TWI861208B - 對分枝桿菌感染有用之含苄胺的 5,6-雜芳族化合物 - Google Patents

Abstract

一種式(I)表示之化合物：

，或其醫藥上可接受之鹽，

其中

由下式表示之基團：

為由下式表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素、羥基、氰基等；

m為0、1、2、3或4；

R²為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基等；

R^3a、R^3b、R^3c及R^3d各自獨立地為氫原子、鹵素等，但限制條件為R^3a、R^3b、R^3c及R^3d不同時為氫原子；

環C表示如下：

X為CH或N；

Y為CH或N；

R⁴各自獨立地為鹵素、羥基、氰基等；

p為0或1；

q為0、1、2、3或4；

R⁵為CR^5C或N；R⁶為CR^6C或N；R⁷為CR^7C或N；R⁸為CR^8C或N；R⁹為CR^9C或N；

但限制條件為R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、及R⁹不同時為N；

R^5C、R^6C、R^7C、R^8C、及R^9C各自獨立地為氫原子等。

Description

對分枝桿菌感染有用之含苄胺的5,6-雜芳族化合物 [參考相關申請案]

此申請案主張2019年9月10日申請的美國臨時申請案第62/898,066號的權益及優先權。如上申請案之揭示全文爰引於此並融入本說明書之揭示。

本發明係有關於新穎化合物。本發明也係有關於此等化合物用作為醫藥組成物，及進一步用於細菌性疾病的治療用途，包括由病原性分枝桿菌，諸如非結核分枝桿菌引發的疾病。此等化合物可藉由干擾病原性分枝桿菌的ATP合成而發揮作用，以抑制細胞色素bc1活性作為主要作用模式。

分枝桿菌屬(Genus Mycobacterium)有95個已明確特徵化的菌種。數個世紀以來，兩種出名的分枝桿菌種，亦即，結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)及麻風分枝桿菌(M.Leprae)已知造成眾多 人類的病因。大部分其它分枝桿菌存在於環境中，從上個世紀之始已認知其致病能力。此等分枝桿菌稱作為非結核分枝桿菌(NTM)。雖然結核(TB)的發生率在減低中，但全球因NTM已引發了新的健康問題。由NTM所引起的肺病之特徵為進行性、不可逆肺損傷與致死率增高。約有80%NTM肺疾係由禽分枝桿菌複合物(MAC：禽分枝桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.intracellulare)及嵌合體分枝桿菌(M.chimaera))所引起。

NTM肺疾的年度盛行率因地區而異，自0.2/100,000至14.7/100,000，總體來說有驚人的成長率。此病在60歲以上更加盛行，美國估計的盛行率為自1994-1996年間的19.6/100,000至2004-2006年間的26.7/100,000。

與TB結核病不同，NTM乃伺機性病原菌，在免疫不全患者體或既有肺病況患者，諸如囊性纖維化(CF)、支氣管擴張症、或慢性阻塞性肺疾(COPD)，大多引發類似結核病的肺疾。此外，不患有既存結構性肺疾的停經後婦女代表NTM肺疾的另一個風險族群。高加索裔或亞裔的此等婦女，主要為老年婦女呈現結節性支氣管擴張症為NTM肺疾。

本文中描述者為能够治療TB及NTM感染中之一者或兩者的藥劑。有效對抗TB及NTM病原菌中之一者或兩者的化合物乃尚待滿足的醫療需求，作為單一藥劑或使用在組合療法，本化合物被視為有效於對抗抗藥性菌株。

專利文件1揭示多種具有細胞色素bc1抑制活性的化合物。舉例言之，揭示下列化合物。

專利文件2至12揭示多種具有細胞色素bc1抑制活性的化合物。舉例言之，專利文件12揭示下列化合物。

[專利文件]

專利文件1：WO2017/049321

專利文件2：WO2011/057145

專利文件3：WO2014/015167

專利文件4：WO2011/113606

專利文件5：WO2015/014993

專利文件6：WO2017/001660

專利文件7：WO2017/001661

專利文件8：WO2017/216281

專利文件9：WO2017/216283

專利文件10：WO2018/158280

專利文件11：US2017/0313697

專利文件12：WO2019/175737

本發明之目的係提供用於治療或預防細菌性疾病有用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，及含有其之醫藥組成物，該疾病包括由病原性分枝桿菌諸如非結核分枝桿菌引發的疾病。

意圖解決以上問題，經由密集研究的結果，本發明成功地合成用於預防及/或治療分枝桿菌感染，尤其是非結核分枝桿菌感染的優異化合物。

[若干本發明具體例的簡單說明]

(1)一種化合物，其係由式(I)表示：

，或其醫藥上可接受之鹽，

其中

由下式表示之基團：

為由下式表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、經取代或未經取代之烯基硫基、經取代或未經取代之炔基硫基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯基、經取代或未經取代之烯基亞磺醯基、經取代或未經取代之炔基亞磺醯基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之烯基磺醯基、或經取代或未經取 代之炔基磺醯基；

m為0、1、2、3或4；

R²為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；

R^3a、R^3b、R^3c及R^3d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基，但限制條件為R^3a、R^3b、R^3c及R^3d不同時為氫原子；

環C表示如下：

X為CH或N；

Y為CH或N；

R⁴各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基；

附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之5員至6員非芳族雜環；

附接至同一個碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經 取代或未經取代之3員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之3員至6員非芳族雜環；

兩個R⁴基可一起形成(C2-C4)橋基，於其中該橋基之碳原子中之一者可任選地經以氧原子或氮原子置換；該橋基之碳原子各自獨立地經以選自於R^4C中之取代基取代；該橋基之氮原子(若存在時)經以選自於R^4N中之取代基取代；

R^4C各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、或經取代或未經取代之烷基；

R^4N各自獨立地為氫原子或經取代或未經取代之烷基；

p為0或1；

q為0、1、2、3或4；

R⁵為CR^5C或N；

R⁶為CR^6C或N；

R⁷為CR^7C或N；

R⁸為CR^8C或N；

R⁹為CR^9C或N；

但限制條件為R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、及R⁹不同時為N；

R^5C、R^6C、R^7C、R^8C、及R^9C各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之非芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之芳族雜環基氧基、經取代或未經取代之非芳族雜環基氧基、或五氟硫基；

但限制條件為下示化合物除外：

(2)如上(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中

由下式表示之基團：

為由下式表示之基團：

其中各個符號係如上(1)中之定義。

(3)如上(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中

由下式表示之基團：

為由下式表示之基團：

其中各個符號係如上(1)中之定義。

(4)如上(2)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為鹵素或經取代或未經取代之烷基。

(5)如上(3)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經取代或未經取代之烷基氧基或經取代或未經取代之烷基。

(6)如上(1)至(5)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1。

(7)如上(1)至(6)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²為經取代或未經取代之烷基。

(8)如上(1)至(7)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b為鹵素。

(9)如上(1)至(8)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b及R^3c各自獨立地為鹵素。

(10)如上(1)至(7)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3a 為鹵素。

(11)如上(1)至(10)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C係表示如下：

其中各個符號係如上(1)中之定義。

(12)如上(1)至(11)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p為1。

(13)如上(1)至(12)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q為0。

(14)如上(1)至(12)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q為1。

(15)如上(1)至(12)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q為2。

(16)如上(14)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C係表示如下：

其中各個符號係如上(1)中之定義。

(17)如上(15)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C係表示如下：

其中各個符號係如上(1)中之定義。

(18)如上(1)至(17)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X及Y為N。

(19)如上(1)至(17)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X及Y中之一者為N，及X及Y中之另一者為CH。

(20)如上(1)至(12)或(14)至(19)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴各自獨立地為經取代或未經取代之烷基。

(21)如上(1)至(20)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為CR^7C，及R^7C為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基。

(22)如上(21)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH。

(23)如上(21)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為CR^5C，R^5C為鹵素，及R⁶、R⁸及R⁹為CH。

(24)如上(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自於化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)、及(I-1-118)。

(25)如上(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自於化合物(I-1-144)、(I-1-149)、及(I-2-6)。

(26)一種醫藥組成物，其包含如上(1)至(25)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

(27)如上(26)之醫藥組成物，其係用於分枝桿菌感染之治療及/或預 防。

(28)一種預防或治療分枝桿菌感染之方法，其包含對個體投予如上(1)至(25)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

(29)如上(1)至(25)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於分枝桿菌感染之治療及/或預防。

(1A)一種化合物，其係由式(I)表示：

，或其醫藥上可接受之鹽，

其中

環A及環B表示如下：

R¹各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、經取代或未經取代之烯基硫基、經取代或未經取代之炔基硫基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯基、經取代或未經取代之烯基亞磺醯基、經取代或未經取代之炔基亞磺醯基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之烯基磺醯基、或經取代或未經取代之炔基磺醯基；

m為0、1、2、3或4；

R²為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；

R^3a、R^3b、R^3c及R^3d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基，但限制條件為R^3a、R^3b、R^3c及R^3d不同時為氫原子；

環C表示如下：

X為CH或N；

Y為CH或N；

R⁴各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基；

附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之5員至6員非芳族雜環；

附接至同一個碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之3員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之3員至6員非芳族雜環；

兩個R⁴基可一起形成(C2-C4)橋基，於其中該橋基之碳原子中之一者 可任選地經以氧原子或氮原子置換；該橋基之碳原子各自獨立地經以選自於R^4C中之取代基取代；該橋基之氮原子(若存在時)經以選自於R^4N中之取代基取代；

R^4C各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、或經取代或未經取代之烷基；

R^4N各自獨立地為氫原子或經取代或未經取代之烷基；

p為0或1；

q為0、1、2、3或4；

R⁵為CR^5C或N；

R⁶為CR^6C或N；

R⁷為CR^7C或N；

R⁸為CR^8C或N；

R⁹為CR^9C或N；

但限制條件為R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、及R⁹不同時為N；

R^5C、R^6C、R^7C、R^8C、及R^9C各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之非芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之芳族雜環基氧基、經取代或未經取代之非芳族雜環基氧基、或五氟硫基；

但限制條件為下示化合物除外：

(2A)如上(1A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A及環B表示如下：

(3A)如上(1A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A及環B表示如下：

(4A)如上(2A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為鹵素或經取代或未經取代之烷基。

(5A)如上(3A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經取代或未經取代之烷基氧基或經取代或未經取代之烷基。

(6A)如上(1A)至(5A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1。

(7A)如上(1A)至(6A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²為經取代或未經取代之烷基。

(8A)如上(1A)至(7A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b為鹵素。

(9A)如上(1A)至(8A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b及R^3c各自獨立地為鹵素。

(10A)如上(1A)至(9A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C係表示如下：

(11A)如上(1A)至(10A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p為1。

(12A)如上(1A)至(11A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q為1。

(13A)如上(1A)至(12A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中環C係表示如下：

(14A)如上(1A)至(13A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X及Y為N。

(15A)如上(1A)至(13A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X及Y中之一者為N，及X及Y中之另一者為CH。

(16A)如上(1A)至(15A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為經取代或未經取代之烷基。

(17A)如上(1A)至(16A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為CR^7C，及R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基。

(18A)如上(17A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH。

(19A)如上(17A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為CR^5C，R^5C為鹵素，及R⁶、R⁸及R⁹為CH。

(20A)如上(1A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自於化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)、及(I-1-118)。

(21A)一種醫藥組成物，其包含如上(1A)至(20A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

(22A)如上(21A)之醫藥組成物，其係用於分枝桿菌感染之治療及/或 預防。

(23A)一種預防或治療分枝桿菌感染之方法，其包含對個體投予如上(1A)至(20A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

(24A)如上(1A)至(20A)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於分枝桿菌感染之治療及/或預防。

本發明化合物用於分枝桿菌感染，尤其是非結核分枝桿菌感染的治療或預防上係有用的。

於本詳細說明中使用的各術語將描述如下。於本詳細說明中，即使當各術語係個別地使用或連同其它術語一起使用時，該術語皆具有相同意義。

術語「組成為」表示只含有引述的組分或元件。

術語「包含」表示未受限於組分，及不排除未經描述的因子。

當於請求項及/或說明書中連同術語「包含」使用時，文字「一(a)」或「一(an)」可表示「一個」，但也可符合「一個或多個」、「至少一個」、及「一個或多於一個」的意義。

式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係如前文及後文描述。

術語「鹵素」包括氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。以氟原子及氯原子為特佳。

術語「烷基」包括C1至C15，較佳C1至C10，更佳C1至C6，及又更佳C1至C4線性或分支烴基。實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、及正癸基。

「烷基」之較佳具體例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、或正戊基。更佳具體例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。

術語「烯基」包括C2至C15，較佳C2至C10，更佳C2至C6，及又更佳C2至C4在任何位置具有一個或多個雙鍵的線性或分支烴基。實施例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊二烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、及十五碳烯基。

「烯基」之較佳具體例為乙烯基、烯丙烯基、丙烯基、異丙烯基、或丁烯基。

術語「炔基」包括於如上「烷基」中具有一個或多個參鍵的C2至C8直鏈或分支炔基，及其實施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。又復，「炔基」可具有雙鍵。

術語「烷基氧基」表示其中如上「烷基」鍵結至氧原子的基團。實施例包括甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、第三丁基氧基、異丁基氧基、第二丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧 基、及己基氧基。

「烷基氧基」之較佳具體例為甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、或第三丁基氧基。

術語「烯基氧基」表示其中如上「烯基」鍵結至氧原子的基團。實施例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-正丙烯基氧基、2-正丁烯基氧基、2-正戊烯基氧基、2-正己烯基氧基、2-正庚烯基氧基、及2-正辛烯基氧基。

術語「炔基氧基」表示其中如上「炔基」鍵結至氧原子的基團。實施例包括乙炔基氧基、1-正丙炔基氧基、2-正丙炔基氧基、2-正丁炔基氧基、2-正戊炔基氧基、2-正己炔基氧基、2-正庚炔基氧基、及2-正辛炔基氧基。

術語「芳族碳環」表示其為單環系或具有二或多個環的多環系之環狀芳族烴。舉例言之，其包括苯環、萘環、蒽環、菲環等。

「芳族碳環」的較佳具體例為苯環。

術語「芳族碳環基」表示其為單環系或具有二或多個環的多環系之環狀芳族烴基。舉例言之，其包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。

「芳族碳環基」的較佳具體例為苯基。

術語「非芳族碳環」表示環狀飽和烴環或環狀不飽和非芳族烴環，其為單環系或具有二或多個環的多環系。其為具有二或多個環的多環系之「非芳族碳環」包括稠合環，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之非芳族碳環係與如上「芳族碳環」的環稠合。

此外，「非芳族碳環」也包括如下之具有橋基的環或具有形成螺環的 環。

其為單環系的非芳族碳環較佳為C3至C16，更佳為C3至C12，及又更佳為C3至C6碳環。舉例言之，其包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環己二烯等。

其為具有二或多個環的多環系之非芳族碳環包括，例如，四氫茚、茚、苊、四氫萘、芴等。

術語「非芳族碳環基」表示環狀飽和烴基或環狀不飽和非芳族烴基，其為單環系或具有二或多個環的多環系。其為具有二或多個環的多環系之「非芳族碳環基」包括稠合環基，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之非芳族碳環基係與如上「芳族碳環基」的環稠合。

此外，「非芳族碳環基」也包括如下之具有橋基的基團或具有形成螺環之基團。

其為單環系的非芳族碳環基較佳為C3至C16，更佳為C3至C12，及又更佳為C3至C6碳環基。舉例言之，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。

其為具有二或多個環的多環系之非芳族碳環基包括，例如，四氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、芴基等。

術語「芳族雜環」表示含有一個或多個獨立選自於O、S及N的相同或相異的雜原子之芳族環，其為單環系或具有二或多個環的多環系。

其為具有二或多個環的多環系之「芳族雜環」包括稠合環，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之芳族雜環係與如上「芳族碳環」的環稠合。

其為單環系之芳族雜環較佳為5至8員環，及更佳為5至6員環。舉例言之，其包括「5員芳族雜環」諸如，吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、異

唑、

唑、

二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑等；及「6員芳族雜環」諸如，吡啶、嗒

、嘧啶、吡

、三

等。

其為雙環系之芳族雜環包括，例如，吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚

、喹啉、異喹啉、噌啉、酞

、喹唑啉、萘啶、喹

啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異

唑、苯并

唑、苯并

二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡

并嗒

、

唑并吡啶、噻唑并吡啶等。

其為具有三或多個環的多環系之芳族雜環包括，例如，咔唑、吖啶、氧雜蒽、啡噻

、啡

硫

、啡

、二苯并呋喃等。

術語「芳族雜環基」表示含有一個或多個獨立選自於O、S及N的相同或相異的雜原子之芳族環基，其為單環系或具有二或多個環的 多環系。

其為具有二或多個環的多環系之「芳族雜環基」包括稠合環基，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之芳族雜環基係與如上「芳族碳環基」的環稠合。

其為單環系之芳族雜環基較佳為5至8員環，及更佳為5至6員環。舉例言之，其包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、吡

基、三唑基、三

基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異

唑基、

唑基、

二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。

其為雙環系之芳族雜環基包括，例如，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚

基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞

基、喹唑啉基、萘啶基、喹

啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異

唑基、苯并

唑基、苯并

二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡

并嗒

基、

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。

其為具有三或多個環的多環系之芳族雜環基包括，例如，咔唑基、吖啶基、氧雜蒽基、啡噻

基、啡

硫

基、啡

基、二苯并呋喃基等。

術語「非芳族雜環」表示含有一個或多個獨立選自於O、S及N的相同或相異的雜原子之非芳族環，其為單環系或具有二或多個環的多環系。

其為具有二或多個環的多環系之「非芳族雜環」包括稠合環，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之非芳族雜環係與如上「芳族碳環」、 「非芳族碳環」及/或「芳族雜環」的環稠合。其為具有二或多個環的多環系之「非芳族雜環」進一步包括稠合環，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之芳族雜環係與如上「非芳族碳環」的環稠合。

此外，「非芳族雜環」也包括如下之具有橋基的環或具有形成螺環的環。

其為單環系的非芳族雜環較佳為3至8員，更佳為3至6員，及更佳為5至6員環。舉例言之，其包括

「5員非芳族雜環」諸如噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、四氫呋喃、二氫噻唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、二氧雜環戊烷、二氧雜環戊烯等，

「6員非芳族雜環」諸如二

烷、硫雜環己烷、哌啶、哌

、嗎啉、硫嗎啉、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫哌喃、二氫

、四氫嗒

、六氫嘧啶、噻

等，及

硫雜環丙烷、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、氧雜硫雜環戊烷、氮雜環丁烷、六氫氮呯、四氫二氮呯、二

、氮雜環丙烷、氧雜環庚烷、硫雜環戊烷、硫雜環己烯等。

其為具有二或多個環的多環系之非芳族雜環包括，例如，吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并哌喃、二氫異苯并哌喃、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫喹啉、二氫異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉等。

術語「非芳族雜環基」表示含有一個或多個獨立選自於O、S及N的相同或相異的雜原子之非芳族環基，其為單環系或具有二或多個環的多環系。

其為具有二或多個環的多環系之「非芳族雜環基」包括稠合環基，其中其為單環系或具有二或多個環的多環系之非芳族雜環係與如上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」的環稠合。

此外，「非芳族雜環基」也包括如下之具有橋基的基團或具有形成螺環的基團。

其為單環系的非芳族雜環基較佳為3至8員，及更佳為5至6員環。舉例言之，其包括二

烷基、硫雜環丙基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜硫雜環戊基、氮雜環丁基、硫雜環己基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫

基、六氫氮呯基、四氫二氮呯基、四氫嗒

基、六氫嘧啶基、二氧雜環戊基、二

基、氮雜環丙基、二氧雜環戊烯基、氧雜環庚基、硫雜環戊基、硫雜環環己烯基、噻

基等。

其為具有二或多個環的多環系之非芳族雜環基包括，例如，吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并哌喃基、二氫異苯并哌喃基、二氫苯并呋喃基、二 氫異苯并呋喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

術語「芳族碳環基氧基」表示其中「芳族碳環」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括苯基氧基及萘基氧基。

術語「非芳族碳環基氧基」表示其中「非芳族碳環」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括環丙基氧基、環己基氧基及環己烯基氧基。

術語「芳族雜環基氧基」表示其中「芳族雜環」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括吡啶基氧基及

唑基氧基。

術語「非芳族雜環基氧基」表示其中「非芳族雜環」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括哌啶基氧基及四氫呋喃基氧基。

「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」、「經取代之烷基氧基」、「經取代之烯基氧基」、及「經取代之炔基氧基」的取代基包括下列取代基。在任何位置的碳原子可鍵結至選自於下列取代基中之一個或多個基團。

取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、甲醯基氧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、硫基、亞磺醯基、磺基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基矽烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、 烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷基氧基亞胺基、烯基氧基亞胺基、炔基氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺基甲醯基、烯基胺基甲醯基、炔基胺基甲醯基、烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、炔基胺基磺醯基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基、非芳族雜環基、芳族碳環基氧基、非芳族碳環基氧基、芳族雜環基氧基、非芳族雜環基氧基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、芳族碳環基氧基羰基、非芳族碳環基氧基羰基、芳族雜環基氧基羰基、非芳族雜環基氧基羰基、芳族碳環基烷基氧基、非芳族碳環基烷基氧基、芳族雜環基烷基氧基、非芳族雜環基烷基氧基、芳族碳環基烷基氧基羰基、非芳族碳環基烷基氧基羰基、芳族雜環基烷基氧基羰基、非芳族雜環基烷基氧基羰基、芳族碳環基烷基胺基、非芳族碳環基烷基胺基、芳族雜環基烷基胺基、非芳族雜環基烷基胺基、芳族碳環基硫基、非芳族碳環基硫基、芳族雜環基硫基、非芳族雜環基硫基、非芳族碳環基磺醯基、芳族碳環基磺醯基、芳族雜環基磺醯基、及非芳族雜環基磺醯基。

較佳取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、甲醯基氧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、硫基、亞磺醯基、磺基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基矽基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、 烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷基氧基亞胺基、烯基氧基亞胺基、炔基氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺基甲醯基、烯基胺基甲醯基、炔基胺基甲醯基、烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、及炔基胺基磺醯基。

更佳取代基：鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基氧基、烷基胺基、烯基胺基、及炔基胺基。

特佳取代基：鹵素及非芳族碳環基。

「附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族碳環」、「附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族雜環」、「附接至同一個碳原子的兩個R⁴與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之3員至6員非芳族碳環」、「附接至同一個碳原子的兩個R⁴與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之3員至6員非芳族雜環」、「經取代或未經取代之芳族碳環基氧基」、「經取代或未經取代之非芳族碳環基氧基」、「經取代或未經取代之芳族雜環基氧基」、及「經取代或未經取代之非芳族雜環基氧基」之「芳族碳環」、「非芳族碳環」、「芳族雜環」、及「非芳族雜環」部分的環的取代基包括下列取代基。環的任何位置的原子可鍵結至選自於下列取代基中之一個或多個基團。

取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、甲醯基氧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、硫基、亞磺醯基、磺基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基矽基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷基氧基亞胺基、烯基氧基亞胺基、炔基氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺基甲醯基、烯基胺基甲醯基、炔基胺基甲醯基、烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、炔基胺基磺醯基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基、非芳族雜環基、芳族碳環基氧基、非芳族碳環基氧基、芳族雜環基氧基、非芳族雜環基氧基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、芳族碳環基氧基羰基、非芳族碳環基氧基羰基、芳族雜環基氧基羰基、非芳族雜環基氧基羰基、芳族碳環基烷基、非芳族碳環基烷基、芳族雜環基烷基、非芳族雜環基烷基、芳族碳環基烷基氧基、非芳族碳環基烷基氧基、芳族雜環基烷基氧基、非芳族雜環基烷基氧基、芳族碳環基烷基氧基羰基、非芳族碳環基烷基氧基羰基、芳族雜環基烷基氧基羰基、非芳族雜環基烷 基氧基羰基、芳族碳環基烷基氧基烷基、非芳族碳環基烷基氧基烷基、芳族雜環基烷基氧基烷基、非芳族雜環基烷基氧基烷基、芳族碳環基烷基胺基、非芳族碳環基烷基胺基、芳族雜環基烷基胺基、非芳族雜環基烷基胺基、芳族碳環基硫基、非芳族碳環基硫基、芳族雜環基硫基、非芳族雜環基硫基、非芳族碳環基磺醯基、芳族碳環基磺醯基、芳族雜環基磺醯基、及非芳族雜環基磺醯基。

較佳取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、甲醯基氧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、硫基、亞磺醯基、磺基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基矽基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷基氧基亞胺基、烯基氧基亞胺基、炔基氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺基甲醯基、烯基胺基甲醯基、炔基胺基甲醯基、烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、及炔基胺基磺醯基。

更佳取代基：鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵烷基、及鹵烷基氧基。

特佳取代基：鹵素、烷基、鹵烷基、及鹵烷基氧基。

術語「鹵烷基」包括其中附接至如上「烷基」的碳原子之一個或多個氫原子係以如上「鹵素」置換的基團。實施例包括一氟甲基、一氟乙基、一氟-正丙基、2,2,3,3,3-正五氟丙基、一氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、及1,1,1-三氟-正丙烷-2-基。

「鹵烷基」之較佳具體例為三氟甲基及三氯甲基。

術語「鹵烷基氧基」表示其中如上「鹵烷基」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括一氟甲氧基、一氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、及三氯乙氧基。

「鹵烷氧基」之較佳具體例為三氟甲氧基及三氯甲氧基。

術語「烷基羰基」表示其中如上「烷基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、第三丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、及正己基羰基。

「烷基羰基」之較佳具體例為甲基羰基、乙基羰基、及正丙基羰基。

術語「烯基羰基」表示其中如上「烯基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括乙烯基羰基、烯丙基羰基、及正丙烯基羰基。

術語「炔基羰基」表示其中如上「炔基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括乙炔基羰基及正丙炔基羰基。

術語「烷基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「烷基」置換的基團。實施例包括甲基胺基、二甲基胺 基、乙基胺基、二乙基胺基、異丙基胺基、N,N-二異丙基胺基、及N-甲基-N-乙基胺基。

「烷基胺基」之較佳具體例為甲基胺基及乙基胺基。

術語「烷基磺醯基」表示其中如上「烷基」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、異丁基磺醯基、及第二丁基磺醯基。

「烷基磺醯基」之較佳具體例為甲基磺醯基及乙基磺醯基。

術語「烯基磺醯基」表示其中如上「烯基」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括乙烯基磺醯基、烯丙基磺醯基、及正丙烯基磺醯基。

術語「炔基磺醯基」表示其中如上「炔基」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括乙炔基磺醯基及正丙炔基磺醯基。

術語「烷基羰基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「烷基羰基」置換的基團。實施例包括甲基羰基胺基、二甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、二乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、N,N-二異丙基羰基胺基、正丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、及第二丁基羰基胺基。

術語「烷基磺醯基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「烷基磺醯基」置換的基團。實施例包括甲基磺醯基胺基、二甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、二乙基磺醯基胺基、正丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、N,N-二異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、第三丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、及第二丁基磺醯 基胺基。

「烷基磺醯基胺基」之較佳具體例為甲基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基。

術語「烷基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烷基」置換的基團。實施例包括甲基亞胺基、乙基亞胺基、正丙基亞胺基、及異丙基亞胺基。

術語「烯基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烯基」置換的基團。實施例包括乙烯基亞胺基及正丙烯基亞胺基。

術語「炔基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「炔基」置換的基團。實施例包括乙炔基亞胺基及正丙炔基亞胺基。

術語「烷基羰基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烷基羰基」置換的基團。實施例包括甲基羰基亞胺基、乙基羰基亞胺基、正丙基羰基亞胺基、及異丙基羰基亞胺基。

術語「烯基羰基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烯基羰基」置換的基團。實施例包括乙烯基羰基亞胺基、及正丙烯基羰基亞胺基。

術語「炔基羰基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「炔基羰基」置換的基團。實施例包括乙炔基羰基亞胺基、及正丙炔基羰基亞胺基。

術語「烷基氧基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烷基氧基」置換的基團。實施例包括甲基氧基亞胺基、乙基氧基亞胺基、正丙基氧基亞胺基、及異丙基氧基亞胺基。

術語「烯基氧基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「烯基氧基」置換的基團。實施例包括乙烯基氧基亞胺基及正丙烯基氧基亞胺基。

術語「炔基氧基亞胺基」表示其中附接至亞胺基的氮原子之氫原子係以如上「炔基氧基」置換的基團。實施例包括乙炔基氧基亞胺基及正丙炔基氧基亞胺基。

術語「烷基羰基氧基」表示其中如上「烷基羰基」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、第三丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、及第二丁基羰基氧基。

「烷基羰基氧基」之較佳具體例為甲基羰基氧基及乙基羰基氧基。

術語「烯基羰基氧基」表示其中如上「烯基羰基」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括乙烯基羰基氧基及正丙烯基羰基氧基。

術語「炔基羰基氧基」表示其中如上「炔基羰基」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括乙炔基羰基氧基及正丙炔基羰基氧基。

術語「烷基氧基羰基」表示其中如上「烷基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正丙基氧基羰基、異丙基氧基羰基、正丁基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、異丁基氧基羰基、第二丁基氧基羰基、正戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、及正己基氧基羰 基。

「烷基氧基羰基」之較佳具體例為甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、及正丙基氧基羰基。

術語「烯基氧基羰基」表示其中如上「烯基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括乙烯基氧基羰基及正丙烯基氧基羰基。

術語「炔基氧基羰基」表示其中如上「炔基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括乙炔基氧基羰基及正丙炔基氧基羰基。

術語「烷基硫基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以如上「烷基」置換的基團。實施例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、及異丙基硫基。

術語「烯基硫烷基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以如上「烯基」置換的基團。實施例包括乙烯基硫烷基及正丙烯基硫烷基。

術語「炔基硫烷基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以如上「炔基」置換的基團。實施例包括乙炔基硫烷基及正丙炔基硫烷基。

術語「烷基亞磺醯基」表示其中如上「烷基」係鍵結至亞磺醯基的基團。實施例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、及異丙基亞磺醯基。

術語「烯基亞磺醯基」表示其中如上「烯基」係鍵結至亞磺醯基的基團。實施例包括乙烯基亞磺醯基及正丙烯基亞磺醯基。

術語「炔基亞磺醯基」表示其中如上「炔基」係鍵結至亞磺 醯基的基團。實施例包括乙炔基亞磺醯基及正丙炔基亞磺醯基。

術語「烷基胺基甲醯基」表示其中附接至胺基甲醯基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「烷基」置換的基團。實施例包括甲基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、及二乙基胺基甲醯基。

術語「烷基胺基磺醯基」表示其中附接至胺基磺醯基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「烷基」置換的基團。實施例包括甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、及二乙基胺基磺醯基。

術語「芳族碳環基羰基」表示其中「芳族碳環」係鍵結至羰基的基團。實施例包括苯基羰基及萘基羰基。

術語「非芳族碳環基羰基」表示其中「非芳族碳環」係鍵結至羰基的基團。實施例包括環丙基羰基、環己基羰基及環己烯基羰基。

術語「非芳族碳環基羰基氧基」表示其中「非芳族碳環基羰基」係鍵結至氧原子的基團。實施例包括環丙基羰基氧基、環己基羰基氧基及環己烯基羰基氧基。

術語「芳族雜環基羰基」表示其中「芳族雜環」係鍵結至羰基的基團。實施例包括吡啶基羰基及

唑基羰基。

術語「非芳族雜環基羰基」表示其中「非芳族雜環」係鍵結至羰基的基團。實施例包括哌啶基羰基及四氫呋喃基羰基。

術語「芳族碳環基氧基羰基」表示其中「芳族碳環基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括苯基氧基羰基及萘基氧基羰基。

術語「非芳族碳環基氧基羰基」表示其中「非芳族碳環基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括環丙基氧基羰基、環己基氧基羰基 及環己烯基氧基羰基。

術語「芳族雜環基氧基羰基」表示其中「芳族雜環基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括吡啶基氧基羰基及

唑基氧基羰基。

術語「非芳族雜環基氧基羰基」表示其中「非芳族雜環基氧基」係鍵結至羰基的基團。實施例包括哌啶基氧基羰基及四氫呋喃基氧基羰基。

術語「芳族碳環基烷基氧基」表示經以一個或多個如前述「芳族碳環基」取代的烷基氧基。實施例包括苄基氧基、苯乙基氧基、苯基-正丙基氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、萘甲基氧基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族碳環基烷基氧基」表示經以一個或多個如前述「非芳族碳環基」取代的烷基氧基。「非芳族碳環基烷基氧基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」取代的「非芳族碳環基烷基氧基」。實施例包括環丙基甲基氧基、環丁基甲基氧基、環戊基甲基氧基、環己基甲基氧基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族雜環基烷基氧基」表示經以一個或多個如前述「芳族雜環基」取代的烷基氧基。「芳族雜環基烷基氧基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代的「芳族雜環基烷基氧基」。實施例包括吡啶基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、咪唑基甲基氧基、吲哚基甲基氧基、苯并噻吩基甲基氧基、

唑基甲基氧基、異

唑基甲基氧基、噻唑基甲基氧基、異噻唑基甲基氧基、吡唑基甲基氧基、異吡唑基甲基氧基、吡咯啶基甲基氧基、苯并

唑基甲基氧基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族雜環基烷基氧基」表示經以一個或多個如前述「非芳族雜環基」取代的烷基氧基。「非芳族雜環基烷基氧基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代的「非芳族雜環基烷基氧基」。實施例包括四氫哌喃基甲基氧基、嗎啉基甲基氧基、嗎啉基乙基氧基、哌啶基甲基氧基、哌

基甲基氧基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族碳環基烷基氧基羰基」表示經以一個或多個如前 述「芳族碳環基」取代的烷基氧基羰基。實施例包括苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯基-正丙基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、萘甲基氧基羰基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族碳環基烷基氧基羰基」表示經以一個或多個如前述「非芳族碳環基」取代的烷基氧基羰基。「非芳族碳環基烷基氧基羰基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」取代的「非芳族碳環基烷基氧基羰基」。實施例包括環丙基甲基氧基羰基、環丁基甲基氧基羰基、環戊基甲基氧基羰基、環己基甲基氧基羰基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族雜環基烷基氧基羰基」表示經以一個或多個如前述「芳族雜環基」取代的烷基氧基羰基。「芳族雜環基烷基氧基羰基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代的「芳族雜環基烷基氧基羰基」。實施例包括吡啶基甲基氧基羰基、呋喃基甲基氧基羰基、咪唑基甲基氧基羰基、吲哚基甲基氧基羰基、苯并噻 吩基甲基氧基羰基、

唑基甲基氧基羰基、異

唑基甲基氧基羰基、噻唑基甲基氧基羰基、異噻唑基甲基氧基羰基、吡唑基甲基氧基羰基、異吡唑基甲基氧基羰基、吡咯啶基甲基氧基羰基、苯并

唑基甲基氧基羰基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族雜環基烷基氧基羰基」表示經以一個或多個如前述「非芳族雜環基」取代的烷基氧基羰基。「非芳族雜環基烷基氧基羰基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代的「非芳族雜環基烷基氧基羰基」。實施例包括四氫哌喃基甲基氧基羰基、嗎啉基乙基氧基羰基、哌啶基甲基氧基羰基、哌

基甲基氧基羰基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族碳環基烷基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如前述「芳族碳環基烷基」置換的基團。實施例包括苄基胺基、苯乙基胺基、苯基丙基胺基、二苯甲基胺基、三苯甲基胺基、萘基甲基胺基、及二苄基胺基。

術語「非芳族碳環基烷基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「非芳族碳環基烷基」置換的基團。實施例包括環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、及環己基甲基胺基。

術語「芳族雜環基烷基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「芳族雜環基烷基」置換的基團。實施例包括吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基、咪唑基甲基胺基、吲哚基甲基胺基、苯并噻吩基甲基胺基、

唑基甲基胺基、異

唑基甲基胺基、噻唑基甲基胺基、異噻唑基甲基胺基、吡唑基甲基胺基、異吡唑基甲基胺基、吡咯啶基甲基胺基、及苯并

唑基甲基胺基。

術語「非芳族雜環基烷基胺基」表示其中附接至胺基的氮原子之一個或兩個氫原子係以如上「非芳族雜環基烷基」置換的基團。實施例包括四氫哌喃基甲基胺基、嗎啉基乙基胺基、哌啶基甲基胺基、及哌

基甲基胺基。

術語「芳族碳環基硫基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以「芳族碳環」置換的基團。實施例包括苯基硫基及萘基硫基。

術語「非芳族碳環基硫烷基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以「非芳族碳環」置換的基團。實施例包括環丙基硫基、環己基硫基及環己烯基硫基。

術語「芳族雜環基硫基」表示其中附接至氫硫烷基的硫原子之氫原子係以「芳族雜環」置換的基團。實施例包括吡啶基硫基及

唑基硫基。

術語「非芳族雜環基硫基」表示其中附接至氫硫基的硫原子之氫原子係以「非芳族雜環」置換的基團。實施例包括哌啶基硫基及四氫呋喃基硫基。

術語「非芳族碳環基磺醯基」表示其中「非芳族碳環」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括環丙基磺醯基、環己基磺醯基及環己烯基磺醯基。

術語「芳族碳環基磺醯基」表示其中「芳族碳環」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括苯基磺醯基及萘基磺醯基。

術語「芳族雜環基磺醯基」表示其中「芳族雜環」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括吡啶基磺醯基及

唑基磺醯基。

術語「非芳族雜環基磺醯基」表示其中「非芳族雜環」係鍵結至磺醯基的基團。實施例包括哌啶基磺醯基及四氫呋喃基磺醯基。

術語「烷基氧基烷基」表示其中如上「烷基氧基」係鍵結至如上「烷基」的基團。實施例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、及乙氧基甲基。

術語「烷基氧基烷基氧基」表示其中如上「烷基氧基」係鍵結至如上「烷基氧基」的基團。實施例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、及乙氧基乙氧基。

術語「芳族碳環基烷基」表示經以一個或多個如前述「芳族碳環基」取代的烷基。實施例包括苄基、苯乙基、苯基-正丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

「芳族碳環基烷基」的較佳實施例為苄基、苯乙基或二苯甲基。

術語「非芳族碳環基烷基」表示經以一個或多個如前述「非芳族碳環基」取代的烷基。「非芳族碳環基烷基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」取代的「非芳族碳環基烷基」。實施例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族雜環基烷基」表示經以一個或多個如前述「芳族雜環基」取代的烷基。「芳族雜環基烷基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代的「芳族雜環基烷基」。實施例包括吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、

唑基甲基、異

唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、吡唑基甲基、異吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、苯并

唑基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族雜環基烷基」表示經以一個或多個如前述「非芳族雜環基」取代的烷基。「非芳族雜環基烷基」也包括其中該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代的「非芳族雜環基烷基」。實施例包括四氫哌喃基甲基、嗎啉基乙基、哌啶基甲基、哌

基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族碳環基烷基氧基烷基」表示經以一個或多個如前述「芳族碳環基」取代的烷基氧基烷基。實施例包括苄基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙基氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘甲基氧基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族碳環基烷基氧基烷基」表示經以一個或多個如前述「非芳族碳環基」取代的烷基氧基烷基。術語「非芳族碳環基烷基氧基烷基」也包括其中鍵結至非芳族碳環之該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」取代的「非芳族碳環基烷基氧基烷基」。實施例包括環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基、環戊基甲基氧基甲基、環己基甲基氧基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「芳族雜環基烷基氧基烷基」表示經以一個或多個如前述「芳族雜環基」取代的烷基氧基烷基。「芳族雜環基烷基氧基烷基」也包括其中鍵結至芳族雜環之該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代的「芳族雜環基烷基氧基烷基」。實施例包括吡啶基甲基氧基甲基、呋喃基甲基氧基甲基、咪唑基甲基氧基甲基、吲哚基甲基氧基甲基、苯并噻吩基甲基氧基甲基、

唑基甲基氧基甲基、異

唑基甲基氧基甲基、噻唑基甲基氧基甲基、異噻唑基甲基氧基甲基、吡唑基甲基氧基甲基、異吡唑基甲基氧基甲基、吡咯啶基甲基氧基甲基、苯并

唑基甲基氧基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

術語「非芳族雜環基烷基氧基烷基」表示經以一個或多個如前述「非芳族雜環基」取代的烷基氧基烷基。「非芳族雜環基烷基氧基烷基」也包括其中鍵結至非芳族雜環之該烷基部分係經以如上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代的「非芳族雜環基烷基氧基烷基」。實施例包括四氫哌喃基甲基氧基甲基、嗎啉基甲基氧基甲基、嗎啉 基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌

基甲基氧基甲基，及具有R或S立體化學的下式基團或外消旋物：

式(I)表示之化合物中之環A、環B、R¹、m、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、環C、X、Y、R⁴、R^4C、R^4N、p、q、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^5C、R^6C、R^7C、R^8C及R^9C的較佳具體例說明如下。以具有後述之任何可能組合的化合物為佳。

式(I)中，由下式表示之基團：

為由下式表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、經取代或未經取代之烯基硫基、經取代或未經取代之炔基硫基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯基、經取 代或未經取代之烯基亞磺醯基、經取代或未經取代之炔基亞磺醯基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之烯基磺醯基、或經取代或未經取代之炔基磺醯基。

較佳地，R¹各自獨立地為鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基。

更佳地，R¹各自獨立地為鹵素、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基。

於式(I)中由下式表示之基團：

為由下式表示之基團的情況：

較佳地，R¹各自獨立地為鹵素或經取代或未經取代之烷基。

更佳地，R¹各自獨立地為鹵素。

於式(I)中由下式表示之基團：

為由下式表示之基團的情況下：

較佳地，R¹各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基。

當R¹為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基氧基、烷基胺基等。

當R¹為經取代之基團時，於該經取代之基團的更佳取代基係選自於鹵素等。

m為0、1、2、3或4。較佳地，m為0、1或2。更佳地，m為1或2。特佳地，m為1。

m為1的情況，於式(I)中，由下式表示之基團：

較佳為

m為1的情況，於式(I)中，由下式表示之基團：

較佳為

m為2的情況，於式(I)中，由下式表示之基團：

較佳為

m為2的情況，於式(I)中，由下式表示之基團：

較佳為

R²為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基。

較佳地，R²為鹵素或經取代或未經取代之烷基。

更佳地，R²為經取代或未經取代之烷基。

當R²為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基氧基、烷基胺基等。

當R²為經取代之基團時，於該經取代之基團的更佳取代基係選自於鹵素等。

R^3a、R^3b、R^3c及R^3d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基，但限制條件為R^3a、R^3b、R^3c及R^3d不同時為氫原子。

較佳地，R^3a為氫原子或鹵素。更佳地，R^3a為氫原子。

較佳地，R^3b為氫原子或鹵素。更佳地，R^3b為氫原子。

較佳地，R^3c為氫原子或鹵素。更佳地，R^3c為氫原子。

較佳地，R^3d為氫原子或鹵素。更佳地，R^3d為氫原子。

其中R^3b為鹵素，及R^3a、R^3c及R^3d為氫原子之具體例也為較佳。

其中R^3a為鹵素，及R^3b、R^3c及R^3d為氫原子之具體例也為較佳。

其中R^3b及R^3c各自獨立地為鹵素，及R^3a及R^3d為氫原子之具體例也為較佳。

其中R^3a及R^3b各自獨立地為鹵素，及R^3c及R^3d為氫原子之具體例也為較佳。

其中R^3a及R^3c各自獨立地為鹵素，及R^3b及R^3d為氫原子之具體例也為較佳。

當R^3a為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、烷基氧基等。

當R^3b為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、烷基氧基等。

當R^3c為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、烷基氧基等。

當R^3d為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、烷基氧基等。

環C係表示如下：

其中左鍵鍵結至由下式表示之基團：

，及右鍵鍵結至由下式表示之基團：

較佳地，環C係表示如下：

更佳地，環C係表示如下：

特佳地，環C係表示如下：

最佳地，環C係表示如下：

其中環C係表示如下：

的具體例也為較佳。其中環C係表示如下：

的具體例也為較佳。

X為CH或N。

Y為CH或N。

其中X為N，及Y為N的具體例也為較佳。

其中X為N，及Y為CH的具體例也為較佳。

其中X為CH，及Y為N的具體例也為較佳。

R⁴各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基；

附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之5員至6員非芳族雜環；

附接至同一個碳原子的兩個R⁴基可與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之3員至6員非芳族碳環或經取代或未經取代之3員至6員非芳族雜環；

兩個R⁴基可一起形成(C2-C4)橋基，於其中該橋基之碳原子中之一者可任選地經以氧原子或氮原子置換；該橋基之碳原子各自獨立地經以選自於R^4C中之取代基取代；該橋基之氮原子(若存在時)經以選自於R^4N中之取代基取代。

較佳地，R⁴各自獨立地為鹵素或經取代或未經取代之烷基。

更佳地，R⁴各自獨立地為經取代或未經取代之烷基。

其中兩個R⁴基一起形成(C2-C4)橋基的具體例也為較佳。舉例言之，其包括下列：

其中附接至毗鄰碳原子的兩個R⁴基與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之5員至6員非芳族碳環的具體例也為較佳。舉例言之，其包括下列(呈外消旋的或立體界定的順式或反式稠合異構物)：

其中附接至同一個碳原子的兩個R⁴基與其所附接的碳原子一起形成經取代或未經取代之3員至6員非芳族碳環的具體例也為較佳。舉例言之，其包括下列：

當R⁴為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基氧基、烷基胺基等。

R^4C各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、或經取代或未經取代之烷基。

較佳地，R^4C各自獨立地為氫原子、鹵素、或經取代或未經取代之烷基。

更佳地，R^4C各自獨立地為氫原子。

當R^4C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、胺基、烷基氧基、烷基胺基等。

R^4N各自獨立地為氫原子或經取代或未經取代之烷基。

較佳地，R^4N各自獨立地為經取代或未經取代之烷基。

當R^4N為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素等。

p為0或1。較佳地，p為1。

q為0、1、2、3或4。較佳地，q為0、1或2。更佳地，q為1或2。特佳地，q為1。

R⁵為CR^5C或N；R⁶為CR^6C或N；R⁷為CR^7C或N；R⁸為CR^8C或N；R⁹為CR^9C或N；但限制條件為R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、及R⁹不同時為N。

較佳地，R⁵為CR^5C。

較佳地，R⁶為CR^6C。

較佳地，R⁷為CR^7C。

較佳地，R⁸為CR^8C。

較佳地，R⁹為CR^9C。

R^5C、R^6C、R^7C、R^8C、及R^9C各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之非芳族碳環基氧基、經取代或未經取代之芳族雜環基氧基、經取代或未經取代之非芳族雜環基氧基、或五氟硫基。

較佳地，R^5C及R^9C各自獨立地為氫原子或鹵素。更佳地，R^5C及R^9C為氫原子。

當R^5C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素等。

當R^9C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素等。

較佳地，R^6C及R^8C各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基。

更佳地，R^6C及R^8C各自獨立地為氫原子、鹵素、或經取代或未經取代之烷基氧基。

特佳地，R^6C及R^8C各自獨立地為氫原子或經取代或未經取代之烷基氧基。

最佳地，R^6C及R^8C為氫原子。

當R^6C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素等。

當R^8C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素等。

較佳地，R^7C為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷基氧基、或經取代或未經取代之非芳族碳環基氧基。

更佳地，R^7C為鹵素、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基。

特佳地，R^7C為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基。

最佳地，R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)。

當R^7C為經取代之基團時，於該經取代之基團的較佳取代基係選自於鹵素、羥基、胺基、烷基氧基、烷基胺基、非芳族碳環基等。

當R^7C為經取代之基團時，於該經取代之基團的更佳取代基係選自於鹵素等。

由式(I)表示之化合物的取代基之較佳組合包括下列1)至6)：

1)一種化合物其中由下式表示之基團：

為如下表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素或經取代或未經取代之烷基；R²各自獨立地為鹵素或經取代或未經取代之烷基；R^3b為鹵素；R^3a、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下，具有R或S立體化學或外消旋物：

R⁴為經取代或未經取代之烷基；R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)；

2)一種化合物其中由下式表示之基團：

為如下表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素；R²各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R^3b為鹵素；R^3a、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下，具有R或S立體化學或外消旋物：

R⁴為經取代或未經取代之烷基；R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)；

3)一種化合物其中由下式表示之基團：

為如下表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素；R²各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R^3a為鹵素；R^3b、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下：

R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基；

4)一種化合物其中由下式表示之基團：

為如下表示之基團：

R¹各自獨立地為鹵素；R²各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R^3b為鹵素；R^3a、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下，具有R或S立體化學或外消旋物：

R⁴為經取代或未經取代之烷基；R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)；

5)一種化合物其中由下式表示之基團：

為如下表示之基團：

R¹各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R²各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R^3b為鹵素；R^3a、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下，具有R或S立體化學或外消旋物：

R⁴為經取代或未經取代之烷基；R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)；

6)一種化合物其中由環A及環B表示如下：

R¹各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之烷基氧基；R²各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R^3b為鹵素；R^3a、R^3c及R^3d為氫原子；環C表示如下：

R⁴為經取代或未經取代之烷基；R⁵、R⁶、R⁸及R⁹為CH；R⁷為CR^7C；R^7C為經取代或未經取代之烷基氧基，包括三鹵烷基氧基(例如，OCF₃)。

式(I)化合物並未限於特定異構物，反而包括其之全部可能的異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非對映異構物、對映異構物、或旋轉異構物)、外消旋物、或混合物。

式(I)化合物中之一個或多個氫、碳及/或其它原子可分別以氫、碳及/或其它原子的同位素置換。同位素之實施例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，諸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I及³⁶Cl。式(I)化合物包括以此等同位素置換之化合物。以如上同位素置換之化合物可用作為藥物，及包括全部式(I)化合物之放射性標記化合物。於「放射性標記化合物」製造中之「放射性標記方法」係涵蓋於本發明之範圍，及「放射性標記化合物」可使用於已代謝藥物之藥動學研究，研究係基於結合檢測及/或診斷工具。

式(I)化合物之放射性標記化合物可使用於本發明之領域中眾所周知之方法製備。舉例言之，氚標記之式(I)化合物可藉由透過使用氚的催化脫鹵素反應，將氚導引至某個式(I)化合物製備。此方法包含於合宜催化劑，諸如Pd/C之存在下，及於有或無鹼之存在下，使得經合宜鹵化的式(I)化合物前驅物與氚氣反應。氚標記之式(I)化合物之其它合宜製備方法可參考「物理與生醫科學中之同位素」("Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)")。經¹⁴C標記之化合物可使用含¹⁴C的原料製備。

式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括例如，與下列所生成的鹽類：鹼金屬(例如，鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(例如，鈣或鋇)、鎂、過渡金屬(例如，鋅或鐵)、氨、有機鹼類(例如，三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡萄糖胺、二乙醇胺、伸乙基二胺、吡啶、甲基吡啶、或喹啉)、胺基酸類；與無機酸類(例如，氫氯酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、或氫碘酸)或有機酸類(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸、或乙烷磺酸)所生成的鹽類。此等鹽類可藉尋常方法生成。

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可形成溶劑合物(例如，水合物)、共晶及/或結晶多形體。本發明涵蓋該等各種溶劑合物、共晶及/或結晶多形體。「溶劑合物」可以是其中任何數目的溶劑分子(例如，水分子)與式(I)化合物配位者。當讓式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於大氣中靜置時，化合物可吸收水分，結果導致吸附的水附著或形成水合物。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之再結晶可產生結晶多形體。「共晶」表示式(I)化合物或其鹽與對偶分子存在於相同晶格內，及其可與任何數目的對偶分子生成。

本發明之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可形成前驅藥。本發明也涵蓋此等各種前驅藥。前驅藥乃具有化學降解基團或代謝降解基團的本發明之化合物的衍生物，及於活體內透過溶劑分解或於生理條件下，被轉換成本發明之醫藥活性化合物的化合物。前驅藥包括於活體內 於生理條件下，透過酶催氧化、還原、水解等而被轉換成式(I)化合物的化合物；透過藉胃酸水解等而被轉換成式(I)化合物的化合物等。選擇和製備適當前驅藥衍生物之方法係描述於，例如，「前驅藥之設計」("Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985")。前驅藥本身可具有若干活性。

當式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽具有羥基時，前驅藥包括醯基氧基衍生物及磺醯基氧基衍生物，其製法例如經由使得具有羥基之化合物與適當的醯基鹵、適當的酸酐、適當的磺醯氯、適當的磺酸酐及混合酐反應，或與縮合劑反應。舉例言之，其包括CH₃COO-、C₂H₅COO-、tert-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-及p-CH₃PhSO₃。

術語「醫藥上可接受」表示預防上或治療上無害。

合成本發明之化合物的通用程序描述如後。此種合成中使用的起始物料及反應試劑為市面上可購得，或可使用市售化合物根據業界眾所周知之方法合成。又復，萃取、純化等可根據業界採用的方法進行。

於接續的全部步驟中，當具有妨礙反應的取代基時，例如，羥基、巰基、胺基、甲醯基、羰基、羧基，取代基可藉「有機合成的保護基」(Protective Groups in organic Synthesis,and Theodora W Greene(John Wiley & Sons，後文稱作參考文獻A))中描述之方法事先加以保護，及保護基可在期望的階段去除。此外，於全部步驟中，欲執行的步驟順序可經適當改變，及各中間產物可經分離，及使用於下一個步驟。只要對反應不會造成不良 影響，則反應時間、反應溫度、溶劑、試劑、保護基等皆係僅供舉例說明而非限制性。

舉例言之，本發明之式(I)表示之化合物可根據後述通用程序製造。又，本發明之化合物可基於有機化學的知識，根據其它方法製造。

化合物a3之製造

其中

PG為胺基保護基諸如Boc、Cbz等；R^a1為鹵素、三氟甲烷基、九氟甲烷基、甲烷磺醯基、或甲苯磺醯基等；其它符號係如前文定義。

於鹼存在下，化合物a1與a2反應而獲得化合物a3。

溶劑之實施例包括甲苯、DMF、DMA、四氫呋喃、乙醇、水、甲苯、乙腈、1,4-二噁烷等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

鹼之實施例包括第三丁氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a1。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a5之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a5可經由於化合物a3與脫保護劑反應之後，於鈀、配位基及鹼之存在下與a4反應而獲得。

脫保護反應之反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

脫保護劑之實施例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲烷磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、三甲基矽基氯、三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯等。脫保護劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至50莫耳當量之化合物a4。

鈀之實施例包括乙酸鈀、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃等。鈀之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a4。

配位基之實施例包括2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)貳(二苯基磷烷)等。配位基之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a3。

鹼之實施例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a4。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a6之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a6可經由於鈀、配位基及鹼之存在下，a1與a4反應而獲得。

鈀之實施例包括乙酸鈀、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃等。鈀之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a1。

配位基之實施例包括2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)貳(二苯基磷烷)等。配位基之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a1。

鹼之實施例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a1。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a5之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a5可經由於化合物a6與脫保護劑反應之後，於鹼之存在下與a2反應而獲得。

脫保護反應之反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

脫保護劑之實施例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲烷磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、三甲基矽基氯、三氟甲烷磺酸 三甲基矽基酯等。脫保護劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至50莫耳當量之化合物a2。

溶劑之實施例包括甲苯、DMF、DMA、二甲亞碸、四氫呋喃、乙醇、水、甲苯、乙腈、1,4-二噁烷等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

鹼之實施例包括第三丁氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙基、DBU等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a2。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a7之製造

其中各符號係如前定義。

化合物a7可經由化合物a5與還原劑反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

還原劑之實施例包括氫與鈀碳、氫與Pd(OH)₂、硼氫化鈉與NiCl₂(H₂O)₆、氫化鋁鋰等。還原劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a5。

反應溫度可以是0℃至200℃，較佳地0℃至100℃。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a9之製造

其中

R^a2為鹵素、三氟甲烷基、九氟甲烷基、甲烷磺醯基、甲苯磺醯基、二羥硼酸、或二羥硼酸根，R^a3為三氟甲烷基、九氟甲烷基、甲烷磺醯基、甲苯磺醯基、二羥硼酸或二羥硼酸根，其它符號係如前文定義。

於鈀及鹼之存在下，化合物a1與a8反應而獲得化合物a9。

鈀之實施例包括乙酸鈀、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃、PdCl₂(dppf)等。鈀之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a1。

鹼之實施例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a1。

反應溶劑之實施例包括水、DMF、DMA、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a10之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a10可經由於化合物a4與脫保護劑反應之後，於鈀、配位基及鹼之存在下與a9反應而獲得。

脫保護反應之反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

脫保護劑之實施例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲烷磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、三甲基矽基氯、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯等。脫保護劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至50莫耳當量之化合物a4。

鈀之實施例包括乙酸鈀、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃等。鈀之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a4。

配位基之實施例包括2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5- 二基)貳(二苯基磷烷)等。配位基之用量可以是0.01至5莫耳當量，較佳地0.01至1莫耳當量之化合物a4。

鹼之實施例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a4。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

反應溫度可以是室溫至200℃，較佳地50℃至150℃，及若有所需，反應可在密封管內進行。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a11之製造

其中各符號係如前定義。

化合物a11可經由化合物a10與還原劑反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

還原劑之實施例包括硼氫化鈉與NiCl₂(H₂O)₆、氫化鋁鋰、硼烷四氫呋喃、硼烷二甲基硫醚等。還原劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a10。

反應溫度可以是0℃至200℃，較佳地0℃至100℃。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a13之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a13可經由於縮合劑及鹼之存在下，讓化合物a7與羧酸(化合物a12)反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

鹼之實施例包括三乙胺、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

縮合劑之實施例包括HATU、WSC、DCC、HOBt等。縮合劑之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

羧酸之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a7。

反應溫度可以是低於以冰冷卻至回流溫度，較佳地為室溫。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至5小時。

化合物a14之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a14可經由於縮合劑及鹼之存在下，讓化合物a11與羧酸(化合物a12)反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

鹼之實施例包括三乙胺、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

縮合劑之實施例包括HATU、WSC、DCC、HOBt等。縮合劑之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

羧酸之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a11。

反應溫度可以是低於以冰冷卻至回流溫度，較佳地為室溫。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至5小時。

化合物a15之製造

其中各符號係如前定義。

化合物a15可經由化合物a10與還原劑反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

還原劑之實施例包括氫與鈀碳、氫與Pd(OH)₂等。還原劑之用量可以是1至100莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a10。

反應溫度可以是0℃至200℃，較佳地0℃至100℃。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至12小時。

化合物a16之製造

其中各符號係如前文定義。

化合物a16可經由於縮合劑及鹼之存在下，讓化合物a15與羧酸(化合物a12)反應而獲得。

反應溶劑之實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，此等溶劑可單獨使用或組合使用。

鹼之實施例包括三乙胺、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU等。鹼之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

縮合劑之實施例包括HATU、WSC、DCC、HOBt等。縮合劑之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a12。

羧酸之用量可以是1至10莫耳當量，較佳地1至5莫耳當量之化合物a15。

反應溫度可以是低於以冰冷卻至回流溫度，較佳地為室溫。

反應時間可以是0.1至24小時，較佳地1至5小時。

本發明之化合物用於分枝桿菌感染，尤其非結核分枝桿菌感染的治療或預防係有用的。此等化合物可藉由干擾病原性分枝桿菌的ATP合成發揮作用，而以抑制細胞色素bc1作為主要作用模式。

本發明之化合物不僅具有上述活性，也可使用作藥物，及具有下列優異特性中之任一者或全部：

a)CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制活性弱。

b)化合物顯示良好藥動學，諸如高生物利用率、適度清除率、高度分散至標靶組織等。

c)化合物具有高代謝穩定性。

d)當濃度係在本文詳細說明中描述為量測條件的範圍以內時，化合物不具有對CYP酶(例如，CYP3A4)的可逆抑制功效。

e)化合物不具有致突變性。

f)化合物與低心血管風險相關連。

g)化合物具有高溶解度。

h)化合物造成藥物代謝酶的誘導性低。

i)化合物具有低光毒性風險。

j)化合物具有低肝毒性風險。

k)化合物具有低腎毒性風險。

l)化合物具有低胃腸功能障礙風險，及

m)化合物具有強力功效。

本發明之藥物的投予途徑可藉口服或腸道外方法投予，而並無特殊限制。

以經口投予為例，可呈內服用固體製劑(例如，錠劑、散劑、粒劑、膠囊劑、丸劑、薄膜劑)、內用溶液劑(例如，懸浮液劑、乳液劑、酏劑、糖漿劑、檸檬飲劑、含酒精液劑、芳香溶液劑、萃取劑、煎劑、酊劑)等形式藉尋常方式投予。錠劑可以是糖衣錠、膜衣錠、腸衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、頰用錠、咀嚼錠、或口服崩散錠。散劑及粒劑可以是無水糖漿劑。膠囊劑可以是軟膠囊、微膠囊、或緩釋膠囊。

以腸道外投予為例，可適當投予尋常使用的任何形式之注射劑、滴劑、外用製劑(例如，眼用滴劑、鼻用滴劑、耳用滴劑、氣溶膠劑、吸入劑、擦劑、輸注劑、塗覆劑、漱口劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠漿劑、乳膏劑、貼片劑、糊劑、外用散劑、栓劑)。注射劑可以是乳液劑，諸如O/W、W/O、O/W/O或W/O/W類型。

任選地，使用於本發明之藥物中之有效量的化合物可視需要可混合適用於該劑型以獲得醫藥組成物的各種醫藥添加劑，諸如賦形劑、黏結劑、崩散劑、及/或潤滑劑。再者，藉由適當地改變使用於本發明之藥物中之有效量的化合物、劑型及/或各種醫藥添加劑，醫藥組成物可使用於兒童、老人、重症病人或手術。兒童用醫藥組成物較佳地係投予12歲或15歲以下的病人。兒童用醫藥組成物也可投予出生後小於4週、出生後4週至小於1歲、1歲至小於7歲、7歲至小於15歲、或15歲至18歲的病人。老人用醫藥組成物較佳地係投予超過65歲的病人。

雖然本發明之醫藥組成物的劑量須考慮病人年齡和體重、疾病類型與程度、投予途徑等加以決定，但尋常口服劑量為0.05至100mg/kg/日，及較佳地0.1至10mg/kg/日。供腸道外投予，雖然劑量因投予途徑而高度改變，但尋常劑量為0.005至10mg/kg/日，及較佳地0.01至1mg/kg/日。劑量可每日一次或平分多次投予。

一般而言，醫藥組成物含有可達成其期望目的之有效量的活性化合物。於一具體例中，治療上有效量表示於接受治療的個體，有效用於預防或抑制以分枝桿菌感染或活性為特徵的疾病之發展或進行的數量。鑑於本文中提供之描述，有效量之決定係在熟諳技藝人士的能力範圍以內。

於若干具體例中，本發明之藥物適合用於治療及/或預防以分枝桿菌活性或感染為特徵的疾病及病症。分枝桿菌可以是革蘭氏陽性或革蘭氏陰性。

於若干具體例中，本發明之藥物適合用於人類(免疫正常與免疫低下中之任一者或二者)及動物治療結核性、麻風性、及非結核性分枝桿菌。此等菌之非限制性實施例包括但非限於下列菌種及菌株：結核性分枝桿菌，例如結核分枝桿菌(M.tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、非洲分枝桿菌(M.africanum)、田鼠分枝桿菌(M.microti)、卡氏分枝桿菌(M.canetti)；麻風性分枝桿菌，例如麻風分枝桿菌(M.leprae)、彌漫型麻風分枝桿菌(M.lepromatosis)；；非結核性分枝桿菌，例如膿腫分枝桿菌(M.abscessus)、複雜膿腫分枝桿菌(M.abcessus complex)、鳥型分枝桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.Intracellularae)、複雜鳥型分枝桿菌(M.avium complex)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(M.malmoense)、蟾分枝桿菌(M.xenopi)、瑪爾摩分枝桿菌(M.malmoense)、黃色分枝桿菌(M.flavences)、瘰癆分枝桿菌(M.scrofulaceum)、龜分枝桿菌(M.chelonae)、外來分枝桿菌(M.peregrinum)、嗜血分枝桿菌(M.haemophilum)、偶發分枝桿菌(M.fortuitum)、海洋分枝桿菌(M.marinum)、潰瘍分枝桿菌(M.ulcerans)、戈登分枝桿菌(M.gordonae)、嗜血分枝桿菌(M.haemophilum)、產黏液分枝桿菌(M.mucogenicum)、不發色分枝桿菌(M.nonchromogenicum)、土壤分枝桿菌(M.terrae)、複雜土壤分枝桿菌(M.terrae complex)、亞洲分枝桿菌(M.asiaticum)、隱匿分枝桿菌(M.celatum)、下出分枝桿菌(M.shimoidei)、猿分枝桿菌(M.simiae)、恥垢分 枝桿菌(M.smegmatis)、蘇爾加分枝桿菌(M.szulgai)、隱匿分枝桿菌(M.celatum)、顯著分枝桿菌(M.conspicuum)、日內瓦分枝桿菌(M.genavense)、免疫原分枝桿菌(M.immunogenum)、蟾分枝桿菌(M.xenopi)。

於若干具體例中，本發明之藥物適合用於人類(免疫正常與免疫低下兩者)及動物治療非分枝桿菌感染症。

於若干具體例中，個體為已知或懷疑需要治療非病原性分枝桿菌菌株、恥垢分枝桿菌(M.smegmatis)、牝牛分枝桿菌(M.vaccae)、金色分枝桿菌(M.aurum)、或其組合相關的一或多種病症。

於若干具體例中，個體為已知或懷疑需要治療革蘭氏陽性菌、金黃葡萄球菌(S.aureus)、深橘黃分枝桿菌(M.luteus)或其組合相關的一或多種病症。

於若干具體例中，個體為已知或懷疑需要治療革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌(P.aeruginosa)、鮑曼不動桿菌(A.baumanii)或其組合相關的一或多種病症。

於若干具體例中，個體為已知或懷疑需要治療病原性分枝桿菌菌株，結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、H37Rv、非洲分枝桿菌、卡式分枝桿菌、山羊分枝桿菌(M.caprae)、田鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌(M.mungi)、鰭足分枝桿菌(M.pinnipedii)、麻風分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、複雜結核分枝桿菌、或其組合相關的一或多種病症。

於若干具體例中，個體為已知或懷疑需要治療非病原性分枝桿菌菌株，恥垢分枝桿菌、牝牛分枝桿菌、金色分枝桿菌、革蘭氏陽性菌、 金黃葡萄球菌，深橘黃分枝桿菌，革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌，病原性分枝桿菌菌株、結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、H37Rv、非洲分枝桿菌、卡式分枝桿菌、山羊分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌、鰭足分枝桿菌、鳥型分枝桿菌，複雜結核分枝桿菌、結核分枝桿菌、或其組合相關的一或多種病症。

於若干具體例中，提出一種方法，其包括藉使得下述族群中之一個或多個成員接觸本發明使用之化合物或組成物而殺死或抑制該族群中之一或多者的生長：非病原性分枝桿菌菌株、恥垢分枝桿菌、牝牛分枝桿菌、金色分枝桿菌，革蘭氏陽性菌、金黃葡萄球菌、深橘黃分枝桿菌，革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌，病原性分枝桿菌菌株、結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、H37Rv、非洲分枝桿菌、卡式分枝桿菌、山羊分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌、鰭足分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、複雜結核分枝桿菌、結核分枝桿菌、或其組合。

[實施例]

本發明係藉實施例以進一步細節解釋如下，但本發明並非受此所限。

本發明之式(I)表示之化合物可藉參考WO2011/057145、WO2017/049321、WO2011/113606、WO2014/015167而製造，其各自之全部內容係爰引於此並融入本說明書之揭示，彷彿其完整陳述般。

此外，本文中使用的縮寫具有如下意義：

Me：甲基

Et：乙基

Bu：丁基

Ph：苯基

PPh₃：三苯基膦

Ac：乙醯基

EtOAc：乙酸乙酯

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

TFA：三氟乙酸

DMSO：二甲亞碸

THF：四氫呋喃

WSC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽

HATU：1-[貳(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓；3-氧化物，六氟磷酸鹽

DCC：N,N’-二環己基甲碳二亞胺

HOBt：羥基苯并三唑

Boc：第三丁氧基羰基

t：第三

Cbz：苄基氧基羰基

dppf：1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵

Pd₂(dba)₃：參(二亞苄基丙酮)二鈀

PdCl₂(dppf)：[1,1’-貳(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物

Pd(PPh₃)₄：肆(三苯基膦)鈀(0)

PdCl₂(PPh₃)₂：貳(三苯基膦)氯化鈀

各個實施例之NMR分析係使用氘化二甲亞碸(d6-DMSO)或氘氯仿(CDCl₃)，藉400MHz進行。於指示NMR資料之情況下，可能有其中未描述全部量測峰的情況。

說明書中「RT」表示LC/MS：液相層析術/質譜術的滯留時間，及量測條件如下。

(方法A)

化合物之UHPLC/MS資料係在如下條件下測量。

管柱：ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7mm，i.d.50x2.1mm)(沃特氏(Waters))

流速：0.8mL/min

UV偵測波長：254nm

動相：[A]為含甲酸之水性溶液，及[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液

梯度：進行5%至100%溶劑[B]歷時3.5分鐘，及100%溶劑[B]維持0.5分鐘的線性梯度。

(方法B)

化合物之UHPLC/MS資料係在如下條件下測量。

管柱：ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7mm，i.d.50x2.1mm)(沃特氏)

流速：0.8mL/min

UV偵測波長：254nm

動相：[A]為含10mM碳酸銨之水性溶液，及[B]為乙腈

梯度：進行5%至100%溶劑[B]歷時3.5分鐘，及100%溶劑[B]維持0.5分鐘的線性梯度。

後文中，MS(m/z)指示質譜術中觀察得之數值。

[實施例1]

化合物I-1-3之製造

步驟1

於化合物1(1g,7.19mmol)於DMA(5mL)之溶液中，加入K₂CO₃(1.49g,10.78mmol)及化合物2(0.792g,7.91mmol)，及溶液於100℃攪拌4.5小時。反應溶液傾倒入水中後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水及過濾。有機層於減壓下濃縮後，殘餘物以己烷洗滌，獲得化合物3(1.01克，產率：64%)呈固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.33(1H,m),7.27(1H,dd,J=12.9,1.9Hz),6.91(1H,t,J=8.2Hz),3.50-3.41(2H,m),3.12-2.98(3H,m),2.88-2.77(1H,m),2.52-2.44(1H,m),1.12(3H,d,J=6.0Hz).

步驟2

於化合物3(510mg,2.33mmol)於甲苯(5.0mL)之溶液中，加入1-溴-4-(三氟甲基)苯4(576mg,2.56mmol)，Pd(OAc)₂(52.2mg,0.233mmol)，2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(217mg,0.465mmol)及第三丁氧化鈉(447mg,4.65mmol)，溶液於100℃攪拌1小時。於反應溶液內加入水及乙酸乙酯。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及過濾。有機層於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(己烷類/乙酸乙酯)純化，獲得化合物5(543毫克，產率：64%)呈黃色固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(1H,dd,J=8.4,1.9Hz),7.30(1H,dd,J=12.5,1.9Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,t,J=9.2Hz),6.92(2H,d,J=8.3Hz),3.99-3.90(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.35-3.26(3H,m),3.20-3.11(1H,m),1.16(3H,d,J=6.4Hz)

步驟3

於化合物5(546mg,1.50mmol)於MeOH(15mL)之溶液中，加入5% Pd-C(320mg,0.150mmol)及濃HCl(1.5mL)，及溶液於室溫於氫氣氛下攪拌5小時。濾液於減壓下濃縮。於反應混合物內加入水性NaOH溶液及乙酸乙酯。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及過濾。有機層於減壓下濃縮，獲得化合物6(440毫克，產率：80%)呈黃色固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：7.16-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.98-6.88(3H,m),3.99-3.91(1H,m),3.86-3.80(2H,m),3.40-3.21(4H,m),3.17-3.10(1H,m),3.05-2.99(1H,m),1.19(3H,d,J=6.4Hz).

步驟4

於化合物6(80mg,0.209mmol)於乙腈(2.0mL)之溶液中，加入化合物7(52mg,0.230mmol)，三乙基胺(0.087mL,0.626mmol)，3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(48.6mg,0.313mmol)及HOBt(28.2mg,0.209mmol)，溶液於80℃攪拌1小時。反應溶液中加水，及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及過濾。有機層於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(CHCl₃/甲醇)純化，獲得化合物I-1-3(55毫克，產率：45%)呈白色固體。

LC/MS方法A：m/z=590.2[M+H]+，滯留時間：3.0min

[實施例2]

化合物8之製造

於化合物7(20g,89mmol)於乙腈(200mL)之溶液中，加入N-甲基嗎啉(19.6mL,178mmol)，3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(18.8g,98mmol)及HOBt(18.01g,98mmol)，溶液於室溫攪拌超 過15小時。於反應溶液中加水，及反應混合物經過濾。殘餘物以水洗滌及於減壓下脫水，獲得化合物8(19.4克：64%)呈固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,d,J=1.3Hz),8.14(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=9.4Hz),7.62-7.44(4H,m),3.37(2H,q,J=7.5Hz),1.53(3H,t,J=7.5Hz).

[實施例3]

化合物10之製造

於化合物9(4.9g,23.7mmol)於乙腈(99mL)之溶液中，加入N-甲基嗎啉(2.86mL,26mmol)，3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(4.04g,26mmol)及HOBt(3.2g,23.7mmol)，溶液於室溫攪拌超過22小時。於反應溶液中加水，及反應混合物經過濾。殘餘物以水洗滌及於減壓下脫水，獲得化合物10(5.09克：66%)呈白色固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,dd,J=7.5,5.4Hz),8.14(1H,dt,J=8.4,0.9Hz),7.59(1H,dd,J=16.1,8.0Hz),7.54-7.40(3H,m),6.98(1H,td,J=7.5,2.7Hz),3.35(2H,q,J=7.5Hz),1.52(3H,t,J=7.5Hz).

[實施例4]

化合物I-1-38之製造

於化合物6(70mg,0.183mmol)於乙腈(1.0mL)之溶液中，加入化合物9(41.8mg,0.201mmol)，三乙胺(0.051mL,0.365mmol)，3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(52.5mg,0.274mmol)及HOBt(24.7mg,0.183mmol)，溶液於50℃攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和水性NaHCO₃溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。有機層經過濾及於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得化合物I-1-38(78毫克，產率：75%)呈白色固體。

1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,t,J=5.6Hz),7.22(1H,s),7.14-7.07(4H,m),6.97-6.92(3H,m),6.80(1H,t,J=7.3Hz),6.06(1H,s),4.63(2H,d,J=3.8Hz),3.95(1H,d,J=2.0Hz),3.38-3.27(4H,m),3.17-3.14(1H,m),3.06-2.95(3H,m),1.44-1.40(3H,m),1.19(3H,d,J=4.5Hz).

LC/MS方法B：m/z=574.25[M+H]+，滯留時間：2.99min

[實施例5]

化合物I-1-2之製造

於化合物6(1.5g,3.91mmol)於二氯甲烷(1.0mL)之溶液中，加入化合物11(1.32g,4.3mmol)及三乙胺(0.814mL,5.87mmol)，溶液於室溫攪拌15小時。反應溶液藉胺基二氧化矽凝膠及矽膠層析術(氯仿/甲醇)純化，獲得化合物I-1-2(1.76克，產率：81%)呈白色固體。

LC/MS方法A：m/z=574.25[M+H]+，滯留時間：2.99min

[實施例6]

化合物I-1-70之製造

於化合物6(80mg,0.209mmol)於二氯甲烷(0.8mL)之溶液中，加入化合物12(64g,0.209mmol)及三乙胺(0.087mL,0.626mmol)，溶液於室溫攪拌15小時。反應溶液藉胺基矽膠及矽膠層析術(氯仿/甲醇)純化，獲得化合物I-1-70(47毫克，產率：41%)呈白色固體。

LC/MS方法A：m/z=556.25[M+H]+，滯留時間：2.94min

[實施例7]

化合物I-1-25之製造

於化合物6(50mg,0.130mmol)於二氯甲烷(0.8mL)之溶液中，加入化合物13(29.8mg,0.156mmol)，三乙基胺(0.054mL,0.391mmol)，3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(30.4mg,0.196mmol)及HOBt(8.8mg,0.065mmol)，溶液於室溫攪拌15小時。反應溶液中加入飽和水性NaHCO₃溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。有機層經過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠層析術(CHCl₃/甲醇)純化，獲得化合物I-1-25(47毫克，產率：74.5%)呈白色固體。

LC/MS方法A：m/z=556.3[M+H]+，滯留時間：2.73min

[實施例8]

化合物I-1-1之製造

步驟1

於化合物14(5.05g,21.7mmol)於1,4-二噁烷(76mL)之溶液中，加入化合物15(7.37g,23.8mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(1.52g,2.17mmol)及2M Na₂CO₃水性溶液(32.5ml,65mmol)。反應混合物於100℃攪拌1.5小時。反應溶液傾倒入水中後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌， 然後以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠層析術(己烷類-乙酸乙酯)純化，獲得化合物16(6.59克，19.7mmol，91%)呈白色固體。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.78(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),7.70(dd,1H,11.6,1.3Hz),6.04(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.92(s,3H),3.62(t,2H,5.4),2.56-2.46(m,2H),1.48(s,9H)

步驟2

於化合物16(6.49g,19.4mmol)於THF(100ml)之溶液中，以惰性氣氛掃除，加入10% Pd(OH)₂/C(5.44g,1.94mmol)。反應混合物被進氣氫氣(1atm)。所得懸浮液激烈攪拌6.5小時。反應混合物以惰性氣氛掃除，通過矽藻土墊過濾。濾餅以乙酸乙酯洗滌，濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物呈油。此粗產物未經進一步純化即用於次一反應。粗產物溶解於THF(100ml)及於0℃添加至LiAlH₄(1.46g,38.5mmol)於THF(100ml)之懸浮液。攪拌5分鐘後，於反應混合物中加入硫酸鈉十水合物(24.83g,77mmol)，及反應攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾。濾餅以乙酸乙酯洗滌，濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物呈油。此粗產物未經進一步純化即用於次一反應。於粗產物於二氯甲烷(100ml)之溶液中，於-78℃加入三乙胺(7.93ml,57.2mmol)及甲烷磺醯氯(3.28g,28.6mmol)。於反應溶液中加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得粗產物呈油。此粗產物未經進一步純化即用於次一反應。於粗產物於DMF(60ml)之溶液中，加入NaN₃(2.47g,37.9mmol)，及混合物於於80℃攪拌1小時。於反應溶液中加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水， 過濾及於減壓下濃縮，獲得粗產物呈油。此粗產物未經進一步純化即用於次一反應。於粗產物於THF(50ml)之溶液中，加入PPh₃(5.55g,21.2mmol)及H₂O(3.18ml,176mmol)。混合物回流攪拌2小時。然後混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(EtOAc-CHCl₃-MeOH)純化，獲得化合物17(4.11克，13.3mmol，5步驟計69%)呈白色固體。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.15(t,1H,J=7.7Hz),7.04(d,1H,J=7.9Hz),7.00(d,1H,J=11.3Hz),4,24(s,2H),3.84(s,2H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.70(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.68-1.55(4H,m),1.48(s,9H)

LC/MS方法A：LC-MS：m/z=253[M+H]+，滯留時間：1.67min

步驟3

於化合物17(1.84g,5.97mmol)於二氯甲烷(20ml)之溶液中，加入化合物11(2.02g,6.56mmol)及Et₃N(1.24ml,8.95mmol)，反應於室溫攪拌1小時。然後反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術(氯仿/甲醇)純化，獲得化合物18(2.83克，5.89mmol，99%)呈白色固體。

LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=481[M+H]+，滯留時間：2.17min

步驟4

於化合物18(2.44g,5.08mmol)於二氯甲烷(20ml)之溶液中，加入TFA(3.91ml,50.8mmol)，反應於室溫攪拌1小時。然後反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉胺基矽膠層析術(氯仿/甲醇)純化，獲得化合物19(1.83克，4.81mmol，95%)呈灰白色固體。

LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=381[M+H]+，滯留時間：1.00min

步驟5

於化合物19(100mg,0.263mmol)於THF之溶液中，加入化合物4(95mg,0.394mmol)，Pd₂(dba)₃(24.1mg,0.0026mmol)，2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(49.1mg,0.105mmol)及NaOtBu(0.789mmol)，及然後反應於60℃攪拌1小時。於反應溶液內加入水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠層析術(己烷類/乙酸乙酯)純化，獲得化合物I-1-1(81.7毫克，0.151mmol，57.5%)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.32(d,1H,J=7.5Hz),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.15-7.04(m,4H),6.94(d,2H,J=7.9Hz),6.77(d,1H,J=6.5Hz),6.06(s,1H),4.67(d,2H,J=5.3Hz),3.80-3.72(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.69(s,3H),2.43(s,3H),1.95-1.83(m,4H)

LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=541[M+H]+，滯留時間：2.42min

下列化合物係根據通用合成方法及實施例獲得。化合物之化學結構式及物理性質(LC/MS資料)描述如下。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

下列化合物也較佳且係根據通用合成方法及實施例獲得。化合物之化學結構式及物理性質(LC/MS資料)描述如下。

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

藥理實施例

(試驗例1)

IC85用於試驗化合物對抗鳥型分枝桿菌之測定

準備

1微升實驗化合物之DMSO備用溶液(200倍終濃度)添加至圓底無菌96孔微力價培養盤。微力價培養盤中從1到11欄直接製作一系列四倍稀釋(8至0.0000076μM)。有與無接種物的未經處理之對照樣本涵括於各培養盤的第12欄。

鳥型分枝桿菌ATCC700898樣本取自7H9(5% OADC)瓊脂培養盤。此首先藉CAMHB培養基稀釋，以獲得於600nm為0.1的光學密度，及然後稀釋1/20，結果獲得每毫升約5x10⁶菌落生成單位的接種物。微力價培養盤被填充以200微升接種物溶液。

培養盤在不鏽鋼板條中於37℃培育以防蒸發。經培育3日後，將刃天青(resazurin)添加至各孔。一日後，在恩維景(EnVision)微培養盤讀取器，以543nm激光及590nm發光波長測量螢光及計算IC85值。

試驗例1之結果顯示如下。

[表39]

[表40]

[表41]

(試驗例2)

代謝穩定性試驗

使用市售滙集的人肝微粒體，本發明之化合物反應固定時間，藉比較已反應樣本與未反應樣本，算出剩餘比率，因而評估於肝臟中的代謝程度。

於含0.5mg蛋白質/mL人肝微粒體的緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4，150mmol/L氯化鉀，10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，反應於37℃進行0分鐘或30分鐘。反應後，50微升反應溶液添加至100微升甲醇/乙腈=1/1(v/v)，混合及於3000rpm離心15分鐘。上清 液中之本發明之化合物係藉LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，求出反應後本發明之化合物之剩餘量，設於0分鐘反應時間的化合物量為100%。

試驗例2之結果顯示如下。

[表42]

[表43]

[表44]

作為藥物的用途可藉下列試驗等檢驗。

試驗例3：CYP抑制試驗

使用市售滙集的人肝微粒體，由本發明之化合物對各個代謝產物之產量的抑制程度，經評比作為人類主要五種CYP同質異形體(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、及3A4)的標誌反應：7-乙氧基試鹵靈(resorufin)O-去乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)甲基羥基化(CYP2C9)、美芬妥因 (mephenytoin)4'-羥基化(CYP2C19)、右旋美沙芬(dextromethorphan)O-去甲基化(CYP2D6)、及妥芬尼定(terfenedine)羥基化(CYP3A4)。

反應條件如下：酶受質，0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥因(CYP2C19)、5μmol/L右旋美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L妥芬尼定(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酶，滙集的人肝微粒體0.2毫克蛋白質/毫升；本發明之化合物之濃度，1.0、5.0、10、20μmol/L(四個點)。

五種酶受質各自、人肝微粒體、或本發明之化合物於50mmol/L HEPES緩衝液，以如前文描述之組成添加至96孔培養盤，及添加作為輔因子的NADPH以引發代謝反應。於37℃培育15分鐘後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液以中止反應。於3000rpm離心15分鐘後，藉螢光多標記計數器或LC/MS/MS定量上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝產物)，羥基甲苯磺丁脲(CYP2C9代謝產物)、4’-羥基美芬妥因(CYP2C19代謝產物)、右旋沙芬(dextrorphan)(CYP2D6代謝產物)、及妥芬尼定醇代謝產物(CYP3A4代謝產物)係藉LC/MS/MS定量。

藉由只添加DMSO(其乃溶解化合物而非本發明之化合物的溶劑)至反應混合物，所得樣本用作為對照(100%)。與對照作比較，求出於各種濃度之本發明之化合物的剩餘活性(%)，IC₅₀係使用濃度及抑制率，利用邏輯模型藉反推求出。

試驗例4：CYP3A4(MDZ)MBI試驗

CYP3A4(MDZ)MBI試驗乃藉由本發明之化合物之代謝反應造成抑制功效的增強，來研究本發明之化合物對CYP3A4抑制作用的機轉基礎抑制(MBI)之試驗。CYP3A4抑制係使用滙集的人肝微粒體，藉米達唑朗(midazolam(MDZ))之1-羥基化反應作為標誌反應加以評估。

反應條件如下：酶受質，10μmol/LMDZ；預反應時間，0或30分鐘；酶基質代謝反應時時，2分鐘；反應溫度，37℃；滙集的人肝微粒體之蛋白質含量，於預反應0.5毫克/毫升，於反應0.05毫克/毫升(於10倍稀釋)；本發明之化合物之濃度，1、5、10、20μmol/L或0.83、5、10及20μmol/L(四個點)。

滙集的人肝微粒體及本發明之化合物於K-Pi緩衝液之溶液(pH 7.4)作為預反應溶液，係以預反應組成添加至96孔培養盤。部分預反應溶液移轉到另一個96孔培養盤，及藉含酶受質的K-Pi緩衝液稀釋1/10。添加作為輔因子的NADPH以起始反應為標誌反應(預培育0分鐘)。在標誌反應預定時間後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)之溶液以中止反應。此外，添加NADPH至剩餘預反應溶液以起始預反應(預培育30分鐘)。在預反應預定時間後，部分移轉到另一個96孔培養盤，及藉含酶受質的K-Pi緩衝液稀釋1/10，以起始反應為標誌反應。在標誌反應預定時間後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)之溶液以中止反應。於3000rpm離心15分鐘後，藉LC/MS/MS將上清液中之1-羥基米達唑朗加以量化。

藉由只添加DMSO(其乃溶解化合物而非本發明之化合物的溶劑)至反應混合物，所得樣本用作為對照(100%)。與對照作比較，求出於各種濃度之本發明之化合物的剩餘活性(%)，IC值係使用濃度及抑制率， 利用邏輯模型藉反推求出。移位IC值係計算為「預培育0分鐘之IC/預培育30分鐘之IC」。當移位IC為1.5或以上時，此定義為陽性。當移位IC為1.0或以下時，此定義為陰性。

試驗例5：BA試驗

評估口服吸收性的實驗材料與方法

(1)動物：使用大鼠

(2)飼養條件：任小鼠或大鼠自由食用固體飼料及無菌自來水

(3)劑量與分組：以預定劑量經口或經靜脈投予；分組如下(劑量取決於化合物)

口服投予：2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n=2至3)

靜脈投予：1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n=2至3)

(4)投藥溶液之製備：用於口服投予，呈溶液或懸浮液狀態；用於靜脈投予，呈溶解狀態

(5)投予方法：於口服投予中，以經口探頭強制投予入胃；於靜脈投予中，使用裝配有針頭的注射器，從尾靜脈投予

(6)評估項目：隨時間之推移，採集血液，及藉LC/MS/MS測定藥物之血漿濃度

(7)統計分析：有關本發明之化合物之血漿濃度變換，血漿濃度-時間曲線下方面積(AUC)係藉非線性最小平方程式WinNonlin(註冊商標)求出，生體利用率(BA)係從口服投予組及靜脈投予組的AUC算出。

試驗例6：波動艾姆斯試驗

評估本發明之化合物的致突變性。

20微升冷凍貯存的傷寒桿菌(Salmonella typhimurium)(TA98菌株，TA100菌株)接種到10毫升液體營養培養基(2.5% Oxoid營養肉湯No.2)，此於37℃於振盪下培養10小時。7.70 to 8.00mL TA98培養基經離心(2000×g，10分鐘)。細菌懸浮於Micro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5g/L，KH₂PO₄：1g/L，(NH₄)₂SO₄：1g/L，檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L，及MgSO₄‧7H₂0：0.1g/L)中，其體積係與用於離心的培養基之體積相同。懸浮液添加至120毫升暴露培養基(Micro F緩衝液含有生物素：8μg/mL，組胺酸：0.2μg/mL，及葡萄糖：8mg/mL)。3.10至3.42毫升TA100培養基菌株混合120至130毫升暴露培養基。各12微升之本發明化合物之DMSO溶液(以2至3倍比例，從最高劑量50mg/mL經數個階段稀釋)，DMSO作為陰性對照；及於無代謝活化的分析試驗中，針對TA98菌株50μg/mL 4-硝基喹啉1-氧化物DMSO溶液，及針對TA100菌株0.25μg/mL 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液；及於有代謝活化的分析試驗中，針對TA98菌株40μg/mL 2-胺基蒽DMSO溶液，及針對TA100菌株20μg/mL 2-胺基蒽DMSO溶液作為陽性對照；與588微升試驗菌懸浮液(以代謝活化的分析試驗為例，498微升及90微升S9混合物)混合，此於37℃於振盪下培養90分鐘。460微升混合物與2300微升指示劑培養基(Micro F緩衝液含有8μg/mL生物素，0.2μg/mL組胺酸，8mg/mL葡萄糖，37.5μg/mL溴甲酚紫)混合，各50微升分配至微培養盤48孔/每劑，此於37℃培養3日。於胺基酸(組胺酸)合成酶基因藉點突變而獲得生長能力的細菌，含該菌之 孔，因pH改變，從紫色變黃色，每劑48孔中之黃色孔數目經計數，且與陰性對照組作比較。(-)及(+)分別表示致突變性陰性及陽性。

試驗例7：hERG試驗

為了評比本發明之化合物的心電圖QT間隔延長風險(其乃本發明之化合物對延遲整流鉀電流(I_Kr)的效應，後者於心室再極化過程扮演重要角色)，使用表達人ether-a-go-go相關基因(hERG)通道的CHO細胞進行研究。

使用自動化膜片鉗系統(Qpatch；Sophion Bioscience A/S)，藉全細胞膜片鉗法，將細胞保持於膜電位-80mV，及獲得-50mV漏電位之後，由+20mV去極化脈衝刺激2秒，及又於-50mV再極化脈衝刺激2秒，所誘生的I_Kr加以記錄。經調整而含有0.1%二甲亞碸的胞外液(NaCl：145mmol/L，KCl：4mmol/L，CaCl₂：2mmol/L，MgCl₂：1mmol/L，葡萄糖：10mmol/L,HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌

乙烷磺酸，4-(2-羥基乙基)-1-哌

乙烷磺酸)：10mmol/L，pH=7.4)用作為介質。於其中，介質及本發明之化合物已以各自目標濃度溶解於其中的胞外液，於室溫施用至細胞歷時7分鐘或以上。從記錄的I_Kr，使用分析軟體(QPatch Assay軟體；Sophion Bioscience A/S)，根據靜止膜電位時的電流值，測量尾峰值電流的絕對值。又復，施用本發明之化合物後之尾峰值電流相對於施用介質後之尾峰值電流，經計算為%抑制，以評比本發明之化合物對I_Kr的影響。

試驗例8：溶解度試驗

本發明之化合物之溶解度係於1% DMSO添加條件下測定。使用DMSO準備10mmol/L化合物溶液。2微升本發明之化合物溶液分別添加 至198微升JP-1流體或JP-2流體。任混合物於室溫振盪1小時，混合物經真空過濾。濾液以甲醇/水=1/1(v/v)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(v/v/v)稀釋10倍或100倍，濾液中之化合物濃度藉絕對校準法，以LC/MS或固相萃取(SPE)/MS測量。

JP-1流體之組成如下。

加水至2.0克氯化鈉及7.0毫升鹽酸達到1000毫升。

JP-2流體之組成如下。

1體積之水添加至1體積之溶液(於其中3.40克磷酸二氫鉀及3.55克無水磷酸氫二鈉溶解於水)達到1000毫升。

試驗例9：粉末溶解度試驗

將適量本發明之化合物置於合宜容器內。200微升JP-1流體(加水至2.0克氯化鈉及7.0毫升鹽酸達到1000毫升)，200微升JP-2流體(1體積之水添加至1體積之溶液(於其中3.40克磷酸二氫鉀及3.55克無水磷酸氫二鈉溶解於水，達到1000毫升)，或20mmol/L牛膽酸鈉(TCA)/JP-2流體(JP-2流體添加至1.08克TCA達到100毫升)各自獨之添加至各個容器內。加入試劑後全量溶解時，適當地添加本發明之化合物。密封且於37℃振盪1小時後，溶液經過濾，100微升甲醇添加至各100微升濾液以稀釋兩倍。視需要改變稀釋倍率。檢查無泡沫及沈澱後，容器經密封與振搖。本發明之化合物使用HPLC藉絕對校準曲線法測量。

試驗例10：P-gp酶受質試驗

本發明之化合物添加至移轉盤(Transwell)(註冊商標，康寧(CORNING))的一面，於該處，已單層培養MDRI表達細胞或親代細胞。 細胞反應固定時間。求出MDRI表達細胞或親代細胞的頂面朝向底側面(A→B)及底側面朝向頂面(B→A)的膜滲透係數，及求出MDRI表達細胞及親代細胞的外排比率(ER：膜滲透係數B→A對A→B之比)值。MDRI表達細胞及親代細胞的外排比率(ER)值經比較，以確證本發明之化合物是否為P-gp酶基質。

配方例

下列配方例係僅供舉例說明而非意圖限制本發明之範圍。

配方例1：錠劑

本發明中使用的化合物經混合。混合物經軋碎、造粒與乾燥而獲得合宜尺寸的顆粒。其次，添加硬脂酸鈣至顆粒，混合物經壓製與模塑而獲得錠劑。

配方例2：膠囊劑

本發明中使用的化合物、乳糖與硬脂酸鈣經均勻混合，獲得呈粉末或細粒形式的粉狀藥物。粉狀藥物填裝入膠囊容器內而獲得膠囊劑。

配方例3：粒劑

本發明中使用的化合物、乳糖與硬脂酸鈣經均勻混合，混合物經壓製與模塑。然後，其經軋碎、造粒與過篩而獲得合宜尺寸的粒劑。

配方例4：口服崩散錠劑

本發明中使用的化合物與結晶纖維素經混合、造粒，及製成錠劑，以獲得口服崩散錠劑。

配方例5：無水糖漿劑

本發明中使用的化合物與乳糖經混合、軋碎、造粒及過篩而獲得合宜尺寸的無水糖漿劑。

配方例6：注射劑

本發明中使用的化合物與磷酸鹽緩衝液經混合而獲得注射劑。

配方例7：輸注劑

本發明中使用的化合物與磷酸鹽緩衝液經混合而獲得注射劑。

配方例8：吸入劑

本發明中使用的化合物與乳糖經混合與精細軋碎而獲得吸入劑。

配方例9：軟膏劑

本發明中使用的化合物與礦脂混合而獲得軟膏劑。

配方例10：貼片劑

本發明中使用的化合物與基劑諸如黏著性硬膏等混合而獲得貼片劑。

[工業應用]

基於上述試驗結果，本發明之化合物能够作為用於由分枝桿菌感染的症狀及/或所誘發的疾病之治療及/或預防劑有用的藥物。

Claims (5)

1. 一種下列式表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，

   
2. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項2所述之醫藥組成物，其係用於分枝桿菌感染之 治療及/或預防。
4. 一種請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製造治療及/或預防分枝桿菌感染之醫藥。
5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於分枝桿菌感染之治療及/或預防。