(2,6-дихлорпіридин-З3-ілупент-4- ен-2-іл|---метилпропан-2-сульфінаміду (134,8 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 6
До суміші 5-хлор-2,3-дифторпіридину (9,0 г), ізобутиронітрилу (4,2 г) і толуолу (120 мл) додають МаНМО5 (2М у ТГФ, 30,6 мл) при -78 "С. Суміш потім перемішують протягом 1 години.
Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ (50 мл) і нагрівають до кімнатної температури. Суміш розбавляють ЕЮАс (300 мл), промивають водою (100 мл), насиченим розчином солі (100 мл), сушать над Маг250»4, концентрують і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-2-метилпропаннітрилу (10,6 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 7
Суміш 2-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)-2-метилпропаннітрилу (10,00 г) і сірчаної кислоти (100 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш виливають у льодяну воду, і суміш підлуговують 28 95 водн. аміак. ЕОАс і Нг2О додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕЇОАСс, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(2,6- дихлорпіридин-3-іл)-2-метилпропанаміду (10,76 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 8
До суміші 2-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)-2-метилпропанаміду (10,76 г), МесСМ (220 мл) і НгО (110 мл) додають (біс(трифторацетокси)йодібензол (22,00 г) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш розбавляють насич. водн.
Мансоз. ЕЮАс і НгО додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕС, і об'єднані органічні шари екстрагують 1М водн. НСІ. Водний шар підлуговують водн. Мансоз і екстрагують ЕІОАсС, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Ма»5Ої, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(2,6- дихлорпіридин-3-іл)упропан-2-аміну (9,40 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 9
До суміші 2-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)упропан-2-аміну (4,40 г) і 2,4-диметоксибензальдегіду
Зо (3,р92 г) ії СНе2Сі» (100 мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (6,80 г) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 12 годин. СНеіз і насич. водн. МанСОз додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують СНІ», і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з аміносилікагелем (ЕОАс/гексан) З одержанням 2-(2,6-дихлорпіридин-З-іл)-М-(2,4- диметоксибензил)-пропан-2-аміну (7,62 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 10
До суміші 2-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)пропан-2-аміну (7,62 г), 2,6- диметилпіридину (7,5 мл) і толуолу (100 мл) додають суміш етил-2-(хлоркарбоніл)бутаноату (5,55 г) і толуолу (20 мл) при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. і перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. ЕІОАсС і насич. водн. МансСоОз додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕЇОАСс, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О.:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з аміносилікагелем (ЕЮАс/гексан) з одержанням етил-2-Ц2-(2,6- дихлорпіридин-З3-іл)/упропан-2-ілІ(2,4-диметоксибензил)карбамоїл)ібутаноату (9,65 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 11
До суміші трет-бутил-2-11-ЦТтрет-бутил(диметил)силіл|-окси)-2-(3,5-дихлорпіразин-2- ілупропан-2-ілікарбамоїл)бутаноату (1,17 г, 1:11 суміш усіх стереоізомерів) і безводного толуолу (10 мл) додають МанмМо5 (1М у толуолі, 6,95 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані.
Суміш перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляють насич. водн.
МНАСІ (30 мл) і екстрагують ЕІЮАс (2х75 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Маг50Ох, фільтрують і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(Ас/гексан) з одержанням трет-бутил-5-(ЦПгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)метил)-2-хлор-8-етил-5-метил-7- оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-Б|Іпіразин-З-карбоксилату (457 мг, 32 суміш усіх стереоізомерів) у вигляді масла.
Приклад одержання 12
До суміші //5,5,8-триметил-7-оксо-8-(проп-2-ін-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- 60 карбонітрилу (40 мг) і ДМСО/НгО (5:11, 1 мл) додають триметилсилілметилазид (100 мг),
сульфат міді(І) (1 мг) і аскорбат натрію (3 мг). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім фільтрують через шприцевий фільтр. Фільтрат потім очищають ВЕРХ (1-50 бю МесмМм, 0,1 95 мурашина кислота) з одержанням 5,5,8-триметил-7-оксо-8-(11-
ІКтриметилсиліл)метилі|-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- карбонітрилу (29 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 13
Суміш 2-(трет-бутоксикарбоніл)бутанової кислоти (14,8 г), тіонілхлориду (11,5 мл), СНоСіг (80 мл) і ДМФ (4 краплі) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім концентрують з одержанням трет-бутил-2-(хлоркарбоніл)бутаноату (16,1 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 14
До суміші 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-2-метилпропаннітрилу (7,5 г), ДМСО (75 мл) і К»СО»з (7,85 г) повільно додають НегО»5 (30 95 водн. розчин, 44 мл) при охолодженні на льодяній бані.
Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години.
Реакційну суміш потім розбавляють ЕОАс (300 мл), промивають НгО (100 мл), насиченим розчином солі (100 мл), сушать над Ма»5О: і концентрують з одержанням 2-(5-хлор-3- фторпіридин-2-іл)-2-метилпропанаміду (8,2 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 15
До суміші 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (45 мл) і ТГФ (350 мл) додають п-Виї і (1,55М у гексані, 155 мл) при охолодженні на бані сухий лід-ацетон в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 10 хв. До суміші додають суміш 2,6- дихлорпіридину (36,96 г) і ТГФ (100 мл) при охолодженні на бані сухий лід-ацетон протягом більше 20 хв. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. До суміші додають суміш 2-метил-М-(оксетан-3-іліден)упропан-2-сульфінаміду (35,00 г) і ТГФ (50 мл) при тій же температурі протягом більше 30 хв. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ (200 мл) при тій же температурі. До суміші додають Е(Ас (200 мл) і потім органічний шар відокремлюють. Водний шар екстрагують
ЕЮАс (200 мл) і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (200 мл), сушать над Маг5О.:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем двічі (СНСІзЗ/Е(ЮАс і ЕІОАс/гексан) з одержанням М-|3-
Зо (2,6-дихлорпіридин-3-іл)оксетан-3-іл|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (31,58 г) у вигляді піни.
Приклад одержання 16
До суміші М-(3-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)оксетан-3-іл|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (79,29 г) і ЕОАс (1,2 л)у додають НСІ (4М в ЕІЮАсС, 184 мл) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Осад збирають і промивають ЕАсС з одержанням моногідрохлориду 3-(2,6-дихлорпіридин-З-іл)уоксетан-З-аміну (59,61 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 17
Суміш М-(3-(3,5-дихлорпіразин-2-іл)оксетан-3-іл|-2г-метилпропан-2-сульфінаміду (1,21 г), 2- (трет-бутоксикарбоніл)бутанової кислоти (847 мг), йодиду 2-хлор-1-метилпіридинію (1,44 г), триетиламіну (758 мг) і МесСМ (20 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин і частково концентрують (близько 5 мл). Залишок розчиняють в ЕІОАс (30 мл), промивають Нго, насиченим розчином солі, сушать над Маг25О4 і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕІОАс/гексан) з одержанням трет-бутил-2-1І3-(3,5-дихлорпіразин- 2-іл)/уоксетан-3-ілікарбамоїл)бутаноату (951 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 18
До суміші 2-хлор-8,8-діетил-бН-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)-ону (1,70 г) ії ДМФ (45 мл) додають Ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 363 мг) при охолодженні на льодяній бані. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. До суміші додають (2-(хлорметоксі)етилІ(триметилусилан (1,20 мл) при охолодженні на льодяній бані.
Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додатковий Ман (55 90 дисперсія в мінеральному маслі, 368 мг) і (2-(хлорметоксі)етилІ"триметил)силан (1,20 мл) додають при охолодженні на льодяній бані і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ. Н2гО і ЕОАсС додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕЮАс, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕЮАс/гексан) з одержанням 2- хлор-8,8-діетил-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|- 7(8Н)-ону (1,73 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 19 бо До суміші 2-хлор-8,8-діетил-6-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|-метил)-бН-спіро|1,6-нафтиридин-
5,3'-оксетан(|-7(8Н)-ону (1,73 г), 1,4-діоксану (35 мл) і Нг2О (3,5 мл) додають комплекс 2,4,6- тривінілциклотрибороксану З піридином (2,08 г), П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!ї) (330 мг) і К»СОз (1,76 г) Потім суміш перемішують при 110 "С протягом 4 годин. Суміш фільтрують через шар Целіту. Органічний шар відокремлюють, сушать над Маг5О:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕІ(ОАс/гексан) з одержанням 8,8- діетил-6-Ц(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-2-вініл-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)- ону (1,37 г) у вигляді камеді.
Приклад одержання 20
До суміші 8,8-діетил-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-2-вініл-бН-спіро(1,6-нафтиридин- 5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,37 г), ТГФ (72 мл) ії НгО (18 мл) додають О505 (2,5 Фо мас. в ІВиОН, 3,50 мл) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв. До суміші додають суміш перйодату натрію (2,31 г) ї Н2О (54 мл). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розбавляють насич. водн.
Маг52Оз (100 мл) і концентрують при зниженому тиску. ЕОАс додають до суміші і фази розділяють. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією вна колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням 8,8-діетил-7-оксо-6-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-7,8-дигідро-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-2-карбальдегіду (524 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 21
До суміші 8,8-діетил-7-оксо-6-(Ч2-(триметилсиліл)етокси|-метил)-7,8-дигідро-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-2-карбальдегіду (524 мг) і ТГФ (15 мл) додають МаВнН»а (66 мг) при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ. ЕОАс додають до суміші, і. фази розділяють. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(Ас/гексан) з одержанням 8,8-діетил-2-(гідроксиметил)-6-Ц2-(триметилсиліл)-етокси|метил)-бН-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (567 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 22
Зо До суміші 8,в8-діетил-2-(гідроксиметил)-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан(|-7(8Н)-ону (283 мг) і ДМФ (б мл) додають Ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 45 мг) при охолодженні на льодяній бані. Потім суміш перемішують протягом 10 хв. До суміші додають Ме! (65 мкл). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляють насич. водн. МНаАСІ. ЕАс додають до суміші, ї фази розділяють. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням 8,8-діетил-2-(метоксиметил)-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|(-7(8Н)-ону (299 мг) у вигляді масла.
Приклад одержання 23
Суміш 8-(2-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-2-хлор-8-етил-6Н-спіро(1,6-нафтиридин- 5,3-оксетані|-7(8Н)-ону (456 мг), 2п(СМ)»2 (398 мг), 2п (38 мг), біс(трифторацетат)паладіюці!). (41 мг), ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (ВиХрпо5, 106 мг) і ДМАЦц (10 мл) (який барботують газом Аг протягом 15 хв. перед використанням) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 130 С протягом 1 години. Суміш розбавляють ЕОАс і НО і фільтрують через шар
Целіту. Фільтрат екстрагують ЕАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5оОх і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексан) з одержанням 8-(2-Тгрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-8-етил-7- оксо-7,8-дигідро-6Н-спіро|!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-2-карбонітрилу (342 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 24
До суміші б-хлор-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-3(4Н)-ону (30,00 г) ї ДМІ (150 мл) додають Ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 5,78 г) при охолодженні на льодяній бані.
Після видалення льодяної бані суміш перемішують протягом 20 хв. До суміші додають суміш трет-бутил(2-йодетокси)диметилсилану (39,74 г) і ДМІ (30 мл) по краплях протягом більше 5 хв. при охолодженні на льодяній бані. Після видалення льодяної бані, суміш перемішують протягом 2 годин. Суміш виливають у льодяну воду (500 мл) і потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Осад збирають з одержанням /- 4-(2-Чтрет-бутил- (диметил)силіл|оксі)зетил)-6-хлор-4-метил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (49,98 г) у вигляді твердої речовини. 60 Приклад одержання 25
До суміші трет-бутил-5-(ЦТгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-метил)-2-хлор-8-етил-5-метил-7- оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо-|З,4-Б|Іпіразин-Я-карбоксилату (457 мг, 3:2 суміш усіх стереоізомерів) і СНоСіг (3 мл) додають ТФК (3 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинники випарюють при зниженому тиску і залишок розділяють між ЕОАс (50 мл) і насич. водн. МанНСоОз (20 мл). Шари розділяють і органічну фазу сушать над Ма»5О: і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕІОАс/гексан) з одержанням 5-(Цгрет-бутил(диметил)силіл|окси)метил)-2-хлор-8-етил-5-метил- 5,68-дигідропіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-ону (140 мг, 3:2 суміш усіх стереоізомерів) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 26
До суміші б6-бром-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан(|-З(4Н)-ону (1,00 г), КОАс (497 мг), біс(пінаколато)диборону (1,03 г) і 1,1-бісідифенілфосфіно)-фероценідихлорпаладіюції) (247 мг) додають 1,4-діоксан (15 мл), і суміш перемішують при 85 "С протягом 18 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють ЕЇОАсС (100 мл) і НгО (100 мл). Двофазну суміш фільтрують через шар Целіту, і шари розділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАс (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над Мао і концентрують до неочищеної твердої речовини. Тверду речовину суспендують в СНесСі» (5 мл), розтирають і витримують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Осад збирають з одержанням 4,4-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2Н-спіро(Гізохінолін- 1,9'-оксетан|-3(4Н)-ону (721 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 27
До суміші моногідрохлориду 3-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)/оксетан-З-аміну (31,0 г) ї ДМФ (300 мл) додають 2-(трет-бутоксикарбоніл)бутанову кислоту (27,4 г), МІЗС/НСІ (34,9 г), НОВІ (24,6 г) і триетиламін (42 мл) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом З годин. До суміші додають НгО і екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над М9505, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(Ас/гексан) з одержанням трет-бутил-2-1І3-(2,6-дихлорпіридин-З3-іл)уоксетан-З3-іл|ікарбамоїл)бутаноату (42,9 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 28
До суміші 2-хлор-8,8-діетил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-/(8Н)-ону (1,18 г),
Раг(ара)з (200 мг), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантану (ХапіРйпо5, 245 мг) і 1,4- діоксану (24 мл) додають 2-етилгексил-3-сульфанілпропаноат (1,35 мл) і ДІПЕА (2,20 мл).
Суміш перемішують при 90 "С протягом 15 годин в атмосфері Аг. Після охолодження суміші до кімнатної температури тверду речовину видаляють фільтрацією, і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕОАс/гексан) з одержанням 2-етилгексил-3-І(8,8-діетил-7-оксо-7,8-дигідро-6Н-спіро|!1 б-нафтиридин-5,3'- оксетані|-2-іл)усульфаніл|пропаноату (1,78 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 29
До суміші 8-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)етил)-2-хлор-8-етил-6Н-спіро|1 6- нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)-ону (20,94 г) і толуолу (200 мл) додають С52С0Оз (33,2 г), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі?Рйпо5, 1,18 г), діацетат паладію(І!) (230 му"), бензиловий спирт (10,55 мл) у цьому порядку, і потім суміш перемішують при 110 "С протягом 30 хв. в атмосфері Аг. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують через шар Целіту і фільтрувальний корж промивають ЕАс. Фільтрат промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням 2- (бензилокси)-8-(2-Ітрет-бутил(диметил)силілі|оксізетил)-8-етил-6Н-спіро!1,б-нафтиридин-5,3'- оксетані-7(8Н)-ону (23,89 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 30
Суміш 2-(бензилокси)-8-(2-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силілі|оксі)-етил)-8-етил-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (23,87 г), 10 9о паладію на вугіллі (50 9о вологий, 2 г) ії ЕЮН (240 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин в атмосфері водню (1 атм.).
Потім суміш фільтрують через шар Целіту, фільтрувальний корж промивають СНСІі». Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок в 50 9о ІПЕ/гексані (200 мл) перемішують при кипінні зі зворотним холодильником і потім охолоджують до кімнатної температури. Осад збирають з одержанням /8-(2-Чтрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-8-етил-2-гідрокси-бН- спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)-ону (14,15 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 31 бо До суміші 2-гідрокси-8,8-диметил-6-ДП2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6-
нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)-ону (1,44 г), ММР (15 мл) і Н2О (1,5 мл) додають С52СОз (2,59 г) і хлор(ідифтор)ацетат натрію (1,52 г) в атмосфері Аг, потім суміш перемішують при 100 б протягом 2 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і С520Оз (2,59 г) і хлор(ідифтор)ацетат натрію (1,52 г) додають до суміші. Суміш перемішують при 100 "С протягом 1,5 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і С52СОз (2,59 г) і хлор(дифтор)ацетат натрію (1,52 г) додають до суміші. Суміш перемішують при 100 С протягом 1 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім розбавляють НгО і екстрагують ЕЮАСс.
Органічний шар промивають НО і насиченим розчином солі, сушать над Моа5О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕОАс/гексан) З одержанням 2-(дифторметокси)-8,8-диметил-6-Це- (триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,48 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 32
Суміш 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-2-метилпропанаміду (2,16 г),
Ібісстрифторацетокси)йодібензолу (5,16 г), МесСМ (48 мл) і НгО (24 мл) перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють ЕОАс (200 мл), промивають НО (100 мл), насиченим розчином солі (100 мл), сушать над Маг50О» і концентрують з одержанням 5-хлор-3-фтор-2-(2- ізоціанатопропан-2-іл)піридину (1,9 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 33
До суміші 8-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силілі|оксі)етил)-8-етил-2-гідрокси-6Н-спіро|1 6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (14,69 г) і МесМ (75 мл) додають суміш КОН (21,0 г) і НгО (75 мл). До суміші додають діетилібромідифтор)метилІіфосфонат (13,0 г) при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. Суміш екстрагують ЕІОАсС три рази, і об'єднані органічні шари промивають насич. водн. МанНсоз і насиченим розчином солі і сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок в ЕОАсС (30 мл) і гексані (100 мл) перемішують при кипінні зі зворотним холодильником і потім охолоджують до кімнатної температури. Осад збирають з одержанням 8-(2-Цгрет- бутил(ідиметил)силілі|оксі)-етил)-2-(дифторметоксі)-8-етил-6Н-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'- оксетані-7(8Н)-ону (11,46 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 34
До суміші 8-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-2-(дифторметокси)-8-метил-6-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,80 г) і ТГФ (36 мл) додають ФТБА (1,0М у ТГФ, 3,5 мл) при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують протягом 1 години при тій же температурі і потім перемішують при кімнатній
З5 температурі протягом ночі. Суміш виливають у насич. водн. МансСОз і екстрагують ЕІЮАСс.
Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5ох і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан) з одержанням 2-(дифторметокси)-8-(2-гідроксіетил)-8-метил-6-ЦЧ2-(«триметилсиліл)етокси|метил)- бН-спіро/1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,43 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 35
Суміш /5-хлор-3-фтор-2-(2-ізоціанатопропан-2-іл)упіридину (1,7 г), МеонН (8 мл) і триметиламіну (2 мл) перемішують протягом 1 години і потім частково концентрують. Одержану тверду речовину фільтрують, і фільтрат концентрують з одержанням метил-|(2-(5-хлор-3- фторпіридин-2-іл)пропан-2-ілікарбамату, який відразу застосовують на наступній стадії.
Приклад одержання 36
До суміші 4-бром-1-йод-2-метилбензолу (87,5 г) і ТГФ (400 мл) додають по краплях п-Виї і (1,55М у гексані, 200 мл) протягом більше 50 хв. при охолодженні на бані сухий лід-ацетон в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. До суміші додають суміш 2-метил-М-(оксетан-3-іліден)пропан-2-сульфінаміду (56,8 г) і ТГФ (40 мл) по краплях протягом більше 30 хв. при тій же температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Суміш розбавляють насич. водн. МНаСІ (200 мл) при тій же температурі, і насичений розчин солі (100 мл) додають і перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім органічний шар відокремлюють, концентрують і розбавляють ЕАс (300 мл). Водний шар екстрагують ЕЮДАс (300 мл), і об'єднані органічні шари двічі промивають насиченим розчином солі і сушать над Ма5О»5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
До залишку додають ІПЕ (150 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. і при охолодженні на льодяній бані протягом 30 хв. Осад збирають і промивають ІПЕ з одержанням М-І3-(4-бром-2-метилфеніл)оксетан-3-іл|---метилпропан-2-сульфінаміду (48,07 г) у вигляді твердої речовини. 60 Приклад одержання 37
До суміші 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (81 мл) і ТГФ (95 мл) додають п-Вигі (1,55М у гексані, 300 мл) по краплях протягом більше 8 хв. при охолодженні на бані сухий лід-ацетон в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 30 хв. До суміші додають суміш М-(3-(4-бром-2-метилфеніл)оксетан-3-іл|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (48,06 г), діеєтилкарбонат (33,7 мл) і ТГФ (220 мл) по краплях протягом більше 30 хв. при охолодженні на бані сухий лід-ацетон. Потім суміш нагрівають до -40 "С протягом більше 30 хв. і перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ (700 мл) при тій же температурі і додають насич. розчин солі (100 мл). Потім органічний шар відокремлюють, концентрують і розбавляють ЕТОАс (500 мл). Водний шар екстрагують ЕЮАсС (500 мл), і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Мао», фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням етил-(5-бром-2-13-Ктрет- бутилсульфініл)аміно|оксетан-З3-ілуфеніл)ацетату (63,78 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 38
До суміші НСІ (4М в ЕІОАсС, 115 мл), ЕОАс (250 мл) і трохи затравочної твердої речовини бажаної сполуки (моногідрохлориду /етил-(2-(З-амінооксетан-3-іл)-5-бромфеніл|ацетату) додають суміш етил-(5-бром-2-13-Ктрет-бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-ілуфеніл)ацетату (63,77 г) і Е6Ас (250 мл) по краплях при кімнатній температурі протягом більше 20 хв. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 20 хв. Осад збирають і промивають ЕІЮАс (100 мл) і 50 96 ЕОАс/гексан (200 мл) з одержанням моногідрохлориду етил-(2-(З-амінооксетан-З-іл)- 5-бромфенілі|ацетату (48,68 г) у вигляді твердої речовини.
Затравочну тверду речовину, описану вище, одержують за методикою без затравочної твердої речовини в експериментальному об'ємі.
Приклад одержання 39
До суміші МансСо»з (15,2 г) ї НгО (700 мл) додають моногідрохлорид етил-(2-(З-амінооксетан-
З-іл)-5-бромфеніл|-ацетату (48,67 г) порціями при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 40 хв. Осад збирають і двічі промивають НгО (100 мл) і двічі МеОН (100 мл) з одержанням 6-бром-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (32,35 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 40
Зо До суміші (2,6-дихлорпіридин-3-іл)лацетонітрилу (3,86 г) і ТГФ (120 мл) додають Ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 2,00 г) при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. До суміші додають Меї (3,25 мл) при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ при тій же температурі. Н2О і ЕЮАс додають до суміші, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕОАСс, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням 2-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)-2-метилпропаннітрилу (4,39 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 41
Суміш метил-(2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл/упропан-2-ілукарбамату (900 мг), ЕЮН (12 мл) і
Маон (з3М в НО, 4 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш потім концентрують і екстрагують ЕІЮАс (150 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»25О4 і концентрують з одержанням 2-(5-хлор-3- фторпіридин-2-іл)пропан-2-аміну (520 мг).
Приклад одержання 42 (42а і 425) 8-(2-ІПТГрет-бутил(диметил)силіл|оксі)зетил)-2-(дифторметоксі)-8-етил-6Н-спіро(/1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|(|-7(8Н)-он (14,42 г) розділяють хіральною хроматографією на колонці (СНІКАГЕГАБН (торговельна марка) ІА, елюент; гексан/г(ОАс 80/20-0/100, швидкість потоку; 12- 20 мл/хв.) з одержанням 8-(2-ЦТгрет-бутил(диметил)силіл|оксі)етил)-2-(дифторметоксі)-8-етил- бН-спіро/1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (6,93 г, один енантіомер з меншим часом утримання) у вигляді твердої речовини і 8-(2-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)етил)-2- (дифторметоксі)-8-етил-6Н-спіро/!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (6,78 Г, один енантіомер з більшим часом утримання) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 83
До суміші 1-бром-4-хлор-2-метилбензолу (73,28 г) і ТГФ (250 мл) додають по краплях п-Виї і (1,55М у гексані, 220 мл) протягом більше 90 хв. при охолодженні на бані сухий лід-ацетон в атмосфері М2. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. До суміші додають суміш 2-метил-М-(оксетан-3-іліден)упропан-2-сульфінаміду (50,00 г) ії ТГФ (100 мл) по бо краплях протягом більше 60 хв. при тій же температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 20 хв. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ при тій же температурі і нагрівають до кімнатної температури. Суміш частково концентрують при зниженому тиску, і потім суміш розбавляють НО і екстрагують ЕІОАс двічі. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Об'єднані водні шари фільтрують через шар Целіту, і корж промивають ЕТАс три рази.
Фільтрат екстрагують Е(ОАсС, і органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над МазоО5», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Об'єднані залишки розбавляють
ІПЕ ії потім концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ІПЕ і витримують при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирають і промивають 50 95
ІПЕ/гексаном З одержанням М-ІЗ-(4-хлор-2-метилфеніл)оксетан-3-іл|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (57,00 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 84
До суміші 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (109 мл) і ТГФ (114 мл) додають п-Ви і (1,55М у гексані, 400 мл) по краплях протягом більше 40 хв. при охолодженні на бані сухий лід-МесМ в атмосфері Мг. До суміші додають суміш /М-І(3-(4-хлор-2-метилфеніл)оксетан-З-іл|-2- метилпропан-2-сульфінаміду (57,0 г), діетилкарбонату (45,0 мл) і ТГФ (256 мл) по краплях протягом більше 90 хв. при охолодженні на бані сухий лід- МесМ. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. Суміш розбавляють насич. водн. МНаАСіІ при тій же температурі. Суміш частково концентрують при зниженому тиску, і суміш двічі екстрагують
ЕЮОАс. Об'єднані органічні шари двічі промивають 50 95 насиченим розчином солі/НгО і сушать над Ма5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням етил-(2-(3-Ктрет- бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-ілу-5-хлорфеніл)ацетату (70,6 г) у вигляді масла.
Приклад одержання 85
До суміші НСІ (4М в ЕАс, 285 мл) і ЕЮАс (850 мл) додають суміш етил-(2-(3-Ктрет- бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-ілу-5-хлорфеніл)ацетату (142,46 г) і ЕІОАс (800 мл) по краплях при кімнатній температурі протягом більше 25 хв. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 25 хв. Осад збирають і промивають 50 95 ЕОАс/гексан три рази з одержанням моногідрохлориду етил-(2-(З-амінооксетан-3-іл)-5-хлорфеніл|-ацетату (116,70 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 86
До суміші МансСОз (42,0 г) ії Нг2О (1170 мл) додають моногідрохлорид етил-(2-(3- амінооксетан-3-іл)-5-хлорфеніл|-ацетату (116,7 г) порціями при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Осад збирають і двічі промивають Нео і двічі ЕІОАс з одержанням б-хлор-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан(|-3(4Н)-ону (62,9 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 95
До суміші 2-(3,5-дихлорпіразин-2-іл)-2-метилпропанаміду (2,5 г), НгО (11 мл), Месм (11 мл) і сірчаної кислоти (11 мл) додають нітрит натрію (3,7 г) при охолодженні на льодяній бані. Суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. і потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Одержану тверду речовину збирають і промивають НО з одержанням 2-(3,5-дихлорпіразин-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (2,5 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 96
Суміш 2-(3,5-дихлорпіразин-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (2,2 г), толуолу (45 мл), триетиламіну (1,7 мл) і дифенілфосфорилазиду (3,1 г) перемішують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2,5 години. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури і додають 4-метоксибензиловий спирт (5,2 г) і триетиламін (7,8 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім концентрують. Неочищений продукт розчиняють в СНесСі» (10 мл), потім додають ТФК (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім концентрують. До неочищеної твердої речовини додають НСЇІ (4М в 1,4- діоксані, 10 мл) при кімнатній температурі і потім концентрують з одержанням моногідрохлориду 2-(3,5-дихлорпіразин-2-іл)/пропан-2-аміну (1,4 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 100
До суміші 2-бром-4-фтор-1-йодбензолу (3,12 г) і ТГФ (25 мл) додають п-Виї і (1,6М у гексані, 6,5 мл) по краплях при -100 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. і потім повільно по краплях додають 2-метил-М-(оксетан-3- іліден)упропан-2-сульфінамід (2,0 г) у ТГФф (5 мл), зберігаючи внутрішню температуру від -90 до - 100 Сб. Одержаний розчин перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ (50 мл) і НгО (50 мл) і екстрагують ЕІЮАс (2х100 мл). Об'єднані бо органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг25О»4, фільтрують,
концентрують і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(Ас/гексан) з одержанням М-(3-(2-бром-4-фторфеніл)оксетан-3-іл|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1,29 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 101 200-мл круглодонну колбу завантажують /- М-І3-(2-бром-4-фторфеніл)оксетан-3З-іл|-2- метилпропан-2-сульфінамідом (1,05 г), Разх(ара)з (137 мг) ії 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- триіїзопропілбіфенілом (Хрпо5, 143 мг). Колбу вакуумують і знову наповнюють азотом З рази, і безводний дегазований ТГФ (15 мл) додають через шприц, потім хлорид трет-бутоксі-2- оксоетилцинку (0,5М в ЕСО, 15 мл). Одержану суміш перемішують при 55 "С протягом 1 години і потім охолоджують до кімнатної температури і розбавляють ЕОАс (100 мл) і НгО (50 мл). Суміш фільтрують через шар Целіту. Фази розділяють, і водну фазу екстрагують ЕЮАс (50 мл).
Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»5Ої і концентрують з одержанням коричневої твердої речовини. До суміші неочищеної твердої речовини їі СНеСі» (50 мл) додають ТФК (10 мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинники випарюють і залишок, що залишився, розділяють між насич. водн. МанНСоОз (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Шари розділяють, і водну фазу промивають
ЕОДАс (50 мл). Водну фазу потім підкисляють до рН 5 мурашиною кислотою і екстрагують ЕЮАсС (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма5Ох і концентрують з одержанням (2-13-
Ктрет-бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-ілу-5-фторфеніл)оцтової кислоти (0,52 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 102
До суміші (2-(3-Ктрет-бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-іл)у-5-фторфеніл)оцтової кислоти (491 мг) і 1,4-діоксану (4 мл) додають НСЇІ (4М в 1,4-діоксані, 0,45 мл) при охолодженні на льодяній бані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години.
Осад фільтрують з одержанням неочищеної твердої речовини (150 мг) і застосовують відразу на наступній стадії Суміш неочищеної твердої речовини (150 мг), ДМФ (2 мл), гексафторфосфату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГБТУ, 326 мг), НОВІ (116 мг) і триметиламіну (0,24 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш потім виливають в Н2О (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний шар
Зо відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують. Одержану тверду речовину промивають 25 95 СНеоСіг/гексаном з одержанням 6- фтор-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-З(4Н)-ону (85 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад одержання 104
До суміші (2-(3-Ктрет-бутилсульфініл)аміно|оксетан-3-ілу-5-хлорпіридин-3-іл)оцтової кислоти (4,84 г) і МесМ (112 мл) додають тіонілхлорид (2,1 мл) при охолодженні на льодяній бані.
Реакційну суміш перемішують при тій же температурі протягом 90 хв. До суміші додають насич. водн. МаНсСоОз (40 мл), і потім суміш концентрують до об'єму близько 80 мл, і одержану тверду речовину фільтрують і промивають НгО (15 мл), ЕСО (30 мл) і ЕІЮАс (10 мл). Одержану тверду речовину потім розтирають з 10 90 МеоОН/гексаном з одержанням З-хлор-5Н-спіро|1,7- нафтиридин-8,3'-оксетан(|-6(7Н)-ону (1,12 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 1
В 1000-мл З-горлу колбу завантажують 6-бром-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он (17,35 г) і ДМФ (160 мл). Колбу вакуумують і повторно заповнюють Аг двічі і ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 6,50 г) додають порціями при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додають суміш
Ме! (8,1 мл) і ДМФ (35 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані протягом більше 1 години. Додають додатковий Ме! (0,5 мл) при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв. Суміш розбавляють НгО (250 мл) і насич. водн. МНАСІ (150 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад збирають, і суміш твердої речовини і 40 95 толуолу/гексану (200 мл) перемішують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до кімнатної температури.
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв., і осад збирають з одержанням б-бром-4,4-диметил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (14,47 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 2
До твердого РО (20,00 г) додають НзРОх (12 мл), і суміш перемішують при 140 "С протягом 1 години. До суміші додають 2-(3З-метилфеніл)бутанамід (3,00 г) і ацетон (2,70 мл) при 100 С і перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. До суміші додають ацетон (2,70 мл) при 120 "С ії перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш виливають у льодяну бо воду і розбавляють ЕІОАс і відокремлюють. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О»:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають ЕОАс/гексаном з одержанням 4-етил-1,1,6-триметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)- ону (2,83 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад З
Суміш 4-етил-1,1,6-триметил-1 4-дигідроіїзохінолін-З3(2Н)-ону (600 мг), Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 167 мг) і ДМФ (6,0 мл) перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 30 хв. До суміші додають 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-піран (924 міг) при тій же температурі і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додають Е(АсС і насичений розчин солі, і фази розділяють. Органічний шар промивають НгО і насиченим розчином солі і сушать над Маг505 і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан). До залишку додають НСІ (1М водн., 5,0 мл) і ТГФ (5,0 мл) і перемішують при 70 С протягом 2 годин. До суміші додають ЕІОАсС і насичений розчин солі, і фази розділяють. Органічний шар промивають НгО і насиченим розчином солі і сушать над Маг505 і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан до СНСІзЗ/МеоН). Залишок промивають гексаном з одержанням 4-етил-4-(3-гідроксипропіл)-1,1,6-триметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)- ону (84 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 4
В 500-мл колбу завантажують 6-бром-4,4-діетил-1,1-диметил-1 4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он (15,0 г), біс(трифторацетат)-паладій(!) (1,62 г), п (1,27 г), ди-трет-бутил(2'4",6'- триіїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфін (ВиХрпо5, 4,11 г) і дегазований ДМАц (одержаний барботуванням Аг протягом 5 хв., 150 мл). Колбу вакуумують і повторно заповнюють Аг три рази, і 2п(СМ)2 (7,39 г) додають при кімнатній температурі. Суміш перемішують при 80 б протягом 6 годин. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додають ЕІОАс (300 мл). Потім нерозчинну речовину фільтрують через шар Целіту і промивають ЕАс (300 мл).
Фільтрат промивають Н2гО (150 мл) двічі і насиченим розчином солі, сушать над Ма»5ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До залишку додають 50 95 гексан/ЕОАс (240 мл) і перемішують при 80 "С протягом 30 хв. і при кімнатній температурі протягом 30 хв. Осад збирають і промивають 50 95 гексан/Е(ОАс (80 мл) з одержанням 4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-
Зо 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-карбонітрилу (6,18 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 5
До суміші 4,6б-дибром-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-ону (150 мг) і ТГФ (3,0 мл) додають М-метилциклогексиламін (153 мг). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш виливають у насич. водн. МанНСоОз і екстрагують ЕІЮАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Мо5О5», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(Ас/гексан) з одержанням 6-бром-4-|Іциклогексил(метил)аміно!|-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-ону (118 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 6
До суміші 2-хлор-8-етил-бН-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (6,0 г) і ДМФ (150 мл) додають Ман (55 95 дисперсія в мінеральному маслі, 1,13 г) при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Через 10 хв. додають ЕІ (2,0 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Насич. водн. МНаАСІ і ЕОАс додають, і органічний шар відокремлюють, промивають Н2О двічі і насиченим розчином солі, сушать над Ма»50О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан) з одержанням 2-хлор-8,8-діетил-6Н-спіро|/1,6-нафтиридин- 5,3-оксетан|-7(8Н)-ону (6,19 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 7
До суміші метил-4-(6-бром-4-етил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- ілуметил|бензоату (300 мг), ТГФф (6,0 мл) і МеОнН (6,0 мл) додають Маон (1М водн., 1,4 мл) при кімнатній температурі і перемішують при тій же температурі протягом 72 годин. Суміш нейтралізують до рН 7-8 1М водн. НСІ ії НгО при охолодженні на льодяній бані. До суміші додають ЕЮАсС, і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕОАсС, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (СНСІз/Меон) з одержанням твердої речовини. Одержану тверду речовину промивають ЕАс з одержанням 4- (6-бром-4-етил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілуметил|бензойної кислоти (212 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 8 бо До суміші (6-бром-4-етил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)уоцтової кислоти (170 мг) і ДМФ (2 мл) додають НОВІ (101 мг), УУЗС/НСІ (144 мг), моногідрохлорид диметиламіну (122 мг) і ДІПЕА (260 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш розбавляють НО і екстрагують ЕІОАс. Органічний шар промивають
НгО і насиченим розчином солі, сушать над Мод5О5», фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(6-бром-4-етил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-М,М- диметилацетаміду (128 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 9 б-Бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он (210 мг) розділяють хіральною надкритичною рідинною хроматографією (НРХ) (СНІВАГРАК" ІС, елююють СО2:МеоОнН-б65:35, швидкість потоку: 15 мл/хв., підтримуючий тиск: 100 бар, температура колонки 40 2С). Один енантіомер з меншим часом утримання промивають гексаном з одержанням (ж)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-
З(2Н)-ону (82 мг) у вигляді твердої речовини. Інший енантіомер з білошим часом утримання промивають огексаном з одержанням /(-)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4- дигідроізохінолін-З(2Н)-ону (82 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 10
До суміші 2-хлор-8,8-діетил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,65 г), 1,4- діоксану (40 мл) і НгО (4 мл) (які барботують газом Аг до застосування) додають триметилбороксин (1,64 мл), ,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|-дихлорпаладій(ІІ) (430 мпуГг) і
К»СоОз (3,0 г). Потім суміш перемішують при 110 "С протягом 4 годин. Суміш розбавляють ЕЮАс і НгО їі фільтрують через шар Целіту. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О»5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок послідовно очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан), хроматографією на колонці з аміносилікагелем (Е(ОАс/гексан) і потім хроматографією на колонці з силікагелем (СНСІзЗ/МеоН). Залишок отверджують 9 95 ІПЕ/гексаном (10 мл) з одержанням 8,8-діетил-2- метил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,3 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 11
Суміш 2-хлор-8,8-діетил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-/(8Н)-ону (0,75 г), 2,2,2- трифторетанолу (1,90 мл), С520Оз (1,75 г), діацетату паладію) (60 мг), ди-трет-бутил(2'4",6'-
Зо триїзопропілбіфеніл-2-іл)/фосфіну (ВихХрпо5, 225 мг) і дегазованого толуолу (15 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 90 хв. Додаткову партію (усього дві партії) одержують за тим же методом, як вище. Суміш в 2 флаконах розбавляють НгО і ЕЮАс і фільтрують через шар Целіту. Органічний шар відокремлюють, сушать над Маг50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан). Залишок отверджують б 95 ІПЕ/гексаном (10 мл) і збирають з одержанням 8,8-діетил-2-(2,2,2-трифторетокси)-6Н-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)- ону (1,56 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 12
До суміші 2-хлор-8,8-діетил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (500 мг) і ЕЮН (17 мл) додають триетиламін (500 мкл) і 10 95 паладій на вугіллі (50 9о вологий, 100 мг) у позитивному потоці Аг. Суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом ночі. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. До залишку додають НгО і суміш екстрагують СНСІз. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 8,8-діетил-бН-спіро(/1,6-нафтиридин-5,3'- оксетані-7(8Н)-ону (385 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 13
До суміші 8,8-діетил-6Н-спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (100 МГ), бісідифторметансульфінату) цинку (253 мг), ТФК (31 мкл), СНоСі» (2,1 мл) і НО (0,6 мл) додають гідроперекис т-бутилу (70 95 водн., 177 мкл) при охолодженні на льодяній бані. Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 22 годин. Суміш розбавляють 50 95 насич. водн. Маг52Оз/насич. водн. МанСОз. Суміш екстрагують СНСіз. Органічний шар сушать над Маг25О., фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕІЮАс/гексан) з одержанням 2-(дифторметил)-8,8- діетил-6Н-спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (62 мг").
Приклад 14
До суміші 8,68-діетил-2-(метоксиметил)-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (299 мг) і ДМФ (9 мл) додають ФТБА (550 мг). Потім суміш перемішують при 100 С протягом 8 годин. НгО і ЕТОАс додають до суміші, і фази розділяють.
Органічний шар промивають НгО двічі і насиченим розчином солі, сушать над Мао, бо фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(Ас/гексан). Залишок промивають 5 95 ІПЕ/гексаном (2 мл) з одержанням 8,8-діетил-2-(метоксиметил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (100 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 15
До суміші 8-(2-Чгтрет-бутил(диметил)силіл|оксі)етил)-2-(дифторметоксі)-8-етил-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан(|-7(8Н)-ону (8260 мг, один енантіомер з меншим часом утримання) і
ТГФ (80 мл) додають НС (1М водн., 25 мл) на водяній бані, і потім суміш перемішують протягом хв. при кімнатній температурі. Суміш розбавляють насич. водн. МансСоОз і концентрують при зниженому тиску, і суміш екстрагують СНСІз три рази. Об'єднані органічні шари сушать над 10 Маз5зо», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (СНСІз/МеонН). Залишок в ІПЕ (20 мл) нагрівають. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, осад збирають з одержанням (-)-2-(дифторметоксі)-8- етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (5,73 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 16
Суміш 2-хлор-8,8-діетил-бН-спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (118 мг), 2п(СМ)» (150 мг), 2п (12 мг), біс(трифторацетат)паладію(І!) (15 мг), ди-трет-бутил(2',4,6'- триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (ВихХрпо5, 38 мг) і ДМАЦ (4 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 130 С протягом 1 години. Після охолодження суміш розбавляють ЕОАсС і НО і потім фільтрують через шар Целіту. Органічний шар відокремлюють, промивають НО і насиченим розчином солі, сушать над Маг50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕІ(ОАс/гексан) з одержанням 8,8- діетил-7-оксо-7,8-дигідро-бН-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-2-карбонітрилу (78 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 17
До суміші 2-етилгексил-3-І(8,8-діетил-7-оксо-7,8-дигідро-6Н-спіро! 1, б-нафтиридин-5,3'- оксетані|-2-іл)усульфаніл|Іпропаноату (625 мг), ТГФ (6,3 мл) і МеОнН (6,3 мл) додають КОЇВи (168 мг) при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і при 60 "С протягом 20 годин в атмосфері Аг. Після охолодження до кімнатної
Зо температури до суміші додають Меї (110 мкл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинники випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕОАс/гексан) і хроматографією на аміносилікагелі (ЕТОАс/гексан). До залишку додають ІПЕ (2 мл) і суміш обробляють ультразвуком. Потім додають гексан (10 мл), суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв. Осад збирають з одержанням 8,8-діетил-2-(метилсульфаніл)-6Н-спіро!1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|- 7(8Н)-ону (225 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 18
До суміші 2-(дифторметокси)-8,8-диметил-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (1,40 г) ії ММР (25 мл) додають гідрат ФТБА (2,90 г), і суміш перемішують при 100 С протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім розбавляють НО і екстрагують ЕІОАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над М9505, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гексан) з одержанням твердої речовини.
Одержану тверду речовину розбавляють ІПЕ (З мл) і гексаном (15 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв. Тверду речовину збирають з одержанням неочищеної твердої речовини. Одержану вище тверду речовину (неочищену, 483 мг) розчиняють в МесМ (6 мл) і МеОнН (4 мл). Потім розчин очищають ВЕРХ |колонка: УМС-Раск 005-А, 5-15 мкм, 12 нм, 250х50, швидкість потоку: 80 мл/хв., визначення: ВДСР (випарний детектор світлорозсіювання) (і УФ-210 нм), елюент: МесСмМ/0,1 90 НСО2Н водн.| з одержанням 2-(дифторметокси)-8,8- диметил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (406 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 19
До суміші 2-(дифторметокси)-8-(2-гідроксіетил)-8-метил-6-ДЦ2-(триметилсиліл)етокси|метил)- бН-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-ону (343 мг) ії СНоСі» (7 мл) додають ТФК (0,3 мл) при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують протягом З годин при тій же температурі. До суміші додають ТФК (0,3 мл) при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують протягом ще 1 години. Суміш концентрують, і залишок розбавляють СНО із (4 мл) і
Мескм (4 мл). До суміші додають етилендіамін (1 мл), і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрують, і залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНСІЗ/МеОнН) з одержанням твердої речовини (132 мг). Залишок отверджують МЕОН бо і ІПЕ з одержанням 2-(дифторметокси)-8-(2-гідроксіетил)-8-метил-6Н-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'-
оксетані-7(8Н)-ону (93 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 20
До суміші /6б-бром-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (249 п) і дегазованого ДМФ (одержаного барботуванням Аг протягом 10 хв.) додають 2п(СМ)» (9,9 г), 2п (2,75 г), Раг(ара)з (770 мг) ії 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен (932 мг). Потім суміш перемішують при 80 "С протягом 14 годин. До суміші додають ЕІЮАс (500 мл) і перемішують протягом 10 хв. Потім нерозчинну речовину фільтрують через шар Целіту і промивають ЕЮАсС (500 мл). Фільтрат промивають НгО (50 мл), 28 95 водн. аміаком (100 мл) ії насиченим розчином солі (50 мл) двічі, і об'єднані водні шари екстрагують ЕЇАс (250 мл) двічі. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Мо5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у ТГФ (750 мл) при нагріванні, і після охолодження до кімнатної температури додають піролідин-1-карбодитідсзат амонію (1,22 г). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрують через шар
Целіту, і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок отверджують ЕОАс (200 мл) і збирають. Тверду речовину очищають хроматографією вна колонці з аміносилікагелем (СНеОіз/гексан) з одержанням 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-6- карбонітрилу (18,87 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 21
До суміші 7-хлор-4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-карбонітрилу (80 мг) і 1,4-діоксану (800 мкл) додають МеОН (56 мкл) і КОЇВи (38 мг) при кімнатній температурі. Суміш нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 120 "С протягом 30 хв. До суміші додають насич. водн. МНАСІ і екстрагують СНСІз. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з аміносилікагелем (ЕОАс/гексан). До одержаної твердої речовини додають 50 95 гексан/ЕггОАс (2 мл), і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв. Осад збирають, промивають 50 95 гексаном/ЕЮАс (1 мл) з одержанням 4,4-діетил-7-метокси-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-карбонітрилу (14 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 22 б-Хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он (130,00 г)
Зо розділяють хіральною хроматографією на колонці (СНІКАГ РАК (торговельна марка) ІС, елюент: 100 95 МеонН) з одержанням (ж)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетані|-3(4Н)-ону (58,4 г: »99 905 е.н., менший час утримання) у вигляді твердої речовини і (-)-6- хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (58,3 г: 99 905 е.н., більший час утримання) у вигляді твердої речовини.
Приклад 23
До суміші 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-6-карбальдегіду (150 мг) і СНоСі2 (4 мл) додають трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки (2,70 г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. До суміші додають СНесСі» (25 мл) і насич. водн. МансСоОз (25 мл). Шари розділяють, і водну фазу екстрагують додатковим СНесСі» (20 мл). Об'єднані органічні фази сушать над Маг50», фільтрують і концентрують. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою з градієнтом від 10 95 до 100 95 Месм/Нго з 0,1 95 мурашиною кислотою протягом більше 40 хв. (Рпепотепех Септіпі, 5 мікрон С18) з одержанням б-(дифторметил)-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (38 мг) У вигляді твердої речовини.
Приклад 24
До суміші б-гідрокси-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (475 мг) і ДМФ (4 мл) додають С52СОз (1,20 г) і хлордифторацетат натрію (700 мг), і суміш перемішують при 90 б протягом 18 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають ЕЮАс (100 мл) і
НгО (100 мл). Шари розділяють, і водну фазу екстрагують ЕІЮАс (50 мл). Об'єднані органічні фази сушать над Ма»5О4 і концентрують. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою з градієнтом від 10 95 до 100 95 Месм/нго з 0,1 965 мурашиною кислотою протягом більше 40 хв. (Рпепотепех Сетіпі, 5 мікрон С18) з одержанням б-(дифторметокси)-4,4-диметил-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан(|-3(4Н)-ону (107 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 25
До суміші ДМФ (0,5 мл), 2,2,2--рифторетанолу (0,5 мл) і Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 28 мг) додають 2'-хлор-8'8'-діетил-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоїЇЗ3,4-
Б|піразин|-7(8'Н)-он (20 мг). Суміш перемішують при 100 С протягом 1 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють насич. водн. МНАСІ (10 мл). Потім додають ЕЮАс (30 мл) і НгО (20 мл), і одержаний органічний шар відокремлюють, промивають бо насиченим розчином солі, сушать над Маг5О»х і очищають ВЕРХ з оберненою фазою (20-100 95 мМесм/нго, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням 8',8'-діетил- 2'-(2,2,2-трифторетокси)-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридо|3,4-бБ|піразин|-7(8'Н)-ону (15 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 26
Суміш дихлориду біс(циклопентадієнілуцирконію(!М) (20 мг) і гідриду біс(2- метоксіетоксі)далюмінію (Неа-АїЇ, 3,4М у толуолі, 1,8 г) перемішують протягом 10 хв. ї потім охолоджують на льодяній бані. До суміші потім додають 2'-хлор-8',8'-діетил-б'Н-спіро(оксетан-
З,5'-піридо|3,4-б|піразин|-7(8'Н)-он (200 мг), і суміш перемішують протягом 30 хв. Суміш нагрівають до кімнатної температури і розбавляють насич. водн. МанСОз (10 мл). Потім додають ЕОАс (30 мл) і НгО (20 мл), і органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг50О» і очищають ВЕРХ з оберненою фазою (200-100 95 Месм/нго, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням 8',8'-діетил-б'Н- спіро(оксетан-3,5'-піридоїЇ3,4-Бб|піразин|(|-7(8'Н)-ону (150 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 27
Суміш 2-хлор-8,8-діетил-5,5-диметил-5,8-дигідропіридо|З,4-б|піразин-7(6Н)-ону (100 міру) і етоксиду натрію (25 95 розчин в ЕН, 5 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 190 260 протягом 30 хв. ЕЮАс (100 мл) і НгО (50 мл) додають до суміші, і органічний шар потім відокремлюють. Органічний шар потім промивають Н2О (50 мл), сушать над Ма»5ох, концентрують при зниженому тиску і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕАс/гексан) з одержанням 2-етокси-8,8-діетил-5,5-диметил-5,8-дигідропіридоїЇЗ,4-б|піразин- 7(6Н)-ону (45 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 28
Суміш 8',8'-діетил-2'-вініл-б'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридо/3,4-б|піразин|(|-7(8'Н)-ону (6 мг), 10 90 паладію на вугіллі (12 мг) і МеОнН (2 мл) перемішують в атмосфері водню (20 ф/дг2) протягом 2 годин. Суміш потім фільтрують через шар Целіту і фільтрат концентрують. Залишок очищають
ВЕРХ з оберненою фазою (20-100 95 МесСм/Нго, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням 2',8'8'-триетил-б'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридої|3,4-Б|піразин(|-7(8'Н)- ону (4 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 29
Зо До суміші 5-(ЦЧгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)метил)-2-хлор-8,8-діетил-5-метил-5,8- дигідропіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-ону (20 мг) і безводного ТГФ (1 мл) додають ФТБА (ІМ у ТІФ, 0,070 мл) при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішують протягом 5 хв. при охолодженні на льодяній бані, потім 15 хв. при кімнатній температурі. Суміш розбавляють насич. водн. МанСОз (5 мл) і екстрагують ЕЮАс (2х20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі і сушать над Ма»5О»54, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексан) з одержанням 2-хлор- 8,8-діетил-5-(гідроксиметил)-5-метил-5,8-дигідропіридо|3,4-б|піразин-7(6Н)-ону (11 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 30
Суміш 2'-хлор-8',8'-діетил-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоЇ3,4-б|Іпіразин|-7(8'Н)-ону (28 мі) і
Мег2МН (2М у ТІФ, 1 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджують і очищають безпосередньо ВЕРХ з оберненою фазою (20-100 95
Месм/НгО, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням 2- (диметиламіно)-8',8'-діетил-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоЇ3,4-бБ|Іпіразин|-7(8'Н)-ону (10 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 31 (Зт1а і 315)
Суміш 5-аліл-2-хлор-8,8-діетил-5-метил-5,8-дигідро-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (100 мг), 1- метил-4-вініл-1 Н-піразолу (74 мг), каталізатора Граббса другого покоління (6 мг) і СНесСі» (1 мл) перемішують при 40 "С протягом 4 днів і додають ще каталізатор (6 мг) на початку днів 2 і 3.
Реакційну суміш відразу очищають ВЕРХ з оберненою фазою (20-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням цис- і транс-ізомерів 2-хлор- 8,8-діетил-5-метил-5-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)упроп-2-ен-1-іл|-5,8-дигідро-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-ону у вигляді твердої речовини (ізомер з меншим часом утримання, 2 мг; ізомер з більшим часом утримання, 7 мгГг).
Приклад 32
До суміші метил-(6б-хлор-4-етил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|/|-4- іл)ацетату (389 мг) і безводного ТГФф (5 мл) додають алюмогідрид літію (1,0М у ТГФ, 1,32 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані. Суміш перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 20 хв. і потім додають НгО (0,050 мл), Маон (ЗМ водн., 0,050 мл) і НгО (0,150 мл). бо Суміш фільтрують через шар Целіту, і фільтровані тверді речовини промивають надлишком
ТГФ (200 мл). Фільтрат сушать над Ма»50Ох і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕІЮАс/гексан) з одержанням піни. Піну розтирають і обробляють ультразвуком в
Е2гО і фільтрують з одержанням б-хлор-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетані|-3(4Н)-ону (235 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 33
До суміші 5,5,8-триметил-7-оксо-8-(1-(триметилсиліл)-метил(|-1Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-карбонітрилу (27 мг) і ТГФ (2 мл) додають НО (20 мкл) і
ФТБА (ІМ у ТГФ, 100 мкл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суміш концентрують і розділяють між Е(ЮАс (10 мл) ії Н2О. Органічний шар відокремлюють, і водну фазу екстрагують ЕОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5Ох», фільтрують і концентрують. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (5-100 95 Месм, 0,1
Фо мурашина кислота) з одержанням 5,5,8-триметил-8-|(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метилі-7- оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-карбонітрилу (11 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 34
До суміші 4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-карбонітрилу (1,00 г) і
ДХЕ (15 мл) додають М-хлорсукцинімід (690 мг), діацетат паладію!) (45 мг) і моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (378 мг) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при 70 Сб протягом 16 годин. До суміші додають М-хлорсукцинімід (676 мг) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при 70 "С протягом 7 годин. До суміші додають М- хлорсукцинімід (676 мг), діацетат паладіюції) (47 мг) і моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (375 мг) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішують при 70 "С протягом 1 дня. Після охолодження до кімнатної температури суміш відразу очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕІАс/гексан). До одержаного залишку додають 50 95 гексан/Е(ОАс і потім суміш перемішують при 80 "С протягом 10 хв. і при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад збирають з одержанням 7-хлор-4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- карбонітрилу (140 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 35
До суміші 4-(2-ЧТгтрет-бутил(диметил)силіл|оксізетил)-6-хлор-4-метил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'- оксетані|-3З(4Н)-ону (49,98 г) і ТГФ (350 мл) додають НСІ (1М водн., 164 мл) при охолодженні на
Зо льодяній бані. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш МанСОз (16,0 г) ї НО (200 мл) додають при охолодженні на льодяній бані і потім ТГФ випарюють при зниженому тиску. До суміші додають ЕІОАс (200 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім додають гексан (400 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Осад збирають, промивають НгО (100 мл), 33 95 ЕІАс/гексаном (50 мл) з одержанням б-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (31,56 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 36
До суміші трет-бутил-2-1(3-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)оксетан-3-ілІікарбамоїлібутаноату (42,9 г) і ТГФ (500 мл) додають МаНМОЗ5 (1,1М у ТГФ, 250 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані в атмосфері Аг. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. До суміші додають Н2О і екстрагують ЕОАс. Органічний шар промивають НгО і насиченим розчином солі і сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (СНСІзЗ/МеоОН). Залишок промивають гексаном з одержанням трет-бутил-2-хлор-8-етил-7-оксо-7,8-дигідро-6Н-спіро|1,6-нафтиридин- 5,3-оксетан|-8-карбоксилату (27,7 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 37
Суміш //етил-2-хлор-6-(2,4-диметоксибензил)-8-етил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин-8-карбоксилату (8,36 г), анізолу (б мл) і ТФК (25 мл) перемішують при 80 2 протягом 4 годин. Після охолодження розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок підлуговують до рН 7-8 насич. водн. МанСОз при охолодженні на льодяній бані і екстрагують
ЕЮОАСс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гексан) з одержанням етил-2-хлор-8-етил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин-8-карбоксилату (5,56 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 38
Суміш етил-2-хлор-в-етил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-8- карбоксилату (5,60 г) ї Не5О» (12М водн., 60 мл) перемішують при 50 С протягом 8 годин. Після охолодження суміш виливають у льодяну воду і підлуговують 28 95 водн. аміаком. ЕІОАс і НгО додають до суміші і фази розділяють. Водний шар екстрагують ЕОАС, і об'єднані органічні шари бо промивають насиченим розчином солі і сушать над Маг50»., фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-хлор-8-етил-5,5-диметил-5,8-дигідро-1,6-нафтиридин-7(6Н)- ону (4,25 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 39
До суміші трет-бутил-2-хлор-8-етил-7-оксо-7,8-дигідро-6Н-спіро(1,6-нафтиридин-5,3'- оксетані|-8-карбоксилату (27,7 г) і ДХЕ (300 мл) додають ТФК (30 мл). Потім суміш перемішують при 50 "С протягом 4 годин. Суміш концентрують. До залишку додають НО і 1М водн. Маон при охолодженні на льодяній бані і екстрагують сумішшю ЕТОАс і ТГФ. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над Мо5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ІПЕ і обробляють ультразвуком. Осад збирають з одержанням 2-хлор-8-етил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан(|-7/(8Н)-ону (17,1 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 40
Суміш б-хлор-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (4,0 г), димеру дихлориду пентаметилциклопентадієніліридію(І!) (73 мг), КОН (123 мг) і Меон (16 мл) обробляють ультразвуком для дегазації в атмосфері Аг. Суміш нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 130 С протягом 90 хв. Потім суміш перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 15 хв. Додаткові дев'ять партій (усього десять партій) одержують за тією ж методикою, як вище.
Осад у всіх флаконах збирають на одній лійці, промивають ЕН з одержанням б-хлор-4-метил- 2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)-ону (34,31 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 41
До суміші 4,4-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2Н-спіро(ізохінолін- 1,3'-оксетані|-3(4Н)-ону (700 мг) і ТГФ (20 мл) додають КОН (1М водн., 6,12 мл) і Н2О» (35 95 водн., 0,56 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Суміш нейтралізують до рН 7 із застосуванням 1М водн. НСІ. ЕТОАс (100 мл) додають, і шари розділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАс (75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі і сушать над Ма»50О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням б-гідрокси-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (475 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 42
Зо До суміші б6-бром-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (3,00 г) і ДМФ (75 мл, дегазований азотом) додають Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 895 мг). Реакційну колбу вакуумують і повторно заповнюють азотом три рази, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі під азотом протягом 30 хв. До суміші додають суміш Ен (3,49 г) ії ДМФ (2 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші обережно додають НгО при охолодженні на льодяній бані, і суміш розбавляють ЕЮАс і фази розділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАС, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (ЕАс/гексан) з одержанням б-бром-4,4-діетил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-
З(4Н)-ону (2,59 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 52
В 1000-мл З-горлу колбу завантажують б6-хлор-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он (30,00 г), ММР (75 мл) і ДМІ (75 мл). Колбу вакуумують і повторно заповнюють Аг двічі і Ман (55
Фо дисперсія в мінеральному маслі, 13,48 г) додають порціями протягом більше 10 хв. при охолодженні на льодяній бані, і потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 10 хв.
До суміші додають суміш Меї (17,5 мл) і ММР (30 мл) по краплях при охолодженні на льодяній бані протягом більше 100 хв. Суміш перемішують при тій же температурі протягом 20 хв.
Додатковий Меї (0,25 мл) додають при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Суміш розбавляють НгО при охолодженні на льодяній бані і потім перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. Осад збирають і промивають
НгО ії ЕЮОАс/гексаном (1/3) з одержанням неочищеної твердої речовини. До твердої речовини додають ЕЮАс, і суміш нагрівають до 90 ес і потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Осад збирають з одержанням неочищеної твердої речовини. Тверду речовину очищають хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан) з одержанням б-хлор-4,4-диметил-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан(|-3(4Н)-ону (10,88 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 55
В 250-мл круглодонну колбу завантажують б-бром-4,4-діетил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетані-3(4Н)-он (2,70 г), 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен (462 мг), Раг(ава)з (381 мг), 2п(СМ)» (1,27 п) ії 2п (218 мг). До твердої речовини додають ДМАЦ (30 мл, дегазований азотом протягом бо 45 хв. перед застосуванням). Колбу вакуумують і повторно заповнюють азотом три рази і потім перемішують при 90 «С протягом 16 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють НгО і ЕЮАс. Двофазну суміш фільтрують через шар Целіту, і шари розділяють.
Водну фазу екстрагують додатковим ЕОАс три рази, і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають хроматографією на силікагелі (МеонН/СНе2Сіг) з одержанням твердої речовини. Тверду речовину промивають ЕН з одержанням 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-б-карбонітрилу (1,55 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 137
До суміші метил-(6б-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроГізохінолін-1,3'-оксетан|-4- іл)ацетату (60 мг) і безводного ТГФ (2 мл) додають бромід метилмагнію (ЗМ в ЕС2О, 0,323 мл).
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Суміш розбавляють насич. водн.
МНАСІ (1 мл) і Н2гО (5 мл). Суміш екстрагують ЕІЮАсС (2х35 мл) і об'єднані органічні шари сушать над Маг5О.:, фільтрують і концентрують. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта 10-100 95 МесСм/Н2гО протягом більше 50 хв. з 0,1 95 мурашиною кислотою (Рпепотепех Септіпі, 5 мікрон С18). Залишок отверджують ЕСО з одержанням б-хлор- 4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (38 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 143
До суміші 8,в8-діетил-2-(гідроксиметил)-6-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6Н-спіро|1,6- нафтиридин-5,3'-оксетан|-/(8Н)-ону (283 мг), Си! (47 мг) і МесмМм (12 мл) додають дифтор(фторсульфоніл)оцтову кислоту (0,14 мл) при 80 "С. Через 1 годину до суміші додають дифтор(фторсульфоніл)оцтову кислоту (0,14 мл) при тій же температурі. Через 2 години до суміші додають Си! (106 мг) і дифтор(фторсульфоніл)оцтову кислоту (0,14 мл) при тій же температурі. Потім суміш перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури додають насич. водн. МанНсСОз і екстрагують ЕОАСс.
Органічний шар сушать над Маг505, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексан) двічі з одержанням /-2-
Кдифторметокси)метил|-8,68-діетил-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-7(8Н)-ону (14 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 148
До суміші 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-6-карбонітрилу (59,22 г) і ЕЮН (1260 мл) додають НгО (540 мл). Суміш перемішують при 75 "С протягом 20 хв. і 78 "С протягом 15 хв. До суміші додають Нео (1,8 л) і перемішують при 65 "С протягом 80 хв. і охолоджують до 20 "С протягом більше 1 години і потім перемішують при 20 С протягом 2 годин. Осад збирають, промивають 35 96 водн. ЕН з одержанням 4,4-диметил-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-6-карбонітрилу (54,43 г) у вигляді кристала.
У результаті порошкової рентгенівської дифракції кристалів із застосуванням Си як трубки одержують графік, що містить піки при 29(2)-8,3, 12,1, 15,6, 16,6, 17,3, 20,5, 21,4, 23,4, 240 їі 25,7.
Приклад 149 б-Хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он (21,59 г) розділяють хіральною хроматографією на колонці (СНІКАСГЕРГА5БН (торговельна марка) ІС, елюент; 40-100 95 ЕН /гексан, потім 100 95 Меон) з одержанням (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4- метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (більший час утримання). Потім сполуку очищають хроматографією на силікагелі (СНСІзЗ/МеОН). Залишок співвипарюють з ЕІОАсС, потім додають ЕЮАс (30 мл) і обробляють ультразвуком. До суміші додають ЕОАс (10 мл) і гексан (80 мл) і потім знову обробляють ультразвуком. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Осад збирають і сушать при 50 "С при зниженому тиску з одержанням (-)-6- хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(|ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)-ону (8,99 г) у вигляді кристала.
У результаті порошкової рентгенівської дифракції кристалів з застосуванням Си як трубки одержують графік, що містить піки при 29(2)-6,7, 11,1, 12,2, 13,7, 15,5, 16,2, 17,0, 18,3, 21,7 і 22,7.
Приклад 154
До рідкої поліфосфорної кислоти (20 г) додають трет-бутил-4-(З-хлорфеніл)-4- ціанопіперидин-1-карбоксилат (4,5 г) при 140 С і перемішують протягом 5 хв. До суміші додають ацетон (2,3 г) по краплях протягом більше 2 годин. Суміш потім перемішують при 100 об протягом 1 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і повільно виливають у суміш льоду (близько 100 г) і ЕОАс (300 мл). Органічний шар відокремлюють. Водний шар 60 обробляють К»СбОз до досягнення рН суміші 10, потім екстрагують двічі ЕЮОАс (400 мл).
Об'єднані органічні шари промивають насич. водн. МансСОз, сушать над Мд5ЗО», фільтрують і концентрують з одержанням б-хлор-1,1-диметил-1 2-дигідро-ЗН-спіро(ізохінолін-4,4"-піперидин|-
З-ону (1,5 г) у вигляді твердої речовини.
Приклад 155
Суміш б-хлор-1,1-диметил-1,2-дигідро-ЗН-спіро(ізохінолін-4,4"-піперидин|-3З-ону (56 мг"),
СНесЇі» (2 мл), ДІПЕА (0,070 мл) і метансульфонілхлориду (0,017 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім відразу очищають ВЕРХ з оберненою фазою (20-100 95 мМесм/нго, 0,1 95 мурашина кислота буфер) протягом більше 40 хв. з одержанням б-хлор-1,1- диметил-1"-(метилсульфоніл)-1,2-дигідро-ЗН-спіро(ізохінолін-4,4"-піперидин|-З-ону (34 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 166
До суміші б-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-ону (259 мг) і СНеаСі2 (7 мл) додають 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он (перйодинан Десса-Мартіна) (585 мг) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додають СНесСі» і промивають двічі насич. водн. МансСоОз. Органічний шар потім сушать над Маг25О4, фільтрують і концентрують з одержанням (б-хлор-4-метил-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-4-іл)уацетальдегіду (514 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 167 (167а і 1675)
До суміші (б-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-4- іллуацетальдегіду (514 мг, неочищений, з попередньої реакції) і ТГфФ (8 мл) додають бромід метилмагнію (ЗМ в Еб2О, 0,9 мл) при охолодженні на льодяній бані, і одержану суміш перемішують при охолодженні на льодяній бані протягом 30 хв. Суміш розбавляють насич. водн. МНАСІ (5 мл) і Н2гО (30 мл), потім екстрагують двічі ЕІОАс (75 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і концентрують до неочищеної твердої речовини.
Неочищену тверду речовину очищають ВЕРХ з оберненою фазою (Рпепотепех Сетіпі, 5 мікрон С18, 10-100 95 МесмМ/Нго з 0,1 965 мурашиною кислотою протягом більше 50 хвилин) з одержанням обох діастереомерів у вигляді твердих речовин. У результаті монокристалічного рентгеноструктурного аналізу першим діастереомером, елюйованим з колонки, є рац-(4Н)-6- хлор-4-(2А8)-2-гідроксипропіл|-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)-он (65 мг), і другим
Зо діастереомером, елюйованим з колонки, є рац-(48)-б-хлор-4-(25)-2-гідроксипропіл|-4-метил-2Н- спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан(|-3(4Н)-он (69 мг).
Сполуки з Прикладів одержання, Посилальних прикладів і Прикладів, показані в таблицях нижче, одержують тими ж або подібними методами, як описані в Прикладах одержання,
Посилальних прикладах і Прикладах, описаних вище. У таблиці 4, "Пр. спол." означає Приклад сполуки. У таблиці 4, "Посилальний пр. спол. 166" означає посилальний приклад сполуки 166. У таблиці 5, "Пр. спол." означає Приклад сполуки з посиланням на структури, представлені в таблиці 4. У таблиці 5, "Посилальний при. спол. 166" означає Посилальний приклад сполуки 166 з посиланням на структуру Посилального прикладу сполуки 166, представлену в таблиці 4.
Більше того, кожний Приклад сполуки і Посилальний приклад сполуки, перерахований у таблиці 5, одержують методом, описаним в або аналогічним методу, описаному у відповідних зазначених прикладах або посилальних прикладах, позначених "Син". Наприклад, перший рядок у таблиці 5 стосується, наприклад, сполуки 1, що має структуру, показану в першому рядку таблиці 4. Таким чином, Приклад сполуки одержують відповідно до методу, описаного в
Прикладі 1 тут, і дані для цього Прикладу сполуки такі, як представлені в першому рядку таблиці 5. У таблиці 6, "Одерж. пр. спол." означає Приклад одержання сполуки. У таблиці 7, "Одерж. пр. спол." означає Приклад одержання сполуки з посиланням на структури, представлені в таблиці 6. Більше того, кожний Приклад одержання сполуки, перерахований у таблиці 7, одержують методом, описаним в або аналогічним методу, описаному у відповідному зазначеному Прикладі одержання, позначеному "ПСин". Наприклад, у першому рядку таблиці 7 представлений Приклад одержання сполуки Та, що має структуру, показану в першому рядку таблиці 6. Цей Приклад одержання сполуки одержують відповідно до методу, описаного в
Прикладі одержання 1 тут, і дані для цього Прикладу одержання сполуки такі, як представлені в першому рядку таблиці 7.
Таблиця 4 нн | Не. ' ОотТМуктуюва : ря І пат: В З. шо | що і КК КВК КК КК КВК ККК КТ х : ши уп яння Кн ня
Ї | склу ї ! і ПУХУ поюнннннннм нанннннкнннкнннн | | м рос ! ' КИ | ! Ш Ї і ' і ' ск 3 - і ! й ! : ди чн І м і УЖ ум і ше ши ооМметису о : і ' і В Зк ї | В Ї. ше | Кк і і т т у ту дет тету т ту туту уяву В : пф в | Ме Ме ! Ме Ме : | ме і : Си 5 . й "м М : п М : ! вит МІ і : ши СК ї | г і ! шк шк І є | і Же і : : ї 5 соч ! ж ки і ' дич а. Од В ' ' 7 т 7 " , ту 1 ме В | Б і : х : і ! і ц ! і і Е ' .
З и | ; У ! і пон | я ння й | 5 і їх В ' і ! ї ' й :
Ї : Ма Ма х З СДН ! ' Ме Ме : : НО : | хх й ! - : сим БО АД : ' ї і : І 1 Ще АХ ас ан г ! ! 5 і их ит ще ! нини чи зо Я Мене : і ми кни в : : ВЕ І) . і ;
Й І " АААААААНАТ ' | Ме Ме і ї Ме Ме М яехебсвн ген ! 3 г Ї х : : З Б ї ' Мо «бе ; ! : коле мит ї щ і но ди БІ !
Вк ее У ; Кк Її в, І нт | об : ! З хх ' і З Ме і : ; і ' : і | й : . няння мом х г ! МеМе ж. | с Ми : ї Я ; | о ; : ї х о ї і ! І ' : ї ух я М Н : ї ! і не ЧИ ох г і ! ; ї Зк | нд мо !
І ї ї «54 і ї ще ! ' Н | до. ие ї і в в
Ва вой ар во. і ? і ви ' : і Е Ї З ї ї чо Мн і
І і То : і : ! ї і. і Е он. | пн ї де і дек жююююєяжююююю тя я ' і і ск киева і : Я х я Т я Ми : : б ? і і кі Ж 1 чу КЕ і н Во М Н ХХ КЕ «ту Зк ре й З 1 ій : й | у г ее де і М і с с, сор к- ї
Ї ! соки е і і шк Та т і кр і і вккккюююикиажикиантттяаяяяяяя.
в. вв. ! і " ' у мушку Н теку в :
Поспол. ОТВУКТУЮЗ | спея. ОЖтБуктува : п и ' : й : вх ' і ; ях ! і й і і ї я і і Ж і і і те Бе З ! Ук кі :
Її 42 і де МИ ож ! кл МА.
Я | | і р кі КО '
Ї і Н і й і і і і Код и шу : Оси і ! К Кор Еф ї ! т ще ЗЕ : і і ЕОЗЕХ : ! ї ЕК СЕ і
І 1 оз ху. І | г і і і ІЗ і і : і Ех і : фун ч ння чну кун нн чне Алл нн нн НО ож ! ! У і З ; мед си ' ! : Коль її : : вол ПЕ тю ! ко КЕ х і ; і : : їй і ет М 15 і і й Ї м і п і ; : ї Ше Рожик Мурко у і ! Заг де І є ї НИ (а М п та !
Ме ер В і двух ! і і і ОС ' и . | ані і і ї і і
І і : : ї і А і У : а і М ч ї І м з и: х й 1 ум вс і
ТЕ МНОГО ти МН. ше | | шо Ше ох ОВ : і я ! . Е ' Зах м : М :
Ї : уки рими и РОВНО. дор я і і і ! ден у УК УК УК У УК А А ААУ М тт, і : ! Як : ! і : й і і і і і і о ! о і і КО : ях ! і ї 5 З і Б й ! і : я Е ! : і . : Кк ем КІ Е сш ! Е яти «в ї і Е і : Оу МАЯ г : пд ї і ж і ; ! " і І Ах ї | і и | і і : і 2 З : х Ж и Хе !
І чу р за | овбчух за і 1 і Ах ля я ! я '
Ме" М. | Ме і : : щ ! он. і ! ; ! ! фу у фу У ТТ ооо тстететой і : я, : | Ме Ме : : Х Ж ї Ії «ат зе і м | ОМ шен : ем : АКИЖ мт ї мох : ух у" х ши МН С : : і Е і ї : хи ; х і і : ; 1 і їх і вк МК и 1 і і кн ор ее : : М Ку М ! і Го я ж жк І : Кг Ге ! ! і Ме Ме | ! є - і ! : Е : і і : у х ху 1 ! : З жо : о і мк | | У і ! шк , а рай 1 ! : тк В : ! о Е
Її якшо | Ї ; КЕ демо | Е : і як і ж КАХ, А ї кій : со и ох ! і од о : ОВЕС т ! ! матчу, має ! : і Сх І : ТУ ; і
У ї ї х 1 ! : « : м ОН і і 5 і ! ; ї ї ї і! ї і о / маш с» : З і
Ї і т х мк ї. 1
Н і дим, о ї и ди ЕІ ї і і мим і кю ь і
Коза г ЯМ за ШЕ чн і «З і і ї хз і і : і і ш Е і ї оокАЖ дя сеКдк 1
Робити у о би ! го Ї Ма Ме і 3 з ї ХХ 1 ок о Ме Ме б ! 7 3 і Е із і і : | і як ячна я я я я яння ж я поп Т ТТ тил тетитот я Фут уч чн яю тю чу чу я я уч я я ядячучя я у тяж уч чячячуччя чну,
ще : хх КД еоу 1
ЕТ - У . УМА ї Е ступ, | І І І І І і і | І | па аа ' п т | І : . і ї нн | | , : пучку фе г | | о
Й | ро | Вс : сни і я і і 7 і ПАЛ І ! : и МАО з | СС о щі х, я мо к ї КЕ Кв ' і і КЕ ах, Се Зх КЕ се ї | Й 7 | З лдпччнннлтттттлтнтя У . фе З ; пух пи юююьюь у | І й х | кН Зк В В ї ! з і сг і Еш і і «и мА ! ж ! с ГГ щ ' їх З ї : и шо З ' ше і | пзреО ше и ОВ ерсв ше Уж | З і а ТК М, я
О7ветя | | тн ! пилу ! о
НИ | з Є ши ; | | е і й | | | НН «А ! ' | он | осно : ' х ' їх : З і і ч Ме Н в . і Ї і ! У ї гі ї 1. оч нд і і ' (й ї я ! Ме У и зд т : я с пу х що юн і | Мк я і и х. як
І ' | щ г ї й | пиюаАКАнААввааин. Ї й о ! Ї дігенліл ле
І і ппнчнчнинннин Е ку і «Муулнннння ; | | ; рн кож х : 1 - 3 І ; ! і М | з , ! | тиші ї : | ух | ї і І в й | ; ! і гій 5 "А щ / ме ! і У їв Е. : | і у | я Ме сен МН
І ЗАВ. с . ' ск жіз ї і о ї ше бе ! : її ї і Се М з» св . : і І І М с с
Ше навч . і і г " М ВЕ т Е і ! у щ | їх їх » : і г й ; і . Кт я М Я ! і д : і Ї ї Ї ! ї Ж Ся ї ! . Ії Ж, і і : З : і м мя дк с де ну З 7 2 ; : і з я : о ДН а Ме і : і | і і ; - | з ! ї Р Кук, ї ! нх : і ЗУ ! ср ще з Бо ГО | | ; х і м ї сф. (Я МУ ха у ; | ся 1 : ! сон. і Ме і 1 ї . ! ШИ фун : і : ! : і : : В и ! ; І : ща ! Ме, Ме. | 7 чн : : м ку ЕЕ : і ; к і ї : С я и вх нн Ах | і - р А ча
І і для : ї : ну фхе Ку и ме : а | ! (Я СЕ Ме" ! і Я ї ха мк, оду | а ши МО З ' х пе е ; ї '
ої. З це. і і і У і ПОКИ АЛ Т В ; : Торг ру га :
ФОПпОол. і СКОТТА ЕКОН | Тата і ї ї : Ії ї їх . І докором о ооо воло пока нн
Ї ї Н ї 1 1 не 1 1 і | жу Ї : ! я й | : Ме Ме і
ОО Мн х і мб тх м М і і ЗЕ ! і ї і ї З : оз ; : ! я ож у : я ! що х у і а М пк З ї ! її М З я маше Н
З 1 КЕ х 5 і щ Ж ред В З : ї ж і ! Го ж 1 : і й ! ! 7 І ! ! Ми ! й « 1 х З Я Кі ' ї ї ща ск ! Ж з : і КИ ик ВИ : у с !
Зв ри я Є ЯМ. ї т ї і ї ї и : ! І 3 ї у і | А ! і ї о : : я ;
Бо ость
Е і: і і ? з й З ! і з і х ; ' й д ї ї і Н ! і : ! і і г ї і о і і Ї А і і і є . : мк ж еру і ово стем щі в МНС і 7 і І, В і : ! і : і 1 ї М і ї сх ' Я І і 1 М ї ї : ; ж ей ч К і ! ї -е в ХВ У ; ! НЕК й Б і ! ро» ше : Ме МЕ : 4 : З і | Ме ; : і і Ї Її ! !
Фі ! і м 1 0 | Ге : : Ка : 1 Я і : : ще : | ко шк я. й ЗМО яз те ТЕ і : хх : г і : ях ї | Е : і : : . З ї 1 і 5 і : ! я ххх шк, акт ту . і й Хе яко кр і і в 7 рждюткню -е Н і ха! рн нн і : ! КОС : і БИТВ і : : х 1
ДУ пл. ї пюкюккх ПУ У У У У У УК КК У у у нн
І Ме Ме : с і ' ! ше Ж, | : К : ; и С ї ї Її є ; і : І і Е : ме МР і ай : хх х. ї я : " Й ї т : шоу Кк ше мих ї 5 , Ко ях ; !
Ї : МЕ Ку си м. ї , о Кия "КЕ і Бе ї я ОЗ | Е ку М Я ; : : ї ї І І ще . ! яв ж як . и кН ! : Є : ' ЩО і ! ! у ! : і ї і
Ух її км. Мф з южюююяя і : : й Н Ї Ве : :
Ме Ме | бмаме : і шим хау і КК хау ! оо МН я ибтує МН ! : да я дм одрих х ХА нику а : оман а : ; АХ Кк ; і її г і фуги фл тт Тяжкі Кан тв нк кн нку ї 3 й і ж ! : дих КК ї ! і і і Ме. Ме Ме Ме : і і КЗ і х ї і отче МН і шен н ! : 48 ї С г СУ ! 7 ї я і
Я. ! ; я Б . : ії зу Кн и і шк м ДИ, ' ' ОД ВИК і ! ЕЕ ! ЕСЕ
Ов. я СВ спад ! СтрУктуУЮа оспод, структурна !
Ма ; Ше і і і і ї і нн нн кн Ку 1 ; І І : ї ї 5 Н . , ! ! їв і і с ! : : Мебме Ме : Ме, Ме : : : ї чо І : . й : і і имя Ї і пд Кі : важ і р МН с МО. і У ! : і Е ї ях ! г ї і : і і си і и, ї і мери ни і
І боМедл сс ОВ Кк
ОО тво | Мем
І і ї і : ї х 5 т
Бо і : гу ї Н і і і М А і і і і «є ще і ! Ме ща і і : б З ; о Ж З
І Ї «м в ; і Х й ї
ВО як г МН С є МН. і В і і і З і - Ії (ФА :
Оси овес ит : і Ме МЕ. і ! ! : Ї ! Я : ! ! : і ех : з ' х к і ; і 3 і і : Х : ї і : ді Е і ї ' : й | у : ! ! І ! : : Ме Ме ! | ке : і в : ! КЗ і 1 І я их : ї . , : і с М і : со М : я ОБО СГ МО ! в а я і : 5 і і і В ЕК То: | одер ! : | . ! їе в рення пд тт я тп ук ку т тт по тт нн і ! Са Е ! ! : ся ; а, Ме : о тА х ! х я ї
І : кі МИ ; ! яко
З І щ ї А : 5 | Ї Й ї
І : М и и и : і Ки ї ! : ск я ЕФ З ї М Ки б Х : мес і | М отвр : : : ї і ї з. т х. ї Її он. і З і і і ї ге ї ! - і : МЕ. Ме З і К ї і : тоді З і ї 1 ск : «ою Ні ; 0. і Ме, й Ж ї : в і Гі | і КОН : мк, я н : Н : І ' : І су ! | веж му ли ! М ' ОМ ж о : бе І і. ! ! Ме" Ме Молю ! | ! ; у» , ! : Б '
Дена муч фу у ут тт уникнення МУ У У у птн кт кухні ! ! Ж ! : !
Н 1 х ї Ії : 1 ду зх їх : і і Ме, Ме : Ме Ме. : ! ян мк ' де жук і ! ше і ли ВН 8 ! МН ! щи і шо Ал їБА ! Ко | і і МЕ у я зе і м е ше оон кох і : Н Ме ї : чи Є й А що ї : | і ї ! Б Ме і : ух : І! ! ! ж. і і ! : 1 І і й : ї ! : ї і : І і ; і Ме. Ме | с : і : ву ї ! і і ї і й : | ма В і одн МЕ КЕ дк пд КВ і
Ї т і ря Жди ту І я 1 я в : ! ШЕ Ж ї Е М і ' : КО : Ск КУ : і ; х У фер труду ! ! ОМ : !
п і же. і х тая З
ПЕ. і : Ме. сн СОУ КИУУЮИА Тут стОУуктуУуЮВ !
СМ. Я МК ОКО, и Ух : і : : і : в НН НН НН НК НН НН НН НН НН п НК НН НН В НН НК НН НК НН КОВО : В Е і : : ї в м ї зу ик З ; Ме Ме но Ме Ме і
І Б ї ке і і вт. де : ям кі і шо ! дк щ чи : жк Оу в: і ва : і І Ї : ха і ! і і ' Е М М х Ї Ки. КІ 1 ! ку веду ну : ВЕ с ку З
АН ї Її і і їх па ше хх ї , З ! ! ЕСЕ. ! М. І і Н ма чо і і і : і і і З ї : і па и нн и и 1 Ї х Її Е ! і ї і й ! : сх Х і м : ! і р ; ! З ! і З Х і і сне Ме ме | і. ' : З я ко м ї і - ; : ї х їх ! хи, ке : ' : ї ж до Х : ОК ки йо ї і : К і с ММ. я ! шо М М ! і пе ; : і ; ї о і | і і : і й шо : : Ки : : а а а х : Є и Ми и М і ' Ву, М в і ; М х і же у і : 1 Мах ї ! і і ! ї сх х і : : : | МОТО. і Ї ї і ях я ! і : ї і ! : ї х . 1 ! ї х : 1 і Е : і і : г Е ! і ' ! ТУ ! : Ме Ме ! і і х х Я і а ни і і щи : Я жі : уд і Ох Іі !
Б. С МА БОЇ Гі У : і і К и і : і У Ї : ! : з 3 . ї : ри вк : ! 1 мі х с хи : ! СТЕ Я о З і і С нн : і й я де ! : : Й ЕЕ : ! КЕ і і ! ! ж неї. ї ! ї : : : і і : : ї ! ї
У У у кання нт КАЖНАНЯ ККУ У УВК УАУ НКУ КУКА КУА НАУКУ ААУ КУКА ККУ НАУКА ААУ ККУ АНУ УК А КУ МААА КУКА ААВА АТ яння, ' : ї , Н : ! Ж : ! і і : і щ ї і і ; ; : і Ж і
Ме Ме | | ' ї ї З ї х ї ! і и х ! ; ї ї Н Кк «Й х і ;. ї ! і ви м ; і Ме Ме І і а і ії 5 і : ті : п й т ща ї і хх і при куди ли у, Е ГА і і ж ї : і Ге: ІБ км Й х : ї і І і ! : де : ' і х ! ! і Ме і І і ви Хі, ке і
Н : за ЕК І Мих 14 Жкоеу їх ї ! і т 5 і ща гі : і ! єю : | Ма і : і щу г : І : ї і Я і і ї
ПА ую ююєн ек рт няння я АД Т В НААУ ААКААААУАКА ДА ААААААХАААААХААААААААААА А ААААААААААААМАААМАХАХАХАААААААААА МАЛА А мн 7 1 і - хжо і ' ! Ме Ме Ме Ме ! : Її - ї ії Н і і Б в ИЙ х З р . і
Н в и Зо з їх і ж ї ж м, М Ек Н і КИ : Ов і 3 Та і г ВАН і : тях І : НУ їх їж і З 3 і : : і ух. 3 ії х ! 3. БК х :
Ше аа о ори ; і - ум Х : ох жа і : І ЕС : і Ме Ме і і і Е і і : ! : і і
Клен ят тя Кутя т у учня я я я У У УЖ ДУ ККУ Ж у нуту южюк няння і : Е і і : : : : Я І у І К Н ї , Н КЕ х а ї
У. Н К у ї ь ! ю : : Що : : г Е У і
НІ : й Е І х й : : : У : ке і : Ї М а : Її ен ві в і і ; кокс : 7 ї хе
КОжя ! ВН Ї Її і
Н Ех ! і ЧК КЗ Н Кк ї Н ' і з овен і! і а Ок : З чно сне І
З ї Мр и и МИ | Малою і і : і хх ее ща і ях Н і ї ей ках, с, і Ї З ; ЕС | й і і ягА, і
З і и і ; ше ! ї Хлнойй і і :
ї їх о. ї
ОН» і ї ом ! ! М ї тт млин їх КЖітаух ки жу ту х
ЕК оче 1 МУКА ЇХ тих ОжМУуктТума і
ВМО. | Ж А УКХ ОК, КУ Урі і : Н х : ї : Ех І мостом А АК ХУ фо У хо нин ! т " ї Ї ; ї ! : й ї і 4 Її у ; ! : з А : і М. і : ! Ме чі . і ваше і : т с : і 7 і і : дм и х Н і : ї Аж ТУ Е | у х ! і пли М ; | х Ме ! пре : ї і ї шк и с35 і їх ї : : Я Ех БО ке Ку : : хе Коехчи ря, - З ї Ше тс "В ! ї : С М й ра ьяе ї Ї т М Кай: : і : Ме їз Ї ! о Б : : ! ке і : | сих поча г ї і: І Су т ; З дю, м ї : | пу ! СВ і : : ж ї : З» п і і ' ї ! ї : : х Ї ї ! : ї ! :
Пн А в ! : ї і і : ' Е | й : 1 Н с ї ї : і й ї | і ї к дез 7 Е х : ! з Е | Ме Ме і 1 т хх їх х у і і с» : ' двух і : Її п Її Ї й М Н і і ї с Кі : : ї і 1 ! : б МН і і м і : : ххх ї ії . нях Н и і Ї й 1 і і і : те : вк ве з МО : ! і ди о ї Що ше ших І : ОВ вах і і о і : Ї МЕ : | ті : і ; : | м : Н ик Е |З Її" ї Н : і пу тук в х Н ! ! ОогтоМе ! ще. ! : ї т ' УДмА к 1 ! : : : хи : : і ї і ї : і : : ! нн м і : 5 ; ' я | , і : 7 Н : Ж і ! 1 . ; ї | У і : І Ма Ме : | Ме М і і і в ї : я а і : і ЖЕ Е і з Ї і : я ОМ : ! ШК рі і і і Г.В М : ит СУ : ! т і хо : ох і ї Кі і і Ва родом то : щі : ' ; і і ши в ши А и ! ї їх : і а и оо у і : | : : Ве и і ї 1 і І ї і : | : ї я
Н т Хей ї ї ре і ванн : ! 5 і і ! ; ї і :
КТ КК а А Кк . їх к ї 1 і : х ! . : ! і: й ї : й 1
Ме Ме | | ж ! і ж : ' і 1 ї мк км ї . Її ; і ди те : | Ме Ме і ! і пр М тку ї Ї їй , Ми ї що : її їй шк же х що 1 І і : хи хо : Кк х М т . Й : і : : ке мо і ! : вили КО і хх ї і ! вк : ! шо : я : і Її у х і Ме : і : ; ї ! ! : : | їх : : ї хх. 2 5 ! рух : і М : і ши Я і ' ! ! | Е : ї ії «і ї ! : 1 ї і ї с '
Н : ! і
З Н Н '
І 1 ' Я . і і і Ж і
М 1 І ! 3 : ! в. - ! : х : УЗ Ме і
Ї : . до Ко і і : о ! -х ж Кн і і і св в І ОС у і і і Ме. МЕ І І М і і і 1 : -ї х і хи и ! ї Н ща смс : ди де ту і і -, : ди "М і В ю я Се і їв : і ! ге ав р. З ' і М ї : і М і : : У м, ДК 1 ! : яри М р и я КМ, 1
ОМ мере С : : 7 7 ох : , У : : : І ОО Оме ! і і : : і подккннддажжнннн пере ! ши й є | -труктура РОК, і хі : Ь | І І і і . | І | КК КК 7
І й Ш І | К ооо й о аа ? у СУММУ,
Кеекюкююокюх | ; | | з і з. А я і
У м Я | ку МН !
Ї : Ж ! і ва щі "МН : вся | ї Х М
І : Ме І Н 5 СВУ і ск вфе ме х г ' : і 1 Як ! ! ! пк і і се ! ще ї су с те хе г
Й Ї Зх х ! з і
В ТЯ се ! : о
У - | | пт ' : пе ен ОЗ : пеня ут утнух | і
ШИ ! ях ! : З | г і : є вч : й сх в З Ь і й ' : ї Я і й 5 ! І до як і ! й я Е : ! і ! і | ; : ЗЕ СЕ ж вжи т ї : | 1 : " кові | Ще
УК ж й
І і т хх . с. і : : КЗ | я і і Ки і ї Ї й я
ЕК ! З йде і , ї я 1 - | по вит "М З ро ие др !
Н : У г ; | г
Щ | і; у 2. ки г і 1 Ше ї Б Ко ж шо і і ах го ЧЕ ва З : сячон : : З я М в : ї ПАЛАТУ хуя ткню - і стеж жт тертя ятати ї і
Ї иннннитнюнцюднннноннньнн 7 5
ЩІ | сту ж ; : : : ї З в ! ї ' - ої і : си Н ї і . ч КИ «КК в» ро
І | Її. ОБ Ме ж і Н і І й . шк со Ме с Ме Юа ребер
ШИ | поеюнннннно сктю юю юю юю юю юю юю ' ї чуть пух руту чуму учи туту зу ух уч офети у ту вузу чу чу чуму учи н ж: . п о, ; пи юю ;
Й | - Я Б ! о ' ки ре : А я м : ! и : . ді : і НИ З А й І і і і : | ко дих М Гн : КТ М -х Се за у З : - : і ї ПЕ ця наз : ЩІ ; і Бе Кот : : є по і т : ния чи 1 ї у і й : 7 7 | я петтсеттстесстсс - і юю ! - 7 й . пеня удачу життя й
ЩІ , а | : ат З сх КІ : ! я у 1 не як ж еВ в і а : В Ї і і ет Ві у : х Ж : і ! діт Ми з5 : Щк Я мое Ка : і І і і Ії ! Ма: З гос кд : ! док : я Б Ко К | : ' їх і у. че ше Метою то | паї ме 7 : Ме: і і сша ' о і ! пт пуер ух ту ув чути ку я я я я я я ї нн і ї я І і с оїну. | РКОПЕ. ! х х у КА оч ж. їх г х Є пр я Н ! гом : ї Тр юрож та !
Кожух і У МАЛ У КА Ж осчтутчя ї хе КМ КОМУ в і
БО, ї Те У :ОШИОлЛх і ОЗ х і , ' ї 1 ! і ! і : : і ї : і
Коск ОСо о М К рок КАК Ах : ' ї 1 '
Ме Ме | А ОО Ме Ме ! і ма ме ! АХ ме ма ! : Ме х . ож лк ! : і 2 км ве 4 ї і май як, дв . ! РОМ ММ. ; он В :
Ї г ; МЕ ЖЕ Е с ї й ! Шк і ї Ж: І ї т. МАХ ї ї ї ї ; ! х і З Ю. і і : - К- хе ї ї КУ А Ї : Н віт МК я А ї і у МК х б ую : : : т і Ки я т 1 її их У 3 Її ро ТЕ. ' шв'чЮЮ ! і БО. і ЕГО ! ! ї і Ї ї ! х ії І ї і х їх. тет тттттттттт М ї Н ї ії І: : і : ї ї Ж Ї а | | В ї : к ї Ії Н ! ' Кл ї Ї щ 3 у ї С ч х ї са з ї , у к ке ІЗ і є з ї ; і у ї ї Я й ї ї ї б ї ії Бе З , ї дк я . ї ї х 4 ї і ' НК р ВА ї і ие і ва МНС у ше ї ве; І ї Н ї кону ї х х я 3
СКУ ! і і й : КК Ї і і : , ї їй ї Ах ї І ' І ї : Н МК я Коня 8 ї З Км 7 д ї ї і Кі ж и Мр ІЗ ії у у и сим, Н : | М З З і з ни ру : Н і І і і З з ех 2 і ' ї і ї . | ! : ' 5 ї Ї х хе і : ! ї і ша і ; ї ! ї і і ; ї ї ї і
Кк ТУТ ВУ и в Ї М : ! ке г ї Ї й Ї ! ; о : | о ' ! і ях 5 ї ай і і і ко : і Са ; ! : з ї Ї в: і
Ї ; зорі 5 ї Ки 3 х х г. т ї : КЕ Ві ї Ї Уж ї / і пу У : і а і ї я я ( 1 КВ І: ї з і : і т і ї Бк ї ї т М 5 хх ї з ї І 1 «АК, : їх т 3 вано ї : і ї ; Ме Хр ри яру і ред и : : ' МО МК МК в | в» ! і І х Ї хх і і ! : ї і і ! ! І З і і і ! К ї і і
З І зн: і ЧЕ і : і В: ї : ОН. і ' ї Ії Н : ! ї Ї і ; і х, Ї і ц ї Е ї ї ; ! а ї і Е. З : ! ОО Ж і Ї Б, ж і , 1 м 8 ї є й з ; і КУ З і «з і : і й і х і
І ї я ї а : і : -о з : жо . і : : яп і і ух і і Н ї о ! ї не : і її і У і 1 пута і и ! за Кох І і 1 І У 1 к , 1 хх і х : і ОХ 1 є М МЕ З х ї п ї дн ее «Ах, 7 ' " вк Мк У ї і З пн Ку і у и : і : зт Кох і - : і
І ї ї ї ст . р ї ! : ще ! і ' і З х и ї і Х х : і З х і і я і і : Р і ! Е Н і З ї і і "он | "он. і ї ли : МАВ у : : ї ! ї ' :
Н : І :
Деу Кл Ул ККУ УК УКХ КК У у УК У у у я КИ фун нн ДНК Кая АК КУ КУ ку юю і і « і і ' З с Ж і і і : тю : і ! : ФО ! ГІ і : Б Ж ! па ї і і чи і - : і ї дк ча : 5 в і і : Е Коди ВУ і в ше ; чок і і : і Ач я сб і ав ВО сова ШЕ : ХХ : КІ Кк Кз М Н : : ! знай зе з р : : | ї :
І ї 7 с МЕ : ї . Н і : ще Кок і ; я я? ; і і : ВЕ : ри рук и у : і і сх ; Її: а і : ї ї х е ди ж Е сх і
З і ї ї а і і : их В Ї ! ! : о : :
Н ! З : : паяння нн Ду лук А АННА А АННА ААААААААА нп ух КА КА А АР ДАНА АНА Аня п пи До к А А АААА ЛАН нн : : ї : ! : і й 3 і і і 1 з ї ї с . ї ї ! ! Ме Ме ЕІ ! Ж ! і і 3 м А | ; : . . хх їх ї ї : . о ї і ! ! і не у із З ! Х і і ' ех ст - : ' ' с і і Ме Ме : ! В Ї ї З я :
І і І Е ї ї : Фолс і х А » х чок і М с" ї
ОО мова 108, МН : Я Кт 1 їх т: « МКУ ї їх З : і і Ех у ще ї і : :
Мер. ' ши шани ! : су ї З КЕ. : ' : їх ї нм, А У ! і ? ї Н Ки Мих, р : : і В ; і їх же
І : х І З є жк . ер ' Ме ЕК : : і х з х і У но : і ї А Н і і і х М і і ! ї нн ! і і ї ' і і Н 1 і
: Тжх : ї М я Н гену ктт і нн сБрУКтТую сту, | утруктуюва ; ролей. | ! ши ї х пен нн нн нен нн Пи і х і : о. | ж і ! Е ' ! : і і х 5 і ' : Ме Ме | Ме Ме ! : Й - х 1 шк Ж І і : аа ре х й М ї н о б В М І ! й | Є : І : ї ; ї Й, зе «КК Ї і Ух х но ї кри ий куту у і : ох я : м х ще що с ! і йе : ЦИ А тка 11 ї М» І: жк ї ом о Моб мем ! і ой ї і ви і СМ 1 | Се і і : ц х і і і ї учня ЇМ У
І ' ук пон онук нн пн енупннппнтинчнинтх окопу Кун уднинин нн нен нн стоянках шошщ | Е ! : ї І О, і і : Ме ме : я :
І ї ри х в ї і : ут отв ї як АК . :
Й і І Н з ху у 1 і 111 і : з З ХМ ї Ах ї Фор ой : і кА І М С З у у ; | х я с се ом» о с х 3 і ! Ме як і ! к ї ! : І 1 1 | що : у і 1 Р ї ! ! С | і ї : В ! : 1 : Я з У і : ї . х х ше | «2 і і ох 1 як м і і ! У ! : сіб т н і
І лоз : к г: ! з ї 15 і і. Ї Ю !
А Аудлх о одер . ! ОКУ т о Е Мебо» і і Ме ! ! і і сю то ! : | | і і і - ге ув копонони нппнанпаяня ее пня т тпппадд т кока кн попаданні і і іі : і І і ! | г З у єї і Е с. і У ее т и "В М ; ; Ух і і В Ті15 і і і і 315 Й ї ТО і5 М Ю і - ; а них ї дик дм ие і ! щу т в о : чо в як ! ! ї хх ! І ЕЕ: Ї не і і і і : ! ! : і ою : і !
ЯН: і ' з с. паяння учню ун кю і ак. ех | | Ме Ме . о : ; Во і і - І і «сю і : І У Її 19 ї хі і і ГЕ ! 3 даю й СОЯ ду я : МА? ! ххх и КИ ; х ! бе Кс в кру ; ЕФ : : Й ! ви | вве ме . Ме ! ' их і ї й Н - "хх У : ; ! А соді : ох і : у 5 ! Щи :
ГО БЬО: В 12051 ої : і Мжх і серии и жи Е І і Я я : ! : Ер и ж т І ни пий
От осоки ! ! Кох ! ! г о ш ! ! ! я ! І Ви Ї ' ' щи . : нас і Ви ; ! с ! : : Ї :
Мун чутуяянюютню он нлитититиюти ттлпттттт тт лААААААЛДІ Є Є пт пт АЙ АКАУНТА АТ
: у ї Ї ; і с : ї чу Н і очи : Н тт : і і По х : ї БУ | с : і х : гру КМ У ї т Н тлу реп Мі ї
Гостя : ОЖвукжу мае Її сер уті і ів МУКУ !
СЛ, : я к ОХ». і о і : : : : : : : : : : : : : : : : : : ; і зам ААААААААМАЯ ДАТАХ ККАЛ Кк х ху х Е : і ! Її | : ! і Її : : і і о і і і і ! Н Мк х ї ! . : ше | | Ме Ме 1 ! 7 ї : НВ ме : : ! 7 : : : : ! Н : і ' ! С Ме ї | «Мк ! : і г : : о дж іх Н : ї Н пк м ї : : ". і
Її я і а ій З : З тех Ї і | їі Ї 1 мохи і и ї А як : ї хо з : ї Н І У с см : : і ІВ р А. . : і най ух чи С :
Її : Ге іа к М, ж й ж г Н ї ЩІ до 23 :
Е ! КАХ м : | ма о ! ! Шо : | ! ї 1 дк то. ї ї де і ї : ГУ ї : і і 0 ВМ. і ЕЕ У !
Н і ї ї Ох : : і ї Ї :
Ї і : Ї і : ! : Ї і : ! Н : і ї і і ї ї ; х я І : : ї : : 3 і : ї і а й ї і Кя ї
Ї і Сех ї ї ї ї : : ок ї Ї ї : ! й : Ї м х М м Ї ; ї к я І ; СУ де і 3 мих ке ї т, 1 : У ди М НН : мк С 1 ї їх й т м М ; 1 і і И : ку М ї и ї . Ми т за . 1 7 і ї А ї хх. Б 5 ри : п і Н
Я ї сі и у ї екю : НУ ! ї гай та соя В ї Ох, С ї- і ї хх , Є я ї пр М КЕ ! ї х х М « ту М п І
Ме ЯК
І : ЛВ о Ме Ук і
І : 2 ї МУ хх ! ї : : Ї ?
Н ї х ї пт ї КН і і ! Ми ; с і і і ї : і ї Е ! : і ї Е ! : 1 Е Н Н і : й : і Ко і ї Ї ї і о : ї Ї Е і : ! ; | ЩА ! і ї : і я і
М : с ї і т, : і Ме Ме | ; и : ! - ЖК : і М ок і
З : ов нь: ЕІ ї | я рю ВЕ : : 5 ! БУ їй З : ль і і М і
Не | І | ГАК | і і : : : ї : і і : і і - М : | ші І : пі и хр : і пн ри и С і ї ї ух ї і 4 с я едикт М :
ОБ | Оси 1 : зх ї 1 і і їх х У ХХ Кк ї м ї : ї ЗЛЕ і ; Кі і ї : ї і ї- і : і : ; і і : Н ї :
З пеяжжняяжіаювювихкннях КЕ п пеетжююдяяя чжююююююююююююююююя, деєеетєтєєєєюня чежкєюєююєюєюю, пежеяеютятятея тет еятекєюнняя : ! : : ї : ! В Н : З ї : ! : : ї : ! : : . і : ! ї : ї ї : с зх ї ї ; Ї і : Ме Ме і : Ме Ме і ! мМ ож : | ще 4 ї : к пк ї ! у пу ' ї оту : сей ік нн 3 зсув і - Й М В ! і їх : ! Ї ; і їх : | ? Я і і «АК ую б Ї А» і : і пр рр и ут ! пи у ди у ! і : КК; і 7 ї ! А кт і ї : КЕ : і : : ! - І ! ! ! Н Є о і : ! ! і і і й і ау 5 і і ! (В. і З і ! ! ке Ж : і ; і ! х ! і : і Кк я : с ме : ! | Мох ' чи і ! : ГУ Ж ! г і ї ол ї "Х дих Фо ї у, ке м 158 | пт ТМ ЩЕ. коса тов Я. і ех і ї Ї МО і х ; : і І і і і і : х У Ії їх х Ж ї ! і АК м, А : хо з і ! ро чу. і пр р и ; 1 і й ї х Е ' ї ї і : Її з і - : і і кі їх : ; Н і і ; і і ! і З Ї : в і ! і ї і М і ! З Ї і і ! З ї і і ! З ї ! і і 3 ї і і он и і і ї і ' і й. В. і 3 ї я і о
З ї і З ї і З : : : як ї і Ме ме : З і ї в що ї а і Ї ще ї з і м : Ж де ї см ки шк, 1: я б МН ол шт ВН і : і | Н ! ї і 1 Н і ! М й ко ї ДЕН Я і 1 : р Я ї -х пе ча 1 ї : ЕяК - хе ї і Киї КЕ и Н і і ї і хи х | м :
Ії Н д. Е Н Н 1 і зд Е і ; ! : : ще ї і Ме ! ! : ї З : ї І ї З і ї ! ї і І:
ЖЖ ТТ КТ КТ Я туту тити теля ит иа ик туту ря ух уж кс чх чт яти иа или или иа и опи или и КВ, дю ие ке у яю яд юю юю юю юю юю ж юю життю жиє єю юю ююєютижиняняї і гу і І їн і Р і пе х : А Не - І і у 7 ї Мем им мк х ї гГлттпухусткгм є ї
КЕ спред і ГИ МУ кЕту М Я ї ого і ЗК Ук Х М М і ромектУулИх Її ї о Аж і
Ї і : і ! й : : Е
Коеооееес кот КА РТ КК КК ККУ У СКУ КК ККУ оо уко ! і ї : '
Ї Я і ! Ж. і і Щ і і : і і 5 ! ; і ' ! ше ! ема ! і М : : в ' У . ' шити Я
І ж ! ! Є ! ча ! ! ; що ок Н і І і ре і йди як ї дод і , !
ОЗ, СКС ума мель» Ха ! ї ; Є ї Ї ; ОВ. і і оч и у : Ме | ! ! ОБ М : ' М. ' і : ї з х
І Км і; і НЕ ! ї їх ' ; У : І: ї . ї і і ї | х й ї І і і х : 1 і ї х. -й к ле і ї сх ' : і БУ ї 1 ! Н І ! ; і 1 і ї ! і
Ме Ме В. ! ! м, : ! со : : і мі дикі ї : 7 Н ; Е у М. і ко і! : | ї ! чо ! ії : А Н і ко ск ї . : Е ї ІЗ о Н Я и ТК і і і ть ї, Ам ї з : Му і і о І1ЗЯЄ і вс забтуро Ї135 Ї Й Ми і : рое у Є Я : Я М ' ! і : : і Дяк їх і : Н М т 1 п м ни Ку 1 і і » ; : ; В о: і
Ї : М. | і : Її ; ї : ! ! М. | Ме : : ї Я т і і ! і я ! і ' М і і і ! : і І ! : І ! Н
У пану у яти лечеттюн утеплити ву вууву ту ту ие нею чу чуть р еталон яти 5 туту туту туту туту чу кими туту туту х ля я уки и типу я яти як кити утіх я у тую їх 1 х ї т й ії ї : й і ! ! Я ї ! г і і і З ї ї (й З і і 3 і й З 1 ' х ІЗ 1 КІ х і : ке с їх і х 5 ї ї ї о х ї ще Ії
І 1 х їх 1 хх ї ! : ря Я ; ! ша М : і : хи ММ х і х Н : ' я МН. : ! ! : ї , ї ї : тв і І х ит : В З : її : СИК Я Є 3 ї яких. ! хе й К Е «Коня 1 Со Ки ци га у і : ди яд ких с х х с с, : осо Ме" ї т як х ї. СКК ї : і Ме і : ! : і і м Е і З і : і М : в-ва : і і : вазо Ган.
Н Н х і ГБН Її ! : : : і ; : ; ; ї і і : : Ме З і і ; і ' в, ме ; ме Ме :
Н ' те дб 5 й : і Рош ниє чу В Ж. ! яти ЩЕ і : хх і Ос Му : і : : : и і й : і 1 і ї : й і ї і
І : Я х і шк К М : : о : С шо Кк, ГІ Її фуд ДЕ и ук Н і тю : ОК у ІОВ тя в жу :
ОК м о затв М : ! і З , Е ; і ії х і ї ' : мя. ! пек дн и! і : в ! у хі
І і Н Е і ; г Н Р і КІ і : зх і і КК і ; ен : в ; і я ! : ! і і ; і і 3 5 і : і х і ! : | че Ме і і : ї нН є : : Ме Ма ' і ї пк Ка ї : А і ї і МИ и В ки і ко З і: і | дор щ | і ск, я ї
Ї ' | ши МН : за і Аж ї, КЕ : з ! : и | ;
БОНН ви ую р ЯК і и : ! : ! як ї Кор ди и : ! Ей ї оби м і : : ї : я ше Е , : ши ше | СЕС : : е я КЕ ї , Е Ма 1 і і Е: кої ! і
Ї і ! ! і і і ї ; і нн пкт о щ ! сук : З ! УК
І це. і Ст пУКТУЮНИ | ІКУЙ, 7 | | і п Ан ! ї їх ХХХУХХХ ККУ ні ; у і СУК т в ;
І Х оооооок КК у їх ' ооосооююою ; в : і З ї і я !
Н ї іх Є ї ї її ї т і ! я | : !
І х . ко | К ї дю Кк зх і ї : ке ша З і яр и В і : і Ел МН заз поко їж г ї ! х З і
У | | | | | | Е Сх і і Я і І | 5 і їх Кі км : хе
І і ех ні Ко чу : Їде зм ! | І ше Ме? сбМе" з : АКА Ж кт в Кк дк : 1 нини ння " Ї ; уж ї , з ! З оз і | о у ; шок ої і : ! в ї і сх ям ! ! і Ук му. : : і х и Морі ху Н | : | Ї у ї ї и Є ях і Й Н я у ї о і Мая Б Вей хх І і ї ї о : ї Ї я ! : 154 і г ; «Ж : і х3 о і ! їх І: сан а ех їх : і ост ЯК С , ! се : г | ! ! | АААААААлХ. : і оолеют жу кт кю тт ун рун рун учи ї З ' ! і сю і 3 сяк жуки чу у ту тю ух як і же ї і З і і й ; і : і ї у Е ї нав я м ! ! і і с ЕХ ! ' і У бер ад : : !
СВО МН з ши ше : Яд і КЕ К В Н і ме як ех і ! : і г се ши ни І щу сим м о у ї х м ка хе з З 7 Х
ОовЕТОЄ рю : Ме Ме ! рої їз я ' : м під дет течія ? | і І 1 : с ї ! з і Н ! ! | ;
І: их ! | і : ! : У : | вен і | Ко Е ' шт / хо | ' | у ! : : є , . : ї і ї дб КН 41451 пд 145 і г Її і поши и мо о і 7 | і ' ох : г Ме ! і і хе, км сь ї
Ж Я чан
Ме Ме ; і поиеер т тттини : 4 поетичне кутю Ї
Ме її ' ! х ; | з Ме і ! 9 : : 5 як Я і і: К, Ма : і Ме і КІ !
МК ї і Я : і і жук ї ! ЯК. енд і: і і Ці ни вс М і ; і в е се В і З ' 1 ! і І і | як : | 1 | ! : х Я НИ Щин : ф і : і : ! Я ; ОХ Е ) - в : 15 і дв я Мх ї 7 і вв и і реє КО сито
І роя кий ї і ії 1
Ме жо : Ме ! : ; й З і ! г Н ! : ї З
З і : с ! : ЕЇ і : пд тю і ЕК у т пу ит ут пу ту туту узи яю ї
Н нн кклууючууция тк Клум я ! ' ; ме
Мегннютт я ї а : : й г. а ! | » ' му : МАК ! і са з ії в ве В Ге
В : но не і їх ; " ин ГОМ ! сх і н ! КО : де ! : і5е і 1 : я і дк ЗЕ Ба ЕВ 3 1 Коти ї ту ких і Мо х з с ; ! Ї вчи од, й З ї : Ме Ме ї : ТК | Ме в х ї 7 ЖК 1 ї ще : | Ме ме ! І .
З і кю КК вн в я ж кю ' ; до пжжюю кі кюю юю юю юю юю юю н поту кт ти, рент фея Н ї ма Кк | гру ІЛ !
Ї Ше ї дек д 5 дея : вашу У :
ОЧЕ стрУктТУЮа ОО. спол, і І ; п : 7 ! пок Родос хо ок» нн І і 1 ф сок о ї с ї ї г ї : і ха і : ї ІЧ ї те ому : ! Ме Ме і с т : і й 5 ї Ї і ! ї і 1 сни : ї і и - вх ; : : «7 бер щи ; ; . ко ху і і : Ї г Ї | СЕ ша і ! ! КК п ох ї ТБ і ї | :
І 1 У Ко, Оси, її Ком і : їх м рота | я : ек : 2. к и х І см 3 : - : е т ї і ІК Н і і ! | ї ; і ! ї ї : Я і і Н - не ї і М. : і : жк М Е і се ї - "А г ї : Н ГУ : Ї о і і В ! і : і В ї і 4 і : ї ! пет туєх тут утткнтттнн : І й п знання т і
Пт щи . ГУ ; ! ! Ме Ме : : о ! і і ко Е ї Ко : ' 1 зе : Її хх І ' ї як й | де МН 1 ї ша КА, ку Е вит і ях ї НН і і рошиИ ло ої і і :
І ї Ку Я ї ї з 5 | Як З му і ; ЖК : ї : : ; тих ди ж у 1 і ї су А І 1 ре же шо ех де і : ' жи З х Е
Ї і М Ї і : і : і ї і І ; ! сік о ї і і і почу Е ї ї ї : чо й Е 1 вла і ї ке пи ої ї кучеічутен тифу тон ун нтутетєтя У . і Ме Мк й :
Рунняя ; : ; | й ! і : Ме м Я | з Му і ! І Мо ; | МН Е
І х свй г В ї ву , ши а и | ЩІ що ' ! : її чу: 1 і 1 ко і ! ! і і і з ка | прое по ту і 1 : : їли 1 / дих Ко Х ї і і М ший ДК 3 МЕ ї с -о і
ОТ 58 0 ери Ж ТО ! ! Ме я і ри ; | ! і і ї Ме й: ї і І Е : : ! . ; о і ' сов | он : ; се ї і і і ї Е ЛАК кА ААМАААААЛАМАХЯ ; ' | м | і 2 ' і ї ФО Ї і ; м ї ! : хх | і Мен і і Є К ! ех і су. і ї ; Мк. ї ка ! г ! З і ї і ен я Е щі і ЕІ і і і отр ї є хї их К і й К- ї
ОБ ї : ї ! і п мя у : і Е Ко еЖ, ч їн не па і ї і - 7 АД ве ОЇ . і Е ї : ! ї Н ї код ! і Я і ї їх і Упор кннтн : і пф ую ккд У ; фоенням ї і с » ! і і АХ і ша ? і КОХ Я ! схе ки і
І і хо В ї пи В ! і і ву дих | : і ї і і і ре і - ОЇ Коди Ши и ї і
Ї приди ку, ї Н І і Ве а ве і і 1 АОЛИЖУ ї і . ОК КЕ 4; і і і Ах Кк, КУ Х, Е 1 КЕ і 1 Н ни и 7 і : ї ше: Ї о ; да
З ! і і ЩЕ : 1 1 гов : Ки т і і і Кк ; і і ! ! ен ин ; ях і : і пе : : ре Й : і я » й 5 і см т - м М : : Н х ї не х ' і : М. : : - : і : і і Ї | : іе5 : ще Хо ще й зд ! : 3 Го «с і Ж Ме я ух НІ ; її Е ще в і : " : ще хе ре Ежу 5 І У 5 і : ро З: ї і і І ! ; ! | , кан і : едех ч 2 І о М і : ї ат ї і і : і : і м : ; ккд кю люки
: тку ї Ух ї ї ! Ї щА « : я . Ме к : р . . і
Н ї гуми ! Н ту КНТУ ї оонОол. З УК Тя спол. МТРУЄТУРИ і : ! і 3 і і і і пн рн нон он ронних ї ! ї і сих у : : ї ! сСеесь : і : Е і я : : : ; і ОЗ і х ' і де 1 і і І і йо окді і і ! и МН ! ї : 5 Ї т КЕ ; : і Ї ї К ! і ї ї с ХЕ 1 в з о се : . о : ов : : кл ої ро і і
Туру нууї І г вх й ї Ї ВО У і
МИ. с: - : І ; : ї ї : хх. ї і 3 і отв. ши Я : Ме ТОВ ї Т ї ! Ма ї і З : осли ; ; І 478 і роя Я вх 1578 | і
І ше у 1 ї з ! ' Н ог У Ко 5 ' ї : ! Ше ї і ї ї : М С й Е ї : дк | ; ' 2 '
І МК ї. : ї х і : МО В М ї х і у і: ню ї ї К 5 : : і о | ; . я і і : : : КИ у ик ее ї
ШІ ши ' ї х ї ї і ! ! м Мак" в і ! 1 | х і : ї і і 1 : Н : ! х : : і : ме" сон. і ї І і і і ЕМ рія і і і ; СУМА їх ї В : ! ї І і : Ї ях ї : ї
І : хо Н і і ! і се М 5 Ї і і: ї ж М і ї ї ! ши шин : ї ї . т ї ї : Е З І ї ї хо сс ї ! і : ЕК Зеої І і ' и ма у і , ! : і ши: | : о Я ї : і ї я ї ї ї і ї Ї є : 1 ї я ї ї « ; : 1 ї тя, х 1 . : ! Ме? ТОНІ і х : 1 і ї 1 ки в і злі х ше і нак й М В і і 157 ше ши :ш і ; : ї : і : : ! ї : : -- і : ї : ї ї З ча 2 : : : гу ї ї з М з «тм й М. : і з і ! ' У . і е ме : і 1 каш Ех 1 !
Е ї х, з х Н ї ї і ш-к ї і і і і п шк жі ї і і і і ОМ ЕК. 7 Ї і і і В Ци : І і ї : и і ї ї і і і в ик : і аб та ї дж Ох, : і ! Ме : і і і І : | : : ; о Н ! і і дО її 1 м ше | ' і ї і і : ! У : і і і і М І і о М : і і Ох : ї як й. і Н в БІ їх І є ту : і і бак : | б є
І ї м Ше ; ї | м СЗЙ У і . і сб ї ! ее ж Ї і т ка і о : М В їх ж сліх Н т у Ж ні :
ОО ЖБ і. | ; ЕЕ ЇМ |і Н і ї : ! : де : ї З з у ї ! ше Є ч ; Ї ! ї і і і і : « Я У хе х | Н І і : и ка ох ЧУ пи М же Н ! ! х Є, щк С 5 Н дер в и МХ ї осо оси то і ' х 0 ке Х і ц Кк ж ї : : КЕ Ме Ме : Ме Се і ї , х і о однин пдпнннкн див олонтетоуттоотюттоооттттототттттотететоточтетт Вести тотттчтвоттитетоохелитсхднттчтчдддтчтттчтечч тот дн дддтття тля
Таблиця 5
ІЕР; Кк; 257
А А "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,29 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 8,3 Гц, 1Н), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,50 (с, 6Н), 0,45 (т, 9У-7,4 Гц, бН) 6 777777711016 1 ПМЕРНОГВЇЇ 71111111 8 77777718 МЕР 367,3697ссСсСсСс20
ІЕР к; 326, 328 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,15(с, 1Н), 7,54(д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-8,5, 2,1 Гц, 1), 7,36 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,30 (т, 95,1 Гц, 1Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 0,45 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) оптичне обертання (ЕН): (кв)
ІЕР ж; 326, 328 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,15(с, 1Н), 7,54(д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У9-8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,30 (т, 95,1 Гц, 1Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,87-1.67 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 0,45 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) оптичь Суміш ня (ЕЮН): (-
ІЕР'к; 261
ІЕР; к; 297 13 13 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 9,26 (с, 1Н), 8,53 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-82
Гц, 1Н), 6,98 (т, У-54,9 Гц, 1Н), 4,96 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 4,65 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 1,98-1,87 (м, 4Н), 0,38 (т, У-7,4 Гу, 6Н
ІЕР к; 329 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 9,07 (с, 1Н), 8,37 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,76 (т, 9У-72,7
Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9-64 Гц, 15 1Н), 4,63 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,55 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,15 (т, У-51ГцЦ, 1), 2,98-2,87 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,82 (м, 2Н), 0,37 (т, У-7,3 Гц,
ЗН) оптичне обертання (ЕН): (-
ІЕР жк; 272 16 16 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 9,32 (с, 1Н), 8,56 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-82
Гц, 1Н), 4,96 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 4,66 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,99-1,83 (м, 4Н), 0,39 (т, 9-7,3 Гц, 6Н)
ІЕР к; 285 18 18 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,38 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,79 (т, 9-72,7
Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,95 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 4,64 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 1,36 (с, 6Н)
ІЕР к; 243 20 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 8,10 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-1,6
Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 4,69 (д, У-6,8
Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н)
ТЕР ж; 287
ІЕР ж; 282, 284 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,91 (с, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), ога 29 4,94 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,68 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,27 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН) оптичне обертання (ЕН): (кв)
ІЕР ж; 282, 284 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 56: 8,91 (с, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 228 29 4,94 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,89 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 4,68 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,27 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН) оптичне обертання (ЕН): (-
ХІАТ; 268 23 23 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,96 (с, 1Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,07 (т, 9-56 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 4,70 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н)
ХІАТ; 284 24 24 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,92 (с, 1Н), 7,95 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,32 (т, 9-74
Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 4,95 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 4,67 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н)
ХІАТ; 346 25 "Н-ЯМР (СОСІ») б: 8,45 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,19 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 4,88- 4,79 (м, 4Н), 2,14 (дкв, 9У-13,3, 7,4 Гц, 2Н), 1,99 (дкв, уУ-13,3, 7,4 Гц, 2Н), 0,55 (т, У-7,4 Гц, 6Н)
ХІАТ; 248 26 26 "Н-ЯМР (СОСІ») б: 8,72 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,21 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,85 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,23-2,01 (м, 4Н), 0,54 (т, 9-74 Гу, 6Н)
ХІАТ; 278 27 27 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,38 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 4,36 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,91 (квд, У9-7,4, 4,7 Гц, 4Н), 1,48 (с, 6Н), 1,34 (т, У-7,0 Гу, ЗН), 0,49 (т, 9-74 Гц, 6Н)
ХІАТ; 276 28 28 "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,44 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,11 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 4,73 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,84 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 2,02 (кв, 9-74 Гц, 4Н), 1,28 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 0,43 (т, У-7,4 Гу, 6Н)
ХІАТ; 284 29 29 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,73 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 4,87 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,53-3,46 (м, 1Н), 2,03-1,87 (м, ЗН), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 0,58 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН), 0,49 (т, У-7,4 Гц, ЗН)
ХІАТ; 291 30 "Н-ЯМР (СОСІ») б: 8,09 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,15 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,78 (д, 9-6,4 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,04 (кв, У-7,4 Гц, 4Н), 0,54 (т, У-7,4 Гц, вн
ХІАТ; 373
Зіа З1 менший час утримання в ВЕРХ з оберненою фазою (20-10095 мМесм/него, 0,195 мурашина кислота буфер)
ХІАТ; 373
З1р З1 більший час утримання в ВЕРХ з оберненою фазою (20-10095 мМесм/нго, 0,195 мурашина кислота буфер)
ХІАТ; 296 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) б: 9,02 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (м, 32 32 2Н), 4,90 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,55 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,25 (т, 925,1 Гц, 1Н), 2,95-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 0,38 (т, 9-7,3 Гц, ЗН)
ХІАТ; 311 33 33 "Н-ЯМР (СОзО0Б) б: 7,94 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,56 (д, 9-13,9 Гц, 1Н), 3,46 (д, У-13,9 Гц, 1Н), 1,70 (с,
ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН)
ІЕРж; 253, 255 |МАН-Восі" "Н-ЯМР (ДМСО- ав) б: 9,49 (с, 1Н), 8,42 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,5 36 36 Гц, 1Н), 4,99 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,69 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,65 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 2,28-2,07 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 0,41 (т, 9-7,5 гц, ЗН)
ХІАТ; 280 "Н-ЯМР (ДМСО- ов) б: 9,15 (с, 1Н), 7,97 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 3-8,5, 43 1 2,2 ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9-64 Гц, 2Н), 4,66-4,57 (м, 2Н), 1,98 (дкв, 9-13,4, 7,3 Гц, 2Н), 1,71 (дкв, У-14,5, 7,4 Гц, ?Н), 0,40 (т, -7,4 Гц, 6Н)
ІЕР ж; 252, 254
Б? 1 або 52 "Н-ЯМР (ДМСО- св) б: 8,92 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 4,94 (д, 94-6,7 Гц, 2Н), 4,66 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н)
ХІАТ; 271 одабо | Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО с) 6: 8,28 (дд, у-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (дт,
Б ЧУ-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 5,10-5,02 (м, 2Н), 4,83-4,77 (м, 2Н), 2,16 (дт, У-13,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,90-1,76 (м, 2Н), 0,52 (тд, 9-7,4,1,2 гц, бн)
ХІАТ: 273 "Н-ЯМР (ДМСО- ов) б: 8,97 (с, 1Н), 8,10 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-1,6 56 20 Гц, тн), 7,89 (дд, 3-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,90 (д, У-6,3
Гц, 1), 4,72 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 4,55 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 4,25 (т, 9-5,0 Гц, 1Н), 2,97-2,86 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 1Н), 1,42 (с, ЗН)
ТЕР; 258 57 16 "Н-ЯМР (СОСІв) б: 8,71 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 2,26 (дкв, 9-13,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,60 (дкв, 9-13,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,58 (с,
ЄН), 0,56 (т, 5-74 Гц, 6Н)
ХІАТ; 230 5В 16 "Н-ЯМР (СОЗзООБ) б: 8,83 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 1,64 (с,
ЄН), 1,57 (с, 6Н)
60771106 ЇХІАТТ256Г/////771111111111111111111111111111111111сс1 аю бокове юною 64 4 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 8,42 (с, 1Н), 8,21 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 2,01-1,86 (м, 4Н), 1,52 (с, 6Н), 0,45 (т, 9-74 Гц, 6Н) 66777705 МЕРНЗ59,36177777777777777111111111111111111ссСсСсС 67 7777711016 1 ЇХІАТІЗЯЯГГ///////111111111111111111111111111111111 68 77771016 ЇХІАТТ282ГГГ//1111111111111111111111111111111111 69 77777016 ЇХІАТТ6ВГГ/Г///1111111111111111111111111111111сС1С 707777771711116 ЇХІАТІЗО5ЇГ/Г////1111111111111111111111111111111111 "Р окре ве новнве ня, 71 "Н-ЯМР (СОзОБ) 6: 7,83 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,20- 1,98 (м, 2Н), 1,59 (с, Н), 1,56 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 0,56 (т, У-74 Гц, ЗН)
ХІАТ; 267 тю "Н-ЯМР (СОСІ») б: 8,49 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 2,31 (дкв, У-13,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,60 (дкв, уУ-13,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 0,66 (т, 9У-7,4 Гц, 6Н) 73 7771111116 0 ЇХІАТ239//7////711111111111111111111111111111111111
ІЕР жк; 281 во "Н-ЯМР (СОСІ») б: 8,69 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,56 (д, 9-22 Гц, 1Н), 5,20 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,85 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,27 (дт, У-14,8, 7,4 Гц, 2Н), 1,67 (дкв, У-14,6, 7,4 Гц, 2Н), 0,58 (т, 9-74 Гц, 6Н) 7577716 ІЇХІАТМВГ/Г/////11111111111111111111111111111 76 77777116 ЇХІАТТ6ЇГ7Г/Г////1111111111111111111111111111111111 77 71111116 1 ЇХІАТІ293ГГ/////1111111111111111111111111111111111 78 77771016 0 ЇХІАТІЗ3ЯГГ///////111111111111111111111111111111111 79.77777711116 МЕР. Я06,408..7777777777777777777777111111111111111111111111сссСс2 80777706 МЕРНЯ06,408.777777777777777771111111111111111111111ссСсСсСс2 81 77771016 МЕР 350,352іМеМОВГ/::/ССССС777777777711111111111111СсС 82 016 0 МЕР Я428,4300МеМОВС/:/СС//////:К/(:/4/С:///ио|сао 83 16 МЕР 368, 3700МеМОС/://////////7//////:/334:-3411С 84 777016 МЕРНО6726977777777777771111111111111111111111111111сСсСсС 85 77016 0 МЕРНЯЗО 43277771 86 7777016 МЕР З68.3707777777777777111111111111111111111111ссСсСс2С 87 16 ПЕР 333 З35ІМЕМОС/:/ССССССССС/////////:/3:3;х:ї411ССс 88 77771016 ПМЕРНЯЗ33 77777711 89 7016 0 МЕР З25З27ІіМеМА ССС 90771106 МЕРНОЮЇ 77777111
ІЕР ж; 283
С не с (НРХ) з застосуванням СНІКАЇ СЕЇ Ф 02-Н (елюювання бО::мМеон-в80:20) оптичне обертання (ЕН): (-
ІЕР ж; 283
СІ
(НРХ) з застосуванням СНІКАЇ СЕЇ Ф 02-Н (елюювання бО::мМеон-в80:20) оптичне обертання (ЕН): (к) 960010 ПМЕРНОЯЇ 77777111 9800110 МЕРНОЯ 77777711
9890112 0 МЕРОМ ГГ
ІЕР жк; 313 "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5: 9,12 (с, 1Н), 8,49 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-82
Гц, 1Н), 6,97(т, У-54,9 Гц, 1Н), 4,96 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9-64 Гц, 103 15 1Н), 4,68 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9-48 Гц, 1Н),
НН 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,18-2,03 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 0,36 (т, 9-74 Гц,
ЗН) оптичне обертання (ЕН): (-
ІЕР жк; 313 оптичне обертання (ЕН): (кю)
ІЕР жк; 329 оптичне обертання (ЕН): (кю)
ХІАТ; 273 "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 9,00 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,19 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 4,87 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 2,08 (дкв, уУ-14,6, 7,4 Гц, 2Н), 0,55 (т,
У-7,4 Гц, 6Н) ко ОВАЛ А ВВ "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,34 (с, 1Н), 8,11 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,2 107 16 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,08 (т, 9-21 Гу, 1Н), 4,77 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-13,1 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,50 (с,
ЗН), 1,09 (с, ЗН) шт |є Кбрнвезвеумувттеранях 108 16 "Н-ЯМР (СОзОБ) б: 8,06 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,28- 2,03 (м, 2Н), 1,64 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 0,56 (т, У-7,4 Гц, ЗН) т | (бере титтолне 110 16 "Н-ЯМР (СОзОБ) 6: 7,91 (дд, У-8,2, 0,5 ГЦ, 1Н), 7,76 (дд, 9У-8,1, 0,5 Гц, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 1,66 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН)
ХІАТ; 296 зано (Окреме етери юне (НРХ) з застосуванням Спготедасніга! СС4 (елюювання СОСЕН с 0,595 ізопропіламін-85:15), оптичне обертання (СНО Із): (--
ХІАТ; 296 зе я (Куна етери (НРХ) з застосуванням Спготедасніга! СС4 (елюювання СОСЕН с 0,595 ізопропіламін-85:15), оптичне обертання (СНО Із): (- 136.77 16 ЇХІААТМОЇГ//111111111111111111111111111111111
ХІАТ; 310 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 56: 8,69 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,54-7,35 (м, 137 137 2Н), 4,96 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,85 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, У-6,4 Гц, 1Н), о 4,47 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,33 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 1,92 (д, 9-141
Гц, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 0,83 (с, ЗН), 0,51 (с, ЗН) 7139 18 МЕР 451, 453ІМеМОВ ССС 7144 16 МЕР 339 За1ІМеМОВГ/:/СССССС77777777777711 52 16 0 ЇХІАТІ2ЯЮЇГ/Г/Г///111111111111111111111111111111 "Н-ЯМР (СОзОБ) 6: 7,52 (с, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,73-3,60 (м, 4Н), 2,90 (с, ЗН), 2,24-2,12 (м, 2Н), 2,09-1,93 (м, 2Н), 1,58 (с, 6Н) 158.70 16 0 ЇХІАТ297ЇГ/Г/Г/Г////111111111111111111111111111111 7163 77016 0 ІХІАТЗ6ЯГ/Г/Г/////777777777711111111111111111111111111111сСсСс
Поси-лальний | Поси- |ХІАТ;280 пр. спол. 166 | лаль- ний при- клад 166 167а 167 ХІАТ; 296 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 7,89 (д, 959,2 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 4,95 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,29-3,19 (м, 1Н), 1,94 (дд, 9-13,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,86 (дд, У-13,8, 7,0 Гц, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 0,83 (д, 3-61 Гц, ЗН) 1675 167 ХІАТ; 296
І"Н-ЯМР (ДМСО-св) 6: 8,59 (с, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,53-7,35 (м, 2Н), 4,95 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,81 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-64 Гц, 1Н), 4,43 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 3,95 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 2,93-2,83 (м, 1Н), 2,13 (дд, 913,8, 10,3 Гц, 1Н), 1,71 (дд, 9У-13,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 0,84 (д, 3-61 Гц, ЗН) 170 6 ПЕР к2во2г9їІіМаМаГС/С//////7777777777777771111111111
Таблиця 6 і Те : МИ ! є і і ге. : Струк КЕ дя суку юч !
Осло. | М Шк Ї «МОЯ. її Н і 1 Кк І і : ! Н і і рення Ме т Ко не х 1 ї - . ї і і ; ! Смесю і . : : Е і : ; | Ме. Ме : і ї і пи ! | . | с : і Е ! З і і і ! і З Е ! Х А де. : і Ме. М в і : вря де о і : ; а : і : і ки Ж м 7 а ї и МИ 15 я ! ! вікцештвн жук, : : ; НАШ и ХК : І і : ! - Ї і ;
В ши Бе Ме : ї ї ї ЗА У й : : ї | змо і ее і ї ! і : і : І Її ; М. і ! ї | Хе ек К о : і : І : ї З ї : 1 : І Е-Я Н 1 й 3 ї Я и х і т ; : Ме. «Ме . ; сок : : тео | і о; і ше пз МН я її : ї- ї По Ї : т і З и : і ве мук зи ху : і В Ї мА й ! : с Її Б і ! г те : 1 це : Ї ох : ; т : і І : ) ; : : Н ї : ' ї і і ! у : !
І : : ї Ї не : : ; ; : ех, Ф і ! і х : ' а 1 х А ї : ї | ЖЖ ї і
Ой | і Мео 41 З ши шок ! ! : І пи рей 3 ! і М ! ' вс ТКИТЬВи : і й З і З к М і : і М. Щ їх ' ох М г , ї Н я у ІЗ очи мим : ї Е мк Її Ме : ! ік КЕ СЯ ! і Ії ! І ї ! і ' і МВ : І і ! і кри за их ї і би : : і : і і : ; Н І і : ; З і і : і ї ' і пн п и КН : ; : і
І х ж х 1 - і ' | Ме Ме : ! Ме. Ме. : ; ; я І : . не і - ! шк А і жи РК» : і 5 і й М. "СМ і І і Де те «ех ж 7 і ї Кк є 1 х. к Н : : й 3 і ! : 1 : і їй ч 3 ! ІК ї г ! ! і АЖ и ; У в : ; : ФИТЕ | ОО ! фун нн нн нин і и ! і Н ! : ї і й хи ' я і і Ме ці ле | І Ме. Ме пе і : . Н Ше Ка Ех ї - ч х ї ши ше ши МІВ нету
С. ше АН і ! кер др тт В Н піт Хр аа Н ! : с М ж | ШОУ 5 ОМе і р- пух у юня ААУ КЧЮ ц ААУ УК УК У Ж Ми манна нки вне теж тт княжни : і й і товОМмх 5 і і: Н ї ї ТЕЗИ м от м 1 і : Ме. ме 5 | Ше ! і ! . че ; Її ; ! : І : . ДИ, нок и еВ Її | м в «Ме і і : і і і ї х ї Як і : : ФІ І ї- ї со ющН ! і НН ЕК оре крютчю Ж ї з Ї : щи ! : їО ХО х ! х ї Ї ї І : і АТХ, . і ША дю чия Н : : Мез-Є У рою тьосК о : ; хи ї Ї ЕК бум і й і с : | її т хі і | дв ! Хе ! | сиМе : | сви І й ! ; !
опе ; ПЕ ; ро ! гуру ютовд | . Е і сСстюуктури !
ПюмЕмО УЕУКуЮи | спо КВК жЕх й : і Ме Ме | і і
І 1 зи ї ї : 1 як Жах : ді і : ! пеки М : : й і : Н НН б 3 : й Я о Кн о о ! за ЄМ КВ ЖК ши! Ме З ШІ і ЦО і : і КІ : З : ев и 1 ї З : ї : і : і АВ ї : : і : ї і і
Ї і : Н : нн нн п п п п ! ! Ме Ме , : « г о її і І х : я і : 15 ! я а а : ї5 і є и ЗАВ : і і і си І Кк х ї : одних Ж Мн. : Її Я М : : і м | БЕ і : не о ! 2 Ж ' : ! с : - ва ! ши -ко Кк мо ! : КІ : нят Кк і Е 4 д ї 17 : «РК век вен ів г : ! ; ї У і У х : в : і І : 5 , Н ї 5 и ї і і « Я доох х і : пк й Зо; і сут М ї : : : ста : ЄКЖсї і о | | о
Со вм | | зве
І й ! по о КК : І пд края Е
ОВ: щі ї р Є 18 ї КО ' : і : ! | Ав : ж, а ж шк с, ї -т УК о і
Н і пот і Сн, ! ю, ші о. ! і дич п : дики пах І оо | В БоБо с і
А лк их ! : и и а ї і я у 1 ! ОКО еКО ; ! УМ й : : ! ян ОС : і . Ве ше : ан ! Н і і к пня пек ання пкт сефя ення дл пет 1 ! ! : і та ! ' о | | с ! ; ФО і дк 1 : : Я і : ше ДН і
Пе ЮОВЕМ оре
БО ЯА ї КО я о То ! : ! 0 БЕ ру Е і хр : оооме ВС , | З ! ! о є ! ! ся ! ї : о і пучках ке І : і я : ТЕМ хе І ї : Ж В ї й ї
Я ! ше : І м ї ме ! і за а Кок | м шию ! ве і (А Ме я і і З ! ТЯ Її Мн ! : : і соуси Аж і ! - : ! сис з веж : ! Ж ї ! г ! ! і ТОМ | х юю ую УК кю пкт КК ЖК КАК тех юку нки юк ик ююв кит я кана нажити опр, м ОЩе ники ! ошнод. Структура і «вол, | еТРКТУт ' | ї
Пе ян нн ее ; ! І і : о. : | і ! ; в | і х Н . , - 5 І : і ра ца 3 с : ; | НОЇ 99 ! ! сх ї ох і 1 : ті й і Я : і п і . Он секр Ї що: ОН я А Ж жо і ! сома В КО п Кт ОВ, і мех Ме Ме і Ен і і ! т Й ї ни и Гу ! і і ме В і ше і : : Те : ! і нки пиши ними : і с ї 1 : : яв . | ! і : дня х : ! ! і ОХ : і ож ! ! і с і : і о 5 і і ! я х ї і с І ! і ме. ! -- М : і ! х : ! вт МН ! од Е Гоояа 00 НаодоАуий я ' і 5 Ї 5 ї хО ! ій прє ще і і і у, : і у і : у : ' З : у : і Же і
Ї кій ! і то і й хи : ! тома: ї ; й Ко ух і ! і ! ! вн : ! ! і : і і і ' ! ї ! І ! і ко ; ! о :
О0отетуєтвн | ' чи і : с ї : і що Ж ВМ І ї у оче кое : А і КЕ м й БМ ї ; Ще Мр о з ! : : з. і ї о рик вик сим : ! | к ОБО ! : Ка ; ! Ме Ме !
І ! Х. ї ! шо і ! : вом: І ! і : ї ' і
І : їх х і
ВЕУ М т Ме А мед : : ї ; с 1 : : і І кА :
Ма Ме | Але ! і Що і Мох . : БОБ уєютьв : і СУ ! я СО 35 р Кі : ! Я ! г й яки Н - І ши чу мк У і і ! Ай : паю і ї і рух она и ' т і зи ! | прот : і ди ВОМУ : | : | У : ! : й ; і Ї : ! А. | : : : км : я г і ! ово ВЕМО Ме ме : і воша в М ! і За : ї ! ЗЕ, ни див і і ла г. 4. С ї М. ; ї5 ї ; и ; КОКО АК Ко і ше М ! ! : с - 5 ї пед мих ї ! : Ма | | рт і : чні : ! ! Н ї ї
То ддкиннннннконннї З ! ие нини нин нини : ї г ! в | бо і гу " : ! яз : : Х о : | а ія ! ! «Зх і | ож ложки і оз 8 Ко в Яви ' ва і м КЕ В їх З. ї І І і : | орви де бдия і і я ! рогом і ! Гор их Її і 1 і ОК -- ме ї : с ї Я я ск. х
І | . | о тОві : : ї : і і : і ! і
Везкюкюктккх ххх ла В у му ААУ У Уют йняття іже няття оспемо | СУВУКТУве спо. УХрУктуре ; 1 ' « ле х : ' ; на до : ' к ! : я | і це ! і і ОО : і а : ї ї им Ка : У 1 Ка ' і Що і в МН. ке ! я. «чі я ви ВН ! ; десь, | | щи че : і с ! ; і урни у КМ ! ав ово ' пи хау 5 ї : ' сто ! і : сх і ; | Ме Ме | Ме Ме ! : сх. | | в ЯЩ '
Гоа ку ТО її ку "МН. ! : і мери р, : ! дики ря і : : ТАКО І І ро : : : і : у де А ДИ : ї ї М І з і ! : стю ж . | я у ж ! : що | як Кі і БОБ о ет ; ' ї МО й т : і БК з | ! і ! : ях К дини ри В, я ду ри ї о айа о ВеТху ра їОоЯбБоО рову ви ' : : ї ії ' У ї І : ! і і і Е ' : ко . | о ї Н Хв : ; 5 : : тВоМмае ' івоме і ї Мини оду ет житт т АААААТВН ТТГ ААААД КУКА УА ! ! в | | Ме Ме : і м СЕ : ! З І : : пек : ку я і : а |і Вт Бої пет ТМ !
Н А : сю ух. : І . ї ї ' і і кову ї ! їх К і і
ПО | ши с і і при ДЕ де 7 І У її і і і г в й Ще; і і І
І І ' і і і : ! ЧО АЩИ !
Ме Ме | ! МеОме Ме і КЯИ і фе Кі н . й ! Мде ух юю Я '
БО: ту ТВ яв : і : ще ї ' , 1 А ! ро щибиьята | ооомер ою : ! і : і і : їх і є : і ; й | | ме ме о '
І і с с ГІ ї і у «Кок о я ек і і : Ме Мет : і г Ї М КК 47 і ЗД Її 4 |і ТЕ жк і ! Я | «М ня енВи 1 і се зве «З Ме і
ОК кн к | | ! п я 1 Ком хек ЕХ х 1 7 ї ' : шию | ' мон шої : : | ' ОоМе і ! й І : В ' ! ме Ме 7 : ' ке ме о ї
І а і х ; : Ба і КАК и і ! в; і г жу х Ви ї ПА і я би" ТУ о с і сива
ШИ но . ЕЕ Ї вно ! я Жди ми Кі ! | рем Ме ! ї І ї і і ов. | Гоща - ! і ецед, і ПтруктуюВ. Її епюд ПТЮУКТУВА. і : нею : искали м :
М У не нен ! | е і ' й і : ' м : | томе Ме ! і ! Ме Ме Ме І і ме і ! й ! ер Е шо й ві ' : ЗХ і и Ї НИЙ В шк ! і й Б о і і і др бур «бе Моя сме З ! г АВК КУ дій Ома і і 7 Мара ШИ ї В і : І ца со І ! мо ' : і З : ! вою ! і і З і 1 ! 7 Ї ! : : ' | з АЙ | а о і і ; З : їх і , ; с ї і | ще, я : ї ї Я х п. . с 1 і пох І Що ок вик, : ка ї ой сито ех у з р лу ТВ п ТАЄТТЬВи і і «Ах р н : ! А М М
Н ре фі ! ке ех і ок ; оби с
НН НО
ТОМ, . ! Ме Ме :
І Н о кА І; ї ; М Од 7 ї : і Ул 5 ' ї е ' : ЕН І я о яе ру ; щд, : до МИ, ! і хх і А жк рик МИ - М : 1 с ! і | кота МТВ ї ! / КГ я : вчи рибку і : мер віки Н І М М СІ і обо ї ї й дк ї і і : і ше | (тома, у в. : 1 . х і с с - ! : | І Ме ! Т мо о і
Бодя. г а ода. М ой ї : : : пи Н.О і | Кк Ей ГЕЙ те ОІВ ! і ОК ої | М ї і оку | а : ! я Ї ; і ! : | ' ї 1 У ; х ї е | о ! З вав | | - ЯМ
І вот : щ се ї її З од і М Її ВЕ І : 05 : с сх с А М КИ | ї і і
ОЕМ орекво : : себе нов | Ме : і ке : я як, м ! : : | | шо : ; з ' фени мінні мдщнн кання зодумечни зх тля манну нняя нн уч фен тт тут рннтннннннннннннннний ! : о | о, ' і : хо вх і -- в щКВ : шщ ний Ко ЗЕМ. і дя зем ! і С : кашку Я З що ! ї : Ї і ша 1 БО днк : і а М Яеу : і Ме | ; ! | ох : ! зо ВОМ і ! ї І 7 !
Ре ри ях линяння АН НА Кф А я я т ун АД ун ння нн у ку ння : ї 3 й І і -к ! ! і се Е ! г ' : і У їх і я ! ! і ве ми : ! ми ! і -3 ох Її ї ік ік і п Її чн : і Має ьо : ше В і
ОКУ і | пово і і і ВроМЕ і ! і є і і : ке! ВОМ | | й Ме Ме : ! . | т
Її яті п. і Струк уУ ЮА струн | СТУ КТУЮВаУ.
Оапойь | о оштрул. | ; ! і ї ' : уукаокако Коо уюткси ронк А к К ооюсооококюоя : : | Ме у в ' ! і тво | ! м: ! і в ВОМ . | пе М ' : : 7 ї і ох Я Же : ! і моя | ол жо ! ше г м ши ЖК. Ме | ! : Н З ї ! их !
Години ий | | КВ оси кко і | ка : І с Я : о і ! ! ії е и І : ' ї і т : : ! : | і вир петля тт тання ще пегттіетттннн ДоотіттеАААА АА НА ух ттунннннння ! і Ко ' Ме Ме , ї | Ме Ме : : і сх Я : ОО і
ОА і МН ! і і Ї і ї т ге і : « ОО НИК, хо, ї ї ' ! ! ото і І Ак Ї А : ї ' я те й ї ще І рих и ! і 87 і Ме З | шк ' СМ ре с ! ! -к . | Ме З '
З і | і ' | ММ її ! : ! си і і і ' З | : ти5 ї : і : і . | ов | о, г ї , є ' й ! 3 ! вч і І Я 1 ! | пло юН : ! пз МН : НІ і їх и і ок Ай, хЖке Ко | Кох й ле :
БВ РО боксу То зи : ! : Ма" ; ї ЕКЗ : ! : ' ! Ї ! : о | | 5
Зврме | | ївоме ; ' : | ! ї нн ав нн нин Аля тттнттттнкяхх о чт уки і : З ж | | і 3 Н Км ? і з 5 ! і | у ; | не У : ! і й ї 7 з т ! щої г ї чн | п Коме о !
Зк тт Ми ! : ЕКЗ ! вн І ке ВОМ секта Е ! : КУ : ! : : і | і
З Ж. | с вам ' ОК м ке ! ! Ов : : оди дит ї ї ї : . екбмєчу : | Ме : і ї їх ох Н ша : : і | ! : | в Я : і їх І ! і о ; с І і і Ко : ра поки Е і 1 і и щ ї пит й ї ! : ше і пс ЕМ | шх Бл ГГ І і ! т я 76 ролет 8 ТК Ол о | і Ма Ї : | Ме Ме : ча і
Твеме : і і і !
і те : ї ту і : про. і и ххисктлттий тих тя І пр окису :
Н сту | Ву Уа М спи Ему Туюи і ї Мої у У 7 ї МІУ х і рн нн вв і : В М і і ! ! «и : і ях І
І ою : і Он ї ! ях ЕМ | се ЕМ : ті ! ІЙ Її ду ! ча ! ши ту ' : 1 ! п Ії ї : ї : і й М «Ко 1 2 ! ї і овал ' оно ме З : ме ме : КО : : ! ї п ин ПЕВ 1 1 г 1 : : м й ' ! Кв | о : і дик ке ЗМ і ї в р сення : І Ве | І в НН : сах і Ах й А, і пох Е 2 ; 7 ТЕ Її тя НУО ОБ чи чи щи : . є у но їх шия Кр, о : і Ма І ї оЕЧУ КМ і ! | у і | Ме З : ! : Ка і : м : і : «уки У : ши ух і : | ТОМУ З І ТЕ :
І | | і
Дня ннлдяянт ння мання кант нят ф тт У ут тен ут нн тнляат нн і : соя ї | Ж. і ' г і : Ов : ! : й У цем З і мо и і і Її де КМ ; І ко НЕ :
НЕ г ШИ Код | М б, 5 :
К ' 1. ї ск ї м м б : і кл чу кову : : вет МИТЬ. і І мае | Ї і ї і г і : ' ЗОМ ев ! ' і «У том | | СЕ Є ! і і: І ! фену т МЕ ут уки уник ку фени ни ат каф ання я нжажж житя КТК кажи ня ж інтиюнні : ; З ж : | в с | м о і : Ом ї ! як : «у В | : п М ШИ ї : В І: . Ї ми КИ і о і ке х КИ І пд : х Ї С-т- і 7 і в ТИВ й ї н ! і і І М : і (р и і і ! й І і У і і : ри ММ дих " і і ! ши Ме і : ; ! і і ; ки ух ! і і і І што і
І : Н і ! : ! : і і
Жуляни няття няня няття няття тя УЖ тя У УК хни і ! ї Ї ї : : А | ' '
Ії : ї чу Я ї , ре ! ї і Н с х, й Н : А. !
Н пу ! і и к ї ВЕ і син і ши ср ши рН і Се в сх Ї ! . к : ! ї | ії : І кри и МК, оо. ! і : ери Н : МА 7 х х Н х к У й 4 ' і : : СО ' ! : ! : і : ення фун ум ун няння нн ун вт ку у нах мен Ак оннняння і і ї3 ; Ї г : : сх | : о; Ж ! : ! й і: : і ї ' кю ка ї , я и ! ї ! оба ММ Н і ко ТММ :
Ї ГЕ БО Її Н і 5 і і і їде. БК АК у их одну Ка т і ойта стю ОВО Ка ни : : і х щ В: 1 - Іза " 1 : і х ; і І - З : і ' Щ і щи : о | ' ще: : І и я: : ! і і СОВА і ТЕЖ ! і ї і і опе, РоОоїйчо : Ме ! году МУ : ше ї стуку их к і і ошпома ї Структура с ппо, | еТвУКТУЮЕ ! нн росою кокони кн кокон : : ї і м ! : : . : і Ме Ме : | о РУШ і і ой і і ОК вза і ї т с ї ї хх 1 і : ШЕ тя ком М : ; у ЕМ і і о с " : ! я з А і . : й : от ов : І А ву | ши ше і і : їх ру дит а і То до ких ве : я жі я ї ! ож а
І х і є то ; ! ї ! ! Ме Е
Н ї ї ! і фу янх м паатттнттрня Шик кн княжих ПЕК У КУА Куна люки яки пет ! і ї : - ; і : : я ' ої : : ян оди тк УЗІХ І т і пев Код ! со и ' БОЖІ І ' ї ї ї ще і ! я з ке ВЕ : ї І : 7 : | з : опт | й Й шекх : Гр кї хору Ї і Кр и М ! ша Ме В она оо ї ! роль | Меб : ї ; ї і : ! | ; в в КЕ уюююі т жу НУЖДУ у ут уник яти тиля я і і ІЗ г і і ; . я Е і : : мая | і Ме Ме і і ; Кк - А 3 і М і - о як ! і і . са с | у і і ду і : й ню пре Кт тк ї
В г МОЖ їз ти ОМ : пт : і и | ї тот І ї ї ' ке х ї Н Р : : ще гі ще кох ї і т Ї : Код тод. гу бр чу й і що б ж : : ' з х я за к те із кі іже Я С 1 : і Ме т Н С ке І фуру у ну ААУ ту КНУ Ан т таня мунжнни дня кант ккиня ня пінкккнянтюкт нік еюютт ну : : щи а ї ; : ! : Ме Ме ме Ме : і у Мн. ! Оу і ! і А ши м и и ! За : й Тй З ою я | з: КО : і НУ : ц ! : ! А. що сх ї 1 дя , : Ко др я 3 зни кв й ! і Кс е : СТЕ чу 1 : г 1 ' : : Е ! і фунти рен нупннннтнн ен ннчіненнепннт нн ннннт сн рн чн ч у т чн тА ння : : Е І : і Ме МЕ Ме і і і же я с ! і і А. ня В Н Мо Ме 1 і Зк і ПО - : п? Яд ! пан | Її ї Я ють, ! : Моль ще і драйв і і ок ж «3 КУ 5 КО ик щої 5 : : ! : : Ж : ї ! і схо ма 0 ї МЕ: з і : ' Ме мет й ! Мем о і ; во Ж М Ж х і чу о р і : : се ме ве ей М і й, щих дити ж Ї ! ' В 7 Е Оу ОО :
Гоа. пек, . С Ме ев ОО, І вк : БОЖА р Б ем че у : ! нн з З Мк ЖЕ ! : : - хх я ро : і ! ме Я Ї а
І і х ї ! ж і : і с-ще ї ; т ї : ! . ! ! ! з 5 | о г. : ї «ох : : ре хм а ! ОК : : й Н ке НИК; Н : 5 «а ! і и ЧІ ! їй Ї я дих димі г ЗЕМ ! г і н ! ' «КО : Я Го Ви ММ і А і
Кн ооовать : ов СКИТ ЗВу | о : 1 х " Кк ї СУ с з сопел. | Серужтура | евея. | структура нини ї 7 З ! 2 :
АХ | | са 185 | речи ан Таз | со, В ' : | ЕЕ мон же її | | пу : : : с З І ж і : 105 пн | 155 ся в: акул | | пиву
Таблиця 7
Одерж. пр. б-бром-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он: "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 0: 8,03(с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,34 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 1,46 (с, 6Н) 8-бром-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он: "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б: 8,03(с, 1Н), 7,55 (дд, 9-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 1,73 (с, 6Н) "Н-ЯМР (СОСІ») б: 7,55 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 д, -8,5 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН 6111 16 |ХІАТ19977777777777777711111111111111111111 778118 ПЙМЕРНОоВ207///./:Х//О//СС/С/С/С/С/:Х/ 77777771 779 | 9 МЕРНЗ55,357...7777777777777771111111111111111111111 "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 0: 3,12 (т, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 1,75-1,67(м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 0,88 (т, 95-7,4 Гц, ЗН)
ІЕР Кк; 443 застосуванням СНІКАЇГ ЕГАЗН (торговельна марка) ІА (елюювання гексан/ЕТОАс 80/20-0/100
ІЕР Кк; 443 застосуванням СНІКАЇГ ЕГАЗН (торговельна марка) ІА (елюювання гексан/ЕТОАс 80/20-0/100 "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,16-7,14 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 1,57 (с, 6Н) 60 | 18 ПЕРНЯ55 457ІММАВ ССС 166 | 24 |ХІАТЯ405 77777771 168 | 24 |ХІАТЗ3385 77777771 69 | 24 ПЕРНЯ Я21ІММА 77777771
80 | 91 ПЕРНЯВУМАМОВ С////7777711111111111111111111111111сСсСсС 36 або 37 або 39 або во бром
ІЕР ж; 427 вта до менший час утримання в хіральній хроматографії з застосуванням
СНІКАГЕГАЗН (торговельна марка) ІА, (елюент; гексан/Ег Ас 100/0- 40/60
ІЕР ж; 427 87Ь до більший час утримання в хіральній хроматографії з застосуванням
СНІКАГЕГАЗН (торговельна марка) ІА, (елюент; гексан/ЕТОАс 100/0- 40/60 89 | 718 ЕРНЯТ9 421ІММАВ СС 790 | 29 ЕРНЯВО 77777711 7796 | 96 ХІАТІ206 77777711 0797 | 9 ХІАТІЗВІ 11111111 798 | 70 ХІАТТЯВ4ЇГГ/////77777777777777711111111111111111111111111с1 099 | 11 ХІАТІЯ48Ї/////////77777777111111111111111111111111111111
Хоча способи і композиції описані докладно з посиланням на визначені типові аспекти, повинно бути зрозуміло, що модифікації і варіанти включені в суть і обсяг, який описаний і зазначений у формулі винаходу.
ПРОМИСЛОВА ЗАСТОСОВНІСТЬ
Сполука формули (І) або формули (І) або її сіль модулює скорочувальну здатність скелетного саркомера і тому може застосовуватися як агент для профілактики або лікування 1) нервово-м'язових розладів, 2) розладів скелетних м'язів, 3) розладів ЦНС, при яких м'язова слабкість, атрофія і утома є явними симптомами, 4) м'язових симптомів, що виникають при системних розладах, і 5) дисфункцій тазового дна і уретральних/анальних сфінктерів.
Якщо зазначена числова межа або інтервал, кінцеві значення також включені. Також усі значення і підінтервали в межах числової межі або інтервалу конкретно включені так, якби вони були прописані безпосередньо.
У даному описі іменники в однині можуть означати "один або більше".
Очевидно, множинні модифікації і варіанти даного винаходу можливі у світлі зазначених вище ідей. Тому повинно бути зрозуміло, що, в обсязі формули винаходу, винахід може бути здійснений на практиці інакше, ніж конкретно описано тут.
Усі патенти і інші посилання, зазначені вище, включені сюди повністю як посилання, так само, як якби вони були зазначені окремо.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її сіль ев вх в Шо У | І чу дез о 1 2 Кк Кк () де Х' являє собою С-В" або М; Х2 являє собою С-В!2 або М; А" являє собою і) Н, її) галоген, іїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкіл; В": являє собою Н або галоген; В' являє собою ії) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галогенци) і піразоліл(и), іїї) Со-є-алкеніл або ім) -ОНО; В2 являє собою ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОНО, галоген(и), -СООНО, -СОМА2 В, феніл(и), які можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи С", і гетероарил(и), які вибирають із групи, яка включає піридил, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл і триазоліл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи С, ії) Сг-в-алкеніл, іїї) Сг-в-алкініл, їм) -ОНЄ, м) -МА2ЗА2», мі) - СООР? або мії) феніл; В2 являє собою Н або Сз.в-алкіл; В являє собою Її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілом, або ії) феніл; А являє собою і) Н або її) С:і-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -ОН; Аг" являє собою ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше фенілом, який може бути заміщений одним або більше галогеном, ії) Сз--циклоалкіл, який може бути заміщений одним або більше Сі-в-алкілом, ії) феніл, який може бути заміщений одним або більше галогеном, або ім) тетрагідропіраніл; або В'; В? ої атом вуглецю, зв'язаний 3 А їі БК, можуть взаємодіяти з отриманням тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з В" і Б, є спіроатомом; ВЗ ї В" являють собою однакові або відмінні один від одного ї) Сі-з-алкіл, який може бути Зо заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген(и) і -ОН, або ії) Сгов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОН і гетероарил(ии), які вибирають із групи, яка включає піразоліл і тієніл, де гетероарил може бути заміщений одним або більше С -в-алкілом, або ВЗ, Ве ї атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і К? можуть взаємодіяти з отриманням З3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з КЗ і К" є спіроатомом; В? являє собою Ї) Н, ії) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше -О-(С:-в-алкілом), ії) -О-(Сі-в-алкіл), ім) галоген, м) -СОО-(Сі-в-алкіл) або мі) Сз-я--циклоалкіл; Ве: ї) Н, її) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -О-(С:1-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогеном) і галогенци), іїї) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогеном), м) галоген, мі) -СМ, мії) -5-(Сч.-в-алкіл), мії) Сз---циклоалкіл, їх) -МАОВ? або х) Сг-в-алкеніл; С! група являє собою Її) галоген, ії) -СООНУ, ії) -СОМВАОРУ, ім) -ОН, м) Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОН і галоген, або мі) -0О-(Сі-в-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОН і галогенци)); (г група являє собою ії) галоген, ії) Сі-є--алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОН і галоген(и), або ії) -СОМАОНе; кожний КО незалежно являє собою Н або С|-в-алкіл. за умови, що вказана сполука не є метил-1,1-діаліл-3-оксо-2,4-дигідроізохінолін-4- карблоксилатом або його сіллю.
2. Сполука або сіль зап. 1, де ВА" є ї) Н або її) Сі-в-алкілом;
В? є ї) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОНУ, галоген(и), -«СОМА2 В, феніл(и), які можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген(и) і -СООНУ, і гетероарил(и), які вибирають із групи, яка включає піразоліл і триазоліл, ії) Сг-в-алкеніл, іїї) Сг-в-алкініл, їм) -« МА або м) -СООНО; В є Сі.в-алкілом; В є Сі.в-алкілом; В2 є Сі.в-алкілом; і В: є ї) Сз---циклоалкілом або ії) фенілом; або В', В? ії атом вуглецю, зв'язаний з К' і К?, можуть взаємодіяти з отриманням 4- тетрагідропіранового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕК" і К2, є спіроатомом.
3. Сполука або сіль за п. 1 або 2, де ВЗ ї КЕ" являють собою однакові або відмінні один від одного і) Сі-з-алкіл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген(и) і -ОН, або ії) Сгов-алкеніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -ОН і піразоліл(и), які можуть бути заміщені одним або більше С(-6- алкіл(ами), або ВЗ, В" ї атом вуглецю, зв'язаний з ЕКЗ і БК", можуть взаємодіяти з отриманням З-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з ЕЗ і КУ, є спіроатомом.
4. Сполука або сіль за будь-яким із представлених вище пп., де В? є і) Н, її) Сі-в-алкілом, іїї) -0-С.-в-алкілом, ім) галогеном або м) Сз---циклоалкілом; і Ве є і) Н, її) Сі-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає -О-(С:-в-алкіл)(и) і галогенци), їїї) -ОН, ім) -О-(С:-в-алкілом, який може бути заміщений одним або більше галоген(ами)), ху) галогеном, мі) -СМ, мії) -5-С1-в-алкілом, міїї) -МАОНе або їх) Сгв-алкенілом.
5. Сполука або сіль за будь-яким із представлених вище пп., де Х' є 6-8" або М; Х2 є 6-8? або М; А" є і) Н, її) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і В": є Н.
6. Сполука або сіль за будь-яким із представлених вище пп., де В' є Сі-в-алкілом; В: є Сі-в-алкілом, який може бути заміщений -ОНО; ВУ, В? ї атом вуглецю, зв'язаний з КЗ ії К", взаємодіють з утворенням 3-оксетанового кільця, і атом вуглецю, зв'язаний з Ез і К", є спіроатомом, представленим формулою (ІЇ) нижче: о С - Я вх о Хо Кк т ; (І) Ве є Н; НЯ є ї) Сі-в-алкілом, ії) -О-Сі-є-алкілом, який заміщений одним-трьома галогеном(ами), ії) галогеном або ім) -СМ; Х'єЄС-В; Х? є -В2; А" є і) Н, її) галогеном, їїї) -СМ або ім) -О-С:-в-алкілом; і В: є Н.
7. Сполука або сіль за п. 1, яка є сполукою, вибраною із групи, яка включає (-)-2-(дифторметил)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-он, 4,4-діетил-1,1-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-карбонітрил, 8,8-діетил-5,5-диметил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-карбонітрил, (-)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроізохінолін-З(2Н)-он, (4)-6-бром-4-етил-4-(2-гідроксіетил)-1,1-диметил-1,4-дигідроіїзохінолін-З(2Н)-он, 8,8-діетил- 7-оксо-7,8-дигідро-6бН-спіро/1,6-нафтиридин-5,3'-оксетані|-2-карбонітрил, 8',8'-діетил-7-оксо-7",8'-дигідро-6'Н-спіро(оксетан-3,5'-піридоЇ3,4-5|піразині|-2'-карбонітрил, 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил,
б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, 2-(дифторметокси)-8,8-диметил-бН-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-он, (з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(Гізохінолін-1,3'-оксетан|-З(4Н)-он і (-)-2-(дифторметоксі)-8-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-спіро|1,6-нафтиридин-5,3'-оксетан|-7(8Н)-он, або сіль вказаної сполуки.
8. Сполука за п. 1, яка є сполукою, вибраною із групи, яка включає 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он, 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані|-6-карбонітрил, (з)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-3(4Н)-он і (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)-он, або сіль вказаної сполуки.
9. Сполука або сіль за п. 1, якою є 4,4-діетил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетані- б-карбонітрил або його сіль.
10. Сполука або сіль за п. 1, якою є б-хлор-4,4-диметил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'-оксетан|-З3(4Н)- он або його сіль.
11. Сполука або сіль за п. 1, якою є 4,4-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетані|-6-карбонітрил або його сіль.
12. Сполука або сіль за п. 1, якою є (-4)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетаніІ-3(4Н)-он або його сіль.
13. Сполука або сіль за п. 1, якою є (-)-6-хлор-4-(2-гідроксіетил)-4-метил-2Н-спіро(ізохінолін-1,3'- оксетаніІ-3(4Н)-он або його сіль. Зо
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або сіль за будь-яким із пп. 1-13 і фармацевтично прийнятний носій.
15. Фармацевтична композиція для застосування у профілактиці або лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, яка включає нетримання сечі при стресі (НМС), змішане нетримання сечі (СНМ) і нетримання калу, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль.
16. Фармацевтична композиція для застосування в лікуванні м'язової слабкості, викликаної виснаженням, пов'язаним із хронічною обструктивною хворобою легень (ХОХЛ), яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль.
17. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні синдрому виснаження і/або м'язової втоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом; крихкості; саркопенії; аміотрофічного бічного склерозу (АБС); спінальної м'язової атрофії (СМА); міастенії гравіс; м'язових міопатій; м'язової дисфункції після ушкодження спинного мозку (УСМ); м'язової дисфункції після удару; м'язової слабкості, пов'язаної із хворобою периферичних судин або хворобою периферичних артерій; постопераційної м'язової слабкості; м'язової слабкості, пов'язаної з метаболічним синдромом або ожирінням; або м'язової слабкості, викликаної штучною вентиляцією легень або синдромом хронічної втоми; яка включає сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль для застосування в лікуванні захворювання або стану, вибраного із групи, яка включає нетримання сечі при стресі (НМС), змішане нетримання сечі (СНМ) і нетримання калу.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль для застосування у лікуванні м'язової слабкості, бо викликаної виснаженням, пов'язаним із хронічною обструктивною хворобою легень (ХОХЛ).
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її сіль для застосування у лікуванні синдрому виснаження і/або м'язової втоми, викликаної серцевою недостатністю, раком або хронічною хворобою нирок/діалізом; крихкості; саркопенії; альної м'язової атрофії (СМА); міастенії гравіс; м'язових міопатій; м'язової дисфункції після ушкодження спинного мозку (УСМ); м'язової дисфункції після удару; м'язової слабкості, пов'язаної із хворобою периферичних судин або хворобою периферичних артерій; постопераційної м'язової слабкості; м'язової слабкості, пов'язаної з метаболічним синдромом або ожирінням; або м'язової слабкості, викликаної штучною вентиляцією легень або синдромом хронічної втоми.
чО0. хоосіннне ЩЕ Е МО же ВООря мимесвох ВМеЯ я жадоу дерево рве ОХ У ХХ Я щ КОХ дев по ВАНН 05500» 00000000 сеедневопе чу Кфдре ня о ее у ! КЕКВ п КОЖ век УК ОО ММК сечі ОК Бя о. У ОМ да некя и Я х г Дб У МКМ парний критерій Носій звик ЗМК Приклад ХО селу ХХ в ооехдююох НОЖУ виш Мебігрупу я ЖК /ссюелнесте 0000 "рев В УВО 3» я З и ох . парник У : нт ерій Носій ж ря Нрикпад ЗХ яіг. З несу середнейсй . ! плен дроросоіреоов, В (до ДМСО, Во я пе Ж ЕН ! : БОНН 480 - : фогоаккнкккюв Б. ШІ; | ; рез сс ВВеБ. / | І У ВК КЕ, ЩІ ; то | в У КУ Ні . ці Кк о не ОС 0. с о Пи ЕНН З ПК й іон с ККУ З 83 І НЕ: й - НН : о ши о З Вриквад Я. мкмоньі я яко мевітупу ереднежсно зах трав о "реОуНИ нах 7 дві О, Оволен'я) пет (до ДМСО, Вот ГТ Ї х І, БОНН . | п | /. . я о ТЕ її Є й . вих же о. |. с ще о вх о . МОЯ он : і /
Е о. Ки В НЕ ші ще и 7 о М - ОН. 7 а СБК БВ й Приклад В і мкмольіяі
ІК. З
Мей труну севеднейсне "вед вко В «що що носія, бін хі 3 Де ; жк Ж 5 3004 . ! БІК ОНИ. що Коврики Ко 8 Кох КК Ж ення 0 «5 , ек КО - З08. в КО В ї я ПУСК в 5 ШО я нн В ва шеех КВ що Я ОО : ща 00 КН ДЕ ши ШЕ й М да НН нн КВ нн Носій Прикоад 2 Приклад 25 жк. Я з Мет трупу се середнежеоне 5 ще ї х кох Е і Мо т х «а Приклад СО МУ. еВ на Демь т | зве Прихвад Я Її меке, раз ма день в 1 пре Мосс ЖК Прихвам бо Зк, гм не ден о я ї М: "М Приклая ЖО ТО мокг. паз не день 5 84 5 учення п й 5 1 Кк З я ово їхав хг. 8 в ; -ооощр Мет угрупу середнежсте с :
ї. тн . ї г. «Носій ї ' фон ння Прикиза Зв мент, раз на день т З я Ж Х я рим ха ще ; в их ? «ВеПрикпаа 22о я мижї, ДЗ на День ТЯ ни х щ « КЕ х с ух у о аву Фен Приклад 2253 моху, раз на день Х хе кв «ер, м У й кзике Що . й ке де 7 ву ""Приклаз 226 10 пкт, рах на день є о ши й 8 З людних М КЕ 8 з Ку а Що т (хв)
Фіг. Є ПАХ дослідження дючетнес вееосю, см ва 00000000 Жчаюзжнкі3 0 воют 0004; чеовнинх З МУНКУ 5 нь й М люьіМн У День в ї Шен і і шале БББ За ВО хи перед зведенням ! : пеще Її гезиовицо питали ТКУ КАК ТАМ КТ ККУ ОК ЯК УК, Мн нні Перекросне дослідна :ЯПрикнах 52 (30 мож вбо новій ТВА ЯВНІ І фужейх, ОО МК) вводять воліпу ! ї донбана ЕЕ І МЕ слбали ЕК Як БО хв після введення ! Зміна бан БОБ БЕ Люпа веедення НЕ перех введенням розпахвеюте дпа хажога пракиЗду Ме Ба ос Різницю удо КО мок групами прикладу о та моя поріднжноть у п3И часник інтере.
ехК. У
День б ВеФнву Медтруву ох зарелниасН за Тех оацінння 3 зд» М: УЗ М хі Чоов ' а і ; що Я Фе в м в З ж в в Х вд» ОЗ М жк В: зжжеж ве ОО бдфея окхкськн ДК Я ж я Я жи К-Я я яко 343 ох Мжчквкжкжююктчтфрчтькю кт кю петлю куки клентеюттютьня «В ок жжжж юю ко кжіжж жЖАь Ж КЖ ЖЖ ЖЖ ук жж жк і «Е ча «У Ко к я я « я У ки Ж « День ВВ ВУНе еЯруну дна вираднеаине за Гради розрівния ТЕ Я й М за МО ж Я зв ПОН Ю.
ще. З Ж аж мо ЗА 5 Шу яв в зх ОО З вейеажь ж і 3 ШЕ од КК нн Ж а ЗО » Є дж я фудмнннннакааачаунААААААААААК А АААААНАЧААААААА КАХКАААААНАКАХ року удкА АХА АК КК НК АХА уд м АААКАнях як ТУ. ДК Кей їх ко ки Я я «о з рев " іде вас, меззанни криця! День 20,2 МеВ Иуту Мебігрупу чех середеевс з ГВИВік вазсвиня МЕ і вро" МЕ а ва «ккххуюкк Ма я АЖ зі і я я що Я ОО я ж бат г не Ж дае ОКО ОК в В жежежж жа жа о. 5 ОХ ж ча У, КУХХЕХ СЯ ВЗ о, ер «М в и В нн и КК їх. т де «и ще сх жу . Я що КЗ «хх й г. В
: Ї іх Комтраль Дівфрагма чю 7 М о : м Ж зв; дитя уже її Око дО ок 1ю Ж : Я зх ! ; З ' й т к : дя дк Ї З Ж зх о с дод о що: і ш що як дЕ Ще Я «в ЕНКЙ М щі й - У х х . ; т й 7 е МА й й гам ї Зк ! З / ж : й Й гірнепад я : Її м ТЕН Ан Ж рек кОм Х но мо Дрю "Ж Ж Ой вм лвенях я ж нки я і Я Є Нржлзд ОВ ГУ За В а Кк У пики щи х і хх й ж Є : 7 й Ой ї че 5 53 я Дн уєн ЖОВ - ха ве ру ЛА - а ва БО З те в 5 в 5 ! ох ЦИМ пода ї Що ЗК Є г кх : ЗК КІ І с БА ЕЕ й Мет ж й п. : ях Ж ии НЯНІ дві яко го ЗД й т НЕ В УМХ ся ої ха ЦЕН і ИН і ОО НВК мож Ве кві Ох ; і 0 є кі КЕНЕ
ЕЕ. 00 шк вив о «і СН, ПЕ «кі МОВ Ох ї х. х к ХУ с ММК жу. за-й 5 ВВ п. ех побігти насе но ВИННИМ... ! КЕН КОКО сериди Ве БВ Поки ха ВН ОА ВИН ие ВеНЄ КМ Пракнад й од -А УМ А заФощюї ЗУ свое сотня У ТД Мина я ХХ Пр Нав Зм понти я кощя некрний Бквиев прикла хо я Скритор
ІК. В : Контрель Діафрагниа. що о пкт сово х КТ х т ще ка -е00ОЖН І ї 7 ї ї є зе ' очні жо й У трів ше і 5) ки : й ме Ж х ся з Х ї ж Е 5 й ї я я я Я Му ї ! я Коди й Трреячаєв КОЖ у Н пе Дрдееких ЯКО Ж ОА Би в вв во у Я й й шк х Поклад р хв ай я 55 чо Я. ще ; й і що 55 я ОМ дух 7 ВО ЯВООТя нет я з 55 80 я: пеня кл г я Зо 5 ! дах ся ро ва НИ я ші ЕНН Ї хх ї ОУН :
5 . в не в вв ши С Б БО ПЕН З кді КЕНЕ зві 0 п Ва ЕЕ МУ ЗИМИКИНЕ І ве М і МОУ ОН і НЕ нн - 4 МО ОН дк БАМИ БЕ Бар ОО ПОН У ЕКОЯ Ми МВ вк Кі НН І я ЕКО в не д ГУК. и ЕЕ Мекка «рова з лух «1 ВИННННЕ ІМЕН Се Бл Дідро деки кВ мк пучки «А ДЕК МКМ, МК МП я З, нетарнй Туя трикпад 2 ЗНву дна як. З
Назинрини м'яз слини Контроль вого МЕН до Кн хе дух дк нання ж Її я я дм ! я а МОМ в Ж ди й З і й в Ж і Я о щи й . В ще й С ож яна во Ой як : й им Прохнав З Х і й се а Тож 20 що щЩ Я ОЙ тео с зв о вна цеяжа о КІ і й й КЗ Я я г друком шення ОО ех - ухили за я 5У 55 55 45 5 3 5 5 да ад ех що як жк. 5 джу, : ДУБНО ! КО х : ІЕНЕННН тя : КК Зв ВНИННН Ві ЕЕ 3 58 я ВЕН 25 БІ уоввния Я с т МОУ МАН х 5: Коко оМКООое о і КО ОДН т : ОК МКМ МиНе Мевухх «81 ВКМ ВІДННІНЕНЯ за: ВООЗ ОТ г 51 ШКО ВІІННЦКІ ЗЕ: ОО ІІБЕШІВНВІ 0 БоДаДеКЕе 1 Еш МОЗ ІИЛНІ 1 де ХТОХІТІІКІІ х ії БО В ПА : ВОМ о ВІНКИ 1 ОО МІДНА сх З ще о ді ВУ М НН. «ря: ВМО С КО (нд коків, КАМІННЯ МеритоВ кри ке -х «3 п. г Кк с 7" Не 0 б Мк Прадо Най Б при
ФІГ. 30
UAA201809258A 2016-02-12 2017-02-10 Похідні тетрагідроізохіноліну UA124879C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662285039P 2016-02-12 2016-02-12
PCT/US2017/017295 WO2017139526A1 (en) 2016-02-12 2017-02-10 Tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124879C2 true UA124879C2 (uk) 2021-12-08

Family

ID=59561239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809258A UA124879C2 (uk) 2016-02-12 2017-02-10 Похідні тетрагідроізохіноліну

Country Status (34)

Country Link
US (5) US9914741B2 (uk)
EP (2) EP4032877A1 (uk)
JP (2) JP6832943B2 (uk)
KR (1) KR20180120701A (uk)
CN (2) CN113666938A (uk)
AR (1) AR107592A1 (uk)
AU (1) AU2017217663B2 (uk)
BR (1) BR112018016475A2 (uk)
CA (1) CA3012839A1 (uk)
CL (1) CL2018002287A1 (uk)
CO (1) CO2018007920A2 (uk)
CY (1) CY1125222T1 (uk)
DK (1) DK3413892T3 (uk)
ES (1) ES2913423T3 (uk)
HR (1) HRP20220655T1 (uk)
HU (1) HUE058820T2 (uk)
IL (1) IL261055B (uk)
LT (1) LT3413892T (uk)
MA (1) MA44018B1 (uk)
MD (1) MD3413892T2 (uk)
MX (1) MX379159B (uk)
NZ (1) NZ746311A (uk)
PH (1) PH12018501694B1 (uk)
PL (1) PL3413892T3 (uk)
PT (1) PT3413892T (uk)
RS (1) RS63240B1 (uk)
RU (1) RU2743424C2 (uk)
SG (1) SG11201806416XA (uk)
SI (1) SI3413892T1 (uk)
SM (1) SMT202200201T1 (uk)
TW (2) TWI773118B (uk)
UA (1) UA124879C2 (uk)
WO (1) WO2017139526A1 (uk)
ZA (1) ZA201804947B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX379159B (es) 2016-02-12 2025-03-10 Astellas Pharma Inc Derivados de tetrahidroisoquinolina.
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
CN116635378A (zh) * 2020-11-06 2023-08-22 赛特凯恩蒂克公司 二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途
WO2025080100A1 (ko) * 2023-10-11 2025-04-17 한국화학연구원 신규한 디-아미드 화합물, 이의 제조방법, 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN117379425A (zh) * 2023-11-14 2024-01-12 广州日聚商贸发展有限公司 喹啉-4-羧酸在抗衰老产品以及保护肝脏、促进肝脏再生产品制备中的应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301857A (en) 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
SE368009B (uk) 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
PL331602A1 (en) * 1996-08-06 1999-08-02 Pfizer Pyrido- or pyrimido-substituted 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
DE60024631T2 (de) * 1999-07-26 2006-06-14 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl-harnstoff-derivate
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
TW200540155A (en) 2004-04-28 2005-12-16 Takeda Pharmaceutical Fused quinoline derivative and use thereof
CA2631777A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5249217B2 (ja) * 2006-08-02 2013-07-31 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 特定の化学物質、組成物及び方法
JP5405314B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
RU2443698C2 (ru) 2007-01-05 2012-02-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конденсированное замещенное производное аминопирролидина
TW200901991A (en) 2007-05-25 2009-01-16 Amgen Inc Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP5451646B2 (ja) * 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
CN101518971B (zh) * 2008-02-29 2012-07-18 E.I.内穆尔杜邦公司 聚酯叠层膜和使用该叠层膜的太阳能电池板
PE20110410A1 (es) * 2008-10-02 2011-07-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-dihidroquinolona
MX2011004535A (es) 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
WO2010131145A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
KR20140009372A (ko) * 2011-02-18 2014-01-22 알러간, 인코포레이티드 포스포다이에스테라제 10(pde10a)의 억제제로서의 치환된 6,7-다이알콕시-3-아이소퀴놀리놀 유도체
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
HUP1100241A3 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Richter Gedeon Nyrt Oxetane substituted pyrimidones
CN104379597A (zh) 2012-04-02 2015-02-25 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
JP6352244B2 (ja) 2012-04-11 2018-07-04 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法
AR091699A1 (es) * 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
EP3137622B1 (en) 2014-04-29 2021-11-24 Cytokinetics, Inc. Methods of reducing decline in vital capacity
PT3192512T (pt) 2014-09-09 2019-10-29 Cytokinetics Inc Nova composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de incontinência urinária
MX379159B (es) 2016-02-12 2025-03-10 Astellas Pharma Inc Derivados de tetrahidroisoquinolina.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017139526A1 (en) 2017-08-17
HRP20220655T1 (hr) 2022-06-24
EP4032877A1 (en) 2022-07-27
US20180148458A1 (en) 2018-05-31
ES2913423T3 (es) 2022-06-02
NZ746311A (en) 2022-08-26
ZA201804947B (en) 2024-05-30
US20230125280A1 (en) 2023-04-27
US20170233402A1 (en) 2017-08-17
TWI719138B (zh) 2021-02-21
MX2018009759A (es) 2018-11-29
JP7137650B2 (ja) 2022-09-14
PL3413892T3 (pl) 2022-06-13
IL261055A (en) 2018-10-31
US10689393B2 (en) 2020-06-23
MD3413892T2 (ro) 2022-06-30
PH12018501694A1 (en) 2019-01-28
KR20180120701A (ko) 2018-11-06
TWI773118B (zh) 2022-08-01
SMT202200201T1 (it) 2022-07-21
AU2017217663B2 (en) 2021-06-17
RU2018130002A (ru) 2020-03-12
US20200270266A1 (en) 2020-08-27
CN109069498A (zh) 2018-12-21
JP6832943B2 (ja) 2021-02-24
SI3413892T1 (sl) 2022-06-30
PH12018501694B1 (en) 2023-08-30
US10259821B2 (en) 2019-04-16
PT3413892T (pt) 2022-05-30
JP2019509267A (ja) 2019-04-04
CA3012839A1 (en) 2017-08-17
MA44018B1 (fr) 2022-05-31
CN109069498B (zh) 2021-08-17
CN113666938A (zh) 2021-11-19
JP2021073270A (ja) 2021-05-13
TW201741316A (zh) 2017-12-01
IL261055B (en) 2021-03-25
EP3413892A1 (en) 2018-12-19
EP3413892A4 (en) 2019-08-14
BR112018016475A2 (en) 2018-12-26
US11479561B2 (en) 2022-10-25
CL2018002287A1 (es) 2019-01-04
MX379159B (es) 2025-03-10
RS63240B1 (sr) 2022-06-30
US9914741B2 (en) 2018-03-13
RU2743424C2 (ru) 2021-02-18
TW202138373A (zh) 2021-10-16
AR107592A1 (es) 2018-05-16
WO2017139526A8 (en) 2018-08-16
HUE058820T2 (hu) 2022-09-28
MA44018A (fr) 2018-12-19
DK3413892T3 (da) 2022-05-23
RU2018130002A3 (uk) 2020-03-24
SG11201806416XA (en) 2018-08-30
US20190194220A1 (en) 2019-06-27
AU2017217663A1 (en) 2018-10-04
CO2018007920A2 (es) 2018-12-14
LT3413892T (lt) 2022-06-10
CY1125222T1 (el) 2025-03-28
EP3413892B1 (en) 2022-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124879C2 (uk) Похідні тетрагідроізохіноліну
UA120248C2 (uk) Гетероарильні сполуки та їх застосування
JP2021535192A (ja) 末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ１（ｔｐｈ１）の結晶性スピロ環式化合物インヒビター
CA2977444A1 (en) Nk-3 receptor antagonists for therapeutic or cosmetic treatment of excess body fat
UA116534C2 (uk) Піразолопіримідинілові інгібітори убіквітинактивуючого ферменту
TW202327620A (zh) 一種抗炎症的化合物及其用途
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
IL263080A (en) Treatment of neurological disorders
JP7327839B2 (ja) カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロ―１ｈ―ベンザゼピン化合物ならびにその調製および応用
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
UA123836C2 (uk) Аліфатичні похідні пролінаміду
RU2700411C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-c]ПИРИДИНА ИЛИ ТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКТУРИИ
HK40077141A (en) Tetrahydroisoquinoline derivative
HK40001944A (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
HK40001944B (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2026012523A2 (zh) 钠通道调节剂