[go: up one dir, main page]

UA111197C2 - Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к - Google Patents

Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к Download PDF

Info

Publication number
UA111197C2
UA111197C2 UAA201313706A UAA201313706A UA111197C2 UA 111197 C2 UA111197 C2 UA 111197C2 UA A201313706 A UAA201313706 A UA A201313706A UA A201313706 A UAA201313706 A UA A201313706A UA 111197 C2 UA111197 C2 UA 111197C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
amino
chg
oxo
Prior art date
Application number
UAA201313706A
Other languages
English (en)
Inventor
Анчуела Франсіско Хав'єр Берналь
Р'єра Марта Карраскаль
Хавалоес Хуан Франсіско Катурла
Феррер Хорді Грасія
Віктор Хуліо Матасса
Беларт Емма Террікабрас
Моль Хоан Тальтавуль
Сола Монтсеррат Ерра
Original Assignee
Алміралл, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алміралл, С.А. filed Critical Алміралл, С.А.
Publication of UA111197C2 publication Critical patent/UA111197C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

В заявці описані нові похідні піролотриазинону, що мають хімічну структуру, яка описується формулою (І), (I)а також спосіб їх одержання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування для лікування як інгібіторів фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3К).

Description

(в) Не
Кк х Х ' рез М Кк,
Кк п дк Хо"
М
Кз ,() а також спосіб їх одержання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування для лікування як інгібіторів фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК).
При активації клітин у відповідь на позаклітинні стимули ініціюються внутрішньоклітинні каскади передачі сигналів, включаючи регуляцію вторинних месенджерів, які зрештою викликають відповідь клітини на стимули. Фосфоінозитид-З3-кінази (РІЗК) входять до числа ферментів, що приймають участь в ранніх проявах сигналів у відповідь на велику кількість стимулів різного типу. РІЗК фосфорилює 3З-гідроксигрупу інозитного кільця фосфатидилінозиту (РідІп5), РіаІп5-4-фосфату (РіаіІпз4Р) і РідІп5-4,5-біфосфату (РідіІп5(4,5)Р2). 3-Фосфоінозитиди, що утворилися, опосередковують належну локалізацію і наступну активацію цілого ряду розташованих в прямому напрямку ефекторних білків, які зв'язуються з ліпідами за допомогою конкретних послідовностей для зв'язування ліпідів, таких як гомологічний плекстрину (РН) домен (Мапіпаєзебргоеск В, 2010, Маї Вем Мої! Сеї! Віо! 5:11381-6).
Сімейство РІЗК підрозділяється на З різні класи (РІЗК класу І, класу ІІ ї класу І), які розрізняються за перевагою щодо субстрату і структурними характеристиками.
Найкраще вивчені РІЗК класу І, що мають перевагу щодо субстрату РіаІп5-(4,5)Р2. Цей клас включає 4 різні ізоформи, які спочатку додатково підрозділяли на ізоформи класу ІА (р11ба, р1іт1оБ, р1104), що зв'язуються з регуляторною субодиницею типу рв85, і класу ІВ (р1109), які регулюються субодиницями р101 і р87. Тоді як ізоформи р110а (РіІЗКа або РІЗКО і р1106Б (РІЗКЬ або РІЗКДВ) експресуються повсюдно, р1!109 (РІЗКЯ або РІЗКУ) і, зокрема, рі1то04 (РІЗКа або
РІЗКб), мають більш обмежені характеристики експресії і, очевидно, відіграють головну роль в лейкоцитах (Кок К, Ттепавз Віоснет 5сієпсе 34:115-127, 2009).
Ї РІЗКО, ї РІЗКО беруть участь в активації імунних клітин у відповідь на велику кількість різного роду стимулів. Показано, що фармакологічне інгібування або генетична недостача активної р11тба пригнічують проліферацію Т-клітин і продукування цитокіну іп міїго у відповідь на різні стимули, такі як антитіла до СОЮЗ, антитіла до СОЗ3/С028, суперантиген або антиген (і Н,
Віоса 2007; ОККепнацо К, 5Зсієпсе 2002; Сагсоп Е, 2009; Боопа ОВ, Віоса 2010; Нептап 5ЕМ,
ВІоод ЧуЧипе 3, 2010; УміШат ОО, СПпетізігу 45 Віооду 17, 2010), ї пригнічують індуковане конканаваліном А та антитілами до СОЗ продукування цитокіну, а також антиген-залежне утримування в тканинах іп мімо (Зоопа ОК, ВіІоса 2010; дагтіп 5, УСІ 2008). Крім того, функція
В-клітин критичним чином залежить від функціональної активності РІЗКа, про що свідчить пригнічення проліферації В-клітин і виділення цитокіну іп міго у відповідь на антитіла до ДМ
Зо (Віїапсіо А, Віоса 107, 2006), агоністи ТоіІ-подібного рецептора, такі як ГРЗ (ліпополіцукорид) і олігодезоксинуклеотиди (ОЇ М, Мої Іттипої 46, 2009), або порушення здатності до стимуляції антиген-специфічних Т-клітин (АІ-АїМм"ап М, У 2007) за відсутності функціональної ріїб4 або фармакологічного інгібування. В дослідженнях іп мімо у мишей з дефіцитом РІЗКО при імунізації виявляється пригнічення продукування антитіл (Сагсоп Е, 2009; Юигапа СА, ЛІ 2009). В інших дослідженнях продемонстрована важлива роль РІЗКа в пригніченні апоптозу Т-клітин і диференціації ТНІ17 (НауїосКк-дасобрз 5, У. Ашоіїттип 2010).
Крім того, в клітинах мишей з дезактивованою РІЗКа або при фармакологічному інгібуванні
РІЗКа послаблюється дегрануляція мастоцитів (Аїї К, Маїиге 431:1007-1011, 2004; АЇї К, УуЧошитпаї ої Іттипоіоду 180:2538-2544, 2008), і при фармакологічному інгібуванні РІЗКа пригнічується активація базофілів за допомогою рецептора ЕсЕ (І аппийні ВУ, Віоса Осі. 2010).
З точки зору функції нейтрофілів дані дослідження міграції під агарозою свідчать про те, що інгібування РІЗКа пригнічує міграцію нейтрофілів мишей до ЇМІР внаслідок пригнічення поляризації клітин і спрямованого руху (Зайпи С, ЛІ 170, 2003), ії у нейтрофілів мишей з дефіцитом РІЗКа або нейтрофілів, оброблених інгібітором, спостерігається невелике (2595) зниження хемотаксису по відношенню до І ТВА іп міїго, тоді як іп мімо накопичення в легенях у відповідь на І Р5 зменшується більш ніж на 8095, що вказує на те, що РІЗКа відіграє важливу роль в клітинах ендотелію, сприяючи трансендотеліальній міграції РММ (поліморфноядерний нейтрофіл) (Ригі КО, Віоса 103, 2004). Крім того, викликана ТМЕ інфільтрація нейтрофілів в повітряну кишеню у мишей і виділення еластази частково пригнічується за допомогою селективного інгібітору РІЗКО (Задпи С, Віоспет Віорпуз Ке5 Сотт 308, 2003). Крім того, опосередковуваний за допомогою ТМЕ праймінг окисного бурсту за допомогою нейтрофілів людини залежить від активності РІЗКа (Сопаїйе АМ, Віоса 106, 2005).
На відміну від РІЗКО, яка відіграє центральну роль в активації лімфоцитів, РІЗКО, очевидно, головним чином впливає на хемотаксис різних імунних клітин, індукований різними медіаторами і хемокінами (Магіїп АГ, ЛІ 180, 2008; Тпотах М5, У І еикос Віої! 84, 2008; дагтіп 5), УСІ 2008;
Майпем Т, Іттипоїіоду 126, 2008), а також на дегрануляцію і окисний бурст природних імунних клітин, індукований опосередковуваними за допомогою СРСК стимулами, такими як МІ Р, 1-8 або С5а (Сопаїйе АМ, Віоса 106, 2005; мит НК, І 167, 2001; Ріппо М, І 179, 2007).
Наведені вище дані свідчать про те, що селективне фармакологічне інгібування РІЗКа або бо спільне фармакологічне інгібування РІЗКа/РІЗКУО являє собою перспективний підхід для лікування різних захворювань, таких як респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоіїмунна гемолітична анемія, діабет типу І, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, бульозний пемфігоїд, склеродермія, дерматоміозит і т.п.), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м'якої тканини; хронічний лімфолейкоз, В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)).
Є значна кількість експериментальних даних, що підтверджують цю точку зору. У моделях на гризунах для алергічного запалення легень генетична або фармакологічна дезактивація
РІЗзЗКа або подвійне інгібування РІЗзЗКа/д зменшує приплив клітин, утворення слизу, продукування цитокіну і гіперреактивність дихальних шляхів (Мазпеа еї а. 2007, Єиг ) Іттипої! 37:416; І ее єї аї. 2006, ЕАБЗЕВ у 20:455 8 І ее КБ єї аї. 2006, У АПегду Сіїп Іттипо! 118:403; боиКавз У, УРЕТ 2009;328:758; Раг 59, ЕК) 2010). Крім того, шляхом інгібування РІЗКа блокується викликана за допомогою ГРЗ інфільтрація легень нейтрофілами (Ригі КО, Віоо4й 2004;103:3448) і за допомогою подвійного інгібітору РІЗКа/д послаблюється запалення, викликане за допомогою
Р5 або впливом тютюнового диму (ЮоикКавз .), УРЕТ 2009;328:758). Крім того, РІЗзКа, очевидно, бере участь у зниженні чутливості до лікування кортикостероїдами при окисному стресі та хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ). Це припущення засновано на даних про те, що викликане тютюновим димом запалення реагує на лікування будезонідом, тоді як у мишей дикого типу або мишей з дефіцитом РіЗКо розвивається стійкість до лікування кортикостероїдами (Магміск ЧА, УКССМ 179:542-548, 2009). Аналогічні результати отримані з використанням селективного інгібітору РІЗКО (То М, АУКССМ 182:897-904, 2010). Крім того, виникнення стійкості до кортикостероїдів при окисному стресі іп міго попереджається шляхом інгібування РІЗКа (То У, АУКССМ 2010). У страждаючих на ХОЗЛ пацієнтів в макрофагах легень посилено експресування РІЗКа і фосфорилування його розташованого в прямому напрямку ефектора АКІі, і неселективне інгібування РІЗК або селективне інгібування РІЗКа відновлює порушений інгібуючий вплив дексаметазону в РВМС (мононуклеарні клітини периферичної крові) страждаючих на ХОЗЛ пацієнтів (То М, АУКССМ 182:897-904, 2010; Магміск ОА, 9УАСІ 125:1146-53, 2010).
Крім того, в моделі для контактної гіперчутливості показана ефективність інгібування РіІЗКа (Зоопа ОК, Віооса дап 2010). В моделі для експериментального аутоїмунного енцефаломієліту дефіцит РІЗКа або фармакологічне інгібування РІЗКА приводить до послаблення активації і функції Т-клітин та зменшення кількості Т-клітин в ЦНС (центральна нервова система), що свідчить про корисний лікувальний вплив інгібітору РІЗКа при розсіяному склерозі та інших опосередковуваних за допомогою Тп17 аутоїмунних захворюваннях (НауїосК-дасоб5 5, у.
Ашоіттип 2010). З цим узгоджується той факт, що генетична недостача або фармакологічне інгібування РІЗзЗКа зменшує ерозію суглобів в моделі на мишах для запального артриту (Капаї5
ТМ, Єик У Іттипої 38, 2008).
При метаболічних захворюваннях надекспресування РІЗКа, очевидно, викликає надмірне скорочення судин і інгібування РІЗКО нормалізує відповідь, що проявляється в скороченні судин, в моделі на мишах для діабету типу І, що свідчить про те, що блокування РІЗКа може виявитися ефективним при лікуванні порушення функції судин у страждаючих на діабет пацієнтів (Ріппо УРЕ, Вг. У. Ріаптасої 161, 2010).
Також є значна кількість експериментальних даних, що свідчать про те, що генетична або фармакологічна дезактивація РІЗКА або спільне інгібування РІЗКа/д є ефективними для лікування ракових захворювань, включаючи, але не обмежуючись лише ними, лейкози, такі як хронічний лімфолейкоз, В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром або мієлопроліферативні захворювання. У зв'язку з цим показано, що селективний інгібітор РІЗКа САГ-101 виявляє антипроліферативний вплив на різні пухлинні клітини іп міго та є ефективним для страждаючих на рак пацієнтів з порушеною регуляцією активності РІЗКа, таких як страждаючі на хронічний лімфолейкоз (Нептапп 5Е, ВіІоса 116:2078- 88, 2010; І аппийі ВУ, Віоса Осі. 2010).
Патологічні стани, при яких спрямований вплив на шлях РІЗК або модулювання кіназ РІЗ, зокрема РІЗКа або РІЗКа/д, видається терапевтично корисним для лікування або попередження захворювань, включають: респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоіїмунна гемолітична анемія, діабет типу І, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, склеродермія, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, бульозний пемфігоїд), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і
Зо солідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м'якої тканини; хронічний лімфолейкоз, В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)).
Внаслідок великої кількості патологічних станів, для яких ймовірно буде сприятливим лікування, що включає модулювання шляху РІЗК або модулювання кіназ РІЗ, ясно, що нові сполуки, які модулюють шляхи РІЗК, і застосування цих сполук повинно привести до значних терапевтичних переваг для широкого кола пацієнтів.
Даний винахід відноситься до нових похідних піролотриазинону, призначених для застосування для лікування патологічних станів, при яких може бути терапевтично корисним спрямований вплив на шлях РІЗК або інгібування кіназ РІЗ.
Сполуки, описані в даному винаході, є активними інгібіторами РІЗК, зокрема інгібіторами
РІЗКа або подвійними інгібіторами РКЗКа/д. Ця характеристика робить їх застосовними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, таких як респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоїмунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоїмунна гемолітична анемія, діабет типу І, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, склеродермія, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення бо метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль,
пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (такі як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м'якої тканини; хронічний лімфолейкоз, В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)).
Сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, таких як неопластичні захворювання (наприклад, лейкоз, лімфоми, солідні пухлини); відторгнення трансплантата, відторгнення трансплантата кісткового мозку (наприклад, реакція "трансплантат проти хазяїна"); аутоімунні захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунна гемолітична анемія, діабет типу !, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз); запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, астма, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз); запальні захворювання шкіри (наприклад, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема або псоріаз); передракові і злоякісні патологічні стани шкіри (наприклад, базально-клітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) або старечий кератоз (СК)); неврологічні порушення та біль
Зо (такий як біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль).
Сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, вибраних із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу !, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
В одному варіанті здійснення сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, вибраних із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Відповідно до винаходу було встановлено, що деякі похідні піролотриазинону є новими і активними інгібіторами РІЗК і тому їх можна використовувати для лікування або попередження цих захворювань.
Таким чином, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або М-оксиду, або стереоізомеру, або дейтерованої похідної:
о нь отв
Ве хор Ну п ул. - В,
М
Аз
Нь формула (І) в якій
Х означає атом азоту або групу -СЕб; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ва і Кь всі незалежно означають атом водню, С1-С--галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу;
Ві означає атом водню, лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, Сі-С4-галогеналкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкільну групу, Сз-С1іо-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну
Св-Сі4-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає ОО, 5 і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу,
С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу - (СНг)із3СМ, групу -"СНег)озОВв, групу -«(СНг)озМА;Ав, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(0)-(СН?г)о-з-
Ав, групу -С(0)-(СН2г)оз-МА7Ав, групу -«5Х0)2(СНг)озНв, групу -5Х0)2(СНг)озМА7Ав або групу -««(СНг)о- з(феніл)-ОРВв;
В» і Ез всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-
С.4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -МА'К" або лінійну або розгалужену Сі-Св-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
Сі-С4--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С7-циклоалкільну групу;
Ва означає атом водню, Сі-С--алюкоксигрупу, Сі-Са-галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -(СНег)-АМКК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу, Сз-
С.-циклоалкільну групу, групу -С(О)-(СНг)оз-К або групу -С(О0)-(СНг)оз3-МА КК";
Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; Сі-С4-алкоксигрупу; С1-С4- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену Сі-Са--гідроксіалкільну групу; Сз-С7- циклоалкільну групу; групу -"СНг)озМА А"; -«(СН2г)-3О(С1-Са-алкільну групу); «"СНг)о-з3ОС(О0)-(С1-
С4-алкільну групу); -««СНг)озС(0)0-(С1-С4-алкільну групу); групу -С(0)-(СНг)о-3-МА'В"; групу - (СНгюзС(О)ОН; -«(СНг)оз-(5-14-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М); -(СНг)о-з-(5-14- членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає о, 5 і М); або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу або С1-С4-галогеналкільну групу,
АВ? і Кв всі незалежно означають атом водню, С1-С--галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-б4-циклоалкільну групу;
К Її К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С«-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу.
В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає:
ї) групу формули (Іа),
М
М ММ
М
М / /? -к
Ачо формула (Па) і) групу формули (ПІБ)
С
С формула (ПІБ) и ії) групу формули (Пс), ж
А.7 формула (Іс) в яких
У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де К' є таким, як визначено вище; (У означає положення, в якому Ко зв'язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до Ка і до піролотриазинонової групи;
М означає групу -СВи: і Му» означає атом азоту, або УуУї означає атом азоту і М/2 означає групу -СВ:2;
Си означає групу -СВ':а і С означає атом азоту, або С: означає атом азоту і С» означає групу -СВ:5, або С: означає групу -СВиа і С» означає групу -СВ:5;
Сіз означає атом азоту або групу -СВ'в;
В», Во, Віт, Ві», Віз, Віа, Вів і Еч6 всі незалежно означають атом водню; атом галогену; Сі-
С.4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; Сі-С4-гідроксіалкільну групу; Сз-С4-циклоалкільну групу; групу -"СНг)озСМ; групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ; групу -С(0)-(СНг)оз-в; групу. -С(0)-(СНг)о-з-
МАВ"; групу -«СНг)озМА'К"; або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де Кі К" є такими, як визначено вище;
Ві? означає групу, вибрану із групи, яка включає а) групу формули (Па), Юр) групу формули (ПІБ), ж Ж
У. (с Ав У. а в вае ваш 5 рі Ов, р и па; х -
Св7б7 би, 2 8 Сто формула (Ша) формула (ПІБ)
с) групу формули (Пс) і а) групу формули (Ша),
Ж Ж х ;
Тресе Вк
Сів й Й, ,К
Віо х та ог О4 в А й
Нго Неї 047 формула (Пс) формула (Ша) в яких
Сі означає атом азоту або групу -СВг22;
Сб і Се всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із 5 і Св означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
С означає групу -МН або групу -СН;
Св означає атом азоту або групу -СВгз;
Се означає атом азоту або групу -СВга;
Сиіо означає атом азоту або групу -СВг5;
Си означає атом азоту або групу -СВг2в;
Си» означає атом азоту або групу -СВ27;
Сиз означає атом азоту або групу -СВгв;
Са і б15 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із Сн14 Ї 15 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
Ситв означає групу -МН або групу -СН;
Си означає атом азоту або групу -СВго;
Сів означає атом азоту або групу -СВзо;
Вів, Ачо, Вго, Н2ї, Вг2г, Н2з, Нга, Но, Нов, Н27, Нгв, Нго і Кзо всі незалежно означають атом водню, атом галогену, Сі-С4-алкоксигрупу, С1і-С4-галогеналкільну групу, С1і-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -"СНг)озСМ, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(О)-(СН?г)о-з-
ЕК, групу -С(О0)-(СНг)о-з-МА'К", групу -(СНг)озМА В" або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де
КК" є такими, як визначено вище; і де У є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
Зо Пунктирна лінія у формулі (Ша) ж у. (за Вів ваше к-т ра
Сбеї 76 х зе Й
Св797 формула (Ша) означає, що в Св-гетероарильному кільці містяться 2 подвійні зв'язки, положення яких може змінюватися залежно від того, який із (5, (36, С17, Св або Со означає атом азоту і який означає атом вуглецю.
Даний винахід також відноситься до способів синтезу і проміжних продуктів, описаних в даному винаході, які застосовні для одержання зазначених сполук.
Даний винахід також відноситься до сполуки, пропонованої в даному винаході, призначеної для застосування для лікування організму людини або тварини за допомогою терапії.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки, пропоновані в даному винаході, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
Даний винахід також відноситься до сполук, пропонованих в даному винаході, описаних в даному винаході, які призначені для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-З3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РОС), бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоіїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РОС), бічний аміотрофічний склероз, хворобу
Зо Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); ще більш краще, якщо патологічним станом або захворюванням є лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунна гемолітична анемія, діабет типу І, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзема, псоріаз, базально-клітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) і старечий кератоз (СК).
Даний винахід також відноситься до застосування сполук, пропонованих в даному винаході, описаних в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання є таким, як визначено вище.
Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-З3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання є таким, як визначено вище.
Даний винахід також відноситься до комбінованого продукту, що містить (ї) сполуки, пропоновані в даному винаході, описані в даному винаході; і (її) одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоїмунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево-судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП); раку і злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і солідних пухлин; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РОС), бо бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак,
аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); ще більш краще, якщо патологічним станом або захворюванням є лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РОС), бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоіїмунна гемолітична анемія, діабет типу І, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзема, псоріаз, базально-клітинна карцинома (ЕКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) і старечий кератоз (СК).
При використанні в даному винаході термін Сі-Св-алкіл включає лінійні або розгалужені радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метильний, етильний, н-пропільний, ізопропільний, н-бутильний, втор-бутильний, трет-бутильний, н-пентильний, 1-метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильний, 1- етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1- етилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1-диметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3- диметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3-диметилбутильний, 2-метилпентильний, 3- метилпентильний та ізогексильний радикали.
Якщо зазначено, що алкільний радикал може бути необов'язково заміщеним, це означає, що включений лінійний або розгалужений алкільний радикал, визначений вище, який може бути незаміщеним або може містити в будь-якому положенні один або більшу кількість замісників, наприклад, 1, 2 або З замісника. Якщо містяться 2 або більша кількість замісників, всі замісники можуть бути однаковими або різними.
При використанні в даному винаході термін Сі-С4-галогеналкільна група означає алкільну групу, наприклад, Сі-С4- або Сі-Сг-алкільну групу, яка зв'язана з одним або більшою кількістю, переважно 1, 2 або З атомами галогенів. Краще, якщо зазначена галогеналкільна група вибрана із групи, що включає -ССіз, -СНЕ» і-СЕз.
При використанні в даному винаході термін С1-С4--гідроксіалкіл включає лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, кожний із яких може бути заміщений одним або більшою кількістю, переважно 1 або 2, більш переважно 1 гідроксильним радикалом. Приклади таких радикалів включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і гідроксибутил.
При використанні в даному винаході термін Сі-С4-алюоксигрупа (або алкілоксигрупа) включає лінійні або розгалужені радикали, що містять оксигрупу, кожний із яких містить алкільні фрагменти, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю.
При використанні в даному винаході термін Сз-Сто-циклоалкіл включає насичені моноциклічні або поліциклічні карбоциклічні радикали, що містять від З до 10 атомів вуглецю, переважно від З до 7 атомів вуглецю. Необов'язково заміщений Сз-Сіо-циклоалкільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо Сз-Стіо-циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники Сз-С:іо-циклоалкільної групи самі є незаміщеними. Поліциклічні циклоалкільні радикали містять 2 або більшу кількість конденсованих циклоалкільних груп, переважно 2 циклоалкільні групи. Звичайно поліциклічні циклоалкільні радикали вибрані із групи, що включає декагідронафтильну (декалільну), біцикло/2.2.2|октильну, адамантильну, камфільну або борнільну групи.
Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл і циклодецил.
При використанні в даному винаході термін Сз-Сіо-циклоалкеніл включає частково ненасичені карбоциклічні радикали, що містять від З до 10 атомів вуглецю, переважно від З до 7 атомів вуглецю. Сз-С1о-Циклоалкенільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або
З замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо Сз-Сіо-циклоалкенільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними.
Звичайно замісники циклоалкенільної групи самі є незаміщеними.
Приклади включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл і циклодеценіл.
При використанні в даному винаході термін Се-Сі4-арильний радикал звичайно включає Св- 60 С1і4-, більш переважно Св-Сіо-моноциклічний або -біциклічний арильний радикал, такий як феніл, нафтил, антраніл і фенантрил. Феніл є кращим. Зазначений необов'язково заміщений Св-
Сі4-арильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо Св-Сі4--арильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не зазначено інше, замісники
Св-Сі4-арильної групи звичайно самі є незаміщеними.
При використанні в даному винаході термін 5-14-членний гетероарильний радикал звичайно включає 5-14-членну кільцеву систему, переважно 5-10--ленну кільцеву систему, більш переважно 5-6-членну кільцеву систему, що містить принаймні одне гетероароматичне кільце і містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М. 5-14-Членний гетероарильний радикал може являти собою одне кільце або 2 конденсованих кільця, де принаймні одне кільце містить гетероатом.
Зазначений необов'язково заміщений 5-14-членний гетероарильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо 5- 14-ч-ленний гетероарильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не зазначено інше, замісники 5-14-членного гетероарильного радикала звичайно самі є незаміщеними.
Приклади включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фурил, бензофураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піроліл, бензотіазоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, хінолізиніл, цинолініл, триазоліл, індолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, імідазолідиніл, птеридиніл, тіантреніл, піразоліл, 2Н-піразоло!|3,4-4|піримідиніл, 1Н-піразоло|3,4-4|піримідиніл, тієно|2,3-4| піримідиніл і різні піролопіридильні радикали.
При використанні в даному винаході термін 5-14-ч-ленний гетероциклільний радикал
Звичайно включає неароматичну насичену або ненасичену С5-С1і4--карбоциклічну кільцеву систему, переважно С5-Сіо-карбоциклічну кільцеву систему, більш переважно С5-Св- карбоциклічну кільцеву систему, в якій один або більша кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 із атомів вуглецю, переважно 1 або 2 із атомів вуглецю замінені гетероатомом, вибраним із групи, яка включає М, О ії 5. Гетероциклільний радикал може являти собою одне кільце або 2
Зо конденсованих кільця, де принаймні одне кільце містить гетероатом. Якщо 5-14-членний гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними.
Зазначений необов'язково заміщений 5-14-членний гетероциклільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними.
Звичайно замісники 5-14-членного гетероциклільного радикала самі є незаміщеними.
Приклади 5-14-членних гетероциклільних радикалів включають піперидил, піролідил, піролініл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, піразолініл, піразолідиніл, хінуклідиніл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл, імідазолідиніл, імідазоліл, оксираніл, тіараніл, азиридиніл, оксетаніл, тіатаніл, азетидиніл, 4,5-дигідрооксазоліл, 2-бензофуран-1(ЗН)-он, 1,3- діоксол-2-он, тетрагідрофураніл, З-аза-тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,4-азатіаніл, оксепаніл, тієпаніл, азепаніл, 1,4- діоксепаніл, 1,4-оксатієпаніл, 1,4-оксаазепаніл, 1,4-дитієпаніл, 1,4- тіазепаніл, 1,4-діазепаніл, тропаніл, (15,5К)-3-азабіциклоїЇ3.1.0|гексил, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, 5,6-дигідро-2Н-піраніл, 2Н- піраніл, 2,3-гідробензофураніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл, ізоіндолініл і індолініл.
Якщо 5-14-членний гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними.
При використанні в даному винаході біциклічна гетероарильна група, що містить атом М, являє собою Св-С:о--ленну кільцеву систему, в якій два кільця сконденсовані і в якій принаймні в одному кільці один із атомів вуглецю замінений на атом М, і в якій необов'язково 1, 2, З або 4, переважно 1, 2 або З інших атома вуглецю будь-якого кільця, яке утворює групу, замінені атомом М.
Приклади включають індоліл, бензімідазоліл, індазоліл, бензотриазоліл, піроло|2,3-
Б|Іпіридиніл, піроло((2,3-с|Іпіридиніл, піролоїЇ3,2-с|Іпіридиніл, піролоїЇ3,2-б|Іпіридиніл, імідазої|4,5-
Б|піридиніл, імідазо|4,5-с|піридиніл, піразоло!|4,3-4|піридиніл, піразоло|4,3-4|піридиніл, піразоло!З3,4-с|Іпіридиніл, піразоло|З,4-б|Іпіридиніл, |ізоіїндолініл, індазоліл, пуриніл, індолініл, імідазо(|1,2-а|піридиніл, імідазо|1,5-а|Іпіридиніл, піразоло|1,5-а|піридиніл, піроло(|1,2-
БІпіридазиніл, імідазо(1,2-с|Іпіримідиніл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, азахіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, піридоїЇЗ,2-4|Іпіримідиніл, піридої|4,3-4|піримідиніл, бо піридо|3,4-д|Іпіримідиніл, піридо(2,3-4|піримідиніл, піразоло|1,5-а|Іпіримідиніл, піридо|2,3-
БІпіразиніл, піридоїЇЗ,4-б|Іпіразиніл, піримідоїЇ5,4-4|Іпіримідиніл, піразиноїЇ2,3-б|Іпіразиніл. |і піримідо|4,5-4|піримідиніл.
При використанні в даному винаході деякі із атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів і циклів, що містяться в загальних структурах, пропонованих в даному винаході, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрагменти, ланцюги і цикли можуть бути незаміщеними або можуть містити в будь-якому положенні один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісника, так що атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами, замінені хімічно прийнятними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами і циклами. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. Замісники звичайно самі є незаміщеними.
При використанні в даному винаході термін атом галогену включає атоми хлору, фтору, брому і йоду. Атомом галогену звичайно є атом фтору, хлору або брому, найбільш переважно хлору або фтору. Термін галоген при використанні як префікс має таке ж значення.
Сполуки, що містять один або більшу кількість хіральних центрів, можна використовувати в енантіомерно або діастереоіїзомерно чистій формі, в формі рацемічних сумішей і в формі сумішей, збагачених одним або більшою кількістю стереоізомерів. До обсягу даного винаходу, такого як описаний і заявлений, входять рацемічні форми сполук, а також окремі енантіомери, діастереоізомери і збагачені стереоізомерами суміші.
Звичайні методики одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез із придатних оптично чистих попередників або розділення рацемата за допомогою, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можна ввести в реакцію з придатною оптично активною сполукою, наприклад, зі спиртом, або, у випадку, якщо сполука містить кислотний або основний фрагмент, з кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану суміш діастереоізомерів можна розділити за допомогою хроматографії і/або фракційної кристалізації і один або обидва діастереоїзомера перетворити на відповідний чистий енантіомер (енантіомери) за методиками, добре відомими спеціалісту в даній галузі техніки. Хіральні сполуки, пропоновані в даному винаході (та їх хіральні попередники) можна одержати в
Зо енантіомерно збагаченій формі за допомогою хроматографії, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з використанням рухомої фази, що містить вуглеводень, звичайно гептан або гексан, з додаванням від 0 до 5095 ізопропанолу, звичайно від 2 до 20905, і від 0 до 595 алкіламіну, звичайно 0,1 95 діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш. Суміші стереоізомерів можна розділити за звичайними методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки. Див., наприклад, публікацію "Зегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцйпав" Бу Егпеві І.
Еїе! (УМіву, Мем ХОоК, 1994).
Атропоїзомери являють собою стереоїзомери, що виникають внаслідок утрудненого обертання навколо одинарних зв'язків, причому стеричний бар'єр обертання є достатньо високим для того, щоби конформаційні ізомери можна було розділити. В публікації ОКі (ОКІі, М;
Торіс5 іп бівегеоспетівігу 1983, 1) атропоїзомери визначені, як конформаційні ізомери, які перетворюються один в одного з періодом напівперетворення, що дорівнює більше 1000 с при певній температурі. До обсягу даного винаходу, такого як описаний і заявлений, входять рацемічні форми сполук, а також окремі атропоіїзомери (атропоїзомер, що "в основному не містить" його відповідний енантіомер) і збагачені стереоїзомерами суміші, тобто суміші атропоізомерів.
Атропоїзомери можна розділити за методиками хірального розділення, такими як селективна кристалізація. При атропо-енантіоселективному або атропоселективному синтезі один атропоіїзомер утворюється за рахунок іншого. Атропоселективний синтез можна провести з використанням хіральних допоміжних речовин, таких як каталізатор Корі-Бакши-Шибата (КБШ) (асиметричний каталізатор, одержаний із проліну), що використовується в повному синтезі кніфолону, або за методиками, заснованими на термодинамічній рівновазі, коли реакція ізомеризації приводить до переважання одного ізомера над іншим.
При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, одержану із основи або кислоти, яка застосовна для введення пацієнту, такому як ссавець. Такі солі можна одержати із фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ та із фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні кислоти включають й неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромистоводневу, йодистоводневу і азотну кислоту, й органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, глюконову, глутамінову, молочну, 60 малеїнову, яблучну, мигдальну, слизову, аскорбінову, щавлеву, пантотенову, бурштинову,
винну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п- толуолсульфонову, ксинафоєву (1-гідрокси-2-нафтойну), нападисилову (1,5- нафталіндисульфонову) кислоту і т.п. Особливо кращими є солі, одержані із фумарової, бромистоводневої, хлористоводневої, оцтової, сірчаної, метансульфонової, ксинафоєвої і винної кислоти.
Солі, одержані із фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(І!), заліза(І!), літію, магнію, марганцюйІ), марганцю), калію, натрію, цинку і т.п. Особливо кращими є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію.
Солі, одержані із фФбармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи алкіламіни, арилалкіламіни, гетероцикліламіни, циклічні аміни, природні аміни і т.п., такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'- дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п.
Іншими кращими солями, пропонованими в даному винаході, є четвертинні амонієві сполуки, в яких еквівалент аніона (Ху) зв'язаний з позитивним зарядом атома М. Х" може бути аніоном різних неорганічних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, таким як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат і п- толуолсульфонат. Х: краще є аніоном, вибраним із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат або трифторацетат. Більш краще, якщо Х- означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат.
При використанні в даному винаході М-оксид утворюється із основних третинних амінних або імінних груп, що містяться в молекулі, за допомогою звичайного окисного реагенту.
До обсягу даного винаходу також входять таутомерні форми сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, стереоізомери або дейтеровані похідні.
Сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін сольват використовується в даному винаході для опису молекулярного
Зо комплексу, що містить сполуку, пропоновану в даному винаході, і одну або більшу кількість молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін гідрат використовується, коли зазначеним розчинником є вода. Приклади сольватованих форм включають, але не обмежуються тільки ними, сполуки, пропоновані в даному винаході, зв'язані з водою, ацетоном, дихлорметаном, 2-пропанолом, етанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), етилацетатом, оцтовою кислотою, етаноламіном, або їх суміші.
Зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу одна молекула розчинника може бути зв'язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється гідрат.
Крім того, зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу більше, ніж одна молекула розчинника може бути зв'язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється дигідрат. Крім того, зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу менше, ніж одна молекула розчинника може бути зв'язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється напівгідрат. Крім того, сольвати, пропоновані в даному винаході, розглядаються, як сольвати сполук, пропонованих в даному винаході, які зберігають біологічну ефективність несольватованих форм сполук.
До обсягу даного винаходу також входять ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, в яких один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі. Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки, пропоновані в даному винаході, включають ізотопи водню, наприклад, 2Н і
ЗН, вуглецю, наприклад, "С, 793С і 1иС, хлору, наприклад, СІ, фтору, наприклад, "Е, йоду, наприклад, 729| і 125, азоту, наприклад, "ЯМ і "М, кисню, наприклад, 720, 770 і 780, і сірки, наприклад, 355. Деякі ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, наприклад, сполуки, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні для дослідження розподілу лікарського засобу і/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, УН, і вуглець-14, 1С, є особливо придатними для цієї мети внаслідок легкості їх включення і простих засобів детектування.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, "Н, може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення іп мімо або можливістю використання менших доз, і 60 тому при деяких обставинах вони можуть бути кращими. Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "10, 18Е, 150, і ЗМ, може бути корисно для вивчення зайнятості рецепторів субстрату за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ).
Ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в даному винаході, з використанням придатного ізотопно-міченого реагенту замість реагенту, що використався раніше і не містить ізотопу.
Кращі ізотопно-мічені сполуки включають дейтеровані похідні сполук, пропонованих в даному винаході. При використанні в даному винаході термін дейтерована похідна включає сполуки, пропоновані в даному винаході, в яких в визначеному положенні принаймні один атом водню замінений на дейтерій. Дейтерій (О або 2Н) є стабільним ізотопом водню, вміст якого в природі становить 0,015 мол.9о.
Реакція обміну водню на дейтерій (введення дейтерію) є хімічною реакцією, при якій зв'язаний ковалентним зв'язком атом водню замінюється на атом дейтерію. Така реакція обміну (введення) може протікати повністю або частково.
Звичайно дейтерована похідна сполуки, пропонованої в даному винаході, має коефіцієнт ізотопного збагачення (відношення вмісту ізотопу до вмісту цього ізотопу в природі, тобто виражений у відсотках вміст дейтерію, введеного замість водню в визначене положення в молекулі) для кожного наявного атома дейтерію, що знаходиться в положенні, позначеному, як можливе положення дейтерування в сполуці, що дорівнює не менше 3500 (вміст дейтерію дорівнює 52,5965).
У кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 7595). В більш кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 9595). В найбільш кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,595). Слід розуміти, що коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного наявного атома дейтерію, що знаходиться в положенні, позначеному, як положення дейтерування, не залежить від дейтерування в інших положеннях.
Коефіцієнт ізотопного збагачення можна визначити з використанням звичайних аналітичних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, включаючи мас-спектрометрію (МО) і
Зо ядерний магнітний резонанс (ЯМР).
Проліки сполук, описаних в даному винаході, також входять до обсягу даного винаходу. Так, деякі похідні сполук, пропонованих в даному винаході, які самі можуть проявляти низьку фармакологічну активність або не проявляти фармакологічну активність, при введенні в організм або нанесенні на тіло можуть перетворюватися на сполуки, пропоновані в даному винаході, що мають необхідну активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називаються "проліками". Додаткова інформація про використання проліків наведена в публікаціях Рго-дгид5 аз Моме! Оеїїмегу Зувзієтв, Мої. 14, АС5 бЗутровішт 5етгієв (Т. Нідисні апа
МУ. 5ІеМа) та Віогемегзіріе Саїгтієт5 іп Опа Оевзідп, Регдатоп Ргев55, 1987 (вд. Е. В. Носне,
Атеїгісап Рпагтасеціїса! А55осіайоп).
Проліки, пропоновані в даному винаході, можна одержати, наприклад, шляхом заміни придатних функціональних груп, що містяться в сполуках, пропонованих в даному винаході, деякими фрагментами, що відомі спеціалістам у даній галузі техніки як "профрагменти", і описані, наприклад, в публікації Оевідп ої Ргодгид5 Бу Н. Випадаага (ЕІземієг, 1985).
У випадку сполук, які є твердими речовинами, спеціалісти в даній галузі техніки повинні розуміти, що сполуки, пропоновані в даному винаході, і їх солі можуть знаходитися в різних кристалічних або поліморфних формах, або в аморфній формі; мається на увазі, що всі ці форми входять до обсягу даного винаходу.
При використанні в даному винаході термін інгібітор РІЗКа звичайно означає сполуку, яка інгібує активність ізоформи РІЗКа більш ефективно, ніж активність інших ізоформ сімейства
РІЗК.
При використанні в даному винаході термін інгібітор РІЗКа/д звичайно означає сполуку, яка інгібує активність ізоформи РІЗКа і ізоформи РІЗКО більш ефективно, ніж активність інших ізоформ сімейства РІЗК.
Відносну ефективність сполук, як інгібіторів ферментативної активності (або іншої біологічної активності), можна визначити шляхом вимірювання концентрацій, при яких кожна сполука інгібує активність в заздалегідь заданому ступені, і наступного порівняння результатів.
Звичайно кращою мірою ефективності є концентрація, при якій за даними біохімічного дослідження інгібується 5095 активності, тобто 5095 інгібуюча концентрація або "ІСзо." Значення
ІСво можна визначити за звичайними методиками, відомими в даній галузі техніки. Звичайно ІСво бо можна визначити шляхом вимірювання активності певного ферменту за присутності досліджуваного інгібітору в визначеному діапазоні концентрацій. Потім будують залежність експериментально отриманих значень активності ферменту від використованих концентрацій інгібітору. Концентрацію інгібітору, при якій активність ферменту становить 50595 (від активності за відсутності будь-якого інгібітору), приймають за значення ІСбо.
Відповідно до цього, інгібітор РІЗКа альтернативно може означати сполуку, яка за даними дослідження РІЗК за допомогою НТЕЕ (однорідна флуоресценція з розрізненням за часом) має 5095 інгібуючу концентрацію (ІСво) по відношенню до РІЗКа, що становить принаймні менше приблизно 100 мкМ, краще менше приблизно 50 мкМ, більш краще менше приблизно 20 мкМ, ще більш краще менше приблизно 10 мкМ (як описано в публікації Сгау еї аїЇ. Апа! Віоспет, 2003; 313: 234-45).
Звичайно в сполуці формули (І) Х означає атом азоту або групу -СВбв.
Звичайно в сполуці формули (І) Ка і Кь всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
Краще, якщо Ка їі Кь всі незалежно означають атом водню, метильну групу або етильну групу.
Звичайно п дорівнює 0, 1 або 2, переважно 0 або 1, більш переважно 0.
Звичайно в сполуці формули (І) Ві означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу, С1-С--галогеналкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкільну групу, Сз-Сто-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну Свє-Сі4--арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає о, 5 і М; де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу, Сі-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -««"СНг)1-3 СМ, групу -(СНг)о- зОВв, групу -««"СНег)оз3МА?Ав, групу -С(О0)-(СНг)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-Вв, групу -С(О)-(СНг2г)о-з-
МАВ», групу -5Х0)2(СНг)озв, групу -Х0)2(СНег)озМ АН» або групу -«"СНг)о-з(феніл)-ОНВв; де К»; і Ка є такими, як визначено вище.
Зо Краще, якщо К: означає атом водню, Сі-Сз-алкільну групу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-
С;-циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає 0, З і М, або 5-10--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає о, 5 і М, де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, С1і-С4-галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -«СНег)о-зОВв, групу -(СНг)оз МАВ», групу -6(0)-(СНг)оз-ВАв, групу -С(0)-(СНг)о-з-МА;Ав або групу -(СНг)о-(феніл)-ОВв; де ЕК» і Кв є такими, як визначено вище.
Більш краще, якщо Кі означає фенільну групу або піридинільну групу, цей феніл або піридиніл є незаміщеним або містить 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу, Сі-Сз-галогеналкільну групу або групу -"СНг)юзОСНз; наприклад, із групи, що включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або групу -(СНг)о-зОСН».
Краще, що, якщо ЕК: означає фенільну групу або піридинільну групу, то зазначені фенільні і піридинільні групи приєднані безпосередньо до піролотриазинонової групи. юІншими словами місток -(Ва-С-Вь)н- не міститься. Більш краще, якщо Кі означає фенільну групу.
Краще, що, якщо К: означає фенільну групу, то вона є незаміщеною або містить 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену (краще атом фтору або атом хлору), гідроксигрупу, лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу (краще метильну групу), С1-Сз- галогеналкільну групу або групу -ОСН»з; наприклад, якщо Кі означає фенільну групу, то вона є незаміщеною або містить 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену (краще атом фтору або атом хлору), лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу (краще метильну групу) або групу -ОСН»з.
Краще, що, якщо Кі означає піридинільну або піперидинільну групу, то зазначені групи приєднані до іншої частини молекули через кільцевий атом вуглецю, іншими словами, вони приєднані до піролотриазинонової групи через кільцевий атом вуглецю. Замісники піридинільної групи можуть знаходитися на будь-якому кільцевому атомі, але краще, якщо вони знаходяться бо на атомі вуглецю.
Замісники піперидинільної групи можуть знаходитися на будь-якому кільцевому атомі, але краще, якщо вони знаходяться на атомі азоту.
В одному варіанті здійснення у сполуці формули (І) К: означає Сі-Сз-алкільну групу, Сз-С7- циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає О, 5 і
М, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає 0, 5 і М; де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-С--гідроксіалкільну групу,
Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -"СНг)озОВв, групу -(СНг)озМАА»в, групу -С(0)-(СНг)о-з-ВНв або групу -С(О0)-(СН2г)о-з-МА?Вв; де К»; і Кв є такими, як визначено вище.
У цьому варіанті здійснення МН: переважно означає Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає 0, 5 і М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-
С-алкільну групу, Сі-С«-галогеналкільну групу, С:-Са-гідроксіалкільну групу, /Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -(СНг)озОВв, групу -«СНг)озМА;В»в, групу -С(0)-(СНг)о-з-Вв або групу -
С(0)-(СНг)о-з-МА;Вв; де ЕК» і Кз всі незалежно означають атом водню або С1-С--алкільну групу.
Звичайно в сполуці формули (І) В» означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-С--алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -«СНег)озМА Кк" або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сз-алкоксигрупою; де К' і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу.
Краще, якщо КЕ» означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-
Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -ЩСНЗз)Н, групу -М(СНз)»
Зо або лінійну або розгалужену Сі-С.-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сго-алкоксигрупою.
Більш краще, якщо Е2 означає атом водню, атом галогену, групу -МН»е, групу -М(СНз)Н, групу -М(СнНЗз)», або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу. Найбільш краще, якщо В2 означає атом водню або метильну групу.
Звичайно в сполуці формули (І) Аз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-С--алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -«СНег)озМА Кк" або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сз-алкоксигрупою; де К' і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу.
Краще, якщо у сполуці формули (І) Кз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -
МН», групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сго-алкоксигрупою.
Більш краще, якщо Кз означає атом водню, атом галогену, ціаногрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу,
С1-Сз-галогеналкільну групу, групу -МНе, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г», або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
В одному варіанті здійснення у сполуці формули (І) Кз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -МЩ(СНз)Н, групу -МЩ(СНз)г або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1і-Сг-алкоксигрупою. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо Кз означає атом водню, атом галогену, групу -МН», групу -Щ(СНЗ)Н, групу -
М(СнНвз)», або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу. Найбільш краще, якщо Кз означає атом водню або метильну групу.
Звичайно в сполуці формули (І) Ка означає атом водню, С1-С--галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С.--циклоалкільну групу, групу -(СНег)-АМКК" або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сз- алкоксигрупою, групу -С(0)-(СНег)оз-К або групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К"; де КО і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу. Більш краще, якщо Ка означає атом водню, С1і-Сз-галогеналкільну групу, С1-Сз-гідроксіалкільну групу, 60 Сз-С.-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
В одному варіанті здійснення у сполуці формули (І) К. означає атом водню, Сі-С4- алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)-АМА'К" або лінійну або розгалужену С1-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сз-алкоксигрупою, групу -С(0)-(СНг)о-3-К або групу -С(0)- (СНг)оз-МА КК"; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо Ка означає атом водню, С1-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення найбільш краще, якщо Ка означає атом водню, С1і-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу.
Звичайно в сполуці формули (І) Кє означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; Сі-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4- гідроксіалкільну групу; Сз-С7-циклоалкільну групу; групу -«СНг)озМА КК"; «(СНг)-3О(С1-С4-алкільну групу); ««СНг)оз30ОС(0)-(С1-С4-алкільну групу); -««"СНг)о-з3С(0)0-(С1-Сл-алкільну групу); групу -С(О)- 15. (СНег)оз-МА'ЯК"; групу -(СНг)озС(О)ОН; -(СНг)о-з-(5- 10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і
М); -«(СНег)о-з-(5-10-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає 0, 5 і М); або лінійну або розгалужену
С1-Сз-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, які вибрані із групи, що включає Сі-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-б4- циклоалкільну групу; де К' і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; і де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або С1-Сз-галогеналкільну групу.
Краще, якщо у сполуці формули (І) Кє означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-С--алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -«СНег)озМА Кк" або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сз-алкоксигрупою; де К' і К" всі незалежно
Зо означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу.
Більш краще, якщо Кеє означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -Щ(СНЗ)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена
Сі-Сг-алкоксигрупою. Ще більш краще, якщо К є означає атом водню, атом галогену, С1-Сз- галогеналкільну групу (краще групу -СНЕ»: або групу -СЕз), або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу.
В одному варіанті здійснення у сполуці формули (І) Кє означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Са-алкоксигрупу, С:-С«-галогеналкільну групу, /С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С.-циклоалкільну групу, групу -(СНег)озМАКК" або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Сз- алкоксигрупою; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення краще, якщо Кеє означає атом водню, атом галогену, С1і-Сз-алкоксигрупу, С1і-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -МЩ(СНз)Н, групу -М(СНз)»2 або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1і-Сг-алкоксигрупою. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо Кє означає атом водню, атом галогену, С1-Сз-галогеналкільну групу (краще групу -СНЕ» або групу -СЕз), або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
У кращому варіанті здійснення Ко означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Іа-1) ії) групу формули (Па-г),
Ву в Не й М у / і: М У Аг
М / М
Аіо Аіо
БО формула (ІПа-1) формула (Па-2) в яких
НВ», ВАіо, Ні: і Кі2 всі незалежно означають атом водню, Сі-С--алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)оз-, групу -С(О)-(СНг)оз-МА ЖК", групу -«(СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо Ко означає групу формули (Па-г), в якій
В», Во ї Кі2 всі незалежно означають атом водню, групу -(СНг)озСМ, групу -С(0)-(СН?г)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)о-3-К, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К", групу -(СНг)озМА КК" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-Са-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу. Більш краще, якщо Кз і К:і2 всі незалежно означають атом водню і К:о означає групу -«СНг)озМА ТК", де
К' Її К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу. Ще більш краще, якщо Кз і Кі2 всі незалежно означають атом водню і Ко означає групу -МН».
У іншому кращому варіанті здійснення КЕ» означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (ПІБ-1), і) групу формули (ПІБ-2), ії) групу формули (ПІБ-3),
Ї Ї
У. А У. М в У. М А ду | 13 де ле 13 ва М 13
М М М М
Віа СХ, Віа СХ, 5
Ву5 Ву5 Вів формула (ПБ-1) формула (ПБ-2) формула (1ІБ-3) ім) групу формули (ІІБ-4) і м) групу формули (ІІр-5),
Ї
У. А У. М А ре 13 р з 13
М М
Аа М Аа М формула (1/Б-4) формула (ПЬ-5) в яких
Віз, Ва, Віз і Кіє всі незалежно означають атом водню, атом галогену; Сі-С«-алкоксигрупу;
С1-С4-галогеналкільну групу; Сі-Са-гідроксіалкільну групу; Сз-С4-циклоалкільну групу, групу - (СНг)юзсМ, групу -С(О0)-(СНг)і-3-СМ; групу -С(0)-(СНг)оз-к; групу -С(0)-(СНг)оз3-МАК КК"; групу - (СНг)юзМА В"; або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
Сі-С4--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С«-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу; і де М означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК -, -О- або -5-; де ЕК" є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до
Зо якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо К5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (1ІБ-1), групу формули (1ІБ-2) і групу формули (1ІБ-3), в яких
Віз, Ва, Ви і Кіє всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -«"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К" або групу -"СНг)озМА КК"; де К і К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу; і де М означає групу -МК-, де ЕК є таким, як визначено вище.
Краще, що, якщо К5 означає групу формули (ІІБ-1), то Ка і Віє всі незалежно означають атом водню, і Кіз і Кі5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(0)-(СНг)оз-МАКЖК" або групу -««СНг)озМА Кк"; де КО і ЕК" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу; де У означає групу -МК-, де ЕК є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Ка і Кіє всі незалежно означають атом водню, і Кіз і Кі5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(О)-МК'К або групу -МАЕ'К"; де К і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де У означає групу -МІН-.
Краще, що, якщо К5 означає групу формули (1ІБ-2), то Кіз означає атом водню і Ка і К.5 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)оз3-МА'К" або групу -(СНг)озМА'"; де К ії К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; де М означає групу -МК-, де К' є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Кіз означає атом водню і Кіа і К:і5 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -СМ або групу -МК'К"; де Кі КЕ" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де М означає групу -МН-. Ще більш краще, якщо
Віз означає атом водню і Ка ії К:5 всі незалежно означають атом водню, групу -СМ або групу -
МН».
У кращому варіанті здійснення, якщо К5 означає групу формули (1Ір-2), то Кіз означає атом водню і Кіа і Кі5 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(СНг)озСМ, групу -
С(О0)-(СНг)о-з3-МА'К" або групу -"СНг)озМА АК"; де КО ії К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; де У означає групу -МК-, де ЕК" є таким, як визначено вище.
Ще більш краще, що, якщо ЕК» означає групу формули (1ІБ-2), то Кіз означає атом водню і К14 і Віз всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -СМ або групу -«МАЕ'К": дек і КК" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де М означає групу -МН-. Ще більш краще, що, якщо Ко означає групу формули (ІІр-2), то Кіз означає атом водню і Ка і Кч5 всі незалежно означають атом водню, групу -СМ або групу -МН».
Краще, що, якщо К5 означає групу формули (ІІБ-3), то Кіз і К:і5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К" або групу -("СНг)озМА КК"; де К ії К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; де У
Зо означає групу -МК-, де КК є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Кіз і К-ч5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(О)-МК'К або групу -МАЕ'К"; де К і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де У означає групу -МН-. Ще більш краще, якщо Кіз і К:5 всі незалежно означають атом водню, групу -СМ або групу -МН».
У кращому варіанті здійснення, якщо К5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (1ІрБ-1), групу формули (1ІІБ-2), групу формули (ІІр-3), групу формули (1І1Б-4) ї групу формули (1ІБ-3), описані вище, то Віз, Ві, Ні5 і Віє всі незалежно означають атом водню, С:і-С--алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о-
ЗОМ, групу -С(0)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНег)о-з-, групу -С(0)-(СНег)оз-МА'К", групу -««"СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де Кк є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ» або групу -СЕз.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо К5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (ІІБ-1) і групу формули (ІІр-2), в яких
Віз, Ва, Вів і Вів всі незалежно означають атом водню, групу -(СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг)о- 3-МА" або групу -««СНг)озМАе КК"; де КО і К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену Сі-С.--алкільну групу; і де У означає групу -МК -, де ЕК" є таким, як визначено вище.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, що, якщо К5 означає групу формули (1ІБ-1), то
Віа і Е:в всі незалежно означають атом водню, і Кіз і Кі5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К" або групу -"СНг)озМА КК"; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу; де М означає групу - 60 МА-, де К є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Кіа і Кіє всі незалежно означають атом водню, і Кіз і К:і5 всі незалежно означають атом водню, групу -С(0)-МА'К або групу -МАЕ'К"; де К і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де У означає групу -МН-.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, що, якщо К5 означає групу формули (1ІБ-2), то
Віз означає атом водню і Ка і Кі5 всі незалежно означають атом водню, групу -"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К" або групу -"«СНг)озМА КК"; де КО і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; де У означає групу -МК-, де ЕК" є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Віз означає атом водню і Ка і К:5 всі незалежно означають атом водню, групу -СМ або групу -МК'К"; де К і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де М означає групу -МН-. Ще більш краще, якщо
Віз означає атом водню і Ка ії К:і5 всі незалежно означають атом водню, групу -СМ або групу -
МН».
У іншому кращому варіанті здійснення КЕ» означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Ша-1), і) групу формули (Ша-г2), ії) групу формули (Ша-3),
ЇВ Ї
У. М Вів У. Ав У. М Ав с ам | 2 хи М М Вод кОм
Мк М М ря Х-к М,
Ваз Нн Ваз Н Ваз Н формула (Ша-1) формула (Ша-г2) формула (Ша-3) їм) групу формули (Ша-4), м) групу формули (Ша-5), мі) групу формули (Ша-б), 1 Во в Ї Ї Но
У. 7в ЖОМУ ИЙ у. Вів т с 7
Вол ОМ Ага ф Ага М
Х Х Х
М, М-МН М-М,
Аз Н Н формула (ПШа-4) формула (ПШа-5) формула (Ша-б) мії) групу формули (Ша-7), мії) групу формули (ПШа-8), їх) групу формули (Ша-9),
Ї ве
МАМ. в у. Вів Ж АМ. ИЙв й 7 | 7 хх и М зх и М зх ЯМ
НМ НМ НМ ш- ш- М-
Ві Н Агз Н Н формула (ІПа-7) формула (Ша-8) формула (ПШа-9) х) групу формули (Ша-10), хі) групу формули (Ша-11), хії) групу формули (Ша-12),
Ї Аг Ї 1 Не
У. Ав Ж АМХ Вів ша й й і ваг і зх А М Ага ММ Воді. УМ М
Н Аз Н Во Н формула (Ша-10) формула (Ша-11) формула (ПШа-12)
хії) групу формули (Ша-13), хім) групу формули (Ша-14), хм) групу формули (Ша-15),
Ж Ж в Ж в | 22 в | в
МОМ и ша тв жи с ко С ФІ
М М Ага й М хі хі шщ-
Ага Н Аз Н Аз Н формула (Ша-13) формула (ПШа-14) формула (Ша-15) хмі) групу формули (Ша-16), хмії) групу формули (Ша- хмії) групу формули (Ша-
Ї Во» 17), 18),
У. Вів Ї 1 Аг 7 | У. М Ав У. Ав ух ! ! у Ват Аа ТМ
Агз Н МК МК формула (Ша-16) Н Н формула (Ша-17) формула (Ша-18) хіх) групу формули (Ша-19), хх) групу формули (Ша-20), ххі) групу формули (Ша-21)
Н Н в і
Ї Ав | 72 Вів ж
Ж ОМ У. | Вів зе Її С и т тк ра
МА МК ММ
Н Н - - Вгз Н формула (Ша-19) формула (Ша-20) формула (Ша-21) ххії) групу формули (Ша- 22),
Ї Аог «М
ММ і» формула (Ша-22) в яких
Вів, В2г, Вгз і Коа« всі незалежно означають атом водню, атом галогену, Сі-С«-алкоксигрупу, б1-б4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу - (СНг)юзсМ, групу -С(О0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-к, групу -С(0)-(СНг)оз3-МА'К", групу - (СНг)юзМА В" або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК -, -О- або -5-; де
К є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ії ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо К5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (Ша-1), групу формули (Ша-3), групу формули (Ша-5) і групу формули (Ша-14), в яких
Вів, Вгг, Вгз і Кога всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -«"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-К, групу -С(0)-(СНег)оз-МА А", групу -««СНг)оз МАК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу; де К' і ЕК" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу; і де
У Є таким, як визначено вище; і де більш краще, якщо Киів, Н2г2, Ноз і Ко4 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -СМ або групу -МН»; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ії ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У кращому варіанті здійснення краще, якщо К5 означає групу формули (Ша-1), в якій
Вів ії Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -("СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз3-К, групу -С(0)-(СНег)оз-МА'К", групу -(СНг)озМА КК" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу; і де М є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У кращому варіанті здійснення, якщо К5 означає групу формули (Ша-1), то Ків і Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -С(О)-(СНг)оз-МА'К" або групу -«"СНг)озМА А"; де КО і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу; де МУ означає групу -МК"- або -5-, де К' є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Ків і Кгз всі незалежно означають атом водню або групу -«ЧКК"; дек і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де У означає групу -МК"- або -5-,де й є таким, як визначено вище.
Краще, що, якщо К5 означає групу формули (Ша-1), в якій М означає групу -МК-, де ЕК означає лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу; то Ка разом з групою -МК"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК"-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ії ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -«СНЕ» або групу -СЕз. Більш краще, якщо Ка разом з групою -МК-, що міститься в КК», і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка. і група -МК-, утворюють азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу або піперазинільну групу; ще більш переважно піролідинільну групу або піперидинільну групу.
У кращому варіанті здійснення К5 означає групу формули (ІШа-1), в якій
Вів ії Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -("СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)о-3-К, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К", групу -(СНг)озМА КК" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу; і де М є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ» або групу -СЕз.
У кращому варіанті здійснення, якщо ЕК» означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (Ша-1), групу формули ((Ша-2), групу формули ((Ша-3), групу формули (Ша-4), групу формули (Ша-5), групу формули (Ша-б), групу формули (Ша-7), групу формули (Ша-8), групу формули (Ша-9), групу формули (Ша-10), групу формули (Ша-11), групу формули (Ша-12), групу формули (Ша-13), групу формули (Ша-14), групу формули (Ша-15), групу формули (ПШа-16), групу формули (Ша-17), групу формули (Ша-18), групу формули (Ша-19), групу формули (Ша-20), групу формули (Ша-21) і групу формули (Ша-22), описані вище, то Вів, Н2г2, Нгз і Б24 всі незалежно означають атом водню, С:і-С--алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- 60 00зСМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз3-К, групу -С(0)-(СНг)оз3-МА КК", групу -(СНг)о-
зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де Кк є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо Ко означає групу формули (Ша-1), в якій
Вів ії Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -("СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)о-3-К, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К", групу -(СНг)озМА КК" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу; і де М є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ї ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У цьому варіанті здійснення краще, що, якщо К5 означає групу формули (ПШа-1), то Кв і Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -С(О)-(СНг)о-з-МА'К" або групу -«СНг)озМА КК"; де КЕ" і" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу; де МУ означає групу -МК"- або -5-, де К' є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо Ків і Кгз всі незалежно означають атом водню або групу -«ЧКК"; дек і К" всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де У означає групу -МК"- або -5-,де й є таким, як визначено вище.
Зо У цьому варіанті здійснення краще, що, якщо К» означає групу формули (Ша-1), в якій У означає групу -МК"-, де ЕК" означає лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу; то Ка разом з групою -МК"- ії з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК"-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -СНЕ» або групу -СЕз. Більш краще, якщо Ва разом з групою -МЕК"-, що міститься в К5, і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу або піперазинільну групу; ще більш переважно піролідинільну групу або піперидинільну групу.
В іншому кращому варіанті здійснення Кох означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (ПІБ-1), і) групу формули (ШБ-2), ії) групу формули (ШБ-3),
Ї Аг в Ї в 1 Аг В 18 18 18 у. д У. ка У. й
Во М Во М Не? ху М я ще
В2є Н Ває Н Ває М Н й ов ІТЬ-З формула (ПІБ-1) формула (ПІр-2) формула (Ше З) їм) групу формули (ПШБ-4), м) групу формули (ПІр-5), мі) групу формули (ПІБ-6), ж Ж в ж 72 в оф фи У в фа: що я що
Ше и и
Ват ЗМ Н са а
Агов Агов формула (П1Б-4) формула (ІЬ- 5) формула (ПЬ-6)
мії) групу формули (ПБ-7)і мії) групу формули (ПБ-8), (Ас В Ї в 18 18
У. д у. ка ми ми
Ї
- -
Веб Н Нав Н
Нв Нгв формула (Пр-7) формула (ШЮ-8) в яких
Вів, Агг, В25, Нгв і К27 всі незалежно означають атом водню, Сі-С«-алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)оз-, групу -С(О)-(СНг)оз-МА ЖК", групу -«(СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де Кк є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У іншому кращому варіанті здійснення К5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Пс-1) і і) групу формули (Шос-2),
Ї Нв І у. У. М м-/ м-у йе-КМ М 8-Х М
У "н "Н
АНго Нео формула (Пс-1) формула (Шс-2) в яких
Ні», Нго і Ков всі незалежно означають атом водню, Сі-С--алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)оз-, групу -С(О)-(СНг)оз-МА ЖК", групу -«(СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де Кк є таким, як визначено вище;
Зо або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У іншому кращому варіанті здійснення К5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Ша-1), і) групу формули (Па-2) і ії) групу формули (Ша-3),
1 Нав Ї Вгв 1 Вов
АХ У -Х Ве
М | м | м
Нзо М Азо М М М
М ен Х дн ряд. о Вгв Ви Агі Во формула (Ша-1) формула (Ша-2) формула (Ша-3) в яких
А2і, ВНгв, Нго і Кзо всі незалежно означають атом водню, Сі-С«-алкюкоксигрупу, С1-Са4- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)оз-, групу -С(О)-(СНг)оз-МА ЖК", групу -«(СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; і де У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де Кк є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК -, то Ка разом з групою -МК- - і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
Звичайно в сполуці формули (І) У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК -, -0- або -5-; де К' означає атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С.-алкільну групу. Краще, якщо М означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК'- або -5-; де КЕ" означає атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу. Більш краще, якщо У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МЕ- або -5-; де К' означає атом водню або лінійну або розгалужену
С1-Сз-алкільну групу. Найбільш краще, якщо У означає групу -МК"-; де К' означає атом водню або лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу.
Якщо К і/або К" приєднані до атому азоту, то краще, якщо К і/або К" не означають гідроксигрупу або алкоксигрупу.
Якщо будь-який із зазначених вище фрагментів означає -С(0)-(СНг)о-з-Нв або -С(О)-(СНг)о-з-
КУ, то краще, якщо Кз і К' не означають атом водню, якщо не міститься алкіленовий містковий фрагмент.
Зо Краще, якщо у сполуці формули (1):
Ва і Кь всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; п дорівнює 0, 1 або 2;
Ві означає атом водню, лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, Сі-С4-галогеналкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає О, 5 і
М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, Сі-С4--галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз- бС.4-циклоалкільну групу, групу -"СНг)озОРв, групу -««"СНг)озМА?Вв, групу -С(0)-(СН?г)о--Вв, групу -
С(0)-(СН2г)о-з3-МА;Ав або групу -(СНег)о-(феніл)-ОНа»в; де К;7 і Кае всі незалежно означають атом водню або С1-С4-алкільну групу;
Аг? означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С.і-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -М(СНЗ)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена
С1-Со-алкоксигрупою;
Вз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -Щ(СНЗ)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена
С1-Со-алкоксигрупою;
В. означає атом водню, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-Сб4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну з групу;
Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; Сі-Сз-алкоксигрупу; Сі-Сз- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-Са-гідроксіалкільну групу; Сз-С4- циклоалкільну групу; групу -"СНг)озМА А"; -«(СН2г)-3О(С1-Са-алкільну групу); «"СНг)о-з3ОС(О0)-(С1-
С4-алкільну групу); -««СНг)озС(0)0-(С1-С4-алкільну групу); групу -С(0)-(СНг)о-3-МА'В"; групу - (СНгюзС(О)ОН; -«(СНг)оз-(5-14-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М); -(СНг)о-з-(5-14- членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає о, 5 і М); або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сго-алкоксигрупою; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу або С1-С4-галогеналкільну групу,
В5 означає фрагмент формули (1І-аг2), (ПБ-1), (Пр-2), (6-3), (Ша-1), (Ша-3), (Ша-5) або (Ша- 14):
Ї Ї
Ва М М У. де Віз У. ДА Віз У. дл Віз ул р фер
М -м Віа и Ви Ж а
Ачо Ву Ву Ву формула (Па-2) формула (ПБ-1) формула (ПБ-2) формула (1ІБ-3) м І 18
АЖ А осетер ф Ага ж ИМ Ага хм. М АЖ М
Мк Х Х М
Х- М, МАМ У
Аз н Агз н Во Н формула (Ша-1) формула (Ша-3) формула (Ша-5) формула (Ша-14) в яких: е В», Во і К:і2 всі незалежно означають атом водню, групу -«"СНг)о-зСМ, групу -С(0)-(СНг) -3-
СМ, групу -С(0)-(СНег)оз-К, групу -С(0)-(СНег)оз-МА'К", групу -("СНег)озМА'К" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; -е Віз, Ні4, КНі5 і Ків всі незалежно означають атом водню, атом галогену, С1-С4- галогеналкільну групу, групу -(СНг)юзСМ, групу -С(0)-(СНег)оз-МА'", групу -(СНг)озМА Кк";
Зо фенільну групу, і ця фенільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; 5-7-членну моноциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає 0, 5 і М, ї ця гетероарильна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-
С4-алкільну групу, Сі-С--галогеналкільну групу, С1-С--гідроксіалкільну групу або групу -(СНг)о-
ЗМАК"; де Кі К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; е Вів, Вгг, Вгз і Р2а всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -«СНг)озСМ, групу -С(0)-(СН2г)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-К, групу -С(0)-(СНег)оз-МА А", групу -««СНг)оз МАК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу; де К' і ЕК" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; е У означає групу -МК -, -О- або -5-; де К означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; або у випадку, якщо У означає групу -МАК-, то Ка разом з групою -МЕ- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК"-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -СНЕ» або групу -СЕз.
В особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (І)
Х означає атом азоту або групу -СЕб;
Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу;
Ві означає атом водню, атом галогену, С1-Сз-галогеналкільну групу, метильну групу, Сз-С7- циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піразолільну групу, ізоксазолільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піразолільні, ізоксазолільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, С1і-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу, -(СНг)-(феніл)-О-(С1-Сз-алкільну групу), групу -МА7Ав або групу -ОРВв; де ЕК; і Кз всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу;
АВ? і Кз всі незалежно означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу;
Ва означає атом водню, С1-Сз-галогеналкільну групу, С1-Сз-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
Ве означає атом водню, атом галогену, С1-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену
С1-Сз-гідроксіалкільну групу, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу;
Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1і-С4-алкоксигрупу; С1-С4- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-Са-гідроксіалкільну групу; Сз-С7- циклоалкільну групу; лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; групу -«СНг)озМА В"; -(СНг)- зО(С1-Сз-алкільну групу); «"СНг)оз3ОС(0)-(С1-Сз-алкільну групу); ««СНг)озС(0)0-(С1-Сз-алкільну групу); групу -С(0)-МА'К"; групу -(СНг)озС(ООН; -(СНг)оз-(мідазолільну групу); -(СНг)о-з- (оксазолільну групу); -(СН2г)о-з-(оксадіазолільну групу); -(СНг)о-з-(піразолільну групу) або -(СНг)о-з-
Зо (морфолінільну групу); де Кі К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу; і де імідазолільні, оксазолільні, оксадіазолільні, піразолільні і морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або С1-Сз-галогеналкільну
З5 групу;
В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -МК'К"; ії) групу формули (ІІБ) і ця група вибрана із групи, що включає -МЕ -піридинільну групу, -5- піридинільну групу, -МЕ -піримідинільну групу, -З-піримідинільну групу або -МЕ-триазинільну групу; де піридинільні, піримідинільні і триазинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену, С1-Сз-галогеналкільну групу, групу - (СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНег)о-3-МА'К", групу -«СНг)оз3 МАК; і ії) групу формули (ПІІс) і ця група вибрана із групи, що включає -МЕ"-пуринільну групу, -5- пуринільну групу, -МК-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідинільну групу, -МАК-1Н-піразолої3,4- д9Іпіримідинільну групу або -МК"-піразоло|1,5-а|піримідинільну групу; де пуринільні, 7Н- піроло|2,3-4|піримідинільні, 1Н-піразоло|3,4-4|піримідинільні і піразоло|1,5-а|піримідинільні групи є незаміщеними або заміщені атомом галогену або групою -(СНг)оз3 МеВ"; або
Ва ї К5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу або піролідинілпіримідиніл; де піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; і де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(СНг)озМА В"; і де піримідинільна група є незаміщеною або містить 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає групу - (СНг)озСМ або групу -«СНг)оз МАК; і
КЕ ої А" всі незалежно означають атом водню, Сі-Сз-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
В іншому особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (І)
Х означає атом азоту або групу -СЕб;
Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу; 60 п дорівнює 0 або 1;
Ві означає метильну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу, групу -МА7Ав або групу -
ОВ;; де ЕК; і Кв всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
В» ії Ез всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
Ва означає атом водню, Сі-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу;
Ве означає атом водню, атом галогену, С1-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену
С1-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу;
В5 означає фрагмент формули (1І-аг2), (ПБ-1), (Пр-2), (6-3), (Ша-1), (Ша-3), (Ша-5) або (Ша- 14):
І | Ї
Во М М У. дб Віз М ДА Віз У. А Вуз - / Уу-те | п ту ло
М М М М М
- Віа СХ, Ві У, м
Ачо Вів Вів Вів формула (Па-2) формула (ПБ-1) формула (ПБ-2) формула (1ІБ-3) і М в ї М Ав і М. Вів і Її Вів 18 пре ир чи
М ж и М Ноги Ж и М Ним м М
М лк У м, М-Мн ря
Агз Н Нез Н Ваз Нн формула (ПШа-1) формула (Ша-3) формула (Ша-5) формула (Ша-14) в яких: - В», Віо і Кі» незалежно означають атом водню або групу -МКЕ'К"; - Віз - Віє незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -СМ, групу -«С(О)-МА'" або групу -«МА'К"; - Вів, В2», Вгз і Е2« означають атом водню, атом галогену або групу -МАЕ'К"; - К Її К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; і - М означає -МН- або -5-; або - М означає атом азоту і М, Ка і атом вуглецю, до якого приєднані Ка і У, утворюють піролідинільне кільце, і ця піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу.
В одному варіанті здійснення у сполуці формули (І)
Зо Х означає атом азоту або групу -СЕб;
Ва і Кь всі незалежно означають атом водню, С1-С--галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ві означає лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу, Сз-С1о-циклоалкільну групу, Сз-С1о- циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну Сев-Сія--арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає ОО, 5 і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає
О,5ІіМ, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С:і-Са-алкільну групу,
С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -
(СНг)із3СМ, групу -"СНег)озОВв, групу -«(СНг)озМА;Ав, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(0)-(СН?г)о-з-
Ав, групу -С(0)-(СНг)о-з-МА7Ав, групу -5Х0)2(СНег)о-зАв або групу -5Х0)2(«СНг)озМА»?Ав;
В» і Ез всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-
С.4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -МА'К" або лінійну або розгалужену Сі-Св-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С7-циклоалкільну групу;
Ва означає атом водню, Сі-С--алюкоксигрупу, Сі-Са-галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -(СНег)-АМКК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу, Сз-
С.4-циклоалкільну групу, групу -2(0)-(СНг)о--К або групу -С(О0)-(СН?г)о-з-МА В";
Ве означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-С«-алкоксигрупу, Сі-Са- галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зЗМА ТК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу;
АВ; і Рв всі незалежно означають атом водню, С:і-С--галогеналкільну групу, С1-С4- гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-б4-циклоалкільну групу;
К Її К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С«-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу;
В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа), в ММ
М / /2 -М
Ато формула (Па) і) групу формули (ПІБ)
ІФ)
Сг
Зо формула (ПІБ) и ії) групу формули (Пс), ж
А:7 формула (Іс) в' яких
У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МК-, -О- або -5-; де К' є таким, як визначено вище; (У означає положення, в якому Ко зв'язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до Ка ідо піролотриазинонової групи;
М означає групу -СВи: і Му» означає атом азоту, або УуУї означає атом азоту і М/2 означає групу -СВ:2;
Си означає групу -СВ':а і С означає атом азоту, або С: означає атом азоту і С» означає групу -СВ:5, або б; означає групу -СВиа і С» означає групу -СВ 5;
Сіз означає атом азоту або групу -СВ'в;
В», Во, Ви, Ві», Віз, Віа, Віз і Е:в всі незалежно означають атом водню, Сі-С«-алкоксигрупу,
С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4-циклоалкільну групу, групу -
(СНг)юзсМ, групу -С(О0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-к, групу -С(0)-(СНг)оз3-МА'К", групу - (СНг)юзМА В" або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" є такими, як визначено вище;
Ві? означає групу, вибрану із групи, яка включає а) групу формули (Ша), р) групу формули (ПІБ), ж Ж д ї
У. (Є 18 Є в ва ще ва фу 18 де, Ам с 75 Ам 850 2/6 ТИ х зе Й
Св797 С, в 8 Сто формула (Ша) формула (ПІБ) с) групу формули (Пс) і а) групу формули (ША), х .
Тресе туге
ЦІ; Щі у; 15. 15. (Є! Ж (Є. ще І 14 зе 14
Сів А
Нео ви формула (Пс) формула (Ша) в яких
Сі означає атом азоту або групу -СВг22;
Сб і Св всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із (35 і Св означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
С означає групу -МН або групу -СН;
Св означає атом азоту або групу -СВгз;
Се означає атом азоту або групу -СВга;
Сиіо означає атом азоту або групу -СВг5;
Си означає атом азоту або групу -СВг2в;
Си» означає атом азоту або групу -СВ27;
Сиз означає атом азоту або групу -СВгв;
Са Її 15 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із С14 і (15 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
Ситв означає групу -МН або групу -СН;
Си означає атом азоту або групу -СВго;
Сів означає атом азоту або групу -СВзо;
Вів, Вч, Нго, Но, Но2г, В2з, Нга, Не, Нов, Но, Нгв, Нго і Езо всі незалежно означають атом водню, Сі-С4-алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -««"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг):-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)о-з-К, групу -С(О0)-(СН?г)о-з-МА А", групу -(СНг)оз3МАК" або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є
Зо незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає
С1-С-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С4-циклоалкільну групу; де К і К" є такими, як визначено вище; і де У є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МК-, то Ка разом з групою -МЕ- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ії ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -
СНЕ:»: або групу -СЕз.
У цьому варіанті здійснення краще, якщо у сполуці формули (1):
Ва і Еь всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; п дорівнює 0, 1 або 2;
АВїі означає лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатома, що вибрані із групи, що включає ОО, 5 і М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-
С.-алкільну групу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, /Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -(СНг)озОВв, групу -«СНг)озМА;В»в, групу -С(0)-(СНг)о-з-Вв або групу -
С(0)-(СНг)о-з-МА;Вв; де ЕК» і Кз всі незалежно означають атом водню або С1-С--алкільну групу;
АВ? означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -Щ(СНЗ)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена
С1-Со-алкоксигрупою;
Аз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -Щ(СНЗ)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена
С1-Со-алкоксигрупою;
Ва означає атом водню, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу;
Ве означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-
С.-циклоалкільну групу, групу -МН», групу -Щ(СНЗз)Н, групу -МЩ(СНвз)»г або лінійну або розгалужену
Сі-С-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сг-алкоксигрупою;
В5 означає фрагмент формули (ІІ-аг2), (ПБ-1), (ПЬ-2) або (Ша-1): те | Ї
Во М М У. дп Віз У. ду Віз У. ДМ Вів т / Ууте | М її й - Віа ит Віа и М й /к
Во Ву Ав Вої н формула (Па-2) формула (ПІБ-1) формула (ПІБ-2) формула (Ша-1)
Зо в яких: - В», Вио і Кі2 всі незалежно означають атом водню, групу -(СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг) -3-
СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-К, групу -С(О0)-(СНг)оз-МА'К", групу -(СНг)озМА'К" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; - Віз, Віа, Вів і Кіє всі незалежно означають атом водню, групу -(СНг)озСМ, групу -С(0)- (СНег)оз-МА'К" або групу -"СНг)озМА ЯК"; де К ії К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу; - Вів і Кгз всі незалежно означають атом водню, групу -«(СНг)озСМ, групу -С(0)-(СН?ег)1-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)о-3-К, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА'К", групу -(СНг)озМА КК" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу; де К і К" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу; - М означає групу -МЕК-, -О- або -5-; де К' означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; або у випадку, якщо М означає -МК-, то Ка разом з групою -МК- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ка і група -МК"-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М.
В особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (І)
Х означає атом азоту або групу -СЕб;
Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу; п дорівнює 0 або 1;
Ві означає метильну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу;
Зо де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу, групу -МА7Ав або групу -
ОВ;; де ЕК; і Кв всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну з групу;
В» і Ез всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
Ва означає атом водню, С1і-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу;
Ве означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену
С1-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу;
В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -МК'К"; ії) групу формули (ПІБ) і ця група вибрана із групи, що включає -МН-піридинільну групу, -5- піридинільну групу, -МН-піримідинільну групу або -5-піримідинільну групу, і краще вибрана із групи, що включає -МН-піридинільну групу і -МН-піримідинільну групу; де піридинільні або піримідинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або З замісника, які вибрані із групи, що включає групу -(СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)о-з-МА АК" або групу -«(СНг)оз МА", і краще вибрані із групи, що включає групу -СМ, -С(О)МН» або групу -МН»; і ії) групу формули (Іс) і ця група вибрана із групи, що включає -МН-пуринільну групу або -5- пуринільну групу; де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(СНг)озМА Кк"; або
Ва ї К5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу, де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(СНг)озМА Кк";
КО ї АК" всі незалежно означають атом водню, С1-Сз-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу, краще атом водню або лінійну або розгалужену Сі1-Сз- алкільну групу.
В іншому особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (І)
Х означає атом азоту або групу -СЕб;
Зо Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу; п дорівнює 0 або 1;
Ві означає метильну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу, групу -МА7Ав або групу -
ОВ;; де ЕК; і Кв всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
В» і Ез всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу;
Ва означає атом водню, С1і-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз- алкільну групу;
Ве означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену
С1-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу;
В5 означає фрагмент формули (ІІ-аг2), (ПБ-1), (ПЬ-2) або (Ша-1):
Ї І Ї :
Во М М У. дй Віз У. ДА Віз У. ДМ Вів ут | С її
М - Віа М Віа и М х /к
Во В.5 В. Во Н формула (Па-2) формула (ІІБ-1) формула (Пр-2) формула (Ша-1) в яких: - В», Віо і Кі» незалежно означають атом водню або групу -МКЕ'К"; - Віз - Віє незалежно означають атом водню, групу -СМ, -С(0)-МА'К" або групу -МАЕ'К"; - Вів і КЕ2з означають водень або групу -МАЕ'К";
- К Її К" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; і - М означає -МН- або -5-; або - М означає атом азоту і М, Ка і атом вуглецю, до якого приєднані Ка ії У, утворюють піролідинільне кільце.
В особливо кращому варіанті здійснення сполука, пропонована в даному винаході, описується формулою (Іа)
На ві о) ! хе Мун х Му - В,
М
Аз
А формула (Іа) в якій Кі, Н», Н»з, Ва, Н5, Нв, На, Нь і п є такими, як визначено вище.
В альтернативному особливо кращому варіанті здійснення сполука описується формулою (ІБ): в о Ці ст
В» Ше МУ х Му - В,
М
Аз
А формула (ІБ) в якій КУ, В», Вз, На, Н5, Ва, НЬь і п є такими, як визначено вище.
Кращі окремі сполуки, пропоновані в даному винаході, включають: 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-5-хлор-3-о-толілпіролої/1,2-11,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло|1,2-(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілпіроло/1,2-4ЦП1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 4-(4-Оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦП1,2,4)гриазин-2-іл)метиламіно)піколінамід; 2-(2-Амінопіридин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло/1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-З-циклогексилпіроло|1,2-1(1,2,4триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-метил-3-о-толілпіролої/1,2-1(11,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло/1,2-ЦП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло(/1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-б-метил-3-о-толілпіроло/1,2-ЦП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он;
Зо 2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-3-фенілпіроло|(1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (1)-2-(1-"9Н-Пурин-б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(11,2,4|триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Ч4П,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-5-метил-З-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-((6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толіл-5-(трифторметил)піроло|1,2-1П1,2,4Ігриазин-
А(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(З-метоксифеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он; 2-((6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)піроло-(1,2-ЯИ,2,4Ітриазин-
А(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-бензил-5-хлорпіроло|1,2-4(1,2,41-триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-фенілімідазо|(1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілімідазо|!1,2-Ц1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(піридин-4-іл)піроло|1,2-Я4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло-(1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-1(1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло/1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-метилпіроло|1,2-ЦП1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-((1г1,4/)-4-аміноциклогексил)-5-хлорпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (1)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он;
Зо (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілімідазо(1,2-411,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,Агриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4ЦП1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 4-Аміно-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|!1,2-4И1,2,4)гриазин-2-іл)піролідин-1- іл)упіримідин-5-карбонітрил; (5)-3-Феніл-2-(1-(піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)етил)піроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(4,6-Діаміно-1,3,5-триазин-2-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)піролої|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-ЧЦІИ1,2,4|гриазин- 4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 60 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил;
(5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4АЗгриазин-5- карбонітрил; (1)-2-(1-"9Н-Пурин-б-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-11,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он; (А)-4-Аміно-6-(2-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілімідазо(1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(7Н-Піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)детил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,АЗтриазин-4(ЗН)- он; (5)-4-Аміно-6-(метил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"Метил(9Н-пурин-6-ілламіно)етил)-3-фенілпіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-7-метил-З3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(4,4-Дифтор-1-(9Н-пурин-6-іл)/піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)- он; (5)-4-Аміно-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)упіролідин-1-іл)/піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-6-фтор-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(6б-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-((5)-1-фенілетил)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Я(1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
Зо (5)-2-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-41И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-((4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)уметиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(5-Фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин- 4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло(1,2-41,2,4Згриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-фтор-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((15)-1-(5-(1,2-дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піролої|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-(1,2,4)|триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-40И1,2,4Згриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5- дифторфеніл)піроло|1,2-41,2,4|триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (!)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-карбамоїлпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил;
Зо 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (А)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(-2-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; ((5)-2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(2Н-тетразол-5-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-метилізоксазол-3-іл)метил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-7-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-7-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2,6-Діаміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-"(морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(А)-1-фенілетил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)піроло|1,2-Ц1,2,4|)триазин-4(ЗН)-он;
4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-5-карбонової кислоти; 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(А)-тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(В)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2,4-Діаміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гтриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-(1-(3-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)-6-амінопіримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-Аміно-4-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-(1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
Зо 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(В)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((3-Йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-іламіно)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-41И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(ізоксазол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-М-пропіл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід; 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин- 4(ЗН)-он; 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)піроло/(1,2-40И1,2,АЗгриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-4П1,2,4гриазин-2- бо ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (А)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦП1,2,4Згриазин-2-іл)-2- гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4)гриазин-2-іл)уметиламіно)піримідин-
Б-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-метилоксазол-5-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-Пропіл-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксилат; (5)-4-Аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)-3-гідроксипропіл)/піроло|!1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіролої|1,2- 1(1,2,4)гриазин-2-іл)-3-гідроксипропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)етилацетат; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-
Зо ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(25,48)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-(25,48)-2-(5-(амінометил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2- 1(1,2,4)гриазин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-ЦП1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч01,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц(1,2,4|)триазин-2- іл/уциклопропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)циклопропіл)-3-фенілпіроло|(1,2-41,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілімідазо(1,2-Я1И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтеровану похідну.
Прикладами кращих сполук є: (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-41,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Ч4П,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло/1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦІ1,2,4А|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)- он; (5)-4-Аміно-6-(2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|!1,2-4И1,2,4)гриазин-2-іл)піролідин-1- іл)упіримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он;
Зо (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-ЧЦІИ1,2,4|гриазин- 4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4АЗгриазин-5- карбонітрил; (А)-4-Аміно-6-(2-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-7-метил-З3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)упіролідин-1-іл)/піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-6-фтор-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(6б-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-((4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)уметиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(5-Фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- бо іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-фтор-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЯЧО1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піролої|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5- дифторфеніл)піроло|1,2-41,2,4|триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил;
Зо (!)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (А)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-7-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2,6-Діаміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(А)-1-фенілетил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(А)-тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(В)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2,4-Діаміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гтриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-Аміно-4-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(В)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(ізоксазол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-ЦП1,2,Агриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он;
Зо 4-Аміно-6-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4)гриазин-2-іл)уметиламіно)піримідин-
Б-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)етилацетат; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтеровану похідну. 60 В одному варіанті здійснення конкретні сполуки, пропоновані в даному винаході, включають:
2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-(1,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло|1,2-(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілпіроло/1,2-4ЦП1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 4-(4-Оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦП1,2,4)гриазин-2-іл)метиламіно)піколінамід; 2-(2-амінопіридин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-1(11,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло/1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-З-циклогексилпіроло|1,2-1(1,2,4триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-1(11,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло/1,2-ПЦП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло|1,2-(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-б-метил-3-о-толілпіроло/1,2-ПЦП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; 2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-3-фенілпіроло|(1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (1)-2-(1-"9Н-Пурин-б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(11,2,4|триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-ПЦП,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-41,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толіл-5-«трифторметил)піроло|1,2-ЧЦП,2,4|гриазин- 4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он;
Зо 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(З-метоксифеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)піроло-(1,2-Ч1И1,2,4)гриазин- 4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-бензил-5-хлорпіроло|1,2-4(1,2,41-триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-фенілімідазо(1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілімідазо(1,2-Ц11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(піридин-4-іл)піроло|1,2-Я4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло-(1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-1(1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло/1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-метилпіроло|1,2-4ЧП1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-((1г1,4/)-4-аміноциклогексил)-5-хлорпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (1)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- бо іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілімідазо(1,2-411,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілімідазо(1,2-Я1И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4ЦП1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он; 4-Аміно-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтеровану похідну.
Прикладами кращих сполук цього варіанта здійснення є: (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Ч4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло/1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
Зо (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтерована похідна.
Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням методик і процедур, описаних в даному винаході, або з використанням аналогічних методик і процедур.
Слід розуміти, що, якщо зазначені типові або кращі умови здійснення способу (тобто температура, тривалість реакції, молярні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т.п.), то, якщо не зазначено інше, можна використовувати інші умови здійснення способу. Оптимальні умови проведення реакції можуть змінюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів або розчинника, але такі умови спеціаліст в даній галузі техніки може встановити за допомогою стандартних методик оптимізації.
Крім того, як має бути зрозуміло спеціалістам у даній галузі техніки, для захисту деяких функціональних груп від вступу в небажані реакції може знадобитися використання звичайних захисних груп. Вибір захисної групи, придатної для конкретної функціональної групи, а також придатних умов введення і видалення захисної групи добре відомий в даній галузі техніки.
Наприклад, численні захисні групи і їх введення і видалення описані в публікації Т. МУ. Сгеепе і с. М. УУці5, Ргоїесііпд Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів5, Тпіга Еайіоп, УМіеу, Мем МогК, 1999, ї в цитованій в ній літературі.
Термін "захисна група аміногрупи" означає захисну групу, придатну для виключення небажаних реакцій за амінним атомом азоту. Типові захисні групи аміногрупи включають, але не обмежуються тільки ними, форміл; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметоксикарбонільні групи, такі бо як бензилоксикарбоніл (Сб) і 9-флуоренілметоксикарбоніл (Еітос); арилметильні групи, такі як бензил (Вп), тритил (Тіт) і 1,1-ди-(4"-метоксифеніл)метил; силільні групи, такі як триметилсиліл (ТМО) і трет-бутилдиметилсиліл (ТБС), і т.п.
Термін "захисна група гідроксигрупи" означає захисну групу, придатну для виключення небажаних реакцій за гідроксигрупою. Типові захисні групи гідроксигрупи включають, але не обмежуються тільки ними, алкільні групи, такі як метил, етил і трет-бутил; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил; арилметильні групи, такі як бензил (Вп), п- метоксибензил (ПМБ), 9-флуоренілметил (Біт), і дифенілметил (бензгідрил, ДФМ); силільні групи, такі як триметилсиліл (ТМС) і трет-бутилдиметилсиліл (ТБС), і т.п.
В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І) можна одержати за допомогою шляху синтезу, представленого на схемі 1, із сполук формули (Ма), в якій група 71 означає атом галогену, такий як хлор, бром і йод, або іншу придатну відщеплювану групу, таку як метансульфонат або трифторметансульфонат, або інші групи, такі як гідроксигрупа, які можна перетворити на придатні відщеплювані групи за стандартними методиками, описаними в літературі, такими як реакція Міцунобу та інші.
Сполуки формули (І) можна одержати безпосередньо із сполук формули (Ма) шляхом обробки (Ма) сполуками формули (Іма), (МБ) або (ІмМс) за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, дііззопропілетиламін або гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як трет-бутанол, М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 160"С, з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання.
Якщо 71 означає атом галогену, такий як хлор, то його можна перетворити на інший більш реакційноздатний атом галогену, такий як йод, шляхом обробки сполуки, що містить атом хлору, йодидом натрію в ацетоні при температурі від кімнатної температури до температури кипіння.
Н
МАМ
Ве но
М -- М
Аго Ва формула (ІМа) о (Од
На - 5656556 6-5» 1 ! ів, зе В я Вь п
Ха М Б п АК ді
В» х Н В:7 ВЗ ви формула ІМ) Вк
В; - 565656565«(----5-5- д формула (Ма) формула (І) вн с-м
Со формула (ІМс)
Схема 1
Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можна одержати безпосередньо із сполук формули (МБ), в якій група У означає групу -МК"-, де К' означає атом водню, як це показано на схемі 2.
Так, сполуки формули (Мб) можна обробити електрофільними реагентами формули (Ма)
Зо або (ІмМе), в яких група 71 означає відщеплювану групу, таку як атом галогену, метансульфонат або трифторметансульфонат, за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, діізопропілетиламін або гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як трет-бутанол, М,М- диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 220"С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання.
шк ва
Ва " ? е В, о е Ві формула (ІМа) щі я В рт ПИ
Во М дя хх ВА Аз в М д Віз В 3
Кк. ве Я н сто 2
Сі ормула (УБ формула (УБ) формула (Ус) формула (І)
Схема 2
Альтернативно, сполуки формули (ма), в якій 71 означає, наприклад, атом галогену, можна перетворити на сполуки формули (МБ), в якій У означає групу -МК -, де К" є таким, як визначено вище, шляхом обробки сполук (Ма) розчином аміаку в розчиннику, такому як метанол, при температурі від 60 до 12076.
Сполуки загальної формули (М), які включають сполуки субформули (Ма) і субформули (МБ), можна одержати безпосередньо із сполук формули (МІ), як це показано на схемі 3, шляхом обробки сполук формули (МІЇ) відповідними хлорангідридами кислот формули (МІ) в розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 1507С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання.
В окремому випадку, коли 22 означає атом хлору, сполуки формули (М) також можна одержати шляхом обробки сполук формули (МІЇ) 2-хлор-1,1,1-триметоксіетаном за присутності піридиній-п-толуолсульфонату при температурі від 50 до 15076.
Альтернативно, сполуки формули (М) можна одержати за двостадійною методикою із сполук формули (МІ) з виділенням проміжних амідів формули (МІ).
Сполуки формули (МІЇ) можна перетворити на аміди формули (МІ) шляхом обробки карбоновими кислотами формули (ЇХ), в якій 72 означає відщеплювану групу формули 21 або нуклеофільну групу формули У, незахищену або захищену відомими захисними групами, описаними в літературі, за присутності активуючого реагенту з використанням методик і умов, детально описаних в літературі, наприклад, з використанням як активуючого реагенту ЕОС або
ГАТУ, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан, або в суміші цих розчинників при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 807С.
Альтернативно, аміди формули (МІ) можна одержати із сполук формули (МІЇ) шляхом обробки хлорангідридами кислот формули (МІ) при кімнатній температурі в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота або 1,4-діоксан, або, альтернативно, за присутності основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан.
На другій стадії сполуки формули (М) можна одержати із сполук формули (МІ) шляхом обробки оксихлоридом фосфору при температурах в діапазоні від кімнатної температури до
Зо 1007С з проведенням або без проведення наступної обробки розчином основи, такої як аміак, піролідин, піперидин, карбонат калію або метантіолат натрію, в розчиннику, такому як метанол, етилацетат або М,М-диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до 100С.
Альтернативно, сполуки формули (М) можна одержати із амідів формули (МІ) шляхом нагрівання цих амідів в розчиннику, такому як ксилол або толуол, за присутності піридиній-п- толуолсульфонату або п-толоулсульфонової кислоти при температурі від 80 до 1607С.
Альтернативно, сполуки формули (М) можна одержати із сполук формули (МІ) шляхом обробки сполук формули (МІ) комплексом, одержаним шляхом обробки трифенілфосфіну бромом, в розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння з проведенням або без проведення наступної обробки розчином основи, такої як аміак, піролідин, піперидин, карбонат калію або метантіолат натрію, в розчиннику, такому як метанол, етилацетат або М,М- диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до 100760.
о
В. я о / На
Ї І - ши є й от. МА во ши М в, формула (У Ш) Не х о п в н п - 56 Ж ж-- 5 -- Ме В, "МН в в 2 З 7 формула (МП) (о) формула (У)
Ва
СІ о о формула (МШП) в в ну " о) Л 7 тд 2 Ха в формула (ІХ) В и
У М мо шо 75 Ва формула (МІ)
Схема З
Хлорангідриди кислот формули (МІЙ) і карбонові кислоти формули (ЇХ) можна використовувати в захищеному вигляді з метою захисту деяких функціональних груп від вступу в небажані реакції. В цих випадках для видалення цих захисних груп на будь-якій придатній стадії синтезу можна використовувати стандартні методики. Численні захисні групи, їх введення і їх видалення описані в публікації Т. МУ. Сгеепе апа с. М. Ууці5, Ргоїесііпд СгоиМирзо іп Огдапіс зупіпевів, Тпіга Еайіоп, УМіеу, Мем МогкК, 1999, і цитованій в ній літературі.
Сполуки формули (МІІ) можна одержати із карбонових кислот формули (ХІЇ) відповідно до схеми реакцій, представленій на схемі 4.
Карбонові кислоти (ХІЇ) можна активувати будь-яким активуючим реагентом, описаним в літературі таким як тіонілхлорид, оксалілхлорид, оксихлорид фосфору, /-2-(ЗН-
П,2,ЗІгриазоло|4,5-б|піридин-З-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронійгексафторфосфат(м), 3- (етиліміно)метиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-амінійхлорид, 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, і обробити амінами формули (ХІ) за присутності основи, такої як дііззопропілетиламін, за необхідності в придатному розчиннику, такому як діоксан, дихлорметан, М,М-диметилформамід, етилацетат або тетрагідрофуран, при температурах в діапазоні від 07С до температури кипіння і одержати аміди формули (Х).
Потім, аміди формули (Х) можна амінувати за атомом азоту, що знаходиться в положенні 1, будь-яким амінуючим реагентом, описаним в літературі, таким як о- (мезитиленсульфоніл)гідроксиламін, О-(п-нітробензоїл)гідроксиламін, о- (дифенілфосфініл)гідроксиламін, О-(2,4-динітрофеніл)гідроксиламін, гідроксиламін-О- сульфонова кислота, з використанням придатної основи, такої як триетиламін, карбонат калію, гідрид натрію або бутиллітій, в придатному розчиннику, такому як М,М'-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, при температурах в діапазоні від -78 до 100"С. Альтернативно, реакцію амінування можна провести в двофазовій системі з використанням водного розчину аміаку, гідроксиду натрію, хлориду амонію і гіпохлориту натрію і придатного органічного розчинника, такого як прості діалкілові ефіри, і з додаванням міжфазового каталізатора, такого як АїЇїдчцаї 3362, при температурах в діапазоні від 0"С до кімнатної температури.
до е-ї-в, (в) МН ІЙ те мишою 5 і ормула В б--4-в, в ря Во кв вп во кон х і т ва
Аз Ві Аз й формула (ХП) формула (Х) формула (МП)
Схема 4
В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І) можна одержати за допомогою шляху синтезу, представленого на схемі 5, із сполук формули (ХМ), в якій група 71 означає атом галогену, такий як хлор, бром і йод, або іншу придатну відщдеплювану групу, таку як метансульфонат або трифторметансульфонат, або інші групи, такі як гідроксигрупа, які можна перетворити на придатні відщеплювані групи за стандартними методиками, описаними в літературі, таким як реакція Міцунобу та інші.
Сполуки формули (І) можна одержати із сполук формули (ХІМ) шляхом обробки (ХІМ) відповідними амінами формули (ХІ) за присутності або за відсутності придатної основи, такої як гексаметилдисилазид натрію, або кислоти Льюїса, такої як триметилалюміній, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 1507С в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або дихлорметан. Потім одержані проміжні діаміди формули (ХІІ) циклізують і одержують сполуки формули (І) шляхом обробки оксихлоридом фосфору при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 1007"С з проведенням або без проведення наступної обробки розчином основи, такої як аміак, піролідин, піперидин або метантіолат натрію, в розчиннику, такому як метанол, тетрагідрофуран або етилацетат, при температурі від кімнатної температури до 100760.
Альтернативно, сполуки формули (І) можна одержати із сполук формули (ХІІ!) шляхом обробки сполук формули (ХІІ) комплексом, одержаним шляхом обробки трифенілфосфіну бромом, в розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння з проведенням або без проведення наступної обробки основою, такою як аміак, піролідин, піперидин або метантіолат натрію, в розчиннику, такому як метанол або етилацетат, при температурі від кімнатної температури до 10076.
Сполуки формули (ХІМ) можна одержати безпосередньо із сполук формули (ХМ) шляхом обробки (ХМ) сполуками формули (ма), (МБ) або (ІмМс) за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, дііззопропілетиламін або гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як трет-бутанол, М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурах в діапазоні від
Зо кімнатної температури до 160"С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання.
Якщо 71 означає атом галогену, такий як хлор, то його можна перетворити на інший більш реакційноздатний атом галогену, такий як йод, шляхом обробки сполуки, що містить атом хлору, йодидом натрію в ацетоні при температурі від кімнатної температури до температури кипіння.
М ли ще,
МА ем
Во формула ІМа) - - - - - 3- Ва
І м. ; (в; Ак ? в Ї о-ї-в ши ПО ко й й и уд
В ге) ормула ІУБ) Ве формула(ХІ) Не Н вп
А Ви -- РМ у Ал у; М. нн
В М Аз В Ва в
З дл 5 (в; 4
Х. в о а(хХУ) НУ 13 формула (ХІМ) Во тору Є формула (ХШ)
Кс формула Ус)
Ва (9) с В. ь
Ве шк 7
А. 2 в М
З Ве формула (І)
Схема 5
Сполуки загальної формули (ХМ) можна одержати безпосередньо із сполук формули (ХМІ), як це показано на схемі 6, шляхом обробки сполук (ХМІ) відповідними хлорангідридами кислот формули (МІ) в розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 150"С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання.
Альтернативно, сполуки формули (ХМ) можна одержати за двостадійною методикою із сполук формули (ХМІ) з виділенням проміжних амідів формули (ХМІЇ).
Сполуки формули (ХМІ) можна перетворити на аміди формули (ХМІЇ) шляхом обробки хлорангідридами кислот формули (МІ) при температурі в діапазоні від 0"С до кімнатної температури в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота або 1,4-діоксан.
На другій стадії сполуки формули (ХМ) можна одержати із сполук формули (ХМІЇ) шляхом обробки оксихлоридом фосфору при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 1007С в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Альтернативно, сполуки формули (ХМ) можна одержати із сполук формули (ХМІІ) шляхом обробки сполук формули (ХМІЇ) комплексом, одержаним шляхом обробки трифенілфосфіну бромом, в розчиннику, такому як дихлорметан за присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння з проведенням або без проведення наступної обробки основою, такою як аміак, піролідин, піперидин або метантіолат натрію, або карбонат калію, в розчиннику, такому як метанол, етилацетат або М,М-диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до 1002С.
в)
В, (9) о лу о 7о х- в хо тон формула (СМІШ) іс « о 2 НО М д-- В, в 2 З 72 формула (ХХІ) о) формула (ХУ) в ки 4 2 формула (МІ) в)
Во хо тон
ХМ. ве
Аз 75 В формула (ХУП)
Схема 6
Сполуки формули (ХМІ) можна одержати із сполук формули (ХІЇ), як це показано на схемі 7, шляхом обробки бензилбромідом і придатною основою, такою як триетиламін або карбонат цезію, в придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід або ацетонітрил, при температурах в діапазоні від 0 до 60"С за методикою, описаною в літературі. Альтернативно, сполуки формули (ХІЇ) можна ввести в реакцію сполучення з бензиловим спиртом, активуючи карбоксигрупу сполуки (ХІЇ) шляхом утворення відповідного хлорангідриду кислоти або будь- якого іншого активованого складного ефіру.
Потім, складні ефіри формули (ХІХ) можна амінувати за атомом азоту, що знаходиться в положенні 1, будь-яким амінуючим реагентом, описаним в літературі, таким як оО- (мезитиленсульфоніл)гідроксиламін, О-(п-нітробензоїл)гідроксиламін, о- (дифенілфосфініл)гідроксиламін, О-(2,4-динітрофеніл)гідроксиламін, гідроксиламін-О- сульфонова кислота, з використанням придатної основи, такої як триетиламін, карбонат калію, гідрид натрію або бутиллітій, в придатному розчиннику, такому як М,М'-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, при температурах в діапазоні від -78 до 100"С. Альтернативно, реакцію амінування можна провести в двофазовій системі з використанням водного розчину аміаку, гідроксиду натрію, хлориду амонію і гіпохлориту натрію і придатного органічного розчинника, такого як прості діалкілові ефіри, і з додаванням міжфазового каталізатора, такого як АїЇїдцаї 3362, при температурах в діапазоні від 0"С до кімнатної температури.
Сполуки формули (ХМІ) можна одержати шляхом гідрогенолізу з використанням відповідного каталізатора, такого як 1095 паладій на деревному вугіллі, в придатному розчиннику, такому як алкіловий спирт, в атмосфері водню при тисках в діапазоні від атмосферного тиску до 60 фунт- сила/дюйм: і при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 60"С. Альтернативно, для сприяння реакції гідрогенолізу до реакційної суміші також можна додати кислоту, таку як хлористоводнева кислота. Сполуки формули (ХМІ) також можна одержати шляхом омилення складних ефірів (ХМІІІ) з використанням кислоти, такої як хлористоводнева кислота або сірчана кислота, або основи, такої як гідроксид натрію, в придатному розчиннику, такому як вода або алкілові спирти, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 1007с. (в) (в) (в) о корон ро ро в корон ща А А А
МН» 2
Вз Вз Вз Нз формула (ХП) формула (ХІХ) формула (ХУПІ формула (ХМУІ)
Схема 7
Сполуки (ХІІ) є наявними у продажу сполуками або їх можна одержати за допомогою схем синтезу, представлених на схемах 8 і 9. В окремому випадку, коли Х означає СЕКв, де Кє означає
Сз-СУ-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, насичену або ненасичену С1-С--алкільну групу, сполуки формули Ха можна одержати, як це показано на схемі 8, із бромпіролу формули (ХХіІа)?7 шляхом сполучення за Судзукі або Стиле з відповідними бороновими кислотами або оловоорганічною сполукою за присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0) або ацетат паладію, з використанням або без використання відповідної основи, такої як карбонат калію або карбонат цезію, і в придатному розчиннику, такому як толуол або діоксан, або М,М-диметилформамід, при температурах в діапазоні від 60 до 150760.
В окремому випадку, коли Х означає СКеє, де Кє означає трифторметильну групу, атом брому, що міститься у сполуці формули (ХХіа), можна перетворити на атом йоду шляхом обробки (ХХіа) йодидом натрію за присутності каталізаторів, таких як йодид мідік(їІ), і хелатоутворюючого аміну, такого як транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексан, в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при температурі в діапазоні від 60"С до температури кипіння.
Наступна обробка йодовмісного проміжного продукту метил-2,2-дифтор-2- (фторсульфоніл)ацетатом або будь-яким іншим трифторзаміщеним метилуючим реагентом з використанням придатного каталізатора, такого як йодид міді(), за присутності або за відсутності хелатоутворюючого реагенту, такого як гексаметилфосфорамід, і в придатному розчиннику, такому як М,М'-диметилформамід, дає проміжну сполуку формули (Хха).
В окремому випадку, коли Кє означає ціаногрупу, атом брому, що міститься у сполуці формули (ХХіа), можна спочатку перетворити на йод за методиками, що описані вище, або безпосередньо обробити сполуку диціаноцинком за присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0), в придатному розчиннику, такому як М,М'- диметилформамід, при температурі в діапазоні від 60 до 1507С або з використанням ціаніду міді в розчиннику, такому як піридин, при температурах в діапазоні від 60 до 150760.
В окремому випадку, коли Кє означає дифторметильну групу, вінілові проміжні продукти, синтезовані за описаною вище реакцією Стиле, можна обробити діетиламінотрифторидом сірки (ДАТС) в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від -787С до
Зо кімнатної температури і одержати сполуки формули (Хха).
Нарешті, сполуки формули (ХПа) можна одержати шляхом одночасного відщіплення сульфонової і розщеплення складноефірної групи сполук формули (ХХа) за допомогою основи, такої як гідроксид літію, в придатному розчиннику або суміші розчинників, таких як вода або тетрагідрофуран, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 220"С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання. Альтернативно, відщіплення сульфонової і розщеплення складноефірної групи сполук формули (ХХа) можна провести послідовно шляхом обробки сполук (ХХа) тетрабутиламонійфторидом в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння і наступного гідролізу складноефірної групи за будь-якою методикою, добре відомою із літератури.
Вг 7з (Ху С зз іо Ї / У о обо оо о-- » (и й зи формула (ХПа) формула (ХХІа) формула (ХХа)
Схема 8
В окремому випадку, коли Х означає СКвє, де Кеє означає водень або Сз-С7-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, і К» незалежно означає водень або Сз-
С;-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, сполуки Ха можна одержати, як це показано на схемі 9, із піролів формули (ХХПа). Піроли формули (ХХШа) можна ввести в реакцію з 2,2,2--трихлорацетилхлоридом в придатному розчиннику, такому як діетиловий ефір, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння і одержати кетони формули (ХХІІа). Ці проміжні сполуки формули (ХХПа) можна ввести в реакцію з відповідними амінами формули (ХІ) з використанням або без використання розчинника за присутності основи, такої як триетиламін, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 1507С і одержати сполуки формули (ха).
Ва (в) с В. сі
І МН в'я Ва
Нв а сї Ав о сі й Ве о сів й: СІ Же сі формула (0:45) с М В ! пу вно ----------70ОВ» 0000007 Вь Н вп
М мн сі М мн а(ххШ й, "з о ла а
Формула ( ) формула (ХХПа) формула (Ха)
Схема 9
В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (Х) можна одержати за допомогою шляху синтезу, представленого на схемі 10, шляхом обробки сполук формули (ХХМ) амінами формули (ХІ) за присутності або за відсутності кислоти Льюїса, такої як триметилалюміній, в придатному розчиннику, такому як толуол, і при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 120760.
Сполуки загальної формули (ХХМ) можна одержати із комерційних джерел або одержати так, як це описано в літературі. Крім того, може знадобитися введення звичайних захисних груп, таких як фенілсульфонільна група, для захисту групи МН, що міститься в піролі, від вступу в небажані реакції.
Ва
І в пуд 2
Ав ) х МН» п о ва !
Ве а формула (ХІ) б-т в ше "АХ лін формула (ХХУ) в " формула (Х)
Схема 10
Альтернативно, сполуки загальної формули (МІ) можна одержати за допомогою шляху синтезу, представленого на схемі 11. Так, сполуки формули (МІ) можна одержати із сполук формули (ХХМІЇ) за відомими методиками утворення аміду, такими як описані вище. Сполуки формули (ХХМІЇ) можна одержати за відомими методиками сполучення, описаними вище.
Сполуки формули (ХХМІ) можна одержати шляхом амінування сполук формули (ХХМ) за описаними вище методиками. 5О0
(в) обу Ва (в) о 5 (в) д крої ро формула по ро ще ще -- Ах (в
М 6) М
МН» Н
Аз В Ва Нз в формула (ХХУ) З сі 7 формула (ХХМ1І) 7 ? форму ла (МІ) формула (ХХМУП)
І кад
НМ В формула (ХІ) о па гад
В йе ЩО "У
М. ще йм- в
З Ва 22 формула (МІ)
Схема 11
Сполуки загальної формули (М), в якій Х означає СКе, де Ке є таким, як визначено в пункті 1 формули винаходу, також можна синтезувати із сполук формули (Мс), як це показано на схемі 12, за загальними методиками, що описані нижче.
А в
Вк о) кА (в); а ев й; СТВ, с М АНь по-- Ше М Ав п ут х ув й 7 формула (Ус) 2 формула (Ма) 22
Схема 12
В окремому випадку, коли Кеє означає трифторметильну групу, атом брому, що міститься у сполуці формули (Мс), можна спочатку перетворити на йод і потім перетворити на трифторметильну групу за загальними методиками, що описані вище.
В окремому випадку, коли Кє означає ціаногрупу, атом брому, що міститься у сполуці формули (Мс), можна спочатку перетворити на йод за методиками, що описані вище, або безпосередньо обробити сполуку диціаноцинком за присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0), в придатному розчиннику, такому як М,М'- диметилформамід, при температурі в діапазоні від 60 до 1507С або з використанням ціаніду міді в розчиннику, такому як піридин, при температурах в діапазоні від 60 до 150760.
В окремому випадку, коли Ке означає алкільну або циклоалкільну групу, або ароматичне або гетероароматичне кільце, сполуки формули (М) можна одержати шляхом звичайного сполучення за Судзукі або Стиле з відповідною бороновою кислотою або оловоорганічною сполукою за присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0) або ацетат паладію, з використанням або без використання відповідної основи, такої як карбонат калію або карбонат цезію, і в придатному розчиннику, такому як толуол або діоксан, або М,М-диметилформамід, при температурах в діапазоні від 60 до 150760.
Альтернативно, сполуки, що містять гетероароматичні кільця та відсутні у продажу, можна одержати із сполук формули (М), в якій Х означає СК, де Кє означає ціаногрупу або карбоксигрупу, з використанням стандартних методик, описаних в літературі.
В окремому випадку, коли Кє означає фтор, сполуку формули (Мс) можна обробити літіюючим реагентом, таким як п-Виї ії, в непротонному розчиннику, такому як гексани, і при температурі від -78 до 0"С, і потім обробити придатним джерелом фтору, таким як М-фтор-М- (фенілсульфоніл)бензолсульфонамід, при температурі від -78"С до кімнатної температури.
Сполуки загальної формули (Мі) - (МК) можна синтезувати за загальними методиками, що представлені на схемі 13. о щі о На но о На
СН. СНІ
ОМ В ме а і чу х чув» формула(уї) 72 формула(Уі) 72
Ве Ва -о ід о в в Ї Де
МОСАва у х ба -- В; х ут» чув» й 7 формула(Ме) 42 формула(ун). 72 формула (УЮ) ? но о /ва в/о (Ва : Сб-ки8 сс М д п М Вк п
В КУ в і Мити ке 4 7 22 формула (Ув) 2 формула (Х))
Схема 13
Сполуки формули (Мі) можна одержати шляхом обробки сполук загальної формули (МП) відновним реагентом, таким як МаВвВНеа, в протонному розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі. Потім сполуки формули (Мі) можна додатково перетворити на похідні шляхом обробки цих сполук галогеналканами або карбоновими кислотами і одержати відповідні прості ефіри або складні ефіри.
Сполуки формули (Мі) можна синтезувати шляхом обробки сполук формули (МП) діетиламінотрифторидом сірки (ДАТС) в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від -78"С до кімнатної температури.
Сполуки формули (МК) можна одержати шляхом обробки сполук формули (МІ) аміном формули МНКеНКа в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, при кімнатній температурі і наступного додавання відновного реагенту, такого як ціаноборогідрид натрію.
Сполуки формули (МИ) можна одержати шляхом обробки сполук формули (Ме) тетраоксидом осмію і 4-метилморфолін-4-оксидом в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі з одержанням 1,2-дигідроксіетильної похідної і наступної обробки перйодатом натрію в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран при кімнатній температурі.
Альтернативно, сполуки загальної формули (Мі) можна одержати шляхом озонолізу сполук формули (Ме) в суміші ацетону і води при температурах в діапазоні від -25 до 0"С.
Сполуки формули (Ме) можна одержати шляхом обробки сполук формули (мс) етеніл(трибутил)уоловом за присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0), в придатному розчиннику, такому як /М.М- диметилформамід, при температурах в діапазоні від 60 до 15076С.
Сполуки формули (М) можна одержати шляхом озонолізу сполук формули (Ме) в суміші розчинників, таких як етилацетат і піридин, при температурах в діапазоні від -25 до 0"С. В окремому випадку, коли Кеє означає складноефірну групу, сполуки формули (МІ) можна обробити відповідним галогеналканом за присутності основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як М,М'-диметилформамід, при температурах в діапазоні від О до 150760.
В окремому випадку сполук формули (Ма), в якій Кє означає амідну групу, сполуки можна одержати шляхом обробки сполук формули (МІ) відповідним аміном з використанням реагенту сполучення, такого як М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмідгідрохлорид, за присутності 1-гідроксибензотриазолу в розчиннику, такому як М,М'-диметилформамід, при температурах в діапазоні від О до 15070.
В окремому випадку первинного аміду його можна одержати із сполук, в яких Кє означає ціаногрупи, шляхом обробки концентрованою сірчаною кислотою при кімнатній температурі.
Сполуки формули (Мо) можна одержати шляхом обробки сполук формули (Ме) гідроборуючим реагентом, таким як 9-борабіцикло/|3.3.1ї|нонан, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах від -57"С до кімнатної температури і наступної обробки окисним реагентом, таким як пероксид водню, за присутності основи, такої як гідроксид натрію, при температурах в діапазоні від -57С до кімнатної температури.
Сполуки формули (Мо) можна обробити галогеналканами за присутності основи, такої як гідрид натрію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і одержати відповідні прості ефіри. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (Мод) також можна обробити карбоновими кислотами при температурах в діапазоні від 25 до 150"7С і одержати відповідні складні ефіри.
В окремому випадку сполук формули (Ма), в якій Кє означає водень, сполуки альтернативно можна одержати шляхом гідрогенолізу сполук формули (Мс) з використанням відповідного каталізатора, такого як 1095 паладій на деревному вугіллі, в придатному розчиннику, такому як алкіловий спирт, в атмосфері водню при тисках в діапазоні від атмосферного тиску до 60 фунт- сила/дюйм: і при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 607С.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (М) альтернативно можна одержати із сполук формули (Мт), як це показано на схемі 14, з використанням методик одержання похідних, описаних вище. В деяких окремих випадках атом брому, що міститься у сполуці формули (Мт), можна спочатку перетворити на йод і одержати сполуку формули (Мп) і
Зо потім перетворити її на похідні за загальними методиками, що описані вище. о / На о /Ва о (Ва
С-Т В. С-18. СТВ. не: и КД хом В Хей ЗМОВ под ВВ» от пед ві" и 4 лук му 4
Н 7 Ві Аз 7 формула (УМО). 72 формула(Ут) 22 формула(У) 2 и 0-вВ в хв Не пулу лі дороута (Уп) 2
Схема 14
ПРИКЛАДИ
Загальні положення
Синтези сполук, пропонованих в даному винаході, і проміжних продуктів, призначених для використання в синтезах, проілюстровані за допомогою наведених нижче прикладів (1-187) (включаючи приклади препаратів (препарати 1-146)) і наведені в такому порядку, щоби надати спеціалісту в даній галузі техніки достатньо ясне і повне роз'яснення даного винаходу, але їх не слід розглядати як обмежуючі важливі відмітні ознаки його об'єкта, представленого в попередніх частинах даного опису.
Реагенти, що наявні у продажу, вихідні речовини і розчинники використовували в тому вигляді, в якому вони були придбані. Концентрування або випарювання означає випарювання в вакуумі з використанням роторного випарника Васпі.
Продукти реакції за необхідності очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (40-63 мкм) з використанням зазначеної системи розчинників. Очищення з оберненою фазою проводили з використанням системи автоматичного очищення Віоїаде 5РІ12, оснащеної колонкою С18, і використовували наступний градієнтний режим: вода-ацетонітрил/месон (1:1) (в обох фазах з додаванням 0,195 об./о0б6. форміату амонію) від 0 до 10095 ацетонітрилу/меон (1:1) в кількості, що становить 40 об'ємів колонки. Відповідні фракції збирали і розчинники випарювали при зниженому тиску і/або ліофілізували.
Препаративну ВЕРХ-МС (високоефективна хроматографія-мас-спектрометрія) проводили з використанням приладу УмМаїег5, оснащеного інжектором/пристроєм збору фракцій 2767, насосом для подачі двох компонентів в градієнтному режимі 2525, детектором ФДМ (фотодіодна матриця) 2996, насосом 515, що використовується як підкачувальний насос, і мас- спектрометричним детектором 2024000, або приладу Адіепі 1200 Ббегіе5, з'єднаного з мас- спектрометричним детектором Адіїепі 6120. Обидві системи були оснащені колонкою Зутітеїгу
Ргер Стів (19х300 мм, 7 мкм) або колонкою ХВгідде Ргер С18 (19х100 мм, 5 мкм). Рухомою фазою була мурашина кислота (0,4 мл), аміак (0,1 мл), метанол (500 мл) і ацетонітрил (500 мл) (В), і мурашина кислота (0,5 мл), аміак (0,125 мл) і вода (1000 мл) (А), конкретні використовувані градієнтні режими зазначені в кожному конкретному випадку. Швидкість потоку становила 20 мл/хв.
Визначення чистоти і ідентифікацію за допомогою МС проводили з використанням системи
УмМаїеге 2795, з'єднаної з детектором з діодною матрицею 2996 і з мас-спектрометричним детектором Умаїег5 70, або системи для НЕРХ (надефективна рідинна хроматографія) Умаїетв
Асдийу, з'єднаної з мас-спектрометричним детектором 5ЗОЮ. Інжектований об'єм становив 5 мкл у випадку ВЕРХ і 0,5 мкл у випадку НЕРХ. Хроматограми реєстрували при 210 нм або 254 нм.
Мас-спектри продуктів хроматографування знімали З використанням іонізації електророзпиленням в режимі позитивних і негативних іонів. Рухомою фазою була мурашина кислота (0,4 мл), аміак (0,1 мл), метанол (500 мл) і ацетонітрил (500 мл) (В), і мурашина кислота (0,5 мл), аміак (0,125 мл) і вода (1000 мл) (А), і використовували градієнтний режим від 0 до 9590
В. Колонки: для ВЕРХ: Умаїег5 Зутітеїгу (2,1х50 мм, 3,5 мкм); для НЕРХ: АСОШІТМ ОРІ С ВЕН 6-18 (2,1х50 мм, 1,7 мкм)
Зо Спектри ядерного магнітного резонансу "Н знімали на спектрометрі Магіап Сетіпі-2000, працюючому при частоті 300 МГц для отримання спектрів "Н, або на спектрометрі Магіап
Мегсигу рі5, працюючому при частоті 400 МГц для отримання спектрів "Н. Зразки розчиняли в зазначеному дейтерованому розчиннику. Як стандарт використовували тетраметилсилан.
Абревіатури:
ДМФдиметилформамід
ДМСОдиметилсульфоксид
СОсСіздейтерований хлороформ
ЯМРядерний магнітний резонанс зсинглет адублет дадублет дублетів
Ідтриплет дублетів
Бгширокий дквартет
Ітриплет тмультиплет
МСОНР»мас-спектрометрія низького розрізнення годгодинас-и) хвхвилина(с-и)
ММММ-метилморфолін
ДМФМ,М-диметилформамід
ДХМдихлорметан, метиленхлорид
АсОГЕетилацетат
ЕОС-НСІЗ-(етиліміно)метиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-амінійхлорид
ТГФтетрагідрофуран
ДІЕАдіїзопропілетиламін
НОВ -гідроксибензотриазолгідрат
МеОНметанол
ОРРОМН»амід Р,Р-дифенілфосфінової кислоти бо ППТСпіридиній-п-толуолсульфонат
РА(РРПз)«тетракіс(трифенілфосфан)паладій(о0)
ГМФАгексаметилфосфорамід целіт"діатомова земля
БІНАФ2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
ТЗР2 4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,б-триоксид
ГАТУ2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфат
ПРЕПАРАТ 1 1-Аміно-З-хлор-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Хлор-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Суспензію З3-хлор-1Н-пірол-2-карбонової кислоти" (1,2 г, 8,3 ммоль) в тіонілхлориді (6 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 30 хв. В кінці цього періоду леткі речовини видаляли шляхом відгону при зниженому тиску, декілька разів випарюючи з тетрагідрофураном.
Одержаний після випарювання залишок розчиняли в невеликій кількості сухого діоксану і при 0"С додавали до розчину о-толуїдину (1,33 г, 12,4 ммоль) і ДІЕА (4,32 мл, 25 ммоль) в 70 мл сухого 1,4-діоксану. Після завершення додавання неочищену реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж 2 год. Потім цю неочищену суміш випарювали в вакуумі і залишок переносили в етилацетат і послідовно промивали водою, насиченим розчином карбонату натрію, водою, 2 н. розчином хлористоводневої кислоти, водою і розсолом. Органічну фазу відокремлювали, сушили (сульфат натрію, Ма»25О4) і концентрували в вакуумі і одержували залишок, який розтирали з гексаном, і після фільтрування одержували 950 мг (вихід 8895) твердої речовини.
МеУНР (ті/г): 235 (Ма-1)».
Юр) 1-Аміно-3-хлор-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
В тригорлу колбу об'ємом 100 мл поміщали 11 мл 2895 водного розчину гідроксиду натрію, 4,1 мл 2895 розчину гідроксиду амонію, 1,23 г хлориду амонію і 0,12 мл АЇїдчаї 336. Потім додавали розчин З-хлор-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,9 г, 3,84 ммоль) в 30 мл діетилового ефіру і 30 мл метил-трет-бутилового ефіру при температурі, що дорівнює 0гс, і одержували суспензію. До цієї суспензії при енергійному перемішуванні по краплях додавали 1095 водний розчин гіпохлориту натрію (26 мл) і підтримували таку ж температуру впродовж ще 20 хв. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 1,5 год., при
Зо цьому відбувалося витрачання вихідної речовини. Потім неочищену реакційну суміш розбавляли етилацетатом до тих пір, поки не спостерігали зникнення суспендованої речовини.
Шари розділяли і органічну фазу промивали 2595 водним розчином тіосульфату натрію, водою і розсолом, сушили (Маг505) і концентрували в вакуумі і одержували залишок, який розтирали з гексаном, і після фільтрування одержували тверду речовину (870 мг, вихід 8695).
МУНР (ті/г): 250 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,05 (5, 1Н), 8,04 (а, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,28 - 7,13 (т, 2Н), 7,07 - 6,96 (т, 2Н), 6,82 (5, 2Н), 6,16 (9, у - 3,0 Гу, 1Н), 2,29 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 2
Б-Хлор-2-(хлорметил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
До суспензії 1-аміно-3-хлор-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,56 г, 2,24 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (19 мл) додавали 0,93 мл (11,7 ммоль) хлорацетилхлориду і одержували розчин.
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. і одержували цільову сполуку. Потім реакційну суміш виливали у воду з льодом, при цьому осаджувалася тверда речовина, яку відфільтровували і промивали додатковою кількістю води. Цю тверду речовину переносили в етилацетат і органічну фазу промивали 495 водним розчином бікарбонату натрію і водою, сушили і випарювали в вакуумі і одержували 650 мг (вихід 8995) З-хлор-1-(2-хлорацетамідо)-М-о- толіл-1Н-пірол-2-карбоксаміду у вигляді твердої речовини. Цю проміжну сполуку розчиняли в толуолі (40 мл) і додавали 50 мг піридиній-п-толуолсульфонату (ППТС) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником з використанням апарату Діна-Штарка для видалення води з реакційного середовища. Через 40 год. відбувалося витрачання вихідної речовини і потім реакційну суміш обробляли шляхом охолодження до кімнатної температури і додавання етилацетату. Цю органічну фазу промивали водою, 495 водним розчином бікарбонату натрію і розсолом і сушили (Маг250О0:4). Видалення летких речовин в вакуумі давало залишок, 580 мг цільового продукту (вихід 8595).
МеУНР (ті/г): 308 (М'-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,48 - 7,32 (т, 4Н), 7,23 (й, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 6,56 (а, у - 3,0 Гц, 1Н), 4,21 (9,9 - 12,1 Гу, 1Н), 4,04 (а, У - 12,1 Гц, 1Н), 2,22 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ З
2-(«Амінометил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(11,2,4гриазин-4(ЗН)-он
В герметизованій пробірці розчин вихідного 5-хлор-2-(хлорметил)-3-о-толілпіроло|1,2-
ЦО1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (200 мг, 0,65 ммоль) в 7М розчині аміаку в метанолі при перемішуванні нагрівали при 857"С впродовж 4 год. В кінці цього періоду леткі речовини видаляли в вакуумі і залишок переносили в етилацетат і промивали 495 водним розчином бікарбонату натрію, водою і розсолом. Органічний шар сушили (Маг50О54) і концентрували насухо і одержували 140 мг залишку, який відповідав цільовій сполуці (вихід 76905).
МУНР (ті/г): 289 (М.н1) 7.
ПРЕПАРАТ 4
З-Циклопропіл-1 Н-пірол-2-карбонова кислота а) Метил-3-циклопропіл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
В колбі Шленка суміш метил-3-бром-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату? (1,45 г, 4,2 ммоль), циклопропілборонової кислоти (1,09 г, 12,6 ммоль) і карбонату калію (1,75 г, 12,7 ммоль) суспендували в толуолі і систему дегазували шляхом проведення 3 циклів вакуумування-продування за допомогою Аг. Потім додавали тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0) (РА(РРз)«) у вигляді твердої речовини і проводили ще З цикли вакуумування-продування за допомогою Аг і реакційну суміш перемішували при 1007С впродовж ночі. В кінці цього періоду відбувалося витрачання вихідної речовини і реакційну суміш обробляли, виливаючи неочищену суміш в воду і екстрагуючи одержану суміш етилацетатом (3х50 мл). Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили над Ма5Ох і концентрували в вакуумі і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат). Після очищення одержували 976 мг цільової сполуки (вихід 76905).
МеУНРЕ (т/г): 306 (Ма-1)».
Юр) 3-Циклопропіл-1 Н-пірол-2-карбонова кислота
До суспензії вихідного метил-З-циклопропіл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилату (0,9 г, З ммоль) в тетрагідрофурані (4,6 мл) і воді (2,3 мл) додавали гідроксид літію (0,29 г, 12 ммоль) і цю суміш нагрівали в посудині для мікрохвильової печі при 1007"С впродовж 4 год.
Потім реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і цю водну фазу промивали діетиловим ефіром (2х). Потім водний шар підкисляли до рН-З шляхом додавання твердої фосфорної кислоти і
Зо екстрагували етилацетатом (Зх). Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили (Ма25054) і концентрували в вакуумі і одержували 370 мг цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 150 (М-1у.
ПРЕПАРАТ 5 1-Аміно-3-циклопропіл-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Диклопропіл-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
До суспензії З-циклопропіл-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти (50 мг, 0,33 ммоль) в сухому дихлорметані (0,4 мл) при кімнатній температурі додавали розчин оксалілхлориду (0,04 мл, 0,37 ммоль) в 0,3 мл дихлорметану і З краплі М,.М-диметилформаміду. Через 1,5 год. при цій температурі суміш концентрували в вакуумі і залишок повторно розчиняли в дихлорметані (1 мл). До цього розчину додавали розчин о-толуїдину в дихлорметані (0,2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли, розбавляючи її дихлорметаном і промиваючи бікарбонатом натрію (2х) і розсолом. Органічну фазу сушили і концентрували і одержували 74 мг цільової сполуки (вихід 8895).
МСУНР (ті/г): 241 (МаА1)». р) 1-Аміно-3-циклопропіл-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід.
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини З-циклопропіл-М-о-толіл-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (106 мг, 0,44 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 1Б; одержували 113 мг (вихід 9395) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 256 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 6 2-«Хлорметил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло|1,2-Ц1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1-аміно-З-циклопропіл-М-о- толіл-1Н-пірол-2-карбоксаміду (130 мг, 0,4 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 2; одержували 107 мг (вихід 7395) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 314 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 7 1-Аміно-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) М-о-Толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід 15,0 г (135 ммоль) 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти (купували у фірми Аїагіспе, саї. по. Р7ЗбО- бо 9) суспендували в суміші ДМФ (1,2 мл) і дихлорметану (150 мл). До цього розчину впродовж 30 хв. по краплях додавали 18 мл (207 ммоль) оксалілхлориду в дихлорметані (105 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Чорне масло, що залишилося, повторно розчиняли в дихлорметані (150 мл) і по краплях додавали розчин 15,9 г (148 ммоль) о-толуїдину в дихлорметані (16 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Органічну фазу концентрували в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (3095 АСОБКЇ в гексані) і одержували 15,45 г (вихід 100905) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 201 (Ма-1)». р) 1-Аміно-М-о-толіл-1Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували із 1425 г (712 ммоль) / М-о-толіл-!Н-пірол-2-карбоксаміду за експериментальною методикою, що описана для препарату 160. Неочищений продукт суспендували в діїзопропіловому ефірі і обробляли ультразвуком і тверду речовину відфільтровували і промивали діетиловим ефіром і одержували 10,04 г (вихід 6690) цільової сполуки.
МСНР (ті/г): 216 (М--1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,15 (5, 1Н), 8,06 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,26 - 7,15 (т, 2Н), 7,02 (ї, У -6,8 Гц, 1Н), 6,96 (І, У - 2,3 Гц, 1Н), 6,79 - 6,72 (т, ЗН), 6,05 (да, 9 - 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 2,29 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 8 2-«Хлорметил)-3-о-толілпіроло(/1,2-411,2,триазин-4(ЗН)-он 9,5 мл (119 ммоль) 2-Хлорацетилхлориду додавали до суспензії 5,14 г (23,9 ммоль) 1-аміно-
М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду в 188 мл льодяної оцтової кислоти і суміш перемішували при 120"С впродовж 3,5 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і її концентрували в вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою і розсолом. Суміш сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували 4,99 г (вихід 6595) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 274 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,66-7,83 (т, 1Н), 7,29 - 7,60 (т, 4Н), 7,05 (а, У - 4,30 Гц, 1), 6,59 -6,78 (т, 1Н), 4,31 (ай, 9 - 10,55 Гц, 2Н), 2,10 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 9
Зо 2-(«Амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он
В герметизованій пробірці розчин 450 мг (1,64 ммоль) 2-(хлорметил)-3-о-толілпіроло(|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону в 20 мл 7М розчину аміаку в метанолі нагрівали при 857"С впродовж ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували в вакуумі і одержували 491 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСНР (ті/г): 255 (М.Н1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,65 - 7,75 (т, 1 Н), 7,32 - 7,52(т,4 Н), 7,03(а,9 -3,91 Гц, 1 Н), 6,42 - 6,97 (т, З Н), 2,09 (в, З Н).
ПРЕПАРАТ 10 1-Аміно-М-циклогексил-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) М-Циклогексил-1 Н-пірол-2-карбоксамід
В герметизованій пробірці суміш метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (2,5 г, 20 ммоль) і циклогексиламіну (13,8 мл, 120 ммоль) при перемішуванні нагрівали при 160"С впродовж ночі.
Наступного дня леткі речовини видаляли при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат і промивали водою, підкисленою водою (рН) і розсолом. Органічний шар сушили (Маг25054) і концентрували в вакуумі і одержували 1,88 г залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 0,88 г цільової сполуки (вихід 23965).
МСУНРЕ (т/г): 193 (Ма-1)». р) 1-Аміно-М-циклогексил-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини М-циклогексил-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (880 мг, 4,6 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 700 мг (вихід 7495) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 208 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,53 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,84 - 6,77 (т, 1Н), 6,61 (аа,9У -42,2,0
Гу, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 5,91 (да, 9 - 4,2, 2,6 Гу, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 1Н), 1,87 - 1,48 (т, 5Н), 1,39 - 1,20 (т, 5Н).
ПРЕПАРАТ 11 2-«Хлорметил)-3-циклогексилпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
До розчину 1-аміно-М-циклогексил-1Н-пірол-2-карбоксаміду (160 мг, 0,77 ммоль) в 1,4- діоксані (10 мл) додавали 77 мкл (0,97 ммоль) хлорацетилхлориду і реакційну суміш перемішували при 1007"С впродовж 1 год. Потім суміш концентрували насухо і залишок розчиняли в оксихлориді фосфору (З мл) і при перемішуванні нагрівали при 50"7С впродовж ночі.
Наступного дня охолоджену реакційну суміш повільно виливали в водний розчин карбонату калію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар промивали водою (2х), сушили (Маг25О5) і концентрували і одержували 120 мг залишку, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МУНР (ті/г): 266 (М'-1) 7.
ПРЕПАРАТ 12
З3-Метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота 2,0 г (14,37 ммоль) Метил-З-метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (купували у фірми Оїіама
Спетіса!в5?, саї. по. 1056278) розчиняли в 50 мл метанолу і додавали 21,5 мл 2 н. водного розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і потім при 60"С впродовж 20 год. Потім метанол випарювали в вакуумі і водний розчин, що залишився, нейтралізували за допомогою 21,5 мл 2 н. розчину хлористоводневої кислоти.
Продукт екстрагували сумішшю хлороформ/метанол складу 95:5 і органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Одержували 1,38 г (вихід 77965) цільової сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.
МУНР (ті/г): 126 (М-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,06 (5, 1Н), 11,30 (5, 1Н), 6,84 - 6,75 (т, 1Н), 6,02 - 5,93 (т, 1Н), 2,24 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 13 1-Аміно-3-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід 2,0 г (1598 ммоль) 3-Метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти розчиняли в 50 мл дихлорметану. Додавали 5,60 мл (63,9 ммоль) оксалілхлориду, потім 5 крапель ДМФ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. і потім розчинники випарювали.
Чорне масло, що залишилося, розчиняли в 50 мл дихлорметану і по краплях додавали 6,85 г
Зо (63,9 ммоль) о-толуїдину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і потім розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/метанол складу 95:5) і потім розтирали з дізопропіловим ефіром і одержували 2,97 г (вихід 87905) цільової сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 215 (М--1)». р) 1-Аміно-3-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
З3-Метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід (1,5 г, 7,00 ммоль) розчиняли в 60 мл ДМФ.
Додавали 294 мг (7,35 ммоль) гідриду натрію (60 мас.9о дисперсія в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім додавали О- (мезитилсульфоніл)гідроксиламін (1,658 г, 7,70 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж 30 хв. Розчинник випарювали насухо і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095 гептану/АСОЕЮ і одержували 1,17 г (вихід 7395) цільової сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
МУНР (ті/г): 230 (М--1) 7.
ПРЕПАРАТ 14 2-«Хлорметил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он 140 мг (0,61 ммоль) 1-Аміно-3З-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду розчиняли в З мл оцтової кислоти. При енергійному перемішуванні додавали хлорацетилхлорид (0,245 мл, 3,05 ммоль) і потім реакційну суміш нагрівали при 1207"С впродовж 30 хв. Потім суміші давали охолонути до кімнатної температури, її виливали в суміш вода/лід і двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали насухо. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 4095 гептану/етилацетат) і одержували 125 мг (вихід 7195) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 288 (М'-1) 7.
ПРЕПАРАТ 15 2,2,2- Грихлор-1-(4-метил-1Н-пірол-2-іл)етанон
До розчину 2,2,2-трихлорацетилхлориду (5,05 мл, 45,3 ммоль) в сухому діетиловому ефірі (12 мл) впродовж 1 год. і 15 хв. повільно додавали розчин З-метил-1Н-піролу (3,15 г, 39,37 бо ммоль) в 30 мл сухого діетилового ефіру. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при 457"С впродовж ще 1 год. і 30 хв. Потім додатково додавали кількість діетилового ефіру і органічну фазу промивали водним розчином карбонату калію для нейтралізації середовища, водою і розсолом. Органічну фазу сушили (Маг5054) і концентрували насухо і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/дихлорметан), і одержували 4,7 г цільової сполуки (вихід 5590).
МСУНР (т/г): 224 (М-1у.
ПРЕПАРАТ 16 1-Аміно-4-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 4-Метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Розчин 2,2,2-трихлор-1-(4-метил-1 Н-пірол-2-іл)етанону (2 г, 8,8 ммоль) в суміші о-толуїдину (1,76 мл, 16,5 ммоль) і триєтиламіну (2,1 мл, 15,07 ммоль) в атмосфері аргону при перемішуванні нагрівали при 80"С впродовж 75 год. Потім реакційну суміш концентрували насухо і одержували залишок, який обробляли гексаном і одержану тверду речовину відфільтровували і одержували 848 мг цільової сполуки (вихід 45965).
МСНР (ті/г): 215 (М.-1) 7. р) 1-Аміно-4-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 4-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол- 2-карбоксаміду (845 мг, 3,9 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 516 мг (вихід 5495) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНР (ті/г): 230 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 17 2-«Хлорметил)-6-метил-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он 465 мг (2,03 ммоль) 1-Аміно-4-метил-М-о-толіл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду розчиняли в 10 мл оцтової кислоти і додавали 759 мкл (9,53 ммоль) хлорацетилхлориду. Суміш перемішували при 120"7С впродовж 4 год. і розчинник видаляли в вакуумі. Залишок розчиняли в АСОЕЇ і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Одержували 660 мг (вихід 6995) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
Коо) МСНР (ті/г): 288 (М'-1) 7.
ПРЕПАРАТ 18 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) М-Феніл-1Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату Та, з використанням як вихідних речовин 10,0 г (90,0 ммоль) 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (купували у фірми Аїагіспе, саї. по. Р7,360-9) і 9,22 г (99,0 ммоль) аніліну. Одержували 13,0 г (вихід 7895) цільової сполуки у вигляді коричнюватої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 187 (Ма-1)». р) 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із 12,9 г (69,8 ммоль) М-феніл-1Н-пірол-2-карбоксаміду за експериментальною методикою, що описана для препарату 15. Одержували 10,3 г (вихід 73905) цільової сполуки у вигляді твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 202 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,74 (5, 1Н), 7,67 (9, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,33 (Її, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,06 (9 - 7,4 Гц, 1Н), 6,954, 9) - 2,2 Гц, 1Н), 6,83 (а9, У - 4,2, 1,9 Гу, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 6,02 (ай, 9 - 42,27 Гц, 1Н).
ПРЕПАРАТ 19 2-(1-Хлоретил)-3-фенілпіроло|1,2-Ч1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 2,50 мл (25,75 ммоль) 2-Хлорпропаноїлхлориду додавали до розчину 1-аміно-М-феніл-1 Н- пірол-2-карбоксаміду в льодяній оцтовій кислоті і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім суміш концентрували в вакуумі і оцтову кислоту, що залишилася, випарювали з циклогексаном. До одержаного залишку додавали 20 мл (218 ммоль) оксихлориду фосфору і одержаний розчин нагрівали при 125"С. Через 10 год. суміші давали охолонути до кімнатної температури і реакційну суміш обережно виливали в холодний пересичений водний розчин бікарбонату натрію. Водний розчин екстрагували етилацетатом і органічні фази поєднували і промивали розсолом і потім концентрували в вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в суміші гексану і етилацетату (10:1), фільтрували через діоксид кремнію і концентрували в вакуумі. Цей залишок розчиняли в 4 мл 7М розчину аміаку в метанолі і потім нагрівали при 60"С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували в вакуумі і одержували 75 мг бо (вихід 690) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 274 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 20 (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)бутан-2-ілкарбамат 2,0 г (9,94 ммоль) 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду, 2,45 г (12,05 ммоль) (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (купували у фірми А|агісп?У, саї. по. 15533) і 1,90 г (12,24 ммоль) ЕОС-НСЇ розчиняли в суміші 90 мл ТГФ і 30 мл дихлорметану. Одержаний розчин нагрівали при 557"С впродовж ночі. Потім розчинники випарювали і неочищений залишок переносили в дихлорметан і промивали водним розчином бікарбонату натрію і розсолом.
Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали.
Одержану тверду речовину розтирали з діетиловим ефіром і одержували 2,47 г (вихід 6495) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)». р) (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он 1,0 г (2,59 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)бутан-2- ілкарбамату суспендували в 13 мл оксихлориду фосфору і нагрівали при 80"С впродовж 6 год.
Потім надлишок реагенту видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇї і обробляли водним розчином бікарбонату натрію. Ці два шари розділяли і водну фазу екстрагували додатковою кількістю АСОЕЇ. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили і розчинник випарювали і одержували 1,2 г чорного масла. Цей проміжний продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-10095 АСОБЕЇїй в гексані) і одержували 421 мг жовтого сиропу, який обробляли в герметичній посудині при 807С за допомогою 50 мл 7М метанольного розчину аміаку. Потім розчинник випарювали і кінцевий продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (0-10095 АСОКЇ в гексані) і одержували 125 мг (вихід 1195) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,23 (5, 1Н), 7,71 - 7,37 (т, 5Н), 6,94 (ай, 9 - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,60 (а9,9У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,14 (ай, 9 - 7,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,81 - 1,64 (т, 1Н), 1,48 - 1,32 (т, 1Н), 0,72 (9 - 7,4 Гц, ЗН).
ПРЕПАРАТ 21
Зо 2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-ЧЦ1,2,4|триазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а, із 1,50 г (7,45 ммоль) 1-аміно-М-феніл-1Н-пірол-2-карбоксаміду і 1,82 г (8,95 ммоль) рацемічної 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (купували у фірми АВСК, саї. по.
АВІ154485). Після перекристалізації неочищеного продукту із діетилового ефіру одержували 2,АЗ г (вихід 84965) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)». р) 2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он 1,0 г (2,59 ммоль) трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)бутан-2- ілкарбамату суспендували в 16 мл оксихлориду фосфору і нагрівали при 80"С впродовж 6 год.
Потім суміш випарювали насухо в вакуумі, залишок переносили в хлороформ і обробляли водним розчином бікарбонату натрію. Ці два шари розділяли і водну фазу екстрагували додатковою кількістю хлороформу. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили і розчинник випарювали. Цей проміжний продукт обробляли розчином 0,72 г (5,18 ммоль) карбонату калію в ДМФ при 60"С впродовж 2,5 год. Потім суміш випарювали насухо і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:11 як елюенти
ІО,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка, від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку (70 мг, вихід 1095) у вигляді твердої речовини.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 22 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамат 2,00 г (9,94 ммоль) 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду розчиняли в 50 мл ДМФ. До цього розчину додавали 2,07 г (10,94 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (купували у фірми Аїагісн-, саї. по. 13,451-1) і 2,10 г (10,95 ммоль) ЕОС-НСІ ї одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім розчинник випарювали в вакуумі, залишок переносили в етилацетат і органічний розчин промивали водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, його сушили над сульфатом магнію, бо фільтрували і розчинник випарювали. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0- бо
595 метанолу в дихлорметані). Одержували 2,21 г (вихід 6095) кінцевого продукту у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,11 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,55 - 7,48 (т, 2Н), 7,36 - 7,28 (т, 2Н), 7,15- 7,07 (т, 1Н), 7,03 (аа, У - 2,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,67 (ай, У - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,15 (аа, У - 4,2, 2,9
Гц, 1Н), 5,08 (й, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 4,40 (5, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,44 (а, 9 - 71 Гц, ЗН).
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4гриазин-4(ЗН)-он 2,21 г (5,93 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан- 2-ілкарбамату обробляли за допомогою 27 мл оксихлориду фосфору при 80"С впродовж 6 год. і потім суміш випарювали в вакуумі до одержання темної твердої речовини. Цей залишок розчиняли в хлороформі і потім обробляли водним розчином бікарбонату натрію. Після перемішування суміші впродовж 1 год. ці два шари розділяли і органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали в вакуумі. Потім залишок обробляли в герметичній посудині за допомогою 30 мл 7М метанольного розчину аміаку при 80"С впродовж ночі. Потім розчинник випарювали і продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка!|, від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку (350 мг, 2395) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 255 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 7,58 - 7,49 (т, ЗН), 7,41 (да, У - 2,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,32 - 7,26 (т, 2Н), 7,07 (ай, 9 - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,56 (ай, у - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, У - 6,6 Гу, 1Н), 1,30 (й, 9 - 6,6 Гц, ЗН).
ПРЕПАРАТ 23 1-Аміно-3-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату Та, з використанням як вихідних речовин 1,38 г (11,3 ммоль) З-метил-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти і 1,13 г (12,13 ммоль) аніліну. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-4095 АСОКЇ в
Зо гексані) одержували 1,08 г (вихід 4995) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 202 (МаА1)». р) 1-Аміно-3-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із 1,08 г (5,39 ммоль) З-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду за експериментальною методикою, що описана для препарату 160. Одержували 1,16 г (вихід 4790) цільової сполуки у вигляді твердої речовини.
МСУНР (т/г): 216 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,24 (5, 1Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,37 - 7,30 (т, 2Н), 7,14 - 7,06 (т, 1Н), 6,79 (й, 9У - 2,7 Гц, 1Н), 5,94 (й, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 2,44 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 24 2-(1-Хлоретил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|Ігриазин-4(ЗН)-он
До розчину 1,13 г (5,ж25 ммоль) 1-аміно-3-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду в 45 мл оцтової кислоти додавали 2,54 мл (26,21 ммоль) 2-хлорпропаноїлхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і потім розчинник видаляли в вакуумі.
Темний олієподібний залишок обробляли за допомогою 20 мл оксихлориду фосфору і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 16 год. і потім її випарювали в вакуумі насухо.
Одержаний залишок повторно розчиняли в дихлорметані і органічний розчин обробляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Цю суміш енергійно перемішували до припинення виділення газу і ці два шари розділяли. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Одержане темне масло обробляли в герметичній посудині за допомогою 40 мл 7М розчину аміаку в метанолі при 607 впродовж ночі. Потім розчин випарювали насухо і продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (0-595 метанолу в дихлорметані) і одержували 0,28 г (вихід 1895) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 288 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 25 2-(1-Йодетил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-(1,2,АІгтриазин-4(ЗН)-он 276 мг (0,96 ммоль) 2-(1-Хлоретил)-5-метил-З3-фенілпіроло|1,2-(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону розчиняли в 10 мл ацетону і додавали 287 мг (1,91 ммоль) йодиду натрію. Реакційну суміш перемішували при 65"С впродовж 8 год. і при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник бо випарювали насухо в вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті. Цей розчин двічі промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Одержували 340 мг (вихід 9495) цільового продукту у вигляді коричнюватої твердої речовини.
МеУНРЕ (т/г): 380 (М.-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 7,68 - 7,62 (т, 1Н), 7,59 - 7,45 (т, ЗН), 7,33 - 7,28 (т, 1Н), 7,15 - 5710 (т,1Н), 6,41 - 6,32 (т, 1Н), 4,49 (д, У - 6,9 Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,16 (9, У - 7,0 Гц, ЗН).
ПРЕПАРАТ 26
Метил-1-(фенілсульфоніл)-3-(трифторметил)-1 Н-пірол-2-карбоксилат а) Метил-3-йод-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилат
Розчин метил-3-бром-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату? (2,0 г, 5,8 ммоль), йодиду натрію (3,5 г, 23 ммоль), транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексану (0,83 г, 5,84 ммоль) і йодиду міді (0,55 г, 2,9 ммоль) в 1,4-діоксані (23 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж З днів. В кінці цього періоду неочищеній речовині давали охолонути до кімнатної температури і її фільтрували через целіт?, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували насухо, суспендували в 80 мл 1 н. розчину НСІ і екстрагували етилацетатом (Зх).
Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (Мод2505) і концентрували і одержували олієподібний залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат). Концентрування фракцій, що містять сполуку, давало 1,72 г (5095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 392 (Ма-1)».
Б) Метил-1-(фенілсульфоніл)-3-(трифторметил)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
В колбу Шленка поміщали метил-3-йод-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат (2,44 г, 6,24 ммоль) і йодид міді (1,46 г, 7,7 ммоль) і в колбі забезпечували інертну атмосферу шляхом проведення З циклів вакуумування-продування за допомогою Аг. Потім, додавали диметилформамід (44 мл) як розчинник, гексаметилфосфорамід (ГМФА) (5,4 мл, 31 ммоль) і метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (3,9 мл, 30,7 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 80"С впродовж 24 год. Після витрати вихідної речовини неочищену суміш виливали у велику кількість води з льодом і екстрагували етилацетатом (Зх). Органічну суміш промивали водою (2х) і розсолом, сушили (Маг50О4) і концентрували в вакуумі і одержували 2,58 г залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етиловий ефір).
Зо Концентрування фракцій, що містять сполуку, давало 370 мг (1895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 334 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,07 - 7,99 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,62 - 7,55 (т, 2Н), 7,48 (0, 9 - 3,4 Гц, 1Н), 6,51 (а, У - 3,4 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН).
ПРЕПАРАТ 27 1-Аміно-М-о-толіл-3-(трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксамід а) 1-«Фенілсульфоніл)-М-о-толіл-3-«(трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксамід
В тригорлій круглодонній колбі в інертній атмосфері о-толуїдин (0,53 г, 5 ммоль) розчиняли в 15 мл толуолу. До цього розчину додавали триметилалюміній (2,5 мл, 5 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хв. Потім додавали розчин метил-1- (фенілсульфоніл)-3-(трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксилату (207 мг, 0,62 ммоль) в 15 мл толуолу і реакційну суміш нагрівали при 807С впродовж ночі. Потім суміші давали охолонути до кімнатної температури і додавали 2-3 мл води для гідролізу триметилалюмінію, що не прореагував, додавали 0,5М водний розчин дигідрату динатрійтартрату і перемішували впродовж деякого часу. Потім ці два шари розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом.
Органічну суміш промивали таким же 0,5М водним розчином дигідрату динатрійтартрату (25 мл), водою і розсолом, сушили і концентрували в вакуумі і одержували 560 мг залишку, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 409 (Ма-1)».
Юр) М-о-Толіл-3-(трифторметил)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
До розчину 1-(фенілсульфоніл)-М-о-толіл-3-«(трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (560 мг неочищеної речовини) в 12 мл метанолу додавали 2 мл 1 н. водного розчину гідроксиду натрію і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. В кінці цього періоду не виявляли вихідної речовини і реакційну суміш обробляли наступним чином: метанол випарювали і додавали воду, підкисляючи суміш насиченим водним розчином карбонату калію.
Цю суміш екстрагували етилацетатом і цю органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили (Маг25054) і концентрували насухо і одержували червонуватий залишок. Цей залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етиловий ефір). Концентрування фракцій, що містять сполуку, давало 120 мг (5095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)». бо с) 1-Аміно-М-о-толіл-3-(трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини М-о-толіл-3-«(трифторметил)- 1Н-пірол-2-карбоксаміду (120 мг, 0,35 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 44 мг (чистота 3195, вихід 1495) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСНР (ті/г): 284 (М-1) 7.
ПРЕПАРАТ 28 2-«Хлорметил)-3-о-толіл-5-(трифторметил)піроло|1,2-Щ4011,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1-аміно-М-о-толіл-3- (трифторметил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (44 мг, чистота 3195, 0,05 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 2; одержували 2 мг (чистота 6790, вихід 895) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 342 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 29 1-Аміно-3З-хлор-1Н-пірол-2-карбонова кислота а) Бензил-З-хлор-1Н-пірол-2-карбоксилат
До розчину З3-хлор-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (15 г, 0,1 моль) в М.М-диметилформаміді (300 мл) і триетиламіні (72 мл, 0,52 ммоль) в атмосфері аргону при 0-57"С додавали бензилбромід (61 мл, 0,52 ммоль) і реакційну суміш механічно перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня реакційну суміш концентрували в вакуумі і залишок суспендували в 495 водному розчині бікарбонату натрію (300 мл) і екстрагували етилацетатом (2х250 мл). Органічні шари поєднували і промивали додатковою кількістю 495 водного розчину бікарбонату натрію, водою і розсолом, і сушили (сульфат магнію, Мд5ЗО»54) і концентрували при зниженому тиску і одержували 21,4 г залишку, який відповідав цільовій сполуці (вихід 88965).
МСУНР (ті/г): 236 (Ма-1)».
Б) Бензил-1-аміно-З-хлор-1Н-пірол-2-карбоксилат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини бензил-3-хлор-1Н-пірол-2- карбоксилату (21,3 г, 0,09 моль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 22,19 г (вихід 9295) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Коо) МСНР (ті/г): 251 (М--1) 7. с) 1-Аміно-3-хлор-1Н-пірол-2-карбонова кислота
До розчину бензил-1-аміно-З-хлор-1 Н-пірол-2-карбоксилату (20,56 г, 0,08 моль) в метанолі (205 мл) додавали 32,1 мл ЗМ метанольного розчину НСІ (0,1 моль) і 7,7 г (0,07 моль) 1095 паладію на деревному вугіллі і цю суміш піддавали гідруванню в апараті Парра при тиску, що дорівнює 25 фунт-сила/дюйм-, і кімнатній температурі впродовж 21 год. В кінці цього періоду реакцію зупиняли шляхом відфільтровування паладієвого каталізатора через шар целітуф і фільтрат концентрували в вакуумі і одержували світло-кюоричневу тверду речовину, яку вимочували в 40 мл діеєтилового ефіру. Цю тверду речовину відфільтровували і промивали петролейним ефіром і одержували 13,32 г цільової сполуки, що має чистоту 5595 (вихід 59965), основною домішкою була дегалогенівана сполука. Перед проведенням наступної стадії додаткове очищення не здійснювали.
МеУНР (ті/г): 159 (М-1у.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,51 (5, 2Н), 7,05 (9, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,10 (9, 9 - 2,9 Гц, 1Н).
ПРЕПАРАТ 30
Б-Хлор-2-(йодметил)-4Н-піроло|1,2-4|1,3,4оксадіазин-4-он а) 3-Хлор-1-(2-хлорацетамідо)-1 Н-пірол-2-карбонова кислота
До розчину 1-аміно-З-хлор-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (12,51 г, чистота 5595, 0,04 моль) в 500 мл льодяної оцтової кислоти в атмосфері аргону додавали 17 мл хлорацетилхлориду (0,21 моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Потім реакційну суміш виливали у воду з льодом і екстрагували етилацетатом (2х400 мл). Органічні шари промивали водою і розсолом, сушили (Мд5О5) і концентрували в вакуумі і одержували темне масло, яке кристалізували із суміші діетиловий ефір/петролейний ефір складу 1/1.
Відфільтровування одержаної твердої речовини давало 7,28 г білої твердої речовини, що відповідала цільовій сполуці (вихід 6195, чистота 8595). Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 237 (МаА1)». р) 5-Хлор-2-(хлорметил)-4Н-піроло|1,2-4111,3,4оксадіазин-4-он
До розчину 3З-хлор-1-(2-хлорацетамідо)-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти (7,22 г, 25,9 ммоль) в 110 мл 1,4-діоксану при кімнатній температурі додавали оксихлорид фосфору (23,6 мл, 259 бо ммоль), розчинений в 35 мл 1,4-діоксану. Потім реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. В кінці цього періоду реакційну суміш виливали в 500 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х400 мл).
Органічні шари поєднували і промивали додатковою кількістю 495 водного розчину бікарбонату натрію, водою і розсолом, сушили (Моа5О5) і концентрували при зниженому тиску і одержували 6,97 г темного масла, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат). Після очищення одержували 2,85 г цільової сполуки (вихід 5790).
МСУНР (т/г): 219 (Ма-1)». с) 5-Хлор-2-(йодметил)-4Н-піроло|1,2-4111,3,4оксадіазин-4-он
До розчину 5-хлор-2-(хлорметил)-4Н-піроло!|1,2-41(1,3,оксадіазин-4-ону (2,87 г, 13,1 ммоль) в 57 мл сухого ацетону в інертній атмосфері додавали 3,93 г (26,2 ммоль) йодиду натрію і цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня реакційну суміш виливали в суміш вода/розсіл складу 1/1 (100 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2х 75 мл).
Органічні шари промивали водою і розсолом, сушили (Мад5О4) і концентрували в вакуумі і одержували 3,95 г цільової сполуки (вихід 95965).
МеУНРЕ (ті/г): 311 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,26 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 6,52 (4,9 -3,0 Гц, 1Н), 4,10 (5, 2Н).
ПРЕПАРАТ 31
Ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2-4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-6- ілімідодикарбонат
До розчину 5-хлор-2-(йодметил)-4Н-піроло|1,2-4|1,3,4оксадіазин-4-ону (0,93 г, З ммоль) в 18,6 мл сухого М.М-диметилформаміду в атмосфері аргону додавали ди-трет-бутил-9Н-пурин-6- ілімідодикарбонат (1,41 г, 4,2 ммоль) і бікарбонат натрію (0,35 г, 4,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. В кінці цього періоду реакційну суміш виливали в 50 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Органічні шари поєднували і промивали додатковою кількістю 495 водного розчину бікарбонату натрію, водою і розсолом, і сушили (Мо5ЗО5) і концентрували при зниженому тиску і одержували 1,73 г твердої речовини, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат). Після очищення одержували 0,81 г цільової сполуки (вихід 5196).
Коо) МеУНР (ті/г): 517 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,89 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,16 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 6,49 (й, у - 3,0
Гу, 1Н), 5,37 (5, 2Н), 1,48 (5, 18Н).
ПРЕПАРАТ 32 1Н-Імідазол-2-карбонова кислота 21,75 мл (43,5 ммоль) 2М Розчину гідроксиду літію в воді додавали до розчину 1,22 г (8,71 ммоль) етил-1Н-імідазол-2-карбоксилату (геї) в суміші тетрагідрофурану (20 мл) і води (20 мл).
Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 1,5 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник випарювали в вакуумі.
Неочищений залишок (3,0 г) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНРЕ (ті/г): 113 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 33 1-Аміно-М-феніл-1 Н-імідазол-2-карбоксамід а) М-Феніл-1Н-імідазол-2-карбоксамід
До розчину 1Н-імідазол-2-карбонової кислоти (0,975 г, 8,7 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали анілін (0,67 мл, 8,7 ммоль), ЕОС-НСЇІ (2,54 г, 13,05 ммоль) і НОВІ (1,76 г, 13,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 21 год. Потім її виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Поєднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (від 2 до 395 метанолу в дихлорметані) і одержували 1,55 г (вихід 9695) цільової сполуки.
МУНР (ті/г): 188 (М--1)».
Юр) 1-Аміно-М-феніл-1 Н-імідазол-2-карбоксамід 0,430 г (10,75 ммоль) Гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі) додавали до охолодженого до 0"С розчину М-феніл-1 Н-імідазол-2-карбоксаміду (1,55 г, 8,27 ммоль) в ДМФ (50 мл). Суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хв. і порціями додавали 2,70 г (11,57 ммоль)
ОРРОМН»:» (амід Р.,Р-дифенілфосфінової кислоти, що випускається фірмою Зідта Аагісп-, саї. по. 5994-87-6). Одержували густу суспензію і додатково додавали 100 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. і потім її виливали в 150 мл насиченого водного розчину тіосульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Поєднаний бо органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 20 до 4095 АсОБЕМгексани) і одержували 1,27 г (вихід 7695) цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
МУНР (ті/г): 203 (М--1) 7.
ПРЕПАРАТ 34 2-«Хлорметил)-3-фенілімідазо|1,2-Щ(11,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 62 мг (0,25 ммоль) Піридиній-п-толуолсульфонату додавали до суспензії 500 мг (2,47 ммоль) 1-аміно-М-феніл-1Н-імідазол-2-карбоксаміду в 3,3 мл 2-хлор-1,1,1-триметоксіетану.
Суміш перемішували при 100"С впродовж 5 год. і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 1 до 395 Меон/дхМм) і одержували 0,227 г (3595) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 261 (М--1) 5.
ПРЕПАРАТ 35 1-Аміно-М-о-толіл-1 Н-імідазол-2-карбоксамід а) М-о-Толіл-1 Н-імідазол-2-карбоксамід
До розчину 1Н-імідазол-2-карбонової кислоти (0,52 г, 4,64 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали о-толуїдин (0,50 мл, 4,64 ммоль), ЕОС-НСЇІ (1,35 г, 6,96 ммоль) і НОВІ (0,94 г, 6,96 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Потім її виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Поєднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від 2 до 390 Меон/ДХМ) і одержували 0,93 г (9995) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 202 (М.-1)». р) 1-Аміно-М-о-толіл-1Н-імідазол-2-карбоксамід 240 мг (6,02 ммоль) Гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі) додавали до охолодженого до 0"С розчину М-о-толіл-1 Н-імідазол-2-карбоксаміду (0,93 г, 4,63 ммоль) в ДМФ (120 мл). Суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хв. і порціями додавали ОРРОМН» (1,51 г, 6,49 ммоль, що випускається фірмою Зідта Аїагіспе, саї. по. 5994-87-6). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. і потім її виливали в 200 мл насиченого водного розчину тіосульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Поєднаний органічний шар сушили
Зо над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 20 до 5095 АСОЄЕМгексани) і одержували 0,55 г (55905) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 217 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 36 2-«Хлорметил)-3-о-толілімідазо|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Піридиній-п-толуолсульфонат (0,067 г, 0,27 ммоль) додавали до суспензії 1-аміно-М-о-толіл- 1Н-імідазол-2-карбоксаміду (0,58 г, 2,68 ммоль) в 2-хлор-1,1,1-триметоксієтані (3,62 мл). Суміш перемішували при 1007С впродовж 5 год. Розчинник випарювали насухо і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 10 до 5095 АСОЕгексани) і одержували 0,360 г (вихід 49905) цільової сполуки.
МСНР (ті/г2): 275 (М.Н1) 7.
ПРЕПАРАТ 37 1-Аміно-М-(3-фторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (0,67 г, 6 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 1; одержували 0,525 г (вихід 3995) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСНР (ті/г): 220 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 38 1-Аміно-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (0,67 г, 6 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 1; одержували 0,393 г (вихід 2695) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСНР (ті/г): 238 (М'-1) 7.
ПРЕПАРАТ 39 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3-фторфеніл)піроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1 -аміно-М-(3-фторфеніл)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (525 мг, 2,39 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для бо препарату 22; одержували 42 мг (вихід 790) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 273 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 40 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1-аміно-М-(3,5-дифторфеніл)- 1Н-пірол-2-карбоксаміду (393 мг, 1,66 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 22; одержували 36 мг (вихід 7905) цільової сполуки.
МУНР (т/г): 291 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 41 1-Аміно-М-(піридин-2-іл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідних речовин 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (2 г, 18 ммоль) і 2-амінопіридину (3,40 г, 36 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 1; одержували 0,34 г (вихід 995) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 203 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 42 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ондигідрохлорид а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(піридин-2-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2- ілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 1 -аміно-М-(піридин-2-іл)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (340 мг, 1,68 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 22а; одержували 440 мг (вихід 5695) цільової сполуки, препарату 42а. р) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(піридин-2-іл)упіроло(!1,2-Ч4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-ондигідрохлорид
Розчин брому (113 мкл, 2,21 ммоль) в дихлорметані (2 мл) в атмосфері азоту по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (558 мг, 2,13 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Розчин перемішували впродовж 30 хв. і додавали триєтиламін (494 мкл, 3,51 ммоль) і розчин (5)-трет- бутил-1-оксо-1-(2-(піридин-2-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (440 мг, 0,94 ммоль) в З мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 3,5 год. і потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску і залишок розтирали з толуолом і одержували тверду речовину, яку видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували
Зо насухо при зниженому тиску і залишок повторно розчиняли в 20 мл 7/М метанольного розчину аміаку і перемішували в герметичній посудині при 807"С впродовж ночі. Потім розчинник випарювали і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095
АсОБшМгексани) і одержували 0,19 г (вихід 5795) (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)етилкарбамату. Цю сполуку (190 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в 2 мл діоксану і додавали 2 мл 4М розчину хлориду водню в діоксані. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім тверду речовину, що міститься в реакційній суміші, відфільтровували і промивали гексаном і одержували 127 мг цільової сполуки, препарату 42 (вихід 90965).
МСУНР (ті/г): 256 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 43 (5)-3-Феніл-2-(піролідин-2-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-2-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбоксилат (5)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонову кислоту (1,80 г, 8,36 ммоль) розчиняли в 20 мл М,М-диметилформаміду і додавали ГАТУ (3,40 г, 8,95 ммоль), ДІЕА (2,60 мл, 14,89 ммоль) і 1-аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і розчинник видаляли в вакуумі. Залишок переносили в етилацетат і органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали насухо. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 3095 гексану/АСОЕй) і одержували 1,90 г (6295) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦІИ1,2,4|)гриазин-2-іл)піролідин-1- карбоксилат
До розчину 2,50 г (9,54 ммоль) трифенілфосфіну в 20 мл метиленхлориду в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 1,52 г (9,54 ммоль) брому в 10 мл дихлорметану. Після завершення додавання безбарвний розчин перемішували впродовж 5 хв. і потім додавали 3,32 мл (23,84 ммоль) триєтиламіну і 1,90 г (4,77 ммоль) (5)-трет-бутил-2-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбоксилату. Потім реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж З год. і потім охолоджували і розчинник випарювали. Залишок переносили в холодний толуол і нерозчинні солі відфільтровували. бо Фільтрат випарювали і потім залишок повторно розчиняли в суміші тетрагідрофурану (30 мл) і метанолу (10 мл) і додавали 1,00 г (14,31 ммоль) метантіолату натрію. Розчин перемішували при 60"С впродовж З год. Потім розчинники випарювали і залишок піддавали розподілу між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від 20 до 4095 гексану/АсОЕ)Х і одержували 1,20 г (6695) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)». с) (5)-3-Феніл-2-(піролідин-2-іл)упіроло|!1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 1,20 г (3,16 ммоль) (5)-трет-Бутил-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)|триазин-2- іл)піролідин-1-карбоксилату розчиняли в 2 мл метиленхлориду і додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і реакційну суміш випарювали насухо. Потім залишок повторно розчиняли в дихлорметані і розчин промивали водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі і одержували 0,80 г (91965) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 281 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,56 (ай, 1Н), 7,55 - 7,42 (т, АН), 7,41 - 7,37 (т, 1Н), 6,93 (аа, 1Н), 6,57 (да, 1Н), 3,14 - 2,97 (т, 1Н), 2,39 (аа, 2Н), 2,07 - 1,93 (т, 1Н), 2,00 (5, 1Н), 1,91 - 1,78 (т, 1Н), 1,69 (Н, 1Н), 1,60 - 1,49 (т, 1Н).
ПРЕПАРАТ 44 1-Аміно-3-бром-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
З3-Бром-М-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
В тригорлій круглодонній колбі в інертній атмосфері анілін (1,57 мл, 17,20 ммоль) розчиняли в 80 мл толуолу. До цього розчину додавали триметилалюміній (7,82 мл, 15,64 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хв. Потім додавали розчин метил-3-бром- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату (2,0 г, 5,81 ммоль) в 20 мл толуолу і реакційну суміш нагрівали при 80"С впродовж З год. Потім суміші давали охолонути до кімнатної температури і додавали 20-30 мл води для гідролізу триметилалюмінію, що не прореагував, і також додавали 0,5М водний розчин дигідрату динатрійтартрату. Після перемішування впродовж деякого часу ці два шари розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом.
Органічну суміш промивали таким же 0,5М водним розчином дигідрату динатрійтартрату (200
Зо мл), водою і розсолом, сушили і концентрували в вакуумі і одержували 2,7 г залишку, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 405, 407 (Ма-1)».
З3-Бром-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
До розчину 3-бром-М-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (2,70 г неочищеної речовини) в 50 мл метанолу додавали 15 мл 1 н. водного розчину гідроксиду натрію і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. В кінці цього періоду не виявляли вихідної речовини і реакційну суміш обробляли наступним чином: метанол випарювали і одержували осад, який відфільтровували і декілька разів промивали водою. Тверду речовину сушили у вакуумній сушильній шафі і одержували 1,14 г речовини і її використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 265, 267 (Ма-1)». 1-Аміно-3-бром-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини З3-бром-М-феніл-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (1,11 г, 4,19 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 0,78 г (вихід 6790) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 280, 282 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 45 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- іл)/'етилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а, із 810 мг (2,89 ммоль) 1-аміно-3-бром-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду і 656 мг (3,47 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламінодупропанової кислоти (купували у фірми Аїагісй).
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші гексан/етилацетат і одержували 670 мг (вихід 4995) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 306, 308 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- 60 іл)/'етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (670 мг, 1,48 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 420. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші гексан/етилацетат і одержували 500 мг (вихід 7895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 433, 435 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 46 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-йод-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч(1,2,4А)гриазин-2- іл)/'етилкарбамат
Розчин (5)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамату (254 мг, 0,59 ммоль), транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексану (53 мг, 0,37 ммоль) і йодиду міді (50 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 120"7С впродовж ночі. Неочищеній речовині давали охолонути до кімнатної температури і її фільтрували через целіте), промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували насухо, суспендували в 10 мл 1 н. розчину НСЇІ ї екстрагували етилацетатом (Зх). Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (Ма92504) і концентрували і одержували 259 мг (вихід 9295) цільової сполуки, яку використовували без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 481 (Ма-1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-йод-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/уетилкарбамату (259 мг, 0,47 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 26р. Одержували 185 мг (вихід 9895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-5-«(трифторметил)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-«(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Я(1,2,Агриазин-2- іл)етилкарбамат (180 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в 2 мл діоксану і додавали 2 мл 4М розчину хлориду водню. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну
Зо суміш концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і 2 н. розчині Маон. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Поєднаний органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували насухо. Одержували цільову сполуку (146 мг, вихід 9795) у вигляді безбарвного масла.
МеУНР (т/г): 323 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 47 (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|!1,2-ЧП1,2,4)гриазин-5-карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат
В герметизованій пробірці суміш метил-(5)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл/уетилкарбамату (238 мг, 0,55 ммоль), диціаноцинк (129 мг, 1,10 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (64 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ при перемішуванні нагрівали при 120"С впродовж ночі. Наступного дня додавали етилацетат і фільтрували через целіт?). Фази розділяли і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату.
Поєднаний органічний шар сушили (Маг5О4) і концентрували в вакуумі і одержували 580 мг залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 119 мг (вихід 5795) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 380 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамату (119 МГ, 0,31 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 67 мг (вихід 77905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 280 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 48 1-(4-Метоксибензил)-4-нітро-1 Н-піразол 4-Нітро-1Н-піразол (1 г, 8,84 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (40 мл). Додавали карбонат калію (1,2 г, 8,68 ммоль) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,2 г, 8,96 ммоль) і суміш нагрівали при перемішуванні при 80"С впродовж З год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в воду і екстрагували етилацетатом (х3). Органічну бо фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску і одержували 2,27 г кінцевої сполуки у вигляді масла. Продукт використовували на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 234 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 49 1-(4-Метоксибензил)-1Н-піразол-4-амін 1-(4-Метоксибензил)-4-нітро-1Н-піразол (2,17 г, 9,30 ммоль) розчиняли в етанолі (20 мл).
Додавали хлорид амонію (50 мг, 0,93 ммоль) і залізо (порошкоподібне, 2,60 г, 46,56 ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт? і розчинник випарювали насухо при зниженому тиску. Звичайна обробка водою і етилацетатом давала 1,7 7 г (вихід 9495) цільової сполуки у вигляді масла, яке використовували на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 204 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 50 (5)-Метил-3-бром-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а, із 6,1 г (18,38 ммоль) метил-1-аміно-3-бром-1 Н-пірол-2-карбоксилату і 3,5 г (28,50 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)упропанової кислоти (купували у фірми Аїагісп). Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші гексан/етилацетат (від О до 2595) і одержували 4,34 г (вихід 6195) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 389, 391 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 51 (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1- іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідних речовин (5)-метил-3-бром-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (300 мг, 0,77 ммоль) і 1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-аміну (469 мг, 2,31 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а; після очищення за допомогою флеш-хроматографії (від О до 7095
АсОєггексани) одержували 271 мг (чистота 9695, вихід 60905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 562 (Ма-1)».
Коо) ПРЕПАРАТ 52 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(|1,2-ЯИ1,2,гриазин-2-іл)уетилкарбамат
В атмосфері азоту бром (35 мкл, 0,68 ммоль) по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (177 мг, 0,67 ммоль) в дихлорметані (З мл). Розчин перемішували впродовж 30 хв. і додавали триетиламін (269 мкл, 1,93 ммоль) і розчин (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (271 мг, 0,48 ммоль) в 7 мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 1,5 год. і потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску і залишок повторно розчиняли в 10 мл 7М метанольного розчину аміаку і перемішували в герметичній посудині при 80"С впродовж ночі. Потім розчинник випарювали і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095 АСОЕУгексани) і одержували 154 мг (вихід 5995) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 544 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 53 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-Я1,2,АЗгриазин-2-іл)уетилкарбамат
В герметизованій пробірці розчин (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2-іл)уетилкарбамату (154 мг, 0,28 ммоль), транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексану (24 мг, 0,17 ммоль) і йодиду міді (27 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 1207"С впродовж ночі. Неочищеній речовині давали охолонути до кімнатної температури і її фільтрували через целіт?, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували насухо, суспендували в 10 мл 1 н. розчину НОСІ і екстрагували етилацетатом (Зх). Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (М92505) і концентрували і одержували 131 мг (вихід 6995) цільової сполуки, яку використовували без додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 591 (Ма-1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(|1,2-ЯИ1,2,гриазин-2-іл)уетилкарбамат
В герметизовану пробірку, обладнану магнітною мішалкою, поміщали (5)-трет-бутил-1-(5- йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4А)гтриазин-2- іл)етилкарбамат (131 мг, 0,20 ммоль) і ціанід міді (210 мг, 2,34 ммоль). Потім як розчинник додавали піридин (10 мл) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому апараті при 1207С впродовж 18 год. Після витрати вихідної речовини неочищену речовину фільтрували через целіте і промивали етилацетатом. Органічну суміш промивали водою (2х) і розсолом, сушили (Маг2504) і концентрували в вакуумі і одержували 132 мг залишку, який використовували на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 490 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол- 4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-2-іл)іетилкарбамату (132 мг, 0,27 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 90 мг (вихід 8195) цільової сполуки.
МеУНРЕ (т/г): 390 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 54 трет-Бутил-(5)-1-(5-бром-4-оксо-3-(2)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|(1,2-41И1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамат а) трет-Бутил-(5)-1-(3-бром-2-(В)-1-фенілетилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-3-бром-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (1,27 г, 3,25 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 600 мг (вихід 39905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 480 (Ма-1)».
Б) трет-Бутил-(5)-1-(5-бром-4-оксо-3-((Н8)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
В атмосфері азоту бром (90 мкл, 1,76 ммоль) по краплях додавали до розчину
Зо трифенілфосфіну (460 мг, 1,75 ммоль) в дихлорметані (4 мл). Розчин перемішували впродовж хв. і додавали триєтиламін (700 мкл, 7,02 ммоль) і розчин трет-бутил-(5)-1-(3-бром-2-(В)-1- фенілетилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (0,60 г, 1,25 ммоль) в 10 мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 2 год., виливали в 490 розчин бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу пропускали через пристрій для розділення фаз і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняли в ДМФ (10 мл) і додавали тіометоксид натрію (263 мг, 3,75 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год., виливали в 495 розчин бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (х3). Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (М9250О4) і концентрували і одержували 1,18 г неочищеної речовини, яку очищали за допомогою флеш- хроматографії (від О до 2095 АСоОЄгексани), і одержували 470 мг (вихід 81905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 462 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 55 2-((5)-1-Аміноетил)-4-оксо-3-((Н)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-5- карбонітрил а) трет-Бутил-(5)-1-(5-йод-4-оксо-3-((8)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,4)гтриазин-2- іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із трет-бутил-(5)-1-(5-бром-4-оксо-3-((В8)-1-фенілетил)-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (470 мг, 1 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 53а. Одержували 507 мг (вихід 9095) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 509 (Ма-1)».
Б) трет-Бутил-(5)-1-(5-ціано-4-оксо-3-((Н8)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із трет-бутил-(5)-1-(5-йод-4-оксо-3-((Н8)-1-фенілетил)-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (0,51 г, 1 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 5365. Одержували 410 мг (вихід 100905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 408 (Ма-1)». с) 2-((5)-1-Аміноетил)-4-оксо-3-((Н)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло(1,2-4Ц(1,2,4)гриазин-5- карбонітрил
Цільову сполуку одержували із трет-бутил-(5)-1-(5-ціано-4-оксо-3-(2)-1-фенілетил)-3,4- бо дигідропіроло/1,2-Я(1,2,А)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (498 МГ, 1,22 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс. Одержували 241 мг (вихід 53905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 308 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 56 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(5-метил-1Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н- пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 188 мг (вихід 1595) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 377 (Ма1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(2-(5-метил-1Н-піразол-З-ілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (180 мг, 0,41 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 540. Одержували 64 мг (вихід 44905) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 359 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-метил-1 Н-піразол-З-іл)упіроло/1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамату (64 мг, 0,18 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 46 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 259 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 57 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(1Н-піразол-З3-іл)упіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(1Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н- пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 247 мг (вихід 1795) цільової сполуки.
Коо) МеУНР (ті/г): 363 (М'-1) 7.
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-З3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(2-(1Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1- іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (247 мг, 0,49 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 5405. Одержували 220 мг (вихід 4695) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 345 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(1Н-піразол-З3-іл)піроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (220 МГ, 0,22 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс5. Одержували 54 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 245 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 58 (5)-3-(1 Н-Піразол-3-іл)метил)-2-(1-аміноетил)піроло(!1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(1Н-піразол-3-ілуметилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н- пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 370 мг (вихід 1495) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 377 (М--1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(3-(1Н-піразол-З3-іл)уметил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(2-((1Н-піразол-3-ілуметилкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (370 мг, 0,41 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 5405. Одержували 784 мг (вихід 3795) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 359 (Ма-1)». с) (5)-3-(1 Н-Піразол-3-іл)метил)-2-(1-аміноетил)піроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(1Н-піразол-З3-іл)уметил)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (794 МГ, 0,16 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс. Одержували 41 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 259 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 59 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілімідазо|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-імідазол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а, із 1,12 г (5,54 ммоль) 1-аміно-М-феніл-1Н-імідазол-2-карбоксаміду, 1,26 г (6,65 ммоль) (5)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти і 1,03 г (6,65 ммоль) ЕОС-НСІ. Одержану тверду речовину розтирали з діізопропіловим ефіром і одержували 1,51 г (вихід 6795) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 374 (Ма1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроіїмідазо!1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Розчин брому (370 мкл, 7,39 ммоль) в 10 мл дихлорметану по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (1,94 г, 7,39 ммоль) в 10 мл дихлорметану. Одержаний розчин перемішували впродовж 10 хв. і додавали триєтиламін (2,58 мл, 18,48 ммоль) і (5)-трет-бутил-1-оксо-1-(2- (фенілкарбамоїл)-1Н-імідазол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамат (1,50 г, 3,70 ммоль) в 30 мл дихлорметану. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту впродовж 2 год., охолоджували і концентрували насухо. Одержану таким чином тверду речовину розчиняли в суміші тетрагідрофуран/диметилформамід (90:10) ї додавали 0,78 г (11,09 ммоль) метантіолату натрію. Суміш нагрівали при 60"С впродовж 2 год. і потім піддавали розподілу між насиченим водним розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 20 до 10095 гексану/АсСОЕ»Х і одержували 0,72 г (вихід 5595) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 356 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілімідазо|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он 0,72 г (2,21 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроіїмідазо/1,2-Ц(1,2,гриазин-2- іл)етилкарбамату розчиняли в З мл дихлорметану і додавали З мл трифтороцтової кислоти.
Зо Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розчинники випарювали насухо і залишок піддавали розподілу між етилацетатом і водним розчином бікарбонату натрію.
Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Одержували 372 мг (вихід 6695) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 256 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,06 (а, 1Н), 7,57 (й, 6Н), 3,46 - 3,37 (т, 1Н), 1,87 (5, 2Н), 1,18 (й,
ЗН).
ПРЕПАРАТ 60 2-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-4,4,4-трифторбутанова кислота 350 мг (2,23 ммоль) 2-Аміно-4,4,4-трифторбутанової кислоти (купували у фірми АМа Аезаг? саї. по. І 13131) суспендували в 10 мл дихлорметану і охолоджували в бані з льодом. Додавали 534 мг (2,45 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату і 621 мкл (4,46 ммоль) триетиламіну і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчин екстрагували водою і водний шар 2 н. розчином хлористоводневої кислоти підкисляли до рН - З і екстрагували дихлорметаном (х3). Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали і одержували 425 мг (вихід 7495) білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 258 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 13,05 (5, 1Н), 7,36 (й, 1Н), 4,20 (9, 1Н), 2,84 - 2,53 (т, 2Н), 1,38 (5, 9Н).
ПРЕПАРАТ 61 2-(1-Аміно-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Щ(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-4,4,4-трифтор-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)бутан-2- ілкарбамат 421 мг (1,4 ммоль) 2-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-4,4,4-трифторбутанової кислоти суспендували в суміші М,М-диметилформаміду (5 мл) і дихлорметану (5 мл) і додавали ГАТУ (624 мг, 1,64 ммоль) і ДІЕА (286 мкл, 1,64 ммоль). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. і потім додавали 1-аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід (300 мг, 1,49 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і дихлорметан видаляли в вакуумі. До розчину, що залишився, додавали 25 мл води і після енергійного перемішування тверду речовину, що утворилася, відфільтровували і промивали бо водою. Одержували 582 мг (вихід 8995) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
Бр) трет-Бутил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)|триазин-2- іл)упропілкарбамат
В атмосфері азоту розчин брому (81 мкл, 1,58 ммоль) в дихлорметані (5 мл) по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (415 мг, 1,58 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Розчин перемішували впродовж 15 хв. і додавали триеєтиламін (552 мкл, 3,97 ммоль) і розчин трет- бутил-4,4 4-трифтор-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)бутан-2-ілкарбамату (582 мг, 1,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. і потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняли в 80 мл 7М метанольного розчину аміаку і перемішували в герметичній посудині при 807"С впродовж ночі.
Потім розчинник випарювали і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095 АСОБ/гексани) і одержували 228 мг (вихід 4195) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)». с) 2-(1-Аміно-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Щ401,2,4)триазин-4(ЗН)-он 228 мг (0,54 ммоль) трет-Бутил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/упропілкарбамату розчиняли в 5 мл дихлорметану і додавали 125 мкл (1,62 ммоль) трифтороцтової кислоти. Розчинник випарювали і залишок піддавали розподілу між водою і етилацетатом. Органічний шар тричі промивали розведеним водним розчином карбонату калію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі і одержували 139 мг (8095) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 323 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 62 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-4Ц(1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(3З-метил-2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Одержували із 2,00 г (9,29 ммоль) 1-аміно-3-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду і 2,11 г (11,15 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)упропанової кислоти за експериментальною методикою, що описана для препарату 22а. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії
Зо (від О до 1095 метанолу в дихлорметані) одержували 825 мг (вихід 23905) цільового продукту.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із 825 мг (2,13 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(3З-метил-2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату за експериментальною методикою, що описана для препарату 616. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (від О до 5095 АСОЄМгексани) одержували 330 мг (вихід 4295) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 368 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-метил-3-фенілпіроло(1,2-ЧП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он
Одержували із 330 мг (0,90 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату за експериментальною методикою, що описана для препарату 61с. Одержували 201 мг (вихід 8495) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 268 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,59 - 7,38 (т, 6Н), 6,41 (й, 1Н), 3,41 - 3,35 (т, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 1,15 (9, ЗН).
ПРЕПАРАТ 63 (5)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4,4-дифторпіролідин-2-карбонова кислота 1,08 г (4,08 ммоль) (5)-1-трет-Бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбоксилату (купували у фірми Аїагісп?; саї. по. 702463) розчиняли в суміші 10 мл метанолу і 10 мл тетрагідрофурану і додавали 6,12 мл 2М водного розчину гідроксиду натрію. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і потім органічні розчинники видаляли.
Розчин, що залишився, розбавляли водою і додавали 6,12 мл 2М розчину хлористоводневої кислоти. Продукт, що осів, екстрагували дихлорметаном (х3), поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли.
Одержували 1,01 г (вихід 9995) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (ті/г): 250 (М-1)».
ПРЕПАРАТ 64 (5)-2-(4,4-Дифторпіролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-4,4-дифтор-2-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-ілкарбамоїл)піролідин- 1- карбоксилат 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід (500 мг, 2,48 ммоль), (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)- 4,4-дифторпіролідин-2-карбонову кислоту (687 мг, 2,73 ммоль), ГАТУ (1,04 г, 2,73 ммоль) і діізопропілетиламін (476 мкл, 2,73 ммоль) розчиняли в суміші б мл дихлорметану і б мл ДМФ і перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Дихлорметан видаляли в вакуумі та у розчин, що залишився, вливали 25 мл води. Починалося випадання осаду і суспензію перемішували впродовж ночі. Тверду речовину відфільтровували і промивали водою і одержували 1,05 г (вихід 97905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 435 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,Агриазин-2- іл)піролідин-1-карбоксилат
До розчину 760 мг (1,20 ммоль) трифенілфосфіну в 20 мл дихлорметану в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 150 мкл (1,18 ммоль) брому в 10 мл дихлорметану. Після завершення додавання безбарвний розчин перемішували впродовж 10 хв. і потім додавали 1,34 мл (9,1 ммоль) триєтиламіну і 1,05 г (2,42 ммоль) (5)-трет-бутил-4,4-дифтор-2-(2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбоксилату. Потім реакційну суміш перемішували при 40"С впродовж З год. Додатково в окремій посудині до 760 мг (1,20 ммоль) трифенілфосфіну в 20 мл дихлорметану в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 150 мкл (1,18 ммоль) брому в 10 мл дихлорметану і перемішували впродовж 15 хв. Потім до реакційної суміші додавали цей розчин і також додавали 1,34 мл триетиламіну. Через З год. при 40"С розчинник випарювали і залишок повторно розчиняли в суміші М,М-диметилформаміду (20 мл) і метанолу (20 мл) і додавали 500 мг (7,13 ммоль) метантіолату натрію. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинники випарювали і залишок піддавали розподілу між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 3095 гексану/"КИСОЕЮ і одержували 823 мг (8295) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 417 (М.-1)».
Зо с) (5)-2-(4,4-Дифторпіролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он 580 мг (1,39 ммоль) (5)-трет-Бутил-4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл)/піролідин-1-карбоксилату розчиняли в дихлорметані (5 мл) і додавали 536 мкл (6,96 ммоль) трифтороцтової кислоти. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і потім леткі речовини видаляли в вакуумі. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розведеним водним розчином карбонату калію і органічний шар двічі промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі.
Одержували 418 мг (вихід 9595) цільової сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини.
МеУНР (ті/г): 317 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,78 - 7,46 (т, 5Н), 7,46 - 7,20 (т, 1Н), 7,06 - 6,85 (т, 1Н), 6,71 - 6,56 (т, 1Н), 4,47 (даа, 1н), 3,93 - 3,67 (т, 2Н), 2,687 (т, 1Н), 2,47 - 2,27 (т, 1Н).
ПРЕПАРАТ 65 1-Аміно-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-імідазол-2-карбоксамід а) М-(3,5-Дифторфеніл)-1Н-імідазол-2-карбоксамід
До розчину 1Н-імідазол-2-карбонової кислоти (2,50 г, 22,3 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали
З3,5-дифторанілін (2,23 мл, 22,3 ммоль), ЕОС-НСЇІ (6,41 г, 33,46 ммоль) і НОВІ (4,52 г, 33,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли в вакуумі і неочищену речовину розчиняли в дихлорметані. Розчин промивали розведеним водним розчином карбонату калію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержували 2,75 г (вихід 5595) цільової сполуки у вигляді твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 224 (МаА1)». р) 1-Аміно-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-імідазол-2-карбоксамід
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату З33ЗБ, із 2,68 г (12,01 ммоль) М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-імідазол-2-карбоксаміду. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол/гідроксид амонію, 100/8/1) і одержували 1,50 г (вихід 5295) цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 239 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 66 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо(1,2-4И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1Н-імідазол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- 60 ілкарбамат
1,60 г (6,18 ммоль) 1-Аміно-М-(3,5-дифторфеніл)-1Н-імідазол-2-карбоксаміду, 1,64 г (8,65 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти і 1,34 г (8,65 ммоль) ЕОС.-НСЇ розчиняли в 45 мл ТГФ і перемішували при 55"С впродовж ночі і при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Потім розчинник випарювали і неочищений залишок переносили в етилацетат і промивали розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали. Одержану тверду речовину повторно розчиняли в мінімальній кількості етилацетату і додавали діззопропіловий ефір до осадження твердої речовини, яку відфільтровували і одержували 1,51 г (вихід 5795) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 410 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроіїмідазо|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 646, із 1,51 г (3,28 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1Н-імідазол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамату з використанням 1,05 г (6,57 ммоль) брому, 1,72 г (6,57 ммоль) трифенілфосфіну, 2,29 мл (16,41 ммоль) триетиламіну. Через З год. дихлорметан видаляли і суміш обробляли за допомогою 0,69 г (9,85 ммоль) метантіолату натрію в суміші М,М- диметилформаміду і метанолу при 557С впродовж 5 год. Продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від 20 до 6095 гексан/АсСОЕЮ) і одержували 2,46 г (чистота 4095) суміші цільової сполуки і трифенілфосфіноксиду, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 392 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Суміш (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроіїмідазо|1,2-4И1,2,4АЗгриазин-2- іл)етилкарбамату і трифенілфосфіноксиду, одержану вище, препарат 660, розчиняли в 20 мл дихлорметану і додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,2 год. і розчинник видаляли. Залишок піддавали розподілу між водою і діетиловим ефіром, ці два шари розділяли і водний шар ще двічі промивали діетиловим ефіром.
Потім водний шар підлуговували розведеним водним розчином гідроксиду натрію і продукт З рази екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили над
Зо сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Одержували 0,26 г цільової сполуки у вигляді твердої речовини. Вихід - 2495 за 2 стадії.
МСУНР (т/г): 292 (МаА1)».
ПРЕПАРАТ 67 2-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанова кислота 650 мг (4,54 ммоль) 2-Аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти (купували у фірми Аїагісне; саі. по. 307556) і 866 мг (9,50 ммоль) тетраметиламонію суспендували в 30 мл ацетонітрилу.
Суміш перемішували впродовж 30 хв. до одержання прозорого розчину. Потім додавали 1,98 г (9,09 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в воді і цей розчин двічі промивали діетиловим ефіром. Водний шар опідкисляли 2М розчином хлористоводневої кислоти і продукт екстрагували етилацетатом (х3). Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі і одержували 830 мг (вихід 7595) білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 242 (М-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 13,83 (5, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 5,10 - 4,76 (т, 1Н), 1,41 (в, 9Н).
ПРЕПАРАТ 68 2-(1-Аміно-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-1,1,1-трифтор-3-оксо-3-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2- ілкарбамат 1-Аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід (570 МГ, 2,83 ммоль), 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанову кислоту (826 мг, 3,40 ммоль), ГАТУ (1,29 г, 3,40 ммоль) ії М-метилморфолін (685 мкл, 6,23 ммоль) суспендували в 20 мл дихлорметану і перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли додатковою кількістю дихлорметану і розчин промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти
ІО,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку з виходом 4795 (562 мг) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 427 (МаА1)».
Бр) трет-Бутил-2,2,2-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)|триазин-2- іл)етилкарбамат
До розчину 414 мг (1,58 ммоль) трифенілфосфіну в 10 мл дихлорметану в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 81 мкл (1,508 ммоль) брому в 5 мл дихлорметану. Після завершення додавання безбарвний розчин перемішували впродовж 15 хв. і потім додавали 735 мкл (5,27 ммоль) триетиламіну і 562 мг (1,32 ммоль) трет-бутил-1,1,1-трифтор-3-оксо-3-(2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату. Потім реакційну суміш перемішували при 40"С впродовж З днів. Додатково в окремій посудині до 414 мг (1,58 ммоль) трифенілфосфіну в 10 мл дихлорметану в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 81 мкл (1,58 ммоль) брому в 5 мл дихлорметану і перемішували впродовж 15 хв. Потім до реакційної суміші додавали цей розчин і також додавали 734 мкл триетиламіну. Через З год. при 40"С розчинник випарювали і залишок повторно розчиняли в суміші М.М-диметилформаміду (10 мл) і метанолу (10 мл) і додавали 277 мг (3,95 ммоль) метантіолату натрію. Розчин перемішували при 60"С впродовж 4 год. і при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім розчинники випарювали і залишок піддавали розподілу між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 4095 гексану/АсоОЕ) і одержували 218 мг (4195) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 409 (Ма-1)». с) 2-(1-Аміно-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-он 218 мг (0,53 ммоль) трет-Бутил-2,2,2-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іллетилкарбамату розчиняли в дихлорметані (2 мл) і додавали 205 мкл трифтороцтової кислоти. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. і потім розчинник видаляли насухо. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розведеним водним розчином карбонату калію і органічний шар двічі промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі.
Одержували 155 мг (вихід 9495) цільової сполуки у вигляді коричнюватої твердої речовини.
МеУНРЕ (т/г): 309 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,74 (5, 1Н), 7,65 - 7,50 (т, 4Н), 7,40 (а, 1Н), 7,05 - 6,99 (т, 1Н),
Коо) 6,70 - 6,64 (т, 1Н), 4,00 - 3,86 (т, 1Н), 2,63 (й, 2Н).
ПРЕПАРАТ 69 6-Бром-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин 1,00 г (5,02 ммоль) 6-Бром-9Н-пурину (купували у фірми А|Їагісп?; саї. по. 104981) суспендували в 10 мл ДМФ і додавали карбонат калію (2,08 г, 15,05 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хв. і потім додавали 1-(хлорметил)-4- метоксибензол (1,40 мл, 10,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 457С впродовж ночі.
Потім суміш випарювали насухо і залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном.
Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095 гексану/АСсОЕ) і одержували 447 мг (2895) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 320 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,83 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,35 (а, 2Н), 6,90 (а, 2Н), 5,44 (5, 2Н), 3,71 (в, ЗН).
ПРЕПАРАТ 70
З-Феніл-2-(2,2,2-трифтор-1-(9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-б-іламіно)етил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 2-(1-Аміно-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4)гтриазин-4(З3Н)-он (120 мг, 0,39 ммоль), 6-бром-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин (150 мг, 0,47 ммоль), БІНАФ (73 мг, 0,12 ммоль), карбонат цезію (190 мг, 0,58 ммоль) і ацетат паладію(ІІ) (9 мг, 0,04 ммоль) суспендували в толуолі (2 мл) і перемішували в атмосфері азоту при 120"С впродовж ночі. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали насухо. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 30905 гексану/АсСОЕХ) і одержували 138 мг (6595) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 547 (М-1)».
ПРЕПАРАТ 71 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-бензилпіроло|1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|)гриазин-2-іл)уетилкарбамат (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамат (150 мг, бо 0,43 ммоль) суспендували в гексані (2 мл) і додавали бензилбромід (110 мкл, 0,92 ммоль) і карбонат срібла(І) (150 мг, 0,54 ммоль). Суміш нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання при 1507"С впродовж 20 хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт? і розчинник випарювали. Продукт виділяли із його суміші з побічними продуктами за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 4095 гексану/АсСОЕ)О і одержували 20 мг (1395) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНРЕ (т/г): 369 (Ма-1)». р) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-бензилпіроло|1,2-41,2,4)триазин-4(ЗН)-он 20 мг (0,05 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамату розчиняли в 1 мл дихлорметану і додавали 1 мл трифтороцтової кислоти.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год і леткі речовини видаляли в вакуумі і одержували 21 мг (вихід 10095) (5)-2-(1-аміноетил)-3-бензилпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону у вигляді його трифторацетату.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 72 1-Аміно-3-бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували із 2,00 г (5,81 ммоль) метил-З3-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2- карбоксилату і 2,82 г (17,41 ммоль) 3,5-дихлораніліну за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 4095 гексану/"АСОЕЮ і одержували 2,64 г (вихід 9695) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 474 (М.-1)». Ізотопний розподіл ВгСі».
Юр) 3-Бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Одержували із 2,64 г (5,57 ммоль) 3-бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол- 2-карбоксаміду за експериментальною методикою, що описана для препарату 445. Одержували 1,51 г (вихід 8195) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (т/г): 334 (М--1)7. Ізотопний розподіл ВгСі». с) 1-Аміно-3-бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 3-бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-
Зо 1Н-пірол-2-карбоксаміду (1,51 г, 4,52 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 1,58 г (вихід 10095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 350 (М-н1)». Ізотопний розподіл ВГС».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,23 (5, 1Н), 7,78 (а, 2Н), 7,32 (І, 1Н), 7,02 (ад, 1Н), 6,54 (5, 2Н), б,21 (а, тн).
ПРЕПАРАТ 73 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Я01,2,4А)гриазин-2- іл)етилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дихлорфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 2-ілкарбамат
До розчину 1,58 г (4,53 ммоль) 1-аміно-3-бром-М-(3,5-дихлорфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду в 30 мл ДМФ додавали 2,60 мл (14,93 ммоль) ДІЕА і 0,94 г (4,97 ммоль) (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти. Розчин охолоджували до 0"С і по краплях додавали 4 мл ТЗРО (5095 розчин в ДМФ, 6,78 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і додатково додавали 2,60 мл (14,93 ммоль) ДІЕА, 0,94 г (4,97 ммоль) (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)упропанової кислоти і 4 мл ТЗ3ЗРУ (5095 розчин в ДМФ, 6,78 ммоль).
Перемішування продовжували впродовж ще 24 год. і до реакційної суміші додавали воду.
Продукт тричі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинники випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 50905 гексану/АСОЕ)у і одержували 1,11 г (вихід 4795) цільової сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
МСНР (т/г): 521 (М--1)». Ізотопний розподіл ВгСі».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
В атмосфері азоту розчин брому (130 мкл, 2,56 ммоль) в дихлорметані (3 мл) по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (670 мг, 2,55 ммоль) в дихлорметані (20 мл). Розчин перемішували впродовж 10 хв. і додавали триетиламін (1,2 мл, 2,56 ммоль) і розчин (5)-трет- бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дихлорфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,11 г, 2,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. бо Додатково в окремій посудині до 670 мг (2,55 ммоль) трифенілфосфіну в 20 мл дихлорметану в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 130 мкл (2,56 ммоль) брому в 5 мл дихлорметану і перемішували впродовж 15 хв. Потім до реакційної суміші додавали цей розчин і також додатково додавали 1,2 мл триєетиламіну. Реакційну суміш перемішували при 40"С впродовж ночі і потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняли в 40 мл 7М метанольного розчину аміаку і перемішували в герметичній посудині при 100"С впродовж ночі. Потім розчинник випарювали і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 3095 АСОЕ/гексани) і одержували 576 мг (вихід 5495) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеСНР (т/2): 503 (М--1)7. Ізотопний розподіл ВгСі».
ПРЕПАРАТ 74 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Одержували відповідно до експериментальної методики, що описана для препарату 47а, із 570 мг (1,14 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл)у'етилкарбамату. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 30956 АСОЕ/гексани) і одержували 418 мг (вихід 8295) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (ті/г): 509 (М--1)». Ізотопний розподіл Сі».
Бр) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-5- карбонітрил 418 МГ (0,93 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)етилкарбамату розчиняли в 5 мл дихлорметану і додавали 431 мкл трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 год. і леткі речовини видаляли в вакуумі. Залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном і додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію до встановлення значення рН, що дорівнює 9. Потім органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали в вакуумі. Продукт очищали за
Зо допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою
УМаїег52, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б6. мурашиної кислоти як буферна добавка), від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку з виходом 5895 (188 мг) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 349 (М-н1)». Ізотопний розподіл Сі».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,91 - 7,82 (т, 2Н), 7,78 (5, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 3,53 - 3,41 (т, 1Н), 1,67 (5, 2Н), 1,22 (0, ЗН).
ПРЕПАРАТ 75 (В)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-411,2,4|гриазин- 2-іл)-2-трет-бутоксіетилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-3-трет- бутоксі-1-оксопропан-2-ілкарбамат
Одержували відповідно до експериментальної методики, що описана для препарату 614, із 1,07 г (3,39 ммоль) 1-аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксаміду і 1,65 г (3,73 ммоль) (5)-3-трет-бутокси-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти. Після перемішування реакційної суміші впродовж ночі додатково додавали надлишок, 1,65 г (3,73 ммоль), кислоти і реакційну суміш перемішували впродовж ще 24 год. Після осадження і фільтрування продукту вимагалося проведення двох стадій очищення. Перше очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії (від 70 до 10095 ДХМ/гексани) і друге очищення здійснювали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти 1|0,195 об./об. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від О до 10095). Виділяли 494 мг (вихід 2695) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (т/г): 559, 561 (М'-1)7. Ізотопний розподіл Вг.
Бр) (В)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)-2-трет-бутоксіетилкарбамат
Одержували відповідно до експериментальної методики, що описана для препарату 68Б, із 494 мг (0,88 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1- іламіно)-З-трет-бутоксі-1-оксопропан-2-ілкарбамату. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі і потім, після повторного додавання реагентів, впродовж ще 2 год. Кінцевий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 4095 АСОЕМгексани) і одержували 313 мг (вихід 6695) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (т/г): 541, 543 (М--1)». Ізотопний розподіл ВгСі».
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,32 (а, 1Н), 7,05 - 6,87 (т, ЗН), 6,62 (й, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,58 - 4,45 (т, 1Н), 3,57 - 3,38 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н), 1,10 (5, 9Н).
ПРЕПАРАТ 76 (!)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил а) (В)-трет-Бутил-2-трет-бутокси-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамат
Одержували із 150 мг (0,28 ммоль) (К)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)-2-трет-бутоксіетилкарбамату за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а. Продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від 0 до 4095 АСОЄгексани) і одержували 105 мг (вихід 7895) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 488 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38 (а, 1Н), 7,08 - 6,92 (т, ЗН), 6,90 (а, 1Н), 5,03 (а, 1Н), 4,63 - 4,52 (т, 1Н), 3,57 - 3,41 (т, 2Н), 1,40 (5, 9Н), 1,10 (5, 9Н).
Бр) (!)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил 105 мг (0,22 ммоль) (К)-трет-Бутил-2-трет-бутокси-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату в 5,5 мл 4М розчину хлориду водню в діоксані перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і потім при 50"С впродовж 2 год. Леткі речовини випарювали при зниженому тиску і залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном і додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію до встановлення значення рн, що дорівнює 8. Потім органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали. Одержували 71 мг (вихід 10095) цільового продукту.
МСУНР (т/г): 332 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 77
Зо (В)-трет-Бутил-2-трет-бутокси-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Розчин (К)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
П1,2,4)гриазин-2-іл)-г-трет-бутоксієтилкарбамату (150 мг, 0,28 ммоль), транс-1,2- біс(метиламіно)циклогексану (24 мг, 0,17 ммоль), йодиду натрію (165, 1,11 ммоль) і йодиду міді(І) (16 мг, 0,08 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) перемішували в атмосфері аргону при 120" впродовж ночі. Неочищеній речовині давали охолонути до кімнатної температури і її фільтрували через целіт?, промиваючи етилацетатом. Органічний розчин промивали водою (х3) і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували і одержували 148 мг (вихід 91905) цільової сполуки, яку використовували без додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 589 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 78 (!)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-«трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (В)-трет-Бутил-2-трет-бутокси-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамат
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 26Б, із 148 мг (025 ммоль) (К)-трет-бутил-2-трет-бутокси-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату. Одержували 133 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 531 (Ма1)».
Бр) (А)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)-піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Одержували із (К)-трет-бутил-2-трет-бутокси-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5- (трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (134 мг, 0,25 ммоль) за методикою, описаною для препарату 765. Одержували 61 мг (вихід 65905) цільової сполуки і її безпосередньо використовували на наступній стадії.
МеУНР (т/г): 375 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 79 (5)-трет-Бутил-1-(7-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- 60 іл)/'етилкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамату (500 мг, 1,41 ммоль) в суміші метанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали М-бромсукцинімід (252 мг, 1,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 40 год. і потім додавали надлишок М-бромсукциніміду (252 мг, 1,42 ммоль). Через 2 год. при кімнатній температурі розчинники видаляли в вакуумі і залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (від О до 1595 АСОЄМгексани) давало 233 мг (вихід 38905) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МУНР (ті/г): 433, 435 (М'1)». Ізотопний розподіл Вг.
ПРЕПАРАТ 80 (5)-трет-Бутил-1-(7-йод-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Одержували із 233 мг (0,54 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(7-бром-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамату за експериментальною методикою, що описана для препарату 77. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./06. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 130 мг (вихід 5095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 481 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,61 - 7,47 (т, 4Н), 7,39 (а, 1), 7,28 (0, 1), 7,12 (9, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 5,19 (й, 1Н), 4,58 - 4,45 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,29 (9, ЗН).
ПРЕПАРАТ 81 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-7-(трифторметил)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-7-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 266, із 22 мг (0,05 ммоль) (5)-трет-бутил-1-(7-йод-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4Ігриазин-2- іл)етилкарбамату. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 5095
Зо АсОБигексани) одержували 17 мг (вихід 8795) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)». р) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-7-(трифторметил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-7-«(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч41,2,4)триазин-2- іл)етилкарбамат (17 мг, 0,04 ммоль) в 5 мл 4М розчину хлориду водню в діоксані перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Леткі речовини випарювали при зниженому тиску і одержували 14 мг (вихід 10095) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду, і її безпосередньо використовували на наступній стадії.
МСУНР (т/г): 323 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 82 (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|!1,2-ЧП1,2,4)гриазин-7-карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(7-ціано-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат в герметизованій пробірці суміш (5)-трет-бутил-1-(7-йод-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (130 мг, 0,27 ммоль), диціаноцинку (64 мг, 0,55 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (31 мг, 0,03 ммоль) в ДМФ при перемішуванні нагрівали при 120"С. Через 16 год. і 40 год. додавали додаткові кількості диціаноцинку (64 мг, 0,55 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (31 мг, 0,03 ммоль). Після проведення реакції впродовж 64 год. суміші давали охолонути до кімнатної температури і додавали етилацетат.
Одержану суспензію фільтрували через целіт", дві фази розділяли і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Поєднаний органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 5090
АсОггексани) і одержували 37 мг (вихід 3695) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 380 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4З)гриазин-7-карбонітрил (5)-трет-Бутил-1-(7-ціано-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-4П1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамат (37 мг, 0,20 ммоль) в 5 мл 4М розчину хлориду водню в діоксані перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Леткі речовини випарювали при зниженому тиску і залишок піддавали розподілу між дихлорметаном і розведеним водним розчином карбонату калію. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі і одержували 53 мг (вихід 10095) цільової сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
МСУНР (т/г): 280 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 83 (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(піридин-2-ілметилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133а, із (5)- метил-3-бром-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н-пірол-2-карбоксилату (374 мг, 0,96 ммоль) і піридин-2-ілметанаміну (0,30 мл, 2,87 ммоль). Після хроматографії з оберненою фазою одержували цільову сполуку (74 мг, 17905).
МСУНР (т/г): 467 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіролої|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133Б, із (5)- трет-бутил-1-(3-бром-2-(піридин-2-ілметилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамату (271 мг, 0,41 ммоль). Після хроматографії з оберненою фазою одержували цільову сполуку (50 мг, 27965)
МСУНР (т/г): 449 (М--1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(5-йод-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Йодид натрію (67 мг, 0,45 ммоль), йодид міді() (11 мг, 0,06 ммоль) і (15,25)-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діамін (10 мг, 0,07 ммоль) додавали до розчину (5)-трет-бутил-1-(5- бром-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,АЗгриазин-2-іл)оетилкарбамату (50 мг, 0,11 ммоль) в діоксані (5,4 мл). Суміш перемішували в герметизованій пробірці при 1207 впродовж 5 днів. Суміш концентрували в вакуумі. Додавали етилацетат і суміш промивали водою і розсолом. Одержували цільову сполуку (59 мг, 88905).
МСУНР (т/г): 496 (Ма-1)».
Зо а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Ціанід міді(І) (98 мг, 1,09 ммоль) додавали до розчину (5)-трет-бутил-1-(5-йод-4-оксо-3- (піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4ЦИ1,2,4Ігриазин-2-іл)уетилкарбамату (59 мг, 0,01 ммоль) в піридині (5 мл). Суміш перемішували в герметизованій пробірці при 11573 впродовж ночі. Суміш концентрували в вакуумі. Додавали етилацетат і воду і суміш фільтрували через целіт. Органічну фазу промивали, сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (59 мг, чистота 87905, 10090).
МеУНР (т/г): 395 (Ма-1)». е) /(5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,4)триазин-5- карбонітрил
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із (5)- трет-бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)етилкарбамату (49 мг, 0,11 ммоль). Одержували цільову сполуку (39 мг, чистота 4595, 4905), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 295 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 84 2-((5)-1-Аміноетил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло(1,2-Я01,2,4)гтриазин-
Б-карбонітрил а) трет-Бутил-(25)-1-(3-бром-2-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 137а, із (5)- метил-3-бром-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н-пірол-2-карбоксилату (4,00 г, 10,25 ммоль) і тетрагідро-2Н-піран-3-амін-НСІ (2,12 г, 15,41 ммоль). Одержували цільову сполуку (2,24 г, 48965).
МСУНРЕ (т/г): 460 (Ма-1)».
Бр) трет-Бутил-(15)-1-(5-бром-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіролої|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 1376, із трет-бутил-(25)-1-(3-бром-2-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- бо оксопропан-2-ілкарбамату (2,14 г, 4,66 ммоль). Одержували цільову сполуку (3,91 г, чистота
5095, 9595), достатньо чисту для використання на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 442 (МаА1)». с) трет-Бутил-(15)-1-(5-йод-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЯЧО1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 83с, із трет- бутил-(15)-1-(5-бром-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)триазин-2- іл)етилкарбамату (3,91 г, 4,43 ммоль). Після хроматографії з оберненою фазою цільову сполуку одержували (0,60 г, 28965)
МСУНР (т/г): 489 (Ма-1)». а) трет-Бутил-(15)-1-(5-ціано-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 834, із трет- бутил-(15)-1-(5-йод-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етилкарбамату (280 мг, 0,57 ммоль). Одержували цільову сполуку (0,33 г, чистота 6095, 88965), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 388 (Ма-1)». е) 2-((5)-1-Аміноетил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із трет-бутил-(15)-1-(5-ціано-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/у'етилкарбамату (329 мг, 0,50 ммоль). Одержували цільову сполуку (0,12 г, чистота 5795, 4795), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 288 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 85 2-((5)-1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«(трифторметил)піроло|1,2-41,2,4)триазин- 4(З3Н)-он а) трет-Бутил-(1 5)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«трифторметил)-3,4-
Зо дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамат
Йодид міді(І) (131 мг, 0,69 ммоль), гексаметилфосфорамід (ГМФА) (0,5 мл, 2,87 ммоль) і метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,37 мл, 2,87 ммоль) додавали до розчину трет- бутил-(15)-1-(5-йод-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)етилкарбамату (280 мг, 0,57 ммоль) в диметилформаміді (5,5 мл). Суміш перемішували в герметизованій пробірці при 80"С впродовж ночі. Суміш концентрували в вакуумі, додавали етилацетат і суміш фільтрували через целіт. Суміш промивали водою і розсолом. Одержували цільову сполуку (303 мг, чистота 5195, 6395), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (ті/г): 431 (Ма1)».
Бр) 2-((5)-1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із трет-бутил-(15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/у'етилкарбамату (303 мг, 0,36 ммоль). Одержували цільову сполуку (0,16 г, чистота 4195, 5595), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНРЕ (ті/г): 331 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 86 2-(1-Аміноетил)-3-(5-метилізоксазол-3-іл)уметил)піроло(/1,2-1(1,2,гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-((5-метилізоксазол-3-іл)уметилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н- пірол-2-карбоксилату (750 мг, 2,41 ммоль) і (5-метилізоксазол-3-ілуметанамінбромгідрату (698 мг, 3,62 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 613 мг (вихід 6395) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 392 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(2-(5-метилізоксазол-3-іл)уметилкарбамоїл)- 1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (613 мг, 1,57 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 5405. Одержували 1,07 г (вихід 62965) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 374 (Ма1)». с) 2-(1-Аміноетил)-3-((5-метилізоксазол-3з-іл)уметил)піроло|1,2-Щ(1,2,гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(5-метилізоксазол-3-іл)уметил)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (1,07, 0,97 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 300 мг (вихід 9395) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 274 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 87 2-(1-Аміноетил)-3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)піроло|(1,2-(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-1-(2-(1-метил-1Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н- пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) і 1-метил-1Н-піразол-3-аміну (421 мг, 4,33 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 680 мг (вихід 3690) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 377 (Ма1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)/'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(2-(1-метил-1Н-піразол-З-ілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (680 мг, 1,05 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 5405. Одержували 750 мг (вихід 5095) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 359 (Ма-1)». с) 2-(1-Аміноетил)-3-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (750 МГ, 0,52 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс. Одержували 100 мг (вихід 72905) цільової сполуки.
Коо) МСНР (ті/г): 259 (М'-1) 7.
ПРЕПАРАТ 88 (5)-2-(1-Аміноетил)-7-метил-3-фенілпіроло|1,2-4Ц(1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-он а) 5-Метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із етил-5-метил-1 Н-пірол-2-карбоксилату (1 г, 6,53 ммоль, купували у фірми Маїгіх) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а.
Розтирання з діїзопропілловим ефіром давало цільову сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (0,65 г, вихід 98905).
МеУНРЕ (ті/г): 201 (Ма-1)». р) 1-Аміно-5-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 5-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (0,64 г, 3,20 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 0,68 г (вихід 5095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 216 (Ма-1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(2-метил-5-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а, із 380 мг (1,77 ммоль) 1-аміно-5-метил-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду і 334 мг (1,77 ммоль) (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламінодупропанової кислоти (купували у фірми Аїагісй).
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші гексан/етилацетат і одержували 500 мг (вихід 5995) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)». а) (5)-трет-Бутил-1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(2-метил-5- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (500 мг, 1,04 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 420. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші гексан/етилацетат і одержували 95 мг (вихід 24965) цільової сполуки. (510) МеУНР (ті/г): 369 (М'-1) 5.
е) (5)-2-(1-Аміноетил)-7-метил-З3-фенілпіроло|1,2-41И1,2,Агриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (95 мг, 0,26 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 70 мг (вихід 97905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 89 7-Хлорпіразоло|1,5-а|Іпіримідин
Піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он (0,50 г, 3,70 ммоль), оксихлорид фосфору (0,88 мл, 9,62 ммоль) і діїіззопропілетиламін (ДІЕА, 0,13 мл, 0,74 ммоль) змішували і перемішували при 907С впродовж ночі. Суміш виливали у воду з льодом, екстрагували дихлорметаном і промивали розсолом. Суміш сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Суміш очищали за допомогою хроматографії (силікагель, гексан/етилацетат 9:1) і одержували цільову сполуку (83 мг, 71905).
МСУНР (ті/г): 154 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б част./млн 6,93 (й, 1 Н) 7,43 (а, 1 Н) 8,37 (а, 1 Н) 8,52 (9,1 Н)
ПРЕПАРАТ 90 (5)-2-(1-"Метиламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-401,2,АЗгриазин-2-іл)етилкарбамат
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-ЦП1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону (300 мг, 0,87 ммоль) і триетиламіну (302 мкл, 2,17 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (227 мг, 1,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою, потім сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі і одержували цільову сполуку у вигляді масла (вихід 99905).
МеУНРЕ (ті/г): 355 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутилметил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)/етил)укарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамату (415 мг, 1,17 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали трет-бутоксид натрію (169 мг, 1,75 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і потім додавали метилйиодид (109 мкл, 1,75 ммоль). Після перемішування при кімнатній
Зо температурі впродовж ночі додавали етилацетат і органічний шар промивали водою і розсолом.
Потім органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою (від 0 до 5095 АЦН (ацетонітрил)/вода) давало 225 мг (вихід 5295) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНРЕ (т/г): 369 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-«(Метиламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутилметил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/уетил)карбамату (225 мг, 0,61 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с. Одержували 170 мг (вихід 8795) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 305 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 91 1-Аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід а) 3-Бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із метил-3-бром-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату? (18 г, 52,2 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а.
Одержували 23 г (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 441, 443 (М--1)». р) 3-Бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із 3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2- карбоксаміду (23 г, 52,2 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44р. Одержували 14,6 г (вихід 9395) цільової сполуки.
МеУНРЕ (т/г): 301, 303 (Ма1)». с) 1-Аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із 3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (14,6 г, 48,6 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44с. Одержували 8,9 г (вихід 5895) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 316, 318 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 92 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-4Ц(11,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (7,87 г, 24,9 ммоль) і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)упропанової кислоти (купували у фірми Аїагісн, 5,65 г, 29,9 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 45а. Одержували 6,6 г (вихід 5195) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 487, 489 (М--1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (6,12 г, 12,66 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 450. Одержували 2,6 г (вихід 4495) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 469, 471 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 93 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-41,2,4Зтриазин-4(ЗН)- он а). (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамату (500 МГ, 1,07 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 4ба. Одержували 578 мг (вихід 77,5905) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 517 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (578 МГ, 0,83 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 465. Одержували 342 мг (вихід 87,5905) цільової сполуки.
Коо) МСУНР (ті/г): 459 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло(1,2-4И1,2,Агриазин- 4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5- (трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (342 мг, 0,75 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 4бс. Одержували 132 мг (вихід 47965) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 359 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 94 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,А)гриазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (500 МГ, 1,07 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а. Одержували 326 мг (вихід 73,790) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 416 (М.-1)».
Бр) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Я(1,2,4)гриазин-5- карбонітрил
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (326 мг, 0,78 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 470. Одержували 250 мг (вихід 90905) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 352 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 95 (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксобутан- 2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (1 г, 3,16 ммоль) і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти за експериментальною методикою, що описана для препарату 45а. Одержували 0,26 г (вихід 14905) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 501, 503 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксобутан-2-ілкарбамату (263 мг, 0,52 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 4565. Одержували 113 мг (вихід 4495) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 483, 485 (М--1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-ілупропілкарбамату (113 мг, 0,23 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а. Одержували 73 мг (вихід 7195) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 430 (Ма-1)». а) (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-5- карбонітрил
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4гриазин-2-іл)/упропілкарбамату (73 мг, 0,17 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 4760. Одержували 62 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 330 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 96 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,А)гриазин-5- карбоксамід
Суспензію 60 мг (0,17 ммоль) (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-
Зо дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу в сірчаній кислоті (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш повільно виливали в суміш води з льодом, нейтралізували 2 н. розчином Мансо»з і екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (38 мг, вихід 64905).
МСУНР (т/г): 334 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 97 2-Аміно-4-хлорпіримідин-5-карбонітрил
До розчину 2,4-дихлорпіримідин-5-карбонітрилу (600 мг, 3,45 ммоль) в діоксані (20 мл) додавали 0,5М розчин МН»з в діоксані (20 мл, 10 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Одержували суміш двох ізомерів та її розділяли за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші гексан/«етилацетат (від 0 до 4595 етилацетату). Встановлено, що цільова сполука (304 мг, вихід 5695) являла собою менш полярний ізомер.
МеУНРЕ (ті/г): 153 (М-1)у.
ПРЕПАРАТ 98 2,4-Діаміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрил
Суміш 2,4,6-трихлорпіримідин-5о-карбонітрилу (200 мг, 0,96 ммоль) і 0,5М розчину МНз в діоксані (12 мл, 6 ммоль) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Одержували монозаміщений проміжний продукт і додавали ще 10 мл МН»з в діоксані і суміш перемішували при 80"С впродовж вихідних днів. Одержували суспензію, тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували і одержували тверду речовину, яку розтирали з діетиловим ефіром.
Одержували цільову сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (156 мг, вихід 78905).
МеУНР (ті/г): 170 (МаА1)».
ПРЕПАРАТ 99 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)піроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамат 100 мг о (0,23 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл)у'етилкарбамату, 95 мкл (0,3 ммоль) 2-(трибутилстаніл)тіазолу і 8 мг (0,01 бо ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію(0) в атмосфері аргону перемішували в диметилформаміді (2 мл) при 1007"С впродовж ночі. Потім додавали 95 мкл (0,3 ммоль) 2- (трибутилстаніл)тіазолу і 8 мг (0,01 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) і суміш перемішували при 1007"С впродовж ще 2 днів. Неочищену речовину фільтрували через целіт, промиваючи етилацетатом. Потім органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою (гексан-діетиловий ефір, 0-6095 з використанням 30 ОК (об'єм колонки)) і одержували цільову сполуку (48 мг, вихід 4595) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 438(Ма1)». р) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)піроло|1,2-4Ц1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3- феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,4гриазин-2-іл)оетилкарбамату (48 мг, 0,11 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 26 мг (вихід 7095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 338 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 100 (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (245 МГ, 0,57 ммоль) і етеніл(трибутил)олова (214 мкл, 0,74 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 99а. Одержували 144 мг (вихід 6595) цільової сполуки.
МеУНР (ті/лг): 381 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 101 (5)-трет-Бутил-1-(5-форміл-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-41И1,2,Агриазин-2- іл)етилкарбамат (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат (120 мг, 0,32 ммоль) в суміші ацетон/вода (25 мл, 95/5) озонували в
Зо лабораторному озонаторі Западег (300.5) при швидкості потоку повітря, що дорівнює 20 л/год., і 40 мА, при -20"С впродовж 20 хв. Реакційну суміш концентрували і неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою і одержували кінцеву сполуку у вигляді білої твердої речовини (93 мг, вихід 77905).
МСУНР (т/г): 383 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 102 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(морфолінометил)-3-фенілпіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-«морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(5-форміл-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Я1И1,2,А)гриазин- 2-іл)/'етилкарбамату (93 мг, 0,24 ммоль) в метанолі (9 мл), додавали морфолін (27 мкл, 0,31 ммоль) і оцтову кислоту (58 мкл, 1,01 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Потім додавали ціаноборогідрид натрію (10 мг, 0,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинники випарювали і залишок піддавали розподілу між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали 495 МаНСОз розчином і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Одержували продукт у вигляді масла (125 мг, вихід 9995)
МСУНР (ті/г): 454 (М.-1)». р) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(морфолінометил)-3-фенілпіроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5- (морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2-іл)етилкарбамату (125 мг, 0,24 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с; одержували 95 мг (вихід 8695) цільової сполуки у вигляді її гідрохлориду, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МУНР (ті/г): 354. (М--1) 7.
ПРЕПАРАТ 103 (5)-2-(1-(трет-Бутоксикарбоніламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-5-карбонова кислота (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат (108 мг, 0,28 ммоль) в суміші етилацетат/піридин (15 мл, 80/20) озонували в бо лабораторному озонаторі Западег (300.5) при швидкості потоку повітря, що дорівнює 15 л/год., і
30 мА, при -25"С впродовж 10 год. Реакційну суміш концентрували і неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою (гексан/етилацетат) і одержували кінцеву сполуку (26 мг, вихід 23905).
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 104 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат 50 мг о (0,12 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату, 48 мг (0,23 ммоль) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 8 мг (0,01 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) і 184 мкл 2М розчину карбонату натрію в воді перемішували в диметилформаміді (1 мл) в атмосфері аргону при 120"С впродовж 2 год. Неочищену речовину фільтрували через целіт, промиваючи етилацетатом. Потім органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5, вода/ацетонітрил- метанол 1:1 як елюенти, від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку (50 мг, вихід 8795) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 435 (Ма-1)». р) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-фенілпіроло|1,2-ПИ1,2,гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4Ігриазин-2-іл)уетилкарбамату (50 мг, 0,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 50 мг (вихід 10095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 335 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 105 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-
Зо 2-іл)/'етилкарбамат 100 мг (0,26 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл)у'етилкарбамату в тетрагідрофурані (8 мл) охолоджували до 0"С в бані з льодом. Потім повільно додавали 3,15 мл (1,58 ммоль) 9-ББН (9-борабіциклоїЇ3.3.1|нонан, 0,5М розчин в ТГФ). Реакційну суміш витримували при 0"С впродовж ще 1 год. і потім при кімнатній температурі впродовж 4 год. Потім суміш охолоджували до 0"С і додавали 1,7 мл (3,4 ммоль) 2М розчину гідроксиду натрію і 3,8 мл (0,03 ммоль) пероксиду водню (3595 розчин в воді).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 с.
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-(2- гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (160 мг, 0,2 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 160 мг (вихід 10095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МУНР (ті/г): 299 (М-1)».
ПРЕПАРАТ 106 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-бром-3-фенілпіроло(1,2-41И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-бром-4- оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (50 мг, 0,12 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с; одержували 42 мг (вихід 100905) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 333, 335 (Ма-1).
ПРЕПАРАТ 107 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(2-метоксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-ЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4АЗгриазин-2- іл)етилкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл)у'етилкарбамату (47 мг, 0,12 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали бо гідрид натрію (б мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хв. і потім додавали метилиодид (11 мкл, 0,18 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі додавали етилацетат і органічний шар промивали водою і розсолом. Потім органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Неочищену речовину використовували без додаткового очищення
МСУНР (ті/г): 413 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(2-метоксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-(2- метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (50 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 50 мг (вихід 10095) гідрохлориду цільової сполуки, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНРЕ (ті/г): 313 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 108 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-3-бром-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1іН-пірол-2-карбоксилату (2 г, 5,13 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 2,35 г (вихід 8190) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 520 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(3- (трифторметил)фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (2,30 г, 4,43 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 546. Одержували 1,40 г (вихід 6395) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 502 (Ма-1)».
Коо) ПРЕПАРАТ 109
Метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н-пірол-2-карбоксилат а) Метил-1-аміно-1Н-пірол-2-карбоксилат
Гідрид натрію (4,40 г, 0,11 моль, 6095 в гексанах) в атмосфері азоту суспендували в ДМФ (550 мл). Після охолодження до - 5"С по краплях додавали метил-1 Н-пірол-2-карбоксилат (11,0 г, 0,09 моль), розчинений в ДМФ (182 мл), і енергійно перемішували впродовж 30. Додавали ще 277 мл ДМФ і потім до реакційної суміші додавали О-(дифенілфосфорил)гідроксиламін (32,8 г, 0,14 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Після завершення реакції додавали 1 л насиченого розчину тіосульфату натрію (х5НгО) і суміш нагрівали при 80"С впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 л етилового ефіру і фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували етиловим ефіром. Органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску. Одержували 10,41 г (вихід 81,195) кінцевої сполуки.
МСУНРЕ (ті/г): 141 (Ма-1)».
Б) Метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилат
Метил-1-аміно-1Н-пірол-2-карбоксилат (6 Г, 48,1 ммоль) і (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанову кислоту (8,10 г, 48,1 ммоль) розчиняли в етилацетаті (40 мл) і охолоджували в бані з льодом. В атмосфері аргону додавали діїзопропілетиламін (24,6 мл, 141,2 ммоль) і після перемішування впродовж 15 хв. по краплях додавали розчин ТЗР (35,7 мл, 60 ммоль, 5095 в етилацетаті). Після перемішування при 0"С впродовж 20 хв. реакційну суміш витримували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етиловим ефіром. Органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали при зниженому тиску. Одержували 8,6 г (вихід 8395) кінцевого продукту і його використовували на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МСУНР (ті/г): 312 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 110 (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)етилкарбамат а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(3З-метоксифенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 60 2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-3-бром-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1іН-пірол-2-карбоксилату (2 г, 5,13 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а. Одержували 2,10 г (вихід 8395) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 481, 483 (М--1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2-(З-метоксифенілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (2,10 г, 4,36 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 546. Одержували 1,00 г (вихід 5095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 463, 465 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 111 (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло(1,2-Я01,2,4)гриазин-
Б-карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (400 мг, 0,80 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а. Одержували 228 мг (вихід 6490) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 448 (Ма-1)».
Бр) (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Дигідрохлорид цільової сполуки одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-4-оксо-3-(3- (трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-411,2,4)триазин-2-іл)іетилкарбамату (228 мг, 0,51 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 475. Одержували 229 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 348 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 112
Зо (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(5-ціано-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетилкарбамату (453 МГ, 0,98 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а. Одержували 197 мг (вихід 49965) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 410 (Ма-1)».
Бр) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4гриазин-5- карбонітрил
Дигідрохлорид цільової сполуки одержували із (5)-трет-бутил-1-(5-ціано-3-(З-метоксифеніл)- 4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4Ігриазин-2-іл)летилкарбамату (195 мг, 0,48 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 470. Одержували 250 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 310 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 113 2-«Хлорметил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-Щ4П1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) Метил-1-(фенілсульфоніл)-3-вініл-1 Н-пірол-2-карбоксилат.
Тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0) (170 мг, 0,15 ммоль) додавали до розчину 3-бром-1- (фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату? (2 г, 5,8 ммоль) і етеніл(трибутил)олова (2,3 мл, 7,6 ммоль) в М,М-диметилформаміді (60 мл). Одержану суміш перемішували в атмосфері аргону при 1007"С впродовж 23 год., охолоджували і випарювали в вакуумі. Залишок розчиняли в насиченому розчині фториду калію в метанолі і перемішували впродовж 2 год. Суміш випарювали в вакуумі і продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат) і одержували 1640 мг (вихід 97905) цільової сполуки.
Б) Метил-3-форміл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
До розчину метил-1-(фенілсульфоніл)-3-вініл-1 Н-пірол-2-карбоксилату (1640 мг, 5,63 ммоль) в 45 мл тетрагідрофурану додавали 4-метилморфолін 4-оксид (1,36 г, 11,3 ммоль) і 2,4 мл (0,39 ммоль) 495 водного розчину тетраоксиду осмію і реакційну суміш перемішували при кімнатній бо температурі впродовж ночі. Після цього відбувалося повне витрачання вихідної речовини і реакційну суміш фільтрували через шар целітуФ з використанням тетрагідрофурану. Фільтрат випарювали насухо, переносили в етилацетат і промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили (Ма»25О4) і концентрували і одержували коричневий залишок, який безпосередньо використовували на наступній стадії. На цій стадії цей залишок розчиняли в тетрагідрофурані (28 мл) і воді (3,4 мл) і додавали твердий перйодат натрію (1,8 г, 8,4 ммоль) і реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня утворювалася суспензія і реакція завершувалася. Обробку здійснювали шляхом додавання 495 водного розчину бікарбонату натрію (200 мл) і екстракції етилацетатом (Зх). Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (Ма»5О»4) і концентрували насухо і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 1,46 г (вихід 8895) цільової сполуки. с) Метил-3-(дифторметил)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат
В колбі Шленка до розчину метил-3З-форміл-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксилату (1,46 г, ммоль) в сухому дихлорметані (25 мл) в атмосфері аргону при -757"С додавали діетиламінотрифторид сірки (ДАТС) (1,64 мл, 12,5 ммоль) і суміші впродовж З год. давали нагрітися до кімнатної температури і потім її перемішували при цій температурі впродовж ночі.
Наступного дня реакція завершувалася і обережно додавали 200 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і енергійне перемішування продовжували впродовж 20 хв. Потім суміш екстрагували етилацетатом (Зх) і органічні шари промивали розсолом, сушили (Ма»5бО)з) і концентрували в вакуумі і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 1,4 г (вихід 8595) цільової сполуки. а) 3--Дифторметил)-М-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із метил-3-(дифторметил)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2- карбоксилату (1,16 г, 3,7 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 0,96 г (вихід 7095) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 377 (Ма1)». е) 3-"Дифторметил)-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із З-(дифторметил)-М-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-
Зо карбоксаміду (0,96 г, 2,6 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44р. Одержували 0,6 г (вихід 9895) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 237 (МаА1)». т) 1-Аміно-3-(дифторметил)-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід 11 мл (1,1 ммоль) 1М Розчину біс(триметилсиліл)аміду літію при кімнатній температурі додавали до розчину 3-(дифторметил)-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (100 мг, 0,42 ммоль) і
ОРРОМН» (амід Р,Р-дифенілфосфінової кислоти, що випускається фірмою Зідта Аїагісне, саї. по. 5994-87-6) (250 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл). Одержували густу суспензію і додатково додавали 4 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. і потім її виливали в 50 мл води і екстрагували етилацетатом. Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2х). Поєднаний органічний шар промивали водою і розсолом і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 3395 АСОЄЕМгексани) і одержували 40 мг (вихід 3895) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 252 (МаА1)». г) 2--"Хлорметил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(11,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-3-(дифторметил)-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,167 г, 0,66 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 2.
Одержували 57 мг (вихід 2895) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 310 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 114 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло(1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4гриазин-2- іл)етилкарбамат
Тетракіс(трифенілфосфан)паладій(0) (90 мг, 0,01 ммоль) додавали до розчину (5)-трет- бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)етилкарбамату (100 мг, 0,23 ммоль) і етеніл(трибутил)олова (90 мкл, 0,31 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2,4 мл).
Одержану суміш перемішували в атмосфері аргону при 100"С впродовж 24 год., охолоджували і випарювали в вакуумі. Залишок розчиняли в насиченому розчині фториду калію в метанолі і перемішували впродовж 1 год. Суміш випарювали в вакуумі і продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат) і одержували 65 мг (вихід 7495) цільової сполуки.
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(5-форміл-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)етилкарбамат
До о розчину / трет-бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамату (37 мг, 0,1 ммоль) в 0,8 мл тетрагідрофурану додавали 4-метилморфолін 4- оксид (23 мг, 0,2 ммоль) і 42 мкл (0,01 ммоль) 495 водного розчину тетраоксиду осмію і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після цього відбувалося повне витрачання вихідної речовини і реакційну суміш фільтрували через шар целітує з використанням тетрагідрофурану. Фільтрат випарювали насухо, переносили в етилацетат і промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили (Маг5О54) і концентрували і одержували коричневий залишок, який безпосередньо використовували на наступній стадії. На цій стадії цей залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл) і воді (60 мкл) і додавали твердий перйодат натрію (31 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня утворювалася суспензія і реакція завершувалася.
Обробку здійснювали шляхом додавання 495 водного розчину бікарбонату натрію і екстракції етилацетатом (Зх). Органічну суміш промивали водою і розсолом, сушили (Ма»5Ой) і концентрували насухо і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 26 г (вихід 70905) цільової сполуки. с) (5)-трет-Бутил-1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамат
В колбі Шленка до розчину трет-бутил-1-(5-форміл-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (400 мг, 1,05 ммоль) в сухому дихлорметані (10 мл) в атмосфері аргону при -75"С додавали діетиламінотрифторид сірки (ДАТС) (1 мл, 7,63 ммоль) і суміші впродовж З год. давали нагрітися до кімнатної температури і потім її перемішували при цій температурі впродовж ночі. Наступного дня реакція завершувалася і обережно додавали 200 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і енергійне перемішування продовжували впродовж 20 хв. Потім суміш екстрагували етилацетатом (Зх) і органічні шари промивали розсолом, сушили (Маг50О54) і концентрували в вакуумі і одержували залишок, який очищали за
Зо допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат), і одержували 316 мг (вихід 7595) цільової сполуки. а) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із трет-бутил-1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (316 МГ, 0,78 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс. Одержували 219 мг (вихід 9290) цільової сполуки.
МеУНРЕ (т/г): 305 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 115 (А!)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (В)-трет-Бутил-З-трет-бутоксі-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (1 г, 5 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 42а. Одержували 0,72 г (вихід 3295) цільової сполуки.
МУНР (ті/г): 445 (М-н1)».
Бр) (В)-трет-Бутил-2-трет-бутоксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4АЗгриазин-2- іл)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (К)-трет-бутил-З-трет-бутоксі-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)- 1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (0,62 г, 1,4 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 42Б. Одержували 0,12 г (вихід 2095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 427 (МаА1)». с) (8)-2-(1-Аміно-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ч1,2,гриазин-4(ЗН)-он 110 мг (0,26 ммоль) (К)-трет-Бутил-2-трет-бутоксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іллетилкарбамату розчиняли в 40 мкл метиленхлориду і додавали 40 мкл трифтороцтової кислоти. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі і реакційну суміш випарювали насухо. Потім залишок повторно розчиняли в діоксані (2 мл) і розчин обробляли 4М розчином НСІ в діоксані (0,5 мл), перемішували при цій температурі впродовж 10 хв. і випарювали насухо і одержували 75 мг (9195) відповідного гідрохлориду цільової сполуки. (510) МСУНР (ті/г): 271 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 116 (5)-2-(1-Аміноетил)-6-фтор-3-фенілпіроло|1,2-411,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) 4-Фтор-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із метил-4-фтор-1Н-пірол-2-карбоксилату" (1,14 г, 8,0 ммоль) і аніліну (2,2 мл, 24,0 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а.
Одержували 1,09 г (вихід 6495) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 205 (М--1)». р) 1-Аміно-4-фтор-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 4-фтор-М-феніл-1 Н-пірол-2- карбоксаміду (1,05 г, 5,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 16; одержували 1,14 г (вихід 8495) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 220 (Ма-1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(4-фтор-2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-4-фтор-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,95 г, 3,6 ммоль) і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламінодупропанової кислоти за експериментальною методикою, що описана для препарату 4705. Одержували 1,28 г (вихід 9195) цільової сполуки.
МеУНРЕ (ті/г): 391 (Ма1)». а) (5)-трет-Бутил-1-(6-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/'етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(4-фтор-2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,15 г, 2,95 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 73Б; одержували 0,68 г (вихід 6295) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)». е) (5)-2-(1-Аміноетил)-6-фтор-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(6б-фтор-4- оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (0,64 г, 1,64 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 7160, але при нагріванні реакційної
Зо суміші при 35"С впродовж 5 год.; одержували 0,59 г (вихід 96905) цільової сполуки, виділеної у вигляді її трифторацетату.
МСУНР (ті/г): 273 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 117 2-((5)-1-Аміноетил)-3-((5)-1-фенілетил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-М-(1-Фенілетил)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із метил-1Н-пірол-2-карбоксилату (8,0 г, 0,06 моль) і (5)-1- фенілетанаміну (24,7 мл, 0,19 моль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 10,4 г (вихід 7595) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 215 (М--1)». р) (5)-1-Аміно-М-(1-фенілетил)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-М-(1-фенілетил)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (11,5 г, 0,05 моль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 1Б; одержували 9,8 г (вихід 7995) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 230 (Ма-1)». с) трет-Бутил-(5)-1-оксо-1-(2-((5)-1-фенілетилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)пропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-1-аміно-М-(1-фенілетил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (3,50 г, 15,3 ммоль) і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (2,89 г, 15,3 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 5,78 г (вихід 9295) цільової сполуки. а) трет-Бутил-(5)-1-(4-оксо-3-((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4Ігриазин-2- іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини трет-бутил-(5)-1-оксо-1-(2- ((5)-1-фенілетилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (5,23 г, 13,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 68р; одержували 4,40 г (вихід 8590) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 383 (Ма-1)». е) 2-((5)-1-Аміноетил)-3-((5)-1-фенілетил)піроло(1,2-4ЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини трет-бутил-(5)-1-(4-оксо-3- бо ((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2-іл)етилкарбамату (4,34 г, 11,4 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 71р, але при нагріванні реакційної суміші при 357"С впродовж 5 год.; одержували 4,27 г (вихід 95965) цільової сполуки, виділеної у вигляді її трифторацетату.
МСУНР (т/г): 283 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 118 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) М-(2,6-Диметилфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід
Цільову сполуку одержували із 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (2 г, 18 ммоль) і 2,6- диметиланіліну (2,75 г, 22,7 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 900 мг (вихід 2390) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 215 (М--1)». р) 1-Аміно-М-(2,6-диметилфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини М-(2,6-диметилфеніл)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (1080 мг, 5,04 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 1р; одержували 324 мг (вихід 2595) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 230 (Ма-1)». с) (5)-Бензил-1-(2-(2,6-диметилфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-М-(2,6-диметилфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (324 мг, 1,41 ммоль) і (5)-2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (347 г, 1,55 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 458 мг (вихід 75905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 435 (Ма-1)». а) (5)-Бензил-1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-4Ц(1,2,А)гриазин-2- іл)/'етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(2-(2,6- диметилфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (458 мг, 1,05 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 68Б; одержували 252 мг (вихід 5895) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового
Зо очищення.
МСУНР (ті/г): 417 (МаА1)». е) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло|1,2-4И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(3-(2,6- диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)оетилкарбамату (126 мг, 0,3 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 12вс; одержували 85 мг (вихід 10095) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 283 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 119 (5)-2--(Амінометил)-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-4(1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-2-оксо-2-(2-(1-фенілетилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)етилкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-1-аміно-М-(1-фенілетил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (3,50 г, 15,35 ммоль) і 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)доцтової кислоти (2,67 г, 15,3 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 5,79 г (вихід 8995) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-(4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,Агриазин-2- іл)уметилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-2-оксо-2-(2-(1- фенілетилкарбамоїл)-1Н-пірол-1І-іламіно)етилкарбамату (5,75 г, 14,9 ммоль) і здзтза експериментальною методикою, що описана для препарату 68р; одержували 2,34 г (вихід 35905, чистота 8195) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНРЕ (т/г): 369 (Ма-1)». с) (5)-2-(Амінометил)-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-(4-оксо-3-(1- фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2-іл)уметилкарбамату (2,30 г, чистота 8195, 5,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 716, але при нагріванні реакційної суміші при 35"С впродовж 4 год.; одержували 2,22 г (вихід 7595, чистота 6595) бо цільової сполуки, виділеної у вигляді її трифторацетату.
МСУНР (т/г): 269 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 120 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-фтор-3-фенілпіроло|1,2-411,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/'етилкарбамат
Розчин (5)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)етилкарбамату (500 мг, 1,15 ммоль) в безводному ТГФ (5 мл) поміщали в пробірку Шленка в атмосфері аргону і до нього при -78"С по краплях додавали 1,6 М розчин п-Виї і в гексанах (1,8 мл, 2,88 ммоль). Цю суміш перемішували при -78"С впродовж 30 хв. для здійснення реакції обміну галоген-метал. В кінці цього періоду по краплях додавали розчин М-фтор-М- (фенілсульфоніл)бензолсульфонаміду (475 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) і реакційній суміші впродовж ночі давали нагрітися до кімнатної температури і потім реакцію зупиняли шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (15 мл). Додатково додавали деяку кількість води і суміш екстрагували етилацетатом (Зх). Поєднану органічну фазу промивали розсолом, сушили (сульфат натрію) і концентрували в вакуумі і одержували 60б мг залишку. Цю неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 2095 дихлорметану/АсОЕ»Х і одержували 78 мг (вихід 1895) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)». р) 2-(1-Аміноетил)-5-фтор-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-фтор-4- оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц(1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (78 мг, 0,21 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 816; одержували 65 мг (кількісний вихід) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МСУНР (ті/г): 273 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 121 2-((5)-1-Аміноетил)-5-(1,2-дигідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-(15)-1-(5-(1,2-дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіролої|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-феніл-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-2-
Зо іл)/етилкарбамату (1,85 г, 4,9 ммоль) в 40 мл тетрагідрофурану додавали 4-метилморфолін 4- оксид (1,15 г, 9,8 ммоль) і 495 водний розчин тетраоксиду осмію (2,1 мл, 0,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після цього відбувалося повне витрачання вихідної речовини і реакційну суміш фільтрували через шар целіту?» з використанням тетрагідрофурану. Фільтрат випарювали насухо, переносили в етилацетат і промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили (Ма»5О54) і концентрували і одержували 1,98 г (вихід 9895) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 415 (Ма1)». р) 2-(5)-1-Аміноетил)-5-(1,2-дигідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини трет-бутил-(15)-1-(5-(1,2- дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|)гриазин-2-ілуетилкарбамату (200 мг, 0,5 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 8165; одержували 112 мг (вихід 6695) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МеУНР (ті/г): 315 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 122 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(гідроксиметил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин- 2-іл)етилкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-1-(5-форміл-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Я1И1,2,А)гриазин- 2-іл)етилкарбамату (400 мг, 1,1 ммоль) в 20 мл метанолу додавали МавВна (30 мг, 0,8 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 3,5 год. Розчинник випарювали і залишок піддавали розподілу між насиченим водним розчином хлориду амонію і етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 3090 гексану/АСОЕХ і одержували 301 мг (7595) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 385 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(гідроксиметил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5- (гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (300 мг, 0,8 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 81р; одержували бо 233 мг (вихід 9395) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МСУНР (т/г): 285 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 123 (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-вініл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЯЧО1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3- (3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4|)гриазин-2-іл)у'етилкарбамату (1,00 г, 2,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 114а; одержували 0,71 г (вихід 7695) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 417 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-форміл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-5-вініл-3,4-дигідропіроло/1,2-4И1,2,4Ігриазин-2-іл)уетилкарбамату (0,70 г, 1,7 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 114Б; одержували 0,62 г (вихід 8895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 419 (М--1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5- дифторфеніл)-5-форміл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (0,62 г, 1,5 ммоль) і за еккспериментальною методикою, що описана для препарату 114с; одержували 0,45 г (вихід 6895) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)». а) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)- он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5- (дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-(11,2,4)триазин-2- іл)етилкарбамату (0,45 г, 1,0 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для
Зо препарату 816; одержували 0,36 г (вихід 9495) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МСУНР (ті/г): 341 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 124 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5- карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(3-бром-2-(2-хлорбензилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-3-бром-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (310 мг, 0,8 ммоль) і (2- хлорфеніл)метанаміну (385 мкл, 3,2 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 259 мг (вихід 6595) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 499, 501 (Ма-1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-401,2,4)гтриазин-2- іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(3-бром-2- (2-хлорбензилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (296 мг, 0,6 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 73Бб; одержували 38 мг (вихід 13965) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 481, 483 (М--1)». с). (5)-трет-Бутил-1-(3-(2-хлорбензил)-5-ціано-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3- (2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-2-іл)етилкарбамату (38 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а; одержували 20 мг (вихід 5995) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 428 (Ма-1)». а) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-5- карбонітрил
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3- бо (2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-2-іл)етилкарбамату (16 мг, 0,04 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 8165; одержували 13 мг (вихід 9595) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МеУНР (т/г): 328 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 125 (5)-Метил-1-(2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанамідо)-3-бром-1 Н-пірол-2-карбоксилат а) Метил-3-бром-1 Н-пірол-2-карбоксилат
До розчину метил-З-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилату?: (6,59 г, 19,2 ммоль) в 132 мл метанолу додавали МеОМа (1,55 г, 28,7 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Розчинник випарювали і залишок піддавали розподілу між насиченим водним розчином хлориду амонію і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 3095 гексану/АСОЕ)О і одержували 3,32 г (8595) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 203, 205 (М--1)».
Б) Метил-1-аміно-3-бром-1 Н-пірол-2-карбоксилат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини метил-3-бром-1Н-пірол-2- карбоксилату (3,30 г, 16,2 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 35Б; одержували 3,42 г (вихід 4895, чистота 5095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 218, 220 (МаА1)». с) (5)-Метил-1-(2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанамідо)-3-бром-1Н-пірол-2-карбоксилат
Цільову сполуку одержували із метил-1-аміно-3-бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (9,05 г, 25,6 ммоль) і (5)-2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (5,72 г, 25, ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 9,73 г (вихід 84905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 424, 426 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 126 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-фторпіридин-З3-іл)/піроло(1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-Бензил-1-(3-бром-2-(5-фторпіридин-3-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан- 2-ілкарбамат
Зо Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанамідо)-3- бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (2,00 г, 4,7 ммоль) і 5-фторпіридин-3-аміну (4,23 г, 37,6 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 1,65 г (вихід 69905) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 504, 506 (Ма-1)».
Б) (5)-Бензил-1-(5-бром-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(3-бром-2-(5- фторпіридин-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,50 г, 3,0 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 73Б; одержували 0,40 г (вихід 2890) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 486, 488 (М--1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-фторпіридин-З3-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(5-бром-3-(5- фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)триазин-2-іл)етилкарбамату (100 мг, 0,21 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 127с; одержували 53 мг (вихід 9595) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 274 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 127 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(піримідин-5-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-Бензил-1-(3-бром-2-(піримідин-5-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанамідо)-3- бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (0,81 г, 1,91 ммоль) і піримідин-5-аміну (1,45 г, 15,3 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 0,58 г (вихід 6295) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 487, 489 (М--1)».
Бр) (5)-Бензил-1-(5-бром-4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло(1,2-4Ц(1,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(3-бром-2- бо (піримідин-5-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (0,57 г, 1,17 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 73Б; одержували 0,33 г (вихід 61965) цільової сполуки.
МСУНРЕ (т/г): 469, 471 (Ма1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(піримідин-5-іл)/піроло|1,2-4(1,2,А)гтриазин-4(ЗН)-он
До розчину (5)-бензил-1-(5-бром-4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/уетилкарбамату (40 мг, 0,09 ммоль) в 4 мл метанолу додавали ЕМ (24 мкл, 0,18 ммоль) і 1095 Ра/С (20 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (30 фунт-сила/дюйм-) впродовж 15 год. Реакційну суміш фільтрували через целітб і фільтрат випарювали насухо і одержували 20 мг (8995) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 257 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 128 (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-4-(бензилоксі)-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)бутан-2- ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,65 г, 3,2 ммоль) і (5)-4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (1,0 г, 3,2 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 1,57 г (вихід 96965) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 493 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-3-(бензилоксі)-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4АЗгриазин-2- іл)упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-4- (бензилоксі)-1-оксо-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)бутан-2-ілкарбамату (1,57 г, 3,2 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 73Б; одержували 0,81 г (вихід 5395) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 475 (Ма-1)». с) (5)-трет-Бутил-3-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- іл)упропілкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил-3-(бензилоксі)-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
Зо 1011,2,4)гриазин-2-іл)пропілкарбамату (0,65 г, 1,37 ммоль) в 33 мл метанолу додавали 1095 Ра/С (0,65 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (30 фунт- сила/дюйм2) впродовж 15 год. Реакційну суміш фільтрували через целітб і фільтрат випарювали насухо і одержували 0,52 г (9995) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 385 (Ма-1)». а) (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Згриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-З3-гідроксі-1-(4- оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2-іл)пропілкарбамату (0,30 г, 0,8 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 816; одержували 0,24 г (вихід 8595) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МСУНР (т/г): 285 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 129 (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)піроло(1,2-41,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-3-(бензилоксі)-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Я01,2,4)триазин-2- іл)упропілкарбамат
Цю сполуку одержували як побічний продукт при одержанні препарату 1286.
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-3-гідроксі-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-4Ц(1,2,4)гриазин-2- іл)упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-3- (бензилоксі)-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-2-іл)упропілкарбамату (200 мг, 0,5 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 128с; одержували 152 мг (вихід 9395) цільової сполуки.
МеУНРЕ (т/г): 309 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)піроло/1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-З3-гідроксі-1-(4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)упропілкарбамату (150 мг, 0,5 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 81р; одержували 96 мг (вихід 73905, чистота 9195) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду.
МСУНР (т/г): 245 (Ма-1)». (510) ПРЕПАРАТ 130
(5)-2-(1-Аміноетил)-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) (5)-Бензил-1-(3-бром-2-(6-«(трифторметил)піридин-2-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(2-(бензилоксикарбоніламіно)пропанамідо)-3- бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (2,00 г, 4,7 ммоль) і 6-(трифторметил)піридин-2-аміну (3,00 г, 18,5 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 1,32 г (вихід 5190) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 554, 556 (М--1)».
Бр) (5)-Бензил-1-(5-бром-4-оксо-3-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(3-бром-2-(6- (трифторметил)піридин-2-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,32 г, 2,4 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 68р; одержували 0,71 г (вихід 5595) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 536, 538 (М--1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(5-бром-4-оксо- 3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-2-іл)етилкарбамату (1,00 мг, 1,9 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 127с; одержували 0,55 г (вихід 9295) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 324 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 131 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5- карбонітрил а) (5)-Бензил-1-(5-ціано-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(5-бром-3-(5- фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)іетилкарбамату (240 мг, 0,5 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а; одержували 170 мг
Зо (вихід 7195, чистота 9095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 433 (Ма-1)».
Б) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,4)триазин-5- карбонітрил
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-бензил-1-(5-ціано-3-(5- фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)іетилкарбамату (170 г, 04 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 128с, але суміш гідрували при тиску, що дорівнює 14 фунт-сила/дюйм-; одержували 114 мг (вихід 9795) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 299 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 132 2-(1-Аміноциклопропіл)-3-фенілпіроло(/1,2-Ц(11,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-1-(2-(фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-ілкарбамоїл)уциклопропілкарбамат
Цільову сполуку одержували із 1-аміно-М-феніл-1 Н-пірол-2-карбоксаміду (0,30 г, 1,5 ммоль) і 1-(трет-бутоксикарбоніламіно)уциклопропанкарбонової кислоти (0,30 г, 1,5 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 0,55 г (вихід 9190) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 385 (Ма-1)».
Бр) трет-Бутил-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4триазин-2- іл)уциклопропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини трет-бутил-1-(2- (фенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-ілкарбамоїл)уциклопропілкарбамату (0,54 г, 14 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 68Б; одержували 0,42 г (вихід 74905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 367 (Ма1)». с) 2--1-Аміноциклопропіл)-3-фенілпіроло|(1,2-Ч1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини трет-бутил-1-(4-оксо-3-феніл- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)уциклопропілкарбамату (0,41 г, 1,1 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 816; одержували 0,33 г (вихід 9895) цільової сполуки, виділеної у вигляді її гідрохлориду. (510) МеУНР (т/г): 267 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 133 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіроло!1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)пропан- 2-ілкарбамат
Тетрагідро-2Н-піран-4-амін (900 мкл, 8,69 ммоль) додавали до розчину (5)-метил-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль, препарат 109) в толуолі (36 мл). Додавали 2М розчин триметилалюмінію в толуолі (7 мл, 14,00 ммоль) і суміш перемішували при 80"С впродовж ночі. Додавали воду (50 мл) і 0,5М розчин тартрату натрію (25 мл).Суміш екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні шари промивали водою. Їх сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (617 мг, 56905).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)».
Б) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин- 2-іл)етилкарбамат
Бром (200 мкл, 3,905 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (500 мг, 1,91 ммоль) в сухому дихлорметані (10 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Додавали триетиламін (1,14 мл, 8,179 ммоль) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж 5 хв. До одержаного вище розчину додавали розчин (5)-трет-бутил-1-оксо-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбамоїл)- 1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (517 мг, 1,36 ммоль) в сухому дихлорметані (5 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при 60"С впродовж 1 год. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин Мансоз (100 мл) і дихлорметан (75 мл). Органічний шар пропускали через картридж для розділення фаз і концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в 10 мл суміші ТГФ/ДМФ складу 9:1 і додавали метантіолат натрію (172 мг, 2,45 ммоль). Суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж ночі. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин Мансо»з і етилацетат. Органічну фазу промивали водою і розсолом. Її сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (1180 мг, чистота приблизно 6095, 10095), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНРЕ (т/г): 363 (Ма-1)».
Зо с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло/1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 4М Розчин НСІ в діоксані (24 мл, 96 ммоль) додавали до (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (1180 мг, чистота 6095, 1,95 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Суміш концентрували в вакуумі. Додавали воду і суміш промивали дихлорметаном. До водної фази додавали насичений водний розчин карбонату калію та її екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (287 мг, чистота 8595, 4890).
МСУНР (т/г): 263 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б част./млн 1,41 (й, З Н) 1,55 - 1,82 (т, 2 Н) 2,13 (5, 2 Н) 2,64 - 2,89 (т, 2 Н) 3,34 - 3,45 (т, 2 Н) 3,80 -4,01 (т, 2 Н) 410 - 4,27 (т, 1 Н) 4,58 - 4,75 (т, 1 Н) 6,52 (ад, 1 Н) 6,82 (ас, 1 Н) 7,41 - 7,55 (т, 1 Н)
ПРЕПАРАТ 134 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2,2,2-трифторетил)піроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-оксо-1-(2-(2,2,2-трифторетилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)пропан-2- ілкарбамат 2,2,2- ТГрифторетанамін (680 мкмоль, 8,66 ммоль) додавали до розчину (5)-метил-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) в толуолі (36 мл). Додавали 2М розчин триметилалюмінію в толуолі (7 мл, 14,00 ммоль) і суміш перемішували при 80"С впродовж ночі. Додавали воду (50 мл) і 0,5М розчин тартрату натрію (25 мл). Суміш екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні шари промивали водою. Їх сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (1,021 г, 93905).
МеУНР (т/г): 379 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 част./млн 1,20 - 1,30 (й, З Н) 1,34 - 1,43 (5, 9 Н) 3,80 - 4,03 (т, 2 Н) 4,03 - 4,17 (т, 1 Н) 6,00 - 6,20 (т, 1 Н) 6,80 - 6,93 (т, 2 Н) 6,96 - 7,17 (т, 1 Н) 8,39 - 8,56 (т, 1 Н) 11,09 - 11,27 (в, 1 Н)
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4|гриазин-2- іл)етилкарбамат
Бром (350 мкл, 6,83 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (895 мг, 3,41 ммоль) в сухому дихлорметані (18 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній бо температурі впродовж 30 хв. Додавали триєтиламін (2,00 мл, 14,35 ммоль) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж 5 хв. До одержаного вище розчину додавали розчин (5)-трет-бутил-1-оксо-1-(2-(2,2,2-трифторетилкарбамоїл)-1Н- пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (921 мг, 2,43 ммоль) в сухому дихлорметані (9 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при 60"С впродовж 1 год. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин МансСОз (180 мл) і дихлорметан (135 мл). Органічний шар пропускали через картридж для розділення фаз і концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в 18 мл суміші ТГФ/ДМФ складу 9:1 і додавали метантіолат натрію (307 мг, 4,38 ммоль). Суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж ночі. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин Мансо»з і етилацетат. Органічну фазу промивали водою і розсолом. Її сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (2300 мг, чистота приблизно 5095, 10095), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНРЕ (ті/г): 361 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(2,2,2-трифторетил)піроло|1,2-41И1,2,Агриазин-4(ЗН)-он 4М Розчин НСІ в діоксані (37 мл, 148 ммоль) додавали до (5)-трет-бутил-1-(4-оксо-3-(2,2,2- трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2-іл)у'етилкарбамату (2,30 г, чистота 5095, 3,19 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш концентрували в вакуумі. Додавали воду і суміш промивали дихлорметаном. До водної фази додавали насичений водний розчин карбонату калію (50 мл) та її екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (526 мг, вихід 5895).
МСУНР (ті/г): 261 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 1,42 (й, З Н) 2,20 (5, 2 Н) 3,86 - 4,16 (д, 1 Н) 4,88 - 5,40 (т, 2 Н) 6,60 (ас, 1 Н) 6,99 (аа, 1 Н) 7,47 - 7,81 (т, 1 Н)
ПРЕПАРАТ 135 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-циклобутилпіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(циклобутилкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133а, із (5)-
Зо метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,66 ммоль) і циклобутанаміну (0,68 мл, 7,98 ммоль). Після хроматографії з оберненою фазою одержували цільову сполуку (229 мг, 25905).
МеУНРЕ (ті/г): 351 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4|гриазин-2- іл)/'етилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133Б, із (5)- трет-бутил-1-(2-(циклобутилкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (204 мг, 0,58 ммоль). Одержували цільову сполуку (424 мг, чистота 2595, 50965), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 333 (Ма-1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-циклобутилпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із (5)- трет-бутил-1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (424 мг, чистота 25965, 0,32 ммоль). Одержували цільову сполуку (107 мг, чистота 8395, 10095)
МСУНР (т/г): 233 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 136 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-циклопропілпіроло|1,2-411,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(циклопропілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133а, із (5)- метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н-пірол-2-карбоксилату (900 мг, чистота 8095, 2,28 ммоль) і циклопропанаміну (0,48 мл, 6,86 ммоль). Після перемішування при 807С впродовж 3,5 год. одержували цільову сполуку (589 мг, 77905).
МеУНР (т/г): 337 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(11,2,4)гриазин-2- іл)етилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 1336, із (5)- трет-бутил-1-(2-(циклопропілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (589 мг, 1,75 ммоль). Одержували цільову сполуку (1,18 г, 10090). (510) МеУНР (ті/г): 319 (Ма-1)».
с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-циклопропілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із (5)- трет-бутил-1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (1,18 г, 3,37 ммоль). Одержували цільову сполуку (311 мг, чистота 6995, 29965).
МСУНР (т/г): 219 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 137 2-((5)-1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)упіроло|1,2-411,2,4Ігтриазин-4(ЗН)-он а) трет-Бутил-(25)-1-оксо-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1- іламіно)пропан-2-ілкарбамат
Безводний триєтиламін (600 мкл, 4,31 ммоль) додавали до розчину тетрагідро-2Н-піран-3- амін-НСІ (600 мг, 4,36 ммоль) в толуолі (10 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Додавали розчин (5)-метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1 Н- пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,90 ммоль) в толуолі (36 мл) і 2М розчин триметилалюмінію в толуолі (7 мл, 14 ммоль). Одержаний розчин перемішували при 80"7С впродовж 2 год. Додавали воду (70 мл) і 0,5М розчин тартрату натрію (35 мл). Суміш екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні шари промивали водою. Їх сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі.
Одержували цільову сполуку (750 мг, 68965).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)».
Бр) трет-Бутил-(15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамат
Бром (283 мкл, 5,52 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (727 мг, 2,77 ммоль) в сухому дихлорметані (15 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Додавали триетиламін (1,65 мл, 11,83 ммоль) і суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж 5 хв. До одержаного вище розчину додавали розчин трет-бутил-(25)-1-оксо-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбамоїл)- 1Н-пірол-1-іламіно)пропан-2-ілкарбамату (750 мг, 1,97 ммоль) в сухому дихлорметані (7 мл) і суміш перемішували в інертній атмосфері при 60"С впродовж 1 год. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин Мансоз (145 мл) і дихлорметан (110 мл). Органічний шар пропускали через картридж для розділення фаз і концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли
Зо в 15 мл суміші ТГФ/ДМФ складу 9:1 і додавали метантіолат натрію (250 мг, 3,57 ммоль). Суміш перемішували в інертній атмосфері при кімнатній температурі впродовж ночі. До неочищеної реакційної суміші додавали 495 водний розчин Мансо»з і етилацетат. Органічну фазу промивали водою і розсолом. Її сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (1163 мг, чистота приблизно 6095, 10095), достатньо чисту для використання на наступній стадії синтезу без додаткового очищення.
МеУНРЕ (т/г): 363 (Ма-1)». с) 2-(5)-1-Аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло/1,2-4(1,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он 4М Розчин НСІ в діоксані (24 мл, 96 ммоль) додавали до трет-бутил-(15)-1-(4-оксо-3- (тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4|гриазин-2-іл)уетилкарбамату (1163 мг, 1,93 ммоль, чистота 6090) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Суміш концентрували в вакуумі. Додавали воду і суміш промивали дихлорметаном. До водної фази додавали насичений водний розчин карбонату калію (50 мл) та її екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержували цільову сполуку (278 мг, 5590).
МеУНР (т/г): 263 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 138 (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(ізоксазол-З3-іл)/піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(ізоксазол-З3-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2- ілкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133а, із (5)- метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (854 мг, 2,17 ммоль) і ізоксазол-3-аміну (0,48 мл, 6,50 ммоль). Одержували цільову сполуку (919 мг, чистота 5590, 6495).
МСУНРЕ (т/г): 364 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-(ізоксазол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-Я01,2,4)гтриазин-2- іл)етилкарбамат
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133Б, із (5)- трет-бутил-1-(2-(ізоксазол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (919 мг, чистота 5595, 1,39 ммоль). Одержували цільову сполуку (1,34 г, чистота 1795, 4790). (510) МСУНР (т/г): 346 (Ма-1)».
с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(ізоксазол-З-іл)упіроло|!1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній для препарату 133с, із (5)- трет-бутил-1-(3-(ізоксазол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)уетилкарбамату (1,34 г, чистота 1795, 0,66 ммоль). Одержували цільову сполуку (188 мг, 100905).
МСУНР (т/г): 246 (М--1)».
ПРЕПАРАТ 139 (5)-трет-Бутил-3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/упропілкарбамат а) (5)-Метил-1-(4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-3-бром-1 Н-пірол-2- карбоксилат
Цільову сполуку одержували із метил-1-аміно-3-бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (2,83 г, 12,9 ммоль) і (5)-4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (4,0 г, 12,9 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 7За. Одержували 6,12 г (вихід 9390) цільової сполуки.
МСУНРЕ (ті/г): 510, 512 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1- іламіно)-1-оксобутан-2-ілкарбамат
Цільову сполуку одержували із (5)-метил-1-(4-(бензилокси)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-3-бром-1 Н-пірол-2-карбоксилату (4,0 г, 7,8 ммоль) і 3,5- дифтораніліну (5,1 г, 39,0 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 44а. Одержували 3,2 г (вихід 6695) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 607, 609 (Ма-1)». с) (5)-трет-Бутил-3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4)гтриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-4- (бензилокси)-1-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-1-оксобутан-2- ілкарбамату (2,14 г, 3,52 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 68Б; одержували 1,66 г (вихід 8095) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 589, 591 (Ма-1)».
Коо) ПРЕПАРАТ 140 (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) (5)-трет-Бутил-3-(бензилокси)-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-3- (бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)упропілкарбамату (0,81 г, 1,37 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 26а; одержували 0,80 г (вихід 5495, чистота 5995) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 637 (Ма1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-3-(бензилокси)-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4)гтриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-3- (бензилокси)-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)упропілкарбамату (0,40 г, 0,63 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 26Б; одержували 0,32 г (вихід 8790) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 579 (Ма-1)». с) (5)-трет-Бутил-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-2-іл)-3-гідроксипропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-3- (бензилокси)-1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,)гриазин-2-іл/упропілкарбамату (0,32 г, 0,55 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 128с; одержували 0,26 г (вихід 9895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 489 (Ма-1)». а) (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЧПО1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-5-«"трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц(1,2,4|)триазин-2-іл)-3- гідроксипропілкарбамату (0,25 г, 0,51 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 816; одержували 0,21 г (вихід 9595) цільової сполуки, виділеної у вигляді її бо гідрохлориду.
МеУНР (т/г): 389 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 141 а) (5)-трет-Бутил-3-(бензилокси)-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4)гтриазин-2-іл/упропілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-3- (бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)упропілкарбамату (0,81 г, 1,37 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 47а; одержували 0,57 г (вихід 77905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 536 (Ма-1)».
Бр) (5)-2-(1-Аміно-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіролої|1,2-
ПОП ,2,Агриазин-5-карбонітрил
В атмосфері азоту до розчину (5)-трет-бутил-3-(бензилокси)-1-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)- 4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4Ігриазин-2-ілупропілкарбамату (0,25 г, 0,47 ммоль) в 1,9 мл дихлорметану при -78"С додавали 1,0 М розчин триброміду бору в метиленхлориді (1,41 мл, 1,41 ммоль) і суміш перемішували при такій же температурі впродовж 1 год. Потім додавали насичений водний розчин Мансоз і суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали в вакуумі і одержували 0,17 г (вихід 7795, чистота 7395) цільової сполуки, яку використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНР (т/г): 346 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 142 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил а) (5)-трет-Бутил-1-(2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1- оксопропан-2-ілкарбамат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідних речовин (5)-метил-1-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-1Н-пірол-2-карбоксилату (900 мг, 2,89 ммоль) і 1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-аміну (1,24 г, 6,10 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 27а; після очищення за допомогою флеш-хроматографії (від О до 10095
Зо АсОБмгексани) одержували 1,02 г (чистота 10095, вихід 7390) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 483 (Ма-1)».
Бр) (5)-трет-Бутил-1-(3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЧІ1,2,4)гриазин-2-іл/у'етилкарбамат
В атмосфері азоту бром (151 мкл, 2,95 ммоль) по краплях додавали до розчину 35 трифенілфосфіну (780 мг, 2,97 ммоль) в дихлорметані (8 мл). Розчин перемішували впродовж хв. і додавали триетиламін (1,18 мл, 8,47 ммоль) і розчин (5)-трет-бутил-1-(2-(1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,02 г, 2,11 ммоль) в 16 мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 2 год. і потім виливали в 495 розчин МаНсСоОз. Після екстракції дихлорметаном органічну фазу сушили над сульфатом магнію і леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняли в суміші 40 мл тетрагідрофурану і 4 мл диметилформаміду, додавали тіометоксид натрію (0,44 г, 6,28 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш виливали в 495 розчин МанНсСо», потім її екстрагували дихлорметаном, органічну фазу сушили над сульфатом магнію і леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 7095 АсОБМгексани) і одержували 0,86 г (вихід 8895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 465 (Ма1)». с) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)упіроло|!1,2-ЧИ1,2,4|гриазин- 4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували із (5)-трет-бутил-1-(3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)етилкарбамату (860 мг, 1,85 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс. Одержували 540 мг (вихід 75905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 365 (М--1)». а) (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (290 мг, вихід 3995) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піроло/(1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-
Б-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23. (510) МСУНР (т/г): 483 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 143 (25,48)-4-(Бензилокси)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонова кислота но ще о що паза, : М (в) М (в) хо вах Ж (в) 07 (в) ноз (в) а) (25,48)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(бензилокси)піролідин-1 2-дикарбоксилат (25,48)-1-трет-Бутил-2-метил-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (2,65 г, 10,80 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (75 мл) і охолоджували в бані з льодом. Додавали гідрид натрію (6095 в гексанах, 0,57 г, 23,75 ммоль) і перемішували впродовж 10 хв. До цього розчину по краплях додавали бензилбромід (1,39 мл, 11,69 ммоль), розчинений в дихлорметані (9 мл), і реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж ночі перемішували. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок повторно розчиняли в етилацетаті. Цю органічну фазу промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску. Одержували 3,93 г (вихід 77905) кінцевого продукту, достатньо чистого для використання на наступній стадії синтезу.
МеУНР (т/г): 336 (М-1)». р) (25,48)-4-(Бензилокси)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонова кислота (25,48)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(бензилокси)піролідин-! 2-дикарбоксилат (2,78 г, 8,29 ммоль) розчиняли в суміші МеОНнН і ТГФ складу 1:1 (30 мл) і додавали 2 н. розчин Маон (12,5 мл, 26 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. органічні розчинники випарювали при зниженому тиску і водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном.
Потім водну фазу охолоджували до 0"С і потім підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою. Цю фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску. Одержували 2,01 г (вихід 7690) кінцевої сполуки, достатньо чистої для використання на наступній стадії синтезу.
МСУНР (т/г): 322 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 144 (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4гриазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат а) (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(3-бром-2-(3,5-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1- ілкарбамоїл)піролідин-1-карбоксилат
Зо 1-Аміно-3-бром-М-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід (1,5 г, 4,75 ммоль), (25,48)-4- (бензилокси)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонову кислоту (0,99 г, 3,08 ммоль) і діізопропілетиламін (2,8 мл, 16,08 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (30 мл) і суміш охолоджували до 0"С. До цієї суміші по краплях додавали ТЗР (5095 розчин в етилацетаті, 2,1 мл, 7,19 ммоль), розчинений в ДМФ (5 мл). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 год. До цієї суміші додавали воду та її двічі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і розчинники випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 2595 гексанів/АСОЕЮ і одержували 1,42 г (вихід 7495) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 620 (Ма1)».
Бр) (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4гриазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат
Цільову сполуку одержували із (25,4Н8)-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(3-бром-2-(3,5- дифторфенілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбоксилату (1,42 г, 2,29 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 142р. Одержували 648 мг (вихід 47965) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 602 (Ма1)».
ПРЕПАРАТ 145 (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат а) (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-И1,2,4гриазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (25,4Н8)-трет-бутил-4- (бензилокси)-2-(5-бром-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2-
іл)піролідин-1-карбоксилату (648 мг, 1,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 26ба; одержували 326 мг (вихід 4795) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 649 (Ма-1)».
Бр) (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат (25,48)-трет-Бутил-4-(бензилокси)-2-(3-(3,5-дифторфеніл)-5-йод-4-оксо-3,4- дигідропіроло(1,2-И1,2,4)гриазин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат (125 мг, 0,19 ммоль) розчиняли в піридині (10 мл) і додавали ціанід мідіс(І) (210 мг, 2,32 ммоль). Посудину для проведення реакції закривали, продували азотом і нагрівали в мікрохвильовому апараті при 120"С впродовж 5 год.
Реакційну суміш фільтрували через целітФ і розчинники випарювали при зниженому тиску.
Залишок повторно розчиняли в воді і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску. Одержували 105 мг (вихід 10095) кінцевої сполуки, достатньо чистої для використання на наступній стадії синтезу.
МСУНР (т/г): 548 (Ма-1)».
ПРЕПАРАТ 146 2-(25,48)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил а) 2-(25,48)-4-(Бензилокси)піролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (25,4Н8)-трет-бутил-4- (бензилокси)-2-(5-ціано-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,4)гриазин-2- іл)піролідин-1-карбоксилату (105 мг, 0,19 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 37 мг (вихід 4395) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 448 (Ма-1)».
Бр) 2-(25,48)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил 2-(25,48)-4-(Бензилокси)піролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил (37 мг, 0,08 ммоль), 23 мг (0,12 ммоль) 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-
Зо карбонітрилу (одержували відповідно до методики, що описана в УМО2010151735А2) і 60 мкл (0,34 ммоль) діїзопропіламіну в 5 мл трет-бутанолі при перемішуванні нагрівали при 1007С впродовж ночі. Потім розчинник видаляли в вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв2, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку (20 мг, вихід 4395) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 566 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 1 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло/1,2-ЦІ1,2,4|триазин-4(ЗН)-он
Суміш 5-хлор-2-(хлорметил)-3-о-толілпіроло|1,2-ЦП1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону (90 мг, 0,25 ммоль) і аденіну (43 мг, 0,32 ммоль) суспендували в М,М-диметилформаміді (2 мл) і додавали карбонат калію (44 мг, 0,32 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. В кінці цього періоду додавали дихлорметан і нерозчинні речовини відфільтровували. Фільтрат концентрували насухо і вимочували в диметилсульфоксиді і одержували 57 мг (вихід 5195) твердої речовини, яка відповідає цільовій сполуці.
МеУНР (ті/г): 407 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,06 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,61 (а, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 7,54 - 7,33 (т,
АН), 7,25 (5, 2Н), 6,67 (а, 9У - 3,0 Гу, 1Н), 5,03 (9,9 - 17,1 Гц, 1Н), 4,79 (ад, У 217,1 Гц, 1Н), 2,11 (5,
ЗН).
ПРИКЛАД 2 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло/1,2-Ц1,2,гриазин-4(ЗН)-он
У пробірці для мікрохвильової печі суміш 2-(амінометил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (85 мг, 0,29 ммоль), 6-бромпіримідин-4-аміну (102 мг, 0,59 ммоль) і
ДІЕА (205 мкл, 1,2 ммоль) розчиняли в трет-бутанолі (З мл) і при перемішуванні нагрівали при 1407"С впродовж 20 год. Наступного дня додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили (Маг25О4) і концентрували і одержували 180 мг залишку, який очищали з використанням картриджа Вопа ЕїЇшї, що містить 5 г діоксиду кремнію, при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол і одержували 5 мг цільової сполуки (вихід 4905).
МСУНР (т/г): 382 (Ма-1)». (510) ПРИКЛАД З
2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 2-(хлорметил)-5-циклопропіл-
З-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону (107 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 1. Виділення сполуки здійснювали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою УмМаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 12 мг (вихід 1095) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 413 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,05 (5, 1Н), 7,47-7,38 (т, 5Н), 7,22 (в, 2Н), 6,14 (а, У - 2,68 Гу, 1Н), 5,01 (а, У - 16,9 Гц, 1Н), 4,78 (а, У - 16,9 Гц, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (5, ЗН), 0,94 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 0,70 - 0,56 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 4 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілпіроло/1,2-ЩЦП1,2,4А)гтриазин-4(ЗН)-он
До розчину 2-(хлорметил)-3-о-толілпіроло(|1,2-Ч11,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (90 мг, 0,23 ммоль) в сухому М,М-диметилформаміді (4 мл) додавали 9Н-пурин-6б-амін (38 мг, 0,28 ммоль) і карбонат калію (38 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш фільтрували через целіт?б і концентрували в вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Одержували цільовий продукт (25 мг, вихід 29965).
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,06 (5, 1 Н), 7,92 (5, 1 Н), 7,53 - 7,62 (т, 1 Н), 7,50 (й, у - 7,42 Гц, 1 Н), 7,34 - 7,48 (т, З Н), 7,25 (5,2 Н), 7,00 (аа, У - 4,30, 1,56 Гц, 1 Н), 6,58 (ай, 9 - 4,30, 2,74 Гц, 1), 5,07 (а, У - 16,80 Гц, 1 Н), 4,82 (й, У - 16,80 Гц, 1 Н), 2,09 (5, З Н).
ПРИКЛАД 5 2-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он 100 мг (0,39 ммоль) 2-(Амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону, 76 мг (0,44 ммоль) б-бромпіримідин-4-аміну і 140 мкл (0,80 ммоль) ДІЕА суспендували в 2 мл трет-бутанолу і одержану суміш перемішували при 807"С впродовж ночі. Після додаткового додавання 76 мг (0,44 ммоль) б-бромпіримідин-4-аміну і 140 мкл (0,80 ммоль) ДІЕА реакційну суміш нагрівали
Зо при 80"С впродовж 70 год. Потім розчинники випарювали в вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою М/аїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від 0 до 10095) і потім за допомогою препаративної
ВЕРХ (колонка 5уттеїгу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 20905 В до 2095 В за 10 хв.) і одержували 18 мг (вихід 1395) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 348 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 6 4-(4-Оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ1,2,4)гриазин-2-іл)метиламіно)піколінамід
Суміші 2-(амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (102 мг, 0,4 ммоль), 4- бромпікілінаміду (105 мг, 0,52 ммоль) і ДІЕА (200 мкл, 1,13 ммоль) в н-бутанолі (2,2 мл) давали реагувати, нагріваючи її мікрохвильовим випромінюванням при 1907С впродовж 22 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від 0 до 10095) і одержували 7 мг цільової сполуки (4,696).
МеУНР (т/г): 375 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,38 (5, 2 Н), 8,01 (а, У - 5,86 Гц, 1 Н), 7,90 (т, 1 Н), 7,61 - 7,73 (т, 1 Н), 7,48 - 7,58 (т, 1 Н), 7,39 - 7,48 (т, 1 Н), 7,23 - 7,40 (т, 2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 6,93 - 7,04 (т, 1 Н), 6,62 (аа, У - 4,30, 2,74 Гц, 1 Н), 6,38 - 6,53 (т, 1 Н), 3,86 - 3,99 (т, 2 Н), 2,08 (5, З Н)
ПРИКЛАД 7 2-(2-Амінопіридин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он 150 мг (0,59 ммоль) 2-(Амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц11,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону, 104 мг (0,60 ммоль) 4-бромпіридин-2-аміну і 105 мкл (0,60 ммоль) ДІЕЄА розчиняли в 2 мл трет- бутанолу і перемішували при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням при 1807С впродовж 5,5 год. Потім розчинник випарювали в вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/Ммеон/МнНаАОнН, 100:8:1) і одержували 57 мг (вихід 2895) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 347 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,69 (в, 1Н), 7,55 - 7,29 (т, 5Н), 6,99 (в, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 6,37 (в, (510) 1Н), 5,76 (5, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 5,40 (5, 1Н), 3,85 - 3,66 (т, 2Н), 2,08 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 8 2-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло(/1,2-Ц(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 100 мг (0,39 ммоль) 2-(Амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону, 86 мг (0,43 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 151 мкл (0,87 ммоль) ДІЕА розчиняли в 5 мл трет-бутанолу і перемішували при 807"С впродовж ночі. Потім розчинник випарювали в вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом. Розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали.
Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:11 як елюенти
ІО,195 об./06. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 42 мг (вихід 2996) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,95 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,46 (а, 94 - 7,1 Гу, 1Н), 7,42 - 7,22 (т, ЗН), 6,97 (ай9, У - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,57 (ад, у - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,20 (ре 5, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 9 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-циклогексилпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он 2-«Хлорметил)-3-циклогексилпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он (140 мг, 0,53 ммоль), 9Нн- пурин-6б-амін (91 мг, 0,67 ммоль) і карбонат калію (93 мг, 0,67 ммоль) в атмосфері аргону суспендували в М,М-диметилформаміді і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня додавали дихлорметан і одержану тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували насухо і одержували 176 мг залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол) і одержували 7 мг цільової сполуки (вихід 3,490).
МеУНРЕ (т/г): 365 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,19 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,46 (Бг 5, 1Н), 7,32 (бів, 2Н), 6,90 - 6,77 (т, 1Н), 6,57 - 6,47 (т, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 3,86 (в, 1Н), 1,63 - 0,96 (т, ТОН).
ПРИКЛАД 10 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Зо 50 мг (0,17 ммоль) 2-(Хлорметил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-ЩЦП1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону, 25,8 мг (0,19 ммоль) 9Н-пурин-б-аміну і 26,4 мг карбонату калію розчиняли в 2,5 мл ДМФ і перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Потім реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, фільтрували і випарювали насухо. Одержане масло очищали за допомогою флеш-хроматографії (від ДХМ до суміші 5960 Меон/лдхХмМ) і одержували 52 мг (вихід 77905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
ПРИКЛАД 11 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-4ЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
До розчину 2-(хлорметил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону (108 мг, 0,38 ммоль) в 7,5 мл М.М-диметилформаміду додавали 9Н-пурин-6-тіол (57 мг, 0,37 ммоль) і карбонат калію (52 мг, 0,38 ммоль) і перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж ночі. Наступного дня реакційну суміш концентрували насухо і залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою
Умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./06. мурашиної кислоти як буферна добавка), від 0 до 10095) і одержували 35 мг цільової сполуки (2395).
МСУНР (т/г): 404 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,46 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,53 (й, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 6,42 (а, 9 -2,7 Гц, 1Н), 4,38 (8, У - 15,2 Гц, 1Н), 4,26 (а, У - 15,2 Гу, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 12 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 289 мг (1,00 ммоль) 2-(Хлорметил)-6-метил-3-о-толілпіроло/1,2-Ч/И1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону, 163 мг (1,21 ммоль) 9Н-пурин-6б-аміну і 278 мг (2,01 ммоль) карбонату калію розчиняли в 8 мл
ДМФ і перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в етилацетат, промивали розсолом, фільтрували і випарювали насухо.
Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Зуттеїйгу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 4095 В до 5295 В за 12 хв.) і одержували 116 мг (вихід 29905) цільової сполуки.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,04 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,52 - 7,29 (т, 5Н), 7,24 (5, 2Н), 6,80 (в, 1Н), 5,04 (а, 9 - 17,0 Гц, 1Н), 4,60 (а, У - 16,9 Гц, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 2,04 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 13 2-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-б-метил-3-о-толілпіроло|1,2-4ЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 289 мг (1,00 ммоль) 2-(Хлорметил)-6-метил-3-о-толілпіроло/1,2-Ч/И1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону, 183 мг (1,21 ммоль) 7Н-пурин-6-тіолу і 277 мг (2,01 ммоль) карбонату калію розчиняли в 8 мл
ДМФ і перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли в вакуумі і продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Зуттейу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 5095 В до 6395 В за 13 хв.) і одержували 133 мг (вихід 50905) цільової сполуки.
МСУНР (т/г): 404 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,47 (5, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 7,51 - 7,16 (т, 5Н), 6,79 (5, 1Н), 4,41 (й,
У -15,2 Гц, 1Н), 4,29 (0,9) - 15,2 Гц, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 14 2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(11,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-он
До розчину 100 мг (0,37 ммоль) 2-(1-хлоретил)-3-фенілпіроло|1,2-Щ(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону в 5 мл ДМФ додавали 55 мг (0,41 ммоль) 9Н-пурин-6-аміну і 55 мг (0,40 ммоль) карбонату калію.
Суміш перемішували при 60"С впродовж ночі. Потім суміш фільтрували через целіт? і концентрували в вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (5905
Меон в дихлорметані). Одержували 20 мг (вихід 1595) цільового продукту.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 част./млн 8,27 - 7,80 (т, 2Н), 7,82 - 6,88 (й, У - 7,03 Гц, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 5,49 (д, У - 6,25 Гц, 1Н), 1,71 (а, У - 5,86 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 15 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он 90 мг (0,34 ммоль) (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-ЧИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону, 134 мг (0,67 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 174 мг (1,35 ммоль) ДІЕА суспендували в З мл трет-бутанолу і суміш нагрівали при 1007"С впродовж 40 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇ, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник
Зо випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти 1І0,195 об./о0б. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від О до 10095) і одержували цільову сполуку (59 мг, вихід 4595) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,92 (5, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,53-7,34 (т,
АН), 6,93 (да, 1Н), 6,64 - 6,54 (т, 1Н), 4,65 (5, 1Н), 1,98 (т, 2Н), 0,77 (Її, ЗН).
ПРИКЛАД 16 (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он 100 мг (0,37 ммоль) (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону, 130 мг (0,75 ммоль) 6-бромпіримідин-4-аміну і 130 мкл (0,75 ммоль) діїзопропілетиламіну суспендували в 2 мл трет-бутанолу і суміш нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 1907"С впродовж З год. Потім розчинник випарювали і продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Зуттеїгу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 595 В до 4595 В за 30 хв.). Одержували 10 мг (вихід 795) сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 362 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,52 (5, 1Н), 7,80 (в, 1Н), 7,67 - 7,38 (т, 5Н), 7,04 (а,9 - 6,9 Гу, 1Н), 6,93 (0, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,64 - 6,49 (т, 1Н), 6,05 (5, 2Н), 5,43 (5, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 1,90 - 1,71 (т, 2Н), 0,701, У - 7,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 17 (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он 60 мг (0,34 ммоль) (5)-2-(1-Амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону, 76 мг (0,45 ммоль) б-хлор-9Н-пурин-2-аміну і 78 мкл (0,45 ммоль) діззопропілетиламіну суспендували в 2 мл трет-бутанолу і суміш нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 1507С впродовж 1,5 год. Потім розчинник випарювали і продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Зуттеїгу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 1095 В до 40905 В за 25 хв.). Одержували 12 мг (вихід 1395) сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 402 (Ма-1)».
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,11 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,69 (5, 2Н), 7,62 - 7,42 (т, 4Н), 7,34 (в, 1Н), 6,92 (аа, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,56 (аа, у - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 4,55 (5, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 0,65, 9 - 7,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 18 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-41,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
Суспензію 125 мг (0,33 ммоль) (5)-2-(1-амінопропіл)-3-фенілпіроло|(1,2-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)- ону, 56 мг (0,36 ммоль) 4-аміно-б-хлорпіримідин-5--карбонітрилу (одержували відповідно до методики, що описана в М/О2010151735А2) і 170 мкл (0,98 ммоль) діїзопропіламіну в 4 мл трет- бутанолу при перемішуванні нагрівали при 120"С впродовж ночі. Потім розчинник видаляли в вакуумі і продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/меонН/МНаОНн, 100:8:1), потім здійснювали друге очищення за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв2, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку (58 мг, вихід 4595) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,79 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,60 (а, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,48 (й, у - 3,5
Гц, 2Н), 7,40 - 7,29 (т, ЗН), 7,23 (в, 2Н), 6,95 (й, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 6,64 - 6,57 (т, 1Н), 4,68 (ай9, У - 13,3, 7,3 Гц, 1Н), 1,86 (ас, у - 28,8, 13,9, 7,1 Гц, 2Н), 0,751, 9 - 7,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 19 (1)-2-(1-"9Н-Пурин-б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он 70 мг (0,26 ммоль) Рацемічного 2-(1-амінопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)- ону, 106 мг (0,53 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 134 мг (1,04 ммоль) ДІЕА суспендували в 4 мл трет- бутанолу і суміш нагрівали при 807"С впродовж 40 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти
ІО,195 об./06б. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від О до 10095) і одержували 50 мг (вихід 5095) рацемічного 2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону.
Зо Два енантіомера розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ з використанням колонки
СПпігараск ІА (5 мкм, 20х250 мм) при елююванні сумішшю гептан/ізопропанол/діетиламін (85/15/0,1) і одержували 15 мг (вихід 1595) цільового енантіомера, що відповідає другому піку, що елююється (ЕН (енантіомерний надлишок) » 99,5905).
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,88 (5, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,97 (в, 1Н), 7,62 - 7,56 (т, 1Н), 7,56 - 7,41 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 6,92 (ай, У - 4,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,56 (аа, 9 - 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,65 (5, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 0,75 (І, У - 7,0 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 20 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он 90 мг (0,34 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|(1,2-ЧЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону, 134 мг (0,67 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 174 мкл (1,35 ммоль) діїізопропілетиламіну суспендували в З мл трет-бутанолу і суміш нагрівали при 1007 впродовж 40 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇ, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5-У, вода/ацетонітрил- метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./о0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку (59 мг, вихід 45905) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,92 (5, 1Н), 8,19 - 7,95 (т, ЗН), 7,68 - 7,42 (т, 4Н), 7,29 (49,9 - 17,2 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 6,93 (да, У - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,58 (аа, У - 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,95 - 4,69 (т, 1Н), 1,45 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 21 (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4А)триазин-4(ЗН)-он 75 мг (0,29 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|(1,2-ЧЦИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону, 100 мг (0,59 ммоль) б-хлор-9Н-пурин-2-аміну і 154 мкл (0,88 ммоль) діїізопропілетиламіну суспендували в 2 мл 2-пропанолу і суміш нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 1707 впродовж 1 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇї, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що 60 випускається фірмою Умаїег59У, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./о6.
мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку (26 мг, вихід 23905) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 388 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,07 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,51 (в, 2Н), 7,46 - 7,28 (т, 2Н), 6,93 (ай, 9 - 4,3, 1,6 Гу, 1Н), 6,57 (дай, 9 - 4,3, 2,7 Гу, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 1,37 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 22 (5)-2-(1-(6-Амінопіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он 100 мг (0,39 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|(1,2-Ч1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону, 136 мг (0,78 ммоль) 6-бромпіримідин-4-аміну і 274 мкл (1,57 ммоль) дізопропілетиламіну суспендували в 2 мл М-метилпіролідону і суміш нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 170" впродовж 1 год., потім при 180"7С впродовж 2 год. і потім при 200"С впродовж 4 год. Потім до реакційної суміші додавали воду і продукт екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над Мо95О5, фільтрували і розчинник випарювали в вакуумі. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка 5уттеїйїгу Ргер Сів, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 595 В до 4595 В за 30 хв.). Одержували 23 мг (вихід 17965) сполуки у вигляді твердої речовини.
МСУНР (т/г): 348 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,80 (5, 1Н), 7,64 - 7,57 (т, 1Н), 7,55 - 7,47 (т, ЗН), 7,47 - 7,38 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 6,93 (ай, У - 4,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,58 (ай, У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,12 (5, 2Н), 5,39 (5, 1Н), 4,48 (5, 1Н), 1,30 (9, У - 6,8 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 23 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил мг (0,14 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)гтриазин-4(ЗН)-ону, 23 мг (0,15 ммоль) 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (одержували відповідно до методики, що описана в УМО2010151735А2) і 72 мкл (0,41 ммоль) діїзопропілетиламіну нагрівали в трет- бутанолі (2 мл) впродовж 21 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанолу в дихлорметані) і одержували 26
Зо мг (вихід 5195) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 348 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,76 (5, 1Н), 7,73 - 7,64 (т, 2Н), 7,52 - 7,46 (т, 1Н), 7,43 (аа, У - 8,0, 4,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 - 7,26 (т, ЗН), 7,20 (5, 2Н), 6,95 (аа, У - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9 - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,99 - 4,77 (т, 1Н), 1,37 (9,9 -6,7 Гу, ЗН). 35 ПРИКЛАД 24 2-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-Щ(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 340 мг (0,90 ммоль) 2-(1-Йодетил)-5-метил-3-фенілпіроло!1,2-ПЦИ1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону, 194 мг (1,44 ммоль) 9Н-пурин-6б-аміну і 310 мг (2,24 ммоль) карбонату калію нагрівали в ДМФ (10 мл) при 507"С впродовж ночі. Потім розчинник видаляли в вакуумі і додавали воду до залишку.
Осаджувалася біла тверда речовина і суміш перемішували в воді впродовж ночі. Потім тверду речовину відфільтровували і промивали водою і продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/меон/лМмн.Аон, 100:8:1) і одержували 116 мг (вихід 3495) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,03 (5, 1Н), 7,94 (в, 1Н), 7,61 (да, -6,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (й, у - 2,7 Гу, 1Н), 7,49 (19, У - 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,30 (Ну - 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,19 (5, 2Н), 7,09 Па, У - 7,7, 14 Гц, 1), 6,76 (494,9 -8,0 Гц, 1Н), 6,45 (09,9 -2,7,0,7 Гц, 1Н), 5,44 (4,97 - 6,8 Гц, 1Н), 2,39 (5,
ЗН), 1,68 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 25 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толіл-5-«трифторметил)піроло|1,2-ЧЦП,2,4|гриазин- 4(З3Н)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини 2-(хлорметил)-3-о-толіл-5- (трифторметил)піроло|1,2-Щ41,2,4)триазин-4(ЗН)-ону (2 мг, 0,006 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 1. Виділення сполуки здійснювали шляхом очищення з використанням картриджа Вопа Еїш, що містить 5 г діоксиду кремнію, при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол і одержували 1 мг (вихід 5095) чистої цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 26 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он а) До розчину ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2-411,3,оксадіазин-2-іл)метил)- 9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (125 мг, 0,2 ммоль) в 2,5 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 132 мкл аніліну (1,45 ммоль) і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж ночі. В кінці цього періоду реакційну суміш виливали в 50 мл 4905 водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Органічні шари поєднували і промивали додатковою кількістю 495 водного розчину бікарбонату натрію, водою і розсолом, і сушили (Ма5Оз) і концентрували при зниженому тиску і одержували 187 мг твердої речовини, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (гексан/етилацетат). Після очищення одержували 136 мг ди-трет-бутил-(9-(2-Ц2- (анілінокарбоніл)-З-хлор-1 Н-пірол-1-іл|Ііаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (вихід 9196).
Б) До розчину / ди-трет-бутил-(9-(2-Ц2-(анілінокарбоніл)-З-хлор-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2- оксоетил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (120 мг, 0,2 ммоль) в 1,6 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 179 мкл оксихлориду фосфору (2 ммоль) в 0,8 мл сухого 1,4- діоксану і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Потім реакційну суміш концентрували насухо, випарювали з толуолом для видалення слідових кількостей оксихлориду фосфору і залишок суспендували в 1,2 мл 7 н. розчину аміаку в метанолі і реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж ночі. В кінці цього періоду охолоджену реакційну суміш виливали в 25 мл суміші вода/розсіл складу 1/1 і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічні шари поєднували і промивали розсолом, сушили (Мод5ЗО») і концентрували при зниженому тиску і одержували 45 мг твердої речовини, яку очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Після очищення одержували 14 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 18965).
МеУНР (т/г): 393 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,04 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,59 (9,9 - 3,1 Гц, 1Н), 7,53 - 7,46 (т,
БН), 7,23 (5, 2Н), 6,66 (й, 9 - 3,1 Гу, 1Н), 4,97 (5, 2Н).
ПРИКЛАД 27 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(З-метоксифеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он
Зо а) До розчину ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2-411,3,оксадіазин-2-іл)метил)- 9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (110 мг, 0,21 ммоль) в 2 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 160 мкл З-метоксіаніліну (1,25 ммоль) і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж ночі. В кінці цього періоду реакційну суміш виливали в 50 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Органічні шари поєднували і промивали додатковою кількістю 495 водного розчину бікарбонату натрію, водою і розсолом і сушили (Мд5О)5) і концентрували при зниженому тиску і одержували 280 мг залишку, який очищали з використанням картриджа Вопа ЕїЇшї, що містить 10 г діоксиду кремнію, при елююванні сумішшю гексан/етилацетат. Після очищення одержували 65 мг ди-трет-бутил- 9-(2-Ц2-(З-метоксифенілкарбамоїл)-3-хлор-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6- іл|імідодикарбонату (вихід 42965).
Б) До розчину / ди-трет-бутил-(9-(2-Ц2-(З-метоксифенілкарбамоїл)-3-хлор-1Н-пірол-1- іл|аміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б-іл|імідодикарбонату (65 мг, 0,09 ммоль) в 1 мл сухого 1,4- діоксану в атмосфері аргону додавали 100 мкл оксихлориду фосфору (1,1 ммоль) в 0,5 мл сухого 1,4-діоксану і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім реакційну суміш концентрували насухо, випарювали з толуолом для видалення слідових кількостей оксихлориду фосфору і залишок суспендували в 1 мл 7 н. розчину аміаку в метанолі і реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж ночі. В кінці цього періоду охолоджену реакційну суміш виливали в 25 мл 495 водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (3х25 мл). Органічні шари поєднували і промивали розсолом, сушили (Мд5ЗО») і концентрували при зниженому тиску і одержували залишок, який очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Після очищення одержували 12 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 30905).
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,02 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,60 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,39 (049,9 -91, 7,7 Гц, 1Н), 7,22 (5, 2Н), 7,06 - 6,96 (т, ЗН), 6,66 (а, у - 3,0 Гу, 1Н), 5,07 (9,9 2 16,68 Гц, 1Н), 4,99 (а, У - 16,8 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 28 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)піроло-(1,2-Ч1И1,2,4)гриазин- 4(З3Н)-он а) Гексаметилдисилазид натрію (1М розчин в тетрагідрофурані, 965 мкл, 0,97 ммоль) в атмосфері аргону додавали до розчину 2,4-дифтораніліну (118 мкл, 1,16 ммоль) в 0,5 мл сухого тетрагідрофурану і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хв. В кінці цього періоду суміш поміщали в баню із води з льодом і додавали розчин ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4- оксо-4Н-піроло|1,2-4111,3,4оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (100 мг, 0,19 ммоль) в 2 мл тетрагідрофурану і перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Потім реакційну суміш виливали в 25 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічні шари поєднували і промивали водою і розсолом, сушили (Ма5О54) і концентрували при зниженому тиску і одержували 145 мг масла, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол).
Після очищення одержували 68 мг трет-бутил-9-(2-(3-хлор-2-(2,4-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6-ілкарбамату (вихід 65965).
Б) До розчину трет-бутил-9-(2-(З-хлор-2-(2,4-дифторфенілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-2- оксоетил)-9Н-пурин-б-ілкарбамату (60 мг, 0,09 ммоль) в 0,8 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 85 мкл оксихлориду фосфору (0,93 ммоль) в 0,4 мл сухого 1,4-діоксану і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім реакційну суміш концентрували насухо, випарювали з толуолом для видалення слідових кількостей оксихлориду фосфору і залишок суспендували в 2,4 мл 7 н. розчину аміаку в метанолі і реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж ночі. В кінці цього періоду охолоджену реакційну суміш виливали в 25 мл суміші вода/розсіл складу 1/1 і екстрагували хлороформом (З3х25 мл).
Органічні шари поєднували і промивали розсолом, сушили (М95О4) і концентрували при зниженому тиску і одержували 41 мг твердої речовини, яку очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Після очищення одержували 9 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 23965).
МСУНР (т/г): 429 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 7,95 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,64 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 6,67 (а, У - 3,0 Гу, 1Н), 5,04 (ай, 9 - 16,7 Гу, 2Н).
ПРИКЛАД 29 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-бензил-5-хлорпіроло|1,2-4(1,2,4-триазин-4(ЗН)-он
Зо а) До розчину ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2-411,3,оксадіазин-2-іл)метил)- 9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (100 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 127 мкл бензиламіну (1,16 ммоль) і суміш перемішували при 30"С впродовж 2 год. В кінці цього періоду реакційну суміш концентрували насухо при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Після очищення одержували 95 мг трет-бутил-9-(2-(2-(бензилкарбамоїл)-3-хлор-1 Н-пірол-1-іламіно)-2- оксоетил)-9Н-пурин-б-ілкарбамату (вихід 92965).
Б) До розчину трет-бутил-9-(2-(2-(бензилкарбамоїл)-3-хлор-1Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)- 9Н-пурин-6-ілкарбамату (95 мг, 0,18 ммоль) в 1,32 мл сухого 1,4-діоксану в атмосфері аргону додавали 165 мкл оксихлориду фосфору (1,8 ммоль) в 0,6 мл сухого 1,4-діоксану і суміш при перемішуванні кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім реакційну суміш концентрували насухо, випарювали з толуолом для видалення слідових кількостей оксихлориду фосфору і залишок суспендували в 3,8 мл 7 н. розчину аміаку в метанолі і реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж ночі. В кінці цього періоду охолоджену реакційну суміш виливали в 25 мл суміші вода/розсіл складу 1/1 і екстрагували хлороформом (З3х25 мл). Органічні шари поєднували і промивали розсолом, сушили (М95О054) і концентрували при зниженому тиску і одержували 57 мг твердої речовини, яку очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 11 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка|, від 0 до 10095). Після очищення одержували 11 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 15965).
МеУНР (ті/г): 407 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,13 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,51 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,28 (т,
БН), 7,25 (5, 2Н), 6,64 (й, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 5,46 (5, 2Н), 5,33 (5, 2Н).
ПРИКЛАД 30 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-фенілімідазо|(1,2-Ц(11,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-он 9Н-Пурин-б-амін (85 мг, 0,63 ммоль) і карбонат калію (87 мг, 0,63 ммоль) додавали до розчину 2-(хлорметил)-3-фенілімідазо|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону (137 мг, 0,53 ммоль) в 10 мл
ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 21 год. Розчинник випарювали насухо і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 10 до 20905
Меон/дхмМ) і одержували 100 мг (вихід 5395) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини. (510) МеУНРЕ (т/г): 360 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) б 8,05 (5, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,53 (т, 6Н), 7,25 (Бг 5, 2Н), 5,04 (5, 2Н).
ПРИКЛАД 31 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілімідазо|1,2-Ц(1,2,4)гтриазин-4(ЗН)-он 9Н-Пурин-6-амін (207 мг, 1,53 ммоль) і карбонат калію (211 мг, 1,53 ммоль) додавали до розчину 2-(хлорметил)-3-о-толілімідазо|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону (350 мг, 1,27 ммоль) в 20 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 год. і виливали в воду.
Додавали 1095 водний розчин гідроксиду натрію до встановлення значення рН розчину, що дорівнює 11, і потім продукт екстрагували дихлорметаном. Поєднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і розчинник випарювали. Неочищений продукт розтирали з дихлорметаном (5 мл) і метанолом (5 мл) і одержували 130 мг (вихід 27905) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 374 (М--1)».
ІН ЯМР (250 МГц, ДМСО) б 8,02 (т, ЗН), 7,51 (т, 5Н), 7,24 (рі 5, 2Н), 5,12 (5, У - 16,0 Гц, 1Н), 4,86 (5, У - 16,0 Гу, 1Н), 2,13 (5, ЗН)
ПРИКЛАД 32 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(піридин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) До суспензії 4-амінопіридину (164 мг, 1,74 ммоль) в 3,3 мл дихлорметану в інертній атмосфері додавали 2М розчин триметилалюмінію в толуолі (0,87 мл, 1,74 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хв. Потім цю суміш охолоджували в бані із води з льодом і додавали розчин ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 941,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б6-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) в 2,2 мл сухого дихлорметану і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. В кінці цього періоду реакційну суміш охолоджували в бані із води з льодом і додавали 5 мл води, потім 5956 водний розчин дигідрату динатрійтартрату. Одержану суміш відразу очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти, від 0 до 10095). Після очищення одержували 139 мг трет-бутил-9-(2-(3З-хлор-2-(піридин-4-ілкарбамоїл)-1 Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9н- пурин-б6-ілкарбамату (вихід 93965).
Зо Б) з використанням як вихідної речовини трет-бутил-9-(2-(3-хлор-2-(піридин-4-ілкарбамоїл)- 1Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б-ілкарбамату (131 мг, 0,26 ммоль) і ядза експериментальною методикою, що описана в прикладі 266, одержували 4,2 мг (вихід 3,595) цільової сполуки цього прикладу.
МСНР (ті/г): 394 (М'-1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,61 (аа, 9 - 4,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,59 (й, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 7,44 (дп, 9 - 4,5, 1,6 Гу, 2Н), 7,18 (5, 2Н), 6,64 (й, 9 - 3,1 Гу, 1Н), 4,97 (5, 2Н).
ПРИКЛАД 33 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло-(1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (131 мг, 0,26 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 2ба, але при нагріванні реакційної суміші при 80"С впродовж 4 год., одержували 170 мг (вихід 7095) ди-трет-бутил-/9-(2-оксо-2-((2-
ІКтетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)карбоніл|-1 Н-пірол-1-іліаміно)детил|-9УН-пурин-6- іл)/імідодикарбонату. р) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-/9-(2-оксо-2-(12-Ктетрагідро-2Н-піран- 4-іламіно)карбоніл|-1 Н-пірол-1-іліаміно)етил|-9УН-пурин-б-іл)іімідодикарбонату (131 мг, 0,26 ммоль) та з використанням умов, описаних в прикладі 260, але виділяючи продукт наступним чином: неочищену суміш концентрували насухо і одержаний залишок осаджували із суміші диметилсульфоксид/495 водний розчин бікарбонату натрію складу 1/1, після фільтрування одержували 43 мг (вихід 3695) цільової сполуки цього прикладу.
МСНР (ті/г): 401 (М--1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,22 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,51 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,38 (5, 2Н), 6,62 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 3,84 - 3,76 (т, 2Н), 3,08 - 2,99 (т, 2Н), 2,67 - 2,57 (т, 2Н), 1,935 -1,26 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 34 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-1(1,2,4Ігриазин- 4(З3Н)-он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- бо 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 2ба, але при нагріванні реакційної суміші при 1007С впродовж 4 год., одержували 136 мг (вихід 8695) трет-бутил-9-(2-(3-хлор-2-(1- метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б-ілкарбамату.
Б) з використанням як вихідної речовини трет-бутил-9-(2-(3З-хлор-2-(1-метилпіперидин-4- ілкарбамоїл)-1Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6-ілкарбамату (128 мг, 0,24 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 330, одержували 21 мг (вихід 2195) цільової сполуки цього прикладу.
МСНР (ті/г): 414 (М--1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,21 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,52 (0,9 - 2,4 Гу, 1Н), 7,36 (5, 2Н), 6,62 (а, 9 - 2,5 Гц, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 3,90 - 3,67 (т, 1Н), 2,74 - 2,54 (т, АН), 2,05 (5, ЗН), 1,63 - 1,44 (т, 2Н), 1,931 -1,13 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 35 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3-фторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (23 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, одержували 18 мг (вихід 5095) цільової сполуки цього прикладу.
МУНР (ті/г): 391 (М-1) 7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,92 (5, 1Н), 8,11-8,00 (25, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,58 - 7,07 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 1,47 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 36 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3-фторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (23 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 13 мг (вихід 3695) цільової сполуки цього прикладу.
МУНР (ті/г): 391 (М-1) 7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,78, 7,74 (25, 1Н), 7,73-7,67 (т, 1Н), 7,55-7,27 (т, 2Н), 7,22 (Брі в, 2Н), 7,17-7,11 (т, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 5,07 - 4,92 (т, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 1,38 (0, У - 6,5
Гу, ЗН).
Коо) ПРИКЛАД 37 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-Ч4П1,2,4А)гриазин-4(ЗН)-он
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (17 мг, 0,06 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, одержували 18 мг (вихід 7195) цільової сполуки цього прикладу.
МУНР (ті/г): 409 (М--1) 5.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 12,92 (5, 1Н), 8,15 - 7,95 (т, ЗН), 7,71 (5, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,10 - 7,01 (т, 1Н), 6,99 - 6,94 (т, 1Н), 6,66 - 6,58 (т, 1Н), 5,15 - 5,04 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 1,48 (9, 9 - 6,7 Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 38 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (17 мг, 0,06 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 13 мг (вихід 4195) цільової сполуки цього прикладу.
МУНР (ті/г): 409 (М--1) 5.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 6 7,78 (5, 1Н), 7,75 (да, У - 2,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 (й, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,25 (ріг 5, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 6,99 (ай, 9 - 4,2, 1,7 Гу, 1Н), 6,64 (аа, У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,15 - 5,04 (т, 1Н), 4,68 - 4,61 (т, 1Н), 1,39 (а, У - 6,6 Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 39 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-З3-метилпіроло|1,2-Ц11,2,4|гриазин-4(ЗН)-он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26ба, але з використанням як розчинник тетрагідрофурану і при перемішуванні реакційної суміші при кімнатній температурі впродовж 2 год., одержували 126 мг (вихід 9795) трет-бутил-9-(2-(З-хлор-2-(метилкарбамоїл)-1Н-пірол-1- іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б6-ілкарбамату.
Б) з використанням як вихідної речовини трет-бутил-9-(2-(3-хлор-2-(метилкарбамоїл)-1 Н- пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6-ілкарбамату (125 мг, 0,28 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 260, одержували 46 мг (вихід 48905) бо цільової сполуки цього прикладу.
МеУНРЕ (ті/г): 331 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,15 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,42 (а, 9У - З Гц, 1Н), 7,32 (5, 2Н), 6,57 (а, 9 - З Гц, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 3,46 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 40 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-((1г1,4/)-4-аміноциклогексил)-5-хлорпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 9411,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 2ба, але при нагріванні реакційної суміші при 507"С впродовж 2 год., одержували 138 мг (вихід 8295) трет-бутил-9-(2-(2-(1г,41)-4- аміноциклогексилкарбамоїл)-3-хлор-1 Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б6-ілкарбамату. р) З використанням як вихідної речовини трет-бутил-9-(2-(2-(11,4г)-4- аміноциклогексилкарбамоїл)-3-хлор-1 Н-пірол-1-іламіно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6-ілкарбамату (130 мг, 0,24 ммоль) та з використанням умов, описаних в прикладі 260, але виділяючи продукт наступним чином: неочищену суміш концентрували насухо і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою
Уумаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти, від О до 10095), після очищення одержували 14 мг (вихід 1395) цільової сполуки цього прикладу.
МСУНР (ті/г): 414 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,20 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,50 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,35 (5, 2Н), 6,61 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 3,88 - 3,79 (т, 1Н), 2,40 - 2,37 (т, 1Н), 1,67 - 1,58 (т, 4Н), 1,35 - 1,27 (т, 2Н), 0,683 - 0,74 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 41 (1)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)- он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-((5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 2ба, але при нагріванні реакційної суміші при 40"С впродовж 1,5 год., одержували 138 мг (вихід 7895) трет-бутил-(9-(2-3-хлор-2-
Зо (1 А)-1-фенілетил|аміно)карбоніл)-1 Н-пірол-1-іліаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6-іл|карбамату. р) Розчин брому (37 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметані (100 мкл) в атмосфері азоту по краплях додавали до розчину трифенілфосфіну (63 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Розчин перемішували впродовж 30 хв. і додавали триєтиламін (78 мкл, 0,56 ммоль) і трет-бутил-(9-(2- (З-хлор-2-4((18)-1-фенілетил|аміно)карбоніл)-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6- іл|карбамат (100 мг, 0,19 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1,5 год і реакцію зупиняли 1095 водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали, сушили (сульфат натрію) і концентрували і одержували масло, яке обробляли в герметичній посудині при 607"С за допомогою б мл 7/М метанольного розчину аміаку. Потім розчинник випарювали і одержували 66 мг (вихід 3495, чистота 4895) трет-бутил-(9-((5-хлор-4- оксо-3-К1 8)-1-фенілетил/|-3,4-дигідропіроло|2,1-Щ(1,2,4)гтриазин-2-іл)уметил)-9Н-пурин-6- іл|карбамату. с) трет-Бутил-І9-((5-хлор-4-оксо-3-(18)-1-фенілетил|-3,4-дигідропіроло|2,1-41,2,4)триазин-2- іл)уметил)-9Н-пурин-б-іл|карбамат (66 мг, чистота 4895, 0,061 ммоль) розчиняли в 4 мл 4М розчин хлориду водню в діоксані і нагрівали при 45"С впродовж 1 год. Потім неочищену суміш концентрували насухо і одержаний залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (дихлорметан/метанол). Після очищення одержували 22 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 85965).
МСУНР (т/г): 421 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,21 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,47 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,40 - 7,21 (т,
Т7Н), 6,58 (9, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 5,58 (т, 2Н), 1,81 (а, У - 6,6 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 42 (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 2ба, але при нагріванні реакційної суміші при 40"С впродовж 1,5 год., одержували 132 мг (вихід 7595) трет-бутил-(9-(2-3-хлор-2- ((15)-1-фенілетил|амінозкарбоніл)-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6б-іл|карбамату.
Б) з використанням як о вихідної речовини / трет-бутил-(9-(2-(З-хлор-2-(((15)-1- бо фенілетиліІаміно)карбоніл)-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-б-іл|карбамату (132 мг,
0,24 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 416, одержували 132 мг (вихід 5590, чистота 5290) трет-бутил-(9-((15-хлор-4-оксо-3-(15)-1-фенілетил|-3,4- дигідропіроло|2,1-ЧИ1,2,4)триазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-6б-іл|карбамату. с) з використанням як вихідної речовини трет-бутил-(9-(/5-хлор-4-оксо-3-(15)-1-фенілетилі|- 3,4-дигідропіроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-6б-іл|ікарбамату (132 мг, чистота 52965, 0,13 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 41с, одержували 48 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 87905).
МСУНР (т/г): 421 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,21 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,47 (а, 9. - 3,0 Гц, 1Н), 7,39 - 7,20 (т, 7Н), 6,59 (а, у - 3,0 Гц, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 5,53 (т, 2Н), 1,81 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 43 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,4АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ондигідрохлориду (60 мг, 0,13 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 8 мг (вихід 995) цільової сполуки цього прикладу.
МеУНР (ті/г): 374 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,47 (а, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,83, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,69 (а, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,44 (а, У - 6,6 Гу, 1Н), 7,37 - 7,29 (т, 1Н), 7,21 (Бб5, 2Н), 7,01 (ад, 9 - 4,3, 1,6
Гц, 1Н), 6,65 (аа, У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 1,40 (а, У - 6,7 Гц, 4Н).
ПРИКЛАД 44 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он 45 мг (0,16 ммоль) (5)-3-Феніл-2-(піролідин-2-іл)піроло|1,2-Ц1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону, 35 мг (0,17 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 25 мкл (0,17 ммоль) дізопропілетиламіну перемішували в трет- бутанолі (5 мл) при 80"С впродовж ночі. Потім розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇ, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти 1І0,195 об./о0б. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від 0 до 10095) і одержували
Зо цільову сполуку (22 мг, вихід 8095) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 45 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (53 мг, вихід 5890) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-феніл-5- (трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МеУНР (т/г): 441 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,83 (а, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,62 (ай, У - 6,8 Гц, 1Н), 7,53 (а, у - 7,9 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,37 - 7,17 (т, 5Н), 6,99 (й, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 4,89 (р, У -6,5 Гц, 1Н), 1,36 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 46 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин- 4(ЗН)-он
Цільову сполуку (53 мг, вихід 5890) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-феніл-5- (трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4Їгриазин-4(ЗН)-ону ії 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,95 (5, 1Н), 8,19 - 8,02 (т, ЗН), 7,78 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,49 (а, 9 - 7,5 Гу, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,1541,9 - 7,8 Гу, 1Н), 6,98 (а, У - 2,8 Гу, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 1,47 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 47 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (67 мг, вихід 5995) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,81 (а, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,66 (а, 1Н), 7,54 (а, 1Н), 7,50 - 7,41 (т, 60 1Н), 7,40 - 7,12 (т, 6Н), 6,91 (5, 1Н), 4,97 - 4,85 (т, 1Н), 1,38 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 48 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Їгтриазин-4(ЗН)- он
Цільову сполуку (42 мг, вихід 6095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСУНР (т/г): 423 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,94 (5, 1Н), 8,20 - 7,99 (т, 2Н), 7,86 - 6,80 (т, ОН), 4,86 (5, 1Н), 1,46 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 49 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілімідазо/1,2-411,2,4)триазин-4(ЗН)-он (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілімідазо|1,2-4(1,2,4А)гриазин-4(ЗН)-он (80 мг, 0,31 ммоль), 6-бром- 9Н-пурин (125 мг, 0,63 ммоль) і ДІПЕА (діїзопропілетиламін, 162 мкл, 1,25 ммоль) перемішували в трет-бутанолі при 100"С впродовж 24 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в дихлорметані. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./06. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 47 мг (вихід 4095) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 374 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,14 (5, 1Н), 8,13 - 8,00 (т, 1Н), 7,70 - 7,42 (т, АН), 7,27 (т, 2Н), 4,83 (4, 1Н), 1,47 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 50 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Одержували відповідно до експериментальної методики, що описана в прикладі 48, із (5)-2- (1-аміноетил)-3-фенілімідазо|1,2-Ц(11,2,4|Ітриазин-4(З3Н)-ону (70 мг, 0,27 ммоль) і 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрилу (51 мг, 0,33 ммоль). Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв?,
Зо вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./06б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 43 мг (вихід 4295) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 374 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,14 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,55 (а, 1Нн), 7,47 (да, 1), 7,40 - 7,28 (т, 2Н), 7,25 (5, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 1,39 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 51 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-41,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он 2-(1-Аміно-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4гриазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,22 ммоль), 6-бром-9Н-пурин (86 мг, 0,43 ммоль) і ДІЕА (151 мкл, 0,87 ммоль) перемішували в трет- бутанолі при 100"7С впродовж 16 год. Додавали надлишок, 150 мкл, ДІЕА і суміш перемішували при 100"С впродовж ще 24 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/імеон/лмМнаон, 100:8:1) і одержували 24 мг (вихід 2595) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,02 (5, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,60 (да, 2Н), 7,54 ( 2Н), 7,42 (І, 1), 7,32 (І, 1Н), 6,96 (а9, 1), 6,59 (ад, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 3,17 - 2,97 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 52 4-Аміно-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил 2-(1-Аміно-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4гриазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,22 ммоль), 4-аміно-б6-хлорпіримідин-5-карбонітрил (67 мг, 0,43 ммоль) і ДІЕА (151 мкл, 0,87 ммоль) перемішували в трет-бутанолі при 100"С впродовж 16 год. Додавали надлишок, 150 мкл, ДІЕА і суміш перемішували при 1007"С впродовж ще 24 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 5956 Меон/ДдхМ) і одержували 40 мг (вихід 4295) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,94 (й, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,69 (ад, 1Н), 7,57 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (ааа, 4Н), 6,97 (аа, 1н), 6,63 (аа, 1), 5,22 (ад, 1нН), 3,09 - 2,91 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 53 (5)-4-Аміно-6-(2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|!1,2-4И1,2,4)гриазин-2-іл)піролідин-1- іл)упіримідин-5-карбонітрил (5)-3-Феніл-2-(піролідин-2-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4|Ігриазин-4(ЗН)-он (50 мг, 0,18 ммоль), 4-аміно- б-хлорпіримідин-5-карбонітрил (61 мг, 0,40 ммоль) і ДІЕА (150 мкл, 0,86 ммоль) перемішували в трет-бутанолі при 1207С впродовж 16 год. Додавали надлишок, 50 мг, 4-аміно-б-хлорпіримідин-
Б-карбонітрилу і суміш перемішували при 1007" впродовж ще 24 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в дихлорметані. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (від О до 395 Меон/дхм) і одержували 30 мг (вихід 4195) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 399 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,03 (5, 1Н), 7,69 - 7,46 (т, 6Н), 7,28 (5, 2Н), 6,91 (аа, 1нН), 6,53 (т, 1Н), 2,26 - 2,08 (т, ЗН), 2,00 - 1,90 (т, 2Н), 1,86 - 1,74 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 54 (5)-3-Феніл-2-(1-(піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)етил)піроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (38 мг, вихід 3590) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 22) і 7-хлорпіразоло|1,5-а|піримідину (препарат 89) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МеУНР (т/г): 372 (МаА1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,22 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 8,09 (а,9У -21 Гц, 1Н), 7,93 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,76 - 7,70 (т, 1Н), 7,55 (й, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,451, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ад, У - 12,8, 7,2 Гц, 2Н), 6,97 (аа, У - 4,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,87 (І, у - 7,5 Гц, 1Н), 6,63 (да, У - 4,1, 2,8 Гц, 1Н), 6,41 (й, - 2,1 Гц, 1Н), 5,59 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 4,62 - 4,47 (т, 1Н), 1,53 (а, У - 6,5 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 55 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)- он
Зо Цільову сполуку (36 мг, вихід 5295) одержували із 2-(хлорметил)-5-(дифторметил)-3- фенілпіроло|1,2-ЩЦ1,2,4Ігриазин-4(3Н)-ону і аденіну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 1.
МСУНРЕ (т/г): 409 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,04 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,66 (й, 1Н), 7,58 - 7,42 (т, 5Н), 7,35 - 7,11 (т, ЗН), 6,86 (й, 1Н), 5,03 (5, 2Н).
ПРИКЛАД 56 (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он (5)-3-Феніл-2-(піролідин-2-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4|Ігриазин-4(ЗН)-он (70 мг, 0,25 ммоль), 6-бром- 9Н-пурин-2-амін (169 мг, 1,00 ммоль) і ДІЕА (174 мкл, 1,00 ммоль) перемішували в трет-бутанолі при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням при 1507"С впродовж 1,5 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в дихлорметані. Органічний розчин промивали розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв2, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 104 мг (вихід 10095) цільової сполуки.
МСУНР (ті/г): 414 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 57 (5)-2-(1-(4,6-Діаміно-1,3,5-триазин-2-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он
Цільову сполуку (26 мг, вихід 2495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 22) і 6б-хлор-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (купували у фірми
Аїагісп) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МСУНРЕ (т/г): 364 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,65 - 7,57 (т, 2Н), 7,45 (т, 4Н), 6,91 (ад, у - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 6,56 (ай, У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,99 (рг 5, 4Н), 4,48 (р,7У - 6,6 Гц, 1Н), 1,20 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 58 (5)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-5-хлор-3-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он а) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-9-(5-хлор-4-оксо-4Н-піроло|1,2- 4111,3,оксадіазин-2-ілуметил)-9Н-пурин-б-ілімідодикарбонату (150 мг, 0,29 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26ба, але при нагріванні реакційної суміші при 30"С впродовж 2 год., одержували 188 мг (вихід 8195) ди-трет-бутил-(9-(2-3-хлор-2- (1 5)-1-(5-фторпіридин-2-іл/етилІіаміно)карбоніл)-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6- ілімідодикарбонату.
Б) з використанням як вихідної речовини ди-трет-бутил-(9-(2-((З-хлор-2-4(15)-1-(5- фторпіридин-2-іл/етил|іаміно)карбоніл)-1 Н-пірол-1-іл|Іаміно)-2-оксоетил)-9Н-пурин-6- ілімідодикарбонату (185 мг, 0,28 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 416, одержували 232 мг (вихід 4795, чистота 3195) (5)-трет-бутил-9-((5-хлор-3-(1-(5- фторпіридин-2-іл)етил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|!1,2-ЦП1,2,4)триазин-2-іл)метил)-9Н-пурин-6- ілкарбамату. с) з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-9-((5-хлор-3-(1-(5-фторпіридин-2- іл)етил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|)гриазин-2-іл)уметил)-9Н-пурин-б-ілкарбамату (232 мг, чистота 3195, 0,13 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 41с, одержували 44 мг цільової сполуки цього прикладу (вихід 7595).
МСУНР (т/г): 440 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,41 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,80 - 7,63 (т, 1Н), 7,61 - 7,45 (т, 2Н), 7,30 (в, 2Н), 6,59 (й, 1Н), 5,91 - 5,44 (т, ЗН), 1,85 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 59 (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-ЧЦІИ1,2,4|гриазин- 4(ЗН)-он
Цільову сполуку (11 мг, вихід 2095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5- дифторфеніл)піроло|1,2-41,2,4)триазин-4(ЗН)-ону і б-хлор-9Н-пурин-2-аміну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 21.
МСУНР (т/г): 424 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,04 (й, 1Н), 7,69 (да, 1Н), 7,67 - 7,65 (т, 1Н), 7,53 - 7,38 (т, 2Н), 7,20 - 7,09 (т, 2Н), 6,99 - 6,93 (аа, 1Н), 6,61 (ад, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,95 - 4,85 (т, 1Н), 1,43 (9, ЗН).
ПРИКЛАД 60
Зо (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (35 мг, вихід 7495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МеУНР (ті/г): 398 (М'-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,89 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,62 (й, 9 - 6,68 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9 - 7,9 Гу, 1Н), 7,50 - 7,44 (т, 1Н), 7,39 - 7,30 (т, ЗН), 7,24 (Бг 5, 1Н), 7,21 (а, у - 2,9 Гц, 1Н), 4,91 (р,У -6,6 Гц, 1Н), 1,38 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 61 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4АЗгриазин-5- карбонітрил
Цільову сполуку (35 мг, вихід 74905) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу і 6б-бром-9УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МеУНР (ті/г): 398 (М'-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,96 (5, 1Н), 8,10 (т, ЗН), 7,83 (й, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 7,64 - 7,45 (т,
ЗН), 7,42 - 7,29 (т, 1Н), 7,18 (а, У - 3,0 Гц, 2Н), 4,92 - 4,74 (т, 1Н), 1,46 (а, У - 6,7 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 62 (1)-2-(1-"9Н-Пурин-б-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|!1,2-Ч1,2,гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (25 мг, вихід 50950) одержували із (К)-2-(1-аміно-2-гідроксіетил)-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МеУНР (т/г): 389 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,98 (5, 1Н), 8,17 (рі 5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1), 7,52 - 7,21 (т, 6Н), 6,92 (да, 1Нн), 6,56 (аа9, 1), 5,04 (І, 1Н), 4,84 - 4,74 (т, 1Н), 3,86 (4, 1Н), 3,69 (Ід, 1Н).
ПРИКЛАД 63 (А)-4-Аміно-6-(2-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (20 мг, вихід 3990) одержували із (К)-2-(1-аміно-2-гідроксіетил)-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МеУНР (т/г): 389 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,82 (5, 1Н), 7,67 (аа, 1), 7,50 - 7,24 (т, 8Н), 6,93 (аа, 1Н), 6,59 (а9, 1Н), 4,95 (ї, 1Н), 4,80 - 4,74 (т, 1Н), 3,79 (аї, 1Н), 3,55 (а, 1Н).
ПРИКЛАД 64 (5)-2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілімідазо(1,2-4Я(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он (5)-2-(1-Аміноетил)-3-фенілімідазо|1,2-4(1,2,4А)гриазин-4(ЗН)-он (80 мг, 0,31 ммоль), б-хлор- 9Н-пурин-2-амін (106 мг, 0,63 ммоль) і ДІЕА (109 мкл, 0,63 ммоль) перемішували в 1-бутанолі (2 мл) при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням при 15072 впродовж 2 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/Ммеон/МнНаАОнН, 100:8:1) і одержували 25 мг (вихід 2095) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 389 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,10 (5, 1Н), 8,02 (а, 1Н), 7,75 - 7,27 (т, 7Н), 5,59 (5, 2Н), 4,71 (в, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 1,36 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 65 (5)-2-(1-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,АЗтриазин-4(ЗН)- он
Цільову сполуку (17 мг, вихід 1390) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 22) і 4-хлорпіроло(2,3-Д|Іпіримідину (купували у фірми Аа
Аезаїг) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МСНР (ті/г): 372 (М--1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,53 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,88 (рг 5, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 - 7,46 (т, ЗН), 7,34 (1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,201, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,95 (да, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,59 (аа, У - 4,9, 2,1 Гу, 2Н), 4,93 - 4,69 (т, 1Н), 1,45 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 66
Зо (5)-4-Аміно-6-(метил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (24 мг, вихід 2295) одержували із (5)-2-(1--«метиламіно)етил)-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МУНР (ті/г): 387 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,74 (аа, У - 2,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,50 (да, У -6,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,35 (4,9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,24 - 7,11 (т, 4Н), 6,97 (аа, У - 4,3, 1,6 Гу, 1Н), 6,64 (аа, - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,79 (4,9 -6,6 Гу, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 1,38 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 67 (5)-2-(1-"Метил(9Н-пурин-6-ілламіно)етил)-3-фенілпіроло|!1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (35 мг, вихід 3295) одержували із (5)-2-(1--«метиламіно)етил)-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
ПРИКЛАД 68 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он 100 мг (0,537 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-метил-З-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)- ону, 148 мг (0,74 ммоль) 6-бром-9Н-пурину і 260 мкл (1,49 ммоль) діїзопропілетиламіну нагрівали в трет-бутанолі (2 мл) при 1007"С впродовж 16 год. Потім розчинник видаляли в вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до суміші дихлорметан/Ммеон/мМмн.он, 100:8:1) і одержували 94 мг (вихід 6595) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,92 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,48 (ї, 4Н), 7,33 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,39 (й, 1Н), 4,88 - 4,73 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 1,43 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 69 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, бо із (5)-2-(1-аміноетил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-Ч11,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,37 ммоль) і
4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (115 мг, 0,74 ммоль). Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 596 Меон/ДхХМ) і одержували 94 мг (вихід 6595) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,02 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,60 (ай, 2Н), 7,54 ( 2Н), 7,42 (І, 1), 7,32 (І, 1Н), 6,96 (а9, 1), 6,59 (ад, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 3,17 - 2,97 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 70 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-7-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (35 мг, вихід 6890) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-7-метил-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б Г12,92 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,07 - 7,98 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,41 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,33 - 7,24 (т, 1Н), 7,15 - 7,05 (т, 1Н), 6,87 (а, -4,2 Гу, 1н),6,41(а4,94-41
Гу, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 1,47 (а,9У -6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 71 (5)-4-Аміно-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (35 мг, вихід 6890) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-7-метил-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,75 (5, 1Н), 7,63 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 7,49 - 7,38 (т, 2Н), 7,27 (т, 5Н), 6,88 (9,9 4,1 Гу, 1Н), 6,44 (й, - 3,9 Гц, 1Н), 5,02 - 4,90 (т, 1Н), 2,47 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 72 (5)-2-(4,4-Дифтор-1-(9Н-пурин-6-іл)/піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, із (5)-2-(4,4-дифторпіролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-Ч(И1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,32 ммоль) ії 6-бром-9Н-пурину (126 мг, 0,63 ммоль). Продукт очищали за допомогою флеш-
Зо хроматографії (від ДХМ до суміші ДХМ/МеОНн/МНАОН, 100:8:1) і одержували 109 мг (вихід 8590) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 435 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 (суміш 2 конформаційних ізомерів) 13,18 (5, 1Н), 8,40 - 8,01 (т,
ЗН), 7,80 - 7,36 (т, 5Н), 6,99 - 6,82 (т, 1Н), 6,58 - 6,38 (т, 1Н), 5,02 - 3,98 (т, ЗН), 3,11 - 2,85 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 73 (5)-4-Аміно-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)упіролідин-1-іл)/піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, із (5)-2-(4,4-дифторпіролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-Ч(И1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,32 ммоль) і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (59 мг, 0,38 ммоль). Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 796 Меон/ДдхХМ) і одержували 57 мг (вихід 42965) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 435 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,14 (5, 1Н), 7,80 - 7,40 (т, 7Н), 6,95 (ай, 1Н), 6,57 (да, 1Н), 4,91 (5, 1Н), 4,53 - 4,21 (т, 2Н), 3,01 - 2,74 (т, 1Н), 2,48 - 2,40 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 74 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-6-фтор-3-фенілпіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (136 мг, вихід 4795) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-б-фтор-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу.
МеУНРЕ (ті/г): 391 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,83 (5, 1Н), 8,14 (Ббг 5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,78 (й, 1Н), 7,59 - 7,11 (т, 6Н), 6,83 (0, 1Н), 4,91 - 4,77 (т, 1Н), 1,45 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 75 (5)-4-Аміно-6-(1-(6б-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (241 мг, вихід 7595) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-б-фтор-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу.
МеУНРЕ (ті/г): 391 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,85 (й, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,55 - 7,09 (т, 7Н), 6,85 (а, 1Н), 4,95 - 4,83 (т, 1Н), 1,36 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 76 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-((5)-1-фенілетил)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (238 мг, вихід 6495) одержували із 2-((5)-1-аміноетил)-3-((5)-1- фенілетил)піроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-4(З3Н)-ону і б-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (ті/г): 401 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,98 (5, 1Н), 8,45 - 8,03 (т, ЗН), 8,13 (5, 1Н), 7,53 (да, 1Н), 7,48 -7,01 (т, 5Н), 6,74 (да, 1), 6,51 (да, 1Н), 5,95 - 5,55 (т, 2Н), 1,91 (й, ЗН), 1,72 - 1,42 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 77 4-Аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (247 мг, вихід 7095) одержували із 2-((5)-1-аміноетил)-3-((5)-1- фенілетил)піроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-о-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (ті/г): 401 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,18 - 7,88 (т, 2Н), 7,60 (аа, 1н), 7,46 - 7,00 (т, 7Н), 6,77 (аа, 1Н), 6,54 (да, 1Н), 5,83 - 5,59 (т, 1Н), 5,59 - 5,25 (т, 1Н), 1,87 (а, ЗН), 1,67 - 1,37 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 78 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (27 мг, вихід 2295) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(2,6- диметилфеніл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за
Зо експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 130"С впродовж 15 год.
МУНР (т/г): 401 (М--1)». "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,87 (а, 1Н), 7,79 (аа, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,27 - 7,10 (т, ЗН), 7,06 (ї, 1Н), 7,01 (аа, 1Н), 6,83 (9, 1Н), 6,66 (ад, 1Н), 5,09 - 4,97 (т, 1Н), 2,04 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 1,38 (а,
ЗН).
ПРИКЛАД 79 (5)-2-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-41И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (116 мг, вихід 4195) одержували із (5)-2-(амінометил)-3-(1- фенілетил)піроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-4(З3Н)-ону і б-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 80"С впродовж 15 год.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,95 (5, 1Н), 8,38 - 7,94 (т, ЗН), 7,54 (аа, 1Н), 7,44 - 7,06 (т,
БН), 6,77 (аа, 1Н), 6,51 (аа, 1Н), 5,99 - 5,53 (т, 1Н), 4,90 - 4,80 (рт, 2Н), 1,86 (9, ЗН).
ПРИКЛАД 80 (5)-4-Аміно-6-((4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)уметиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (107 мг, вихід 3890) одержували із (5)-2-(амінометил)-3-(1- фенілетил)піроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-о-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 507С впродовж 15 год.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,00 (5, 1Н), 7,95 - 7,83 (т, 1Н), 7,58 (да, 1Н), 7,47 - 7,18 (т, 7Н), 6,79 (аа, 1Н), 6,53 (аа, 1Н), 5,83 - 5,49 (рт, 1Н), 4,81 - 4,46 (рт, 2Н), 1,85 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 81 (5)-2-(1-(5-Фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4И1,2,4)гтриазин- 4(ЗН)-он
Цільову сполуку (10 мг, вихід 1390) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 22) і 4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (купували у бо фірми Маїгіх Зсіепійіс) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МеУНРЕ (т/г): 390 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,39 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,68 - 7,64 (т, 1Н), 7,52(а,9 -8,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,14 (Ід, у) - 7,8,0,68 Гц, 1Н), 7,06 (І, У - 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (аа, У - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,60 (да, У - 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,97 (р, У - 6,7 Гц, 1Н), 1,454, - 6,7 Гц, ЗН
ПРИКЛАД 82 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло(1,2-4И1,2,4Згриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (25 мг, вихід 2095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(2,6- диметилфеніл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-ону і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1307С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (ті/г): 401 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,68 (5, 1Н), 8,16 - 7,80 (т, ЗН), 7,77 (аа, 1Н), 7,24 - 711 (т, 1Н), 7,09 - 6,96 (т, 2Н), 6,66 (аа, 1Н), 6,60 - 6,48 (т, 1Н), 5,19 - 5,01 (т, 1Н), 2,05 (5, ЗН), 1,90 (5,
ЗН), 1,45 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 83 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4Ц(1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (24 мг, вихід 4295) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-фтор-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МеУНРЕ (ті/г): 391 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,73 (в, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 7,98 (рі в, 1Н), 7,57 - 7,41 (т, 5Н), 7,38 -7,31 (т, 1Н), 7,14 (да, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 1,50 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 84 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-фтор-3-фенілпіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (17 мг, вихід 3590) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-фтор-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але при нагріванні реакційної суміші при 110"С впродовж 15 год.
МеУНР (ті/г): 391 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,73 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,98 (Бг 5, 1Н), 7,57 - 7,41 (т, 5Н), 7,38 -7,31 (т, 1Н), 7,14 (да, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 1,50 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 85 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (84 мг, вихід 5495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МСУНР (т/г): 434 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,96 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,57 (а, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9 - 8,5 Гу, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,31 - 7,18 (т, 2Н), 7,05:ха,9 -8,68 Гц, 1Н), 510 (р, 97 - 6,5 Гц, 1Н), 1,40 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН)
ПРИКЛАД 86 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил 75 мг (0,26 ммоль) (5)-2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-41И1,2,АЗтриазин-4(ЗН)- ону, 52 мг (0,33 ммоль) 4-аміно-б-хлорпіримідин-о-карбонітрилу і 134 мкл (0,77 ммоль) діізопропілетиламіну в трет-бутанолі (3 мл) нагрівали при 120"С впродовж 48 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розчиняли в дихлорметані. Органічний розчин промивали водою і розсолом, сушили і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв?, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 30 мг (вихід 2895) цільової сполуки.
МУНР (ті/г): 410 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,19 (а, 1Н), 8,19 (а, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,48 (да, 1), 7,30 (5, 2Н), 7,08 - 7,00 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 1,43 (49, ЗН).
ПРИКЛАД 87 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 60 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (31 мг, вихід 2095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСУНР (т/г): 434 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,96 (Бг 5, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,92 (й, у - 2,9 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,23 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,13 (1, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 7,04 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 5,20 - 4,97 (т, 1Н), 1,50 (а, У - 6,1 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 88 4-Аміно-6-((15)-1-(5-(1,2-дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ПІ ,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (14 мг, вихід 1095) одержували із 2-((5)-1-аміноетил)-5-(1,2-дигідроксіетил)-
З-фенілпіроло(1,2-4(1,2,4)гриазин-4(З3Н)-ону і /4-аміно-б6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МУНР (ті/г): 433 (М'-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,78 (а, 1), 7,73 - 7,67 (т, 1Н), 7,61 - 7,56 (т, 1Н), 7,52 - 7,16 (т, 7Н), 6,66 - 6,57 (т, 1Н), 5,18 - 5,04 (т, 2Н), 4,93 - 4,81 (т, 1Н), 4,69 - 4,60 (т, 1Н), 1,34 (а,
ЗН).
ПРИКЛАД 89 (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (60 мг, вихід 6895) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5- (трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4|гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МСНР (ті/г): 477 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,91 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,57 (й, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,49 (а,9У-9,2 Гц, 1Н), 7,30 (рг 5, 2Н), 7,27 - 7,21 (т, 1Н), 7,06 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,04 (а, У - 11,7 Гу, 1Н), 510 (р, У - 6,5 Гц, 1Н), 1,41 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 90
Зо (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (58 мг, вихід 6595) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5- (трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4Їгриазин-4(ЗН)-ону ії 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСНР (ті/г): 477 (М-А1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,95 (Брг 5, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 7,87 (а, У - 2,68 Гц, 1Н), 7т,51(а,94-9,0 ГЦ, 1Н), 7,114, -8,9 Гу, 1Н), 7,07 - 6,99 (т, 2Н), 5,25 - 4,96 (т, 1Н), 1,50 (49, у - 6,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 91 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (5 мг, вихід 4495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(гідроксиметил)-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (т/г): 403 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,08 (5, 1Н), 7,64 - 7,53 (т, ЗН), 7,51 - 7,45 (т, 1Н), 7,38 - 7,30 (т, 2Н), 6,48 (й, 1Н), 5,76 (а, 1Н), 5,50 (ріг 5, 2Н), 5,11 - 4,98 (т, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 1,42 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 92 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (17 мг, вихід 1695) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦО1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат (22) і б-хлор-5-(трифторметил)піримідин-4-аміну (одержували, як описано в МЛО2005047279) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МСУНР (т/г): 416 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,79 (5, 1Н), 7,68 - 7,62 (т, 1Н), 7,53 - 7,44 (т, 2Н), 7,41 - 7,30 (т, ЗН), 6,94 (ай, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,74 (Брг 5, 2Н), 6,65 (аа, У - 6,8, 1,7 Гц, 1Н), 6,60 (аа, 9 - 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 5,02 - 4,85 (т, 1Н), 1,35 (а, У - 6,6 Гц, ЗН). (510) ПРИКЛАД 93
(5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-5-карбонітрилу (39 мг, 0,06 ммоль) в бутан-1-олі (1,5 мл) додавали 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрил (9 мг, 0,06 ммоль) і ДІЕА (73 мкл, 0,42 ммоль). Суміш перемішували при 120"С впродовж ночі. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (З мг, 695).
МСУНР (ті/г): 413 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 94 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (95 мг, вихід 6495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- (3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-Ц11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 110"С впродовж 15 год.
МСУНР (ті/г): 459 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,94 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,09 - 7,95 (т, 2Н), 7,83 (й, 1Н), 7,50 (9, 1), 7,32 (, 2Н), 7,16 - 6,96 (т, 2Н), 6,91 (й, 1), 5,18 - 4,99 (т, 1Н), 1,50 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 95 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-ЧИ1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 86, із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-Ц11,2,4|Ітриазин-4(З3Н)-ону (67 мг, 0,23 ммоль) і 6-бром-9Н-пурину (100 мг, 0,50 ммоль). Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег59, вода/ацетонітрил- метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 28 мг (вихід 3095) цільової сполуки.
МеУНР (ті/г): 410 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 12,91 (в, 1Н), 8,36 - 6,86 (т, 7Н), 5,07 (5, 1Н), 1,51 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 96
Зо (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (111 мг, вихід 74905) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- (3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-41И1,2,Агриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНР (ті/г): 459 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,86 (а, 1), 7,79 (5, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,54 - 7,45 (т, 1Н), 7,39 - 7,14 (т, АН), 7,03 (а, 1Н), 6,94 (90, 1Н), 5,16 - 5,03 (т, 1Н), 1,39 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 97 (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-б6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піролої|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (44 мг, вихід 2895) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- (3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-Ц11,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і б-хлор-9Н-пурин-2-аміну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 21, але при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНР (ті/г): 474 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,07 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,680 (й, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,57 - 7,41 (т, 2Н), 7,32 (Ї, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,90 (9, 1Н), 5,59 (ре 5, 2Н), 4,99 - 4,81 (т, 1Н), 1,44 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 98 (5)-2-(1-(-2-Аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіролої|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (45 мг, вихід 35905) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і б-хлор-9Н-пурин-2-аміну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 21.
МСНР (ті/г): 449 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,07 (Бг 5, 1Н), 7,87 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,46 (а, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,23 - 7,16 (т, ЗН), 5,60 (р5, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 1,44 (а, 7-66 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 99 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
З-Феніл-2-(2,2,2-трифтор-1-(9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-б-іламіно)етил)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он (138 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (2 мл).
Розчин перемішували при 60"С впродовж ночі і при 80"С впродовж 4 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску і залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розведеним водним розчином карбонату калію. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли в вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою
УМаїег52, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б6. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували 17 мг (вихід 1695) цільової сполуки.
МУНР (т/г): 427 (М-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,01 (5, 1Н), 8,51 (в, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,92 - 7,73 (т, 2Н), 7,56 (в, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,14 - 6,83 (т, ЗН), 6,69 (ай, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н).
ПРИКЛАД 100 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, із (5)-2-(1-аміноетил)-3-бензилпіроло|1,2-411,2,4Ігтриазин-4(З3Н)-ону (одержували як побічний продукт при одержанні препарату 22) (30 мг, 0,11 ммоль) їі 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу (34 мг, 0,22 ммоль). Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5-, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./о0б6. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від О до 10095) і одержували 19 мг (вихід 4495) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 387 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,49 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,45 (й, 1Н), 7,38 (й, ЗН), 7,26 (5, 2Н), 7,254, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 6,32 (9, 1Н), 5,13 (р, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 1,52 (0, ЗН).
ПРИКЛАД 101 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Я0И1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (20 мг, вихід 3790) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 5,6-дифторпіримідин-4-аміну за експериментальною методикою, що
Зо описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 24 год.
МеУНРЕ (т/г): 366 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,70 - 7,29 (т, 7Н), 7,18 (й, 1Н), 6,94 (аа, 1Нн), 6,59 (аа, 1Н), 6,36 (рг 5, 2Н), 4,71 -4,55 (т, 1Н), 1,36 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 102 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5- дифторфеніл)піроло|1,2-411,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (11 мг, вихід 3395) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-(дифторметил)-3- (3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4|гриазин-4(З3Н)-ону і / 5,6-дифторпіримідин-4-аміну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 6 год.
МСУНР (т/г): 452 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,86 (а, 1Н), 7,37 (а, 1Н), 7,26 (її, 2Н), 7,23 - 7,16 (т, 1Н), 7,06 - 6,97 (т, 1Н), 6,95 - 6,88 (т, 1Н), 6,86 - 6,81 (т, 1Н), 5,00 - 4,90 (т, 1Н), 4,74 (рі 5, 2Н), 1,48 (а,
ЗН).
ПРИКЛАД 103 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (84 мг, вихід 54965) одержували із (5)-2-(1-амінопропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)- 4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МСНР (ті/г): 448 (М-н1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,93 (й, 9. - 2,8 Гу, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,47 (9,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,37 - 7,26 (т, 2Н), 7,25 (а,9 - 2,68 Гц, 1Н), 7,05 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 2,07 - 1,89 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 0,84, 9 - 7,1 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 104 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, бо із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4ЦИ1,2,4)гтриазин-5-
карбонітрилу (100 мг, 0,29 ммоль) і 4-аміно-б6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (54 мг, 0,35 ммоль).
Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег59У, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./об. мурашиної кислоти як буферна добавкаїЇ, від 0 до 10095) і одержували 91 мг (вихід 6895) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 467 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,97 (а, 1Н), 7,83 - 7,69 (т, 2Н), 7,56 - 7,48 (т, 2Н), 7,39 - 7,19 (т, ЗН), 5,23 - 5,02 (т, 2Н), 1,39 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 105 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (49 мг, вихід 6995) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4Я(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 5,6-дифторпіримідин-4-аміну за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 72 год.
МСУНР (т/г): 427 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,92 (5, 1Н), 7,59 - 7,40 (т, 2Н), 7,34 - 7,02 (т, 4Н), 6,43 (рі 5, 2Н), 4,92 - 4,74 (т, 1Н), 1,41 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 106 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (12 мг, вихід 1695) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу (препарат 4) і б-хлор-5- (трифторметил)піримідин-4-аміну (одержували, як описано в УУО2005047279) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,85 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,55 (й, у - 7,68 Гц, 1Н), 7,49 (9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, ЗН), 7,20 (0,9 - 2,9 Гц, 1Н), 6,76 (Бг 5, 2Н), 6,62 (4,9 -5,2 Гц, 1Н), 5,03 - 4,89 (т, 1Н), 1,36 (а, у - 6,5 Гц, ЗН).
Коо) ПРИКЛАД 107 (!)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-411,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 86, із (К)-2-(1-аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрилу (71 мг, 0,21 ммоль) і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (40 мг, 0,26 ммоль). Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 10956 МЕОН/ДХМ) і одержували 32 мг (вихід 3395) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 450 (М--1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,92 (а, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,66 - 7,51 (т, 1Н), 7,46 - 7,28 (т, АН), 7,24 (а, 1), 7,15 (а, 1Н), 5,04 - 4,90 (т, 2Н), 3,94 - 3,80 (т, 1Н), 3,70 - 3,54 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 108 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-карбамоїлпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід
Суспензію 30 мг (0,07 ммоль) (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу (приклад 85) в сірчаній кислоті (2 мл) нагрівали при 60"С впродовж 2 год. Реакційну суміш повільно виливали в суміш води з льодом, нейтралізували 2 н. водним розчином МанНсСОз і екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (29 мг, вихід 8896).
МеУНР (ті/г): 470 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,16 (а, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,78 (9,9 - 2,68 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,62 (а, 9 - 7,5 Гу, 1Н), 7,54 (а, 9 - 8,7 Гу, 1Н), 7,46 (а, - 2,2 Гу, 1Н), 7,43 - 7,36 (т, ЗН), 7,33 (й, у - 8,68 Гу, 1Н), 7,09 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 4,95 - 4,76 (т, 1Н), 1,38 (4,9 - 6,7 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 109 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід
Цільову сполуку (25 мг, вихід 4995) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбоксаміду і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- бо карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МСУНР (т/г): 452 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,16 (й, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,60 (а, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,55 - 7,45 (т, 2Н), 7,30 (ре 5, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,13(а,9 -2,8 Гц, 1Н), 7,06 (а,
У - 8,6 Гц, 1Н), 5,10 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 1,41 (а, 9 - 6,5 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 110 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (6 мг, вихід 3695) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 15 год.
МСУНР (т/г): 446 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 111 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил - перший діастереоіїзомер
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній в прикладі 93, із 2-((5)-1- аміноетил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4ЦИ1,2,4триазин-5- карбонітрилу (118 мг, 0,23 ммоль). Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється першим) (64 мг, 6895)
МСУНРЕ (т/г): 406 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 0,88 - 1,03 (т, 1 Н) 1,46 (й, З Н) 1,52 - 1,64 (т, 1 Н) 1,67 - 1,86 (т, 1 Н) 2,55 - 2,78 (т, 1 Н) 2,57 - 2,75 (т, 1 Н) 3,09 - 3,30 (т, 1 Н) 3,60 - 3,78 (т, 1 Н) 3,687 (а, 1 Н) 4,10 - 4,31 (т, 1 Н) 5,64 - 5,92 (т, 1 Н) 7,05 - 7,22 (т, 1 Н) 7,40 (т, 1Н) 7,80 (а, 1 Н) 8,00 (т, 1Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,40 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 112 (А)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Одержували із (К)-2-(1-аміно-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5- (трифторметил)піроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-ону (61 мг, 0,16 ммоль) і 4-аміно-6-
Зо хлорпіримідин-5-карбонітрилу (30 мг, 0,19 ммоль) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 86, але при нагріванні при 120"С впродовж тільки 16 год. Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег59, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./06. мурашиної кислоти як буферна добавка), від 0 до 10095) і одержували 8 мг (вихід 1095) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 493 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,87 (а, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,48 - 7,25 (т, 5Н), 7,15 (9, 1Н), 7,04 (а, 1Н), 5,05 - 4,84 (т, 2Н), 4,00 - 3,79 (т, 2Н), 3,72 - 3,52 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 113 (5)-2-(1-(-2-Аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (22 мг, вихід 3390) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4Я(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 4-хлор-5-фторпіримідин-2-аміну (купували у фірми АгкК Ріпапт) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСУНР (т/г): 427 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,91 (а, у - 3,0 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 7,48 (а, - 9,0 Гц, 1Н), 7,42(а,9 6,8 Гу, 1), 7,29 (Н, У - 9,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 5,87 (5, 2Н), 4,76 (р, у - 6,6
Гц, 1Н), 1,39 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 114 (5)-2-(1-(2-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (34 мг, вихід 5095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 2-аміно-4-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСНР (ті/г): 427 (М-А1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,12 (5, 1Н), 7,96 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,55 (8,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9 -9,0 Гу, 1Н), 7,26 (4,9 3,0 Гу, 1Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,97 (ріг 5, 1Н), 5,05 (р,
У - 6,5 Гц, 1Н), 1,39 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 115
((5)-2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(2Н-тетразол-5-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
В герметизованому реакторі 40 мг (0,1 ммоль, приклад 87) (5)-2-(1-"9Н-пурин-6- іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 31 мг (0,15 ммоль) азидотриметилстанану в толуолі (2 мл) перемішували при 100"С впродовж З днів. Потім розчинник видаляли в вакуумі і залишок переносили в АСОЕЇ, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою (ДХМ-АсОЄЇї, 0-10095 з використанням 40 ОК) і одержували цільову сполуку (19 мг, вихід 43905) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (ті/г): 47 7(Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 част./млн 1,53 (а, У - 6,64 Гц, ЗН), 5,13 (9, 1Н), 6,98-7,15 (т, 2Н), 7,20 (5,1Н), 7,54 (0, 1Н), 7,89-8,27 (т, 4Н), 12,94 (5, 1Н)
ПРИКЛАД 116 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-метилізоксазол-3-іл)метил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (120 мг, вихід 3495) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(5-метилізоксазол-
З-іл)уметил)піроло|1,2-ЧИ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 59) і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МУНР (ті/г): 392 (М'-1) 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,15 (5, 1Н), 7,35 (да, 1Н), 7,06 (аа, 1Н), 6,54 (аа, 1Н), 6,04 (а, 1Нн), 5,82 (9, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 5,52 (а, 1Н), 5,47 - 5,33 (т, ЗН), 2,39 (а, ЗН), 1,53 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 117 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-7-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 112, із 14,5 мг (0,04 ммоль) (5)-2-(1-аміноетил)-3-феніл-7-«трифторметил)піроло|1,2-Щ(1,2,гриазин-4(ЗН)- онгідрохлориду і 7 мг (0,05 ммоль) 4-аміно-б-хлорпіримідин-5о-карбонітрилу. Продукт очищали спочатку за допомогою флеш-хроматографії (від 0 до 1095 Меон/дхм) і потім за допомогою
Зо препаративної ВЕРХ (колонка Умаїег5 ХВгідде С18 ОВО, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 8095 В до 10095 В за 10 хв.) і одержували 10 мг (вихід 5695) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 441 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 118 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ПО1,2,4)гриазин-7-карбонітрил
Одержували за експериментальною методикою, що описана в прикладі 112, із (5)-2-(1- аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,Агриазин-7-карбонітрилу (27 мг, 010 ммоль) і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (33 мг, 0,21 ммоль). Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Умаїег5 ЗуттеїгуРгер С18, суміш елюентів А/В, градієнтний режим, від 4595 В до 7595 В за 20 хв.) і одержували 15 мг (вихід 3995) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 398 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 119 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (9 мг, вихід 1095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(1-(4-метоксибензил)- 1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МеУНР (ті/г): 508 (М'-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,00 (5, 1Н), 7,69 (й, 9 - 0,7 Гц, 1Н), 7,52(49,9 0,7 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9 - 2,9 Гу, 1), 7,26 - 7,21 (т, 1Н), 6,94 - 6,687 (т, 2Н), 6,84 (0,9 - 2,9 Гц, 1Н), 5,68 (а, 9 - 8,0
Гу, 1), 5,39 (5, 1Н), 5,31 (5, 1Н), 5,26 (дд4, У - 13,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9 - 3,0 Гц, ЗН), 1,58 (5,
АН), 1,43 (а, 9 - 6,9 Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 120 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (26 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в бо прикладі 23, одержували 12 мг (вихід 3495) цільової сполуки цього прикладу.
МСНР (ті/г): 491 (М--1) 5.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 1,44 (а, у) - 7,03 Гц, З Н) 5,04 (д, 1 Н) 5,35 (5,2 Н) 5,73 (а, 9 - 7,82 Гц, 1 Н) 7,31 (й, 9 - 3,13 Гу, 1 Н) 7,33 - 7,39 (т, У - 2,74 Гц, 2 Н) 7,43 (а, У - 2,74 Гц, 1
Н) 7,47 - 7,63 (т, 4 Н) 7,77 - 7,89 (т, у - 3,13 Гу, 1 Н) 8,11 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 121 (5)-2-(1-(2,6-Діаміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (20 мг, вихід 2995) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 2,4-діаміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МСНР (ті/г): 449 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,94 (да, 9 - 2,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (а, -91 Гу, 1Н), 7,30 - 7,19 (т, 2), 7,10(а,9 9,1 Гу, 1Н), 6,93 (й, У - 6,7 Гу, 1Н), 6,53 (5, 2Н), 6,28 (5, 2Н), 5,05 - 4,89 (т, 1Н), 1,36 (а, У - 6,4 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 122 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-"(морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Форміат цільової сполуки (63 мг, вихід 5395) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5- (морфолінометил)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(3Н)-ону і / 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23.
МСНР (ті/г): 472 (М-А1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,21 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,69 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,49 (а,9уУ 8,1 Гц, 1Н), 7,429 57,1 Гу, 1Н), 7,28 (т, 4Н), 6,56 (5, 1Н), 4,96 - 4,79 (т, 1Н), 3,78 (в, 2Н), 3,55 (5, АН), 2,39 (5, 4Н), 1,36 (й, у - 6,4 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 123 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(А)-1-фенілетил)-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (27 мг, вихід 995) одержували із 2-((5)-1-аміноетил)-4-оксо-3-((2)-1- фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-
Зо карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МСНР (ті/г): 426 (М'-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,02 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 5,62 (а, У - 26,3
Гу, 2Н), 5,36 (5, 2Н), 2,01 (й, 9 - 7,0 Гу, ЗН), 1,60 (а, У - 6,2 Гц, 7Н).
ПРИКЛАД 124 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (60 мг, вихід 2895) одержували із (5)-4-аміно-6-(1-(3-(1-(4-метоксибензил)- 1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5- карбонітрилу (290 мг, 0,6 ммоль) шляхом нагрівання з ТФК (трифтороцтова кислота, 1,40 мл, 18,17 ммоль) в дихлорметані (15 мл) і додаткового очищення.
МеУНР (ті/г): 363 (М'-1) 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 13,02 (Бг 5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,90 (65, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 7,65 (а, 1Н), 7,50 (р5, 1Н), 7,30 (р, 2Н), 6,95 (а, 1Н), 6,65 (а, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 1,40 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 125 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)піроло|!1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-он а) 45 мг (0,1 ммоль) (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/(1,2-4ЦИ1,2,4|триазин-5-карбонітрилу (приклад 87), 14 мг (0,21 ммоль) гідроксиламінгідрохлориду і 28 мг (0,21 ммоль) карбонату калію в етанолі (2 мл) перемішували при 80"С впродовж 48 год. Потім осад відфільтровували, промивали етанолом і діетиловим ефіром і одержували (5,2)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-М'-гідроксі-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4Ігриазин-5-карбоксімідамід (70 мг, вихід »10095) у вигляді білої твердої речовини.
МСНР (ті/г): 467 (М--1) 7. р) В реакторі високого тиску 70 мг (0,1 ммоль) (5,2)-2-(1--"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5- дифторфеніл)-М'-гідроксі-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,А)гриазин-5-карбоксімідаміду в оцтовій кислоті (0,5 мл) охолоджували до 0"С. Потім додавали 507 мкл оцтового ангідриду (5,37 ммоль) ії неочищену речовину нагрівали при 907С впродовж 2 год. і одержували ацетиловану цільову сполуку. Розчинник видаляли і додавали метанол (2 мл) і 4М розчин НСЇІ в діоксані (2 бо мл) і одержану суміш нагрівали при 70"С впродовж 5 год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти, від 0 до 100905) і одержували (5)-2-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(5-метил-1,2,4- оксадіазол-З3-іл)піроло|1,2-ЩЦП1,2,4)триазин-4(ЗН)-он (10 мг, вихід 1390).
МСУНРЕ (ті/г): 491 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 част./млн 1,25 (5, З Н) 1,59 (а, У - 6,25 Гц, З Н) 5,06 - 5,35 (т, 1
Н) 6,44 (5, 1 Н) 6,88 - 6,99 (т, 2 Н) 7,04 (5, 1 Н) 7,10 - 7,25 (т, 1 Н) 7,28 - 7,44 (т, 1 Н) 8,01 (5,1
Н) 8,36 (5, 1 Н) 12,22 - 12,76 (т, 1 Н)
ПРИКЛАД 126 4-Аміно-6-((15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил - перший діастереоіїзомер
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній в прикладі 93, із 2-((5)-1- аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (158 мг, 0,20 ммоль). Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється першим) (36 мг, 4190)
МСУНР (т/г): 449 (М--1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 0,82 (й, 1 Н) 1,45 (й, З Н) 1,50 - 1,64 (т, 1 Н) 1,66 - 1,81 (т, 1 Н) 2,60 - 2,77 (т, 1 Н) 3,02 - 3,23 (т, 2 Н) 3,60 - 3,75 (т, 1 Н) 3,76 - 3,94 (т, 1 Н) 4,11 - 4,30 (т, 1 Н) 5,69 - 5,90 (т, 1 Н) 6,95 (0, 1 Н) 7,42 (в, 1 Н) 7,74 (а, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,12 - 8,23 (т, 1 Н) 8,37 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 127 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (9 мг, вихід 12905) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(5-метил-1 Н-піразол-
З-іл)піроло|1,2-(11,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МеУНР (ті/г): 377 (Ма1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,00 (5, 1Н), 7,34 (ай, У - 2,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,04 (ай, У - 4,3, 1,7 Гу, 1Н), 6,49 (ай, 9 - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,93 (9,9 - 8,2 Гу, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 5,19 (04, у - 13,7, 6,68 Гц, 1Н), 3,58 (д, У - 7,1 Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,41 (а, 9 - 6,8 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 128 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-5-карбонова кислота а) (5)-2-(1-Аміноетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-Ч4П1,2,4|гриазин-5-карбонова кислота
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини /(5)-2-(1-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонової кислоти (26 мг, 0,07 ммоль, препарат 103) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 28 мг (вихід 99905) цільової сполуки у вигляді її дигідрохлориду, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МеУНР (т/г): 299 (Ма-1)».
Б) /0/(5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-5-карбонова кислота
Форміат цільової сполуки (21 мг, вихід 6795) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3- феніл-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонової кислоти (приклад 128а) і 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МСУНР (ті/г): 417 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,78 (5, 1Н), 7,65 (а, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 7,61 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,50 (а, - 7,7, 1,6 Гу, 1Н), 7,44 - 7,38 (т, 1Н), 7,38 - 7,30 (т, 2Н), 7,27 (рг 5, 2Н), 7,18 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,95 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 1,41 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 129 2-((5)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил - другий діастереоізомер
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній в прикладі 93, із 2-((5)-1- аміноетил)-4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4ЦИ1,2,4триазин-5- карбонітрилу (118 мг, 0,23 ммоль). Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється другим) (З мг, 390)
МСУНРЕ (т/г): 406 (Ма-1)». (510) ПРИКЛАД 130
(5)-4-Аміно-6-(1-(3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (39 мг, вихід 3990) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(5-фторпіридин-3- іл)піроло|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 100"С впродовж 5 год.
МСУНР (т/г): 392 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,53 (а, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 8,17 (а, 1Н), 7,82 - 7,57 (т, ЗН), 7,26 (ріг 5, 2Н), 7,02 (аа, 1), 6,71 - 6,61 (аа, 1Н), 5,13 - 4,95 (т, 1Н), 1,39 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 131 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (8 мг, вихід 10950) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(1 Н-піразол-3- іл)піроло|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МеУНРЕ (т/г): 363 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 8,04 (5, 1Н), 7,69 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (аа, У - 2,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (ад, 9 - 4,4, 1,7 Гу, 1Н), 6,58 (49, У - 4,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,45 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 5,90 (а, У - 8,3
Гу, 1), 5,76 (5, 1Н), 5,23 (дд, У - 13,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,56 - 3,42 (т, 1Н), 2,62 (5, 1Н), 1,49 (а, - 6,8
Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 132 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (4 мг, вихід 14950) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(піримідин-5- іл)піроло|1,2-Ц1,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МеУНР (т/г): 375 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 133
Зо 4-Аміно-6-((15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4- дигідропіроло|(1,2-4ЦИ1,2,4)триазин-2-іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил - другий діастереоіїзомер
Одержували з використанням методики, що аналогічна описаній в прикладі 93, із 2-((5)-1- аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-«трифторметил)піроло|1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (158 мг, 0,20 ммоль). Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється другим) (10 мг, 1190)
МСУНР (т/г): 449 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 1,46 (й, З Н) 1,55 - 1,77 (т, 1 Н) 1,83 - 2,03 (т, 1 Н) 2,33 (а, 1 Н) 2,53 - 2,79 (т, 2 Н) 3,01 - 3,25 (т, 1 Н) 3,55 - 3,78 (т, 1 Н) 3,80 - 4,02 (т, 1 Н) 4,24 Її, 1 Н) 5,58 - 5,87 (т, 1 Н) 6,95 (й, 1 Н) 7,37 (5, 2 Н) 7,74 (а, 1 Н) 7,95 (а, 1 Н) 8,05 - 8,21 (т, 1 Н)
ПРИКЛАД 134 (5)-2,4-Діаміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4|гтриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (17 мг, вихід 3390) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2- 101,2,4)гриазин-4(З3Н)-ону (препарат 22) і 2,4-діаміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20.
МеУНР (т/г): 388 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,67 (ай, 9 - 2,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, ЗН), 7,35 (т, 2Н), 6,99 - 6,90 (т, 2Н), 6,60 (ай, У - 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,49 (рг 5, 2Н), 6,20 (рз, 2Н), 4,80 (р,9У -6,7 Гу, 1Н), 1,31 (94,9 - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 135 (5)-4-(1-(3-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)-6-амінопіримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (8 мг, вихід 1095) одержували із (5)-3-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-2-(1- аміноетил)піроло|1,2-4И1,2,4Їгриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МеУНР (ті/г): 377 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,22 (5, 1Н), 7,51(4,9-2,2 Гц, 1Н), 7,34 (1,9 -16,1,81 Гц, 1Н), 7,05 (ад, 9 - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,54 (ай, у - 4,4, 2,6 Гу, 1Н), 6,39 (а, У - 2,2 Гу, 1Н), 5,82 (а4, 9 -
13,4, 6,7 Гу, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 5,49 (й, 9 - 15,8 Гц, 1Н), 5,34 (а, У - 15,8 Гц, 1Н), 3,83 - 3,74 (т, 2Н), 1,52 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 136 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло/1,2-4Ц(11,2,4|триазин-4(ЗН)- ону (100 мг, 0,38 ммоль, препарат 133) в бутан-1-олі (4 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5- карбонітрил (61 мг, 0,39 ммоль) і ДІЕА (200 мкл, 1,14 ммоль). Суміш перемішували при 1207 впродовж 8 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (70 мг, вихід 4895).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 1,38 - 1,44 (т, 1 Н) 1,62 - 1,75 (т, 1 Н) 2,62 - 2,84 (т, 2 Н) 3,03 - 3,17 (т, 1 Н) 3,23 - 3,30 (т, 1 Н) 3,71 - 3,83 (т, 1 Н) 3,83 - 3,95 (т, 2 Н) 5,81 (а, 1 Н) 6,49 - 6,63 (т, 1 Н) 6,79 - 6,91 (т, 1 Н) 7,91 - 7,54 (5, 2 Н) 7,52 - 7,66 (т, 1 Н) 8,08 - 8,24 (т, 2 Н)
ПРИКЛАД 137 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-3-(2,2,2-трифторетил)піроло|1,2-1(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,38 ммоль, препарат 134) в бутан-1-олі (4 мл) додавали 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрил (60 мг, 0,38 ммоль) і ДІЕА (200 мкл, 1,14 ммоль). Суміш перемішували при 1207 впродовж 8 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (81 мг, вихід 56965).
МеУНР (т/г): 379 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 1,52 (а, З Н) 4,45 - 4,65 (т, 1 Н) 5,05 - 5,25 (т, 1 Н) 5,53 (а, 1 Н) 6,64 (ад, 1 Н) 7,03 (аа, 1 Н) 7,34 - 7,56 (т, 2 Н) 7,67 - 7,82 (т, 1 Н) 7,95 (0,1 Н) 8,11 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 138 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Зо До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-3-циклобутилпіроло|1,2-41И1,2,4гриазин-4(ЗН)-ону (107 мг, 0,38 ммоль, препарат 135) в бутан-1-олі (4 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрил (59 мг, 0,38 ммоль) і ДІЕА (466 мкл, 2,68 ммоль). Суміш перемішували при 120"С впродовж 12 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (70 мг, вихід 53905).
МУНР (ті/г): 351 (М--1) 5.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 1,26 - 1,56 (т, 4 Н) 1,66 - 1,95 (т, 2 Н) 1,97 - 2,22 (т, 1 Н) 2,82 - 3,05 (т, 1 Н) 3,04 - 3,22 (т, 1 Н) 4,28 - 4,64 (т, 1 Н) 5,56 - 5,79 (т, 1 Н) 6,54 (аа, 1 Н) 6,86 (ай, 1 Н) 7,39 (в, 2 Н) 7,46 - 7,64 (т, 1 Н) 7,99 (9, 1 Н) 8,15 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 139 (5)-2-Аміно-4-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (29 мг, вихід 3590) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-фенілпіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (препарат 22) і 2-аміно-4-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (препарат 97) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 26.
МУНР (ті/г2): 373 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,06 (5, 1Н), 7,73 - 7,64 (т, 2Н), 7,48 (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,30 - 7,21 (т, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 6,76 (рі 5, 1Н), 6,65 - 6,58 (т, 1Н), 5,03 - 4,76 (т, 1Н), 1,36 (й, У - 6,5 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 140 4-Аміно-6-(1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3- фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4Ігриазин-4(3Н)-ону (78 мг, 0,16 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 27 мг (вихід 3695) цільової сполуки цього прикладу.
МСУНР (т/г): 453 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 част./млн 1,63 (5, ЗН) 3,85 (5, З Н) 4,94 -5,10 (т, 1 Н) 5,37 (5,2 Н) 5,78 (а, 9 - 7,82 Гц, 1 Н) 6,74 (а, 9 - 2,74 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 7 - 7,82 Гц, 1 Н) 7,38 (а, У - 2,74 Гц, 1 Н) 7,42 - 7,49 (т, 1 Н) 7,49 - 7,64 (т, З Н) 7,85 (в, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,35 (5, 1 Н) (510) ПРИКЛАД 141
(5)-4-Аміно-6-(1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-З-циклопропілпіроло|1,2-(11,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-ону (311 мг, 128 ммоль, препарат 136) в бутан-1-олі (11,5 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5- карбонітрил (198 мг, 1,28 ммоль) і ДІЕА (1,5 мл, 8,61 ммоль). Суміш перемішували при 1207С впродовж б год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (246 мг, вихід 57965).
МеУНР (т/г): 337 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 0,75 - 1,06 (т, З Н) 1,07 - 1,22 (т, 1 Н) 2,70 - 2,84 (т, 1 Н) 5,63 - 6,06 (т, 1 Н) 6,51 (ад, 1 Н) 6,83 (ай, 1 Н) 7,33 (5, 2 Н) 7,45 - 7,58 (т, 1 Н) 7,81 (а, 1 Н) 8,07 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 142 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло/1,2-111,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил а) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-бромпіроло!|1,2-Ч(11,2,4)триазин-4(ЗН)-он 837 мг (2,34 ммоль) (5)-трет-Бутил-1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-111,2,4)гтриазин-2- іл)етилкарбамату (одержували як побічний продукт при одержанні препарату 455) в 4М розчині хлористоводневої кислоти в діоксані перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год.
Леткі речовини видаляли в вакуумі і залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розведеним водним розчином карбонату калію. Органічні шари промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли.
МСУНР (ті/г): 258 (Ма-1)».
Бр) (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч401,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Одержували із (5)-2-(1-Аміноетил)-5-бромпіроло|1,2-411,2,4)триазин-4(ЗН)-ону (570 мг, 2,22 ммоль) і 4-аміно-б6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (377 мг, 2,44 ммоль) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 68, при температурі, що дорівнює 120"С. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від О до 1095 Меон/ДХхХМ) і одержували 563 мг (вихід 68905) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Коо) МУНР (ті/г): 376 (М-1) 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,79 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,49 - 7,18 (т, ЗН), 6,66 (а, 1Н), 5,17 - 5,02 (т, 1Н), 1,51 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 143 4-Аміно-6-((15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Я(1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил - перший діастереоізомер
До розчину 2-((5)-1-аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4Ігтриазин-4(ЗН)- ону (100 мг, 0,38 ммоль) в бутан-1-олі (4 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрил (60 мг, 0,38 ммоль) і ДІЕА (200 мкл, 1,14 ммоль). Суміш перемішували при 120"С впродовж 12 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється першим) (34 мг, 2390).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б част./млн 0,77 - 0,94 (т, 1 Н) 1,06 - 1,20 (т, 1 Н) 1,46 (а, З Н) 1,52 - 1,62 (т, 1 Н) 1,70 - 1,82 (т, 1 Н) 2,66 (й, 1 Н) 3,07 - 3,24 (т, 1 Н) 3,68 (й, 1 Н) 3,71 - 3,91 (т, 1 Н) 4,17 - 4,34 (т, 1 Н) 5,65 - 5,86 (т, 1 Н) 6,56 (ас, 1 Н) 6,84 (ай, 1 Н) 7,41 (5, 2 Н) 7,52 - 7,64 (т, 1 Н) 8,06 - 8,22 (т, 2 Н)
ПРИКЛАД 144 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як вихідної речовини (5)-2-(1-аміноетил)-5-бром-3-фенілпіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону (213 мг, 0,58 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 203 мг (вихід 7895) цільової сполуки цього прикладу.
МСУНРЕ (т/г): 451, 453 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,77 (5, 1Н), 7,74 (й, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,64 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,37 - 7,32 (т, 1Н), 7,32 -7,27 (т, 2Н), 7,27 - 7,17 (ріг 5, 2Н), 6,76 (0,9 - 2,9
Гу, 1Н), 4,85 (р, У - 6,6 Гу, 1Н), 1,35 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 145 2-((3-Йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-іламіно)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-
ПО1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
До розчину 317 мг (1,10 ммоль) 2-(хлорметил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-И1,2,гриазин- бо 4(3Н)-ону в ДМФ (10 мл) додавали 3-йод-1Н-піразолої|3,4-«|піримідин-4-амін (316 мг, 1,21 ммоль) і карбонат калію (167 мг, 1,21 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. і розчинник видаляли в вакуумі. Залишок піддавали розподілу між водою і дихлорметаном і органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник випарювали. Продукт очищали спочатку за допомогою флеш- хроматографії (від 0 до 1095 МеонН/ДХМ) і потім за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег57, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./о0б6. мурашиної кислоти як буферна добавкаї, від О до 10095) і одержували
ЗО мг (вихід 695) цільової сполуки, якою був другорядний ізомер, що містився в реакційній суміші.
МУНР (ті/г): 513 (М--1)».
ПРИКЛАД 146 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (15 мг, вихід 1095) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(5-фторпіридин-З-іл)- 4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6б-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНР (ті/г): 417 (МаА1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,59 (а, 1Н), 8,50 (а, 1Н), 8,16 (а, 1н), 7,76 (а, 1Н), 7,71 - 7,49 (т, 2Н), 7,45 - 7,12 (т, ЗН), 5,16 - 4,93 (т, 1Н), 1,40 (й, ЗН).
ПРИКЛАД 147 4-Аміно-6-((15)-1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-Я411,2,4)гтриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил - другий діастереоіїзомер
До розчину 2-((5)-1-аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4Ігтриазин-4(ЗН)- ону (100 мг, 0,38 ммоль) в бутан-1-олі (4 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрил (60 мг, 0,38 ммоль) і ДІЕА (200 мкл, 1,14 ммоль). Суміш перемішували при 120"С впродовж 12 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою. Одержували цільову сполуку (діастереоіїзомер, що елююється другим) (14 мг, 10965).
Коо) МУНР (ті/г): 381 (М'-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б част./млн 1,47 (й, З Н) 1,60 - 1,79 (т, 1 Н) 1,81 - 1,97 (т, 1 Н) 2,66 (а, 1 Н) 3,06 - 3,21 (т, 2 Н) 3,56 - 3,72 (т, 2 Н) 3,73 - 3,91 (т, 1 Н) 4,17 - 4,34 (т, 1 Н) 5,60 - 5,81 (т, 1 Н) 6,56 (ай, 1 Н) 6,84 (й, 1 Н) 7,36 (5, 2 Н) 7,60 (5, 1 Н) 8,02 - 8,20 (т, 2 Н)
ПРИКЛАД 148 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-41И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
В атмосфері аргону 40 мг (0,09 ммоль) (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-о-карбонітрилу, 33 мг (0,17 ммоль, приклад 144) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, б мг (0,01 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) і 136 мкл 2М розчину карбонату натрію в воді перемішували в диметилформаміді (1 мл) при 120"С впродовж ночі. Неочищену речовину фільтрували через целіт, промиваючи етилацетатом. Потім органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:11 як елюенти, від 0 до 100905) і одержували цільову сполуку (10 мг, вихід 2790) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 439 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б част./млн 1,41 (й, У - 6,64 Гц, З Н) 2,00 (5, 1 Н) 4,95 - 5,08 (т, 1 Н) 5,47 (5,2 Н) 5,83 (й, 9У - 8,21 Гц, 1 Н) 6,74 (а, 9 - 2,74 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9 - 7,42 Гц, 1 Н) 7,39 (а, - 2,14 Гц, 1 Н) 7,42 - 7,48 (т, 1 Н) 7,49 - 7,62 (т, З Н) 8,07 (5, 1 Н) 8,23 (5,2 Н)
ПРИКЛАД 149 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(ізоксазол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло(1,2-ЧП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До розчину (5)-2-(1-аміноетил)-3-(ізоксазол-3-іл)піроло|1,2-Щ(1,2,4гриазин-4(ЗН)-ону (188 мг, 0,77 ммоль) в бутан-1-олі (7 мл) додавали 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрил (118 мг, 0,77 ммоль) їі ДІЕА (0,94 мл, 5,37 ммоль). Суміш перемішували при 1207"С впродовж 8 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою.
Одержували цільову сполуку (82 мг, 29965).
МСУНР (т/г): 364 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 1,43 (а, З Н) 4,98 - 5,24 (т, 1 Н) 6,58 - 6,83 (т, 2 Н) 7,07 (да, 1 Н) 7,26 (5, 2 Н) 7,67 - 7,85 (т, 2 Н) 7,93 (5, 1 Н) 8,98 (а, 1 Н)
ПРИКЛАД 150 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід
Цільову сполуку (24 мг, вихід 7295) одержували із (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4- іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-5-карбонової кислоти (30 мг, 0,07 ммоль, приклад 128) і диметиламіну (2М розчин в метанолі, 0,09 ммоль) за експериментальною методикою, що описана для препарату 20а.
МСНР (ті/г): 444 (М--1) 5.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,77 (5, 1Н), 7,71 (0,9 -2,6 Гц, 1Н), 7,64 (0,9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,49 (94,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,30 (т, ЗН), 7,19 (ріг 5, 2Н), 6,63 (й, У - 2,6 Гц, 1Н), 5,02 - 4,83 (т, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 2,83 (5, ЗН), 1,38 (й, у - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 151 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧЦ(1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (50 мг, вихід 3395) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(1-метил-1 Н-піразол-
З-іл)піроло|1,2-(11,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МСНР (ті/г): 377 (М--1) 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 8,10 (5, 1Н), 7,50 (1, 1Н), 7,40 (аа, 1н), 7,09 (да, 1Н), 6,54 (аа, 1Нн), 6,36 (а, 1Н), 6,08 (а, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 5,25 (да9, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 1,49 - 1,46 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 152 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-М-пропіл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід
Цільову сполуку (24 мг, вихід 7295) одержували із (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4- іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-5-карбонової кислоти (30 мг, 0,07 ммоль, приклад 128) і пропан-1-аміну (7 мкл, 0,09 ммоль) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 150.
Коо) МСНР (ті/г): 458 (М-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,87 (ї, У - 5,5 Гц, 1Н), 7,81 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,63 (а, 9 - 6,8 Гу, 1Н), 7,60 - 7,55 (т, 1Н), 7,50 - 7,43 (т, 1Н), 7,42 - 7,38 (т, 1Н), 7,37 - 7,29 (т, 2Н), 7,22 (бг5, 2), 7,12(а,9 2,9 Гц, 1Н), 4,90 (р,9У. -6,6 Гц, 1Н), 3,21 (4,9 -6,5 Гц, 2Н), 1,46 (д, 9 - 71 Гц, 2Н), 1,39 (а, У - 6,7 Гц, ЗН) 0,84 (І, У - 7,4 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 153 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин- 4(З3Н)-он - перший діастереоізомер
До розчину 2-((5)-1-аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4Ігтриазин-4(ЗН)- ону (89 мг, 0,34 ммоль) в трет-бутанолі (4 мл) додавали б-бром-9Н-пурин (68 мг, 0,34 ммоль) і
ДІЕА (415 мкл, 2,38 ммоль). Суміш перемішували при 80"С впродовж 18 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою.
Одержували цільову сполуку (діастереоїзомер, що елююється першим) (37 мг, 29965).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 0,92 - 1,06 (т, 1 Н) 1,15 - 1,30 (т, 1 Н) 1,57 (а, З Н) 1,60 - 1,75 (т, 1 Н) 2,96 - 3,15 (т, 2 Н) 3,49 - 3,66 (т, 1 Н) 3,75 - 3,91 (т, 1 Н) 3,93 - 4,11 (т, 1 Н) 4,23 (9, 1 Н) 5,75 - 5,97 (т, 1 Н) 6,41 - 6,62 (т, 1 Н) 6,83 (ай, 1 Н) 7,58 (5, 1 Н) 8,14 (в, 1 Н) 8,24 (5, 1 Н) 8,28 - 8,49 (т, 1 Н)
ПРИКЛАД 154 2-((5)-1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин- 4(ЗН)-он - другий діастереоізомер
До розчину 2-((5)-1-аміноетил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)упіроло|1,2-4И1,2,4Ігтриазин-4(ЗН)- ону (89 мг, 0,34 ммоль) в трет-бутанолі (4 мл) додавали б-бром-9Н-пурин (68 мг, 0,34 ммоль) і
ДІЕА (415 мкл, 2,38 ммоль). Суміш перемішували при 80"С впродовж 18 год. Суміш концентрували в вакуумі і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою.
Одержували цільову сполуку (діастереоізомер, що елююється другим) (13 мг, 1090).
МеУНР (т/г): 381 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 1,34 - 1,75 (т, 4 Н) 1,81 - 1,99 (т, 1 Н) 2,22 - 2,39 (т, 1 Н) 2,58 - 2,79 (т, 1 Н) 2,86 - 3,17 (т, 2 Н) 3,47 - 3,68 (т, 1 Н) 4,00 - 4,33 (т, 2 Н) 5,65 - 5,89 (т, 1 Н) 6,54 (аа, 1 Н) 6,75-6,85 (т, 1Н) 7,57 (в, 1 Н) 8,14 (5,1 Н) 8,20 - 8,42 (т, 2 Н) 60 ПРИКЛАД 155
(5)-4-Аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло(1,2-4П1,2,4гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (92 мг, вихід 6190) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)-3- фенілпіроло|1,2-4П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"7С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (т/г): 403 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,84 (5, 1Н), 7,74 - 7,57 (т, 2Н), 7,53 - 7,32 (т, 5Н), 7,24 (Бі в, 2Н), 6,94 (ад, 1нН), 6,60 (аа, 1), 4,92 - 4,79 (т, 1Н), 4,53 (ї, 1Н), 3,46 - 3,34 (т, 2Н), 2,12 - 1,99 (т, 1Н), 1,98 - 1,687 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 156 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло(1,2-4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (28 мг, вихід 1890) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)-3- фенілпіроло|(1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-4(З3Н)-ону їі 6-бром-УН-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МСУНРЕ (т/г): 403 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,89 (5, 1Н), 8,22 - 8,04 (т, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,60 (аа, 1Н), 7,55 - 7,13 (т, 5Н), 6,93 (9, 1Н), 6,57 (аа, 1Н), 5,00 - 4,78 (т, 1Н), 4,51 (ї, 1Н), 3,49 - 3,34 (т, 2Н), 2,19 - 2,06 (т, 1Н), 2,06 - 1,93 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 157 (А)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦП1,2,4Згриазин-2-іл)-2- гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (9,2 мг) одержували як побічний продукт в ході синтезу сполуки прикладу 112.
МСУНР (т/г): 425 (М--1)».
ПРИКЛАД 158 4-Аміно-6-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4)гриазин-2-іл)уметиламіно)піримідин-
Б-карбонітрил
Зо Цільову сполуку (34 мг, вихід 4595) одержували із 2-(амінометил)-3-о-толілпіроло|1,2-
ЧО01,2,4)гриазин-4(З3Н)-ону (препарат 9) і 4-аміно-б-хлорпіримідин-о-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МеУНР (т/г): 373 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,09 (в, 1Н), 7,49 - 7,34 (т, 4Н), 7,20 (й, 1), 7,11 (ад, 1Н), 6,66 - 6,53 (т, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,34 (в, 2Н), 4,23 (даа, 2Н), 2,21 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 159 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням як о вихідної речовини // (5)-2-(1-аміноетил)-5-(2-гідроксіетил)-3- фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4Ігриазин-4(3Н)-ону (35 мг, 0,08 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 12 мг (вихід 3295) цільової сполуки цього прикладу.
МСУНР (ті/г): 417 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 1,40 (а, У - 7,03 Гц, З Н) 3,16 (ї, У - 6,06 Гц, 2 Н) 3,87 (Її,
У ж 5,86 Гу, 2 Н) 4,97 - 5,12 (т, 1 Н) 5,38 (5,2) 5,77 (0,9 8,21 Гц, 1 Н) 6,44 (а, - 2,74 Гц, 1 Н) 7,29 - 7,36 (т, 2 Н) 7,44 (й, 9 - 7,03 Гу, 1 Н) 7,48 - 7,64 (т, З Н) 8,08 (5,1 Н)
ПРИКЛАД 160 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (41 мг, вихід 2595) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)-3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МСНР (ті/г): 464 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,89 (а, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,58 (й, 1Н), 7,43 (9, 1Н), 7,39 - 7,27 (т,
ЗН), 7,22 (а, 1Н), 7,18 (9, 1Н), 5,04 - 4,95 (т, 1Н), 4,49 (ї, 1Н), 3,46 - 3,37 (т, 2Н), 2,16 - 2,04 (т, 1Н), 2,01 - 1,90 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 161
(5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (2 мг, вихід 395) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МСУНР (ті/г): 417 (МаА1)».
ПРИКЛАД 162 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-метилоксазол-5-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (18 мг, вихід 3495) одержували із (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл- 3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрилу (52 мг, 0,12 ммоль, приклад 144) і 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (48 мг, 0,23 ммоль) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 148.
МСНР (ті/г): 454 (М-1) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б част./млн 1,43 (й, У - 6,64 Гц, З Н) 2,50 (5, З Н) 4,98 - 5,08 (т, 1 Н) 5,35 (5,2 Н) 5,75 (0,9 - 8,21 Гц, 1 Н) 6,86 (а, У - 3,13 Гц, 1 Н) 7,34 (а, У - 7,42 Гц, 1 Н) 7,39 (й, 9 - 3,13 Гу, 1 Н) 7,44 - 7,51 (т, 1 Н) 7,52 - 7,64 (т, З Н) 7,85 (5, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н)
ПРИКЛАД 163 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
З використанням яко вихідної речовини // (5)-2-(1-аміноетил)-5-(2-метоксіетил)-3- фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4Ігриазин-4(3Н)-ону (40 мг, 0,10 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, одержували 8 мг (вихід 1895) цільової сполуки.
МУНР (ті/г): 431 (М-н1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 1,40 (й, у - 7,03 Гц, З Н) 3,19 (ї, У - 6,64 Гц, 2 Н) 3,34 (5,
З Н) 3,66 (І, У - 6,64 Гц, 2 Н) 4,99 - 5,08 (т, 1 Н) 5,40 (5,2 Н) 5,80 (а, У - 7,82 Гц, 1 Н) 6,46 (й, - 2,14 Гц, 1 Н) 7,29 - 7,34 (т, 2 Н) 7,38 - 7,45 (т, 1 Н) 7,46 - 7,59 (т, З Н) 8,07 (5, 1 Н)
ПРИКЛАД 164
Зо (5)-Пропіл-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксилат
До розчину (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонової кислоти (55 мг, 0,08 ммоль, приклад 128) в ДМФ (2 мл) додавали карбонат калію (22 мг, 0,16 ммоль) і 1-бромпропан (14,4 мкл, 0,16 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 50"С впродовж ночі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою умаїег5, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти, від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку (15 мг, вихід 4095) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (ті/г): 459 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 0,90 - 1,03 (т, З Н) 1,41 (4, У - 6,64 Гц, З Н) 1,71 - 1,80 (т,2Н) 4,24 (1,7 - 6,84 Гц, 2 Н) 4,95 - 5,09 (т, 1 Н) 5,38 (5, 2 Н) 5,72 (й, У - 7,82 Гц, 1 Н) 7,04 (а,
У ж 3,13 Гц, 1 Н) 7,29 - 7,37 (т, 2 Н) 7,43 - 7,60 (т, 4 Н) 8,08 (5, 1 Н)
ПРИКЛАД 165 (5)-4-Аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (16 мг, вихід 2790) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)піроло|1,2- 101,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МСНР (ті/г): 327 (М-1) 7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,68 (5, 1Н), 8,88 (рг 5, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 7,58 (аа, 1Н), 7,36 (а, 1Н), 6,86 (аа, 1Н), 6,52 (аа, 1Н), 5,26 - 5,17 (т, 1Н), 4,77 (І, 1Н), 3,55 - 3,45 (т, 2Н), 2,13 - 1,99 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 166 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)-3-гідроксипропіл)/піроло|!1,2-Ч4П1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (11 мг, вихід 1895) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)піроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 15 год. (510) МСНР (ті/г): 327 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,94 (5, 1Н), 11,93 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,72 (9, 1Н), 7,54 (да, 1Н), 6,82 (да, 1Н), 6,49 (аа, 1Н), 5,50 - 5,24 (т, 1Н), 4,71 (І, 1Н), 3,63 - 3,46 (т, 2Н), 2,19 - 2,04 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 167 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіролої|1,2- 101,2,4)гриазин-2-іл)-3-гідроксипропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (131 мг, вихід 3395) одержували із (5)-2-(1-аміно-3-гідроксипропіл)-3-(3,5- дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2-Щ411,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-
Б-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207"С впродовж год.
МеУНР (ті/г): 507 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,86 (5, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,41 - 7,23 (т,
ЗН), 7,15 (а, 1Н), 7,03 (а, 1Н), 5,07 - 4,93 (т, 1Н), 4,49 (Її, 1Н), 3,48 - 3,37 (т, 2Н), 2,18 - 2,06 (т, 15 1Н), 2,01 - 1,89 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 168 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (21 мг, вихід 16950) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-ЧЦП1,2,4Їгтриазин-4(З3Н)-ону і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНР (т/г): 442 (Ма-1)». "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,22 - 8,09 (т, 1Н), 7,83 (9, 1Н), 7,79 (аа, 1н), 7,73 - 7,60 (т, ЗН), 7,20 (ріг 5, 2Н), 7,06 (ад, 1Н), 6,67 (да, 1Н), 5,28 - 5,15 (т, 1Н), 1,42 (а, ЗН).
ПРИКЛАД 169 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Зо а) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-бром-3-(3-(трифторметил)феніл)піроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини ((5)-трет-бутил-1-(5-бром-4- оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-2-іл)оетилкарбамату (200 мг, 0,40 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46с; одержували 230 мг (вихід 9995) цільової сполуки у вигляді її гідрохлориду, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 401, 403 (Ма-1)».
Бр) (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (21 мг, вихід 6795) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-бром-3-(3- (трифторметил)феніл)піроло|1,2-1(11,2,4)триазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МСУНРЕ (т/г): 519, 521 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 8,05 (5, 0,5Н), 7,87 (а, У - 7,6 Гц, 0,5Н), 7,79 (І, У - 3,3 Гц, 1Н), 7,62 (т, 4,5Н), 7,491, 9 - 7,8 Гц, 0,5Н), 7,17 (Біг 5, 2Н), 6,79 (ай, у - 3,4, 1,9 Гц, 1Н), 5,08 - 4,88 (т, 1Н), 1,36 (а, У - 6,5 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 170 (5)-2-(2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)етилацетат
Суміш (5)-4-аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрилу (11 мг, 0,03 ммоль, приклад 159) в оцтовій кислоті нагрівали при 1007"С впродовж ночі. Видалення розчинника давало цільову сполуку у вигляді твердої речовини (13 мг, вихід 100905).
МСУНР (ті/г): 459 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз-а) б част./млн 1,41 (4, З Н) 2,01 (5, З Н) 3,25 (ї, У - 6,64 Гц, 2 Н) 4,31 (4,9 -6,84 Гц, 2 Н) 5,07 (а, 9 - 6,25 Гц, 1 Н) 5,45 (5, 2 Н) 5,680 (а, 9 - 68,21 Гц, 1 Н) 6,43 (4, у - 2,74
Гу, 1 Н) 7,28 - 7,35 (т, 2 Н) 7,42 (а, 9 - 5,86 Гу, 1 Н) 7,47 - 7,61 (т, з Н) 8,08 (5, 1 Н)
ПРИКЛАД 171 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (7 мг, вихід 590) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-4П1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-ону і б-бром-9Н-пурину - за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н- бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1107С впродовж 15 год.
МСУНР (т/г): 442 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,87 (5, 1Н), 8,14 - 7,97 (т, ЗН), 7,88 (біг 5, 2Н), 7,82 - 7,74 (да, 1Н), 7,74 - 7,65 (т, 1Н), 7,04 (аа, 1Н), 6,66 (аа, 1Н), 5,26 - 5,13 (т, 1Н), 1,52 (49, ЗН).
ПРИКЛАД 172 2-(25,48)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил 2-(25,48)-1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил (20 мг, 0,04 ммоль) розчиняли в метанолі (2 мл) і додавали 10 крапель концентрованою оцтової кислоти. Цю суміш гідрували в апараті Н-Сире (1 мл/хв., З30"С, заповнений за допомогою Нг) з використанням як каталізатор 1095 Ра/С. Потім розчинник видаляли в вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїеге5Ф), вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти (0,195 об./0б. мурашиної кислоти як буферна добавка), від О до 10095) і одержували цільову сполуку (7 мг, вихід 4295) у вигляді білої твердої речовини.
МеУНР (т/г): 476 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,06 (5, 1Н), 7,28 (й, 1Н), 7,26 - 7,24 (т, 1Н), 7,06 (дав, 1н), 6,86 - 6,82 (т, 2Н), 5,48 (5, 2Н), 4,95 (І, 1Н), 4,684 - 4,73 (т, 1Н), 4,31 (аа, 1Н), 4,07 (а, 1Нн), 2,26 (ада, 1Н), 2,18 (ааа, тн).
ПРИКЛАД 173 4-Аміно-6-(25,48)-2-(5-(амінометил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку одержували і виділяли як побічний продукт реакції, описаній в прикладі 172.
МСУНР (т/г): 480 (Ма1)».
І"Н ЯМР (600 МГц, СОСІ») б 8,09 (5, 1Н), 7,20 (а, 1н), 7,02 (ї, 2Н), 6,83 (й, 1), 6,46 (а, 1Н),
Зо 5,42 (5, 2Н), 4,94 (І, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,33 (ай, 2Н), 4,04 (5, ЗН), 2,28 - 2,20 (т, 2Н), 2,18 - 2,10 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 174 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил в герметизованій пробірці суміш (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-2-іл)/етиламіно)піримідин-о-карбонітрилу (50 мг, 0,11 ммоль, приклад 144), 4-метил-1Н-імідазолу (14 мг, 0,17 ммоль), І-проліну (З мг, 0,03 ммоль), йодиду міді (2 мг, 0,01 ммоль) і КзРОх (59 мг, 0,28 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагрівали при 1407С впродовж ночі. Додавали такі ж кількості 4-метил-1Н-імідазолу, І-проліну, йодиду міді і КзРОх- і суміш перемішували при 140"Сб впродовж ночі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію С-18, що випускається фірмою Умаїегв, вода/ацетонітрил-метанол 1:1 як елюенти, від 0 до 10095) і одержували цільову сполуку (10 мг, вихід 2095) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 453 (Ма-1)».
ПРИКЛАД 175 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-ЧП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил а) (5)-2-(1-Аміноетил)-5-бром-3-(3З-метоксифеніл)піроло|1,2-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)-он
Цю сполуку одержували з використанням як вихідної речовини (5)-трет-бутил-1-(5-бром-3- (З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-40И1,2,4)гриазин-2-іл)иетилкарбамату (453 мг, 0,98 ммоль) і за експериментальною методикою, що описана для препарату 46бс; одержували 414 мг (вихід 9995) цільової сполуки у вигляді її гідрохлориду, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
МСУНРЕ (т/г): 363, 365 (Ма-1)».
Б) (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧП1,2,4|гриазин- 2-іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (178 мг, вихід 7595) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-5-бром-3-(3- метоксифеніл)піроло|1,2-4Ц1,2,4|гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18. 60 МСУНР (т/г): 481, 483 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 56 7,79 (5, 0,5Н), 7,77 - 7,70 (т, 1,5Н), 7,59 (т, 1Н), 7,32 1,9 - 81
Гу, 0,5Н), 7,25 - 7,13 (т, 2,5Н), 7,05 (а, 9 - 7,68 Гц, 0,5Н), 6,88 (т, 2,5Н), 6,75 (5, 1Н), 5,05 - 4,86 (т, 1Н), 3,75 (5, 1,5Н), 3,66 (5, 1,5Н), 1,36 (1,9 - 6,5 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 176 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (85 мг, вихід 7190) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-4-оксо-3-(3- (трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-411,2,4)триазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6- хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18.
МУНР (ті/г): 466 (М'-1) 5.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) 6 8,07 (5, 0,5Н), 7,95 (да,9У -2,9,2,2 Гц, 1Н), 7,90 (а, У - 7,6 Гу, 0,5Н), 7,76 - 7,64 (т, ЗН), 7,60 (т, 1Н), 7,57 - 7,50 (т, 1Н), 7,24 (4,9 - 3,0
Гу, 1Н), 7,22 (рг 5, 2Н), 5,08 - 4,90 (т, 1Н), 1,39 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 177 (5)-4-Аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-40И1,2,АЗгриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До суміші (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрилу (100 мг, 0,21 ммоль, приклад 175) і безводного ДХМ (5 мл) при 0"С по краплях додавали 1М розчин триброміду бору в ДХМ (623 мкл, 0,62 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Одержували цільову сполуку (91 мг, вихід 9095) у вигляді бежевої твердої речовини.
МСУНР (т/г): 467, 469 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 9,67 (25, 1Н), 7,85 (25, 1Н), 7,69 (24, У - 5,6, 1Н), 7,591, -6,9 Гц, 1Н), 7,231, -8,0 Гц, 0,5Н), 7,19 (бг5, 2Н), 7,07 (1.9 - 8,0 Гц, 0,5Н), 6,86 (т, 1Н), 6,81 - 6,67 (т, ЗН), 4,96 - 4,75 (24,9 - 6,5 Гц, 1Н), 1,36 (24, 9У - 6,5 Гц, ЗН)
ПРИКЛАД 178 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4А)гриазин-2-
Зо іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
До суміші (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрилу (50 мг, 0,10 ммоль, приклад 175) і триетиламіну (0,30 ммоль) в Меон (10 мл), додавали Ра/сС (1095) і реакційну суміш гідрували при тиску, що дорівнює 4 фунт-сила/дюйм2?, впродовж 2 год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник випарювали. Одержували цільову сполуку (30 мг, вихід 71905) у вигляді білої твердої речовини.
МСУНРЕ (т/г): 403 (Ма-1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) 6 7,77 (25, 1Н), 7,69 (да, У - 4,5, 31 Гц, 1Н), 7,65 (ад, У - 9,5, 7,3 Гу, 1Н), 7,32 (І, - 8,0 Гц, 0,5Н), 7,23 - 7,12 (т, ЗН), 7,04 (а, у - 7,6 Гц, 0,5Н), 6,95 (ай, 9 - 4,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,65 - 6,59 (т, 1Н), 5,09 - 4,94 (т, 1Н), 3,71 (2540, ЗН), 1,39 (249, у - 6,6 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 179 (5)-4-Аміно-6-(1-(3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (35 мг, вихід 8295) одержували із (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(3- гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4|гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5- карбонітрилу (приклад 177) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 178.
МеУНР (т/г): 389 (Ма-1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 9,66 (25, 1Н), 7,84 (25, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,231, -8,0 Гц, 0,5Н), 7,18 (Бг 5, 2Н), 7,07 (І, У - 8,0 Гу, 0,5Н), 6,93 (ай, У - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,86 (т, 0,5Н), 6,82 (а, У - 7,5, 2,0 Гу, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,69 (т, 0,5Н), 6,59 (21, 9 - 4,4 Гц, 1Н), 5,00 - 4,93 (т, 0,5Н), 4,92 - 4,85 (т, 0,5Н), 1,38 (29, У - 6,6 Гу, ЗН).
ПРИКЛАД 180 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (177 мг, вихід 8795) одержували із (5)-2-(1-аміноетил)-3-(З-метоксифеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрилу і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5- карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 18. (510) МСНР (ті/г): 428 (М--1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 7,89 (29, 9 - 2,68 Гц, 1Н), 7,77 (25, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,35 (т, 0,5Н), 7,28 - 7,17 (т, 3,5Н), 7,12 - 7,06 (т, 0,5Н), 6,90 (т, 2,5Н), 5,03 (29, У - 6,6 Гц, 1Н), 3,71 (25, ЗН), 1,39 (24,9-6,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 181 4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц(1,2,4|)триазин-2- іл/уциклопропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (73 мг, вихід 3690) одержували із 2-(1-аміноциклопропіл)-3-фенілпіроло|1,2- 101,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 4-аміно-6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу за експериментальною методикою, що описана в прикладі 23, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 1207С впродовж 15 год.
МеУНР (т/г): 385 (Ма-1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,99 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,59 - 7,45 (т, ЗН), 7,39 - 7,15 (т, 4Н), 6,90 (ай, 1), 6,58 (аа, 1Н), 5,38 (аа, 1Н), 1,83 - 1,69 (т, 2Н), 1,15 - 1,03 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 182 2-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)циклопропіл)-3-фенілпіроло|1,2-41,2,4|Ітриазин-4(ЗН)-он
Цільову сполуку (18 мг, вихід 995) одержували із 2-(1-аміноциклопропіл)-3-фенілпіроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-4(ЗН)-ону і 6-бром-9Н-пурину за експериментальною методикою, що описана в прикладі 20, але з використанням як розчинник н-бутанолу і при нагріванні реакційної суміші при 120"С впродовж 15 год.
МеУНР (ті/г): 385 (М'-1) 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,96 (5, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,53 - 7,31 (т,
ЗН), 7,20 - 7,02 (т, 2Н), 6,90 (ад, 1н), 6,60 (ад, 1Н), 5,91 (аа, 1Н), 1,87 - 1,75 (т, 2Н), 1,16 - 1,05 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 183 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (35 мг, вихід 8295) одержували із (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3- (трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5- карбонітрилу (приклад 169) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 178.
Зо МСНР (ті/г): 441 (М--1)». "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 8,06 (5, 0,5Н), 7,88 (9,9 - 7,8 Гу, 0,5Н), 7,76 (т, 1Н), 7,71 - 7,55 (т, 4,5Н), 7,48 (Ї, у - 7,9 Гц, 0,5Н), 7,20 (Бг 5, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 5,09 -5,02 (р, У - 6,6 Гц, 0,5Н), 4,99 (р, У - 6,6 Гц, 0,5Н), 1,42 -1,33 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 184 (5)-2-(1-(6-Аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил
Цільову сполуку (25 мг, вихід 1795) одержували із (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4- іламіно)етил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрилу (приклад 180) за експериментальною методикою, що описана в прикладі 177.
МСНР (ті/г): 414 (М--1)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО, суміш ізомерів складу 1/1) б 9,73 (25, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,64 - 7,54 (т, 1Н), 7,29 - 7,06 (т, АН), 6,91 (т, 1Н), 6,85 - 6,69 (т, 2Н), 5,05 - 4,84 (т, 1Н), 1,39 (т, ЗН).
За методикою, аналогічною описаній вище, одержували наступні сполуки:
ПРИКЛАД 185 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гтриазин-4(ЗН)-он
ПРИКЛАД 186 (5)-2-(1--9Н-Пурин-6б-іламіно)пропіл)-3-фенілімідазо(1,2-41И1,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он
ПРИКЛАД 187 (5)-4-Аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо(1,2-4(1,2,4А)гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
ЛІТЕРАТУРА
1.- Тенгапі, А. К.; Воїтетапз 0.; Оє Кітре М. Теманеадгоп 1999, 55, 4133-4152 2.- Оніа, Т.; Рикиаа, Т.; ІзНібавзні, Е., мас, М. У. Ога. Спет. 2009, 74, 8143-8153
З.- І егоу, у.; РопіПієї, Е.; Вопадоп, А. Темапедгоп 2002, 58, 6713-6722
ФАРМАКОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
Дослідження інгібування ферментів РІЗК с, р, б і у
Здатність сполук інгібувати РІЗКо (РІЗКа), РІЗКР (РІЗКЬ), РІЗКО (РІЗКа) і РІЗКУ (РІЗКО) вивчали з використанням дослідження РІЗК за допомогою НТКЕ" без використання клітин (Міпіроге, геї. 233-017). Всі реагенти, необхідні для проведення реакцій, готували відповідно до інструкцій виготовлювача. Всі ферменти РІЗК були рекомбінантними і їх купували у фірми
МіПіроге.
Всі 4 дослідження проводили за наступною методикою: 1. Розведення сполук для отримання залежностей готували в 10095 ДМСО і поміщали в резервуарний планшет, звичайно в стовпці 2-11. Стовпці 1 ії 12 використовували для негативного контролю (інгібування на 10095 з використанням еталонного інгібітору РІЗК для 4 ізоформ) і позитивного контролю (інгібування на 095 з використанням тільки диметилсульфоксиду (ДМСО)). 2. Суміш фосфоінозитид-З-кіназа (РІЗК) - фосфатидилінозит-4,5-бісфосфат (РІР2) розводили в буфері (входить до набору) і поміщали в чорний 96-лунковий планшет із середнім зв'язуванням (Огеїіпег геї. 2675076). РІЗКа розводили до концентрації, що дорівнює 0,25 нМ, при концентрації РІР2, що дорівнює 2 мкМ; РІЗКО розводили до концентрації, що дорівнює 0,50 нМ, при концентрації РІР2, що дорівнює 5 мкМ; РІЗзЗКа розводили до концентрації, що дорівнює 0,60
НМ, при концентрації РІР2, що дорівнює 2 мкМ, і РІЗКО розводили до концентрації, що дорівнює 0,30 НМ, при концентрації РІР2, що дорівнює 10 мкМ. В цьому дослідженні зазначені концентрації були кінцевими.
З. Для кожної ізоформи готували резервуарний планшет, що містить аденозинтрифосфат (АТФ), розведений в буфері, що входить до набору Міййроге. В цьому дослідженні кінцева концентрація АТФ становила 10 мкМ, 15 мкМ, 20 мкМ ії 10 мкМ у випадку РіІЗКа, РІЗКБ, РІЗКА і
РІЗКАа відповідно. 4. Реакції ініціювали шляхом одночасного додавання в планшети, що містять РІЗКАРІР2,
АТФ і сполук. Інкубацію здійснювали впродовж 8 хв. (для всіх 4 ізоформ), потім реакцію зупиняли шляхом додавання зупиняючого розчину. Додавали розчин для детектування. Ці розчини готували заздалегідь відповідно до інструкцій, що входять до набору. Потім планшети інкубували при КТ впродовж ночі і потім зчитували сигнал за допомогою приладу Епмізіоп (РегкіпЕІтег) при використанні довжини хвилі збудження, що дорівнює 340 нм, і довжин хвиль випромінювання, що дорівнюють 620 і 665 нм. 5. Для визначення активності сполук, залежності, отримані для сполук, нормували на значення, отримані для позитивного і негативного контролю, і потім апроксимували за
Зо допомогою 4-параметричної логістичної залежності з використанням АсіїміуВазе (085).
Результати наведені в таблиці 1.
ІСво РІЗКАа за даними дослідження за допомогою НТЕЕ (нМ)
ПЕТЛЯ ПНО
Бе в 12000006 нити ПО ее 12220077 86
ІСво РІЗКАа за даними дослідження за допомогою НТЕЕ (нМ) вв Гл в 1 в1 нн нннннн пиши 2928
Ал нн вв вв в 57 вв в 61111111
Із даних, наведених в таблиці 1, можна зробити висновок, що сполуки формули (І) є активними інгібіторами фосфоінозитид-3-кінази дельта (РІЗКО). Кращі сполуки, пропоновані в даному винаході, характеризуються значеннями ІСзо для інгібування РІЗКа (визначені, як зазначено вище), що становлять менше 10 мкМ (10000 нм), переважно менше 1 мкМ (1000 нм), ще більш переважно менше 0,2 мкМ (200 нМ), найбільш переважно менше 0,05 мкМ (50 нм)
Даний винахід також відноситься до сполуки, пропонованої в даному винаході, описаної в даному винаході, призначеної для застосування для лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. Сполуки, пропоновані в даному винаході, призначені для застосування в фармацевтиці, можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів або у вигляді їх сумішей. Їх можна одержати, наприклад, у вигляді твердих форм, порошків або плівок за такими методиками, як осадження, кристалізація, сушіння виморожуванням, розпилювальне сушіння або сушіння випарюванням. Для цієї мети можна використовувати сушіння мікрохвильовим випромінюванням або високочастотне сушіння.
Комбінації
Похідні піролотриазинону, визначені в даному винаході, також можна комбінувати з іншими активними сполуками для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні РІЗК.
Комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть необов'язково містити одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоїмунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево-судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП); раку їі злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і солідних пухлин.
Зокрема, комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть необов'язково містити одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування неопластичних захворювань (наприклад, лейкозу, лімфом, солідних пухлин); відторгнення трансплантата, відторгнення трансплантата кісткового мозку (наприклад, реакції "трансплантат проти хазяїна"); аутоїмунних захворювань (наприклад, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, системного червоного вовчака, аутоїмунної гемолітичної анемії, діабету типу І, шкірного васкуліту, шкірного червоного вовчака, дерматоміозиту і захворювань, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз); запальних захворювань дихальних шляхів (наприклад, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, муковісцидозу, ідіопатичного фіброзу легень, саркоїдозу); запальних захворювань шкіри (наприклад, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи або псоріазу); предракових і злоякісних патологічних станів шкіри (наприклад, базально-клітинної карциноми (БКК), плоскоклітинної карциноми (ПКК) або старечого кератозу (СК)); неврологічних порушень і болю (такого як болю, пов'язаного з ревматоїдним артритом або остеоартритом, болю в попереку, загального запального болю, запального невропатичного болю, невралгії трійчастого нерва або центрального болю).
Краще, якщо комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть необов'язково містити одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування неопластичних захворювань, лейкозу, лімфом і солідних пухлин, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, системного червоного вовчака, аутоімунної гемолітичної анемії, діабету типу І, шкірного васкуліту, шкірного червоного вовчака, дерматоміозиту, захворювань, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний
Зо пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, муковісцидозу, ідіопатичного фіброзу легень, саркоїдозу, алергічного риніту, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи, псоріазу, базально-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми і старечого кератозу.
Особливо краще, якщо комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть необов'язково містити одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування неопластичних захворювань, лейкозу, лімфом і солідних пухлин, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, системного червоного вовчака, аутоімунної гемолітичної анемії, діабету типу
І, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, муковісцидозу, ідіопатичного фіброзу легень, саркоїдозу, алергічного риніту, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи, псоріазу, базально-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми і старечого кератозу.
Комбінації, пропоновані в даному винаході, містять (|) сполуку, пропоновану в даному винаході, визначену вище; і (ії) іншу сполуку, вибрану із групи, що включає агоніст аденозину
Ага, засіб, призначений для лікування серцево-судинних порушень, засіб, призначений для лікування діабету, і засіб, призначений для лікування захворювання печінки, протиалергічний засіб, антихолінергічний засіб, протизапальний засіб, протиінфекційний засіб, В2-адренергічний агоніст, інгібітор хемотаксичного рецептора-гомологічної молекули, що експресується в клітинах
ТНе (СКТНа), хіміотерапевтичний засіб, кортикостероїд, інгібітор ІККВ/ЛКВКВ (ІкВ-кіназа бета або ІКК2), імуносупресант, інгібітор кінази Чапиб5 (ОАК), інгібітор активованої мітогеном протеїнкінази (р38 МАРК) місцевої дії, інгібітор фосфодіестерази (РОЕ) ІМ ії інгібітор тирозинкінази селезінки (ЗУК), призначений для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування організму людини або тварини.
У кращому варіанті здійснення комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть необов'язково містити одну або більшу кількість додаткових активних речовин, вибраних із групи, яка включає (а) Інгібітори дигідрофолатредуктази, такі як метотрексат або СН-1504; (Б) Інгібітори дигідрооротатдегідрогенази (ОНООН), такі як лефлуномід, терифлуномід або сполуки, описані в заявках на міжнародні патенти МоМе УММО2008/077639 і ММО2009021696; (с) Імуномодулятори, такі як глатирамерацетат (копаксон), лахінімод або іміхімод; 60 (а) Інгібітори синтезу і репарації ДНК, такі як мітоксантрон або кладрибін;
(є) Імуносупресанти, такі як імуран (азатіоприн) або пуринетол (б-меркаптопурин 6-МР); (Ї) Антитіла до альфа-4-інтегрину, такі як наталізумаб (тисабрі); (9) Антагоністи альфа-4-інтегрину, такі як К-1295, ТВОС-4746, СОР-323, БЕ! МО-002, фіратеграст або ТМО-2003; (п) Кортикоїди і глюкокортикоїди, такі як преднізон або метилпреднізолон, флутиказон, мометазон, будезонід, циклезонід або бета-метазон; () Ефіри фумарової кислоти, такі як ВО-12; () Моноклональні антитіла до фактору некрозу пухлини-альфа (антитіла до ТМЕ-альфа), такі як інфліксимаб, адалімумаб або цертолізумабпегол; (К) Розчинні антагоністи фактора некрозу пухлини-альфа (ТМЕ-альфа), такі як етанерцепт; () Моноклональні антитіла до СО20 (лімфоцитарний білок), такі як ритуксимаб, окрелізумаб, офатумумаб або ТКО-015; (т) Моноклональні антитіла до СО52 (лімфоцитарний білок), такі як алемтузумаб; (п) Антитіла до СО25 (лімфоцитарний білок), такі як даклизумаб; (о) Антитіла до СО88 (лімфоцитарний білок), такі як екулізумаб або пекселізумаб; (р) Антитіла до рецептора інтерлейкіну 6 (ІІ.-6К), такі як тоцилізумаб; (д) Антитіла до рецептора інтерлейкіну 12 (І/-12КУ/рецептора інтерлейкіну 23 (1І-23К), такі як устекінумаб; (г) Інгібітори кальциневрину, такі як циклоспорин А або такролімус; (5) Інгібітори інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМРОН), такі як мікофенолятмофетил, рибаривін, мізорибін або мікофенолова кислота; (у Агоністи канабіноїдного рецептора, такі як сативекс; (0) Антагоністи хемокіну ССКТ, такі як МІ М-3897 або РЗ-031291; (м) Антагоністи хемокіну ССК2, такі як ІМСВ-8696; (м) Інгібітори активації фактора некрозу капа-В (МЕ-капа-В або МЕКВ), такі як сульфасалазин, ігуратимод або МІ М-0415; (х) Агоністи аденозину Ага, такі як АТІ-313, АТІ-146бє, Сб(5-21680, регаденозон або ОК- 432,097; (у) Агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептора (51Р), такі як фінголімод, ВАБ-312 або зо АСТ128800; (7) Інгібітори сфінгозин-1-ліази (51Р), такі як І Х2931; (аа) Інгібітори тирозинкінази селезінки (ЗУК), такі як К-112; (ЬБ) Інгібітори протеїнкінази (РКС), такі як ММР-АЕВО71; (сс) Антихолінергічні засоби, такі як тіотропій або аклідиній; (4) Бета-адренергічні агоністи, такі як формотерол, індакатерол або ІАБЗІ100977 (абедитерол); (єє) МАВА (молекули, що мають подвійну активність: бета-адренергічні агоністи і антагоністи мускаринового рецептора) (Я) Антагоністи гістамінового рецептора 1 (НІ), такі як азеластин або ебастин; (д9) Антагоністи цистеїніл-лейкотриєнового рецептора (Субві Т), такі як монтелукаст; (пі) Стабілізатори мастоцитів, такі як недокроміл або хромоглікат; (ії) Інгібітори активуючого 5-ліпоксигеназу білка (РІ АР), такі як МК886 або ВАМ Х 1005; (ЇЇ) Інгібітори 5-ліпоксигенази (5-І ФО), такі як М/У-502957; (КК) Інгібітори хемотактичного рецептора-гомологічної молекули, що експресується в клітинах ТНео (СЕТН2), такі як ОС-459, А70О-1981, АСТ-129968, ОАМ-680; (І) Похідні вітаміну 0, такі як кальципотріол (даівонекс); (тт) Протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НСПЗ3) або селективні інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2), такі як ацеклофенак, диклофенак, ібупрофен, напроксен, априкоксиб, целекоксиб, цимікоксиб, деракоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб,
БО парекоксиб-натрій, рофекоксиб, селенококсиб-1 або валдекоксиб; (пп) Протиалергічні засоби; (со) Противірусні засоби; (рр) Інгібітори фосфодіестерази (РОЄ) ПІ; (да) Інгібітори фосфодіестерази (РОЕ) ІМ, такі як рофлуміласт або СОКС-4039; (іт) Подвійні інгібітори фосфодіестерази (РОЄ) Ш/М; (55) Похідні ксантину, такі як теофілін або теобромін; (ши) Інгібітори активованої мітогеном протеїнкінази р38 (р38 МАРК), такі як АККУ-797; (ум) Інгібітор активованої мітогеном регулюючої позаклітинний сигнал кінази кінази (МЕК), такий як АККУ-142886 або АККУ-438162;
(мли) Інгібітори кінази дапи5 (ЗАК), такі як тофацитиніб (раніше відомий, як тасотициніб або
СР-690550), що випускається фірмою Ріїгег, і ІМСВ-18424, що випускається фірмою Іпсуїе; (аа) Інтерферони, включаючи інтерферон бета 1а, такий як авонекс, що випускається фірмою Віодеп Ідес, циновекс, що випускається фірмою Сіппасеп, і ребіф, що випускається фірмою ЕМО Зегопо, і інтерферон бета 15, такий як бетаферон, що випускається фірмою
Зепегіпо, і бетасерон, що випускається фірмою Вегієех; (о Інтерферон альфа, такий як сумиферон МР; (уу) Інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), такі як ерлотиніб, трастузумаб, герцептин, авастин, сполуки платини (цисплатин, карбоплатин) або темозоламід; (277) Протипухлинні засоби такі як доцетаксел, естрамустин, антрацикліни, (доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин (еленс) і ліпосомальний доксорубіцин (доксил)), таксани (доцетаксел (таксотер), паклітаксел (таксол) і зв'язаний з білком паклітаксел (абраксан)), циклофосфамід (цитоксан), капецитабін (кселода), 5-фторурацил (5 ГУ), гемцитабін (гемзар) або вінорелбін (навелобін);
Конкретними прикладами придатних кортикоїдів і глюкокортикоїдів, які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, дексаметазонципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредонацетат, будезонід, беклометазондипропіонат, гідрокортизон, триамцинолонацетонід, флуоцинолонацетонід, флуоцинонід, клокортолонпівалат, метилпреднізолонацепонат, дексаметазонпальмітоат, типредан, гідрокортизонацепонат, преднікарбат, алклометазондипропіонат, галометазон, метилпреднізолонсулептанат, мометазонфуроат, римексолон, преднізолонфарнезилат, циклезонід, бутиксокортпропіонат, КРЕ-106541, депродонпропіонат, флутиказонпропіонат, флутиказонфуроат, галобетазолпропіонат, лотепреднолетабонат, бетаметазонбутират-пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазонфосфат натрію, триамцинолон, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон, бетаметазондипропіонат, гідрокортизон ацетат, гідрокортизонсукцинат натрію, преднізолонфосфат натрію і гідрокортизонпробутат.
Конкретними прикладами придатних інгібіторів кінази ЗуК, які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є фосфаматиніб (що випускається фірмою
Зо Відеї), А-348 (що випускається фірмою Кідеї), К-343 (що випускається фірмою Кідеї), К-112 (що випускається фірмою Кіде|ї), піцеатанол, 2-(2-аміноетиламіно)-4-|3- (трифторметил)феніламіно|піримідин-5-карбоксамід, К-091 (що випускається фірмою Кідеї), 6-
І5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифеніламіно)піримідин-4-іламіно|-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н- піридоЇ3,2-511 оксазин-3-онбензолсульфонат (К-406, що випускається фірмою Рідеї), 1-(2,4.,6- тригідроксифеніл)-2-(4-метоксифеніл)етан-1-он, М-(4-(6-(циклобутиламіно)-9Н-пурин-2- іламіно|феніл|-М-метилацетамід (ОАВ-205, що випускається фірмою Момагіїв), 2-(7-(3,4- диметоксифеніл)імідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-іламіно|Іпіридин-3-карбоксаміддигідрохлорид (ВАХ-61- 3606, що випускається фірмою Вауег) ії АМЕ-0950 (що випускається фірмою зЗапоїї-Амепії5).
Конкретними прикладами придатних антагоністів МЗ3 (антихолінергетиків), які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є солі тіотропію, солі окситропію, солі флутропію, солі іпратропію, солі глікопіронію, солі тропію, заміфенацин, реватропат, еспатропат, даротропійбромід, СІ-923, МРО-14695, ВЕА-2108, солі 3-(2-гідрокси-2,2- біс(2-тієніл)уацетокси|-1-(3З-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октану (зокрема, солі аклідинію, більш переважно аклідинійбромід), солі 1-(2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілоксі)-1- азоніабіцикло|2.2.2|октану, солі ендо-8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З3-илового ефіру 2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-карбонової кислоти (0АШО-5884), 3-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1- циклобутил-1-гідрокси-1-фенілпропан-2-он (МРО-14695), М-(1-(6-амінопіридин-2- ілметил)піперидин-4-іл|-2(Н)-ІЗ,З-дифтор-1(А)-циклопентил/|-2-гідрокси-2-фенілацетамід (о- 104135), 2(В)-циклопентил-2-гідрокси-М-(/1-(4(5)-метилгексил|піперидин-4-іл|-2-фенілацетамід ()- 106366), 2(А)-циклопентил-2-гідрокси-М-/1-(4-метил-З-пентеніл)-4-піперидиніл|-2-фенілацетамід (д-104129), 1-(4-(2-аміноетил)піперидин-1-іл|-2(В)-ІЗ,3-дифторциклопент-1(А)-ил|-2-гідрокси-2- фенілетан-1-он (Вапуи-280634), М-(М-(2-(М-ГП1-(циклогексилметил)піперидин-З(Н)- ілметилІкарбамоїл|іетил|Ікарбамоїлметилі|-3,3,3-трифенілпропіонамід (Вапуї СРТР), 4-(3- азабіцикло|/3.1.0|гексо-З-ил)-2-бутиніловий ефір 2(В)-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (Капбраху 364057), З(Н)-(4,4-біс(4-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл|-1-метил-1-(2-оксо- 2-(З-тієніл)етил|піролідиніййодид, М-(1-(З-гідроксибензил)-1-метилпіперидиній-3(5)-іл|-М-(М-(4- (ізопропоксикарбоніл)фенілІікарбамоїл|-І -гирозинамідтрифторацетат, ОСВв-101333, що випускається фірмою Мегсок ОгМ3, солі 7-ендо-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-9,9-диметил-3- окса-9-азоніатрициклої3.3.1.0(2,4)|нонану, З(Н)-(4,4-біс(4-фторфеніл)-2-оксоіїмідазолідин-1-іл|-1- бо метил-1-(2-фенілетил)піролідиніййодид, транс-4-(2-Г(гідрокси-2,2-(дитієн-2-іл)уацетокси|-1-метил-
1-(2-феноксіетил)піперидинійбромід, що випускається фірмою Момагії5 (412682), солі 7-(2,2- дифенілпропіонілокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.072,4УЧнонану, солі 1- гідрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.02,4Чнонанового ефіру 9-метил-9Н- флуорен-9-карбонової кислоти, всі необов'язково у вигляді своїх рацематів, своїх енантіомерів, своїх діастереоізомерів і їх сумішей і необов'язково у вигляді своїх фармакологічно сумісних солей приєднання з кислотами. із солей кращими є хлориди, броміди, йодиди і метансульфонати.
Конкретними прикладами придатних бета-адренергічних агоністів (р2-агоністів), які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є тербуталінсульфат, еформотеролфумарат, формотеролфумарат, бамбутерол, ібутерол, ізопреналінгідрохлорид, допексамін, метапротенерол, тулобутерол, прокатеролгідрохлорид, сибенадетгідрохлорид, мабутеролгідрохлорид, албутеролсульфат, салбутамолсульфат, салмефамол, салметеролксинафоат, кармотеролгідрохлорид, (В)-албутеролгідрохлорид, левалбутеролгідрохлорид; левосалбутамолгідрохлорид; (-)-салбутамолгідрохлорид, формотерол, (К,А)-формотеролтартрат; арформотеролтартрат, сульфонтерол, бедорадринсульфат, індакатерол, трантинтеролгідрохлорид, мілветеролгідрохлорид, олодатерол, фенотеролгідробромід, римотеролгідробромід, репротеролгідрохлорид, вілантерол, броксатерол, пірбутеролгідрохлорид, бутолтеролмезилат, кленбутеролгідрохлорид,
А70-3199, 45К-159802; 15К-597901, (35К4-678007, 1ОК-961081; 4-(2-І(3-(1 Н-бензімідазол-1-іл)- 1,1-диметилпропіламіно|-1-гідроксіетил|-2-(4-метоксибензиламіно)фенол, 1-(2Н-5-гідроксі-3- оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-М,М-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно|етанол, 1- (2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-диметоксифеніл)-2-метил-2- пропіламіно|єтанол, 1-(2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н-бутилоксифеніл)- 2-метил-2-пропіламіно|етанол, КИ -1248, НОКИ-81, 5М-110444, ВР-588028, І1АБ5 100977 (абедитерол) і сполуки, описані в заявках на патенти РСТ МоМо МО 2007/124898, УМО 2006/122788А1, УМО 2008/046598, УМО 2008095720, УМО 2009/068177 і УМО 2010/072354.
Конкретними прикладами придатних протиалергічних засобів, які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є антигістаміни (наприклад, метаперилен, меквітазин, азеластингідрохлорид, акривастин, емедастиндифумарат, емедастинфумарат, лоратадин, ципрогептадингідрохлорид, дифенгідрамінгідрохлорид, доксепінгідрохлорид, прометазингідрохлорид, левокарбастингідрохлорид, дезлоратадин, цинаризин, сетастингідрохлорид, мізоластин, ебастин, цетиризингідрохлорид, епінастингідрохлорид, олопатадингідрохлорид, бепотастинбезилат, трипролідингідрохлорид, рупатадинфумарат, фексофенадингідрохлорид, левоцетиридиндигідрохлорид, кетотифен, азатидинмалеат, диметинденмалеат, клемастинфумарат, алкафтадин, біластин, вапітадингідрохлорид, А2О- 1744, й5К-10047230, 15К-835726 або 50ОМ-1334Н.
Конкретними прикладами придатних інгібіторів фосфодіестерази ІМ (РОЕ М), які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є бенафентрин дималеат, етазолат, денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, зардаверин, арофілін, філамінаст, типелукаст, тофіміласт, пікламіласт, толафентрин, мезопрам, дротаверингідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, циломіласт, оглеміласт, апреміласт, тетоміласт, філамінаст, (К)-(--)-4-(2-(3- циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-фенілетил|Іпіридин (СОР-840), М-(3,5-дихлор-4-піридиніл)- 2-1-(4-фторбензил)-5-гідроксі-1 Н-індол-З-іл|-2-оксоацетамід (55К-842470), 9-(2-фторбензил)-
Мб-метил-2-«трифторметил)аденін (МС5-613), М-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-8-метоксихінолін-5- карбоксамід (0-4418), 3-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксибензил|-6-(етиламіно)-8-ізопропіл-ЗН- пурингідрохлорид (М-11294А), 6-ІЗ3-(М,М-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл|-4-(3- метоксифеніламіно)-8-метилхінолін-3-карбоксамідгідрохлорид (55К-256066), 4-(6,7-діетокси- 2,3-біс(гідроксиметил)нафталін-1-іл|-1-(2-метоксіетил)піридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-І3-ІЗ- (М-циклопропілкарбамоїл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1-іл|-3-фторбіфеніл-4-
БО ілІциклопропанкарбонова кислота, МК-0873, СОС-801, ОК-500001, ВІ Х-914, 2-карбметокси-4- ціано-4-(З-цдциклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-І(4-ціано-4-(3- циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол, 5(5)-ІЗ-(циклопентилокси)-4- метоксифеніл|-3(5)-(З-метилбензил)піперидин-2-он (ІРІ -455903), ОМО-6126 (Биг Везріг ) 2003, 22(Зиррі. 45): Арзї 2557) і сполуки, заявлені в заявках на патенти РСТ МоМо УМО 03/097613, УМО 2004/058729, МО 2005/049581, УМО 2005/123693, УМО 2005/123692 і УМО 2010/069504.
Конкретними прикладами придатних імуносупресантів, які можна комбінувати з інгібіторами
РІЗК, пропонованими в даному винаході, є пімекролімус, такролімус, циклоспорин А, лефлуномід, терифлуномід, відофлюдимус, лахінімод, метотрексат, 5-фторурацил (5-1)), засоби проти ТМЕ і сполуки, описані в заявках на патенти РСТ МоМо УМО 2008/077639, УМО 60 2009/021696, УМО 2009/153043, і ММО2010083975 (зокрема, похідні аміно(ізо)нікотинової кислоти,
вибрані із групи, що включає 2-(3-етокси-3-«(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинову кислоту, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинову кислоту і 2-(3,5-дифтор-2- метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинову кислоту; і похідні азабіфеніламінобензойної кислоти, вибрані із групи, що включає 5-циклопропіл-2-(2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іламіно)бензойну кислоту, 5-циклопропіл-2-((2-(2-(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)ламіно)бензойну кислоту і 5- метил-2-((6-(2,3-дифторфеніл)піридин-3-ілламіно)бензойну кислоту).
Конкретними прикладами придатних протиінфекційних засобів, які можна комбінувати з інгібіторами РІЗК, пропонованими в даному винаході, є акларубіцин, актиноміцин 0, амрубіцин, анаміцин, адхаміцин, блеоміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, елсамітруцин, епірубіцин, галарубіцин, ідарубіцин, мітоміцин С, мупіроцин, неморубіцин, неокарциностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, ретапамулін, стималамер, стрептозоцин, валрубіцин, зиностатин, амфотерицин В, біфоназол, каспофунгін, клотримазол, ехінокандин В, еконазол, флуконазол, флуцитозин, ітраконазол, кетоконазол, міконазол, позаконазол, равуконазол, тербінафін, тіоконазол, вориконазол і їх комбінації.
Особливо кращі комбіновані продукти, пропоновані в даному винаході, містять сполуку формули (І) і терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів, вибраних із групи, що включає мометазонфуроат, циклезонід, будезонід, флутиказонпропіонат, флутиказонфуроат, бетаметазонвалерат, клобетазолпропіонат, солі тіотропію, солі глікопіронію, солі 3-(2-гідрокси-2,2-біс(2- тієніллацетокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октану (зокрема, солі аклідинію, переважно аклідинійбромід), солі 1-(-2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілоксі)- 1- азоніабіциклоЇ2.2.2|октану, формотерол, салметерол, індакатерол, кармотерол, ГАБ5 100977 (абедитерол), сполуки, описані в заявках на патенти РСТ МоМо УМО 2008/077639, УМО 2009/021696, УМО 2009/153043 і УМО 2010/083975 (зокрема, похідні аміно(ізо)нікотинової кислоти, вибрані із групи, що включає /2-(3-етокси-3-«(трифторметокси)біфеніл-4- іламіно)нікотинову кислоту, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинову кислоту і 2- (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинову кислоту; і похідні азабіфеніламінобензойної кислоти, вибрані із групи, що включає 5-циклопропіл-2-(2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5- іламіно)бензойну кислоту, 5-циклопропіл-2-((2-(2-«трифторметил)феніл)піримідин-5-
Зо іл)ламіно)дбензойну кислоту і /5-метил-2-((6-(2,3-дифторфеніл)піридин-3-ілламіно)бензойну кислоту), метаперилен, цетиризин, лоратадин, ебастин, дезлоратадин, фексофенадин, азеластин, левокарбастин, олопатадин, монтелукаст, пімекролімус, такролімус, мупіроцин, ретапамулін, клотримазол, кетоконазол і тербінафін.
Сполуки формули (І) і комбінації, пропоновані в даному винаході, можна використовувати для лікування респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоїмунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево- судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП, таких як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); раку і злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і солідних пухлин, коли використання |інгібітору РІЗК, ймовірно, здійснить сприятливий вплив, наприклад, лейкозу, лімфом і солідних пухлин, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, системного червоного вовчака, аутоїмунної гемолітичної анемії, діабету типу І, шкірного васкуліту, шкірного червоного вовчака, дерматоміозиту, захворювань, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, муковісцидозу, ідіопатичного фіброзу легень, саркоїдозу, алергічного риніту, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи, псоріазу, базально-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми і старечого кератозу.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Активні сполуки, що містяться в комбінованому продукті, можна вводити разом в одній фармацевтичній композиції або в різних композиціях, призначених для роздільного, 60 одночасного, спільного або послідовного введення одним і тим же або різними шляхами.
Передбачається, що всі активні засоби вводяться одночасно або через дуже невеликі проміжки часу. Альтернативно, один або два активні засоби можна приймати вранці, а інший (інші) пізніше впродовж дня. Або в іншому варіанті один або два активні засоби можна приймати два рази на день, а інший (інші) один раз на день або в той же час, коли один раз вводять засіб, що приймається два рази на день, або по окремості. Краще принаймні два і більш краще всі ці активні засоби приймати спільно в один і той же час. Краще принаймні два і більш краще всі активні засоби вводити у вигляді суміші.
Даний винахід також відноситься до комбінованого продукту, що містить сполуки, пропоновані в даному винаході, разом з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів, призначеного для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-З-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МІП, такі як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сблідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний
Зо склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Даний винахід також відноситься до застосування комбінації сполук, пропонованих в даному винаході, разом з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів для приготування препарату або лікарського засобу, призначеного для лікування цих захворювань.
Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-З3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МІП, такі як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, 60 ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Активні сполуки, що містяться в комбінаціях, пропонованих в даному винаході, можна вводити будь-яким придатним шляхом залежно від характеру порушення, що піддається лікуванню, наприклад, перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, препаратів регульованого вивільнення, швидкорозчинних препаратів і т.п.); місцево (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, назальних спреїв або аерозолів і т.п.); шляхом ін'єкції (підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і т.п.) або шляхом інгаляції (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії і т.п.).
Активні сполуки, що містяться в комбінації, тобто похідні піролотриазинону, пропоновані в даному винаході, і інші необов'язкові активні сполуки можна вводити разом в одній фармацевтичній композиції або в різних композиціях, призначених для роздільного, одночасного, спільного або послідовного введення одним і тим же або різними шляхами.
В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору компонентів, що включає похідну імідазопіридину, пропоновану в даному винаході, разом з інструкціями для одночасного, спільного, роздільного або послідовного застосування в комбінації з іншою активною сполукою, застосовною для лікування респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоїмунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево-судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП, таких як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); раку і злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і солідних пухлин; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до упаковки, що містить похідну імідазопіридину, пропоновану в даному винаході, і іншу активну сполуку, застосовну для лікування респіраторних захворювань; алергічнх захворювань; запальних або респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоїмунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево-судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП, таких як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); раку і злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і солідних пухлин; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний бо склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції, пропоновані в даному винаході, містять сполуки, пропоновані в даному винаході, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
При використанні в даному винаході термін фармацевтична композиція означає суміш однієї або більшої кількості сполук, описаних в даному винаході, або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей, сольватів, М-оксидів, стереоізомерів, дейтерованих похідних або їх проліків з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічнол/фармацевтично прийнятні носії і інертні наповнювачі. Призначенням фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм.
При використанні в даному винаході фізіологічно/фармацевтично прийнятний розріджувач або носій означає носій або розріджувач, який не викликає істотного подразнюючого впливу на організм і не змінює біологічну активність і характеристики сполуки, що вводиться.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки, пропоновані в даному винаході, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм разом з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів, призначеним для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК), таких як описані вище.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, призначених для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП, такі як справжня
Зо поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
Краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування цих захворювань.
Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-З3-кіназ (РІЗК), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП, такі як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає бо лейкоз, лімфоми і соблідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу
Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз; що включає введення фармацевтичної композиції пропонованої в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які як активний інгредієнт містять принаймні гетероарилімідазолон формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль спільно з фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як носій або розріджувач.
Вміст активного інгредієнта може становити від 0,001 до 99 мас.95, переважно від 0,01 до 90 мас. в перерахунку на композицію залежно від природи композиції і того, чи необхідно здійснювати додаткове розведення до застосування. Краще, щоби композиції готувалися у формі, що придатна для перорального, інгаляційного, місцевого, назального, ректального, підшкірного введення або введення шляхом ін'єкції.
Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук, пропонованих в даному винаході, і методики їх приготування повинні бути очевидними для спеціалістів в даній галузі техніки. Такі композиції і методики їх приготування описані, наприклад, в публікації Кептіпдіоп: Тпе бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Еайіоп, Гірріпсой УМППатв 8 УМіІКіп5, РпПааде!рпНіа, Ра., 2001.
Фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, які змішуються з активною сполукою або солями такої сполуки для одержання композиції, пропонованої в даному винаході, самі по собі
Зо добре відомі і те, які реальні інертні наповнювачі будуть використовуватися, залежить, зокрема, від передбачуваного способу введення композицій. Приклади інертних наповнювачів включають, але не обмежуються тільки ними, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, олії і поліетиленгліколі.
Додаткові носії, придатні для препаратів сполук, пропонованих в даному винаході, описані в публікації Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Еайоп, Гірріпсой УМіШатв5 8
ММЛІКіп5, Рпїааде!рпіа, Ра., 2001. ї) Пероральне введення
Сполуки, пропоновані в даному винаході можна вводити перорально (пероральне введення; рег 05 (лат.)). Пероральне введення включає проковтування, внаслідок чого сполука всмоктується в кишечнику і доставляється в печінку по кровотоку в системі ворітної вени (печінковий пресистемний метаболізм) і на закінчення надходить в шлунково-кишковий (ШК) тракт.
Композиції для перорального введення можуть знаходитися в формі таблеток, таблеток пролонгованої дії, сублінгвальних таблеток, капсул, аерозолів для інгаляції, розчинів для інгаляції, сухих порошків для інгаляції або рідких препаратів, таких як мікстури, еліксири, сиропи або суспензії, які всі містять сполуку, пропоновану в даному винаході; такі препарати можна виготовити за методиками, добре відомим в даній галузі техніки. Активний інгредієнт також може являти собою болюс, електуарій або пасту.
Якщо композиція являє собою таблетку, то можна використовувати будь-який фармацевтичний носій, що звичайно використовується для приготування твердих препаратів.
Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, тальк, желатин, камедь акації, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу і цукорозу.
Таблетку можна виготовити шляхом пресування або формування, необов'язково з додаванням одного або більшої кількості допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна виготовити шляхом пресування, що проводиться в придатній машині, активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного з зв'язуючим, змащувальним агентом, інертним розріджувачем, поверхнево-активною речовиною або диспергуючою речовиною.
Формовані таблетки можна виготовити шляхом формування, що проводиться в придатній бо машині, суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. На таблетки необов'язково можуть бути нанесені покриття або насічки і їх можна виготовити так, щоби забезпечити повільне або регульоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься в них.
Для дозованих форм у вигляді таблеток, залежно від дози, кількість лікарського засобу може становити від 1 до 80 мас.95 від маси дозованої форми, частіше від 5 до 60 мас.9о від маси дозованої форми. На додаток до лікарського засобу таблетки звичайно містять розпушувач.
Приклади розпушувачів включають натрієву сіль гліколяту крохмалю, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і альгінат натрію. Звичайно кількість розпушувача становить від 1 до 25 мас.9о, переважно від 5 до 20 мас.9о від маси дозованої форми.
Зв'язуючі звичайно використовують для надання таблетці когезійних характеристик.
Придатні зв'язуючі включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, натуральні і синтетичні камеді, полівініллпліролідон, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілцмелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпилювальним сушінням моногідрат, безводна і т.п.), маніт, ксиліт, декстроза, цукороза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат гідрофосфату кальцію. Таблетки також необов'язково можуть містити поверхнево- активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80, і засоби, що надають слизькості, такі як діоксид кремнію і тальк. Якщо вони містяться, то кількість поверхнево- активних речовин звичайно становить від 0,2 до 5 мас.95 від маси таблетки, і кількість засобів, що надають слизькості, звичайно становить від 0,2 до 1 мас.95 від маси таблетки.
Таблетки також звичайно містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію і лаурилсульфату натрію. Змащувальні речовини звичайно містяться в кількості, що становить від 0,25 до 10 мас.уюо, переважно від 0,5 до З мас.9о від маси таблетки. Інші звичайно використовувані інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизатори, консерванти і засоби, що маскують смак.
Ко) Типові таблетки містять не більше, ніж приблизно 80 мас.9У5 лікарського засобу, від приблизно 10 до приблизно 90 мас.9о зв'язуючого, від приблизно 0 до приблизно 85 мас.9о розріджувача, від приблизно 2 до приблизно 10 мас.9о розпушувача та від приблизно 0,25 до приблизно 10 мас.9ю змащувальної речовини. Із сумішей для таблеток можна одержати таблетки шляхом прямого або вальцьового пресування. Альтернативно, перед проведенням таблетування суміші для таблеток або частини сумішей можна піддати мокрому, сухому гранулюванню або гранулюванню із розплаву, заморожуванню розплаву або екструзії. Кінцевий препарат може містити один або більшу кількість шарів і може містити або не містити покриття; або бути капсульованим.
Препарати таблеток докладно описані в публікації "Рпаптасешіса! бозаде Еоптве: Табівїв,
МОЇ. 1", Бу Н. ГПерегтанп апа І. І асптап, Магсеї! ОеккКег", М.У., 1980.
Якщо композиція являє собою капсулу із твердого желатину, то придатною є будь-яка стандартна методика капсулювання з використанням зазначених вище носіїв. Якщо композиція являє собою капсулу із м'якого желатину, то можна використовувати будь-який фармацевтичний носій, що звичайно застосовується для приготування дисперсій або суспензій, наприклад, водні камеді, целюлози, силікати або масла, і їх поміщають в капсулу із м'якого желатину.
Тверді препарати для перорального введення можна приготувати у вигляді препаратів негайного і/або модифікованого вивільнення. Препарати модифікованого вивільнення включають препарати затриманого, уповільненого, імпульсного, регульованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
Придатні препарати модифікованого вивільнення описані в патенті О.5. Мо 6106864.
Докладний опис інших придатних препаратів вивільнення, таких як високоактивні дисперсії і осмотичні та такі, що містять покриття, частинки, приведено в публікації Мегта єї аї,
Ріпаптасешіса! Тесппоіоду Оп-ііпе, 25(2), 1-14 (2001). Використання жувальної гумки для забезпечення регульованого вивільнення описане в УМО 00/35298. Розкриття цих публікацій у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання.
Рідкі препарати включають суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі препарати можна використовувати як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах і звичайно включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне бо масло, і один або більшу кількість емульгувальних агентів і/або суспендуючих агентів. Розчини можуть бути водними розчинами розчинної солі або іншої похідної активної сполуки, наприклад, спільно з сахарозою для утворення сиропу. Суспензії можуть включати нерозчинну активну сполуку, пропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з водою спільно з суспендуючим агентом або ароматизуючим агентом. Рідкі препарати також можна приготувати шляхом відновлення твердої речовини, наприклад, із пакетика-саше ії) Введення через слизову оболонку порожнини рота
Сполуки, пропоновані в даному винаході, також можна вводити через слизову оболонку порожнини рота. При введенні через слизову оболонку порожнини рота доставку лікарських засобів поділяють на З категорії: (а) сублінгвальна доставка, яка являє собою системну доставку лікарських засобів через слизову оболонку, що вистилає дно порожнини рота, (Б) трансбукальна доставка, яка являє собою введення лікарського засобу через слизову оболонку, що вистилає щоки (слизова оболонка щоки), і (с) місцева доставка, яка являє собою доставку лікарського засобу в порожнину рота.
Фармацевтичні продукти, що вводяться через слизову оболонку порожнини рота, можуть бути приготовлені з використанням адгезивних до слизової оболонки препаратів швидкорозчинних таблеток або твердих пастилок, які можуть бути приготовлені разом з одним або більшою кількістю адгезивних до слизової оболонки (біоадгезивних) полімерів (таких як гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полівініловий спирт, поліізобутилен або поліїзопрен); і підсилювачів проникності слизової оболонки порожнини рота (таких як бутанол, масляна кислота, пропранолол, лаурилсульфат натрію та інші). ії) Інгтсаляційне введення
Сполуки, пропоновані в даному винаході, також можна вводити шляхом інгаляції, звичайно в формі сухого порошку (по окремості або у вигляді суміші, наприклад, у вигляді сухої суміші з лактозою, або у вигляді суміші з частинками компонентів, наприклад, у вигляді суміші з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) за допомогою сухого порошкового інгалятора або у вигляді розпилюваного аерозолю за допомогою контейнера, що знаходиться під тиском, насоса, розбризкувача, атомізатора (краще атомізатора З використанням електрогідродинамічного пристрою для одержання дрібнодисперсного туману) або
Ко) розбризкувача з додаванням або без додавання придатного пропелента, такого як 1,1,1,2- тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гепгтафторпропан. Для внутрішньоназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин.
Сухі порошкоподібні композиції, призначені для місцевого введення в легені шляхом інгаляції, можуть, наприклад, знаходитися в капсулах або картриджах, виготовлених, наприклад, із желатину, або блістерах, виготовлених, наприклад, із ламінованої алюмінієвої фольги, призначених для використання в інгаляторах або пристроях для вдмухування порошків.
Звичайно препарати містять порошкоподібну суміш для інгаляції сполуки, пропонованої в даному винаході, і придатну порошкоподібну основу (носій), таку як лактоза або крохмаль.
Кращим є використання лактози. Кожна капсула або картридж звичайно може містити 0,001-50 мг, більш переважно 0,01-5 мг активного інгредієнта або еквівалентної кількості його фармацевтично прийнятної солі. Альтернативно, активний інгредієнт (інгредієнти) може міститися без інертних наповнювачів.
Упаковка препарату може бути застосовною для видачі однієї або декількох доз. У випадку видачі декількох доз, композиція може бути попередньо дозована або дозуватися під час використання. У зв'язку з цим інгалятори для сухих порошків поділяють на три групи: (а) що містять одну разову дозу, (Б) що містять декілька разових доз і (с) багатодозові пристрої.
У випадку інгаляторів першого типу разові дози відважені та поміщені виготовлювачем в невеликі контейнери, які в більшості випадків являють собою капсули із твердого желатину.
Капсулу необхідно вилучити із окремої коробочки або упаковки і вставити в приймальну частину інгалятора. Потім капсулу необхідно розкрити або прорізати за допомогою стрижнів або ріжучих пластин, щоби під час інгаляції частина вдихуваного потоку повітря пройшла через капсулу і захопила порошок або вивела порошок із капсули через ці отвори за рахунок відцентрової сили.
Після інгаляції пусту капсулу слід видалити із інгалятора. В більшості випадків для вставляння і видалення капсули інгалятор необхідно розбирати і для деяких пацієнтів ця операція може бути важкою і неприємною.
Іншими недоліками, пов'язаними з використанням капсул із твердого желатину для інгаляції, є (а) поганий захист від надходження вологи із повітря оточуючого середовища, (Б) труднощі розкриття або розрізування капсули, якщо вона раніше знаходилася в середовищі з граничними значеннями відносної вологості, що приводить до її руйнування або розтріскування, і (с)
можливе вдихання шматочків капсули. Крім того, для ряду інгаляторів, в яких використовуються капсули, є дані про неповне вилучення вмісту останніх (наприклад, Міеїзеп еї аї, 1997).
Деякі капсульні інгалятори містять магазин, із якого окремі капсули можна направити в приймальну частину інгалятора, в якій відбувається розкриття і вилучення засобу, як це описано в УМО 92/03175. Інші капсульні інгалятори містять здатні повертатися магазини з камерами для капсул, які для вилучення дози можна розташувати на шляху потоку повітря (наприклад,
УММО91/02558 і ОВ 2242134). Разом з блістерними інгаляторами вони належать до типу інгаляторів, що містять декілька разових доз, в яких міститься обмежена кількість разових доз, закріплених на диску або стрічці.
Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист лікарського засобу від впливу вологи, ніж капсульні інгалятори. Порошок стає доступним після прорізання захисного шару або фольги блістера або відшаровування захисної фольги. Якщо замість диска використовують блістерну стрічку, то кількість доз можна збільшити, але пацієнтові незручно заміняти використану стрічку.
Тому такі пристрої часто є одноразовими і містять дозуючу систему і пристрій для переміщення стрічки і розкриття сегментів блістера.
Багатодозові інгалятори не містять попередньо відміряні кількості порошкоподібної композиції. Вони містять відносно великий контейнер і дозуючий пристрій, яким керує пацієнт.
Контейнер містить багато доз, які по окремості відокремлюються від маси порошку шляхом об'ємного витиснення. Існують різні дозуючі пристрої, включаючи обертові мембрани (описані, наприклад, в ЕРО0О69715) або диски (описані, наприклад, в ЗВ 2041763; ЕР 0424790; ОЕ 4239402 і ЕР 0674533), обертові циліндри (описані, наприклад, в ЕР 0166294; БВ 2165159 і МО 92/09322) і обертові зрізані конуси (описані, наприклад, в УМО 92/00771), всі вони містять порожнини, які повинні заповнитися порошком із контейнера. В інших багатодозових пристроях є ковзні мірні заслінки (описані, наприклад, в О5 5201308 ії УМО 97/00703) або мірні плунжери з центральними або периферійними заглибленнями для відбирання визначеного об'єму порошку із контейнера в роздавальну камеру або в повітропровід (описані, наприклад, в ЕР 0505321, УМО 92/04068 і УМО 92/04928), або ковзні мірні заслінки, такі як Сбепиаїх» (що раніше називалися
Момоїїгег ЗО2РІ), які описані в наступних заявках на патенти МоМо: УМО 97/000703, УМО 03/000325 і ММО2006/008027.
Зо Однією із головних задач при конструюванні багатодозових інгаляторів є відтворюване дозування.
Порошкоподібний препарат повинен мати гарну і стабільну сипкість, оскільки заповнення ємностей або порожнин, що відміряють дози, відбувається в основному під дією сили тяжіння.
Для перезаправних однодозових і багатодозових інгаляторів точність і відтворюваність дозування може бути гарантована виготовлювачем. З іншого боку, багатодозові інгалятори можуть містити набагато більшу кількість доз і кількість заправок для завантаження препарату звичайно менша.
Оскільки в багатодозових пристроях потік повітря, що вдмухується, часто проходить через порожнину, що відміряє дозу, і оскільки в масивних і жорстких вимірювальних системах багатодозових інгаляторів цей потік повітря, що вдмухується, не забезпечує перемішування, порошкоподібна маса просто вилучається із порожнини і при її викиді відбувається лише незначна дезагломерація.
Тому необхідні незалежні засоби дезагломерації. Однак на практиці вони не завжди включені в конструкцію інгалятора. Внаслідок наявності в багатодозових пристроях великої кількості доз засоби дезагломерації повинні звести до мінімуму налипання порошку на внутрішні стінки повітроводів і/або повинне бути можливим регулярне очищення цих частин без впливу на дози, які залишилися в пристрої. В деяких багатодозових інгаляторах використовуються одноразові контейнери з лікарськими засобами, які можна замінити після видачі встановленої кількості доз (описані, наприклад, в УМО 97/000703). Для таких багатодозових інгаляторів багаторазового застосування, в яких використовуються одноразові контейнери з лікарськими засобами, вимоги з виключення накопичення лікарського засобу є навіть більш суворими.
Поряд із введенням за допомогою інгаляторів для сухих порошків, композиції, пропоновані в даному винаході, можна вводити за допомогою аерозолів з використанням газів-пропелентів або за допомогою так називаних атомізаторів, за допомогою яких розчини фармакологічно активних речовин можна розпилювати при високому тиску, так що утворюється повітряна дисперсія вдихуваних частинок. Перевагою цих атомізаторів є те, що при використанні газів - пропелентів з них можна видати весь вміст. Таким атомізатором є Кезрітак, який описаний, наприклад, в заявках на патент РСТ МоМо УМО 91/14468 і УМО 97/12687, зміст яких включений в даний винахід як посилання.
Розпилювані композиції для місцевого введення в легені шляхом інгаляції можна, наприклад, приготувати у вигляді водних розчинів або суспензій або у вигляді аерозолів, що вводяться із пристроїв, які перебувають під тиском, таких як дозуючий інгалятор, з використанням придатного зрідженого пропелента. Аерозольні композиції, придатні для інгаляції, можуть являти собою суспензію або розчин і звичайно містять активний інгредієнт (інгредієнти) і придатний пропелент, такий як фторовуглеводень, або хлорфторвуглеводень, що містить водень, або їх суміші, переважно гідрофторалкани, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, переважно 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3- гептафтор-н-пропан або їх суміш. Як пропелент також можна використовувати діоксид вуглецю або інший придатний газ.
Аерозольна композиція може не містити інертні наповнювачі або може необов'язково містити додаткові інертні наповнювачі, що використовуються при приготуванні препарату, добре відомі в даній галузі техніки, такі як поверхнево-активні речовини (наприклад, олеїнову кислоту або лецитин) і допоміжні розчинники (наприклад, етанол). Препарати під тиском звичайно тримають в ємності (наприклад, алюмінієвій ємності), яка закрита клапаном (наприклад, дозуючим клапаном) і оснащена пусковим пристроєм з мундштуком.
Краще, щоби лікарські засоби, призначені для введення шляхом інгаляції, мали певний розмір частинок. Розмір частинок, оптимальний для введення шляхом інгаляції в бронхи, звичайно дорівнює 1-10 мкм, переважно 2-5 мкм. Частинки розміром більше 20 мкм звичайно є занадто великими для введення в дрібні повітряні шляхи. Для утворення частинок такої величини розмір одержаних частинок активного інгредієнта можна зменшити звичайним способом, наприклад, шляхом мікронізації. Необхідну фракцію можна відокремити шляхом повітряної сепарації або просівання. Бажано, щоби частинки були кристалічними.
Гарної відтворюваності дози мікронізованих порошків досягти важко внаслідок їх поганої сипкості та надзвичайно високої схильності до агломерації. Для підвищення ефективності сухих порошкоподібних композицій необхідно, щоби частинки всередині інгалятора були великими, але ставали дрібними при потраплянні у дихальні шляхи. Для цього звичайно використовують інертний наповнювач, такий як лактоза або глюкоза. Розмір частинок інертного наповнювача звичайно набагато більший, ніж у частинок вдихуваного лікарського засобу, пропонованого в
Зо даному винаході. Якщо інертним наповнювачем є лактоза, то звичайно вона буде міститися у вигляді розмеленої лактози, переважно у вигляді кристалічного моногідрату альфа-лактози.
Аерозольні композиції що перебувають під тиском, звичайно поміщають в ємності, обладнані клапаном, переважно дозуючим клапаном. Ємності необов'язково можуть бути покриті пластмасою, наприклад, полімером фторованого вуглеводню, як це описано в
Умо96/32150. Ємності обладнані пусковим пристроєм для трансбукального введення. їм) Введення через слизову оболонку порожнини носа
Сполуки, пропоновані в даному винаході, також можна вводити через слизову оболонку порожнини носа.
Типові композиції, призначені для введення через слизову оболонку порожнини носа, звичайно вводять за допомогою дозуючого розпилюючого насоса і вони знаходяться в формі розчину або суспензії в інертному розріджувачі, такому як вода, необов'язково в комбінації з звичайними інертними наповнювачами, такими як буфери, протимікробні засоби, агенти для регулювання тонічності і агенти, що змінюють в'язкість. м) Парентеральне введення
Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити безпосередньо в кровоток, в м'яз або у внутрішній орган. Придатні шляхи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, внутрішньооболонкове, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, надчеревне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне. Придатні пристрої для парентерального введення включають пристрої для введення з голкою (включаючи пристрої для введення з мікроголкою), шприци без голки і пристрої для вливання.
Парентеральні препарати звичайно являють собою водні розчини, які можуть містити інертні наповнювачі, такі як солі, вуглеводи і буферні агенти (які бажано забезпечують значення рН, що дорівнює від З до 9), але для деяких випадків застосування може бути більш краще, якщо композиції приготовлені у вигляді стерильних неводних розчинів або у вигляді висушених форм для застосування в сполученні з придатним розріджувачем, таким як стерильна апірогенна вода.
Приготування парентеральних препаратів в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, можна легко здійснити за допомогою звичайних фармацевтичних методик, добре бо відоміх спеціалістам у даній галузі техніки. Розчинність сполук, пропонованих в даному винаході, що використовуються для приготування парентеральних розчинів, можна збільшити шляхом використання відповідних методик приготування препаратів, таких як введення покращуючих розчинність агентів.
Препарати для парентерального введення можна приготувати у вигляді препаратів негайного і/або модифікованого вивільнення. Препарати модифікованого вивільнення включають препарати затриманого, уповільненого, імпульсного, регульованого, спрямованого і програмованого вивільнення. Так, сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати у вигляді твердої речовини, напіврідкої речовини або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованої форми-депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки.
Приклади таких препаратів включають стенти з покриттям із лікарського засобу і мікросфери співполімеру гліколевої і молочної кислоти. мі) Місцеве введення
Сполуки, пропоновані в даному винаході, також можна вводити місцево в шкіру або слизову оболонку, тобто шкірно або черезшкірно. Типові препарати, які використовують для цієї мети, включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для опудрювання, пов'язки, пінки, плівки, черезшкірні пластири, облатки, імплантати, губки, волокна, перев'язні матеріали і мікроемульсії. Також можна використовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідке вазелінове масло, біле вазелінове масло, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можна добавити засоби, що підвищують проникність; див., наприклад, публікацію .) Ріпагт зЗсі, 88 (10), 955-958 ру Ріппіп апа Могдап (Осіорег 1999). Інші засоби місцевого введення включають доставку за допомогою електропорації, іонтофорезу, фонофорезу, сонофорезу і введення шляхом ін'єкції з використанням мікроголки або без використання голки.
Препарати для місцевого введення можна приготувати у вигляді препаратів негайного і/або модифікованого вивільнення. Препарати модифікованого вивільнення включають препарати затриманого, уповільненого, імпульсного, регульованого, спрямованого і програмованого вивільнення. мії) Ректальне/внутрішньовагінальне введення
Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити ректально або вагінально,
Зо наприклад, у вигляді супозиторію, песарію або клізми. Звичайною основою для супозиторію є масло какао, але, якщо це є придатним, можна використовувати різні альтернативні матеріали.
Препарати для ректального/вагінального введення можна приготувати у вигляді препаратів негайного і/або модифікованого вивільнення. Препарати модифікованого вивільнення включають препарати затриманого, уповільненого, імпульсного, регульованого, спрямованого і програмованого вивільнення. мії) Введення в очі
Сполуки, пропоновані в даному винаході, також можна вводити безпосередньо в око або вухо, звичайно в формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, стерильному фізіологічному розчині, що має необхідне значення рн. Інші препарати, придатні для введення в очі або в вуха включають мазі, імплантати, які розкладаються біологічним шляхом (наприклад, гелеві губки, що розсмоктуються, колаген) і які не розкладаються біологічним шляхом (наприклад, силікон), пластинки, лінзи і системи, що містять частинки або везикули, такі як ніосоми або ліпосоми. Разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид, можна додавати полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь. Такі препарати також можна вводити шляхом іонтофорезу.
Препарати для введення в очі/вуха можна приготувати у вигляді препаратів негайного і/або модифікованого вивільнення. Препарати модифікованого вивільнення включають препарати затриманого, уповільненого, імпульсного, регульованого, спрямованого і програмованого вивільнення. їх) Інші методики
Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна поєднувати з розчинними високомолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин і його придатні похідні, або з полімерами, що містять поліетиленгліколь, з метою покращення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, покращення їх біологічної доступності і/або стабільності при використанні в будь-якому із описаних вище режимів введення.
Кількість активної сполуки, що вводиться, залежить від суб'єкта, що піддається лікуванню, важкості порушення або патологічного стану, швидкості введення, характеру сполуки і рішення 60 лікуючого лікаря. Однак ефективна доза звичайно знаходиться в діапазоні, що становить 0,01-
3000 мг, більш переважно 0,5-1000 мг активного інгредієнта або еквівалентної кількості його фармацевтично прийнятної солі на добу. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї або декількох доз, переважно від 1 до 4 доз на добу.
Фармацевтичні композиції, пропоновані в даному винаході, переважно приготовляють у формі, придатній для перорального, інгаляційного або місцевого введення, особливо кращим є пероральне і інгаляційне введення.
Фармацевтичні препарати звичайно можуть міститися в разовій дозованій формі і їх можна приготувати за будь-якою із методик, добре відомих в фармацевтиці.
Краще, якщо композиція являє собою разову дозовану форму, наприклад, таблетку, капсулу або дозуючий аерозольний пристрій, так щоби пацієнт міг ввести разову дозу.
Зрозуміло, кількість кожної активної сполуки, якої необхідно для забезпечення терапевтичного ефекту, змінюється залежно від конкретної активної сполуки, шляху введення, суб'єкта, що піддається лікуванню, і конкретного порушення або захворювання, що піддається лікуванню.
Представлені нижче препаративні форми наведені як приклади препаратів:
Приклади препаратів
Приклад препарату 1 (суспензія для перорального введения)
Приклад препарату 2 (тверда желатинова капсула для перорального введення)
Приклад препарату З (желатиновий картридж для інгаляції
Приклад препарату 4 (препарат для інгаляції за допомогою ІСП (інгалятор для сухих порошків))
Приклад препарату 5 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ (мірний дозуючий інгалятор))
У всіх препаратах активною сполукою є (5)-2-(1-(2-аміно-9УН-пурин-6б-іламіно)пропіл)-3- фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он.
Модифікації, які не впливають, не міняють, не змінюють і не модифікують основні
Зо характеристики описаних сполук, комбінацій або фармацевтичних композицій, входять до обсягу даного винаходу.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтерована похідна: в) Не ще 5 й х -х М Кк, Кк п дя й М Кк Й Ав ; формула (1) в якій Х означає атом азоту або групу -СВбв; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ва і Рь всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу; Ві означає атом водню, лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу, Сі-С-галогеналкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну Св-Сі4-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає ОО, 5 і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С:і-С--алкільну групу, С1-С.-галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу - (СНг)із3СМ, групу -"СНег)озОВв, групу -«(СНг)озМА;Ав, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(О)-(СН?г)о-з- Ав, групу -С(0)-(СН2г)оз-МА7Ав, групу -«5Х0)2(СНг)озНв, групу -5Х0)2(СНг)озМА7Ав або групу -«СНг)о- з(феніл)-ОРВв; В» ї Вз всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-Са- алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -МА'В" або лінійну або розгалужену С1-Св-алкільну групу і ця алкільна група є Зо незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С.-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-СУ-циклоалкільну групу; Ва означає атом водню, С1-С--алкоксигрупу, Сі-С4-галогеналкільну групу, С1і1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -(СНг)-АМА'ВЯ" або лінійну або розгалужену Сі1-С4- алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі-С--алкоксигрупу, ціаногрупу, Сз-Са4- циклоалкільну групу, групу -С(О0)-(СНг)о--В' або групу-С(О0)-(СНг)о-з-МА'В"; Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1і-С--алкоксигрупу; С1-Са4- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену Сі-С4-гідроксіалкільну групу; Сз-С7- циклоалкільну групу; групу -««СНг)озМВ В"; -««(СНг)1-3О(С:1-С4-алкільну групу); ««СНг)озОС(О0)-(С1-Са4- алкільну групу); -««СНг)озС(0)0О-(С1-Са-алкільну групу); групу -С(0)-(СНг)оз-МА' В"; групу -«(СНг)о- зС(ФООН; -«(СНг)о-з-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М); -««СНг)о-з-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає 0, 5 і М) або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С.-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1і-С.4-алкільну групу або Сі-С4--галогеналкільну групу, ІВ; і Вв всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; В'ї В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С-алкільну групу; В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа) Кк М МІ о / З М /7 -М А о ; формула (Па) ії) групу формули (ПІБ) М о К 8 (а Ї 2 формула (ПІБ) і ії) групу формули (Пс) в 17, формула (Іс) в яких У означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -МА"-, -О- або -5-; де ЕВ" є таким, як визначено вище; С) означає положення, в якому Н5 зв'язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до На ії до піролотриазинонової групи; М: означає групу -СВі: і М/» означає атом азоту, або Му; означає атом азоту і М/г означає групу - СВи2; Си означає групу -СВиа і Сг означає атом азоту, або Су означає атом азоту і Сг означає групу - СВ:5, або Си означає групу -СВ:а4 і С2 означає групу -СВ:5; Сз означає атом азоту або групу - СВів; В», Но, Ви, Ви», Віз, Віа, Віз і В:іє всі незалежно означають атом водню; атом галогену; С1-Са- Зо алкоксигрупу; С1-С--галогеналкільну групу; С1-Са-гідроксіалкільну групу; Сз-С--циклоалкільну групу; групу -(СНг)оз3СМ; групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ; групу -С(0)-(СНг)оз-В"; групу -С(0)-(СНг)о-з- МАВ"; групу -«"СНг)о-з МВ" В" або лінійну або розгалужену Сі-С.-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де Ні В" є такими, як визначено вище; Ві? означає групу, вибрану із групи, яка включає а) групу формули (Ша)
    У в в ти п 18 іє! М рани се яв с757 8 ; формула (Ша) р) групу формули (ПІБ) У в в ва п 18 о М й АЙ ТК бе бно ; формула (ШБ) с) групу формули (Пс) у тих М сп в "о, Х Ов Кк 20 формула (Ше) 10 і а) групу формули (Ша) у о в хе /7то, Че В й Кк с " 100, формула (Ша) вяких Сі означає атом азоту або групу -СВг22; Св і Се всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із С5 і Св означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю; С означає групу -МН або групу -СН; Св означає атом азоту або групу -СВ2гз; Се означає атом азоту або групу -СВга; Сиіо означає атом азоту або групу -СВг5; Си означає атом азоту або групу -СВг2в; Си» означає атом азоту або групу -СВ27; біз означає атом азоту або групу -СВгв; Са і Сб15 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із Са і С15 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю; Ситв означає групу -МН або групу -СН;
    Си означає атом азоту або групу -СВго; Сів означає атом азоту або групу -СВзо; Вів, Во, Вго, Вгі, Вгг2, Нгз; Вга, Вг25, ВНгв, В27, Вгв, В2о і Взо всі незалежно означають атом водню, атом галогену, С1і-С4--алкоксигрупу, Сі-С4--галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-
    С.-циклоалкільну групу, групу -«"СНг)озСМ, групу -С(О)-(СНг2г)1-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-В", групу - С(0)-(СНг)о-з-МВА'В", групу -(СНг)озМА А" або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де НВ ії В" є такими, як визначено вище; і де У є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу - СНЕ:»: або групу -СЕз.
    2. Сполука за п. 1, в якій Ва і Вь всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; п дорівнює 0, 1 або 2; Ві означає атом водню, лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу, Сі-С-галогеналкільну групу, Сз-СУ-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, 5 і М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-
    С.-циклоалкільну групу, групу -"СНг)озОРв, групу -««"СНг)озМА?Вв, групу -С(0)-(СН?г)о--Вв, групу - С(9)-(СНг)оз-МА;Ав або групу -(СНг)о-з(феніл)-ОНв; де В; і Вв всі незалежно означають атом водню або С.1-С.-алкільну групу; Зо В» означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МНе, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Со- алкоксигрупою; Вз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -М(СНз)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Со-алкоксигрупою; Ва означає атом водню, С1-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, С1і1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу; Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1і-Сз-алкоксигрупу; С1-Сз- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4-гідроксіалкільну групу; Сз-Са- циклоалкільну групу; групу -«"СНг)озМА' В"; -«(СНег)1-зО(С1-Са-алкільну групу); -«"СНг)о-3С(0)-(С1-С4- алкільну групу); -«"СНг)озС(000-(С1-Са-алкільну групу); групу -С(0)-(СНг)о-з-МВА'В"; групу -«СНг)о- зС(ФООН; -«(СНг)о-з-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М); -««СНг)о-з-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає 0, 5 і М) або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сго-алкоксигрупою; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1і-С4-алкільну групу або Сі-С4--галогеналкільну групу, В5 означає фрагмент формули (ІІ-а2), (ПБ-1), «(ПЬ-2), (ПБ-3), (Ша-1), («Ша-3), (Ша-5) або (Ша-14):
    М -я М / 12 -М А ; формула (Па-2) Ї А в У де / Кз сим МУй Ав ; формула (ПІБ-1) М ака сим
    Кк. Ав ; формула (ПІБ-2) Ме а ца Ав ; формула (ПІБ-3) М ака М М Хв х е Н 23 ; формула (Ша-1) М ака Кк жи"
    х М. е Н 23 ; формула (ПШа-3)
    У ака в Х МН М ; формула (Ша-5) Ї А зо а: М С А з Н » формула (Ша-14) в яких: В», Во ї Ві всі незалежно означають атом водню, групу -"СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг):-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-А, групу -С(0)-(СНг)о-3-МА'В", групу -(СНг)озМАВН" або лінійну або розгалужену С.і-Са-алкільну групу; де В і ВА" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; Віз, Віа, Ви» і Віє всі незалежно означають атом водню, атом галогену, Сі-С--галогеналкільну групу, групу -««СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-МА'В", групу -«СНег)озМА В"; де В і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; Вів, Вгг, В2з і Ва всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -«СНг)озСМ, групу - С(О)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-В", групу -С(0)-(СНег)оз-МА'В", групу -(СНг)озМА'В" або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; де В' і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; У означає групу -МА"-, -О- або -5-; де ЩВ' означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; або у випадку, якщо У означає групу -МВА"-, то Ва разом з групою -МВ'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ва і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -СНЕ» або групу -СЕз.
    3. Сполука за п. 1, у якій Х означає атом азоту або групу -СВбв; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ва і Рь всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-С--алкільну групу; В; означає лінійну або розгалужену С1- Зо С.-алкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну Се-С1і4-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає ОС, 5 і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С:і-С--алкільну групу, С1-С.-галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу - (СНг)із3СМ, групу -"СНег)озОВв, групу -«(СНг)озМА;Ав, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(О)-(СН?г)о-з- Ав, групу -С(0)-(СНг)о-з-МА7Ав, групу -5Х0)2(СНег)о-зАв або групу -5Х0)2(«СНг)озМА»?Ав; В» ї Вз всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-Са- алкоксигрупу, С1-С--галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-СУ-циклоалкільну групу, групу -МА'В" або лінійну або розгалужену С1-Св-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С.-алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-СУ-циклоалкільну групу; Ва означає атом водню, С1-С--алкоксигрупу, Сі-С4-галогеналкільну групу, С1і1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, групу -(СНг)-АМА'ВЯ" або лінійну або розгалужену Сі1-С4- алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі-С--алкоксигрупу, ціаногрупу, Сз-Са4- циклоалкільну групу, групу -С(0)-(СНг)о-з-В' або групу -С(0)-(СНг)оз-МВА'В"; Ве означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1і-С--алкоксигрупу, С1-Са4- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-СУ-циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зЗМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; ІВ; і Вв всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену Сі-С.--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; В'ї В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С-алкільну групу; В», Во, Ви, Ве», Віз, Ва, Віз і Вів всі незалежно означають атом водню, С:і-С«-алкоксигрупу, С1-
    С.-галогеналкільну групу, Сі-С--гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- ЗОМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНег)о-з-В", групу -С(О0)-(СНг)оз-МА В", групу -«(СНг)о- зЗМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де В' і В" є такими, як визначено вище; Вів, Вів, Нго, Вг2і, Вг2г, Вгз, Вга, Но, Нов, В27, Вгв, Вго і Взо всі незалежно означають атом водню, Сі-С.-алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -"СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-В", групу - С(0)-(СНг)о-з-МВА'В", групу -(СНг)озМА ВА" або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із Зо групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де В і В" є такими, як визначено вище; і де У є таким, як визначено вище.
    4. Сполука за п. 3, у якій Ва і Вь всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу; п дорівнює 0, 1 або 2; Ві означає лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу, Сз-СУ-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає 0, 5 і М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-
    С.-алкільну групу, Сі-Са-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4- циклоалкільну групу, групу -(СНг)озОВв, групу -«СНг)озМА;В»в, групу -С(0)-(СНг)о-з-Вв або групу - С(0)-(СНг)о-з-МА7В»; де В»; і Рв всі незалежно означають атом водню або С.1-С.-алкільну групу; Вг означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МНе, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Со- алкоксигрупою; Вз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МНе, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Со- алкоксигрупою; Ва означає атом водню, С:-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; Ав означає атом водню, атом галогену, С1і-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-Са- циклоалкільну групу, групу -МН»е, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)» або лінійну або розгалужену С1-
    С.-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Сго-алкоксигрупою; В5 означає фрагмент формули (ІІ-а2), (ПБ-1), «ПЬ-2) або (Ша-1):
    Кк М М У, я, М -к и Кк 10 ; формула (Па-2) Ї А в У де Кз сим Ку Кв » формула (1ІБ-1) М ака сим Ка Кв » формула (ІІр-2) М ака ув! М Хв х В н 23 ; формула (Ша-1) в яких: В», Во ї Ві всі незалежно означають атом водню, групу -"СНг)озСМ, групу -С(О0)-(СНг):-3-СМ, групу -С(0)-(СНг)оз-А, групу -С(0)-(СНг)о-3-МА'В", групу -(СНг)озМАВН" або лінійну або розгалужену С.і-Са-алкільну групу; де В і ВА" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; Віз, Віа, Вів і Віє всі незалежно означають атом водню, групу -(СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)о-з- МАВ" або групу -(СНег)озМА В"; де В і В" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену Сі-С-алкільну групу; Вів і Вгз всі незалежно означають атом водню, групу -"(СНг)озСМ, групу -С(О)-(СНг):-3-СМ, групу - С(0)-(СНг)о--В", групу -С(0)-(СНг)о-з-МВА'В", групу -««СНг)о-з МА В" або лінійну або розгалужену С1-
    С.-алкільну групу; де Н' ії А" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-Са4- алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С--алкільну групу; У означає групу -МА"-, -О- або -5-; де ЩВ' означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4- алкільну групу; або у випадку, якщо М означає -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані Ва і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М.
    5. Сполука за п. 1, в якій В; означає атом водню, лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу, С1-С.-галогеналкільну групу, Сз-Сіо-диклоалкільну групу, Сз-Сіо-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну Св-Сі4--арильну групу, 5-14--ленну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає о,
    З і М, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С:і-С--алкільну групу, С1-С.-галогеналкільну групу, С1-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу - (СНг)1з3СМ, групу -"СНег)озОВв, групу -«(СНг)озМА;Ав, групу -С(О)-(СНег)1-3-СМ, групу -С(О)-(СН?г)о-з- Ав, групу -С(0)-(СН2г)оз-МА7Ав, групу -«5Х0)2(СНг)озНв, групу -5Х0)2(СНг)озМА7Ав або групу -«СНг)о- з(феніл)-ОВ в; і де ДВ; переважно означає атом водню, С1-Сз-алкільну групу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С7- циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, 5 і М, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, 5 і М, де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С.1-Са-алкільну групу, С1-Са- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зОВв, групу -«(СНг)озМА?Вв, групу -С(О)-(СНг)о-з-ВНв, групу -С(0)-(СНг)о-з3-МА;Ав або групу -(СНг)о- з(феніл)-ОВв; де ІВ і Ве є такими, як визначено в п. 1.
    б. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5, в якій Ві означає Сі-Сз-алкільну групу, Сз-С7- циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, 5 і М, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, 5 і М, де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С.і-Са-алкільну групу, С1-Са- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- зОВв, групу -(СНг)озМАВв, групу -С(0)-(СНг)о--Вв або групу -С(0)-(СНг)о-з-МА?НАв; де НВ; і Вв є такими, як визначено вп. 1; і де А: переважно означає Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані із групи, що включає ОО, 5 і М, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу, де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С.--алкільну групу, Сі-С4--галогеналкільну групу, Сі-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -«СНг)озОВв, групу -(СНг)о- зМА;Ав, групу -С(0)-(СНг)оз-Вв або групу -С(0)-(СНг)оз3-МА;Нае; де В; і Ав всі незалежно означають атом водню або Сі-С--алкільну групу; і де Ві більш переважно означає фенільну групу або піридинільну групу, цей феніл або піридиніл є незаміщеним або містить 1, 2 або З замісники, які вибрані із групи, що включає атом галогену, лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу або групу -(СНг)юзОСН:з; і де краще, якщо зазначені фенільні і піридинільні групи зв'язані безпосередньо з піролотриазиноновою групою.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3, 5 або 6, в якій В» означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Са-алкоксигрупу, С.--С--галогеналкільну групу, /Сі-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНег)озМАВ" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сз- алкоксигрупою; де В і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С:-Сз-алкільну групу; і де Рг переважно означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-алкоксигрупу, С1-Сз- галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МН», групу -М(СНз)Н, групу -М(СНвз)» або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Со-алкоксигрупою.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-7, в якій Вз означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Са-алкоксигрупу, С.--С--галогеналкільну групу, /Сі-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНег)озМАВ" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сз-
    алкоксигрупою; де РЕ" і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С:-Сз-алкільну групу; і де Нз переважно означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-Сз- алкоксигрупу, С:-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МН»е, групу - М(СНЗ)Н, групу -М(СНз)» або лінійну або розгалужену С1і-С--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі-Со-алюкоксигрупою.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-8, в якій В« означає атом водню, Сі-С4-галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -«"СНг)-АМА'В" або лінійну або розгалужену Сі-С.--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-Сз- алкоксигрупою, групу -С(0)-(СНг)оз-В' або групу -С(0)-(СНг)о-з-МА' В"; де В і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; і де Ва переважно означає атом водню, С1-Сз-галогеналкільну групу, Сі-Сз-гідроксіалкільну групу, Сз-С.-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу.
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-9, в якій Кє означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; Сі-С.--алкоксигрупу; С1-С.--галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену Сі1-Са4-гідроксіалкільну групу; Сз-С-циклоалкільну групу; групу -(СНег)озМА'В"; - (СНг)і-зОо(С1-С.-алкільну групу); -««СНг)озОС(0)-(С1-Са-алкільну групу); ««СНг)озС(0)0-(С1-Са4- алкільну групу); групу -С(0)-(СНег)оз-МА'В" групу -(СНг)юзСсС(ООН; /-(СНг)оз-(5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 і М); -«(СНег)о--(5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, 5 М) або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, які вибрані із групи, що включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ці«аногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де В ії В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; і де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або С.і-Сз-галогеналкільну групу.
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-10, в якій Вє означає атом водню, атом галогену, Зо гідроксигрупу, ціаногрупу, Сі-Са-алкоксигрупу, С.--С--галогеналкільну групу, /Сі-С4- гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНег)озМАВ" або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Сз- алкоксигрупою; де РЕ" і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-Сз-алкільну групу; З5 де Вз переважно означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-алкоксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -МНе, групу -М(СНз)Н, групу -М(СНз)г або лінійну або розгалужену Сі-Са-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена Сі1-Со- алкоксигрупою.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Іа-1) Ку М / Мт М / -й ве 10 формула (ІПа-1) та і) групу формули (Па-2)
    Кк М М ХУ я М -Ш-к Ко й » формула (Па-2) в яких МВ», Віо, Ні: і Ві2 всі незалежно означають атом водню, Сі-С--алкоксигрупу, С1-С4- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- ЗОМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-В", групу -С(0)-(СНг)оз-МА В", групу -«(СНг)о- зМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ці«аногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де В ії В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (ПІБ-1) Ї А в М де Кз с ИМ Кк, в 15 ; формула (ПБ-1) ії) групу формули (ПІр-2) М ака ще М Кк, в 15 ; формула (ПБ-2) ії) групу формули (1ІБ-3) ша ца в 15 ; формула (ПІБ-3) їм) групу формули (11Б-4)
    Ї А в ре М - в 7 14 формула (ПЬ-4) і м) групу формули (1Ір-5) вва М - в 7 1 ; формула (ПІЬБ-5) в яких Віз, Віа, Віз і Вів всі незалежно означають атом водню, атом галогену; С1і-С.--алкоксигрупу; С1-
    С.-галогеналкільну групу; Сі-С--гідроксіалкільну групу; Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о-
    10. зСМ, групу -С(0)-(СНг)і3-СМ; групу -С(О0)-(СНг)оз-А; групу -С(0)-(СНг)оз-МА'А"; групу «(СНг)о- зЗМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С--циклоалкільну групу; де В і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; і де У є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МА'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На» і група -МА-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, ї ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -СНЕ» або групу -
    СЕз.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (ПШа-1) М Яр ув! М шк х е н 23 ; формула (ПІ-1) і) групу формули (Ша-2) Ї А У д Кв «« М Хн х е н 23 ; формула (Ша-2) Зо ії) групу формули (Ша-3) М ака о хи М е н 23 ; формула (Ша-3) їм) групу формули (Ша-4) Ї А о у д В в в фа Х М х е н 23 ; формула (1-4) м) групу формули (Ша-5)
    М ака в! Х МН М ; формула (Ша-5) мі) групу формули (Ша-6) Ї А зо Х дп Кв в фі х М м й ; формула (Ша-6) мії) групу формули (Ша-7)
    М Я сим нм ве Н 23 ; формула (Ша-7) мії) групу формули (Ша-8) Ї А зо У ді Кв щи нм ве Н 23 ; формула (Ша-8) їх) групу формули (Ша-9) М а 18 щи У пня М Н ; формула (Ша-9)
    х) групу формули (Ша-10) Ї А зо У дп Кв що им НМ Х нання М Н ; формула (ПШа-10) хі) групу формули (Ша-11) аа А з Н » формула (Ша-11)
    хії) групу формули (Ша-12) Ї А р чит ве Н 23 ; формула (Ша-12)
    хії) групу формули (Ша-13) ша ща М х ве н 23 ; формула (Ша-13) хім) групу формули (Ша-14) Ї А о чит ща М М) ве н 23 ; формула (Ша-14) хм) групу формули (Ша-15)
    М ака І "М ве Н 23 ; формула (Ша-15) хмі) групу формули (Ша-16)
    Ї А ро У ді Кв М в й М ве н 23 ; формула (Ша-16) хмії) групу формули (Ша-1 7) М ака М «г ве Н 23 ; формула (Ша-17) хміїї) групу формули (Ша-18) Ї А з їх В в М в й М м-ї Н ; формула (Ша-18)
    хіх) групу формули (Ша-19) В в У М т Я М МУ М-0 М Н ; формула (Ша-19) хх) групу формули (Ша-20) ОЇ? в и 18 С М МУ М-0 М Н ; формула (Ша-20)
    ххі) групу формули (Ша-21) Кв У М т 4 М ра ве Н 23 формула (Ша-21) і ххії) групу формули (Ша-22) Ї А у Кк в 18 М ра Мм7 См жк Кк 23 ; формула (Ша-22) в яких Вів, Вг2, Вгз і Вга всі незалежно означають атом водню, атом галогену, Сі-С--алкоксигрупу, Сч-
    С.-галогеналкільну групу, Сі-С--гідроксіалкільну групу, Сз-С4--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- ЗОМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(0)-(СНег)о-з-В", групу -С(О0)-(СНг)оз-МА В", групу -«(СНг)о- зЗМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ці«аногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де В ії В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; і де У є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу - СНЕ:»: або групу -СЕз.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (ПІБ-1) х А М А в й Кк М Кв н Кк 25 » формула (ПІБ-1) Зо і) групу формули (ПІр-2)
    ій ай в М А ов н Кк 7 ; формула (ШЬ-2) її) групу формули (ПБ-3) Ї А 2 М дх Кв Кк с М в | М Н щ ; формула (ШЬ-3) їм) групу формули (ШЬ-4) У ка Кк с М в | М Н "7 ; формула (ІШЬ-4) м) групу формули (ШБ-5) Ї А, М ДЗ Кв Кк с М М их Н й ; формула (ШБ-5)
    15. мі) групу формули (ШЬ-6)
    в д ма 18 Кк М Що М 2 Н Кк 25 » формула (ПІБ-6) мії) групу формули (ПрБ-7) Ї А У Кк до | 18 М м се р щй н Кк 25 формула (ПШБ-7) і мії) групу формули (ПБ-8)
    МД. до п 18 М ех ря Кв н Кк 25 ; формула (ПШбБ-8) в яких Вів, В22, Н25, Нав і В27 всі незалежно означають атом водню, Сі-Са-алкоксигрупу, С1-Са4- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о- ЗОМ, групу -С(0)-(СНг)і-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-В", групу -С(0)-(СНг)оз-МА В", групу -«(СНг)о- зМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає Сі1-С4- алкоксигрупу, ці«аногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де В ії В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; і де У є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу - СНЕ:»: або групу -СЕз.
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Шс-1)
    Ї А в Х т М -ї в т, А го Й формула (Пс-1) і і) групу формули (Шс-2) У М ва Ум -ї Кв Я М. Н Кк 20 ; формула (Шс-2) в яких Вч», Вго і Вгв всі незалежно означають атом водню, С1-С--алкоксигрупу, Сі-С--галогеналкільну групу, Сі-Са-гідроксіалкільну групу, Сз-С.--циклоалкільну групу, групу -"СНг)озСМ, групу -С(О)- (СНг)-3-СМ, групу -С(О0)-(СНг)о-з-В", групу -С(О)-(СНг)о-з-МА' В", групу -"СНег)озМА В" або лінійну або розгалужену Сі-С.--алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С--алкоксигрупу, ціаногрупу або Сз-С.-циклоалкільну групу; де Ні А" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-Са- алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С4-алкільну групу; і де У є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу - СНеЕ» або групу -СЕз.
    17. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 5-11, в якій В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає ї) групу формули (Ша-1) Ї А ов У Що / в М М рух Кк в 29 » формула (Ша-1) і) групу формули (Ша-2)
    Ї А зв У Щ / вк М М ан М вк " формула (Ша-2) і ії) групу формули (Ша-з3) Ї А зв У Щ / М М у рлльишії кх в 28 » формула (Ша-3) в яких АВ2і, Вгв, Нго і Взо всі незалежно означають атом водню, Сі-С--алкоксигрупу, С1-Са4- галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, Сз-С--циклоалкільну групу, групу -(СНг)о-
    10. зСМ, групу -С(0)-(СНг)13СМ, групу -С(0)-(СНе)оз-А, групу -С(О)-(СНг)оз-МА' А", групу -«(СНг)о- зЗМА'В" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає сСі1-С4- алкоксигрупу, ці«аногрупу або Сз-С.--циклоалкільну групу; де В ії В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу або лінійну або розгалужену Сі-С--алкільну групу; і де У є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо У означає групу -МА"-, то Ва разом з групою -МВ'"- і з атомом вуглецю, до якого приєднані На і група -МА"-, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклільну групу, що містить атом М, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу - СНеЕ» або групу -СЕз.
    18. Сполука за п. 1, яка описується формулою (Іа): о Як / Ке х В. У М Кк, ЕЕ п х М. в' М ве 5 й й ; формула (Іа) в якій Н., Р», В», Ва, Н5, Нв, Ва, ВЬ і п є такими, як визначено в будь-якому з пп.
    19. Сполука за п. 1, яка описується формулою (ІБ):
    Кк. о / ще А й М Х ш-е М Кк, Кк; п дк Хот М ве 5 З й ; формула (ІБ) в якій Н., Е», В», Ва, Н5, Ва, ВЬ і п є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-18.
    20. Сполука за п. 1, у якій: ХХ означає атом азоту або групу -СВбв; Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу; Аї означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, метильну групу, Сз-С7- циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піразолільну групу, ізоксазолільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піразолільні, ізоксазолільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1- Сз-алкільну групу, -«(СН2г)-(феніл)-О-(Сі-Сз-алкільну групу), групу -МА;Р» або групу -ОВ;в; де В; і Вв всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С:і-Сз-алкільну групу; В» і Вз всі незалежно означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, Сі-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; Ва означає атом водню, С:1-Сз-галогеналкільну групу, С1-Сз-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; Ве означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1- Сз-гідроксіалкільну групу, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу; Ве означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1і-С--алкоксигрупу; С1-Са4- галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену Сі-С4-гідроксіалкільну групу; Сз-С7- циклоалкільну групу; лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу; групу -«СНг)озМА'В"; -«(СНгег)- зО(С1-Сз-алкільну групу); -««СНг)озОС(0)-(С1-Сз-алкільну групу); -««СНег)озС(0)0О-(С1-Сз-алкільну групу); групу -С(0)-МА'В"; групу -(СНг)озС(О)ОН; -(СНг)о-з-(імідазолільну групу); -«(СНг)о-з- (оксазолільну групу); -«СНг)о--(оксадіазолільну групу); -«"«СНг)о-з-(піразолільну групу) або -(СіНг)о-з- (морфолінільну групу); де В' і В" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену Сі1-Сз-алкільну групу; і де імідазолільні, оксазолільні, оксадіазолільні, піразолільні і морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу або С1-Сз-галогеналкільну групу; В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -МА'В"; ії) групу формули (ІБ) і ця група вибрана із групи, що включає -МВ'-піридинільну групу, -5- піридинільну групу, -МА'-піримідинільну групу, -З-піримідинільну групу або -МВ'-триазинільну групу; де піридинільні, піримідинільні і триазинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або З замісники, які вибрані із групи, що включає атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, групу - (СНг)юзсМ, групу -С(О)-(СНг)о-з-МА В", групу -««СНег)оз МВ В"; і ії) групу формули (Пс) і ця група вибрана із групи, що включає -МА'-пуринільну групу, -5- пуринільну групу, -МА"-7Н-піроло|2,3-4|піримідинільну групу, -МА-1Н-піразоло!ї3,4- дФпіримідинільну групу або -МА'-піразоло|1,5-а|Іпіримідинільну групу; де пуринільні, 7Н-піроло|2,3-д|піримідинільні, 1Н-піразоло|3,4-д|піримідинільні і піразоло|1,5- а|Іпіримідинільні групи є незаміщеними або заміщені атом галогену або групою -(СНг)о-зМВ'В"; або Ва ї А5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу або піролідинілпіримідиніл; де піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; і де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(СНг)озМА' В"; і де піримідинільна група є незаміщеною або містить 1, 2 або З замісники, які вибрані із групи, що включає групу - (СНг)юзсМ або групу-(СНг)озМА В"; В'ї В" всі незалежно означають атом водню, С1і-Сз-алкюкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу.
    21. Сполука за п. 1 або п. 3, в якій: Х означає атом азоту або групу -СВбв; Ва і Рь всі незалежно означають атом водню або метильну групу; Аї означає метильну групу, Сз-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу, групу -МА7Ав або групу - ОВ;; де НВ; і Вв всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; В» і Вз всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1і-Сз-алкільну групу; Ва означає атом водню, С.1-Сз-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу; Ве означає атом водню, атом галогену, Сі-Сз-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1- Сз-алкільну групу або циклопропільну групу; В5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: ї) групу формули (Іа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -МА'В"; ії) групу формули (ІБ) і ця група вибрана із групи, що включає -МН-піридинільну групу, -5- піридинільну групу, -МН-піримідинільну групу або -5-піримідинільну групу; де піридинільні або піримідинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або З замісники, які вибрані із групи, що включає групу -(СНг)озСМ, групу -С(0)-(СНг)оз-МВА'В" або групу -«СНег)озМА В"; і ії) групу формули (ПІІс) і ця група вибрана із групи, що включає -МН-пуринільну групу або -5- пуринільну групу; де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(СНег)озМА' В"; або Ва ї А5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу, де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою-(СНг)озМА В"; Зо В'ї В" всі незалежно означають атом водню, С1і-Сз-алкюкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-Сз-алкільну групу.
    22. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи: 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-амінопіримідин-4-іламіно)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло|1,2-Щ4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло|1,2-1(11,2,)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Щ(1,2,)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-амінопіримідин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло(1,2-Ц1,2,гриазин-4(ЗН)-он; 4-(4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц11,2,4|)триазин-2-іл)уметиламіно)піколінамід; 2-(2-амінопіридин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(11,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-З3-циклогексилпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2-Ц11,2,4|)триазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло(1,2-Д41,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-6-метил-3-о-толілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло(1,2-Д41,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-3-фенілпіроло(|1,2-1(1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-амінопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло(1,2-Я01,2,АЗгриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (8)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло|1,2-411,2,гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло(1 ,2-Ч(1,2,4Згриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-фенілпіроло(1,2-ПП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-амінопіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)гриазин-2-ілуетиламіно)піримідин- Б-карбонітрил; 2-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-Ц(1,2,4|)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-0о-толіл-5-(трифторметил)піроло|1,2-Ц0,2,А"тгриазин-4(ЗН)-он; бо 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-фенілпіроло|1,2-Ц1,2,4|триазин-4(ЗН)-он;
    2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(З-метоксифеніл)піроло|1,2-1(1,2,4триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-ілуметил)-3-бензил-5-хлорпіроло|1,2-4(1,2,4|-триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-фенілімідазо(|1,2-1(1,2,триазин-4(ЗН)-он;
    2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-о-толілімідазо|1,2-111,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(піридин-4-іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4Атриазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|1,2-ЯИ1,2,гриазин- 4(З3Н)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)гриазин-
    4(3Н)-он;
    (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло|1,2-14(1,2,Агриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41И1,2,Агриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-метилпіроло|1,2-1(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-3-((11,4г)-4-аміноциклогексил)-5-хлорпіроло|1,2-Ц11,2,4|)триазин- 4(З3Н)-он;
    (1)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло|1,2-Ч(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-1И1,2,4Згриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-«трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-411,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло|1,2-1(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЧИ1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    Зо (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілімідазо|1,2-1(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроіїмідазо(1,2-4(1,2,4|гриазин-2-іл/уетиламіно)піримідин- Б-карбонітрил; 2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он;
    4-аміно-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4П1,2,4)триазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ПЦП1,2,4|)гриазин-2-іл)піролідин- 1- іл)упіримідин-5-карбонітрил; (5)-3-феніл-2-(1-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)етил)піроло|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он;
    2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло|1,2-Щ(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(4,6-діаміно-1,3,5-триазин-2-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Я4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-5-хлор-3-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)піроло|1,2- ПІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-41И1,2,4)гриазин-4(ЗН)- он;
    (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- П(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-5-
    карбонітрил; (8)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло|1,2-Щ(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (А)-4-аміно-6-(2-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-П(1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-фенілімідазо|1,2-4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-2-(1-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(метил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(метил(9Н-пурин-6-ілламіно)етил)-3-фенілпіроло(1,2-ПП1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-5-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-4-аміно-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Я01,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-7-метил-3-фенілпіроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Я01,2,А)гриазин-2-
    іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(4,4-дифтор-1-(9Н-пурин-б-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло|1,2-1(1,2,4А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч(1,2,4)гриазин-2-іл)піролідин- 1-іл/упіримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-6-фтор-3-фенілпіроло|1,2-Я(1,2,Атгриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-4-аміно-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ПЦП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-((5)-1-фенілетил)піроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-4(ЗН)-он; 4-аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч(1,2,4Ітриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-4-аміно-6-(1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч(1,2,4Згриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(9Н-пурин-б-іламіно)метил)-3-(1-фенілетил)піроло|(1,2-Ц1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-((4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-2- іл)уметиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло(1,2-Ч(1,2,4Агриазин- 4(З3Н)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-5-фтор-3-фенілпіроло(|1,2-Я(1,2,4триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроіїмідазо|1,2-ЧП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    Зо (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- ПО1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-(15)-1-(5-(1,2-дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-1(11,2,)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-
    П(1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло|1,2- ПІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦП1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-(6-аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-Я(1,2,4)триазин- 4(З3Н)-он; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
    ПІ1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-11И1,2,Агриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- ПО1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло|1,2-
    ПІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2- ПО1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло|1,2-ЦП1,2,4гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|(1,2-Я(1,2,4)триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-
    Б-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5- дифторфеніл)піроло|1,2-Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-
    бо дигідропіроло|1,2-41,2,Агриазин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-(6-аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (8А)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-карбамоїлпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-
    дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбоксамід; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- ПО1,2,4)гриазин-5-карбонітрил;
    2-((5)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (А)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- ПО1,2,4)гриазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-
    дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(2-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(2Н-тетразол-5-іл)піроло|1,2- ПІ1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-4-аміно-6-(1-(3-(5-метилізоксазол-З-іл)уметил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ПЦП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-7-«(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-
    Зо П(1,2,4)гриазин-7-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-(2,6-діаміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-((5)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((Н)-1-фенілетил)-3,4-
    дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4|)триазин-4(ЗН)-он;
    4-аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- П1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4--дигідропіроло|1,2-
    БО ПІ ,2,4)гриазин-5-карбонова кислота; 2-((5)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(В)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч40И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло|(1,2-4(1,2,А)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(А)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2-
    бо П(1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2,4-діаміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч(1,2,4Агриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-4-(1-(3-(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦІ1,2,4|)гриазин-2-іл)етиламіно)- б-амінопіримідин-5-карбонітрил;
    (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч0И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч01,2,А)гриазин-2-
    іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-аміно-4-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ПЦП1,2,4|)гриазин-2-ілуетиламіно)піримідин- Б-карбонітрил; 4-аміно-6-(1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-4-аміно-6-(1-(3З-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4Ігриазин-2-іл)уетиламіно)піримідин-5- карбонітрил; 4-аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-(А)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,А)гриазин-2-
    іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4Ігриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іламіно)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло|1,2- Ц1,2,4)гриазин-4(ЗН)-он;
    (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-((5)-1-(4-оксо-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-2-
    Зо іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(ізоксазол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Я01,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,4- дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-5-карбоксамід;
    (5)-4-аміно-6-(1-(3-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,4)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-М-пропіл-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбоксамід; 2-((5)-1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)піроло|1,2-41,2,4Ігриазин-4(З3Н)-
    он; 2-((5)-1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-3-((5)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)упіроло|!1,2-ЦІИ1,2,4|)гриазин- 4(З3Н)-он;
    (5)-4-аміно-6-(З-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-4И1,2,4)триазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло(1,2-4(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (А)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-(1,2,4гриазин-2-іл)-2- гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|)триазин-2-іл)уметиламіно)піримідин-5- карбонітрил;
    (5)-4-аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-1(1,2,А)гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-
    П(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(2-метилоксазол-5-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЩЦП1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2-ЦИ1,2,4|триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
    (5)-пропіл-2-(1-(6б-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- П1,2,4)гриазин-5-карбоксилат; (5)-4-аміно-6-(З-гідроксі-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-41,2,4АІгриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)піроло(1,2-Ч(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло|1,2- П1,2,4)гриазин-2-іл)-3-гідроксипропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(6б-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-11И1,2,Агриазин- 2-іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2- П(1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- ПІ1,2,4)гриазин-5-іл)етилацетат; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин- 4(3Н)-он; 2-(25,48)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4- оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-(25,48)-2-(5-(амінометил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2- П(1,2,4)гриазин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло|1,2- ПО1,2,4)гриазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(3З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ч40И1,2,4)триазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-4-аміно-6-(1-(3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-Ц(1,2,4гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; Зо (5)-4-аміно-6-(1-(3-(З-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло|1,2-ПЦП1,2,4|гриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(З-метоксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|1,2-Ч4И1,2,4)триазин-5-карбонітрил; 4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіролоїЇ1,2-1(1,2,4)гриазин-2- іл/уциклопропіламіно)піримідин-5-карбонітрил; 2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)циклопропіл)-З-фенілпіроло|1,2-П(1,2,4)триазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(3-«(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-4(1,2,Агриазин-2- іл)/етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4- дигідропіроло|(1,2-4(1,2,4)триазин-5-карбонітрил; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло(1,2-11И1,2,А)гриазин-4(ЗН)-он; (5)-2-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілімідазо|1,2-ЦИ1,2,4|гриазин-4(ЗН)-он; (5)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроіїмідазо|1,2-411,2,4Ігриазин-2- ілупропіламіно)піримідин-5-карбонітрил або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або М-оксид, або стереоізомер, або дейтерована похідна.
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, призначена для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК).
    24. Сполука за п. 23, де патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоіїмунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органа; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини.
    25. Сполука за п. 23 або 24, де патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, бо аутоїмунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак,
    дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
    26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-22 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
    27. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-22 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання за будь-яким із пп. 23-25.
    28. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від патологічного стану або захворювання за будь- яким із пп. 23-25, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки за будь-яким із пп. 1-22 або фармацевтичної композиції за п. 26 в терапевтично ефективній кількості.
    29. Комбінований продукт, що містить (ї) сполуку за будь-яким з пп. 1-22; і (ії) іншу сполуку, вибрану із групи, що включає агоніст аденозину Ага, засіб, призначений для лікування серцево- судинних порушень, засіб, призначений для лікування діабету, і засіб, призначений для лікування захворювання печінки, протиалергічний засіб, антихолінергічний засіб, протизапальний засіб, протиінфекційний засіб, рг-адренергічний агоніст, інгібітор хемотаксичного рецептора-гомологічної молекули, що експресується в клітинах ТНео (СВТНг), хіміотерапевтичний засіб, кортикостероїд, інгібітор ІККР/ЛКВКВ (ІКВ-кіназа бета або ІККг), імуносупресант, інгібітор кінази дапив (АК), інгібітор активованої мітогеном протеїнкінази (рів МАРК) місцевої дії, інгібітор фосфодіестерази (РОЕ) ІМ і інгібітор тирозинкінази селезінки (БУК), призначений для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування організму людини або тварини.
UAA201313706A 2011-04-29 2012-04-26 Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к UA111197C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382124A EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2011-04-29 Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
PCT/EP2012/057671 WO2012146666A1 (en) 2011-04-29 2012-04-26 Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111197C2 true UA111197C2 (uk) 2016-04-11

Family

ID=44484054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201313706A UA111197C2 (uk) 2011-04-29 2012-04-26 Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9340547B2 (uk)
EP (2) EP2518070A1 (uk)
JP (1) JP5903160B2 (uk)
KR (1) KR20140021622A (uk)
CN (1) CN103649089B (uk)
AR (1) AR086144A1 (uk)
AU (1) AU2012247491B2 (uk)
BR (1) BR112013023876A2 (uk)
CA (1) CA2826197A1 (uk)
CL (1) CL2013003073A1 (uk)
CO (1) CO6801747A2 (uk)
CR (1) CR20130543A (uk)
CY (1) CY1116871T1 (uk)
DK (1) DK2702061T3 (uk)
EA (1) EA024350B1 (uk)
ES (1) ES2545853T3 (uk)
GT (1) GT201300266A (uk)
HR (1) HRP20151153T1 (uk)
HU (1) HUE026041T2 (uk)
IL (1) IL227764A (uk)
ME (1) ME02210B (uk)
MX (1) MX336214B (uk)
MY (1) MY171553A (uk)
PE (1) PE20141193A1 (uk)
PH (1) PH12013502059A1 (uk)
PL (1) PL2702061T3 (uk)
PT (1) PT2702061E (uk)
RS (1) RS54270B1 (uk)
SG (1) SG194084A1 (uk)
SI (1) SI2702061T1 (uk)
SM (1) SMT201500270B (uk)
TW (2) TWI535720B (uk)
UA (1) UA111197C2 (uk)
UY (1) UY34051A (uk)
WO (1) WO2012146666A1 (uk)
ZA (1) ZA201305612B (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
ES2661510T3 (es) 2011-12-15 2018-04-02 Novartis Ag Uso de inhibidores de la actividad o función de PI3K
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
HK1211027A1 (en) 2012-10-16 2016-05-13 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
CA2891013A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Abdelghani Abe Achab Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2014082230A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014087208A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Enaltec Labs Pvt. Ltd. A process of preparing alcaftadine
NZ708870A (en) * 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6125663B2 (ja) 2012-12-21 2017-05-10 ギリアード カリストガ エルエルシー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンアミノアルキル−キナゾロン
UY35332A (es) * 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
HK1223911A1 (zh) * 2013-06-14 2017-08-11 Gilead Sciences, Inc. 磷脂醯肌醇3-激酶抑制剂
BR112016003019A2 (pt) * 2013-08-13 2017-09-12 Univ Illinois composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um sujeito com necessidade do mesmo, e método para inibir uma desoxicitidina quinase
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
LT3129021T (lt) * 2014-04-08 2020-12-10 Incyte Corporation B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu
WO2015181053A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Almirall, S.A. Medical use
WO2015191754A2 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015274696B2 (en) 2014-06-13 2018-09-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6383810B2 (ja) 2014-06-13 2018-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
KR20170082490A (ko) 2014-07-04 2017-07-14 루핀 리미티드 Pi3k 억제제로서 퀴놀리지논 유도체
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN107207441B (zh) * 2014-11-01 2020-11-24 上海复尚慧创医药研究有限公司 蛋白激酶抑制剂
CN107207444B (zh) 2014-11-26 2020-07-24 武田药品工业株式会社 二环化合物
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
WO2017160930A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
CN107383004B (zh) * 2017-07-05 2020-04-17 浙江大学 2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用
WO2019040499A2 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Navigen, Inc. ARF6 INHIBITORS AND ASSOCIATED METHODS
CA3075751A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Aduro Biotech, Inc. Pyrazolopyrimidinone compounds and uses thereof
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CN112384199A (zh) 2018-06-04 2021-02-19 阿尔库缇斯股份有限公司 改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂
JP2021528479A (ja) * 2018-07-06 2021-10-21 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノ−イミダゾピリミジン誘導体およびその製薬学的用途
US20220289751A1 (en) * 2019-07-17 2022-09-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having kdm5 inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
CN111346095B (zh) * 2020-03-14 2021-06-08 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂
EP4149944A4 (en) * 2020-05-16 2024-07-03 Fochon Biosciences, Ltd. COMPOUNDS USEFUL AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
KR20230146513A (ko) 2020-12-04 2023-10-19 아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크. 항진균 특성을 갖는 국소 로플루밀라스트 제형
WO2023129215A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
IL319352A (en) 2022-09-15 2025-05-01 Arcutis Biotherapeutics Inc Pharmaceutical preparations of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
US5200416A (en) * 1980-05-12 1993-04-06 Usv Pharmaceutical Corporation Cyclic amides
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
WO1994014492A2 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
RO119116B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
NZ522076A (en) 2000-04-25 2005-08-26 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005047280A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
KR101214823B1 (ko) 2004-07-16 2012-12-24 알미랄, 에스.에이. 분말 약제의 투약을 위한 흡입기 및 이 흡입기와 함께사용하기 위한 분말 카트리지 시스템
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2456000T3 (es) * 2005-08-26 2014-04-21 Merck Serono Sa Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de PI3K
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2210615A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
CA2756347A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
TW201242967A (en) 2012-11-01
DK2702061T3 (en) 2015-11-09
HRP20151153T1 (hr) 2015-12-04
AU2012247491A1 (en) 2013-08-15
US20150099752A9 (en) 2015-04-09
GT201300266A (es) 2015-04-06
TW201247674A (en) 2012-12-01
ZA201305612B (en) 2014-05-28
CR20130543A (es) 2014-03-17
CN103649089B (zh) 2016-06-29
WO2012146666A1 (en) 2012-11-01
IL227764A (en) 2016-07-31
TWI535720B (zh) 2016-06-01
US20140163033A1 (en) 2014-06-12
CN103649089A (zh) 2014-03-19
ME02210B (me) 2016-02-20
CO6801747A2 (es) 2013-11-29
MY171553A (en) 2019-10-18
SMT201500270B (it) 2016-01-08
PE20141193A1 (es) 2014-09-03
CY1116871T1 (el) 2017-04-05
CA2826197A1 (en) 2012-11-01
CL2013003073A1 (es) 2014-02-21
EA201301209A1 (ru) 2014-04-30
NZ614082A (en) 2015-05-29
PL2702061T3 (pl) 2016-01-29
UY34051A (es) 2012-11-30
AU2012247491B2 (en) 2016-08-18
HK1195552A1 (en) 2014-11-14
EA024350B1 (ru) 2016-09-30
KR20140021622A (ko) 2014-02-20
IL227764A0 (en) 2013-09-30
MX2013011781A (es) 2013-11-01
EP2702061B1 (en) 2015-07-29
MX336214B (es) 2016-01-12
EP2518070A1 (en) 2012-10-31
ES2545853T3 (es) 2015-09-16
HUE026041T2 (en) 2016-05-30
EP2702061A1 (en) 2014-03-05
SI2702061T1 (sl) 2016-01-29
RS54270B1 (sr) 2016-02-29
US9340547B2 (en) 2016-05-17
EP2702061B9 (en) 2016-02-24
JP2014515027A (ja) 2014-06-26
AR086144A1 (es) 2013-11-20
PH12013502059A1 (en) 2019-10-11
JP5903160B2 (ja) 2016-04-13
SG194084A1 (en) 2013-11-29
PT2702061E (pt) 2015-10-26
BR112013023876A2 (pt) 2016-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111197C2 (uk) Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к
US9388189B2 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
KR102083857B1 (ko) 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도
BR112020002736A2 (pt) inibidores seletivos da proteína arginina metiltransferase 5 (prmt5)
EP2518071A1 (en) Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
CA2833203A1 (en) Pyridin-2 (1h) -one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
WO2014124757A1 (en) Pyrrolotriazine derivatives as pi3k inhibitors
WO2015091531A1 (en) Imidazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors
WO2014060431A1 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
WO2015091532A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
WO2016202800A1 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
HK1195552B (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
NZ614082B2 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors