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CN119837994A - 一种环状二肽在改善或治疗血脂异常相关疾病中的应用 - Google Patents

一种环状二肽在改善或治疗血脂异常相关疾病中的应用 Download PDF

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CN119837994A
CN119837994A CN202510071128.5A CN202510071128A CN119837994A CN 119837994 A CN119837994 A CN 119837994A CN 202510071128 A CN202510071128 A CN 202510071128A CN 119837994 A CN119837994 A CN 119837994A
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CN
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dipeptide
casein
sweet
cyclo
cholesterol
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CN202510071128.5A
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黎玉翠
谢庆凤
谢建辉
苏子仁
陈建南
刘煜洪
黄晓其
谢友良
陈竞之
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Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine
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Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine
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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种环状二肽在改善或治疗血脂异常相关疾病中的应用。本发明经研究发现，环(甘‑酪)二肽具有良好的安全性和降胆固醇活性，可降低小鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，升高血清高密度脂蛋白胆固醇，降低肝脏总胆固醇含量，减少肝脏脂肪堆积，并可减缓小鼠体重升高。环(甘‑酪)二肽可能通过调节肠道菌群来实现降胆固醇的作用。本发明的环(甘‑酪)二肽来源于益生菌、食品、药物，属于食源性环二肽，安全性高，毒副作用小。环(甘‑酪)二肽有望开发成为一类具有降胆固醇作用的创新药物和保健食品，具有很好的应用前景。本发明还提供了包括环(甘‑酪)二肽及含有环(甘‑酪)二肽的保健食品与药物组合物。

Description

一种环状二肽在改善或治疗血脂异常相关疾病中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种环状二肽在改善或治疗血脂异常相关疾病中的应用。
背景技术
随着社会发展和人们生活水平的提高，血脂异常人群逐年增大。高胆固醇血症是最常见的血脂异常，《中国血脂管理指南(2023年)》表示，近年来中国成人血脂异常率一直维持在较高水平，2018年成人血脂异常的人群达到35.6％，其中，高胆固醇血症患病率较2015年升高近1倍。高胆固醇血症会对血管产生不良影响，引起心脑血管疾病，其中动脉粥样硬化性心血管疾病更是我国人群的第一位死亡原因，长期血脂异常也容易导致脂肪肝、胰岛素抵抗等。目前，降胆固醇一线用药为他汀类和胆固醇吸收抑制剂等，但大剂量使用或长期使用均有一定副作用。因此，开发安全有效的有助于维持胆固醇健康水平的保健品或药物具有必要性。
环(甘-酪)二肽，是由甘氨酸和L-酪氨酸脱水环合而生成的二酮哌嗪结构的环状二肽。在凝结芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌等益生菌和穿山甲鳞片、美洲大蠊等中药中均发现了环(甘-酪)二肽的分布。公开号为CN105648002B的专利申请公开了在凝结芽孢杆菌中提取环(甘-酪)二肽方法。环(甘-酪)二肽天然存在于多种益生菌，属于食源性环二肽，具有安全性高、易吸收、稳定性好的优点。目前对环(甘-酪)二肽相关药效研究鲜见报道，其对高胆固醇血症的相关药效尚未报道。因此，对环(甘-酪)二肽的功效价值研究值得进一步探索。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种环状二肽和/或其药学上可接受的盐在制备改善或治疗血脂异常相关疾病的药物或保健食品中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种环状二肽和/或其药学上可接受的盐在制备改善或治疗血脂异常相关疾病的药物或保健食品中的应用，所述环状二肽为环(甘-酪)二肽。
本发明经研究发现，环(甘-酪)二肽具有良好的安全性和降胆固醇活性，可降低小鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，升高血清高密度脂蛋白胆固醇，降低肝脏总胆固醇含量，减少肝脏脂肪堆积，并可减缓小鼠体重升高。环(甘-酪)二肽可能通过调节肠道菌群来实现降胆固醇的作用。环(甘-酪)二肽有望开发成为一类具有降胆固醇作用的创新药物和保健食品，具有很好的应用前景。
本发明所述的环(甘-酪)二肽中的甘氨酸、酪氨酸的氨基酸构成顺序不分先后。
优选地，所述环(甘-酪)二肽的CAS号为：5845-66-9。
优选地，所述血脂异常相关疾病包括高胆固醇血症。
优选地，所述药学上可接受的盐为环状二肽与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
优选地，所述药学上可接受的酸包括有机酸、无机酸、氨基酸中的至少一种。
优选地，所述药物或保健食品通过调节胆固醇水平来治疗血脂异常相关疾病。
优选地，所述胆固醇水平包括血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、肝脏总胆固醇水平。
优选地，所述药物或保健食品的剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、口服液剂。
第二方面，本发明提供了一种改善或治疗血脂异常相关疾病的药物或保健食品，包括环状二肽和/或其药学上可接受的盐；所述环状二肽包括环(甘-酪)二肽。
优选地，所述药学上可接受的盐为环状二肽与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
优选地，所述药物或保健食品还包括药学上可接受的辅料或食品所需辅料。
本发明的有益效果为：
本发明在对环(甘-酪)二肽进行安全性研究和药效研究中发现，其安全性高，具有良好的降胆固醇作用，具有一定的开发潜能。
环(甘-酪)二肽在高胆固醇血症模型中展现出了良好的降胆固醇作用，某些指标作用强度优于或接近阳性药，并能改善脏器的病理损伤。环(甘-酪)二肽天然存在于多种益生菌、动物体内，安全性高，毒副作用小。环(甘-酪)二肽有望开发成为一类具有降胆固醇作用的创新药物及辅助降胆固醇的保健食品，用于维持胆固醇在健康水平。
附图说明
图1为各处理组小鼠体重变化结果图。
图2为各处理组小鼠的脏器指数变化结果图；其中，图A为肝脏指数变化结果图；图B为肾脏指数变化结果图；图C为脾脏指数变化结果图；图D为心脏指数变化结果图；图E为肺脏指数变化结果图。
图3为各处理组小鼠肝、肾、脾、心、肺外观结果图。
图4为各处理组小鼠的肝、肾、脾组织的病理形态学影响(HE染色)结果图。
图5为各处理组小鼠体重变化结果图。
图6为各处理组小鼠肝脏指数变化结果图。
图7为环(甘-酪)二肽对血脂相关指标的影响；其中，图A为血清总胆固醇(TC)水平变化结果图；图B为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平变化结果图；图C为血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平变化结果图；图D为血清总胆酸(TBA)水平变化结果图。
图8为环(甘-酪)二肽对肝脏总胆固醇(TC)和总胆汁酸(TBA)含量的影响；其中，图A为肝脏总胆固醇(TC)含量变化结果图；图B为肝脏总胆汁酸(TBA)含量变化结果图。
图9为各处理组小鼠的肝组织的病理形态学影响(HE染色)结果图。
图10为各处理组小鼠体重变化结果图。
图11为各处理组小鼠肝脏指数变化结果图。
图12为环(甘-酪)二肽对血脂相关指标的影响；其中，图A为血清总胆固醇(TC)水平变化结果图；图B为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平变化结果图；图C为血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平变化结果图；图D为血清总胆酸(TBA)水平变化结果图。
图13为环(甘-酪)二肽对肝脏总胆固醇(TC)和总胆汁酸(TBA)含量的影响；其中，图A为肝脏总胆固醇(TC)含量变化结果图；图B为肝脏总胆汁酸(TBA)含量变化结果图。
图14为环(甘-酪)二肽处理对肝脏外观变化的影响结果图。
图15为环(甘-酪)二肽对肝组织脂质堆积的影响(油红O染色)结果图。
图16为中环(甘-酪)二肽对肝组织病理形态学的影响(HE染色)结果图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明所用的环(甘-酪)二肽纯度优选为不低于95％，更优选为大于99％；可从商业途径获得，也可以自制得到，其分子式为：C11H12N2O3；分子量为：220.22；分子结构式如式I所示：
本发明所用的环(甘-酪)二肽为广州中医药大学中药学院根据文献(BrandonCook,R.R.H.a.G.E.J.,Efficient One-step Synthesis of Diastereoisomeric CyclicDipeptides from Amino Acids:Three Diastereoisomers of Cyclo-L-isoleucyl-L-isoleucine.[J].Chemistry Department 1992,(10):1199-1201.)中的方法合成，以及根据文献(Mollica A,Costante R,Fiorito S,et al.Synthesis and anti-canceractivity of naturally occurring 2,5-diketopiperazines.Fitoterapia.2014；98:91-7.和Li D,Gu Q,Zhu W,Liu H,Fang Y,Zhu T.Antitumor components from marineactinomycete 11014I.Cyclic dipeptides.Zhongguo Kangshengsu Zazhi.2005；30,449-452,468.)中的方法鉴定，纯度均大于95％；依折麦布购买于新加坡MSD InternationalGmbH公司；泊洛沙姆407购自德国Merck公司；丙硫氧嘧啶购自中国精华制药集团股份有限公司；硫酸新霉素、甲硝唑购自上海源叶公司；盐酸万古霉素、氨苄西林钠购自上海麦克林公司。
实施例1：环(甘-酪)二肽急性经口毒性试验
1、实验动物及方法
根据中华人民共和国国家标准的《化学品：化学品急性经口毒性试验方法(GB/T21603–2008)》最大限量法，测定环(甘-酪)二肽(CGY)的半数致死量(LD50)。将24只KM小鼠(由广东省医学实验动物中心提供；下同)，为SPF级，体重20±2g，雌雄各半，随机分成四组(每组6只)：
正常雄性对照组(NM)，环(甘-酪)二肽雄性组(CGYM)，正常雌性对照组(NF)，环(甘-酪)二肽雌性组(CGYF)。实验前禁食12小时，不限制饮水，CGYM组和CGYF组小鼠按0.3mL/10g一次性灌胃，给药剂量为6000mg/kg；NM组和NF组给予等体积的生理盐水。
给药后，小鼠自由获取食物和水，并连续观察14天，每两日记录小鼠的体重变化、摄食量等日常生活状况及死亡状况。此外，在给药后12小时内，每隔3小时观察记录各组小鼠的毒性反应，如外观、行为、对刺激的反应、分泌物、死亡数和死亡时间等，给药12小时之后每隔6小时观察记录以上指标。结束观察后处死小鼠。
2、观察指标：
(1)小鼠死亡率；
(2)每两天体重变化；
(3)脏器指数：肝、肾、脾、心、肺；
脏器指数是通过脏器重量和体重计算获得，按以下公式计算：
脏器指数＝脏器重量(g)/体重(g)×100％
(4)病理学检查：肝、肾、脾HE染色。
3、实验结果
给药结束后观察及测定上述指标，实验数据以X±SEM表示。
表1小鼠急性毒性实验结果(单位：只)
表2急性毒性实验小鼠体重变化(单位：g)
表3急性毒性实验小鼠脏器指数变化(单位：％)
结果如表1-3、图1-4所示。结果表明，给药12小时内，给予环(甘-酪)二肽后，小鼠未出现毒性反应。环(甘-酪)二肽组在14天内未见明显异常和死亡。环(甘-酪)二肽LD50值大于6000mg/kg，属于低毒化学品。
环(甘-酪)二肽组小鼠体重和脏器指数均没有显著变化(图1-2)；环(甘-酪)二肽处理后，小鼠的心、肝、脾、肺、肾外观没有显著损伤(图3)。
HE染色法对小鼠肝脏、肾脏、脾脏组织进行病理切片，病理切片结果(图4)显示，环(甘-酪)二肽处理后，小鼠的肝、肾、脾组织病理学形态没有显著变化，表明环(甘-酪)二肽没有明显的肝、肾、脾毒性。
实施例2：环(甘-酪)二肽对泊洛沙姆407诱导的高胆固醇血症的治疗1、实验动物及方法
本实验采用泊洛沙姆407(P407)诱导小鼠高胆固醇血症，探究环(甘-酪)二肽对高胆固醇血症小鼠的作用。
将48只SPF级雄性C57BL/6J小鼠，体重20±2g，随机分为正常对照组(N)，模型组(M)，阳性药对照组(依折麦布组，EZ，10mg/kg)，环(甘-酪)二肽低、中、高剂量组(CGY，分别对应剂量25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)，每组8只。除N组外，其余各组每日给予腹腔注射P407，注射剂量为400mg/kg，N组腹腔注射等体积生理盐水，构建高胆固醇血症模型。EZ组、CGY低、中、高剂量组小鼠，每日灌胃给予对应药物和剂量，N组和M组灌胃等体积生理盐水。所有小鼠每日测定体重。各组连续干预7天后取材分析。
2、观察指标：
(1)每天体重变化；
(2)血脂相关生化指标：TC、HDL-c、LDL-c、TBA；
TC利用总胆固醇测试盒测定；LDL-c利用低密度脂蛋白胆固醇测试盒测定；HDL-c利用高密度脂蛋白胆固醇测试盒测定；上述试剂盒均购买于南京建成生物工程研究所，具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。
(3)肝脏指数；
(4)肝脏生化指标：TC、TBA；
(5)病理学检查：肝脏HE染色。
3、实验结果
给药结束后观察及测定上述指标，实验数据以X±SEM表示。
表4各组小鼠的体重变化(单位：g)
表5各组小鼠血清生化指标的变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较。
表6各组小鼠肝指数的变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较。
表7各组小鼠肝脏生化指标的变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较。
结果如表4-7、图5-9所示。结果表明，与模型组相比，环(甘-酪)二肽可显著降低血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平；降低肝脏总胆固醇(TC)含量；显著降低肝脏指数。
经HE染色法对小鼠肝脏组织进行病理切片，病理切片结果显示(图9)，正常组肝脏小叶结构清晰，胞质均匀染色，胞内无空泡；模型组肝细胞表现为肝脏细胞胀大受损，胞浆透明，呈气球样变。环(甘-酪)二肽给药后，各组小鼠肝脏受损情况改善，细胞肿胀减轻。
实施例3：环(甘-酪)二肽对高脂乳剂诱导的高胆固醇血症的治疗
1、实验动物及方法
本实验采用灌胃高脂乳剂诱导高胆固醇血症模型，探究环(甘-酪)二肽对高胆固醇血症小鼠的作用。
将64只SPF级雄性KM小鼠，体重22±2g，随机分为正常对照组(N)，模型组(M)，阳性药对照组(依折麦布组，EZ，10mg/kg)，环(甘-酪)二肽低、中、高剂量组(CGY，分别对应剂量25mg/kg，50mg/kg，100mg/kg)，抗生素组(ABX)、抗生素联合环(甘-酪)二肽组(ABX+CGY)，每组8只。除N组外，其余各组每日灌胃给予高脂乳剂，剂量为0.2mL/10g，N组灌胃等体积生理盐水，构建高胆固醇血症模型。抗生素组和抗生素联合环(甘-酪)二肽组每日给予抗生素溶液0.2mL/只，另外，抗生素联合环(甘-酪)二肽组给予环(甘-酪)二肽100mg/kg。EZ组、CGY低、中、高剂量组小鼠，每日灌胃给予对应药物和剂量，N组和M组灌胃等体积生理盐水。所有小鼠每日测定体重。各组连续干预8天。
2、高脂乳剂制备方法
取1g丙硫氧嘧啶于乳钵中研细，取出备用。取20g猪油于40℃水浴加热融化，置于乳钵中，加入10g胆固醇，1g丙硫氧嘧啶，充分搅拌，溶解。再加入吐温-80、丙二醇各20mL，研磨混匀，然后徐徐加入10％去氧胆酸钠水溶液20mL，研磨乳化。再加入蒸馏水至100mL。装入密闭容器中，冷藏，使用时先于37℃水浴融化。
3、抗生素溶液制备方法
取硫酸新霉素0.5g、盐酸万古霉素0.5g、氨苄西林钠1g、甲硝唑1g，混合后加入1L生理盐水，充分溶解混匀，于4℃保存，使用前恢复至室温。
4、观察指标：
(1)每天体重变化；
(2)肝脏指数；
(3)血脂相关生化指标：TC、HDL-c、LDL-c、TBA；
(4)肝脏相关生化指标：TC、TBA；
(5)病理学检查：肝脏HE染色、油红O染色。
5、实验结果
给药结束后观察及测定上述指标，实验数据以X±SEM表示。
表8各组小鼠体重变化(单位：g)
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与ABX组比较。
表9各组小鼠肝脏指数变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与ABX组比较。
表10各组小鼠血清生化指标的变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与ABX组比较。
表11各组小鼠肝脏生化指标的变化
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与N组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与M组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与ABX组比较。
结果如表8-11、图10-16所示。小鼠给予高脂乳剂灌胃后，性情暴躁，毛色杂乱无光泽，给予抗生素后，小鼠进食量明显减少。给予依折麦布和环(甘-酪)二肽干预5天后，小鼠体重升高被抑制，上述症状明显改善。
给予环(甘-酪)二肽干预后，肝脏指数显著下降；血脂相关指标显示，环(甘-酪)二肽可显著降低血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并可显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平；显著降低肝脏总胆固醇(TC)含量。与模型组小鼠相比，抗生素施用后，小鼠体重升高被抑制；血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)显著升高，而肝脏指数、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、总胆汁酸(TBA)、肝脏TC和TBA没有显著变化。与抗生素组相比，抗生素联合100mg/kg环(甘-酪)二肽处理组的小鼠体重、肝脏指数、血清TC、LDL-c、HDL-c、TBA、肝脏TC和TBA等指标均没有显著变化。
上述结果表明，环(甘-酪)二肽可抑制小鼠体重增加、改善肝脏指数升高，改善血脂异常和肝脏胆固醇堆积。抗生素可阻断环(甘-酪)二肽对肝脏指数、血脂异常和肝脏胆固醇堆积的影响。施用抗生素后可引起小鼠肠道菌群紊乱，由此推测，环(甘-酪)二肽降胆固醇的作用可能通过调节肠道菌群实现。
小鼠肝脏外观观察的结果如图14所示，正常组小鼠肝脏颜色呈暗红色，质地柔软，表面光滑，边缘较薄；模型组和抗生素组肝脏外观呈黄色，且体积增大，质地变脆，易碎，边缘圆钝及表面粗糙等改变，表明肝脏出现病理性改变，环(甘-酪)二肽干预后，可缓解上述症状，抗生素联合环(甘-酪)二肽组不能改善肝脏损伤。
利用油红O脂肪染色法对小鼠肝组织进行染色，油红O染色结果如图15所示，与正常组相比较，模型组和抗生素组小鼠肝脏脂肪堆积上升明显，肝细胞界限不清，脂肪滴形状不规则，面积较大，给予环(甘-酪)二肽干预后肝脏脂肪堆积显著减少，肝细胞内红色脂滴面积减小。抗生素联合环(甘-酪)二肽组的肝脏脂肪堆积不能减少，脂肪堆积严重。
经HE染色法对小鼠肝脏组织进行病理切片，病理切片结果如图16所示，正常组肝脏小叶结构清晰，胞质均匀染色，胞内无空泡；模型组和抗生素组肝细胞表现为肝脏细胞肿胀，胞浆内含多数大小不一的圆形空泡，出现大量脂肪样变，部分细胞被挤压变形，环(甘-酪)二肽给药后，各组小鼠肝脏空泡减少，细胞肿胀减轻。抗生素联合环(甘-酪)二肽组肝脏脂肪空泡减少不明显，不能减轻肝脏脂肪病变。施用抗生素后可引起小鼠肠道菌群紊乱，由此推测，环(甘-酪)二肽改善肝脏脂肪堆积作用可能通过调节肠道菌群实现。
实施例4：药物、保健食品的制备
1、药物的制备
例1：(滴丸)取环(甘-酪)二肽500g，加入1500g聚乙二醇6000作为基质，加热熔融混匀后，滴入适量液体石蜡中，制成滴丸。每丸含环(甘-酪)二肽45mg，每丸净重135mg。口服，每日2次，每次8粒，用于防治高胆固醇血症。
例2：(滴丸)取环(甘-酪)二肽500g，加入1500g泊洛沙姆作为基质，加热熔融混匀后，滴入适量液体石蜡中，制成滴丸。每丸含环(甘-酪)二肽45mg，每丸净重135mg。口服，每日2次，每次8粒，用于防治高胆固醇血症。
例3：(片剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入淀粉910g、微晶纤维素500g、交联聚维酮50g，混合均匀，用10％淀粉浆125g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，使用硬脂酸镁15g作为润滑剂，混匀，压制成每片含环(甘-酪)二肽90mg的片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日2次，每次4片，用于防治高胆固醇血症。
例4：(片剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入淀粉710g、乳糖500g、干淀粉250g，混合均匀，用10％淀粉浆125g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，使用硬脂酸镁15g作为润滑剂，混匀，压制成每片含环(甘-酪)二肽90mg的片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日2次，每次4片，用于防治高胆固醇血症。
例5：(片剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入乳糖885g、羟丙甲基纤维素(20％)500g、硬脂醇(8％)200g，混合均匀，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁(0.6％)15g作为润滑剂，混匀，压制成每片含环(甘-酪)二肽90mg的缓释片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日2次，每次4片，用于防治高胆固醇血症。
例6：(片剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入乳糖710g、高取代羟丙纤维素(25％)625g、聚维酮(10％)250g、混合均匀，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁(0.6％)15g作为润滑剂，混匀，压制成每片含环(甘-酪)二肽90mg的缓释片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日2次，每次4片，用于防治高胆固醇血症。
例7：(胶囊剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入淀粉960g、微晶纤维素500g，混合均匀，用10％淀粉浆125g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁15g，混匀，填充至1号胶囊制成每粒含环(甘-酪)二肽90mg的胶囊剂10000粒，每粒净重0.25g。口服，每日2次，每次4粒，用于防治高胆固醇血症。
例8：(胶囊剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入淀粉960g、乳糖500g，混合均匀，用10％淀粉浆125g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁15g，混匀，填充至1号胶囊制成每粒含环(甘-酪)二肽90mg的胶囊剂10000粒，每粒净重0.25g。口服，每日2次，每次4粒，用于防治高胆固醇血症。
例9：(口服液)取环(甘-酪)二肽39g，加入聚乙二醇400 100mL、50％乙醇400mL，充分溶解，加入阿司帕坦2g、甜菊苷0.5g、邻苯基苯酚0.5g，纯水加至1000mL，混匀，过滤，将内容物装入口服液玻璃瓶中，灭菌。规格为每瓶含环(甘-酪)二肽390mg的口服液，每瓶净含量10mL。口服，每日2次，每次1瓶，用于防治高胆固醇血症。
例10：(口服液)取环(甘-酪)二肽39g，加入丙二醇(15％)150mL、50％乙醇400mL，充分溶解，加入阿司帕坦2g、甜菊苷0.5g、对羟基苯甲酸乙酯1mL、对羟基苯甲酸丙酯1mL，纯水加至1000mL，混匀，过滤，将内容物装入口服液玻璃瓶中，灭菌。规格为每瓶含环(甘-酪)二肽390mg的口服液，每瓶净含量10mL。口服，每日2次，每次1瓶，用于防治高胆固醇血症。
2、保健食品的制备
例11：(片剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入适当辅料，按照常规方法配制成10000片(每片含环(甘-酪)二肽90mg)。口服，每日2次，每次4片，用于肥胖、高胆固醇血症患者的食品辅助降胆固醇。
例12：(胶囊剂)取环(甘-酪)二肽900g，加入适当辅料，按照常规方法配制成胶囊剂10000粒(每粒含环(甘-酪)二肽90mg)。口服，每日2次，每次4粒，用于肥胖、高胆固醇血症患者的食品辅助降胆固醇。
例13：(啫喱)取环(甘-酪)二肽10000g，加入适当啫喱、水溶性膳食纤维等食品原料，按照常规方法配制成啫喱，每100g含有环(甘-酪)二肽200mg。用于肥胖、高胆固醇血症患者的食品辅助降胆固醇。
例14：(茶剂)取环(甘-酪)二肽2000g和茶叶20000g，按照常规方法配制成袋泡茶10000包(每包含有环(甘-酪)二肽200mg)，开水泡饮。用于肥胖、高胆固醇血症患者的食品辅助降胆固醇。
例15：(冲剂)取环(甘-酪)二肽2000g，加入适当辅料，按照常规方法配制成冲剂10000包(每包含有环(甘-酪)二肽200mg)，开水冲泡。用于肥胖、高胆固醇血症患者的食品辅助降胆固醇。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种环状二肽和/或其药学上可接受的盐在制备改善或治疗血脂异常相关疾病的药物或保健食品中的应用，其特征在于，所述环状二肽为环(甘-酪)二肽。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环(甘-酪)二肽的CAS号为：5845-66-9。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血脂异常相关疾病包括高胆固醇血症。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为环状二肽与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的酸包括有机酸、无机酸、氨基酸中的至少一种。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物或保健食品通过调节胆固醇水平来治疗血脂异常相关疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述胆固醇水平包括血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、肝脏总胆固醇水平。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物或保健食品的剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、口服液剂。
9.一种改善或治疗血脂异常相关疾病的药物或保健食品，其特征在于，包括环状二肽和/或其药学上可接受的盐；所述环状二肽包括环(甘-酪)二肽。
10.如权利要求9所述的药物或保健食品，其特征在于，所述药物或保健食品还包括药学上可接受的辅料或食品所需辅料。
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