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TWI744240B - 含有環狀二肽及甜味料之組成物 - Google Patents

含有環狀二肽及甜味料之組成物 Download PDF

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Abstract

提供一種生物安全性優異，且可增強起因於甜味料之GLP-1分泌促進效果的組成物。

使組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率成為特定之範圍內。藉此，甜味料所致之GLP-1分泌促進效果被增強。

Description

含有環狀二肽及甜味料之組成物
本發明係關於含有環狀二肽及甜味料之組成物。更詳細而言，其係關於一種含有環狀二肽或其鹽、及甜味料，且環狀二肽或其鹽之含量與甜味料之含量的比率在特定範圍內之組成物、一種用以促進GLP-1之分泌之前述組成物的使用、及一種促進GLP-1之分泌的方法。又，本發明係關於一種以特定之甜菊醇醣苷(Steviol glycoside)作為有效成分之GLP-1分泌促進用組成物、一種用以促進GLP-1之分泌之特定之甜菊醇醣苷的使用。
現代社會中因生活樣式的變化等，糖尿病病患或其後備軍在增加。糖尿病為因糖代謝的異常而引起之疾病，因血糖值(血液中之葡萄糖濃度)病變性的提高，係引起各種合併症(糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病及糖尿病性神經病變等)之有危險性的疾病。特別是，由於非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)病患佔糖尿病病患之90%以上，強烈期望著其治療、改善或預防。
糖尿病之治療、改善、或預防中，適當地控 制血糖值為重要，用以降低血糖值的各種藥劑被開發作為糖尿病治療藥。例如，雖作用於膵臓β細胞刺激胰島素分泌之磺醯尿素劑被廣為使用，但報告有低血糖症狀或胃腸障礙等為副作用。又，使消化道中之糖質的消化．吸收延遲之α-醣苷酶抑制劑中，報告有低血糖症狀或腹部膨脹感、放屁增加等的腹部症狀、肝機能障礙等為副作用。進而，抑制由肝臓之葡萄糖釋出之雙胍劑中，有消化道障礙或乳酸酸血症等之生物毒性的懸念，在安全性方面未必能滿足。
已知作為飲食激素之類升糖素胜肽(GLP-1：Glucagon-like peptide-1)，係由30個或31個胺基酸構成之腸促胰島素，由對來自飲食的脂肪、碳水化合物、及蛋白質攝取而反應之腸內分泌細胞之L細胞所分泌。由於發現GLP-1之分泌在2型糖尿病病患中降低，促進GLP-1之分泌對於2型糖尿病或其他相關疾病的治療為有效(非專利文獻1)。又，已知GLP-1會增加正常時對葡萄糖攝取有反應之胰島素的分泌，有抑制食慾作用的功效(非專利文獻2)。
在此背景下，報告有葡萄糖、蔗糖、蔗糖素、萊鮑迪苷A等之甜味料顯示GLP-1分泌促進作用(非專利文獻3、4)。又，報告有甜菊苷對糖尿病治療為有效(非專利文獻5)。進而，報告有含有乙醯磺胺酸鉀與蔗糖素的減肥汽水顯示GLP-1分泌促進作用(非專利文獻6)。特別是，由於蔗糖素等之人工甜味料對血糖值上升產生的 影響少，具有GLP-1分泌促進作用的人工甜味料適於糖尿病病患之血糖值控制。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] Journal of Clinical Investigation, 91(3), 301-307 (1993)
[非專利文獻2] Lancet, 359, 824-830 (2002)
[非專利文獻3] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(38), 15069-15074 (2007)
[非專利文獻4] Journal of Agricultural Food Chemistry, 62(33), 8365-8370 (2014)
[非專利文獻5] Metabolism, 53(1), 73-76 (2004)
[非專利文獻6] 日本營養．食糧學會誌 第66卷 第2號69-75(2013)
本發明之課題在於提供一種具有甜味料之可增強GLP-1分泌促進活性的組成物。又，提供一種GLP-1分泌促進用組成物、用以促進GLP-1分泌之素材的使用、及促進GLP-1之分泌的方法等亦為本發明之課題。
本發明者們，深入探討上述課題之結果，著眼於利用環狀二肽或其鹽。環狀二肽係具有直鏈狀二肽末端存在之胺基與羧基藉由脫水縮合而生成之環狀構造的二肽，近年因各種生理活性而受注目。本發明者們發現，藉由使組成物中之環狀二肽或其鹽的含量、甜味料的含量之比率成為特定範圍內，甜味料單獨所致之GLP-1分泌促進活性增強。
進而，本發明者們發現特定之甜菊醇醣苷具有顯著的GLP-1分泌促進效果，終至完成本發明。
即，本發明雖關於下述者，但不限定於此等。
(1)一種組成物，其特徵為含有環狀二肽或其鹽、及甜味料，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000。
(2)如(1)記載之組成物，其中環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者。
(3)如(1)或(2)記載之組成物，其中甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、及甜菊醇醣苷所成群中之1種或2種以上。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之組成物，其中甜味料包含葡萄糖，環狀二肽或其鹽的含量與葡萄糖的含量之比率為1：3000~1：15000000。
(5)如(1)~(3)中任一項記載之組成物，其中甜味料包含蔗糖素，環狀二肽或其鹽的含量與蔗糖素的含量之比率為1：60~1：300000。
(6)如(1)~(3)中任一項記載之組成物，其中甜味料包含乙醯磺胺酸鉀，環狀二肽或其鹽的含量與乙醯磺胺酸鉀的含量之比率為1：30~1：150000。
(7)如(1)~(3)中任一項記載之組成物，其中甜味料包含阿斯巴甜，環狀二肽或其鹽的含量與阿斯巴甜的含量之比率為1：30~1：150000。
(8)如(1)~(3)中任一項記載之組成物，其中甜味料包含甜菊醇醣苷，前述甜菊醇醣苷包含選自由甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上。
(9)如(8)記載之組成物，其中甜菊醇醣苷包含甜菊苷，環狀二肽或其鹽的含量與甜菊苷的含量之比率為1： 30~1：1：20000。
(10)如(8)記載之組成物，其中甜味料包含萊鮑迪苷A，環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷A的含量之比率為1：30~1：1：20000。
(11)如(8)記載之組成物，其中甜味料包含萊鮑迪苷D，環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷D的含量之比率為1：30~1：1：20000。
(12)如(1)~(11)中任一項記載之組成物，其中甜味料的含量為1.0ppm~6.0×105ppm。
(13)如(1)~(12)中任一項記載之組成物，其中甜味料的含量以蔗糖濃度換算量計為0.5重量%~600重量%。
(14)如(1)~(13)中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽係由大豆肽、茶肽、或麥芽肽而得者。
(15)如(1)~(14)中任一項記載之組成物，其具有GLP-1分泌促進作用。
(16)如(1)~(15)中任一項記載之組成物，其為糖代謝改善用、食慾抑制用、或糖尿病或肥胖症之預防或改善用。
(17)一種用以促進GLP-1之分泌之含有環狀二肽或其鹽、及甜味料之組成物的使用，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm， 環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000。
(18)如(17)記載之使用，其中環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者。
(19)如(17)或(18)記載之使用，其中甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、及甜菊醇醣苷所成群中之1種或2種以上。
(20)一種促進GLP-1之分泌的方法，其特徵為使用含有環狀二肽或其鹽、及甜味料之組成物，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000。
(21)如(20)記載之方法，其中環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者。
(22)如(20)或(21)記載之方法，其中甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、及甜菊醇醣苷所成群中之1種或2種以上。
(23)一種GLP-1分泌促進用組成物，其特徵為含有甜菊醇醣苷作為有效成分，前述甜菊醇醣苷包含萊鮑迪苷B、及萊鮑迪苷D之至少一者。
(24)如請求項23記載之GLP-1分泌促進用組成物，其為糖代謝改善用、食慾抑制用、或糖尿病或肥胖症之預防或改善用。
(25)如請求項23記載之GLP-1分泌促進用組成物，其附有藉由GLP-1分泌促進所發揮之機能的標示。
(26)如請求項25記載之GLP-1分泌促進用組成物，其機能的標示係由「改善糖之代謝」、「預防糖尿病」、「改善糖尿病」、「抑制飯後之血糖值的上升」、「控制血糖值」、「抑制食慾」、「預防肥胖症」、及「改善肥胖症」所成群中選擇。
(27)一種用以促進GLP-1之分泌之甜菊醇醣苷的使用，前述甜菊醇醣苷包含萊鮑迪苷B、及萊鮑迪苷D之至少一者。
(28)一種促進GLP-1之分泌的方法，其特徵為使用甜菊醇醣苷作為有效成分，前述甜菊醇醣苷包含萊鮑迪苷B、及萊鮑迪苷D之至少一者。
依據本發明，可提供一種甜味料單獨所致之GLP-1分泌促進活性增強之組成物。又，依據本發明，可提供一種含有特定之甜菊醇醣苷作為有效成分之GLP-1分泌促進用組成物。為了藉由GLP-1之分泌促進而得到糖代 謝改善作用，藉由攝取本發明之組成物，發揮抑制飯後血糖值上升的效果、或糖尿病或肥胖症之預防或改善效果等。
又，由於本發明之組成物所含之環狀二肽包含於來自植物的肽之熱處理物等故安全性高，認為本發明之組成物所致之嚴重副作用之表現風險極低。
[圖1]圖1顯示甜菊苷或萊鮑迪苷A與Cyclo(Leu-Phe)共存下培養NCI-H716細胞1小時時之對GLP-1分泌量的影響。
[圖2]圖2顯示萊鮑迪苷D與Cyclo(Gly-Tyr)共存下培養NCI-H716細胞1小時時之對GLP-1分泌量的影響。
[圖3]圖3顯示在添加甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D之條件下培養NCI-H716細胞1小時時之對GLP-1分泌量的影響。
1. 環狀二肽或其鹽
本說明書中所謂的「環狀二肽」，係指其特徵是以胺基酸作為構成單位，並具有藉由胺基酸之胺基與羧基進行脫水縮合而生成的二酮哌嗪構造的環狀二肽。再者，本說 明書中有時將環狀二肽或其鹽整合，僅稱為環狀二肽。又，在本說明書中，只要環狀二肽之胺基酸結構相同，該等之記載順序無論何為先均可，例如，[Cyclo(Gly-Tyr)]與[Cyclo(Tyr-Gly)]表示相同環狀二肽。
由於環狀二肽透過醯胺鍵結結合二個胺基酸之末端部分(即，環狀二肽具有胺基末端與羧基末端藉由醯胺鍵結結合而形成之環狀構造)，與於分子末端部分露出極性基之羧基或胺基之直鏈狀二肽(特別是由同種胺基酸組成構成之直鏈狀二肽)相比環狀二肽具有脂溶性高的特徵。因此，環狀二肽與直鏈狀之二肽相比，消化道通過性或膜通過性較優異。此事由過去報告之使用大鼠反轉腸道之化合物透過試驗的結果可明白(J.Pharmacol,1998,50：167-172)。又，認為環狀二肽由於其特異性的構造亦提升其對各種肽酶之耐性。
本發明所含之環狀二肽或其鹽雖無特別限定，但例如包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者較佳。
本說明書中所謂「環狀二肽之鹽」，係指前述環狀二肽在藥理學上可容許之任意之鹽(包含無機鹽及有機鹽)，雖可舉出例如前述環狀二肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯 甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但不限定於此等。環狀二肽的鹽可藉由該領域中周知的任何方法，由該業者輕易地調製。
本發明中使用的環狀二肽係可遵從該領域中周知的方法來調製。例如，可藉由化學合成法或酵素法、微生物發酵法來製造，亦可藉由將直鏈狀肽脫水及環化來合成，並可依循日本特開2003-252896號公報、Journal of Peptide Science,10,737-737,2004、及國際公開第2014/200000號等中記載的方法來調製。例如，藉由對包含來自植物的蛋白質之原料施以酵素處理或熱處理所得之來自植物的肽進一步進行高溫加熱處理，可獲得富含環狀二肽的來自植物的肽熱處理物。此外，對於所得之來自植物的肽熱處理物，依希望亦可進行過濾、離心分離、濃縮、超過濾、冷凍乾燥、粉末化等之處理。又，若來自植物的肽熱處理物中的特定環狀二肽未滿足希望的含量，對於不足之環狀二肽亦可使用其他來自植物的肽或市售品、合成品來適當追加。
本發明中，環狀二肽或其鹽可為大豆肽、茶肽、或麥芽肽等之由來自植物的肽而得者，亦可為大豆肽熱處理物、茶肽熱處理物、或麥芽肽熱處理物等之由來自植物的肽熱處理物而得者。
2. 來自植物的肽
本說明書中之「來自植物的肽」雖無特別限定，但可 使用例如大豆肽、茶肽、麥芽肽等。可使用由來自植物的蛋白質或包含蛋白質之原料來調製來自植物的肽，或使用市售品亦可。
2-1. 大豆肽
本說明書中所謂的「大豆肽」，係指藉由對大豆蛋白質施以酵素處理或熱處理，將蛋白質低分子化而得之低分子肽。作為原料之大豆(學名：Glycine max)可無品種及產地等限制地使用，亦可使用粉碎物等加工品階段者。
2-2. 茶肽
本說明書中所謂的「茶肽」，係指藉由對茶(包含茶葉或茶葉渣)萃取物施以酵素處理或熱處理，將蛋白質低分子化而得之來自茶的低分子肽。作為當作萃取原料的茶葉，可使用利用茶樹(學名：Camellia sinensis)製造之茶葉的葉、莖等，萃取後可飲用的部位又，其形態亦不限於全葉、粉狀等。對於茶葉的收穫期，亦可配合所需的香味適當選擇。
2-3. 麥芽肽
本說明書中所謂的「麥芽肽」，係指藉由對從麥芽或其粉碎物所得之萃取物施以酵素處理或熱處理，將蛋白質低分子化而得之來自麥芽的低分子肽。作為原料之麥芽肽，雖可無品種及產地等限制地使用，但特別適宜使用已 使大麥種子發芽的大麥麥芽。此外，本說明書中大麥麥芽有時僅簡寫為麥芽。
3. 甜味料
本發明之組成物作為甜味料可使用天然甜味料、糖醇、人工甜味料等。例如，作為天然甜味料，雖可舉例葡萄糖、果糖、甜菊醇醣苷、羅漢果醇醣苷、甘草酸醣苷、麥芽糖、蔗糖、乳糖、稀少糖、高果糖液糖、果糖葡萄糖液糖、葡萄糖果糖液糖、寡糖、蜂蜜、甘蔗榨汁液(黑糖蜜)、砂糖(白糖、三溫糖、黑糖、和三盆等)、楓糖漿、糖蜜(molasses)、水飴等，但不限定於此等。作為糖醇，雖可舉例赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇等，但不限定於此等。又，作為人工甜味料，雖可舉例蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、糖精、阿力甜、紐甜、等，但不限定於此等。
本發明中所使用之甜味料，較佳為包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、果糖、糖精、赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、甜菊苷或萊鮑迪苷A等之甜菊醇醣苷、羅漢果醇醣苷、及甘草酸醣苷所成群中之1種或2種以上，更佳為選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、及阿斯巴甜所成群中之1種或2種以上。
3-1. 甜菊醇醣苷
菊科甜菊(Stevia rebaudiana)的葉中含有二萜之一種的稱為甜菊醇(Steviol)的二次代謝產物，其醣苷之甜菊醇醣苷由於呈現砂糖之約300倍的甜味於食品產業中被利用作為無熱量之甜味料。甜菊醇最終被糖修飾成稱為萊鮑迪苷(Rebaudioside(Reb))之醣苷，其前驅體之甜菊醇三糖醣苷之甜菊苷(Stevioside)在量上最多。作為萊鮑迪苷，例如如WO2013/146555所記載，已知RebA、RebB、RebC、RebD等之複數的分子種類。以下顯示甜菊苷、RebA、RebB、RebC及RebD的化學構造。
Figure 105123766-A0202-12-0014-1
Figure 105123766-A0202-12-0015-2
Figure 105123766-A0202-12-0015-3
Figure 105123766-A0202-12-0016-4
Figure 105123766-A0202-12-0016-5
本發明中，作為甜味料使用甜菊醇醣苷時，雖無特別限定，但包含選自由甜菊苷、RebA、RebB、RebC、及RebD所成群中之1種或2種以上，更佳為包含選自由甜菊苷、RebA、及RebD所成群中之1種或2種以 上。
4. 組成物
本發明之一態樣為含有環狀二肽或其鹽、及甜味料，且環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率在特定範圍內之組成物。
4-1. 環狀二肽與甜味料的含量比率
本發明中，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率在特定之範圍內為重要。具體而言，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率(組成物中之環狀二肽或其鹽的總量：組成物中之甜味料的含量)雖無特別限定，但例如，1：30以上、1：60以上、1：75以上、1：150以上、1：300以上、1：3000以上、1：7500以上、或1：15000以上，1：15000000以下、1：6000000以下、1：3000000以下、300000以下、1：150000以下、1：120000以下、或1：60000以下。典型的，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率的範圍為1：30~1：15000000，較佳為1：3000~1：15000000、1：7500~1：6000000、1：15000~1：3000000、1：60~1：300000、1：150~1：120000、1：300~1：60000、1：30~1：150000、1：75~1：60000、或1：150~1：30000。
本發明所含之環狀二肽或其鹽雖無特別限 定，但包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者較佳。
本發明所含之甜味料雖無特別限定，但較佳為選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、果糖、糖精、赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上，更佳為選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上。
甜味料包含葡萄糖時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與葡萄糖的含量之比率，較佳為1：3000~1：15000000，更佳為1：7500~1：6000000，再更佳為1：15000~1：3000000。
甜味料包含蔗糖素時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與蔗糖素的含量之比率，較佳為1：60~1：300000，更佳為1：150~1：120000，再更佳為1：300~1：60000。
甜味料包含乙醯磺胺酸鉀時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與乙醯磺胺酸鉀的含量之比率，較佳為1：30~1：150000，更佳為1：75~1：60000，再更佳為1：150~1：30000。
甜味料包含阿斯巴甜時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與阿斯巴甜的含量之比率，較佳 為1：30~1：150000，更佳為1：75~1：60000，再更佳為1：150~1：30000。
甜味料包含甜菊醇醣苷時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜菊醇醣苷的含量之比率，較佳為1：30~1：250000，更佳為1：40~1：150000，再更佳為1：50~1：100000。
甜味料包含甜菊苷時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜菊苷的含量之比率，較佳為1：30~1：50000，更佳為1：40~1：30000，再更佳為1：50~1：20000。
甜味料包含萊鮑迪苷A時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷A的含量之比率，較佳為1：30~1：50000，更佳為1：40~1：30000，再更佳為1：50~1：20000。
甜味料包含萊鮑迪苷B時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷B的含量之比率，較佳為1：30~1：50000，更佳為1：40~1：30000，再更佳為1：50~1：20000。
甜味料包含萊鮑迪苷C時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷C的含量之比率，較佳為1：30~1：50000，更佳為1：40~1：30000，再更佳為1：50~1：20000。
甜味料包含萊鮑迪苷D時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷D的含量之比率， 較佳為1：30~1：50000，更佳為1：40~1：30000，再更佳為1：50~1：20000。
4-2. 環狀二肽的含量
本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量，考慮其投予形態、投予方法等，只要組成物中之胺基酸或其鹽的含量與環狀二肽或其鹽的含量之比率滿足前述範圍者，並無特別限定。例如使用大豆肽、茶肽、或麥芽肽等來自植物的肽作為原料時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量，例如為5.0×10-4ppm以上，較佳為1.0×10-3ppm以上，更佳為5.0×10-3ppm以上，再更佳為1.0×10-2ppm以上，為1.5×104ppm以下，較佳為1.0×104ppm以下，更佳為5.0×103ppm以下，更佳為2.5×103ppm以下，典型為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，較佳為1.0×10-3ppm~1.0×104ppm，更佳為5.0×10-3ppm~5.0×103ppm，再更佳為1.0×10-2ppm~2.5×103ppm。又，使用大豆肽、茶肽、或麥芽肽等之來自植物的肽作為原料時，本發明之組成物中之環狀二肽(環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]或環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]等)、或該等之鹽的個別的含量雖無特別限定，但例如為5.0×10-6ppm以上，較佳為5.0×10-5ppm以上，更佳為5.0×10-4ppm以上，再更佳為5.0×10-3ppm以上，為1.5×102ppm以下，較佳為1.0×102ppm以下，更佳為50ppm以下，更佳為25ppm以下，典型為5.0×10-6ppm~1.5×102ppm，較佳為5.0×10-5ppm~1.0× 102ppm，更佳為5.0×10-4ppm~50ppm，再更佳為5.0×10-3ppm~25ppm。此外，若無特別規定，本說明書中所使用之「ppm」意指重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm換算成1.0×10-3mg/mL，且換算成1.0×10-4重量%。
又，本發明之組成物中所調配之環狀二肽或其鹽的含量，可依循周知的方法測定。例如，可藉由使用LC-MS/MS來測定。
作為環狀二肽或其鹽，使用合成品或純化品時，本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量，雖無特別限定，但例如為5.0×10-4ppm以上，較佳為1.0×10-3ppm以上，更佳為5.0×10-3ppm以上，再更佳為1.0×10-2ppm以上，為1.5×104ppm以下，較佳為1.0×104ppm以下，更佳為5.0×103ppm以下，更佳為2.5×103ppm以下，典型為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，較佳為1.0×10-3ppm~1.0×104ppm，更佳為5.0×10-3ppm~5.0×103ppm，再更佳為1.0×10-2ppm~2.5×103ppm。又，作為環狀二肽或其鹽，使用合成品或純化品時，本發明之組成物中之環狀二肽(環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]或環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]等)、或該等之鹽的個別的含量雖無特別限定，但例如為5.0×10-6ppm以上，較佳為5.0×10-5ppm以上，更佳為5.0×10-4ppm以上，再更佳為5.0×10-3ppm以上，為1.5×102ppm以下，較佳為1.0×102ppm以下，更佳為50ppm以下，更佳為25ppm以下，典型為5.0×10-6ppm~1.5×102ppm，較佳為5.0×10-5ppm~1.0×102ppm，更佳 為5.0×10-4ppm~50ppm，再更佳為5.0×10-3ppm~25ppm。
4-3. 甜味料的含量
本發明之組成物中之甜味料的含量，考慮其投予形態、投予方法等，只要組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率滿足前述範圍者，並無特別限定。例如，本發明之組成物中之甜味料的總量為1.0ppm以上、10ppm以上、30ppm以上、1.0×102ppm以上、1.0×103ppm以上、1.0×104ppm以上，6.0×105ppm以下、4.0×105ppm以下、2.0×105ppm以下、1.0×105ppm以下、5.0×104ppm以下、1.0×104ppm以下，典型的為1.0ppm~6.0×105ppm、1.0×102ppm~6.0×105ppm、1.0ppm~1.0×105ppm、10ppm~1.0×105ppm。甜味料包含葡萄糖時，本發明之組成物中的葡萄糖的含量，較佳為1.0×102ppm~6.0×105ppm，更佳為1.0×103ppm~4.0×105ppm，再更佳為1.0×104ppm~2.0×105ppm。甜味料包含蔗糖素時，本發明之組成物中之蔗糖素的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。甜味料包含乙醯磺胺酸鉀時，本發明之組成物中之乙醯磺胺酸鉀的含量，較佳為10ppm~1.0×105ppm，更佳為1.0×102ppm~5.0×104ppm，再更佳為1.0×103ppm~1.0×104ppm。甜味料包含阿斯巴甜時，本發明之組成物中之阿斯巴甜的含量，較佳為10ppm~1.0×105ppm，更佳為1.0×102ppm~5.0×104ppm，再更佳為1.0×103ppm~1.0×104ppm。甜味料包含甜 菊醇醣苷時，本發明之組成物中之甜菊醇醣苷的含量，較佳為1.0ppm~5.0×105ppm，更佳為10ppm~2.5×105ppm，再更佳為30ppm~5.0×104ppm。甜味料包含甜菊苷時，本發明之組成物中的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。甜味料包含萊鮑迪苷A時，本發明之組成物中之萊鮑迪苷A的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。甜味料包含萊鮑迪苷B時，本發明之組成物中之萊鮑迪苷B的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。甜味料包含萊鮑迪苷C時，本發明之組成物中之萊鮑迪苷C的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。甜味料包含萊鮑迪苷D時，本發明之組成物中之萊鮑迪苷D的含量，較佳為1.0ppm~1.0×105ppm，更佳為10ppm~5.0×104ppm，再更佳為30ppm~1.0×104ppm。
本發明之組成物中之甜味料的含量，可依據基於各甜味料之甜味度所算出之蔗糖濃度換算量(重量%)來規定。本說明書中之「甜味度」，係以蔗糖之甜味作為基準之甜味的程度，相當於蔗糖水溶液中之蔗糖濃度(重量%)。例如，甜味度2相當於蔗糖水溶液2重量%之甜味。以下顯示蔗糖之甜味度為1時之各甜味料的甜味度之例。葡萄糖：0.60~0.70、蔗糖素：600、乙醯磺胺酸鉀： 200、阿斯巴甜：100~200、糖精：200~700、赤藻糖醇：0.75~0.80、木糖醇：0.60、山梨糖醇：0.60~0.70、麥芽糖醇：0.80~0.90、甘露醇：0.60、果糖：1.73、甜菊苷：300、萊鮑迪苷A：450、萊鮑迪苷B：300、萊鮑迪苷C：30、萊鮑迪苷D：285
此外，為了調整甜味度，可調整所使用之天然甜味料、糖醇、或人工甜味料的量。
本發明之組成物中之甜味料的含量如前述，考慮其投予形態、投予方法等，雖只要組成物中之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率滿足前述範圍者，並無特別限定，但例如以蔗糖濃度換算量(重量%)計，較佳為1.0重量%以上，更佳為1.5重量%以上，再更佳為1.8重量%以上。又，本發明之組成物中之甜味度的上限值，較佳為600重量%以下，更佳為400重量%以下，再更佳為360重量%以下。典型的，本發明之組成物中之甜味料的含量，以蔗糖濃度換算量(重量%)計，較佳為1.0重量%~600重量%，更佳為1.5重量%~400重量%，再更佳為1.8重量%~360重量%。
本發明之組成物所調配之甜味料的濃度，可藉由HPLC等之周知的方法來測定。
本發明之組成物，例如，可調製周知之組成物時，於原材料中以指定量混合其前述環狀二肽或其鹽、或前述甜味料，依循周知之組成物的製造方法來調製，又，藉由於已製成之周知之組成物中，以成為前述指定量 的方式添加前述環狀二肽或其鹽、或前述甜味料，並溶解及/或懸濁來調製亦可。此外，周知之組成物可為原本含有前述環狀二肽或其鹽、或前述甜味料者，只要本發明之環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率成為指定的範圍內，可適當調配來調製。
4-4. 作用機制
已知作為飲食激素的類升糖素胜肽(GLP-1：Glucagon-like peptide-1)為由30個或31個之胺基酸構成之腸促胰島素，由對攝取來自飲食的脂肪、碳水化合物及蛋白質攝取而反應之腸內分泌細胞之L細胞所分泌。由於GLP-1之分泌在2型糖尿病病患中降低，故促進GLP-1之分泌，對於用於2型糖尿病或其他相關疾病的治療為有效。
由於甜味料，特別是蔗糖素等之人工甜味料，具有促進GLP-1分泌，且不使血糖值上升而促進胰島素分泌的作用，故亦已知對於控制2型糖尿病病患的血糖值為有用。因此，由於藉由增強起因於甜味料之GLP-1分泌促進活性，得到更強力且優異之糖代謝改善作用，可使抑制飯後血糖值上升的效果，或糖尿病或肥胖症之預防或改善效果提升。進而，GLP-1增加正常時對葡萄糖攝取而反應之胰島素之分泌，具有抑制食慾作用。因此，藉由增強起因於甜味料之GLP-1分泌促進活性，可得到更強力且優異之食慾抑制作用。
4-5. 其他成分
本發明之組成物，例如，於前述含有環狀二肽或其鹽、及前述特定之甜味料的原料中，可含有任意之添加劑、用於一般之劑中之任意的成分。作為此等添加劑及/或成分之例，雖可舉例維生素類、礦物質類、營養成分及香料等之生理活性成分之外，還有製劑化中所調配之賦形劑、結合劑、乳化劑、張力化劑(等張化劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、或包衣劑等，但不限定於此等。
4-6. 用途
本發明之組成物，藉由將前述之環狀二肽或其鹽的含量與前述甜味料的含量之比率調整成特定之範圍內，可使甜味料單獨所致之GLP-1分泌促進效果增強。藉此，可得到糖代謝改善作用，故本發明之組成物可用於糖尿病或肥胖症的治療、預防或改善、或糖尿病相關疾病的治療、預防或改善。又，藉由使甜味料單獨所致之GLP-1分泌促進效果增強，可得到更強力之食慾抑制作用。因此，本發明之一態樣為糖代謝改善用、食慾抑制用、糖尿病或肥胖症的治療、預防或改善用、或糖尿病相關疾病的治療、預防或改善用之組成物。
此外，本說明書中，糖尿病相關疾病雖無特別限定，但例如可舉例糖尿病性高血壓症、糖尿病性視網 膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經症等。因此，本發明之組成物可使用於糖尿病性高血壓症、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經症等的治療、預防或改善。
作為本發明之組成物，雖可舉例醫藥、飲料、食品、化妝品等，但不限定於此等。作為本發明之飲料的具體例，烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲透壓飲料、強化水、礦泉水、Near Water、營養飲料等。又，作為本發明之食品，可舉例例如機能性食品、健康輔助食品、營養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養輔助食品、食療用食品、健康食品、營養補充品等。此外，本發明之飲食品，例如，可在製造周知的飲料和食品時，在該原材料中依規定量混合前述環狀二肽或其鹽類，並依循周知之食品的製造方法來調製，又，藉由於已製成的周知之飲食品中添加前述環狀二肽或其鹽成為前述所定量來製造亦可。
本發明之組成物可適用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)。具體而言，可舉例作為醫藥品、準醫藥品及化妝料等之使用，又，藥事法上雖不屬於此等，作為明示性或暗示性訴求糖代謝的改善效果、糖尿病的預防效果、糖尿病的改善效果、飯後之血糖值的上升抑制效果、食慾抑制效果、肥胖症的預防效果、或肥胖症的改善效果等之組成物的使用。
本發明在另一面，係關於附有藉由GLP-1之 分泌促進所發揮之機能的標示之組成物。如此之標示或機能標示雖無特別限定，但可舉例例如「改善糖之代謝」、「預防糖尿病」、「改善糖尿病」、「抑制飯後之血糖值的上升」、「控制血糖值」、「抑制食慾」、「預防肥胖症」、或「改善肥胖症」等。本說明書中，如該標示及機能標示之標示，可附於組成物本身，亦可附於組成物之容器或包裝。
本發明之組成物，對應其形態可以適當的方法攝取。攝取方法只要是本發明之組成物所含之環狀二肽或其鹽、及甜味料可移行至循環血液中便無特別限定。例如，雖可為錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、或膠囊劑等之經口用固體製劑、內服液劑、或糖漿劑等之經口用液體製劑、注射劑、外用劑、塞劑、或經皮吸收劑等之非經口用製劑等之形態，但不限定於此等。此外，本說明書中所謂的「攝取」，係指使用包含攝取、服用、或飲用等全態樣。
本發明之組成物的適用量，依據其形態、投予方法、使用目的及該組成物之攝取對象之病患或患獸的年齡、體重、症狀可適當地設定，並非一定。本發明之組成物的有效人類攝取量雖非一定，但例如，作為本發明中之環狀二肽或其鹽的重量，體重50kg的人類每一日，較佳為0.1mg以上，更佳為1mg以上。又，作為本發明中之甜味料的重量，體重50kg的人類每一日，較佳為0.1mg以上，更佳為1mg以上，再更佳為3mg以上，特 佳為30mg以上。又，投予在希望的適用量範圍內，1日內可單次或分成數次進行。投予期間亦為任意。此外，此處所謂本發明之環狀二肽或其鹽、及甜味料的有效人類攝取量，係指人類中顯示有效效果之環狀二肽或其鹽、及甜味料分別的合計攝取量，環狀二肽及甜味料的種類並無特別限定。
本發明之組成物的適用對象，雖較佳為人類，但牛、馬、山羊等之家畜動物，狗、貓、兔子等之寵物動物，或、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴等之實驗動物亦可。投予至人類以外之動物作為對象時，對於每1個體小鼠約20g每1日之使用量，雖依據組成物中之環狀二肽或其鹽、及甜味料的含量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等之諸條件而不同，但通常，環狀二肽或其鹽之總調配量，較佳為成為可攝取0.1mg/kg以上，更佳為1mg/kg以上之量。又，作為甜味料之總調配量，成為可攝取0.002mg/kg以上，更佳為0.02mg/kg以上，再更佳為3mg/kg以上，特佳為30mg/kg以上之量。
5. 用以促進GLP-1之分泌之含有環狀二肽及甜味料之組成物的使用
本發明之一態樣係含有環狀二肽或其鹽、及甜味料，且組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000之組成物之用以促進GLP-1之 分泌的使用。
又，前述環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者較佳，前述甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、及甜菊醇醣苷所成群中之1種或2種以上較佳。又，前述甜菊醇醣苷包含選自由甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上較佳。
環狀二肽或其鹽之種類及含量、甜味料之種類及含有、及環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率的範圍等，關於組成物如上述。又，追加之其他成分的具體例或量，關於組成亦如上述。
本發明之使用中，例如雖包含用以糖代謝改善、食慾抑制、或糖尿病或肥胖症之預防或改善的使用，但不限定於此等。又，該使用為人類或非人類動物中之使用，可為治療性使用亦可為非治療性使用。此處，所謂「非治療性」，係指不包含醫療行為，即以治療對人體之處理行為的概念。
6. 促進GLP-1之分泌的方法
本發明之一態樣係使用含有環狀二肽或其鹽、及甜味料之組成物之促進GLP-1之分泌的方法，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1： 15000000。
又，前述環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者較佳，前述甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、及甜菊醇醣苷所成群中之1種或2種以上較佳。又，前述甜菊醇醣苷包含選自由甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷B、萊鮑迪苷C、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上較佳。
環狀二肽或其鹽之種類及含量、甜味料之種類及含有、及環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率之範圍等，關於組成物如上述。又，追加之其他成分的具體例或量，關於組成物亦如上述。
上述方法中，所謂需要GLP-1之分泌促進的對象，與本發明之組成物之前述適用對象相同。又，本說明書中所謂治療有效量，係指將本發明之組成物投予至上述對象時，與未投予之對象相比，GLP-1之分泌被促進的量。作為具體之有效量，依據投予形態、投予方法、使用目的及對象的年齡、體重、症狀等適時設定並非一定。
本發明之方法中，成為前述治療有效量，可直接投予前述特定之環狀二肽或其鹽、或甜味料，或是作為含有特定之環狀二肽或其鹽、或甜味料之組成物投予亦可。
依據本發明之方法，可不產生副作用地促進GLP-1之分泌。
7. GLP-1分泌促進用組成物
本發明之一態樣為以特定之甜菊醇醣苷作為有效成分的GLP-1分泌促進用組成物。
本說明書中所謂「甜菊醇醣苷」如前述。本發明之GLP-1分泌促進用組成物中，作為有效成分所含有之甜菊醇醣苷，係選自由甜菊苷、RebA、RebB、及RebD所成群中之1種或2種以上者較佳，包含RebB、及RebD之至少一者更佳。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之甜菊醇醣苷的含量，考慮其投予形態、投予方法等，只要是能得到本發明所希望的效果之量即可，雖無特別限定，但例如，本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之甜菊醇醣苷的總量為50ppm以上，較佳為70ppm以上，更佳為100ppm以上，為1.0×105ppm以下，較佳為2.5×104ppm以下，更佳為1.0×104ppm以下，典型為50ppm~1.0×105ppm，較佳為70ppm~2.5×104ppm，更佳為100ppm~1.0×104ppm。又，本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之甜菊苷的總量，較佳為200ppm~5.0×104ppm，較佳為400ppm~1.0×104ppm，更佳為800ppm~5.0×103ppm。本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之萊鮑迪苷A的量，較佳為200ppm~5.0×104ppm，較佳為400ppm~1.0×104ppm，更佳為800ppm~5.0×103ppm。本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之萊鮑迪苷B的量，較佳為200ppm~5.0×104ppm，較佳為400 ppm~1.0×104ppm，更佳為800ppm~5.0×103ppm。本發明之GLP-1分泌促進用組成物中之萊鮑迪苷D的量，較佳為200ppm~5.0×104ppm，較佳為400ppm~1.0×104ppm，更佳為800ppm~5.0×103ppm。
本發明之組成物中所調配之甜菊醇醣苷的濃度，可藉由HPLC等之周知的方法來測定。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物，對應其形態，甜菊醇醣苷之外，可含有任意之添加劑、通常使用之任意的成分。作為此等添加劑及/或成分之例，雖可舉例維生素類、礦物質類、營養成分、香料等之生理活性成分之外，還有製劑化中所調配之賦形劑、結合劑、乳化劑、張力化劑(等張化劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、或包衣劑等，但不限定於此等。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物，藉由透過具有含有有效量之前述甜菊醇醣苷的特徵而促進GLP-1之分泌，可發揮糖代謝改善效果或食慾抑制效果等。其結果，發揮糖尿病或肥胖症的治療、預防或改善效果、或糖尿病相關疾病的治療、預防或改善效果。因此，本發明之一態樣為含有特定之甜菊醇醣苷作為有效成分之GLP-1分泌促進用組成物，具有糖代謝改善作用、食慾抑制作用、糖尿病或肥胖症的治療、預防或改善作用之前述組成物。
作為本發明之GLP-1分泌促進用組成物，雖可舉例醫藥、飲料、食品、化妝品等，但並不限定於此 等。作為飲料及食品之具體例如前述。此外，本發明之飲食品，例如可於製造周知之飲食品時，於其原材料中以指定量混合前述甜菊醇醣苷，依循周知之食品的製造方法來調製，又，於已製成的周知之飲食品中，藉由添加前述甜菊醇醣苷成為前述指定量來製造亦可。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物可適用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)。具體而言，可舉例作為醫藥品、準醫藥品及化妝料等之使用，又，藥事法上雖不屬於此等，作為明示性或暗示性訴求糖代謝的改善效果、糖尿病的預防效果、糖尿病的改善效果、飯後之血糖值的上升抑制效果、食慾抑制效果、肥胖症的預防效果、或肥胖症的改善效果等之組成物的使用。
本發明在另一面，係關於附有藉由GLP-1之分泌促進所發揮之機能的標示之組成物。如此之標示或機能標示雖無特別限定，但可舉例例如「改善糖之代謝」、「預防糖尿病」、「改善糖尿病」、「抑制飯後之血糖值的上升」、「控制血糖值」、「抑制食慾」、「預防肥胖症」、或「改善肥胖症」等。本說明書中，如該標示及機能標示之標示，可附於組成物本身，亦可附於組成物之容器或包裝。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物，對應其形態可以適當的方法攝取。攝取方法只要是本發明之組成物所含之環狀二肽或其鹽、及甜味料可移行至循環血液中便無特別限定。例如，雖可為錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、 散劑、或膠囊劑等之經口用固體製劑、內服液劑、或糖漿劑等之經口用液體製劑、注射劑、外用劑、塞劑、或經皮吸收劑等之非經口用製劑等之形態，但不限定於此等。此外，本說明書中所謂的「攝取」，係指使用包含攝取、服用、或飲用等全態樣。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物的適用量，依據其形態、投予方法、使用目的及該組成物之攝取對象之病患或患獸的年齡、體重、症狀可適當地設定，並非一定。本發明之組成物的有效人類攝取量雖非一定，但例如，作為本發明中之甜菊醇醣苷的重量，體重50kg的人類每一日，較佳為0.1mg以上，更佳為1mg以上。又，投予在希望的適用量範圍內，1日內可單次或分成數次進行。投予期間亦為任意。此外，此處所謂本發明之甜菊醇醣苷的有效人類攝取量，係指人類中顯示有效效果之甜菊醇醣苷之合計攝取量。
本發明之GLP-1分泌促進用組成物之適用對象，雖較佳為人類，但牛、馬、山羊等之家畜動物，狗、貓、兔子等之寵物動物，或、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴等之實驗動物亦可。投予至人類以外之動物作為對象時，對於每1個體小鼠約20g每1日之使用量，雖依據組成物中之甜菊醇醣苷的含量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等之諸條件而不同，但通常，作為甜菊醇醣苷之總調配量，較佳為成為可投予0.002mg/kg以上，更佳為0.02mg/kg以上之量。
8. 用以促進GLP-1之分泌之甜菊醇醣苷的使用
本發明之一態樣係用以促進GLP-1之分泌之甜菊醇醣苷的使用。該使用中，作為有效成分所使用之甜菊醇醣苷包含選自由甜菊苷、RebA、RebB、及RebD所成群中之1種或2種以上，更佳為包含RebB及RebD之至少一者。
甜菊醇醣苷之種類及含量等如上述。又，所追加之其他成分的具體例或量亦如上述。
本發明之使用雖包含例如用以糖代謝改善、食慾抑制、或糖尿病或肥胖症之預防或改善的使用，但不限定於此等。又，当該使用為人類或非人類動物中之使用，可為治療性使用亦可為非治療性使用。此處，所謂「非治療性」，係指不包含醫療行為，即以治療對人體之處理行為的概念。
9. 促進GLP-1之分泌的方法
本發明之一態樣提供一種促進GLP-1之分泌的方法，其包含投予治療有效量之特定之甜菊醇醣苷作為有效成分至需要GLP-1之分泌促進的對象。該方法中，作為有效成分所投予之甜菊醇醣苷包含選自由甜菊苷、RebA、RebB、及RebD所成群中之1種或2種以上，更佳為包含RebB及RebD之至少一者。
此外，所謂需要GLP-1分泌促進的對象，與本發明之GLP-1分泌促進用組成物之前述適用對象相同。
又，本說明書中所謂治療有效量，係指使上述對象攝取本發明之甜菊醇醣苷時，與未攝取之對象相比，GLP-1分泌有增加的量。作為具體之有效量，依據投予形態、投予方法、使用目的及對象的年齡、體重、症狀等而適時設定並非一定。
本發明之方法中，成為前述治療有效量，可直接投予前述特定之甜菊醇醣苷，或是作為含有特定之甜菊醇醣苷的組成物來投予亦可。
依據本發明之方法，可不產生副作用地促進GLP-1之分泌。
[實施例]
以下，雖藉由實施例進一步詳細說明本發明，但不藉此限定本發明之範圍。該業者將本發明之方法進行各種變更、修飾來使用，此等亦包含在本發明之範圍內。
實施例1. 對於甜味料之GLP-1之分泌促進作用之環狀二肽的增強效果 (1-1)試藥
環狀二肽之環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)](CGY)及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)](CLF)使用化學合成之樣品。Poly-L-Lysine 96-well盤為由Becton Dickinson(BD)公司取得。PBS(+)、抗生素、Dulbecco‘s Modified Eagle’s Medium(DMEM)、及葡萄糖為由Nacalai Tesque公司，蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜為由和光純藥工業公司，活性型GLP-1 ELISA套組為由Merck Millipore公司，Fetal bovine serum(FBS)為由Sigma公司，Sitagliptin phosphate為由SantaCruz Biotechnology公司分別取得來使用。人類腸道細胞株之NCI-H716細胞使用由ATCC公司讓渡者。
(1-2)解析
以後的試驗例中，數據以平均值±標準誤差表示。
(1-3)細胞培養
將懸浮於DMEM培養基(已添加10%FBS、2mM麩醯胺、1%抗生素)之NCI-H716細胞以0.5×105cells/well各播種100μL至Poly-L-Lysine 96-well盤，以CO2培養箱(espec公司製)培養48小時。
(1-4)反應溶液調製
作為甜味料溶液於PBS(+)以葡萄糖成為3%、蔗糖素成為0.6%、乙醯磺胺酸鉀成為0.3%、阿斯巴甜成為0.3%之方式調製。又，環狀二肽溶解於DMSO後，向甜味料溶液之添加後以成為表1、表2記載之終濃度來添加。此外，全部細胞添加溶液以DMSO成為0.1%、包含10μM之Sitagliptin phosphate之方式來調製。
(1-5)對細胞之添加．回收、GLP-1的定量
以PBS(+)洗淨1次後，添加反應溶液至細胞，1小時後回收添加溶液。之後，使用ELISA套組測定回收溶液中之活性型GLP-1量。解析使用未添加甜味料及環狀二肽群組之活性型GLP-1量當作100時之相對值。
結果表示於表1及2。
Figure 105123766-A0202-12-0040-6
Figure 105123766-A0202-12-0041-7
如表1及2所示，明白葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、及阿斯巴甜之任一甜味料中，GLP-1之分泌量對環狀二肽(Cyclo(Gly-Tyr)或Cyclo(Leu-Phe))之添加濃度依賴性地增加。
實施例2：甜菊苷或RebA與Cyclo(Leu-Phe)之組合所致之GLP-1之分泌促進作用
試藥等使用與實施例1相同之製造商的製品。又，以 後之試驗例中，數據以平均值±標準誤差表示。統計學檢驗使用Excel之Student’s t-test。結果中之「＊」係指p<0.05、「#」係指p<0.1之顯著差異的意思。
將懸浮於DMEM培養基(已添加10%FBS、2mM麩醯胺、1%抗生素)之NCI-H716細胞以0.5×105cells/well各播種100μL至Poly-L-Lysine 96-well盤，以CO2培養箱(espec公司製)培養48小時。以PBS(+)洗淨後，將已添加10μM之Sitagliptin phosphate之PBS(+)溶液中的甜菊苷終濃度或RebA終濃度調整成0.01%，Cyclo(Leu-Phe)終濃度調整成0.02μg/mL或2μg/mL，分別添加100μL至NCI-H716細胞。添加1小時後回收添加溶液，使用ELISA套組測定溶液中之活性型GLP-1量。解析使用未添加甜菊醇醣苷亦未添加Cyclo(Leu-Phe)之群組的活性型GLP-1量當作100時之相對值作為基準來進行。
結果表示於表3及圖1。此外，圖1中，甜菊苷簡寫為「Stev.」，Cyclo(Leu-Phe)簡寫為「CLF」。又，Cyclo(Leu-Phe)之終濃度為0.02μg/mL之群組簡寫為「CLF(Low)」，2μg/mL之群組簡寫為「CLF(High)」。
Figure 105123766-A0202-12-0042-8
如表3及圖1所示，明白在單獨甜菊苷、RebA皆未使GLP-1分泌促進的0.01%之濃度中，藉由與 Cyclo(Leu-Phe)組合而得到GLP-1分泌促進作用。
實施例3：RebD與Cyclo(Gly-Tyr)之組合所致之GLP-1之分泌促進作用
實驗以實施例2為基準來進行。將已添加10μM之Sitagliptin phosphate之PBS(+)溶液中的RebD終濃度調整成0.01%，Cyclo(Gly-Tyr)之終濃度調整成0.01μg/mL或1μg/mL，添加100μL至NCI-H716細胞，進行與以下實施例2相同的活性型GLP-1量之測定及統計解析。
結果表示於表4及圖2。此外，圖2中，Cyclo(Gly-Tyr)簡寫為「CGY」。又，Cyclo(Gly-Tyr)之終濃度為0.01μg/mL之群組簡寫為「CLF(Low)」，1μg/mL之群組簡寫為「CLF(High)」。
Figure 105123766-A0202-12-0043-9
如表4及圖2所示，明白單獨RebD未使GLP-1分泌被促進之0.01%的濃度中，藉由與Cyclo(Gly-Tyr)組合得到GLP-1分泌促進作用。
實施例4：甜菊醇醣苷之GLP-1分泌促進作用
將懸浮於DMEM培養基(已添加10%FBS、2mM麩醯胺、1%抗生素)之NCI-H716細胞以0.5×105cells/well各播 種100μL至Poly-L-Lysine 96-well盤，以CO2培養箱(espec公司製)培養48小時。以PBS(+)洗淨後，將已添加10μM之Sitagliptin phosphate的PBS(+)溶液中之甜菊苷、RebA、或RebB的終濃度調整成0.001、0.01或0.1%，RebC、或RebD之終濃度調整成0.001或0.01%之PBS(+)溶液100μL添加至細胞。1小時後回收添加溶液，使用ELISA套組測定溶液中之活性型GLP-1量。解析以未添加甜菊醇醣苷之群組的活性型GLP-1量當作100時的相對值作為基準來進行。
結果表示於表5及圖3。
Figure 105123766-A0202-12-0044-10
如表5及圖3所示，明白RebC中雖未確認到GLP-1分泌促進作用，但藉由添加甜菊苷、RebA、RebB、及RebD得到GLP-1分泌促進作用。
[產業上之可利用性]
本發明係關於以一定的比率含有環狀二肽或其鹽與甜味料的組成物，藉此可增強甜味料單獨所致之GLP-1分泌促進效果。又，由於本發明之組成物所含之環 狀二肽包含來自植物的肽的熱處理物等故安全性高，本發明之組成物所致之嚴重副作用的表現風險極低。進而本發明亦提供含有特定之甜菊醇醣苷作為有效成分之GLP-1分泌促進用組成物等。因此，由於本發明提供有助於糖代謝改善、或糖尿病或肥胖症之預防或改善等之新穎手段，在產業上之利用性高。

Claims (14)

  1. 一種組成物，其特徵為含有環狀二肽或其鹽、及甜味料，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為1.0×10-2ppm~2.0×10ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000，前述環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者，前述甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、甜菊苷、萊鮑迪苷A、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上。
  2. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含葡萄糖，環狀二肽或其鹽的含量與葡萄糖的含量之比率為1：3000~1：15000000。
  3. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含蔗糖素，環狀二肽或其鹽的含量與蔗糖素的含量之比率為1：60~1：300000。
  4. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含乙醯磺胺酸鉀，環狀二肽或其鹽的含量與乙醯磺胺酸鉀的含量之比率 為1：30~1：150000。
  5. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含阿斯巴甜，環狀二肽或其鹽的含量與阿斯巴甜的含量之比率為1：30~1：150000。
  6. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含甜菊苷，環狀二肽或其鹽的含量與甜菊苷的含量之比率為1：30~1：1：20000。
  7. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含萊鮑迪苷A，環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷A的含量之比率為1：30~1：1：20000。
  8. 如請求項1記載之組成物，其中甜味料包含萊鮑迪苷D，環狀二肽或其鹽的含量與萊鮑迪苷D的含量之比率為1：30~1：1：20000。
  9. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其中甜味料的含量為1.0ppm~6.0×105ppm。
  10. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其中甜味料的含量以蔗糖濃度換算量計為0.5重量%~600重量%。
  11. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽係由大豆肽、茶肽、或麥芽肽而得者。
  12. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其具有 GLP-1分泌促進作用。
  13. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其係糖代謝改善用、食慾抑制用、或糖尿病或肥胖症之預防或改善用。
  14. 一種含有環狀二肽或其鹽、及甜味料之組成物用於製造用以促進GLP-1之分泌之劑的使用，組成物中之環狀二肽或其鹽的含量為5.0×10-4ppm~1.5×104ppm，環狀二肽或其鹽的含量與甜味料的含量之比率為1：30~1：15000000，前述環狀二肽包含環甘胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gly-Tyr)]及環白胺醯基苯基丙胺酸[Cyclo(Leu-Phe)]之一者或兩者，前述甜味料包含選自由葡萄糖、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、阿斯巴甜、甜菊苷、萊鮑迪苷A、及萊鮑迪苷D所成群中之1種或2種以上。
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