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WO2014082230A1 - 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Publication number
WO2014082230A1
WO2014082230A1 PCT/CN2012/085469 CN2012085469W WO2014082230A1 WO 2014082230 A1 WO2014082230 A1 WO 2014082230A1 CN 2012085469 W CN2012085469 W CN 2012085469W WO 2014082230 A1 WO2014082230 A1 WO 2014082230A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
substituted
unsubstituted
pyrrole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2012/085469
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
安晓霞
别平彦
杨午立
刘俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to PCT/CN2012/085469 priority Critical patent/WO2014082230A1/zh
Publication of WO2014082230A1 publication Critical patent/WO2014082230A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry.
  • the present invention relates to pyrrolotriazine derivatives, processes for their preparation and their use in medicine. Background technique
  • Tumor is one of the most serious diseases that threaten human health. Its treatment mainly includes radiotherapy, chemotherapy and surgery. With the development of cell biology and oncology pharmacology in recent years, the chemical treatment of tumors has undergone tremendous changes. Conventional chemotherapeutic drugs are gradually rejected due to non-specific blockade of cell division, which also causes normal cell death while killing tumor cells. At the same time, key node proteins in abnormally activated signaling pathways in tumor cells are targeted. It has been found that high-efficiency, low-toxicity and specific small-molecule inhibitors have become an important direction for the research and development of anti-tumor drugs. Receptor tyrosine kinase (RTK), which is aberrantly expressed in tumors, has become a hot spot in anti-tumor drug research because it plays a key role in tumor development, invasion and metastasis, and chemotherapy resistance.
  • RTK Receptor tyrosine kinase
  • Epidermal growth factor receptor also known as HER1 or cerbBl
  • HER1 or cerbBl is a member of the HER family, the most widely expressed tyrosine kinase in human cancers.
  • the EGFR structure consists of three regions: the extracellular region, the transmembrane region, and the intracellular region.
  • the amino terminal of the extracellular domain consists of 622 amino acids with two cysteine-rich segments forming a ligand-binding region; the transmembrane region is single (helix; the intracellular region includes the kinase region and has many tyrosines)
  • the carboxyl terminal tail of the phosphorylation site is provided.
  • Tyrosine kinase transports the gamma phosphate of ATP to a tyrosine residue.
  • EGFR After binding to the ligand, EGFR undergoes homologous or heterodimerization.
  • the TK region is tightly linked. Phosphorylation of the tyrosine phosphorylation site at the carboxyl terminal tail RTK creates a binding site for the enzyme and the linker protein (Y992, Y1068, Y1086, Y1148 and Y11730). Intracellular signaling reactions begin. These signalings form distinct cellular responses, including proliferation, differentiation, adhesion and angiogenesis, metastasis, and inhibition of apoptosis.
  • EGFR is expressed in non-small cell lung cancer, prostate cancer, breast cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, gastric cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer.
  • EGFR activation triggers complex signaling reactions.
  • EGFR proliferates and overexpresses, leading to the loss of control of downstream signaling leading to the formation of various tumors.
  • Mutations in the ATP-binding site in EGFR affect the RTK activity of the receptor and interfere with the formation of tumorigenic signals.
  • EGFR is also closely related to tumor progression and poor prognosis.
  • Gefitinib ZD1839 or Iressa
  • erlotinib ; Erlotinib, OSI774 or Tarceva
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the object of the present invention is to provide a novel pyrrotriazine derivative which exhibits strong activity as a tyrosinase inhibitor and has the advantages of high inhibitory activity, low effective amount and low drug resistance. It can be widely used in the preparation of a medicament for preventing or treating diseases associated with the epidermal growth factor receptor EGFR and/or the angiogenic factor receptor VEGFR.
  • the present invention also provides the pyrrolotriazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or isomer thereof (including tautomers, racemates, enantiomers, non-pairs Process for the preparation of the enantiomers.
  • a first aspect of the invention provides a pyrrolotriazine derivative of the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, an unsubstituted methylene group (-CH 2 -) or a methylene group substituted by one or two C alkyl groups, a carbonyl group or 1 is absent;
  • X 2 is An oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom;
  • Y is a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • m is 1 or 2;
  • n is 1 or 2;
  • R is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted d- 8 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -8 cycloalkoxy a substituted, unsubstituted or unsubstituted phenoxy group, a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered nitrogen heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted 3 to 11 membered azabicyclo, substituted or unsubstituted 3 to 8 Oxygen heterocycle, substituted or unsubstituted 3 to 11 membered oxabicyclic ring, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered oxynitride, substituted or unsubstituted 3 to 11 membered oxynitride Heterobicyclic, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered nitrogen sulfur
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted d- 8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -12 aryl, alkylsulfonyl, d- 8 acyl or d_ 8 alkoxy acyl;
  • R 3 is a substituted or unsubstituted C 6 -12 aryl group, a substituted or unsubstituted aza heteroaryl group, a substituted or unsubstituted oxaheteroaryl group or a substituted or unsubstituted thiaheteroaryl group;
  • R 4 or R 5 are each independently hydrogen, halogen, d 3 alkyl, d 3 alkoxy, d 3 alkoxy, cyano (-CN), wherein the substituent is hydroxy, halogen, alkyl , halogenated d 6 alkyl, hydroxy d 6 alkyl, d 6 alkoxy, C 3 -6 epoxy acyl, d 6 alkoxy acyl, nitrile (-CN), nitro, amino, oxygen (or Oxo), d- 6 acyl, d- 6 amide, or d- 6 alkylsulfonyl.
  • Xi, m, Ri R 2 , R 3 , R4, and R 5 are as defined above.
  • the 3 to 8 is selected from the group consisting of
  • the 3- to 11-membered azabicyclo ring is selected from the group consisting of:
  • the 3- to 8-membered nitrogen-sulfur heterocycle is selected from the group consisting of
  • R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl, thienyl, furyl, pyridine or pyrimidine, and the substituent is selected from one or more of the group consisting of: a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, alkyl, d_ 3 halogenated alkyl group, an amino group, in
  • R is a d- 3- alkyl group.
  • the second aspect of the invention provides a process for producing a pyrrolotriazine derivative according to the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, comprising the steps of:
  • Xi, X 2 , Y, m, ⁇ , Ri R 2 , R 3 , F , R 5 are as described in the first aspect of the invention;
  • L is a leaving group selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine, iodine or alkoxy.
  • the base is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, morpholine, or a combination thereof.
  • the inorganic base includes sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • the preparation method comprises the steps of:
  • X 2 Y, m, n, and L are as defined above.
  • the preparation method comprises the steps of:
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R4 R 5 , L are as defined above, and R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl, R 8 is a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered nitrogen heterocyclic ring, substituted or unsubstituted 3 to 11 membered azabicyclo, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered oxynitride, substituted or unsubstituted 3-11 yuan oxabicyclo nitrogen, substituted or unsubstituted 3- to 8-membered nitrogen heterocyclic sulfur, a substituted or unsubstituted amino; wherein the substituent is hydroxy, halo, d_ 6 Alkyl, halogenated d- 6 alkyl, hydroxy d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, C 3 -6 epoxy acyl,
  • the preparation method comprises the steps of:
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R 4 R 5 , L are as defined above;
  • R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or unsubstituted or substituted phenyl;
  • R 9 is a substituted or unsubstituted d 8 alkoxy group; wherein the substituent is a hydroxyl group, a halogen, a C alkyl group, a halogenated d 6 alkyl group, a hydroxyl group d 6 alkyl group, a d 6 alkoxy group, C 3 -6 epoxy group, d- 6 alkoxy acyl group, nitrile group (-CN), nitro group, amino group, oxygen, d- 6 acyl group, d- 6 amide group, or d 6 alkylsulfonyl group.
  • the preparation method comprises the steps of:
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R 4 R 5 , L are as defined above, and R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or unsubstituted or substituted phenyl, R 6 is d 8 alkyl, C 2 -6 alkenyl;
  • the third aspect of the invention provides the use of the pyrrolotriazine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, according to the first aspect of the invention, which is used as a tyrosine kinase inhibitor; For the preparation of drugs for the treatment of tumors.
  • a fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a safe and effective amount of the pyrrolotriazine derivative of the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; An acceptable carrier.
  • the fifth aspect of the invention provides the use of the pharmaceutical composition according to the fifth aspect of the invention as a tyrosine kinase inhibitor; or for the preparation of a medicament for treating a tumor.
  • the tumor comprises: skin cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, nasopharyngeal cancer, lung cancer, breast cancer, cervical cancer, blood cancer.
  • the pharmaceutical composition is used as an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor and/or an angiogenic growth factor receptor (VEGFR) inhibitor; or for the preparation of a prophylactic or therapeutic agent with epidermal growth factor Drugs for receptor (EGFR) and/or angiogenic factor receptor (VEGFR) related diseases.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR angiogenic growth factor receptor
  • the inventors have extensively and intensively studied to obtain a pyrrotriazine derivative of the formula I for the first time, which has a remarkable tyrosine kinase inhibitory activity and is a highly potent tyrosinase inhibitor. On this basis, the inventors completed the present invention.
  • d- 8 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. , sec-butyl, tert-butyl, or the like.
  • alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms
  • d- 6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • C 2 -6 olefin means an olefin group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethylene, propylene, 1,2-butene, 2,3-butene, butadiene, or the like.
  • d- 8 alkylamino refers to an amino group substituted with a d- 8 alkyl group, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamine. Bases and the like.
  • d- 8 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutylene. An oxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, or the like.
  • alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms; the term “d- 3 alkoxy” refers to a straight chain having from 1 to 3 carbon atoms. Or a branched alkoxy group.
  • C 3 -8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or the like.
  • C 3 -6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • d- 8 alkyl acyl refers to a d- 8 alkyl substituted acyl group such as formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butanoyl, isobutyryl, sec-butyryl, t-butyryl, or the like.
  • d- 8 alkoxyl refers to a d- 8 alkoxy-substituted acyl group, such as methoxy, ethoxy, propanoyl, isopropoxy, butanoyl, isobutoxy, sec-butoxy, Tert-butoxycarbonyl, or a similar group.
  • CM alkoxyl refers to an acyl group substituted with d- 3 alkoxy
  • d- 6 alkanoyl refers to an acyl group substituted with d- 6 alkoxy.
  • d- 8 alkylamino acyl refers to an acyl group substituted with a d- 8 alkylamino group, such as carbamoyl, ethoxylyl, alanyl, isopropylamino, butyryl, isobutylyl, sec-butyryl , tert-butyryl, or the like.
  • C 3 -6 cycloalkyl acyl refers to a C 3 -6 cycloalkyl substituted acyl group, such as cyclopropyl acyl, cyclobutyl acyl, cyclopentyl acyl, cyclohexyl acyl, or the like.
  • C 2 -6 olefin acyl means an olefin acyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl acyl, acryloyl, acryloyl, isoacryloyl, crotonyl, methacryloyl, sec-butenoyl, tert-butyl An enoyl group, or the like.
  • d- 8 acyloxy refers to an acyloxy group having from 1 to 8 carbon atoms, such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, isopropionyloxy, butyryloxy, isobutyryl. An oxy group, a sec-butyryloxy group, a tert-butyryloxy group, or the like.
  • d- 6 acyloxy refers to an acyloxy group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • amido refers to an amide group having from 1 to 8 carbon atoms, such as formamide, acetamido, propionamido, isopropylamide, butanamide, isobutyramide, sec-butyramide, Tert-butylamide group, or a similar group.
  • C 6 -12 aryl acyl refers to an acyl group substituted with a C 6 -12 aryl group, such as a benzoyl group or the like.
  • alkylsulfonyl refers to. "!;
  • alkylsulfonyl refers d_ 8 alkyl substituted sulfonyl group; the "substituted C 6 _ 12 aryl group d_ 8
  • the alkylsulfonyl group “includes phenylacetyl, phenylpropionyl and the like.
  • acyl refers to a group having "z-,”.
  • acyloxy refers to a group having "one" - "
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, iodo.
  • aryl preferably “C 6 -12 aryl” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic group having 6 to 12 carbon atoms in the ring moiety, for example: phenyl, biphenyl, naphthalene A group, or a similar group, each of which may be optionally substituted.
  • azaaryl refers to an aromatic group containing one or more nitrogen atoms in the ring, preferably.
  • An azaaryl group is an aromatic group having 4 to 10 carbon atoms and having one or more nitrogen atoms in the ring, such as a pyridine, a pyrimidine, a pyrrole, or the like, each of which has a carbon atom Can be arbitrarily replaced.
  • oxaaryl refers to an aromatic group containing one or more oxygen atoms in the ring, preferably.
  • Oxyheteroaryl That is, an aromatic group having 4 to 10 carbon atoms and having one or more oxygen atoms in the ring, such as furan, benzofuran, or the like, each of which may be optionally substituted.
  • thiaheteroaryl refers to an aromatic group containing one or more sulfur atoms in the ring, preferably a "C 4 thiaheteroaryl group” having 4 to 10 carbon atoms and one or more rings in the ring.
  • azabicyclo refers to a 3-11 membered azabicyclic or spiro ring containing one or more nitrogen atoms; for example, an azabicyclo ring selected from the group consisting of:
  • oxabicyclo refers to a 3-11 membered oxabicyclic or spiro ring containing one or more oxygen atoms; for example, an oxabicyclic ring selected from the group consisting of:
  • nitrogenetero refers to a 3-8 membered azaoxamonocyclic ring containing one or more nitrogen and oxygen atoms; for example
  • nitrogen heterocycle refers to a 3-8 membered azathiomonocyclic ring containing one or more nitrogen and sulfur atoms
  • the nitrogen-sulfur heterocycle as described above is L N , , ⁇ , ⁇ .
  • condensation agent and “condensing agent” have the same meaning and refer to an agent capable of causing a condensation reaction.
  • a condensation reaction is a reaction in which two or more organic molecules interact to form a macromolecule by covalent bonding while losing water or other relatively simple inorganic or organic small molecules.
  • the small molecular substances are usually water, hydrogen chloride, and Alcohol or acetic acid, etc.
  • Table 1 The Chinese names corresponding to the abbreviations of the various condensing agents in the present invention are shown in Table 1.
  • the term "compound of the invention” refers to a compound of formula I.
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula I.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a salt of the compound of the present invention which is formed with an acid or a base and which is suitable for use as a medicament.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes a mineral acid salt or an organic acid salt; the inorganic acid is selected from one or more of the group consisting of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; One or more of the following groups: formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethylsulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of the invention include the compounds shown in Table 2:
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at an ice bath temperature to reflux temperature (eg o °c ⁇
  • reaction time is determined by TLC monitoring (; usually from 0.1 hour to 60 hours, preferably from 0.5 to 48 hours).
  • the present invention provides a process for the preparation of a plurality of preferred compounds of formula I. E.g,
  • Method 1 The preparation method comprises the steps of: compounding a compound of formula IV or a salt thereof and a compound of formula V under basic conditions or
  • Xi, X 2 , Y, m, n, R, R 2 , R 3 , and R 5 are as defined above;
  • L is a leaving group selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, and iodine Or C ⁇ alkoxy.
  • the base is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, morpholine, or a combination thereof. And/or the inorganic base includes sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • Method 2 the preparation method comprises the steps of:
  • X 2 Y, m, n, and L are as defined above.
  • the reducing agent is diisopropylaluminum hydride, lithium tetrahydrogenate, red aluminum or borane complex.
  • the base is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, Morpholine, or a combination thereof; and/or the inorganic base comprises sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • Method 3 The preparation method includes the following steps:
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R 4 R 5 , L are as defined above, and R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl, R 8 is a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered nitrogen heterocyclic ring, substituted or unsubstituted 3 to 11 membered azabicyclo, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered oxynitride, substituted Or an unsubstituted 3 to 11 membered azaoxabicyclic, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered nitrogen sulfur heterocyclic ring, substituted or unsubstituted amino group; wherein the substituent is a hydroxyl group, a halogen, d_ 6 alkyl, halogenated d 6 alkyl, hydroxy d 6 alkyl, d 6 alkoxy, C 3 -6 epoxy
  • the base in the step (i), is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, Morpholine, or a combination thereof; and/or the inorganic base comprises sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • the base in the step (ii), is sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or a combination thereof.
  • the condensing agent is selected from the group consisting of DIC, DCC, HOBt, EDC.HCl, PyBOP, PyBroP, HATU, HCTU, DEPBT, EEDQ, CDI, or a combination thereof .
  • the reducing agent is diisopropylaluminum hydride, lithium tetrahydrogenate, red aluminum or borane complex.
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R 4 R 5 , L are as defined above;
  • R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or unsubstituted or substituted phenyl;
  • R 9 is a substituted or unsubstituted alkoxy acyl group; wherein the substituent is a hydroxyl group, a halogen, a d 6 alkyl group, a halogenated d 6 alkyl group, a hydroxyl group d 6 alkyl group, a d 6 alkoxy group, a C 3 group _ 6 epoxy acyl, d 6 alkoxy acyl, nitrile (-CN), nitro, amino, oxygen, d- 6 acyl, d- 6 amide, or d 6 alkylsulfonyl.
  • the base is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, Morpholine, or a combination thereof; and/or the inorganic base comprises sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • the base in the step (b), the base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or a combination thereof.
  • the azide reagent is sodium azide or diphenyl azide.
  • X 2 Y, n, R 2 R 3 R 4 R 5 , L are as defined above, and R 7 is d- 8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl or unsubstituted or substituted phenyl, R 6 is alkyl, C 2 -6 alkenyl;
  • the base is an organic base, an inorganic base, or a combination thereof; preferably, the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, Morpholine, or a combination thereof; and/or the inorganic base comprises sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, or a combination thereof.
  • the format reagent comprises: a methyl format reagent, an ethyl format reagent, an isopropyl format reagent, and the like.
  • the oxidizing agent comprises: hydrogen peroxide, peroxybenzoic acid, m-chloroperoxybenzoic acid, peroxytert-butanol or the like.
  • the condensing agent comprises: an inorganic salt, an organic base, or a combination thereof; preferably, the inorganic salt comprises lithium chloride, sodium iodide, lithium carbonate Or a combination thereof; and/or the organic base comprises trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, or a combination thereof.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against tyrosine kinases, particularly epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or angiogenic growth factor receptor (VEGFR), the compounds of the present invention and various crystal forms thereof, Pharmaceutically acceptable
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR angiogenic growth factor receptor
  • the inorganic or organic salts, hydrates or solvates, and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as the main active ingredient are useful for the treatment, prevention and alleviation of diseases mediated by tyrosine kinases.
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or vascular growth factor receptor (VEGFR)-related cell abnormal proliferation, morphological changes, hyperkinesia, angiogenesis, and tumor metastasis or growth. And other diseases.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular growth factor receptor
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof in a safe and effective amount, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • the "safe and effective amount” refers to: The amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 10 to 200 mg of the compound of the invention.
  • the "one dose" is a tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of blending with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the potency of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®), moist Wet agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, and the like.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween®
  • moist Wet agents such as sodium lauryl sulfate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen®
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid;
  • binders such as, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia;
  • a humectant for example, glycerin
  • a disintegrant for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate
  • a slow solvent For example, paraffin wax
  • absorption accelerators for example, quaternary amine compounds
  • wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate
  • adsorbents for example, kaolin
  • lubricants For example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof.
  • the dosage form may also contain a buffer.
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared from coatings and shells, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl Carbamide and oil, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the pyrrolotriazine derivative provided by the invention has novel structure, has obvious EGFR and VEGFR inhibitory activity, and can be used in tyrosine kinase EGFR or/and VEGFR inhibitor for preparing prevention or treatment and epidermal growth.
  • the medicinal tyrosine kinase inhibitor drug provides a new development direction and approach, and has broad application prospects and medicinal value.
  • the invention also provides a preparation method of the compound of the invention, which has the advantages of simple and easy raw materials, mild reaction conditions, simple operation, mature process, high efficiency and low cost, and is suitable for industrial production.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific implementations. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually produced according to the conditions described in the conventional conditions, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), or according to the manufacturing conditions. The conditions recommended by the manufacturer. Percentages and parts are by weight unless otherwise stated.
  • NMR BrukerAVANCE-400 nuclear magnetic instrument
  • Mass spectrometry FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Therm, model: Finnigan LCQ advantage MAX); Determination of IC 5 Q value: NovoStar microplate reader (purchased from Germany National BMG); HPLC test equipment: Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph CSunfire C 18 150 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 4.6mm column).
  • Example S -4-(2-hydroxy-azine-6-carboxylic acid methyl ester
  • the preparation method of the starting compound (4-chloro-5-methyl-pyrrole [2, lf] [l, 2, 4] triazine-6-carboxylic acid methyl ester) is as follows:
  • Example 3 0(4-Methyl-piperazin-1-yl)-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl-pyrrole [2, lf
  • Example 5 0-(4-Cyclopropylcarbonyl-piperazin-1-yl)-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl-pyrrole [2, lf
  • Example 7 0(5-Methyl-hexahydro-pyrrole[3,4-c]pyrrol-2-yl)-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl-pyrrole [2,1-11 [1,2,4]triazin-6-yl]-methanone 0-4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl-pyrrole[2,lf][l,2,4]triazine-6-carboxylic acid (100 mg, 0.32 mmol) and 2-methyl-octahydropyrrole [3,4-C]pyrrole (61 mg, 0.48 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (8 ml), then 1-hydroxybenzotriene was added.
  • Example 9 0(3-Hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]octyl-8-yl)-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl- Pyridine [2,lf
  • Triazin-6-yl]-methanone (190 mg, 0.45 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml), and then, in an ice bath, slowly added lithium tetrahydrogenate (190 mg, 5 mmol) After the addition is completed, the ice bath is removed, and the reaction is heated to 40 ° C until the reaction of the starting material is completely monitored by TLC.
  • DMSO-d 6 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.41 ( d, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (d, 4H), 3.04 - 2.78 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
  • the starting compound, phenyl-2-methoxyethylamine hydrochloride can be prepared according to the first to fifth steps of Example 4 of the patent CN102120724A (publication date 2011.07.13).
  • Example 28 (S)-4-(2-methoxy-1-phenyl-ethylamine)-5-methyl-pyrrole [2,lf
  • T-PBS PBS containing 0.1% Tween-20 in potassium free
  • Control group Two wells without ATP control wells (no enzyme control wells) were included in each experiment; and corresponding DMSO solvent control wells (negative control wells).
  • the inhibition rate of the sample is obtained by the following formula: 2.
  • the above preferred compounds are specifically obtained with EGFR or VEGFR inhibitory activity (inhibition rate of the compound of EGFR receptor tyrosine kinase or VEGFR> 50% 10- 5 M) formulated as a concentration gradient, for IC 5. (half the inhibitory concentration) evaluation.
  • the activity of the compounds of the present invention was tested as shown in Table 1.
  • the cytotoxicity inhibition IC 5Q value of the candidate compound against human squamous cell carcinoma cell line A431 was examined by CCK-8 detection kit.
  • CCK-8 test kit Cell Counting Kit-8, catalog number CK04-13, purchased from Dojindo
  • 96-well culture plate Cat. No. 3599, purchased from Coming Costar
  • fetal calf serum Cat#10099-141) , purchased from GIBCO
  • medium purchased from Invitrogen
  • the cells in the logarithmic growth phase were collected, counted, and the cells were resuspended in complete medium, and the cell concentration was adjusted to an appropriate concentration, and 96-well plates were seeded, and 100 ⁇ of the cell suspension was inoculated per well.
  • the cells were incubated for 24 hours at 37 ° C, 100% relative humidity, 5% C0 2 incubator.
  • 96-well plates were seeded, and each well was added with a ⁇ cell suspension.
  • the cells were incubated for 24 hours in a 37, 100% relative humidity, 5% C0 2 incubator.
  • test compound was diluted to 500 ⁇ M with a medium and then diluted 8 times with a gradient. Add cells to 25 ⁇ l/well.
  • the 34 test compounds (Compound 1-34) were applied at a final concentration ranging from 100 ⁇ to 0 ⁇ , with a 5-fold gradient dilution, for a total of 10 concentration points.
  • the cells were incubated for 72 hours at 37 ° C, 100% relative humidity, 5% C0 2 incubator.
  • the medium was aspirated, and the complete medium containing 10% CCK-8 was added and incubated in a 37 ° C incubator for 2-4 hours.
  • the absorbance at 450 nm was measured on a SpectraMax M5 Microplate Reader with gentle shaking, and the absorbance at 650 nm was used as a reference to calculate the inhibition rate.
  • the inhibition rate of the drug on tumor cell growth was calculated as follows:
  • Tumor cell growth inhibition rate % [(A e -A s ) / (A e -A b )] X 100%
  • a s sample OA (cell + CCK-8 + test compound); A c : negative control OA (cell + CCK-8 + DMSO); A b : positive control OA (medium + CCK- 8+ DMSO).
  • a represents an inhibitory activity of ⁇ 50 nanomolar (nM);
  • b represents an inhibitory activity of ⁇ 50 but ⁇ 250 nanomolar (nM);
  • c means ⁇ 250 but ⁇ 500 nanomolar ( The inhibitory activity of nM),
  • d represents the inhibitory activity of ⁇ 500 nanomolar (nM).
  • the compound of the present invention has a good tyrosine kinase EGFR inhibitory activity, wherein the tyrosine kinase EGFR activity inhibitory activity is preferably lower than that of the compounds 13, 16, 17, 18, 24, 33, 34. 50nM level.
  • the compounds of the invention have better A431 cell inhibitory activity, wherein compounds 13, 16

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Abstract

本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明公开的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其为发展具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的新型酪氨酸激酶抑制药物提供了新的研究方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。

Description

吡咯并三嗪类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地， 本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及 其在医药上的应用。 背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一， 其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近 年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的 化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞 死亡而逐渐遭到摒弃， 同时， 以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶 点， 发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方 向。 在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶 (RTK)由于在肿瘤发生发展、 侵袭转移、 化 疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
表皮生长因子受体 (EGFR, epidermal growth factor receptor， 又称 HER1或 cerbBl)是 人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶 HER家族成员。 EGFR结构包括三个区域： 胞外区、 跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由 622个氨基酸组成，有形成配体结合区的 2个富含 半胱氨酸段； 跨膜区是个单一的 ( 螺旋； 胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点 的羧基终端尾部。酪氨酸激酶 (RTK)是把 ATP的 γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结 合后， EGFR发生同源或异源二聚体化而使 TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部 RTK 介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化， 创造了酶和联接子蛋白的结合位点 (Y992， Y1068, Y1086, Y1148和 Y11730), 从而能开始细胞内信号传导反应。 这些信号传导形成不同的 细胞反应， 包括增殖、 分化、 粘附和血管形成， 转移以及抑制凋亡。
研究表明， EGFR在非小细胞肺癌、 前列腺癌、 乳癌、 大肠癌、 头颈癌、 胃癌、 卵巢 癌、 和胰腺癌中都有表达， EGFR活化引发复杂信号传导反应。 在不同类型的实体瘤中， EGFR有增殖和过度表达， 导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。 EGFR中 ATP 结合位点的突变影响受体的 RTK活性， 干扰致瘤信号的形成， 同时， EGFR还与肿瘤的 进展和预后差密切相关。
由于 EGFR和 VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为 靶向性抗肿瘤药物研发的热点。 目前， 已经有数个靶向 EGFR或 VEGFR的抑制剂上市， 近 20个候选药物处在临床各个研发阶段。吉非替尼 (Gefitinib, ZD1839或 Iressa)和埃罗替 尼 (； Erlotinib, OSI774或 Tarceva)是上市较早的靶向 EGFR的小分子抑制剂。 吉非替尼作 为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌 Cnon small cell lung cancer, NSCLC)。 埃罗替 尼作为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC的二线或三线治疗药物。 临床应用发现并非所有高表达 EGFR的患者对这些药物都有效。 某些肿瘤患者初始 对吉非替尼有治疗反应， 但是随后会出现耐药性。 而且研究结果表明， 现有的 EGFR抑 制剂作为抗肿瘤药物常常具有天然的或继发的耐药现象， 因此，发展新型具有低耐药性或 能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。 发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的吡咯并三嗪类衍生物，其作为酪氨酶抑制剂，表 现出很强的活性， 具有抑制活性高、有效用量低以及耐药性低的优点， 能够在制备预防或 治疗与表皮生长因子受体 EGFR和 /或血管生长因子受体 VEGFR相关疾病的药物中得到广 泛应用。
本发明还提供了该吡咯并三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或异构体 (包括互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体)的制备方法。
本发明的第一方面提供一种结构如式 I所示的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接 受的盐或溶剂合物，
Figure imgf000003_0001
其中： 为氧原子、 硫原子、 氮原子、 未取代的亚甲基 (-CH2-)或者是被一个或两个 C 烷基所取代的亚甲基、 羰基或者 1不存在； X2为氧原子、 硫原子、 氮原子； Y为取代 或未取代的 烷基； m为 1或 2; n为 1或 2;
R为氢、 羟基、 取代或未取代的 烷基、 取代或未取代的 d_8烷氧基、 取代或未取 代的 C3_8环烷基、 取代或未取代的 C3_8环烷氧基、 取代或未取代的苯氧基、 取代或未取代 的 3元至 8元的氮杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元 的氧杂环、取代或未取代的 3元至 11元的氧杂双环、取代或未取代的 3元至 8元的氮氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮氧杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元的氮硫杂环、 取代或 未取代的 d_8烷基酰基、取代或未取代的 d_8烷氧基酰基、取代或未取代的 d_8烷氨基酰基、 取代或未取代的 C3_8环烷基酰基、取代或未取代的 C2_6烯烃酰基、取代或未取代的 C6_12芳基 酰基、 磺酰基 (优选 烷基磺酰基或被0^_12芳基取代的 d_8烷基磺酰基)、 取代或未取代的 氨基、 酰氧基或 d_8酰胺基；
R2为氢、取代或未取代的 d_8烷基、取代或未取代的 C3_8环烷基、取代或未取代的 C6_12 芳基、 烷基磺酰基、 d_8酰基或 d_8烷氧酰基； R3为取代或未取代的 C6_12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基 或取代或未取代的硫杂芳基；
R4或 R5各自独立地为氢、 卤素、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 d_3烷氧酰基、 腈基 (-CN)、 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧 基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧 (或氧代)、 d_6酰基、 d_6 酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 其具有式 II所示的结构，
Figure imgf000004_0001
其中， Xi、 m、 Ri R2、 R3、 R4, R5如前所述。
在另一优选例中， 其具有式 III所示的结构，
R,
Figure imgf000004_0002
III
其中， 为氮原子、 未取代的亚甲基或羰基； m、 R 、
在另一优选例中， 所述的 3元至 8 选自
Figure imgf000004_0003
和 /或所述的 3元至 11元的氮杂双环选自下组:
Figure imgf000005_0001
和 /或所述的 3元至 8元的氮氧杂环选自下组:
Figure imgf000006_0001
和 /或所述的 3元至 11元的氮氧杂双环选自下组：
和 /或
Figure imgf000006_0002
所述的 3元至 8元的氮硫杂环选自下组：
在另一优选例中， R3为取代或未取代的苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶或嘧啶， 所述的 取代基选自下组的一个或多个： 羟基、 卤素、 氰基、 烷基、 卤代的 d_3烷基、 氨基、 在
Figure imgf000006_0003
上述各式中， R为 d_3烷基。
在另一优选例中， 其为选自下组的化合物：
0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯;
0-4-(2-羟基小苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸； (S)-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-卩比咯 [2，l-f][l，2,4]三嗪 -6-基]-甲酮；
0-(4-乙基 -哌嗪 -1-基 [4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-卩比咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮；
-(4-环丙羰基-哌嗪小基 )-[4-(2-羟基小苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮； (¾HU-二氧 -硫代吗啉基 [4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮； -(5-甲基 -六氢 -吡咯 [3，4-c]吡咯 -2基) [4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6- 基: |-甲酮；
0-(4-羟乙基 -哌嗪小基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮；
0-(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基]-甲酮；
0(4-甲磺酰基-哌嗪小基 [4-(2-羟基小苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮； 0-2-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲基 卩比咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -4-氨基] -2-苯基-乙醇；
0-2-{6-[4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-甲基] -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -4-氨基 }-2-苯基-乙醇；
0-8-[4-(2-羟基小苯基-乙胺) -5-甲基-口比咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-甲基] -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -3-醇； (S)-2-[6-(4-乙基 -哌嗪 -1 -甲基) -5-甲基-卩比咯 [2， l-f|[l，2,4]三嗪 -4-氨基] -2-苯基-乙醇；
0-4-(2-乙酰氧 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-羧酸；
-2-(6-叔丁氧羰基氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 氨基) -2-苯基-乙醇乙酸酯；
0-2-(6-氨基 -5-甲基-卩比咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙醇乙酸酯；
0-2-(6-氨基 -5-甲基-卩比咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙醇；
0-4-(l-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯；
0-4-(l-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-羧酸；
(¾H4-乙基 -哌嗪小基 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基] }-甲酮； 0(4-甲基 -哌嗪小基 {4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基 甲酮； (¾)-(1，1-二氧-硫代吗啉 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基 ]}-甲 酮；
0-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基} -去甲托品醇基-甲酮；
0(4-甲磺酰基-哌嗪小基 {4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基} -甲 酮；
(¾Η4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基}-吗啉基甲酮；
0-2-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-卩比咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基] -丙烷 -2-醇；
(S) -(2-甲氧基 -1 -苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，1 -f|[ 1，2,4]三嗪 -6-醇；
0-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-乙酸酯；
0-l-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-卩比咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-氧 -丙烷 -2-醇；
0(2-甲氧基小苯基 -乙基 )-[5-甲基 -6- (四氢-卩比喃 氧基) -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-基] -胺； 0-[6- (六氢 -环戊 [c]呋喃 -5-氧基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -4-基 ]-(2-甲氧基小苯基-乙基) -胺； 0[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4]三嗪 -6-基]- (四氢 -呋喃 [3，4-C]吡咯 -5-基) -甲 酮；
0-N-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 -1 -甲基) -吡咯 [2， l-f][l，2,4]三嗪 -4-基] -1-苯基-乙烷 -1，2-双胺。
本发明第二方面提供了一种本发明第一方面所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上 可接受的盐或溶剂合物的制备方法， 其包括步骤：
在碱性条件下， 将式 IV化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得到式 I化合物；
Figure imgf000008_0001
各式中， Xi、 X2、 Y、 m、 η、 Ri R2、 R3、 F 、 R5如本发明第一方面中所述； L为选 自下组的离去基团： 氟、 氯、 溴、 碘或 烷氧基。
在另一优选例中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较佳地， 所述的有机碱包 括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的无机碱包括碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 醋酸钠、 或其组合。
在另一优选例中， 所述的制备方法包括步骤：
(1) 在碱性条件下， 将式 VI化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 VII化合物； 任选地和
(2) 在还原剂存在下， 将式 VII化合物进行还原反应， 从而得到式 VIII化合物；
Figure imgf000008_0002
各式中， X2 Y、 m、 n、 、 L定义如前所述。
在另一优选例中， 所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下， 将式 ΧΠΙ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 XIV化合物； 任选地和
(ii)在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV化合物； 任选地和
(iii)在縮合剂作用下， 将式 XV化合物与 R8H进行縮合反应， 从而得到式 XVI化合物； 任选地和
(iv) 在还原剂存在下， 将式 XVI化合物进行还原反应， 从而得到式 XVII化合物;
Figure imgf000009_0001
XVI XVI
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或取 代或未取代的苯基， R8为取代或未取代的 3元至 8元的氮杂环、 取代或未取代的 3元至 11元 的氮杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元的氮氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮氧杂 双环、取代或未取代的 3元至 8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基； 其中， 所述取代基为 羟基、 卤素、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6 烷氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 所述的制备方法包括步骤：
(a) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物； 和
(b) 在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV化合物； 和
物；
Figure imgf000009_0002
(R2)n 水解
Figure imgf000010_0001
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述； R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或未取 代或取代的苯基； R9为取代或未取代的 d_8烷氧基酰基； 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 C^烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、 腈 基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 所述的制备方法包括步骤：
(A) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物或其盐； 和
(B) 在格式试剂存在下， 将式 XIV化合物进行格氏反应， 从而得到式 X化合物； 任选 地和
(C) 在氧化剂的存在下， 将式 X化合物进行氧化反应， 从而得到式 XI化合物； 任选地 和
(D) 到式 ΧΠ化合物;
Figure imgf000010_0002
XI π
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或未取 代或取代的苯基， R6为 d_8烷基、 C2_6烯基； 。为取代或未取代的 d_8烷基、取代或未取代 的 C3_8环烷基、 取代或未取代的 3元至 8元的氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氧杂双 环、 取代或未取代的 d_8烷基酰基、 取代或未取代的 d_8烷氧基酰基、 取代或未取代的 d_8 烷氨基酰基、 取代或未取代的 C3_8环烷基酰基、 取代或未取代的 C2_6烯烃酰基、 取代或未 取代的 C6_12芳基酰基、 磺酰基 (优选 d_8烷基磺酰基或被 C6_12芳基取代的 d_8烷基磺酰基)、 取代或未取代的氨基、 酰氧基或 d_8酰胺基； 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 d_6烷 基、 卤代 d_6烷基、羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 Ci_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接 受的盐或溶剂合物的用途， 其用作酪氨酸激酶抑制剂； 或用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明第四方面提供了一种药物组合物，其含有安全有效量的本发明第一方面所述的 吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物； 以及药学上可接受的载体。
本发明第五方面提供了如本发明第五方面所述的药物组合物的用途，其用作酪氨酸激 酶抑制剂； 或用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中， 所述的肿瘤包括： 皮肤癌、食管癌、 胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、 肺癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 血癌。
在另一优选例中， 所述的药物组合物用作表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂和 /或 血管生长因子受体 (VEGFR)抑制剂； 或用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的疾病的药物。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此 不再 累述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 首次制得式 I所示的吡咯并三嗪类衍生物， 具有明 显的酪氨酸激酶抑制活性， 是一种高效的酪氨酶抑制剂。在此基础上， 发明人完成了本发 明。 术语
如本文所用，术语" d_8烷基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。 术语" 烷基"指具 有 1-3个碳原子的直链或支链烷基； 术语" d_6烷基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基。
术语" C2_6烯烃"是指具有 2-6个碳原子的烯烃基，例如乙烯、丙烯、 1，2-丁烯、 2，3-丁烯、 丁二烯、 或类似基团。
术语" d_8烷氨基 "是指具有 d_8烷基取代的氨基， 例如甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、异丙 胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 仲丁胺基、 叔丁胺基等类似基团。
术语" d_8烷氧基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链烷氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似基团。 术语" 烷氧 基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷氧基； 术语" d_3烷氧基"指具有 1-3个碳原子的直链 或支链烷氧基。
术语" C3_8环烷基"指具有 3-8个碳原子环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 或类似基团。 术语" C3_6环烷基"指具有 3-6个碳原子环烷基。
术语" d_8烷基酰基"指 d_8烷基取代的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 仲丁酰基、 叔丁酰基、 或类似基团。
术语" d_8烷氧酰基"指 d_8烷氧基取代的酰基， 例如甲氧酰基、 乙氧酰基、 丙氧酰基、 异丙氧酰基、 丁氧酰基、 异丁氧酰基、 仲丁氧酰基、 叔丁氧酰基、 或类似基团。 术语" CM 烷氧酰基"指 d_3烷氧基取代的酰基； "d_6烷氧酰基"指 d_6烷氧基取代的酰基。
术语" d_8烷胺基酰基"指 d_8烷胺基取代的酰基，例如甲氨酰基、乙氨酰基、丙氨酰基、 异丙氨酰基、 丁氨酰基、 异丁氨酰基、 仲丁氨酰基、 叔丁氨酰基、 或类似基团。
术语" C3_6环烷基酰基"指 C3_6环烷基取代的酰基， 例如环丙基酰基、环丁基酰基、环戊 基酰基、 环己基酰基、 或类似基团。
术语" C2_6烯烃酰基"指具有 2-6个碳原子的烯烃酰基， 例如乙烯酰基、 丙烯酰基、 烯丙 酰基、 异丙烯酰基、 丁烯酰基、 异丁烯酰基、 仲丁烯酰基、 叔丁烯酰基、 或类似基团。
术语" d_8酰氧基"指具有 1 -8个碳原子的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、 异丙酰氧基、 丁酰氧基、 异丁酰氧基、 仲丁酰氧基、 叔丁酰氧基、 或类似基团。 术语" d_6 酰氧基"指具有 1 -6个碳原子的酰氧基。
术语" 酰胺基 "是指具有 1 -8个碳原子的酰胺基， 例如甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺 基、 异丙酰胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 仲丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 或类似基团。
术语" C6_12芳基酰基"指被 C6_12芳基取代的酰基， 例如苯甲酰基或类似基团。
0 术语"磺酰基 "指具有" 。! "的基团； 术语" 烷基磺酰基"是指被 d_8烷基取代的磺 酰基； 所述的 "被 C6_12芳基取代的 d_8烷基磺酰基"包括苯乙酰基、 苯丙酰基等等。 术语"酰基"指具有" z -、 "的基团。 术语"酰氧基 "指具有"一 " - "的基团
语"酰胺基 "指具有" H "的基团。 术语"卤素"是指氟、 氯、 溴、 碘。
术语"芳基"， 优选为 "C6_12芳基"， 是指在环内部分具有 6- 12个碳原子的单环或双环芳 香性基团， 例如： 苯基、 联苯基、 萘基、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取 代。
术语"氮杂芳基"是指环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团， 优选为 。氮杂芳 基"即具有 4- 10个碳原子的、 且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团， 例如吡啶、 嘧 啶、 吡咯、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"氧杂芳基"指环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团， 优选为 。氧杂芳基" 即具有 4-10个碳原子的、 且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团， 例如呋喃、 苯并呋 喃、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"硫杂芳基"指环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团， 优选为 "C4 硫杂芳基" 即具有 4-10个碳原子的、 且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团， 例如噻吩、 或类似 基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"氮 的氮杂环：
Figure imgf000013_0001
术语"氮杂双环"指含有一个或多个氮原子的 3-11元的氮杂双环或螺环； 例如选自下组 的氮杂双环：
Figure imgf000013_0002
术语"氧杂 的氧杂环：
Figure imgf000013_0003
术语"氧杂双环"指含有一个或多个氧原子的 3-11元的氧杂双环或螺环； 例如选自下组 的氧杂双环：
Figure imgf000014_0001
术语"氮氧杂环"指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的 3-8元的氮氧杂单环； 例如
Figure imgf000014_0002
术语"氮硫杂环"是指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的 3-8元的氮硫杂单环； 例
如所述的氮硫杂环为 LN、 、 → 、 → 。
如本文所用， 术语"縮合剂"、 "縮合试剂"具有相同的含义， 均指能引起縮合反应的试 剂。縮合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子， 同时失去 水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、 甲 醇或乙酸等。 本发明中各种縮合剂的简称对应的中文名称如表 1所示。
表 1 各种縮合剂的简称对应的中文名称
Figure imgf000015_0001
活性成分
如本文所用， 术语"本发明化合物 "指式 I所示的化合物。 该术语还包括及式 I化合物的 各种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药 物的盐。药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸选自下组的一种或多 种： 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸； 所述的有机酸选自下组的一种或多种： 甲酸、 乙 酸、 丙酸、 三氟乙酸、 苯甲酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 甲基磺酸、 乙基磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸。
优选地， 本发明的化合物包括表 2所示的化合物：
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
制备方法
下面更具体地描述本发明式 I化合物的制备方法， 但这些具体方法不对本发明构成任 何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组 合起来而方便的制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常， 在制备流程中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在冰浴温度至回流温度 (如 o°c〜
80°C， 优选0 〜50 )下进行。 反应时间根据 TLC监测确定 (；通常为 0.1小时 -60小时， 较佳 地为 0.5-48小时）。
本发明提供了多种优选的式 I化合物的制备方法。 例如，
方法一、 所述的制备方法包括步骤： 在碱性条件下， 将式 IV化合物或其盐和式 V化合 物或
Figure imgf000019_0002
各式中， Xi、 X2、 Y、 m、 n、 R 、 R2、 R3、 、 R5如前所述； L为选自下组的离去基 团： 氟、 氯、 溴、 碘或 C^烷氧基。
在另一优选例中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较佳地， 所述的有机碱包 括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的无机碱包括碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 醋酸钠、 或其组合。 方法二、 所述的制备方法包括步骤：
(1) 在碱性条件下， 将式 VI化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 VII化合物； 任选地和 （2) 在还原剂存在下， 将式 VII化合物进行还原反应， 从而得到 式 VIII
Figure imgf000020_0001
各式中， X2 Y、 m、 n、 、 L定义如前所述。
在另一优选例中， 步骤 (2)中， 所述的还原剂为二异丙基氢化铝、 四氢铝锂、 红铝或 硼烷络合物。 在另一优选例中， 步骤 (1)中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较 佳地， 所述的有机碱包括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的 无机碱包括碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂， 醋 酸钠、 或其组合。 方法三、 所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下， 将式 ΧΠΙ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 XIV化合物； 任选地和 （ii) 在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV化合物； 任选地和 （iii) 在縮合剂作用下， 将式 XV化合物与 R8H进行縮合反应， 从而 得到式 XVI化合物； 任选地和 （iv) 在还原剂存在下， 将式 XVI化合物进行还原反应， 从而 得到式 XVII化合物；
Figure imgf000020_0002
ΧΉ
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或取代 或未取代的苯基， R8为取代或未取代的 3元至 8元的氮杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的 氮杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元的氮氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮氧杂双 环、取代或未取代的 3元至 8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基； 其中， 所述取代基为羟 基、 卤素、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷 氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 步骤 (i)中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较佳地， 所述 的有机碱包括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的无机碱包括 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂， 醋酸钠、 或其 组合。 在另一优选例中， 步骤 (ii)中， 所述的碱为氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂、 或其 组合。在另一优选例中，步骤 (iii)中，所述的縮合剂选自下组： DIC、DCC、HOBt、EDC.HCl、 PyBOP、 PyBroP、 HATU、 HCTU、 DEPBT、 EEDQ、 CDI、 或其组合。 在另一优选例中， 步骤 (iv)中， 所述的还原剂为二异丙基氢化铝、 四氢铝锂、 红铝或硼烷络合物。 方法四、 所述的制备方法包括步骤：
(a) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物； 和 （b) 在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV 化合物； 和 （ 化合物;
Figure imgf000021_0001
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述； R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或未取 代或取代的苯基； R9为取代或未取代的 烷氧基酰基； 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、 腈 基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 步骤 (a)中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较佳地， 所 述的有机碱包括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的无机碱包 括碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂， 醋酸钠、 或 其组合。 在另一优选例中， 步骤 (b)中， 所述的碱为氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂、 或 其组合。 在另一优选例中， 步骤 (c)中， 所述的叠氮试剂为叠氮化钠、 叠氮磷酸二苯酯。 方法五、 所述的制备方法包括步骤：
(A) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物或其盐； 和 （B) 在格式试剂存在下， 将式 XIV化合物进行格氏反应， 从 而得到式 X化合物； 任选地和 （C) 在氧化剂的存在下， 将式 X化合物进行氧化反应， 从而 得到式 XI化合物； 任选地和 （D) 在縮合剂的存在下， 将式 XI化合物进行縮合反应， 从而 得到式
Figure imgf000022_0001
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如前所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷基或未取 代或取代的苯基， R6为 烷基、 C2_6烯基； 。为取代或未取代的 d_8烷基、取代或未取代 的 C3_8环烷基、 取代或未取代的 3元至 8元的氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氧杂双 环、 取代或未取代的 d_8烷基酰基、 取代或未取代的 d_8烷氧基酰基、 取代或未取代的 d_8 烷氨基酰基、 取代或未取代的 c3_8环烷基酰基、 取代或未取代的 c2_6烯烃酰基、 取代或未 取代的 C6_12芳基酰基、 磺酰基 (优选 d_8烷基磺酰基或被 C6_12芳基取代的 d_8烷基磺酰基)、 取代或未取代的氨基、 酰氧基或 d_8酰胺基； 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 d_6烷 基、 卤代 d_6烷基、羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
在另一优选例中， 步骤 (A)中， 所述的碱为有机碱、 无机碱、 或其组合； 较佳地， 所 述的有机碱包括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉、 或其组合； 和 /或所述的无机碱包 括碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂， 醋酸钠、 或 其组合。 在另一优选例中， 步骤 (B)中， 所述的格式试剂包括： 甲基格式试剂、 乙基格式 试剂、 异丙基格式试剂等。 在另一优选例中， 步骤 (C)中， 所述的氧化剂包括： 双氧水、 过氧苯甲酸、 间氯过氧苯甲酸、 过氧叔丁醇等。 在另一优选例中， 步骤 (D)中， 所述的縮 合剂包括： 无机盐、 有机碱、 或其组合； 较佳地， 所述的无机盐包括氯化锂、 碘化钠、 碳 酸锂、 或其组合； 和 /或所述的有机碱包括三甲胺、 三乙胺、 吡啶、 哌啶、 或其组合。 药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶 (尤其是表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或 血管生长因子受体 (VEGFR))的抑制活性， 因此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接 受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物， 以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组 合物可用于治疗、预防以及缓解由对酪氨酸激酶介导的疾病。根据现有技术， 本发明化合 物可用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的细胞异常 增殖、 形态变化、 运动功能亢进、 血管新生及肿瘤转移或生长等疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐 及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是： 化合物的量足以明显改善 病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明化合物 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的"一剂"为一个药片。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它 们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中 各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上 可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维 素乙酸酯等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等)、 乳化剂 (如 吐温 ®)、 润湿剂 (如十二烷基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无 热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式包括 (但并 不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。在这些固体剂型 中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与 下述成分混合： （a)填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸；
(b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶;
(c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季 胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i)润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其 混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其 它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除 了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增 溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二甲 基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物 质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、 矫味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山 梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮 液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水 载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活 性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的 推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如 人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给药剂 量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人健康状 况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 与现有技术相比， 本发明的主要优点包括：
1. 本发明提供的吡咯并三嗪类衍生物结构新颖， 具有明显的 EGFR、 VEGFR抑制活 性， 能够应用在酪氨酸激酶 EGFR或 /和 VEGFR抑制剂中， 用于制备预防或治疗与表皮生 长因子受体 EGFR和 /或血管生长因子受体 VEGFR相关疾病的药物， 尤其是与 EGFR和 /或 VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物， 为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐 药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价 值。
2. 本发明还提供了本发明化合物的制备方法， 该方法原料简单易得， 反应条件温和， 操作简单， 工艺成熟， 具有高效、 低成本的优点， 适合工业化生产。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 例如 Sambrook等人，分子克隆：实验室手册 (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数 按重量计算。
核磁共振： BrukerAVANCE-400核磁仪； 质谱： FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪 (生产 商： Therm, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX); 测定 IC5Q值： NovoStar酶标仪 (购自德 国 BMG公司）； HPLC测试仪器：安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 CSunfire C 18 150 4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150 4.6mm色谱柱）。 实施例 S -4-(2-羟基 - 嗪 -6-羧酸甲酯
Figure imgf000025_0001
原料化合物 (4-氯 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯）的制备方法参照：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 1429。
室温下， 将 4-氯 -5-甲基 -吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (260mg， 1.15mmol)和 f¾H+)-2-苯甘氨醇 (238mg， 1.73mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (10ml)中， 然后添加三乙 胺 C292mg， 2.88mmol), 加热至 55 °C搅拌反应， 直至 TLC监测原料反应完全， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯 (50ml 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到 -4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲 基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (320mg， 白色固体）， 收率： 85.3%。 mJz (ESI): 327.25[M+l 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 8.06 (s， 1H), 7.86 (s， 1H), 7.55 - 7.44 (m， 2H), 7.43 - 7.34 (m， 2H), 7.34 - 7.25 (m， 1H), 7.20 (d， 1H), 5.45 (dd， 1H), 5.30 (t， 1H), 3.89 (dd， 2H), 3.85 (s，3H)， 2.89 (s，3H)。 实施例 2 -4-(2-羟基 -1 嗪 -6-羧酸
Figure imgf000025_0002
室温下， 将 -4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (326mg, l .OOmmol)和氢氧化锂 C168mg， 4.00mmol)溶解于四氢呋喃 (5ml)中， 然后添加水 (5ml), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 减压浓縮， 冰浴下用 6N的盐酸调 PH至 3-4， 抽滤， 减压浓縮， 得 -4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (240mg， 白色固体)， 收率： 76.8% m/z(ESI): 313.32[M+l 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (t， 1H), 7.16 (d， 1H), 5.44 (d, 1H)， 5.30 (s， 1H)， 3.88 (s， 2H), 2.89 (s， 3H)。 实施例 3 0(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f| [l，2，4】三 嗪 -6-基】 -甲酮
Figure imgf000026_0001
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 N-甲基哌嗪 (32mg， 0.32mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg， 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 向反 应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml χ 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 -(4- 甲基 -哌嗪 -1-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 (97mg， 淡黄色固体)， 收率： 76.8% o m/z(ESI): 395.47[M+1]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.82 (s, 1H)， 7.75 (s, 1H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (d， 1H), 6.99 (d， 1H), 5.41 (s, 1H), 5.27 (s， 1H)， 3.88 (s, 2H), 3.59 (s, 4H)， 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 4H)， 2.27 (s, 3H)。 实施例 4 0(4-乙基 -哌嗪 -1-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [l，2，4】三 嗪 -6-基】 -甲酮
Figure imgf000026_0002
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 N-乙基哌嗪 (37mg， 0.32mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后添加 1- 羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol)、 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐 (74mg， 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 向反 应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml χ 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 f¾H4- 乙基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 (103mg, 白色固体)， 收率： 78.8%。 m/z(ESI):409.50[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.49 - 5.40 (m， 1H)， 5.29 (s, 1H), 3.88 (t， 2H), 3.59 (s, 4H)， 2.56 (dt, 4H)， 2.44 (s, 5H)， 1.07 (t， 3H)。 实施例 5 0-(4-环丙羰基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4】 三嗪 _6_基】 -甲酮
Figure imgf000027_0001
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 1-环丙甲酰基哌嗪 (74mg， 0.48mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后 添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg， 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 向反 应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml χ 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 -(4- 环丙羰基 -哌嗪 -1-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 (99mg， 白色固体)， 收率： 69.0% o m/z(ESI):449.52[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.82 (d, 2H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.31 (d， 1H), 7.01 (d, 1H), 5.43 (d， 1H), 5.27 (t， 1H)， 3.88 (t， 2H), 3.59 (m， 8H)， 2.64 (s， 3H), 2.05 (m， 1H), 0.83 (m， 4H)。 实施例 6 0(1，1-二氧-硫代吗啉基) _[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯
[2，1-11[1，2，4】三嗪-6-基
Figure imgf000027_0002
2 6
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 1-环丙甲酰基哌嗪 (65mg， 0.48mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然 后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg, 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 0(1，1-二氧 -硫代吗啉基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] - 甲酮 (75mg， 白色固体)，收率： 54.5%。 m/z(ESI):430.49[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t，， 2H), 7.29 (t， 1H), 6.99 (d， 1H), 5.42 (d， 1H)， 5.28 (t， 1H), 4.68 (d, 1H), 4.60 (s， 1H), 4.02 (s， 2H), 3.87 (t， 2H), 2.63 (s， 3H), 2.26 (s， 2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.60 (m, 5H)。 实施例 7 0(5-甲基-六氢-吡咯 [3，4-c】吡咯 -2基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡 咯[2，1-11 [1，2，4】三嗪-6-基】-甲酮
Figure imgf000028_0001
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 2-甲基-八氢吡咯 [3，4-C]吡咯 (61mg， 0.48mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml) 中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸 盐 (74mg， 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应 完全， 向反应液中添加水 (100ml)， 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 -(5-甲基-六氢吡咯 [3，4-c]吡咯 -2基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯
[2，1-1][1，2，4]三嗪-6-基]-甲酮(751¾， 白色固体)， 收率： 55.8%。 m/z(ESI):421.51[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.82 (d， 2H), 7.48 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (d， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 5.43 (s, 1H), 5.35 - 5.11 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.67 (s， 3H), 2.31 (s， 3H)。 实施例 8 0(4-羟乙基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f| [l，2，4】 三嗪 _6_基】 -甲酮
Figure imgf000028_0002
2 8
室温下， 将 -4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (312mg， l.OOmmol)和 N-羟乙基哌嗪 (131mg， l.OOmmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (10ml)中， 然后 添加 1-羟基苯并三唑 (162mg， 1.20mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (230mg, 1.20mmol)和三乙胺 (304mg， 3.00mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应 完全， 向反应液中添加水 (100ml)， 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 -(4-羟乙基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基] -甲酮 (285mg， 白色固体)， 收率： 67.1%。 m/z(ESI):425.50[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 8.01 (s， 1H), 7.82 (d， 2H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d， 1H)， 5.43 (d, 1H), 5.28 (t， 1H), 3.88 (t， 2H), 3.70 (s， 4H)， 3.22 (s， 4H)， 2.97 (s， 3H), 2.95 (s， 2H), 2.79 (s，2H)， 2.64 (s，3H)。 实施例 9 0(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1】辛垸 -8-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡 咯 [2，l-f| [1,2,4】三嗪 -6
Figure imgf000029_0001
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和去甲托品醇 (49mg， 0.38mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.38mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg， 0.38mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 向反 应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml χ 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 -(3- 羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 (75mg， 白色固体)， 收率： 55.6%。 m/z(ESI):422.49[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.80 (d， 2H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.29 (t， 1H), 6.99 (d， 1H), 5.42 (d， 1H)， 5.28 (t， 1H), 4.68 (d, 1H), 4.60 (s， 1H), 4.02 (s， 2H), 3.87 (t， 2H), 2.63 (s， 3H), 2.27 (s， 2H), 2.20 - 2.03 (m， 1H), 1.96 (m， 5H)。 实施例 10 0(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯
[2，1-11[1，2，4】三嗪-6-
Figure imgf000029_0002
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和 N-甲磺酰基哌嗪 (53mg， 0.32mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后 添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.38mmol)、 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg， 0.38mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 向反 应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 -(4- 甲磺酰基 -哌嗪 -1-基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 (87mg， 白色固体)， 收率： 59.3% m/z(ESI):459.53[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.83 (s， 1H), 7.81 (s， 1H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d， 1H), 5.42 (s， 1H)， 5.28 (s， 1H), 3.88 (s， 2H), 3.71 (s， 4H)， 3.23 (d， 4H)， 2.97 (s， 3H), 2.64 (s， 3H)。 实施例 11 0-2-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲基) -吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -4-氨基】 -2-苯基
-乙醇
Figure imgf000030_0001
室温下， 将 f¾H4-甲基 -哌嗪 -1-基 M4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4] 三嗪 -6-基] -甲酮 (140mg， 0.36mmol)溶解于无水四氢呋喃 (5ml)中， 在冰浴下， 缓慢向里加 入四氢铝锂 (152mg， 4.00mmol), 加完后撤去冰浴， 升温至 40 °C反应， 直至 TLC监测原料 反应完全， 冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠， 抽滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残留物， 得到 -2-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲基) -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4- 氨基] -2-苯基 -乙醇 (105mg，白色固体)，收率 ^ό.όο/^ηι/ζίΕ ΐ δΙ^^Μ+Ι^ΗΝΜΚ^ΟΟΗζ, DMSO-de): 7.74 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.47 (d, 2H), 7.38 (t， 2H), 7.29 (t， 1H)， 6.90 (d, 1H)， 5.41 (d， 1H)， 5.31 (s， 1H), 4.42 (s， 1H), 3.87 (t， 2H), 3.62 (s， 2H), 3.41 (d, 3H), 2.99 (s， 4H)， 2.62 (s， 3H), 2.56 (s， 3H 实施例 12 (S)-2-{6- [4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-甲基】 -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [1,2,4]三嗪 -4-氨 基}-2-苯基 -乙醇
Figure imgf000030_0002
室温下，将 fS (4-羟乙基-哌嗪- 1 -基) -[4-(2-羟基 - 1 -苯基 -乙胺 )-5-甲基-吡咯 [2， 1 -f] [ 1 ,2,4] 三嗪 -6-基] -甲酮 (190mg， 0.45mmol)溶解于无水四氢呋喃 (5ml)中， 在冰浴下， 缓慢向里加 入四氢铝锂 (190mg， 5mmol), 加完后撤去冰浴， 升温至 40°C反应， 直至 TLC监测原料反 应完全， 冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠， 抽滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法纯化所得残留物，得到 -2-{6-[4-(2-羟乙基) -哌嗪小甲基 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基 }-2-苯基 -乙醇（135mg， 白色固体）， 收率： 73.1%。 m/z(ESI):411.51[M+1]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.73 (s， 1H), 7.56 (s， 1H), 7.47 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (d， 1H)， 6.87 (d, 1H), 5.42 (s， 1H), 5.27 (s， 1H), 4.41 (t， 2H), 3.88 (d, 3H), 3.60 (s， 4H)， 3.43 (s， 6H)， 2.61 (s, 3H 实施例 13 -8-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -6-甲基】 -8-氮杂 -双环 [3.2.1】辛垸 -3-醇
Figure imgf000031_0001
室温下， 将 0(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基- 吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -甲酮 C211mg， 0.50mmol)溶解于无水四氢呋喃 (5ml)中， 在冰浴 下， 缓慢向里加入四氢铝锂 (215mg， 5.65mmol), 加完后撤去冰浴， 升温至 40°C反应， 直 至 TLC监测原料反应完全， 冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠， 抽滤， 滤液减压 浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 -8-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-甲基] -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -3-醇 (142mg， 白色固体)， 收率： 69.7%。 m/z(ESI):408.51[M+l]o 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 10.37 (s， 1H), 8.13 (s， 1H), 7.81 (s， 1H)， 7.48 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.29 (t， 1H), 7.03 (d， 1H), 5.47 - 5.32 (m， 2H), 4.98 (s, 1H), 4.19 (s， 2H), 3.89 (dd， 5H)， 2.71 (s， 3H), 2.44 (s， 4H)， 2.31 (s， 2H), 1.89 (d， 2H)。 实施例 14 0-2-[6-(4-乙基 -哌嗪 -1-甲基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -4-氨基】 -2-苯基 -乙醇
Figure imgf000031_0002
室温下， 将 0(4-乙基-哌嗪- 1 -基 )-[4-(2-羟基- 1 -苯基 -乙胺 )-5 -甲基-吡咯 [2， 1 -f] [ 1 ,2,4] 三嗪 -6-基] -甲酮 (82mg， 0.20mmol)溶解于无水四氢呋喃 (5ml)中， 在冰浴下， 缓慢向里加 入四氢铝锂 (86mg， 2.26mmol), 加完后撤去冰浴， 升温至 40°C反应， 直至 TLC监测原料 反应完全， 冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠， 抽滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残留物， 得到 -2-[6-(4-乙基-哌嗪小甲基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4- 氨基] -2-苯基 -乙醇 (61mg，白色固体)，收率：
Figure imgf000031_0003
DMSO-d6): 7.74 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.47 (d, 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (d, 1H)， 6.90 (d, 1H)， 5.41 (d, 1H)， 5.31 (s， 1H)， 4.41 (s， 2H), 3.87 (t， 2H), 3.63 (s， 2H), 3.42 (d， 4H)， 3.04 - 2.78 (m， 4H), 2.62 (s， 3H), 1.21 (t， 3H)。
实施例 15 0-4-(2-乙酰氧 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -6-羧酸
Figure imgf000031_0004
在 0°C下， 将吡啶 (4.5ml， 55.90mmol)、 4- (二甲基氨基) B比啶 (30mg， 0.25mmol)和乙酸 酐 G.10g， 10.80mmol)溶解于二氯甲烷 C140ml)中搅拌 10分钟， 然后在 0°C下缓慢加入 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (2.81g， 9.00mmol)， 待加 完后升至室温搅拌， 直至 TLC监测原料反应完全， 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法纯化 所得残留物， 得到 -4-(2-乙酰氧 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (2.60g， 白色固体)。 收率： 81.6%。 m/z(ESI):355.36[M+l 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.94 (s， 1H), 7.80 (s， 1H), 7.47 (d， 2H), 7.35 (t， 2H), 7.28 (d, 1H), 5.70 (s， 1H), 4.51 (m， 2H), 2.78 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 1.89 (s， 3H)。 实施例 16 0-2-(6-叔丁氧羰基氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f| [l，2，4】三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙 醇乙酸酯
Figure imgf000032_0001
室温下将 0-4-(2-乙酰氧 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (2.60g， 7.34mmol)溶解于甲苯 (20ml)中， 向里依次加入叠氮磷酸二苯酯 (2.4g， 8.72mmol)、 三乙胺 (1.19g, 11.76mmol)和叔丁醇 (2.72g， 36.70mmol)加热至 115°C， 冷凝回流， 直至 TLC监测 原料反应完全。 将反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 f¾)-2-(6-叔丁 氧羰基氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基 -乙醇乙酸酯 (2.41g， 白色固体)， 收率： 77.2% m/z(ESI):426.48[M+l 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 8.82 (s， 1H), 7.69 (s， 1H)， 7.64 (s， 1H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (t， 2H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.67 (s， 1H), 4.45 (m， 2H), 2.43 (s， 3H)， 1.97 (s， 3H)， 1.45 (s， 9H)。 实施例 17 0-2-(6 基 -乙醇乙酸酯
Figure imgf000032_0002
在冰浴下， 将 -2-(6-叔丁氧羰基氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基- 乙醇乙酸酯 (2.41g， 5.66mmol)加入到 10ml20%盐酸的乙酸乙酯溶液中， 撤去冰浴， 室温反 应， 直至 TLC监测原料反应完全。 将反应液减压浓縮， 用饱和碳酸氢钠溶液调 PH值 7， 向 里加乙酸乙酯萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干 燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 -2-(6-氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4] 三嗪—4-氨基) -2-苯基 -乙醇乙酸酯 (1.52g，淡黄色固体)，收率 82.5%。 m/z(ESI):326.37[M+l]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m， 2H), 7.45 - 7.37 (m， 2H), 7.33 (m: 1H), 7.10 (s， 1H), 6.77 (d， 1H), 5.73 (m， 1H), 4.52 (m， 4H)， 2.44 (s， 3H), 2.05 (s， 3H)。
实施例 18 0-2-(6- -2-苯基 -乙醇
Figure imgf000033_0001
将 0-2-(6-氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基 -乙醇乙酸酯（1.52g， 4.67mmol)加入到 15ml乙酸乙酯溶液中， 再加入 (1.93g，13.98mmol)碳酸钾， 室温反应， 直 至 TLC监测原料反应完全。向里再加入 15ml乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液 (100ml x 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 0-2-(6-氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基 -乙醇 (1.04g，淡黄色固体)， 收率 78.6%。 m/z(ESI):284.33[M+l]。
Figure imgf000033_0002
DMSO-d6): 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m， 2H), 7.33 - 7.26 (m， 1H), 7.09 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.36 (dd， 1H), 5.26 (dd， 1H), 4.71 - 4.36 (m， 2H), 2.45 (s， 3H)。
实施例 19 0-4-(l 嗪 -6-羧酸甲酯
Figure imgf000033_0003
原料化合物 苯基 -2-甲氧基乙胺盐酸盐]， 可根据专利 CN102120724A (公开日 2011.07.13)实施例 4的第一至五步反应制备得到。
室温下， 将 4-氯 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (200mg， 0.88mmol)和 小 苯基 -2-甲氧基乙胺盐酸盐 (180mg， 1.06mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (10ml)中， 然后添 加三乙胺 C268mg， 2.64mmol), 加热至 55 °C搅拌反应， 直至 TLC监测原料反应完全， 冷却 至室温， 将反应液倒入冰水中， 向里加乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml X 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到 -4-(1-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (264mg， 白色固体)， 收率： 88.1%。 m/z (ESI): 341.39[M+1]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H)， 7.33 - 7.26 (m， 5H)， 5.56 (dd, 1H)， 3.75 (s, 3H), 3.79 - 3.60 (m， 2H), 3.25 (s, 3H),2.78(s,3H) o 实施例 20 S)-4-(l- )-5-甲基- 嗪 -6-羧酸
Figure imgf000034_0001
室温下将 -4-(1-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯 (260mg, 0.76mmol)和氢氧化锂 C160mg， 3.80mmol)溶解于四氢呋喃 (5ml)中， 向反应液中 添加水 (5ml)， 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完全， 减压浓縮， 冰浴下用 6N的盐酸 调 pH至 3-4， 抽滤， 减压浓縮， 得 -4-(1-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三 嗪 -6-羧酸 (196mg， 白色固体)， 收率： 79.0%。 m/z(ESI): 327.36[M+1]。 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 - 7.26 (m， 5H)， 5.54 (dd， 1H), 3.73 - 3.58 (m， 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78(s，3H)。 实施例 21 (S)-(4-乙基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[l-(4-氟苯 )-2-甲氧基 -乙胺】-5-甲基 -吡咯
[2，1-11 [1，2，4】三嗪-6
Figure imgf000034_0002
原料化合物 [ -4-(1-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸: 根据实施例 19和 20的方法制得， 其中， 化合物 [ -1-(4-氟苯基 )-2-甲氧基乙胺盐酸盐]根 据专利 CN102120724A (公开日 2011.07.13)中实施例 3的第一至五步的反应制得。
室温下， 将 -4-(1-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸
(lOOmg, 0.29mmol)和 1-乙基哌嗪 (50mg， 0.44mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.38mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg, 0.38mmol)和三乙胺 (88mg， 0.87mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 0(4-乙基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基}} -甲酮 (105mg， 淡黄色固体)， 收率： 82.2%。 m/z(ESI):441.51[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 3.80 (d， 2H), 3.72 (m， 4H)， 3.40 (s， 3H), 2.57 (m， 4H)， 2.53 (s， 3H), 2.50 (q， 2H), 1.20 (t， 3H)。 实施例 22 (S)-(4-甲基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[1-(4-氟苯 )-2-甲氧基 -乙胺】-5-甲基 -吡咯
[2，l-f| [1,2,4】三嗪 -6-基} -甲酮
Figure imgf000035_0001
室温下， 将 -4-(l-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.29mmol)和 1-甲基哌嗪 (44mg， 0.44mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (51mg， 0.38mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg, 0.38mmol)和三乙胺 (88mg， 0.87mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 0-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基 }-(4-甲基 -哌嗪小 基) -甲酮 (101mg，白色固体)，收率： 81.6%。m/z(ESI):427.49[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): 7.75 (s， 1H), 7.48 (s， 1H), 7.36 (m， 2H), 7.00 (m， 2H), 6.45 (d, 1H), 5.49 (m， 1H), 3.80 (d， 2H), 3.70(m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。 实施例 23 0-(l，l-二氧 -硫代吗啉) _{4-[l-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺】-5-甲基 -吡咯
[2，1-11[1，2，4】三嗪-6-
Figure imgf000035_0002
室温下， 将 -4-(l-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.29mmol)和硫代吗啉 -1,1-二氧化物 (58mg， 0.44mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (51mg， 0.38mmol)、 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺 盐酸盐 (74mg， 0.38mmol)和三乙胺 (88mg， 0.87mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料 反应完全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml X 2)洗漆， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残留物， 得到 (¾HU-二氧硫代吗啉 M4-[l-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯
[2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基}} -甲酮 (105mg， 白色固体)， 收率： 78.4%。 m/z(ESI):462.49[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): δ 7.80 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.57 (s, 1H)， 3.98 - 3.77 (m， 5H)， 3.69 (s, 1H)， 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 4H)， 2.48 (s, 3H)。 实施例 24 0-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺】-5-甲基-吡咯[2，1-11 [1，2，4】三嗪-6-基} -去 甲托品醇基 -甲酮
Figure imgf000036_0001
20-b 24
室温下， 将 -4-(l-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.29mmol)和硫代吗啉 -1,1-二氧化物 (55mg， 0.44mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (51mg， 0.38mmol)、 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺 盐酸盐 (74mg， 0.38mmol)和三乙胺 (88mg， 0.87mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料 反应完全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml X 2)洗漆， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残留物， 得到 -{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基卜去甲 托品醇基 -甲酮 (97mg， 白色固体)， 收率： 73.8%。 m/z(ESI):454.32[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): δ 7.73 (d， 2H), 7.49 (s, 2H), 7.13 (t， 2H), 6.99 (d， 1H), 5.53 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51 (s， 1H)， 3.94 (s, 2H), 3.81 (d， 1H), 3.69 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (m， 8H)。 实施例 25 0(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺】-5-甲基-吡咯
[2，l-f| [1,2,4】三嗪 -6
20-b 25
室温下， 将 -4-(1-(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.29mmol)和甲磺酰基哌嗪 (71mg， 0.44mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (51mg， 0.38mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg, 0.38mmol)和三乙胺 (88mg， 0.87mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 0(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基} -甲酮 (110mg， 白色固体)， 收率： 77.3%。 m/z(ESI):491.23[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDCI3): δ 7.77 (d， 2H), 7.50 (dd， 2H), 7.14 (t， 2H), 7.06 (d， 1H), 5.55 (dd， 1H), 3.84 (dd， 1H)， 3.73 - 3.68 (m， 1H), 3.62 (s, 4H)， 3.30 (s, 3H), 3.14 (s, 4H)， 2.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。 8H)。 实施例 26 0-{4-[l-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺】-5-甲基-吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -6-基} -吗啉 基甲酮
Figure imgf000037_0001
20-b 26
室温下， 将 -4-(l -(4-氟-苯基) -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (144mg, 0.42mmol)和甲磺酰基哌嗪 (55mg， 0.63mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (85mg， 0.63mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (121mg, 0.63mmol)和三乙胺 (128mg， 1.26mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 (S)- {4-[ 1 -(4-氟苯 )-2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 - Β比咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -6-基 吗啉基甲酮 (132mg, 白色固体)， 收率： 76.0%。 m/z(ESI):414.39[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): 5 7.75 (d， 2H), 7.49 (t， 2H), 7.13 (t， 2H), 7.00 (d, 1H)， 5.55 (d, 1H)， 3.83 (t， 1H)， 3.74 - 3.63 (m， 1H)， 3.57 (s， 4H)， 3.51 (s， 4H)， 3.30 (s， 3H), 2.52 (s， 3H)。 实施例 27 (S)-2-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [1,2,4】三嗪 -6-基】 -丙垸 -2-醇
Figure imgf000037_0002
19 27
冰浴下， 将甲基溴化镁 (1M甲苯溶液， 20mmol)慢慢滴加入溶有 -4-(1 -苯基 -2-甲氧 基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2， 1 -f] [ 1 ,2,4]三嗪 -6-羧酸甲酯（1.70g， 5.OOmmol)和 LiCl(l .Og， 23.6mmol)的四氢呋喃 (40mL)中， 保持内部温度不超过 5 °C。 混合物在冰浴下搅拌 2小时， 撤去冰浴后继续反应至完全。 然后加入 40mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。 用乙酸乙酯 (60ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠溶液 (100ml X 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 (S)-2-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -丙烷 -2-醇（1.24g， 白色固体）， 收率： 72.8%。 m/z(ESI):341.49[M+l] o 1腿 MR(400Hz， CDC13): 57.91(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33 - 7.26(m, 5H)， 5.54(dd， 1H)， 3.74- 3.60(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75(s, 3H)， 1.80s, lH), 1.70(s, 6H)。 实施例 28 (S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [l，2，4】三嗪 -6-醇
Figure imgf000038_0001
冰浴下， 将 50%的双氧水水溶液 (0.2mL， 3.30mmol)慢慢加入到溶有三氟化硼乙醚络 合物 (4.7mL， 37.00mmol)的二氯甲烷 (8mL)中。混合物在冰浴下搅拌半小时，再冷至 -20°C， 随即向混合物中加入 (S)-2-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] - 丙烷 -2-醇 (850mg， 2.50mmol)的二氯甲烷溶液 (6mL)， 继续在 -20 °C下反应 1小时， 用 20%亚 硫酸钠水溶液 (40mL)淬灭反应。 有机层依次用 10%碳酸氢钠溶液 (30ml x 2)、 饱和氯化钠 溶液 (50ml X 2)洗涤， 再用无水硫酸钠干燥。 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 (S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-醇 (374mg， 类白色固 体)， 收率： 50.1%。 m/z(ESI):299.39[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): 511.33(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.73 (s, 1H)， 7.44 (d, 1H)， 7.33 - 7.26 (m， 5H)， 5.54(dd， 1H)， 3.74- 3.60(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75(s, 3H) o 实施例 29 (S)-4-(2- -6-乙酸酯
Figure imgf000038_0002
室温下， 向溶有 (S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-醇 (298mg, l.OOmmol)的乙醚 (8mL)溶液中，依次加入乙酸酐 (306mg， 3.00mmol)、吡啶 (237mg， 3.00mmol)。混合物继续搅拌， 反应至完全。然后加入 20mL水淬灭反应。用乙酸乙酯 (40ml x 3)萃取， 再依次用 1H盐酸、 饱和氯化钠溶液 (80ml X 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸 钠干燥，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 (S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5- 甲基-吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-乙酸酯（289mg， 白色固体）收率： 84.9%。 m/z(ESI):341.49[M+l] o 1HNMR(400Hz, CDCI3): 57.90(s, 1H)， 7.72 (s, 1H)， 7.45 (d, 1H)， 7.37 - 7.26 (m， 5H)， 5.52(dd, 1H), 3.74- 3.57(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75(s, 3H)， 2.03(s, 3H)。
实施例 30 (S)-l-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f|[l，2，4】三嗪 -6-氧 -丙垸 -2- 醇
Figure imgf000038_0003
将（S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基 -乙胺）-5-甲基-吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-醇（149mg， 0.50mmol)、 环氧丙烷 (145mg， 2.50mmol)、 LiCl(63mg, 1.5mmol)和三乙胺 (0.05mL) 的乙醇 (3mL)混合物在封管中 70°C加热 3小时。 冷却后， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化 所得残留物， 得到 (S)-l-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-氧 -丙烷 -2-醇 (140mg，类白色固体)，收率： 78.5%。m/z(ESI):357.49[M+l]。 1HNMR(400Hz, CDC13): 57.92(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30 - 7.23 (m， 5H)， 5.51(dd， 1H), 3.72- 3.50(m, 2H), 4.19-4.10(m,lH), 3.92(d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.29(d, 3H)。 实施例 31 (2-甲氧基 -1-苯基-乙基) -[5-甲基 -6- (四氢 -吡喃 -4-氧基) -吡咯 [2，l-f| [l，2，4】 三嗪 -4-基】 -胺
Figure imgf000039_0001
将（S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基 -乙胺）-5-甲基-吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-醇（149mg， 0.50mmol)、 4-甲磺酰氧基四氢吡喃 (270mg， 1.50mmol)、 LiCl(63mg, 1.5mmol)和三乙胺 (0.04mL)的乙醇 (2mL)混合物在封管中 70°C加热 4小时。冷却后， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法纯化所得残留物， 得到 (SM2-甲氧基 -1-苯基-乙基) -[5-甲基 -6- (四氢 -吡喃 -4-氧基) -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-基] -胺 (120mg， 类白色固体)， 收率： 63.4%。 m/z(ESI):383.47[M+l !HNMR (400Hz, CDC13): 57.91(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.30 - 7.23 (m， 5H)， 5.51(dd， 1H), 3.90-3.82(m,3H), 3.75(s, 3H), 3.72- 3.50(m, 2H), 3.40-3.38(m,2H), 2.75(s, 3H),1.80-1.57(m,4H 实施例 32 [6- (六氢 -环戊 [c】呋喃 -5-氧基) -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [1,2,4】三嗪 -4-基】 -(2-甲 氧基 -1-苯基-乙基) -
Figure imgf000039_0002
将（S)-4-(2-甲氧基 -1-苯基 -乙胺）-5-甲基-吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-醇（149mg， 0.50mmol) 5-甲磺酰氧基-六氢环戊 [c]呋喃 （103mg， 1.50mmol) LiCl(63mg, 1.5mmol)和 三乙胺 (0.04mL)的乙醇 (4mL)混合物在封管中 70°C加热 3小时。冷却后， 减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法纯化所得残留物，得到 (S)-[6- (六氢 -环戊 [c]呋喃 -5-氧基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4] 三嗪—4-基] -(2-甲氧基 -1-苯基-乙基） -胺 （137mg， 类白色固体）， 收率： 67.1%。 m/z(ESI):409.50[M+l] o 1HNMR(400Hz, CDC13): 57.90(s, 1H)， 7.74(s, 1H)， 7.43(d, 1H)， 7.30-7.23(m,5H), 5.50(dd， 1H), 3.90-3.82(m,5H), 3.75(s, 3H), 3.70- 3.49(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.53(m,2H), 1.83-1.67(m，4H)。 实施例 33 0[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基-吡咯 [2，l-f| [l，2，4】三嗪 -6-基】 - (四氢 -呋喃
[3，4-c】吡咯 -5-基) -甲
Figure imgf000040_0001
33
室温下， 将 0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸 (lOOmg, 0.32mmol)和六氢 -呋喃 [3，4-c]吡咯 （36mg， 0.32mmol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (8ml)中， 然后添加 1-羟基苯并三唑 (52mg， 0.39mmol) 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (74mg, 0.39mmol)和三乙胺 (98mg， 0.96mmol), 室温搅拌反应直至 TLC监测原料反应完 全， 向反应液中添加水 (100ml), 乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，再用饱和氯化钠溶液 (100ml χ 2) 洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到 -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基]- (四氢 -呋喃 [3，4-C]吡咯 -5-基) -甲酮 （104mg，淡黄色固体)，收率： 80.2%。 m/z(ESI): 408.47[M+1]。 1HNMR(400Hz, DMSO-de): 7.82 (s， 1H), 7.75 (s， 1H), 7.49 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.30 (d， 1H), 6.99 (d， 1H)， 5.41 (m， 1H), 5.27 (m， 1H), 3.88 (m， 2H), 3.59 (m， 4H)， 2.59 (m， 2H), 2.39 (m， 4H)， 2.27 (s， 3H)。 实施例 34 ^-1\-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2，1-11 [1，2，4】三嗪-4-基】-1-苯基-
Figure imgf000040_0002
将 -2-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 - 1 -甲基) -吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -4-氨基] -2-苯基 -乙醇 (380mg, lmmol)和 0.35ml三乙胺溶于 9ml二氯甲烷中。 0°C 下缓慢加入甲磺酰氯 (456mg， 4mmol)。混合物在室温下搅拌，反应至完全。然后加入 20mL水淬灭反应。用乙酸乙酯 (40ml x 3)萃取， 再依次用 1H盐酸、 饱和氯化钠溶液 (60ml X 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸 钠干燥， 减压浓縮。 再将粗产品和叠氮化钠 （200mg)置于 6ml二甲基甲酰胺， 油浴加热至 85°C。 反应 3 小时后， 冷却至室温。 混合物用 50ml水稀释， 乙酸乙酯 (40ml X 3)萃取， 再用饱和氯化钠 溶液 (40ml X 2)洗涤， 得到的有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 直接用于下一步反应。
将上述产品与林德拉催化剂 (0.15 g)置于 5mL乙酸乙酯中，氢气氛围下室温搅拌过夜。 混合物用硅藻土过滤， 减压浓縮滤液。 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得到 (S)N-[5-甲 基 -6—(4-甲基 -哌嗪 1 甲基) -吡咯 [2， l-f][l，2,4]三嗪 -4-基] - 1 -苯基-乙烷- 1，2-双胺 （278mg， 黄 色固体)，三步收率：
Figure imgf000041_0001
iHNMR OOHz, DMSO-d6): 7.74 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H), 7.47 (d， 2H), 7.38 (t， 2H), 7.29 (t， 1H), 6.90 (d， 1H), 5.41 (m， 1H), 5.31 (m， 1H)， 3.87 (t， 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (m， 4H)， 2.99 (m， 4H)，2.89(brs， 2H) 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。 实施例 35生物学评价
1.受体酪氨酸激酶 EGFR、 VEGFR分子水平酶活抑制初步评价
(1) 酶反应底物 PolyCGlu, Tyr)4:l用无钾离子的 PBSClOmM 磷酸钠缓冲液，
150mmol/L NaCl， pH=7.2〜7.4)稀释成 2(^g/ml、 125μ1/孔包被酶标板， 置 37°C反应 12〜16 小时， 弃去孔中液体， 洗板， 用 200μ1/孔的 T-PBS (；含 0.1% Tween-20的无钾离子的 PBS) 洗板三次， 每次 5分钟； 于 37°C烘箱中干燥酶标板 1〜2小时。
(2) 实验组： 每孔加入用反应缓冲液 (50 mmol/L HEPES pH 7.4， 50 mmol/L MgCl2， 0.5 mmol/L MnCl2， 0.2 mmol/L Na3V04， 1 mmol/L DTT)稀释的 ATP溶液 50μΙ^， 终浓度 5 mol/L。 每孔中加入 Ι μΐ的本发明的化合物 (化合物 1-34)溶液 (1% DMS0溶解， 终浓度 为 l(^mol/L)， 再加入 50μ1用反应缓冲液稀释的 c-Met酪氨酸激酶蛋白； 置 37°C摇床 (lOOrpm)反应 1小时； 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
对照组： 每次实验设无 ATP对照孔两孔 (无酶对照孔)； 及相应 DMSO溶剂对照孔 (阴性 对照孔)。
(3) 加入抗体 PY99 ΙΟΟμΙ/孔 (抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释， 浓度为 0.4 g/ml)， 37°C摇床反应 0.5小时； 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(4) 加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗 ΙΟΟμΙ/孔（抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释， 浓度为 0.5 g/ml)， 37°C摇床反应 0.5小时， 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(5) 加入 2mg/ml的 OPD显色液 ΙΟΟμΙ/孔 (用含有 0.03%H2O2的 0.1M柠檬酸一柠檬酸钠 缓冲液 (ρΗ=5.4)稀释)， 25°C避光反应 1〜10分钟； （OPD溶解时需用超声， 显色液需现用现 配)。
(6) 加入 2mol/L H2S04 50μ1/孔中止反应， 用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读 数， 波长为 490nm。
(7) 样品的抑制率通过下列公式求得：
Figure imgf000041_0002
2.受体酪氨酸激酶 EGFR酶活抑制 IC5()评价实验
将上述优选得到的明确具有 EGFR或 VEGFR酶活抑制作用的化合物 (化合物在 10— 5M 对受体酪氨酸激酶 EGFR或 VEGFR的抑制率>50 %)配成梯度浓度，进行 IC5。（半数抑制浓度) 评价。 通过测验， 本发明化合物的活性如表 1所示。
3.体外抗肿瘤细胞增殖的 IC5()测定
通过 CCK-8检测试剂盒检测候选化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株 A431的细胞毒性 抑制 IC5Q值。
(1)材料和方法
细胞株： 人皮肤鳞状细胞癌细胞株 A431 (购自中科院上海细胞库）
试剂和耗材： CCK-8检测试剂盒 （Cell Counting Kit-8， 货号 CK04-13 , 购自 Dojindo); 96孔培养板 （货号 3599， 购自 Coming Costar); 胎牛血清 （Cat#10099-141， 购自 GIBCO) 培养基 （购自 Invitrogen )
台式酶标仪 SpectraMax M5 Microplate Reader (；购自 Molecular Devices)
(2).实验步骤
培养基的配制
Figure imgf000042_0001
化合物的制备： 用 DMSO稀释化合物使终浓度为 10mM。
细胞培养
收集对数生长期的细胞， 计数， 用完全培养基重新悬浮细胞， 调整细胞浓度至合适浓 度， 接种 96孔板， 每孔接种 100 μΐ细胞悬液。 细胞在 37 °C， 100%相对湿度， 5% C02培养 箱中孵育 24小时。
IC50实验
收集对数生长期细胞， 计数， 用完全培养基重新悬浮细胞， 调整细胞浓度至合适浓度
(依照细胞密度优化试验结果确定)， 接种 96孔板， 每孔加 ΙΟΟμΙ细胞悬液。 细胞在 37 ， 100%相对湿度， 5% C02培养箱中孵育 24小时。
用培养基将待测化合物稀释至 500μΜ后梯度稀释 8次。 按 25μ1/孔加入细胞。 34个待测 化合物 (化合物 1-34)作用终浓度从 100 μΜ至 0 μΜ， 5倍梯度稀释， 共 10个浓度点。
细胞置于 37 °C， 100%相对湿度， 5% C02培养箱中孵育 72小时。
吸弃培养基， 加入含 10% CCK-8的完全培养基置于 37°C培养箱中孵育 2-4小时。
轻轻震荡后在 SpectraMax M5 Microplate Reader上测定 450 nm波长处的吸光度， 以 650 nm处吸光度作为参比， 计算抑制率。 按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％ = [(Ae-As)/(Ae-Ab)] X 100%
其中， As: 样品的 OA (细胞 +CCK-8+待测化合物）； Ac: 阴性对照的 OA (细胞 +CCK-8+DMSO); Ab: 阳性对照的 OA (培养基 +CCK-8+DMSO)。
采用软件 Graphpad Prism 5 拟合 IC50曲线并计算出 IC5。值。本实验测试了本发明化合 物 (化合物 1-34)对人皮肤鳞状细胞癌细胞株 A431的的抗增值作用。 化合物作用终浓度从 ΙΟΟ μΜ至 0 μΜ， 5倍梯度稀释， 共 10个点。 实验结果如下表 3所示。
Figure imgf000043_0001
其中， "a"表示 <50纳摩尔浓度 (nM)的抑制活性； "b"表示≥50但<250纳摩尔浓度 (nM) 的抑制活性； "c"表示≥250但<500纳摩尔浓度 (nM)的抑制活性， "d"表示≥500纳摩尔浓度 (nM)的抑制活性。
结果表明：
1. 本发明化合物具有较好的酪氨酸激酶 EGFR抑制活性，其中， 以化合物 13、 16、 17、 18、 24、 33、 34对酪氨酸激酶 EGFR酶活抑制活性较佳， 均低于 50nM级别。
2. 在细胞水平， 本发明化合物具有较好的 A431细胞抑制活性， 其中， 化合物 13、 16、
17、 18、 24、 27、 28、 31、 32、 33、 34均显示出明显的抑制 A431细胞活性， 可作为酪氨 酸激酶 EGFR靶向性抑制剂进一步开发。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用 作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以 对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。

Claims

权 利 要 求
1. 结构如式 I所示的吡咯 受的盐或溶剂合物，
Figure imgf000044_0001
为氧原子、 硫原子、 氮原子、 未取代的亚甲基或者是被一个或两个 d_3烷基所取代 的亚甲基、 羰基或者 1不存在； x2为氧原子、 硫原子、 氮原子； Y为取代或未取代的 Cw 烷基； m为 1或 2; n为 1或 2;
R为氢、 羟基、 取代或未取代的 烷基、 取代或未取代的 d_8烷氧基、 取代或未取 代的 C3_8环烷基、 取代或未取代的 C3_8环烷氧基、 取代或未取代的苯氧基、 取代或未取代 的 3元至 8元的氮杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元 的氧杂环、取代或未取代的 3元至 11元的氧杂双环、取代或未取代的 3元至 8元的氮氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的氮氧杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元的氮硫杂环、 取代或 未取代的 d_8烷基酰基、取代或未取代的 d_8烷氧基酰基、取代或未取代的 d_8烷氨基酰基、 取代或未取代的 C3_8环烷基酰基、取代或未取代的 C2_6烯烃酰基、取代或未取代的 C6_12芳基 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的氨基、 酰氧基或 d_8酰胺基；
R2为氢、取代或未取代的 d_8烷基、取代或未取代的 C3_8环烷基、取代或未取代的 C6_12 芳基、 d_8烷基磺酰基、 d_8酰基或 d_8烷氧酰基；
R3为取代或未取代的 C6_12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基 或取代或未取代的硫杂芳基；
R4或 R5各自独立地为氢、 卤素、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 d_3烷氧酰基、 腈基、 硝基或 氨基；
其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧 基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、 腈基、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
2. 如权利要求 1所述的吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其 特征在于， 具有式 I I所示的结构，
Figure imgf000045_0001
II
其中， Xi、 m、 Ri R2、 R3、 R4、 R5如权利要求 1所述。
3. 如权利要求 1所述的吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其 特征在于， 具有式 I I I所示的结构，
R,
Figure imgf000045_0002
III
其中， 为氮原子、 未取代的亚甲基或羰基； m、 R 、 R2、 R3如权利要求 1所述。
4. 如权利要求 1-3任一项所述的吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂 合物， 其特征在于，
所述的 3 自下
Figure imgf000045_0003
和 / 11元的 环
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
和 /或所述的 3元至 11元的氧杂双环选自下组:
Figure imgf000046_0003
和 /或所述的 3元至 8元的氮氧杂环选自下组:
Figure imgf000046_0004
和 /或所述的 3元至 1 1元的氮氧杂双环选自下组：
Figure imgf000047_0001
和 /或所述的 3元至 8元的氮硫杂环选自下组：
Figure imgf000047_0002
5. 如权利要求 1所述的吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其 特征在于， R3为取代或未取代的苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶或嘧啶， 所述的取代基选自 下组的一个或多个： 羟基、 卤素、 氰基、 d_3烷基、 卤代的 d_3烷基、 氨基、 氧。
6. 如权利要求 1所述的吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其 特征在于， 为选自下组的化合物：
f^-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯；
0-4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸；
0(4-甲基 -哌嗪 -1 -基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] - 甲酮；
0(4-乙基 -哌嗪 -1 -基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] - 甲酮；
0(4-环丙羰基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1 -苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基] -甲酮；
f¾HU-二氧 -硫代吗啉基 )-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基] -甲酮；
(S)-(5-甲基 -六氢 -吡咯 [3，4-c]吡咯 -2基）[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5-甲基-吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮；
0(4-羟乙基 -哌嗪 -1-基 M4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基] -甲酮；
0(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基]-甲酮；
0(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基) -[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6- 基] -甲酮；
0-2-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 - 1 -甲基) -吡咯 [2， 1 -f] [1，2,4]三嗪 -4-氨基] -2-苯基-乙醇； 0-2-{6-[4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-甲基] -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基 }-2-苯基-乙 醇；
^-8-[4-(2-羟基 - 1 -苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -6-甲基] -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -3-醇；
0-2-[6-(4-乙基 -哌嗪 -1-甲基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基] -2-苯基-乙醇； 0-4-(2-乙酰氧 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸；
0-2-(6-叔丁氧羰基氨基 -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙醇乙酸酯；
02-(6-氨基 -5-甲基-吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙醇乙酸酯；
02-(6-氨基 -5-甲基-吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -4-氨基) -2-苯基-乙醇；
-4-(1-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸甲酯；
0-4-(l-苯基 -2-甲氧基 -乙胺 )-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-羧酸；
0(4-乙基 -哌嗪 -1-基 )-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪
-6-基 ]}-甲酮；
0(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基) -甲酮；
f¾HU-二氧 -硫代吗啉) -{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基 ]}-甲酮；
-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基} -去甲托品醇基- 甲酮；
0(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基) -{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三 嗪 -6-基 甲酮；
θ-{4-[1-(4-氟苯) -2-甲氧基 -乙胺 ]-5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基}-吗啉基甲酮；
0-2-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基] -丙烷 -2-醇；
(S)-4-(2-甲氧基 - 1 -苯基 -乙胺 )-5-甲基-吡咯 [2， 1 -f] [ 1，2,4]三嗪 -6-醇；
0-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-乙酸酯； 0-l-4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-氧 -丙烷 -2-醇；
0(2-甲氧基 -1-苯基-乙基) -[5-甲基 -6- (四氢 -吡喃 -4-氧基) -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4- 基] -胺；
0[6- (六氢 -环戊 [c]呋喃 -5-氧基) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-基] -(2-甲氧基 -1 -苯 基-乙基) -胺；
0[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5-甲基 -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -6-基 H四氢 -呋喃 [3，4-C]吡 口各 -5-基)-甲酮；
0-N-[5-甲基 -6-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲基) -吡咯 [2，l-f][l，2，4]三嗪 -4-基]小苯基 -乙烷 -1 ,2-双 胺。
7. 一种如权利要求 1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物 的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
在碱性条件下， 将式 IV化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得到式 I化合物；
(
Figure imgf000049_0001
各式中， 、 X2、 Y、 m、 n、 Ri R2、 R3、 F 、 R5如权利要求 1中所述； L为选自下 组的离去基团： 氟、 氯、 溴、 碘或 烷氧基。
8. 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述的制备方法包括步骤：
(1) 在碱性条件下， 将式 VI化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 VII化合物； 任选地和
(2 ；
Figure imgf000049_0002
各式中， X2、 Y、 m、 n、 Ri R2 R3 ^ R5 L定义如权利要求 7所述。
9. 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下， 将式 ΧΠΙ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而得 到式 XIV化合物； 任选地和 (ii)在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV化合物； 任选地和
(iii)在縮合剂作用下， 将式 XV化合物与 R8H进行縮合反应， 从而得到式 XVI化合物; 任选地和
(iv) 在还原剂存在下， 将式 XVI化合物进行还原反应， 从而得到式 XVII化合物；
Figure imgf000050_0001
X VI vn
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如权利要求 7所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷 基或取代或未取代的苯基， R8为取代或未取代的 3元至 8元的氮杂环、 取代或未取代的 3元 至 11元的氮杂双环、 取代或未取代的 3元至 8元的氮氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元的 氮氧杂双环、取代或未取代的 3元至 8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基； 其中， 所述取 代基为羟基、 卤素、 烷基、 卤代 d_6烷基、羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 C^烷氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
10. 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述的制备方法包括步骤：
(a) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物； 和
(b) 在碱存在下， 将式 XIV化合物进行水解反应， 从而得到式 XV化合物； 和
(c)在叠氮试剂作用下， 将式 XV化合物进行重排反应， 从而得到式 IX化合物；
(R2)n
Figure imgf000050_0002
(R2)n 水解
Figure imgf000051_0001
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如权利要求 7所述； R7为 d_8烷基、 C3_8环烷 基或未取代或取代的苯基； R9为取代或未取代的 烷氧基酰基； 其中， 所述取代基为羟 基、 卤素、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷 氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 d_6烷基磺酰基。
11. 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 当 为氧原子时， 所述的制备方法 包括步骤：
(A) 在碱性条件下， 将式 ΧΙΠ化合物或其盐和式 V化合物或其盐进行縮合反应， 从而 得到式 XIV化合物或其盐； 和
(B) 在格式试剂存在下， 将式 XIV化合物进行格氏反应， 从而得到式 X化合物； 任选 地和
(C) 在氧化剂的存在下， 将式 X化合物进行氧化反应， 从而得到式 XI化合物； 任选地 和
(D) 在縮合剂的存在下， 将式 XI化合物进行縮合反应， 从而得到式 ΧΠ化合物；
(R2)n
Figure imgf000051_0002
XI ΧΠ
各式中， X2 Y、 n、 R2 R3 R4 R5、 L定义如权利要求 7所述， R7为 d_8烷基、 C3_8环烷 基或未取代或取代的苯基， R6为 d_8烷基、 C2_6烯基； 。为取代或未取代的 d_8烷基、取代 或未取代的 C3_8环烷基、 取代或未取代的 3元至 8元的氧杂环、 取代或未取代的 3元至 11元 的氧杂双环、 取代或未取代的 d_8烷基酰基、 取代或未取代的 d_8烷氧基酰基、 取代或未 取代的 烷氨基酰基、 取代或未取代的 c3_8环烷基酰基、 取代或未取代的 c2_6烯烃酰基、 取代或未取代的 c6_12芳基酰基、 磺酰基、 取代或未取代的氨基、 d_8酰氧基或 d_8酰胺基; 其中， 所述取代基为羟基、 卤素、 烷基、 卤代 d_6烷基、 羟基 d_6烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环氧基酰基、 d_6烷氧酰基、 腈基 (-CN)、 硝基、 氨基、 氧、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 或 烷基磺酰基。
12. 如权利要求 1-6任一项所述吡咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂 合物的用途， 其特征在于， 用作酪氨酸激酶抑制剂； 或用于制备治疗肿瘤的药物。
13. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有安全有效量的权利要求 1-6任一项所述的吡 咯并三嗪类衍生物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物； 以及药学上可接受的载体。
14. 如权利要求 13所述的药物组合物的用途， 其特征在于， 用作酪氨酸激酶抑制剂； 或用于制备治疗肿瘤的药物。
15. 如权利要求 14所述的用途， 其特征在于， 所述的药物组合物用作表皮生长因子受 体 (EGFR)抑制剂和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)抑制剂； 或用于制备预防或治疗与表皮 生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的疾病的药物。
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