TW201932461A

TW201932461A - 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的含氮縮環化合物

Info

Publication number: TW201932461A
Application number: TW107102547A
Authority: TW
Inventors: 飛永裕之; 増田功嗣; 粕谷智史; 稲垣雅尚; 増田真奈美
Original assignee: 日商鹽野義製藥股份有限公司
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2018-01-24
Publication date: 2019-08-16

Abstract

本發明係提供具有D3受體拮抗作用之新穎化合物。

Description

具有多巴胺D3受體拮抗作用的含氮縮環化合物

本發明係有關具有多巴胺D3受體(以下，稱為D3受體)拮抗作用，可作為起因於D3受體之疾病之治療劑或預防劑使用之化合物或其製藥上容許之鹽及含有該等之醫藥組成物。

多巴胺於中樞神經系為重要的神經媒介物質。多巴胺之生物學活性為經由G蛋白偶聯受體(GPCR)媒介，參予包含情感、認知、運動機能之多樣機能的調控。於人類，確認有5種不同之多巴胺受體(D1至D5)，分為包含D2、D3及D4受體之類D2受體及包含D1與D5受體類之D1受體等二亞型。

D3受體選擇性分布於伏隔核、卡那哈氏島、嗅結節等腦邊緣領域。藉由數個研究報告暗示D3受體拮抗劑可用於治療及/或預防思覺失調症、巴金森病、藥物依賴、壓力之任意形態、不安及睡眠障礙等許多神經症。另，選擇性之D3受體拮抗劑與既存之D2受體拮抗劑之抗精神病藥相比，認為比D2受體介入之副作用(錐體外路症狀等)少(非專利文獻1、2)。

又，暗示D3受體拮抗劑亦可用於治療及/或預防注意力不足/過動症(AD/HD)(非專利文獻3)。

因此，具有D3受體拮抗活性之化合物，尤其是D3/D2選擇性高之化合物於D3受體參予之疾病之治療及/或預防，成為有用之醫藥之可能性高。

於專利文獻1至15、19、非專利文獻4、7及8雖記載有於D3受體具有親和性之化合物，惟，實質上揭示之化合物，任何一種都為具有與本發明化合物不同構造之化合物。於專利文獻16至18、非專利文獻5及6，對於D3受體拮抗作用無記載，亦無暗示，實質上揭示之化合物任何一種都為具有與本發明化合物不同構造之化合物。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第9602249號

[專利文獻2]國際公開第9738998號

[專利文獻3]國際公開第9806699號

[專利文獻4]國際公開第9849145號

[專利文獻5]國際公開第9850363號

[專利文獻6]國際公開第9850364號

[專利文獻7]國際公開第9851671號

[專利文獻8]國際公開第9959974號

[專利文獻9]國際公開第9964412號

[專利文獻10]國際公開第2000/021950號

[專利文獻11]國際公開第2000/021951

[專利文獻12]國際公開第2000/024717號

[專利文獻13]國際公開第2002/040471號

[專利文獻14]國際公開第2004/069830號

[專利文獻15]國際公開第2006/050976號

[專利文獻16]美國專利第5294621號

[專利文獻17]國際公開第2011/109441號

[專利文獻18]國際公開第2009/011904號

[專利文獻19]國際公開第2017/021920號

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Drug Discovery Today 2005年、10卷、13號、917至925頁

[非專利文獻2]藥物及治療(Pharmacology & Therapeutics)2001年、9卷、231至259頁

[非專利文獻3]藥物及實驗治療期刊(Journal of Pharmacology amd Experimental Therapeutics)2013年、344卷、501至510頁

[非專利文獻4]化學生物化學(ChemBioChem)2004年、5卷、508至518頁

[非專利文獻5]藥物化學期刊(Journal of Medicinal Chemistry)2015年、58卷、5287至5307頁

[非專利文獻6]生物有機化學及藥物化學信函(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)2012年、22卷、14號、4540至4545頁

[非專利文獻7]生物有機化學及藥物化學信函(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)2000年、10卷、2553至2555號

[非專利文獻8]藥物化學期刊(Journal of Medicinal Chemistry)2003年、46卷、4952至4964頁

本發明之目的為提供具有D3受體拮抗作用及較佳之高D3/D2選擇性，可作為起因於D3受體之疾病之治療劑或預防劑使用之化合物或其製藥上容許之鹽及含有該等之醫藥組成物。

本發明係有關例如以下所示之發明。

(1)選自由下列化合物所成群組之化合物或其製藥上容許之鹽。

(2)選自由實施例II-026、II-046、II-072、II-077、III-001、III-019、III-037、III-102、III-104、III-128、III-165、III-168、III-169、III-171、III-175、III-180、III-441、III-452、III-464、III-578、III-581、III-624及III-642構成之群組之化合物或其製藥上容許之鹽。

(3)選自由實施例II-005、II-085、II-099、III-076、III-220、III-244、III-252、III-253、III-254、III-262、III-264、III-266、III-451、III-547、III-548、III-573、III-580、III-603、III-661及III-666構成之群組之化合物或其製藥上容許之鹽。

(4)選自由實施例I-053、I-073、I-085、II-013、II-067及III-625構成之群組之化合物或其製藥上容許之鹽。

(5)一種醫藥組成物，為含有上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(6)如上述(5)所述之醫藥組成物，其為多巴胺D3受體拮抗劑。

(6A)如上述(5)所述之醫藥組成物，其為具有多巴胺D3受體拮抗作用。

(7)一種多巴胺D3受體拮抗劑，為含有如上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(8)一種上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，為用於製造多巴胺D3受體參予之疾病之治療劑及/或預防劑之用途。

(26)如上述(5)、(6)及(6A)中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物具有多巴胺D3受體參予之疾病之治療或預防作用。

(27)如上述(5)、(6)及(6A)中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物具有包含認知障礙、藥物中毒、憂鬱病、不安症、藥物依賴性、賭博依賴性、認知症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調型精神症、躁鬱症、狂躁病、精神病性憂鬱病之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療或預防作用。

(28)如上述(5)、(6)及(6A)中任一項所述之醫藥組成物，其具有注意力不足/過動症之治療或預防作用。

(29)一種D3受體參予之疾病之治療或預防方法，其特徵為投予上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(30)一種包含認知障礙、藥物中毒、憂鬱病、不安症、藥物依賴性、賭博依賴性、認知症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調型精神症、躁鬱症、狂躁病、精神病性憂鬱病之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足 /過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療或預防方法，其特徵為投予上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(31)一種注意力不足/過動症之治療及/或預防方法，其特徵為投予上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(32)一種上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，為用於製造D3受體參予之疾病之治療劑及/或預防劑之用途。

(33)一種上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，為用於製造包含認知障礙、藥物中毒、憂鬱病、不安症、藥物依賴性、賭博依賴性、認知症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調型精神症、躁鬱症、狂躁病、精神病性憂鬱病之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療劑及/或預防劑之用途。

(34)一種上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，為用於製造注意力不足/過動症之治療劑及/或預防劑之用途。

(35)一種用於治療及/或預防D3受體參予之疾病之上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(36)一種用於治療及/或預防包含認知障礙、藥物中毒、憂鬱病、不安症、藥物依賴性、賭博依賴性、認知症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調型精神症、躁鬱症、狂躁病、精神病性憂鬱病之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(37)一種用於治療及/或預防注意力不足/過動症之上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(101)一種用於經口投予之醫藥組成物，含有上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(102)如上述(101)所述之醫藥組成物，其為錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸濁劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、提取劑、煎劑或酊劑。

(103)如上述(102)所述之醫藥組成物，其為糖衣錠、膜塗覆錠、腸溶性塗覆錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、咀嚼錠、口腔內崩解錠、乾糖漿、軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。

(104)一種用於非經口投予之醫藥組成物，為含有上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

(105)一種上述(104)所述之醫藥組成物，為用於經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳或陰道內投予。

(106)一種上述(104)或(105)所述之醫藥組成物，為注射劑、點滴劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、噴霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳膏劑、貼附劑、泥敷劑、外用散劑或栓劑。

(107)一種小兒用或高齡者用之醫藥組成物，為含有上述(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

本發明相關化合物可作為對於D3受體具有拮抗作用及較佳之高D3/D2選擇性，作為D3受體參予之疾病之治療劑及/或預防劑使用。

第1圖表示化合物I-085(3mg/kg、腹腔內投予)及基劑對照群之大鼠衝動性抑制作用之試驗結果。縱軸表示於5日間總試驗次數50次中選擇大報酬之次數。

以下，對於本說明書中使用之各用語之意思加以說明。各用語若無特別說明，於單獨使用之情況或與其他用語組合使用之情況，都為相同之意思。

「組成」之用語係指只具有構成要件。

「包含」之用語係指不只限定於構成要件，未排除未記載之要素。

本發明相關化合物不只限於特定之異構體，亦包含所有可能之異構體(例如酮-烯醇異構體、亞胺-烯胺異構體、非對映異構體、光學異構體、旋轉異構體等)、消旋體或該等之混合物。

本發明相關化合物之一個以上之氫、碳及 /或其他原子各別可以氫、碳及/或其他原子之同位素置換。該等同位素之例各別如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I及³⁶Cl，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。本發明相關之化合物亦包含以該等同位素置換之化合物。以該同位素置換之化合物作為醫藥品亦有用，包含本發明相關化合物之所有放射性標識體。又，用於製造該「放射性標識體」之「放射性標識化方法」亦包含於本發明，該「放射性標識體」有用於作為代謝藥物動態研究、於結合分析之研究及/或診斷之工具。

本發明相關化合物之放射性標識體可以於該技術領域周知之方法調製。例如本發明相關化合物之氚標識化合物可藉由使用氚觸媒脫鹵化反應，於特定之本發明化合物中導入氚調製之。該方法包含於適當之觸媒，例如Pd/C存在下，於鹼存在下或不存在下，將本發明相關化合物與經適當鹵素取代之前驅體及氚氣體進行反應。用於調製氚標識化合物之其他適當方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-標識化合物可藉由使用具有¹⁴C碳之原料調製之。

本發明相關化合物之製藥上容許之鹽，可列舉例如本發明相關化合物與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽，或與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)等之鹽。尤其可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸之鹽等。該等鹽可藉由通常進行之方法形成。

「本發明相關化合物或其製藥上容許之鹽」包含「該化合物」及「該化合物製藥上容許之鹽」雙方。

本發明相關化合物或其製藥上容許之鹽，有形成溶劑合物(例如水合物等)及/或結晶多形之情況，本發明亦包含該等之各種溶劑合物及結晶多形。對於本發明相關化合物，「溶劑合物」亦可與任意數之溶劑分子(例如水分子等)配位。本發明相關之化合物或其製藥上容許之鹽有藉由放置於大氣中吸收水分，吸附水附著之情況或形成水合物之情況。又，亦可將本發明相關化合物或其製藥上容許之鹽進行再結晶，形成結晶多形之情況。

本發明相關化合物或其製藥上容許之鹽有形成前驅藥之情況，本發明亦包含該等之各種前驅藥。前驅藥為具有可化學性或代謝性分解之基之本發明化合物之衍生物，為藉由加溶劑分解或於生理學條件下，於體內成為藥學活性之本發明化合物之化合物。前驅藥包含於生體內，於生理條件下受到酵素性之氧化、還原、水解等，轉換為本發明相關化合物之化合物；藉由胃酸等水解，轉換為本發明相關化合物之化合物等。選擇適當前驅藥衍生物之方法及製造方法記載於例如”Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。前驅藥有其本身具有活性之情況。

本發明相關化合物或其製藥上容許之鹽為具有羥基時，可例示例如具有羥基之化合物與適當之醯鹵化物、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酐及混合酐進行反應或是藉由使用縮合劑進行反應而製造如醯氧衍生物或磺醯氧衍生物之前驅藥。可列舉例如CH₃COO-、C₂H₅COO-、tert-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

(本發明化合物之製造法)

本發明化合物可藉由例如下述表示之一般之合成法製造。於該等合成中使用之起始物質及反應試藥都可由商業上取得或是使用由商業上可取得的化合物，依照於該領域周知之方法製造。萃取、精製等可進行通常有機化學實驗進行之處理。

本發明化合物可邊參照於該領域公知之手法邊合成之。

於下述之步驟，具有成為反應障礙之取代基(例如羥基、巰基、胺基、甲醯基、羰基、羧基等)時，可以Protective Groups In Organic Synthesis,Theodora W Greene(John Willy & Sons)等所述之方法預先保護之，於最理想之階段除去該保護基。

又，於下述之所有步驟，可適當變更實施步驟之順序，亦可將各中間體單離，於下一步驟使用。反應時間、反應溫度、溶劑、試藥、保護基等都只是例示，只要不妨礙反應即可，並無特別限制。

本發明之化合物可藉由例如以下所示之合成路徑(route)製造。

(A法)

(式中，R¹為取代基(例如經鹵素取代之烷基、烷基氧基、經鹵素取代之烷基氧基、非芳族雜環式基、經鹵素取代之氮雜環丁烷基、經鹵素取代之環丁基氧基等)；環A為噻唑環、吡啶環或嘧啶環；p為1或2；環B為環己烷、螺庚烷等非芳族碳環或四氫吡喃、哌啶等非芳族雜環；R²為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳族雜環式基或經取代或未經取代之非芳族雜環式基；R³為氫原子或鹵素原子；P¹為胺基之保護基)

(第1步驟)

在縮合劑存在下或不存在下將化合物(ii)與胺(i)或其鹽進行縮合，藉由還原劑進行還原，可獲得化合物(iii)。

縮合劑可列舉4-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、無水硫酸鎂、原鈦酸四異丙酯、四氯化鈦、分子篩等，相對於化合物(ii)，可使用1至10莫耳當量。

相對於化合物(ii)，胺(i)或其鹽可使用1至10莫耳當量。

還原劑可列舉硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼烷及或其錯合物、硼氫化鋰、硼氫化鉀、二異丁基氫化鋁等，相對於化合物(ii)，可使用1至10莫耳當量。

反應溫度為-78℃至溶劑之回流溫度，較好為0至25℃。

反應時間為0.5至48小時，較好為1小時至6小時。

反應溶劑可列舉四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇等，可單獨或混合使用。

(第2步驟)

化合物(iv)可藉由依照Greene之Protective Group in Organic Synthesis(第4版)中所述之方法，除去化合物(iii)之保護基P¹合成之。

(第3步驟)

藉由於縮合劑存在下將化合物(v)與化合物(iv)進行反應，可獲得化合物(Ia)。

縮合劑可列舉二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺-N-羥基苯并三唑、EDC、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯、HATU等，相對於化合物(iv)，可使用1至5莫耳當量。

反應溫度為-20℃至60℃，較好為0℃至30℃。

反應時間為0.1小時至24小時，較好為1小時至12小時。

反應溶劑可列舉DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯啶酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙腈等，可單獨或混合使用。

(B法)

(式中，Z為鹵素或磺酸酯，其他之各符號與上述者同意義)

(第1步驟)

藉由於碳酸鉀等鹼存在下將化合物(vi)與胺(i)進行反應，可獲得化合物(vii)。

反應溫度為0℃至溶劑之回流溫度，較好為室溫至溶劑之回流溫度。

反應時間為0.1小時至24小時，較好為1小時至12小時。

(第2步驟)

進行與A法第2步驟相同之操作，可合成化合物(viii)。

(第3步驟)

進行與A法第3步驟相同之操作，可合成化合物(Ib)。

本發明相關化合物由於具有D3受體拮抗作用及較佳之高D3/D2選擇性，可作為D3受體參予之疾病之治療劑及/或預防劑使用。於本發明中稱為「治療劑及/或預防劑」之情況，亦包含症狀改善劑。

D3受體參予之疾病可列舉中樞性疾病。

中樞性疾病可列舉包含認知障礙(例如輕度認知障礙、阿滋海默症等)、藥物中毒、憂鬱病、不安症、藥物依賴性、賭博依賴性、認知症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調型精神症、躁鬱症、狂躁病、急性狂躁病、精神病性憂鬱病之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症(AD/HD)、注意力缺乏(ADD)、強迫性障礙 (OCD)、運動障礙、巴金森病、神經鬆弛劑誘發巴金森症候群及遲發性運動障礙、攝食障礙(例如厭食症或過食症)、性障礙、認知障礙、學習障礙、發展障礙、睡眠障礙、嘔吐、運動障礙、強迫神經障礙、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、晝夜節律障礙及胃部運動性障礙、藥物濫用(例如鴉片藥、酒精、古柯鹼及尼古丁中毒等)及藥物濫用引起之精神依賴等。

中樞性疾病較好可列舉注意力不足/過動症(AD/HD)。

本發明化合物不僅具有D3受體拮抗作用，亦具備作為醫藥之有用性，具有下述任一種或全部之優越特徴。

a)對於CYP酵素(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之阻礙作用弱。

b)顯示高生體可用率、適度之清除率等良好之藥物動態。

c)代謝安定性高。

d)對於CYP酵素(例如CYP3A4)，於本說明書記載之測定條件之濃度範圍內未顯示不可逆之阻礙作用。

e)未具有致突變性。

f)心血管系之風險低。

g)顯示高溶解性。

h)具有高D3受體選擇性。

i)相對於D2受體，對D3受體之選擇性高。

j)安全性高(例如可回避散瞳)

本發明化合物由於對於D3受體之拮抗活性高及/或對於其他受體，例如D2受體等之選擇性高，可成為副作用減輕之醫藥品。

例如於後述之多巴胺D3受體結合阻礙試驗中，Ki值在10μM以下者可期待作為D3受體拮抗劑。

本發明之醫藥組成物可以經口、非經口之任何一種方法投予。非經口投予之方法可列舉經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道內投予等。

於經口投予時，可依照常法調製成內用固形製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸濁劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、提取劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一種劑型投予之。錠劑可為糖衣錠、膜塗覆錠、腸溶性塗覆錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。

為非經口投予時，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如點眼劑、點鼻劑、點耳劑、噴霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、泥敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一種劑型適當投予。注射劑亦可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等之乳劑。

本發明化合物之有效量必要時可與適用於該劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑混合，作成醫藥組成物。另，該醫藥組成物藉由將本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑適當變更，可作成小兒用、高齡者用、重症病患用或手術用之醫藥組成物。12歲或未達15歲之病患較好投予小兒用醫藥組成物。又，出生後未滿27日、出生後28日至23個月、2歲至11歲、12歲至16歲或18歲之病患亦可投予小兒用醫藥組成物。65歲以上之病患較好投予高齡者用醫藥組成物。

本發明醫藥組成物之投予量較好考慮病患的年齡、體重、疾病之種類或程度、投予經路等設定之，於經口投予時，通常為在0.05至100mg/kg/日，較好為在0.1至10mg/kg/日之範圍內。於非經口投予時，依照投予經路有很大的不同，通常為在0.005至10mg/kg/日，較好為在0.01至1mg/kg/日之範圍內。可將該等以1日1次或分成數次投予。

本發明化合物可與中樞神經刺激藥(哌甲酯(Methylphenidate)、賴胺酸安非他命(Lisdexamfetamine)等)、去甲腎上腺素再攝入阻礙藥、多巴胺/去甲腎上腺素再攝入阻礙藥、血清素/去甲腎上腺素再攝入阻礙藥(阿托莫西汀(Atomoxetine)等)、α2A腎上腺素受體作動藥(胍法辛(guanfacine)等)等(以下，稱為併用藥劑)組合使用。以本發明化合物或併用藥劑之作用增強或本發明化合物或併用藥劑之投予量減低等為目的，可組合投予。

此時，本發明化合物與併用藥劑之投予時期並無限制，對於投予對象，該等可同時投予，亦可以時間差投予。另，本發明化合物與併用藥劑可作成含有各別之活性成分之2種製劑投予，亦可作成含有雙方活性成分之單一製劑投予。

併用藥劑之投予量可將臨床上使用之用量作為基準，適宜選擇之。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如投予對象為人類時，相對於本發明化合物1重量份，可使用併用藥劑0.01至100重量份。

(實施例)

以下列舉實施例及試驗例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等例。

又，本說明書中使用之簡稱如以下所示。

各實施例獲得之NMR分析係於400MHz進行，使用DMSO-D₆、CDCl₃、CD₃OD測定。又，呈示NMR數據時有未記載經測定之所有峰之情況存在。

本發明化合物之LC/MS數據以下述之條件測定，以保持時間(分鐘)及m/z表示。

(方法1)

管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm、i.d.2.1×50mM)(Waters)

流速：0.8mL/分鐘

UV檢測波長：254nm

流動相：[A]為含有10mM碳酸銨之水溶液、[B]為乙腈

梯度：進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度3.5分鐘後維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(方法2)

管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm、i.d.2.1×50mM)(Waters)

流速：0.8mL/分鐘

UV檢測波長：254nm

流動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液

(方法3)

管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.3.0×50mM)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分鐘

UV檢測波長：254nm

梯度：進行10%-100%溶劑[B]之線性梯度3分鐘後維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(方法4)

管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm、i.d..2.1×50mM)(Waters)

流速：0.55mL/分鐘

UV檢測波長：254nm

梯度：進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度3分鐘後維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

實施例1 化合物I-073之合成

步驟1 化合物2之合成

於氮氣大氣下，於氯化銅(II)(1.118g、8.32mmol)中加入乙腈(26.6mL)，於冰冷下加入亞硝酸第三丁酯(1.25mL、10.4mmol)，於0℃攪拌5分鐘。於0℃滴下化合物1(1.77g、6.93mmol)之乙腈溶液(14.16mL)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣中加入飽和氯化銨水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物2(1.11g、收率58%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：1.48(s,9H),2.79(br,2H),3.74(br,2H),4.55(s,2H).

步驟2 化合物3之合成

於氮氣大氣下將化合物2(2.0g、7.28mmol)溶解於二噁烷(40mL)，加入3-氮雜二環[3,1,0]己烷鹽酸鹽(1.30g、10.9mmol)、Pd2(dba)₃(333mg、0.364mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(679mg、1.456mmol)、第三丁氧醇鈉(2.1g、21.84mmol)，於100℃攪拌3小時。

於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物3(664mg、收率28%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：0.27-0.31(m,1H),0.75-0.80(m,1H),1.46(s,9H),1.62-1.66(m,2H),2.65(br,2H),3.47-3.50(m,2H),3.55-3.58(m,2H),3.69(br,2H),4.41(s,2H).

步驟3 化合物4之合成

將化合物3(664mg、2.06mmol)溶解於二噁烷(10mL)，加入4mol/L鹽酸(二噁烷溶液、10mL、40mmol)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物4(610mg、100%)。

步驟4 I-144之合成

於以步驟3獲得之粗生成物之化合物4(610mg)中加入二噁烷(30mL)、三乙胺(1.44mL、10.4mmol)、化合物5 (600mg、2.49mmol、合成法記載於J.Med.Chem.2015,58,6819-6843)，於室溫攪拌30分鐘。於此加入三乙醯氧基硼氫化鈉(879mg、4.15mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層分開，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物I-144(851mg、收率92%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：0.27-0.31(m,1H),0.72-0.78(m,1H),0.97-1.11(m,4H),1.22-1.30(m,1H),1.44-1.48(m,11H),1.60-1.63(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.50-2.54(m,2H),2.66-2.74(m,4H),3.36(br,1H),3.45-3.47(m,4H),3.54-3.57(m,2H),4.35(br,1H).

步驟5 化合物7之合成

將化合物I-144(288mg、0.645mmol)溶解於二噁烷(6mL)，加入4mol/L鹽酸(二噁烷溶液、6mL、24mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物7。

步驟6 化合物I-073之合成

將於步驟5獲得之粗生成物之化合物7溶解於DMF(6mL)，加入喹啉-5-羧酸(134mg、0.774mmol)、EDC鹽酸鹽(148mg、0.774mmol)、HOBt(105mg、0.774mmol)、三乙胺(0.536mL、3.87mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯與四氫呋喃之混合溶劑萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物I-073(205mg、0.409mmmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.28-0.31(m,1H),0.73-0.78(m,1H),1.13-1.29(m,4H),1.37(br,1H),1.50-1.55(m,2H),1.60-1.65(m,2H),1.85-1.88(m,2H),2.16-2.20(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.68-2.76(m,4H),3.46-3.48(m,4H),3.56(d,J=9.7Hz,2H),3.98-4.08(m,1H),5.83(d,J=8.2Hz,1H),7.47(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.74(d,J=8.3Hz,1H),8.95(dd,J=1.6,4.0Hz,1H)

實施例2 化合物I-053之合成

步驟1 化合物8之合成

於氮氣大氣下將2,2-二氟乙醇(1.52mL、24.02mmol)之DMF(36mL)溶液冰冷之，每次少量加入氫化鈉(60wt%、873mg、21.84mmol)，於0℃攪拌1小時。於此每次少量加入化合物2(1.2g、4.37mmol)後於65℃攪拌2小時。於反應液中加入冰水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥之。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物8(1.33g、收率95%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(s,9H),2.69(br,2H),3.71(br,2H),4.39(s,2H),4.56(dt,J=4.1,13.2Hz,2H),6.12(tt,J=4.1,55.1Hz,1H).

步驟2 化合物9之合成

將化合物8(1.33g、4.15mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)，加入4mol/L鹽酸(二噁烷溶液、10mL、40mmol)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物9(1.07g、100%)。

步驟3 化合物I-145之合成

於在步驟2獲得之粗生成物之化合物9(950mg、3.70mmol)中加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.54mL、11.1mmol)、化合物5(938mg、3.89mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於此加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.57g、7.40mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物I-145(1.59g、收率96%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.99-1.12(m,4H),1.26(br,1H),1.42-1.49(m,11H),1.75-1.80(m,2H),1.97-2.02(m,2H),2.52-2.56(m,2H),2.71-2.75(m,2H),3.37(br,1H),3.44(s,2H),4.35(br,1H),4.53(t,J=13.0Hz,2H),6.11(t,J=55.3Hz,1H).

步驟4 化合物11之合成

將化合物I-145(1.90g、4.17mmol)溶解於二氯甲烷(19mL)，加入TFA(9.9mL、129mmol)，於室溫攪拌6小時。減壓蒸餾除去溶劑後加入過剩之4mol/L鹽酸二噁烷溶液，減壓蒸餾除去。於殘渣中加入乙酸乙酯，減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物11(1.90g)。

[M+H]346.20，方法4，保持時間0.64分鐘

步驟5 化合物I-053之合成

於粗生成物之化合物11(30mg、0.072mmol)中加入二氯甲烷(1.5mL)、喹啉-4-羧酸(14.9mg、0.086mmol)、HATU(32.7mg、0.086mmol)、三乙胺(0.060mL、0.430mmol)，於室溫攪拌20分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物I-053(27mg、收率75%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14-1.41(m,5H),1.51-1.56(m,2H),1.87-1.91(m,2H),2.18-2.22(m,2H),2.56-2.60(m,2H),2.71-2.80(m,4H),3.47(s,2H),4.01-4.13(m,1H),4.54(td,J=13.1,4.1Hz,2H),5.83(d,J=8.2Hz,1H),6.12(tt,J=55.1,4.1Hz,1H),7.43(d,J=4.3Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.94(d,J=4.3Hz,1H).

實施例1’ 化合物II-013之合成

步驟1 化合物2a之合成

將化合物1a(200mg、0.76mmol)溶解於DMF(4mL)，加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(324mg、1.51mmol)、碳酸鉀(282mg、2.04mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物2a(225mg、收率91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s,9H),2.81(m,2H),3.02(m,2H),3.56(m,4H),4.51(td,J=13.6,4.3Hz,2H),6.12(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H).

步驟2 化合物3a之合成

將化合物2a(225mg、0.69mmol)溶解於二氯甲烷(4.5mL)，加入TFA(1.1mL)，於室溫攪拌一晚。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物3a。

步驟3 化合物II-109之合成

將化合物3a之粗生成物溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.475mL、3.43mmol)、化合物4a(182mg、0.754mmol)，於室溫攪拌1小時。於此加入三乙醯氧基硼氫化鈉(436mg、2.06mmol)，於室溫攪拌40分鐘。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物II-109(299mg、2步驟收率96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(m,4H),1.21(m,1H),1.41(m,2H),1.44(s,9H),1.77(m,2H),1.99(m,2H),2.48(m,2H),2.58-2.64(m,4H),2.81(m,2H),3.02(m,2H),3.37(m,1H), 4.36(m,1H),4.51(td,J=13.7,4.3Hz,2H),6.13(tt,J=56.0,4.3Hz,1H),6.54(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H).

步驟4 化合物6a之合成

將化合物II-109(23.2mg、0.051mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，加入TFA(115μL、1.50mmol)，於室溫攪拌一晚。減壓蒸餾除去溶劑後加入10%碳酸鉀水溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物6a。

[M+H]354.3，方法3，保持時間0.83分鐘

步驟5 II-013之合成

將化合物6a之粗生成物溶解於DMF(2mL)，加入2-甲基-2H-吲唑-4-羧酸(6.85mg、0.039mmol)、HOBt(5.26mg、0.039mmol)、EDC鹽酸鹽(7.46mg、0.039mmol)，於室溫攪拌1日。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得II-013(13.6mg、2步驟收率69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.36(m,5H),1.48(m,2H),1.86(d,J=12.2Hz,2H),2.53(t,J=7.7Hz,2H),2.59-2.68(m,4H),2.82(m,2H),3.04(m,2H),3.98(m,1H),4.25(s,3H),4.52(td,J=13.6,4.3Hz,2H),5.98-6.29(m,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.83(d,J=8.5Hz,1H), 8.47(s,1H).

[M+H]512.3，方法3，保持時間1.21分鐘

参考例4’ 化合物37a之合成

步驟1 化合物36a之合成

將化合物35a(1.3g、7.23mmol)溶解於DMF(26mL)，加入三乙胺(6.02mL，43.4mmol)、2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸(1.25g、7.96mmol)、HOBt(98mg、0.723mmol)、EDC鹽酸鹽(1.73g、9.04mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯與THF之混合溶劑萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得粗生成物之化合物36a。

[M+H]283.2，方法3，保持時間0.87分鐘

步驟2 化合物37a之合成

將化合物36a之粗生成物溶解於DMSO(22mL)，加入2-碘醯基苯甲酸(4.37g、15.6mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯與THF之混合溶劑萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物37a(1.25g、2步驟收率59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(m,4H),1.77-1.87(m,3H),1.96(m,2H),2.33(dd,J=6.4,1.4Hz,2H),2.69(s,3H),3.68(s,2H),3.71(m,1H),5.36(m,1H),7.42(s,1H),9.75(s,1H).

参考例化合物II-114之合成

步驟1使用化合物38a替代實施例1’步驟3之化合物3a，使用參考藥物化學期刊(Journal of Medicinal Chemistry)2013年、56卷、18號、7396至7415項所述之方法合成之化合物39a替代化合物4a，獲得化合物II-114。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22-1.76(m,14H),2.08(d,J=12.5Hz,1H),2.49-2.67(m,6H),2.80-2.83(m,2H),2.95-3.03(m,3H),3.22-3.28(m,1H),3.58(brs,1H),4.03-4.07(m,1H),4.23(brs,1H),4.74(q,J=8.7Hz,2H),6.59(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H).

實施例6’ 化合物II-067之合成

步驟1 化合物42a之合成

將2-甲基丙烷-1-醇(234mg、3.15mmol)溶解於DMF(1mL)，於冰冷下每次少量加入氫化鈉(60wt%、126mg、3.15mmol)，於室溫攪拌15分鐘。於此每次少量加入溶解於DMF(3mL)之化合物41a(350mg、1.05mmol)後於60℃攪拌1小時。於冰冷下，於反應液中加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物42a(179.5mg、收率52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(6H,d,J=6.8Hz),1.48(9H,s),2.03-2.13(1H,m),2.70-2.82(2H,m),2.83-2.96(2H,m),3.49-3.67(4H,m),4.05(2H,d,J=6.5Hz).

步驟2 化合物43a之合成

將化合物42a(179.5mg、0.55mmol)溶解於甲醇(1mL)，加入4mol/L鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1mL、4.00mmol)，於室溫攪拌整晚。將反應液濃縮乾燥，獲得粗生成物之化合物43a(180mg)。

步驟3 II-067之合成

將化合物43a(30mg)及化合物37a(28.2mg、0.101mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(1mL)，加入三乙胺(127μL、0.916mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於此加入三乙醯氧基硼氫化鈉(38.8mg，0.183mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之化合物II-067(29.3mg、2步驟收率65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(6H,d,J=6.8Hz),0.99-1.13(4H,m),1.17-1.27(1H,m),1.36-1.45(2H,m),1.71-1.81(2H,m),1.89-1.99(2H,m),2.01-2.14(1H,m),2.58(2H,t,J=7.5Hz),2.69(3H,s),2.74-2.87(6H,m),3.67(2H,s),3.70(1H,brs),4.04(2H,d,J=6.8Hz),5.32(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,s).

[M+H]491.35，方法3，保持時間1.36分鐘

参考例化合物II-115之合成

步驟1 化合物47a之合成

將化合物46a(90.0g、422.2mmol)溶解於THF(1000mL)，於-70℃加入烯丙基溴化鎂(1.0mol/L二乙醚溶液、1266mL、1266mmol)，攪拌1小時。於反應溶液中加入冰水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚-乙酸乙酯)精製，獲得化合物47a(35.0g、收率32%)。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.38-1.53(m,15H),1.62-1.64(m,1H),1.91-1.94(m,2H),2.28(d,J=7.5Hz,2H),3.61(brs,1H),4.51(brs,1H),5.12-5.20(m,2H),5.85-5.90(m,1H).

步驟2 化合物48a之合成

將化合物47a(35.0g、137.2mmol)溶解於THF(500mL)及水(500mL)，於0℃加入鋨(VI)酸鉀二水合物(5.05g、13.72mmol)及過碘酸鈉(117.34g、548.63mmol)，於室溫攪拌8小時。於反應溶液中加入水、硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物48a(35.0g)。

步驟3 化合物49a之合成

將化合物48a(15.0g、58.33mmol)溶解於THF(150mL)及甲醇(150mL)，於0℃每次少量加入硼氫化鈉(4.41g、116.66mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物49a(12.0g)。

步驟4 化合物50a之合成

將化合物49a(713mg、2.75mmol)溶解於二氯甲烷(7.4mL)，於0℃加入4-二甲基胺基吡啶(33.6mg、0.275mmol)、三乙胺(0.762mL、5.50mmol)及對甲苯磺醯氯(577mg、3.02mmol)，於0℃攪拌4小時。於反應溶液中加入0.1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物50a(761mg、收率67%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29-1.38(m,3H),1.43-1.50(m,11H),1.57-1.66(m,2H),1.86-1.93(m,4H),2.46(s,3H),3.57(brs,1H),4.22(t,J=6.7Hz,2H),4.46(brs,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H).

步驟5 化合物51a之合成

將化合物50a(759mg、1.83mmol)溶解於二氯甲烷(30.4mL)，於-78℃加入三氟化二乙胺基硫(1.45mL、11.0mmol)，於-78℃攪拌40分鐘。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物51a(345mg、收率45%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36-1.48(m,13H),1.80-1.99(m,6H), 2.46(s,3H),3.40(brs,1H),4.17(t,J=6.7Hz,2H),4.38(brs,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H).

步驟6 化合物II-115之合成

將化合物3a(124mg、0.362mmol)溶解於乙腈(3mL)，加入碳酸鉀(200mg、1.45mmol)、化合物51a(150mg、0.362mmol)，於70℃加熱，攪拌9小時。於室溫冷卻後於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物II-115(125mg、收率73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.52(m,13H),1.76-1.98(m,6H),2.58-2.66(m,6H),2.81(m,2H),3.02(m,2H),3.44(m,1H),4.42(m,1H),4.51(td,J=13.6,4.3Hz,2H),6.13(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H).

[M+H]472.35，方法3，保持時間1.67分鐘

實施例1” 化合物III-624、III-625之合成

步驟1 化合物2b之合成

將膦醯乙酸三乙基酯(358mg、1.59mmol)溶解於THF(9mL)，於0℃加入氫化鈉(60wt%、64mg、1,59mmol)，於0℃攪拌30分鐘。於反應液中加入化合物1b(300mg、1.33mmol)之THF(3mL)溶液，於室溫攪拌整晚。將反應液於0℃冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物2b(410mg、收率100%)。

步驟2 化合物3b之合成

將於步驟1獲得之化合物2b(393mg)溶解於乙醇(8mL)，加入10%鈀碳(142mg)，於氫氣大氣下，於室溫攪拌3小時。反應液以矽藻土過濾後減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物3b(302mg、2步驟收率76%)。

步驟3 化合物4b之合成

將化合物3b(300mg、1.00mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)，於-78℃加入DIBAL(1.0mol/L己烷溶液、1.62mL、1.62mmol)，攪拌1.5小時。於反應液中加入飽和羅謝爾鹽溶液(Rochelle Salt solution)及乙酸乙酯，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物4b(216mg、收率85%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(s,9H),1.67-1.84(m,4H),2.10-2.16(m,1H),2.26-2.32(m,2H),2.46-2.52(m,3H),2.56-2.65(m,1H),3.98(brs,1H),4.57(brs,1H),9.68(s,1H).

步驟4 化合物III-709之合成

將化合物4b(50mg、0.197mmol)及化合物5b(53.4mg、0.197mmol，可以與實施例2之步驟1、2相同之方法合成)溶解於二氯甲烷(2mL)，於0℃加入三乙胺(137μL、0.987mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(125mg、0.592mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得化合物 III-709(88mg、收率95%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(s,9H),1.59-1.80(m,6H),1.99-2.05(m,1H),2.11-2.31(m,3H),2.38-2.47(m,3H),2.70-2.76(m,4H),3.43(s,2H),3.98(brs,1H),4.50(t,J=11.8Hz,2H),4.57(brs,1H).

步驟5 化合物7b之合成

將化合物III-709(86mg、0.182mmol)溶解於1,4-二噁烷(1mL)，加入4mol/L鹽酸(1,4-二噁烷溶液、0.912mL、3.65mmol)，於室溫攪拌整晚。減壓蒸餾除去溶劑，獲得化合物7b(82mg、收率100%)。

步驟6 III-624、III-625之合成

將化合物7b(40mg、0.090mmol)溶解於DMF(1.5mL)，加入2-甲基-2H-吲唑-4-羧酸(19mg、0.108mmol)、HOBt(14.6mg、0.108mmol)、EDC鹽酸鹽(20.7mg、0.108mmol)及三乙胺(62μL、0.45mmol)，於室溫攪拌整晚。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製後使用SFC進行光學分割，獲得各個光學活性體III-624(11.9mg、收率25%)、III-625(9.3mg、收率20%)。

分取條件

分取管柱：(IF-IF，大賽璐公司製造)

流速：24mL/分鐘

流動相：甲醇+0.1%二乙胺55%

樣品：13mg/mL(甲醇/氯仿=1/1)

注入量：2.6mg

檢測波長：220nm，背壓：8MPa

III-624；[M+H]530.3，方法2，保持時間1.57分鐘

III-625；[M+H]530.3，方法2，保持時間1.59分鐘

参考例3” 化合物20b之合成

步驟1 化合物16b之合成

將2-甲基吲唑-4-羧酸(1164mg、6.61mmol)懸濁於乙酸乙酯(14.3mL)，加入亞硫醯氯(526μL、7.21mmol)及DMF(23.4μL、0.30mmol)，於80℃攪拌1.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中加入THF(9.5mL)。於0℃加入化合物15b(950mg、6.01mmol)之THF(1mL)溶液及三乙胺(2.5mL、18.0mmol)，於0℃攪拌25分鐘後於室溫攪拌50分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物16b(663mg、收率35%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.73-1.76(m,4H),2.96-2.99(m,4H),3.89(s,4H),4.20(s,3H),7.27(dd,J=8.5,7.0Hz, 1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),8.52(s,1H),9.45(s,1H).

步驟2 化合物17b之合成

將化合物16b(660mg、2.09mmol)溶解於THF(6.6mL)，加入2mol/L鹽酸(3.13mL、6.26mmol)，於室溫攪拌1小時後進行加熱回流4.5小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物17b(331mg、收率58%)。

步驟3 化合物18b之合成

將化合物17b(325mg、1.19mmol)及膦醯乙酸三乙基酯(301mg、1.79mmol)溶解於THF(6.5mL)，於0℃加入氫化鈉(60wt%、119mg、2.98mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應液中加入水，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物18b(406mg、收率99%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.54-2.57(m,2H),3.02-3.08(m,4H),3.20-3.23(m,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),4.25(s,3H),5.72(s,1H),6.97(brs,1H),7.26-7.34(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H).

步驟4 化合物19b之合成

將化合物18b(342mg、1.00mmol)溶解於THF(3.4mL)與甲醇(6.8mL)之混合溶劑，於0℃加入氯化鎳(II)六水合物(178mg、0.749mmol)及硼氫化鈉(189mg、4.99mmol)，於0℃攪拌2小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物19b(286mg、收率83%)。

步驟5 化合物20b之合成

將化合物19b(54.8mg、0.159mmol)溶解於二氯甲烷(2.2mL)，於-78℃加入DIBAL(1.02mol/L己烷溶液、468μL、0.477mmol)，攪拌3小時。於反應液中加入水及甲醇，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得粗生成物之化合物20b(45mg、94%)。

以與上述相同之操作合成以下之化合物。表中，RT表示LC/MS保持時間(分鐘)。於以下之表，關於化合物之立體情報表示如構造式所示，決定立體，若無特別敍述，表示為消旋體。

III-624及III-625為R體或S體中之任一種，惟，立體情報不明。

以下，記載本發明化合物之試驗例。

(試驗例1：多巴胺D2受體結合阻礙試驗)

(各實驗條件)

細胞膜：每1孔2μg之Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組D2受體)

緩衝液：含有NaCl(31320-05；Nacalai Tesque公司製造)120mM、MgCl₂‧6H₂O(20909-55；Nacalai Tesque公司製造)1mM、KCl(28514-75；Nacalai Tesque公司製造)5mM及CaCl₂(067-31；NAKARAI化學公司製造)2mM之Tris-HCl(35409-45；Nacalai Tesque公司製造)50mM(pH7.4)

放射活性配體：最終濃度1.2nM之[³H]-甲基螺哌隆(methylspiperone)([³H-N-甲基-]-甲基螺哌隆、NET-856；83.8Ci/mmol、PerkinElmer公司製造)

非特異性配體：最終濃度10μM之布他拉莫(butaclamol)((+)-布他拉莫鹽酸鹽、D033；Sigma公司製造)

SPA珠液：每1孔0.2mg之SPA珠(WGA PVT SPA Scintillation Beads、RPNQ0001(500mg)、RPNQ0060(2g)；PerkinElmer公司製造)

培養時間及溫度：120分鐘、25℃

Kd：0.272Nm

(非特異性配體或本發明化合物溶液之調製)

秤量布他拉莫或本發明化合物，加入DMSO，作成10mM溶液。使用該溶液，稀釋成各濃度。

(放射活性配體溶液之調製)

秤量[³H]-甲基螺哌隆，加入緩衝液，作成3.6nM溶液。

(SPA珠溶液之調製)

秤量SPA珠，於水中攪拌，作成50mg/mL溶液。使用該溶液，製作與細胞膜之混合液。

(本發明化合物之結合試驗)

於384孔透明底微盤(白)(3706；可寧(Corning)公司製造)之各孔中添加各濃度之非特異性配體或本發明化合物溶液(媒劑為最終濃度0.3%DMSO)225nL。製作Jump-In HEK細胞膜(最終反應量2μg蛋白質/孔)、SPA珠溶液(最終反應量0.2mg/孔)及緩衝液之混合溶液，於在4℃靜置1小時以上之盤之各孔中每次少量添加50μL。另，加入25μL之3.6nM[³H]-甲基螺哌隆(最終濃度：1.2nM)，於盤上面貼上TopSeal-A 96/384孔(6050185；PerkinElmer公司製造)，使用攪拌脫泡裝置(Welltornado、FK-62；榊電業)混合，保溫之(120分鐘、25℃)。保溫完成後於每個孔，以液相閃爍計數器測定與D2受體結合之[³H]-甲基螺哌隆之放射活性(1450 Microbeta；PerkinElmer公司製造)。非特異性結合為在配體非標識之10μM布他拉莫存在下、總結合為在本發明化合物不存在下(媒劑)，從[³H]-甲基螺哌隆之放射活性算出。從最終之用量反應曲線算出Ki值。

(本發明化合物之結合活性從以下之結合阻礙率(%)算出。)

阻礙率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100

a；非特異結合之平均cpm

b；總結合之平均cpm

c；試驗化合物存在下之cpm

本發明化合物之試驗結果表示於以下之表。

(試驗例2：多巴胺D3受體結合阻礙試驗)

(各實驗條件)

細胞膜：每1孔4μg之Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組D3受體)

放射活性配體：最終濃度2nM之[³H]-甲基螺哌隆([³H-N-甲基-]-甲基螺哌隆、NET-856；83.8Ci/mmol、PerkinElmer公司製造)

非特異性配體：最終濃度10μM之布他拉莫((+)-布他拉莫鹽酸鹽、D033；Sigma公司製造)

培養時間及溫度：120分鐘、25℃

Kd：0.321nM

(非特異性配體或本發明化合物溶液之調製)

秤量布他拉莫或本發明化合物，加入DMSO，作成10mM溶液。使用該溶液稀釋為各濃度。

(放射活性配體溶液之調製)

秤量[³H]-甲基螺哌隆，加入緩衝液，作成6nM溶液。

(SPA珠溶液之調製)

(本發明化合物之結合試驗)

於384孔透明底微盤(白)(3706；可寧(Corning)公司製造)之各孔中添加各濃度之非特異性配體或本發明化合物溶液(媒劑為最終濃度0.3%DMSO)225nL。製作Jump-InHEK細胞膜(最終反應量4μg蛋白質/孔)、SPA珠溶液(最終反應量0.2mg/孔)及緩衝液之混合溶液，每次少量在於4℃靜置1小時以上之盤之各孔添加50μL。另，加入25μL之6nM[³H]-甲基螺哌隆(最終濃度：2nM)，於盤上面貼上TopSeal-A 96/384洞(6050185；PerkinElmer公司製造)，使用攪拌脫泡裝置(Welltornado、FK-62；榊電業公司製造)混合後保溫之(120分鐘、25℃)。保溫完成後於每個孔，以液相閃爍計數器(1450 Microbeta；PerkinElmer公司製造)測定與D3受體結合之[³H]-甲基螺哌隆之放射活性。非特異性結合為在配體非標識之10μM布他拉莫存在下、總結合為在本發明化合物不存在下(媒劑)，從[³H]-甲基螺哌隆之放射活性算出。從最終之用量反應曲線算出Ki值。

(本發明化合物之結合活性從以下之結合阻礙率(%)算出。)

阻礙率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100

a；非特異結合之平均cpm

b；總結合之平均cpm

c；試驗化合物存在下之cpm

本發明化合物之試驗結果表示於以下之表。

(試驗例3-1：大鼠衝動性抑制作用)

雄性Crl：購買14日齡之WI大鼠，於21日齡時斷奶，開始2-3隻之群飼育及攝餌限制(第1日)。給餌量21-28日齡(第1-8日)每日5g、29-32日齡(第9-12日)每日8.5g、33-36日齡(第13-16日)每日10g，體重不要在自由攝餌大鼠之60%以下。

開始限制給餌4日後(第5日)於T-迷宮(T-maze)型之左右目標盒中放置小丸，讓大鼠於T-迷宮型盒內自由探索5分鐘，進行於T-迷宮盒內之馴養及學習於左右目標盒中有小丸。從隔天起4日(第6-9日)於目標盒的單方放置作為小報酬之1個小丸(20mg×1)，另一方放置作為大報酬之5個小丸(20mg×5)，實施學習其位置關係之學習訓練。訓練1日進行10次試驗。於4日間之訓練，10次中有9次以上未選擇大報酬之大鼠實施追加訓練，持續到10次試驗中有9次以上選擇大報酬為止。從第12日開始藥效評估。將本發明化合物溶解於含有1mol/L鹽酸3%之蒸餾水，對於進行訓練之大鼠腹腔內投予使成為1、3或10mg/kg。基劑對照群只投予含有1mol/L鹽酸3%之蒸餾水，各群以6-8隻實施投予試驗。於第12-16日之5日間毎日實施投予，進行評估於投予40分鐘後選擇大報酬及小報酬中之那一方。評估時只有進入大報酬側之情況，關在該側中15秒鐘，設置延遲時間至獲得報酬為止。於小報酬側馬上打開門，未設置延遲時間。該等於第12-16日實施5日，1日試驗10次。於基劑對照群及本發明化合物處置群，比較 5日間總試驗次數50次中選擇大報酬之次數。

化合物I-085(3mg/kg、腹腔內投予)顯著的增加大報酬選擇次數，顯示衝動性之改善作用。結果表示於第1圖。

(試驗例3-2：大鼠衝動性抑制作用)

開始限制給餌4日後(第5日)於T-迷宮(T-maze)型之左右目標盒中放置小丸，讓大鼠於T-迷宮型盒內自由探索5分鐘，進行於T-迷宮盒內之馴養及學習於左右目標盒中有小丸。從隔天起4日(第6-9日)於目標盒的單方放置作為小報酬之1個小丸(20mg×1)，另一方放置作為大報酬之5個小丸(20mg×5)，實施學習其位置關係之學習訓練。訓練1日進行10次試驗。於4日間之訓練，10次中有9次以上未選擇大報酬之大鼠實施追加訓練，持續到10次試驗中有9次以上選擇大報酬為止。從第12日開始藥效評估。將本發明化合物溶解於0.5%甲基纖維素(和光純藥)，對於進行訓練之大鼠經口投予使成為1、3或10mg/kg。基劑對照群只投予0.5%甲基纖維素，各群以6-8隻實施投予試驗。於第12-16日之5日間毎日實施投予，進行評估於投予60分鐘後選擇大報酬及小報酬中之那一方。評估時只有進入大報酬側之情況，關在該側中15秒鐘，設置延遲時間至獲得報酬為止。於小報酬側馬上打開門，未設置延遲時間。該等於第12-16日實施5日，1日試驗10次。於基劑對照群及本發明化合物處置群，比較5日間總試驗次數50次中選擇大報酬之次數。

試驗例4：CYP阻礙試驗

使用市售之混合(pooled)人類肝微粒體，作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代謝反應，將7-乙氧基異吩噁唑(ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右旋美沙酚(Dextromethorphan)之O-脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定(Terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為指標，各個之代謝物生成量評估藉由本發明化合物之阻礙程度。

反應條件如以下所述：基質、0.5μmol/L乙氧基異吩噁唑(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英((CYP2C19)、5μmol/L右旋美沙酚(CYP2D6)、1μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反應時間、15分鐘；反應溫度、37℃；酵素、pooled人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4點)。

於96孔盤中，作為反應溶液於50mmol/L Hepes緩衝液中以上述組成加入各5種之基質、人類肝微粒體、本發明化合物，添加為輔酶之NADPH，開始作為指標之代謝反應。於37℃進行反應15分鐘後添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液將反應停止。以3000rpm離心15分鐘後將離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多重標定計數器或LC/MS/MS定量，將甲苯磺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英(4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、甲若美沙芬(dextrophin)(CYP2D6代謝物)、特芬那定醇體(CYP3A4代謝物)以LC/MS/MS定量之。

於反應系只添加為將本發明化合物溶解之溶劑之DMSO作為對照組(100%)，算出於溶劑中加入之本發明化合物於各濃度之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由邏輯斯模型(Logistic Model)，藉由逆推定算出IC₅₀。

試驗例5：BA試驗

經口吸收性檢討之實驗材料及方法

(1)使用動物：使用SD大鼠。

(2)飼育條件：SD大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。

(3)投予量、群分組之設定：藉由經口投予、靜脈內投予而投予規定之投予量。設定如以下之群。(每種化合物之投予量有變更)

經口投予 1mg/kg或2μmol/kg(n=2)

靜脈內投予 0.5mg/kg或1μmol/kg(n=2)

(4)投予液之調製：經口投予為使用0.5%甲基纖維素溶液或二甲亞碸/0.5%甲基纖維素溶液=1/4溶液，作成各別懸濁液或溶液投予之。靜脈內投予使用二甲基乙醯胺/丙二醇=1/1或二甲亞碸/丙二醇=1/1溶劑溶化投予之。

(5)投予方法：經口投予為藉由經口探針強制性胃內投予。靜脈內投予為藉由附有注射針之注射筒從尾靜脈投予。

(6)評估項目：經時性採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。

(7)統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度推移使用非線形最小二乘法程式WinNonlin(註冊商標)，算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，從經口投予群與靜脈內投予群之AUC算出本發明化合物之生體可用率(BA)。

試驗例6：代謝安定性試驗

將市售之混合人類肝微粒體及本發明化合物進行一定時間之反應，藉由比較反應樣品及未反應樣品，算出殘存率，評估本發明化合物於肝之代謝程度。

於含有人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL之0.2mL之緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，於37℃進行0分鐘至30分鐘反應(氧化反應)。反應後於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液之100μL中添加反應液50μL，混合之，以3000rpm離心15分鐘。將該離心上清中之本發明化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，將反應後本發明化合物之殘存量0分鐘反應時之化合物量作為100%計算之。

試驗例7：CYP3A4(MDZ)MBI試驗

為關於本發明化合物之CYP3A4阻礙，從藉由代謝反應增強評估機制型抑制(mechanism-based inhibition)(MBI)能之試驗。使用混合人類肝微粒體，將咪達唑侖(Midazolam)(MDZ)之1-氫氧化反應作為指標，評估CYP3A4阻礙。

反應條件如以下所述：基質：10μmol/L MDZ；預反應時間：0或30分鐘；反應時間：2分鐘；反應溫度：37℃；混合人類肝微粒體：預反應時為0.5mg/mL、反應時為0.05mg/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物預反應時之濃度為1、5、10、20μmol/L(4點)。

於96孔盤，於作為預反應液之100mmol/LK-Pi緩衝液(pH7.4)中將混合人類肝微粒體、本發明化合物溶液以上述之預反應組成加入，於其他96孔盤中將一部分轉移使以基質及100mmol/LK-Pi緩衝液稀釋為1/10，添加為輔酶之NADPH作為指標，開始反應(無預反應)，進行規定時間之反應後藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液將反應停止。又，於剩餘之預反應液中亦添加NADPH，開始預反應(有預反應)，進行規定時間之預反應後於另外之盤中將其一部分轉移，使以基質及K-Pi緩衝液稀釋為1/10，開始作為指標之反應。進行規定時間之反應後藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液，將反應停止。將進行各個指標反應之盤進行3000rpm、15分鐘之離心後以LC/MS/MS定量離心上清液中之1-氫氧化咪達唑侖。

將於反應系中只添加為溶解本發明化合物之溶劑之DMSO者作為對照(100%)，算出將本發明化合物以各個濃度添加時之殘存活性(%)，使用濃度及阻礙率，藉由邏輯斯模型，藉由逆推定算出IC。「預保溫(Preincubation)0分鐘之IC/預保溫30分鐘」作為Shifted IC值，Shifted IC為1.5以上時為”positive”，Shifted IC為1.0以下時為”negative“。

試驗例8-1：波動安姆氏試驗(Fluctuation Ames Test)

評估本發明化合物之突變性。

將凍結保存之鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於37℃進行10小時振盪前培養。TA98株為將9mL之菌液離心(2000×g、10分鐘)，除去培養液。將菌懸濁於9mL之Micro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO₄．7H₂0：0.1g/L)，添加於110mL之曝露(Exposure)培養基(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL之Micro F緩衝液)。TA100株為對於3.16mL菌液，添加於曝露培養基120mL，調製試驗菌液。本發明化合物DMSO溶液(從最高用量50mg/mL以2至3倍公比，數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之非代謝活性化條件，對於TA98株為50μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TA100株為0.25μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液，於代謝活性化條件，將對於TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，對於TA100株為20μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液各別12μL與試驗菌液588μL(於代謝活性化條件為試驗菌液498μL與S9 mix 90μL之混合液)混合，於37℃振盪培養90分鐘。將本發明化合物暴露之菌液460μL於指示性培養基(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL之Micro F緩衝液)2300μL中混合，以每次50μL微盤48孔/用量分注之，於37℃靜置培養3天。於含有藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因突變獲得增殖能之菌之孔由於藉由pH變化，從紫色變色為黃色，計數每1用量於48孔中變色為黃色之菌增殖孔，與陰性對照群比較，進行評估。突變原性為陰性者以(-)表示，為陽性者以(+)表示。

試驗例8-2：波動安姆氏試驗

評估本發明化合物之突變性。

將凍結保存之鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於37℃進行10小時振盪前培養。TA98株為將8mL之菌液離心(2000×g、10分鐘)，除去培養液。將菌懸濁於8mL之Micro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO₄．7H₂0：0.1g/L)，添加於120mL之曝露培養基(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL之Micro F緩衝液)。TA100株為對於3.1mL菌液，添加於曝露培養基120mL，調製試驗菌液。於本發明化合物DMSO溶液(從最高用量50mg/mL以2至3倍公比，數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之非代謝活性化條件，對於TA98株為50μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TA100株為0.25μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液各12μL，於代謝活性化條件，將對於TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液12μL，對於TA100株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液6μL與試驗菌液588μL(於代謝活性化條件為試驗菌液498μL與S9 mix 90μL之混合液)混合，於37℃振盪培養90分鐘。將本發明化合物暴露之菌液460μL於指示性培養基(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL之Micro F緩衝液)2300μL中混合，以每次50μL微盤48孔/用量分注之，於37℃靜置培養3天。於含有藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因突變獲得增殖能之菌之孔由於藉由pH變化，從紫色變色為黃色，計數每1用量於48洞中變色為黃色之菌增殖孔，與陰性對照群比較，進行評估。突變原性為陰性者以(-)表示，為陽性者以(+)表示。

試驗例9-1：hERG試驗

以評估本發明化合物之心電圖QT間隔延長風險為目的，使用表現人類EAG相關基因(human ether-a-go-go related gene(hERG)通道之CHO細胞，研究本發明化合物完成於心室再分極過程中占重要角色之延遲整流K⁺電流(I_kr)之作用。

使用全自動膜片箝制系統(Patch Clamp System)(Q Patch；Biolin Scientific)，記錄藉由全細胞膜片箝法將細胞保持於-80mV之膜電位，給予-50mV之洩漏電位後進行+20mV之脫分極刺激2秒鐘，另再給予-50mV之再分極刺激2秒時誘發之I_kr。發生之電流安定後，於室溫條件下將本發明化合物以目的之濃度溶解之細胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)應用於細胞10分鐘。從獲得之I_kr使用分析軟體(Falster Patch；Biolin Scientific)，將於保持膜電位之電流值為基準，計測最大尾電流之絶對值。另，算出對於應用本發明化合物前之最大尾電流之阻礙率，與介質適用群(0.1%二甲亞碸溶液)比較，評估本發明化合物於I_kr之影響。

試驗例9-2：hERG試驗

使用全自動膜片箝制系統(Patch Clamp System)(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，記錄藉由全細胞膜片箝法將細胞保持於-80mV之膜電位，給予-50mV之洩漏電位後進行+20mV之脫分極刺激2秒鐘，另再給予-50mV之再分極刺激2秒時誘發之I_kr。發生之電流安定後，於室溫條件下將本發明化合物以目的之濃度溶解之細胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)應用於細胞7分鐘以上。從獲得之I_kr使用分析軟體(Qpatch assay software；Sophion Bioscience A/S)，將於保持膜電位之電流值為基準，計測最大尾電流之絶對值。另，算出對於應用本發明化合物前之最大尾電流之阻礙率，與介質適用群(0.1%二甲亞碸溶液)比較，評估本發明化合物於I_kr之影響。

試驗例10-1：溶解性試驗

本發明化合物之溶解度在1%DMSO添加條件下決定。於DMSO調製10mmol/L化合物溶液，將本發明化合物溶液2μL添加於各別JP-1液(於氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水，作成1000mL)、JP-2液(將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水，於作成1000mL之1容量中加入水1容量)198μL。於室溫振盪1小時後將混液過濾之。各濾液以甲醇/水=1/1(V/V)稀釋10倍，藉由絕對校準曲線法，使用LC/MS或SPE/MS，測定濾液中濃度。

試驗例10-2：溶解性試驗

本發明化合物之溶解度在1%DMSO添加條件下決定。於DMSO調製10mmol/L化合物溶液。將本發明化合物溶液2μL各別添加於JP-1液、JP-2液198μL或將本發明化合物溶液6μL各別添加於JP-1液、JP-2液594μL。於25℃靜置16小時(條件1)或於室溫振盪3小時(條件2)後吸引過濾混液。將濾液以甲醇/水=1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(V/V/V)稀釋10或100倍，藉由絕對校準曲線法，使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS，測定濾液中濃度。

JP-1液之組成如以下所述。

於氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水，作成1000mL。

JP-2液之組成為以下之任一種。

組成1. 將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶解於水中，作成1000mL。

組成2. 將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶解於水中，於作成1000mL之1容量中加入水1容量。

試驗例11：粉末溶解度試驗

於適當容器中放入適量之本發明化合物，於各容器中每次少量添加JP-1液(於氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水，作成1000mL)、JP-2液(於pH6.8之磷酸鹽緩衝液500mL中加入水500mL)、20mmol/L牛磺酸鈉(TCA)/JP-2液(於TCA1.08g中加入JP-2液，作成100mL)200μL。於試驗液添加後全量溶解時，適當地追加本發明化合物。密閉之，於37℃振動1小時後過濾之，於各濾液100μL中添加甲醇100μL，進行2倍稀釋。稀釋倍率必要時可變更。確認無氣泡及析出物，密閉、振動之。藉由絕對校準曲線法，使用HPLC定量本發明之化合物。

(製劑例)

以下表示之製劑例只是為例示，本發明之範圍無任何限制。

製劑例1：錠劑

將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣混合，破碎造粒、乾燥之，作成適當大小之顆粒劑。接著添加硬脂酸鈣，壓縮成形，作成錠劑。

製劑例2：膠囊劑

將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一混合，作成粉末或細粒狀，製作散劑。將此填充於膠囊容器，作成膠囊劑。

製劑例3：顆粒劑

將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一混合，壓縮成型後粉碎、整粒之、過篩，作成適當大小之顆粒劑。

製劑例4：口腔內崩解錠

將本發明化合物及結晶纖維素混合，造粒後打錠之，作成口腔內崩解錠。

製劑例5：乾糖漿

將本發明化合物及乳糖混合，粉碎、整粒、過篩，作成適當大小之乾糖漿。

製劑例6：注射劑

將本發明化合物及磷酸緩衝液混合，作成注射劑。

製劑例7：點滴劑

將本發明化合物及磷酸緩衝液混合，作成點滴劑。

製劑例8：吸入劑

將本發明化合物及乳糖混合，藉由細磨，作成吸入劑。

製劑例9：軟膏劑

將本發明化合物及凡士林混合，作成軟膏劑。

製劑例10：貼附劑

將本發明化合物及黏著藥膏等之基劑混合，作成貼附劑。

[產業上之可利用性]

本發明化合物作為D3受體參予之疾病之治療或預防劑為有用之醫藥。

Claims

一種化合物或其製藥上容許之鹽，該化合物係選自由下列化合物構成之群組：
一種化合物或其製藥上容許之鹽，該化合物係選自由實施例II-026、II-046、II-072、II-077、III-001、III-019、III-037、III-102、III-104、III-128、III-165、III-168、III-169、III-171、III-175、III-180、III-441、III-452、III-464、III-578、III-581、III-624及III-642構成之群組。
一種化合物或其製藥上容許之鹽，該化合物係選自由實施例II-005、II-085、II-099、III-076、III-220、III-244、III-252、III-253、III-254、III-262、III-264、III-266、III-451、III-547、III-548、III-573、III-580、III-603、III-661及III-666構成之群組。
一種化合物或其製藥上容許之鹽，該化合物係選自由實施例I-053、I-073、I-085、II-013、II-067及III-625構成之群組。
一種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其為多巴胺D3受體拮抗劑。
一種多巴胺D3受體拮抗劑，係含有如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
一種如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的用途，為用於製造多巴胺D3受體參予之疾病之治療劑及/或預防劑之用途。