JP2021161070A - Ｇｌｐ−１分泌促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品、食品等に利用することのできるＧＬＰ−１分泌促進剤の提供。【解決手段】マンニトールを有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤。【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＬＰ−１分泌促進剤に関する。

インクレチン（Intestine Secretion Insulin）は栄養素の摂取に伴って消化管から分泌され、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促進するホルモンの総称である。２つの消化管ホルモン、ＧＬＰ−１（glucagon-like peptide-1）とＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）がインクレチン作用を担うホルモンとして知られている。ＧＬＰ−１は主に小腸下部や結腸に存在するＬ細胞から、ＧＩＰは小腸上部の十二指腸に多く存在するＫ細胞から分泌される。

消化管内への栄養素の流入、刺激を受けて分泌されたインクレチンは、血糖値の上昇とともに膵β細胞からのインスリン分泌を増加させ、膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し、血糖低下に働く。一方、血糖値が低い状態ではインスリン分泌は減少し、グルカゴン分泌等が増加して血糖値は上昇する。２つのインクレチンのうち、ＧＬＰ−１は膵α細胞からのグルカゴン分泌抑制の作用を有している。また、臨床試験において、ＧＬＰ−１は２型糖尿病患者のインスリン分泌を促す一方で、ＧＩＰはインスリン分泌を促進しないことが示されている。
また、膵臓以外の組織で、ＧＬＰ−１はＧＩＰとは異なる生理作用を有している。ＧＬＰ−１の膵外作用としては、肝・筋での糖取り込み増加、中枢神経系での食欲抑制、インスリン抵抗性改善、消化管における胃排泄遅延等が報告されている（非特許文献１〜３）。
これより、ＧＬＰ−１の効果を高めることは血糖調節に有利に働くと同時に肥満の改善につながる可能性が考えられる。

しかしながら、ＧＬＰ−１はポリペプチドであるため、投与しても生体内の酵素、ＤＰＰ−４（dipeptidyl peptidase-4）により不活性化され、半減期は数分と極めて短いためその血中濃度を一定に保つのは非常に困難である。従って、生体内でのＧＬＰ−１濃度を長時間にわたって高めるためには、体外からの投与よりも内因性ＧＬＰ−１の分泌を促進することが望ましい。
これまでの研究では、ＧＬＰ−１の分泌を促進する物質として、パルミチン酸やオレイン酸等の脂肪酸（非特許文献４〜７）、グルコース（非特許文献８〜９）、Ｄ−アルロース（非特許文献１０）、肉加水分解物、ガストリン放出ペプチド、カルバコール、フォルスコリン、イオノマイシン、酢酸ミリスチン酸ホルボール、必須アミノ酸、ロイシン、イソロイシン、スキムミルク、カゼイン、レプチン、ムスカリン性受容体Ｍ１及びＭ２、キラヤ、リゾホスファチジルイノシトール、マジョラム、カワラヨモギ、フェルラ酸、ユッカ、糖セラミド、βカロチン、植物ステロール、ビート、菊花、パプリカ、オレンジ、高麗人参、ビワ茶等が報告されている。

一方、糖アルコールの一種であるマンニトールは、難消化性であることから低エネルギー甘味料として利用されている。また、マンニトールは、口腔内細菌の共凝集抑制作用、血管内皮細胞増殖促進作用、ＡＣＥ（Angiotensin-converting-enzyme）阻害作用、ＧＩＰ上昇抑制作用等を有することが報告されている（特許文献１〜４）。
しかしながら、マンニトールとＧＬＰ−１分泌との関係については何ら報告されていない。

特開２００５−２３２０５７号公報 特開平６−２５００１号公報 特開２００５−３０６７７５号公報 国際公開第２０１９/２２５６５３号

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本発明は、医薬品、食品等に利用することのできるＧＬＰ−１分泌促進剤を提供することに関する。

本発明者は、ＧＬＰ−１の分泌を促す素材について検討したところ、マンニトールがＧＬＰ−１の分泌を促進することを見出した。

すなわち、本発明は、マンニトールを有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤を提供するものである。
また、本発明は、マンニトールを有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進用食品を提供するものである。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤は、優れたＧＬＰ−１分泌促進効果を発揮する。従って、ＧＬＰ−１の作用を介して高血糖を改善することができる。

試験食摂取前後のＧＬＰ−１の変化量。 試験食摂取後４時間までの血中ＧＬＰ−１濃度の曲線下面積。

本明細書において、マンニトールはマンノースの糖アルコールであり、マンニットとも呼ばれる。本発明のマンニトールはＤ体、Ｌ体のいずれでも良いが、Ｄ−マンニトールが好ましい。マンニトールは、マンニトールを含有する植物から公知の方法で単離精製すること等により取得することができる。単離精製されたＤ−マンニトールは物産フードサイエンス株式会社、三菱商事フードテック株式会社等から市販されており、本発明においては当該市販品を使用することもできる。
また、本発明において、マンニトールとしては、単離されたマンニトールのみならず、マンニトールを含有する植物、例えば、昆布等の海藻類やキノコ類の抽出物やその分画物若しくは精製物を使用することもできる。

後記実施例に示すように、マンニトールを経口摂取すると、食後の血中ＧＬＰ−１濃度が有意に上昇する。すなわち、マンニトールは、ＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、ＧＬＰ−１の作用であるインスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制等を介して血糖改善効果を発揮する。
従って、マンニトールは、ＧＬＰ−１分泌促進剤となり得、また、ＧＬＰ−１分泌促進剤を製造するために使用することができる。また、マンニトールを投与又は摂取して、ＧＬＰ−１分泌を促進することができる。斯様に、マンニトールは、ＧＬＰ−１分泌促進のために使用することができ、尚且つ、ＧＬＰ−１の作用、例えば、肝・筋での糖取り込み増加のため、中枢神経系での食欲抑制のため、インスリン抵抗性改善のため、消化管における胃排泄遅延のために使用することができる。
ここで、本明細書において、「ＧＬＰ−１分泌促進」とは、食事を摂取することで引き起こされる生体内でのＧＬＰ−１分泌を促進することを意味する。「ＧＬＰ−１分泌促進」は、食後に生じる生体内でのＧＬＰ−１分泌に伴う血中ＧＬＰ−１濃度上昇の促進、上昇したＧＬＰ−１濃度の維持、又は上昇したＧＬＰ−１濃度の低下抑制、すなわち血中ＧＬＰ−１濃度の安定化のいずれをも含む概念である。
「使用」とは、ヒトを含む動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤は、ヒトを含む動物に投与又は摂取した場合にＧＬＰ−１分泌促進の効果を発揮するヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品又は飼料となり、また当該医薬品、医薬部外品、食品又は飼料に配合して使用される素材又は製剤となり得る。

当該医薬品（以下、医薬部外品を含む）は、マンニトールを、ＧＬＰ−１分泌促進のための有効成分として含有する。更に、該医薬品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて薬学的に許容される担体、又は他の有効成分、薬理成分等を含有していてもよい。
医薬品の投与形態としては、固形、半固形又は液状であり得、例えば、錠剤（チュアブル錠等を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の経口固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口液状製剤、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等の非経口投与製剤が挙げられる。好ましい投与形態は経口投与である。形態は使用目的に応じて大きさを任意に調節することができる。
このような種々の剤形の製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、保存剤、増粘剤、流動性改善剤、嬌味剤、発泡剤、香料、被膜剤、希釈剤等や、他の薬効成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。

当該食品は、マンニトールを、ＧＬＰ−１分泌促進のための有効成分として含有する。
食品には、ＧＬＰ−１分泌促進を訴求とし、必要に応じてその旨の表示が許可又は届出された食品（特定保健用食品、機能性表示食品）が含まれる。表示の例としては、「インスリン抵抗性を改善させる」「グリコヘモグロビン（hemoglobin A1c）を改善させる」「空腹時血糖値を低下させるのを助ける」がある。機能表示が許可又は届出された食品は、一般の食品と区別することができる。
食品の形態としては、固形、半固形又は液状であり得、各種食品組成物（パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、冷凍食品、アイスクリーム類、あめ類、ふりかけ類、スープ類、乳製品、シェイク、飲料、調味料等）、更には、上述した経口投与製剤と同様の形態（顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物が挙げられる。中でも、あめ類、ふりかけ類、調味料が好ましく、更には、あめ類に包含されるゼリー形態が好ましい。当該ゼリー形態の具体例としては、果汁ゼリー、コーヒーゼリー等が挙げられる。形態は使用目的に応じて大きさを任意に調節することができる。
種々の形態の食品は、マンニトールを、任意の食品材料、若しくは他の有効成分、又は食品に許容される添加物（例えば、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、ｐＨ調整剤、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、流動性改善剤、湿潤剤、香科、調味料、風味調整剤）等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。

当該飼料は、マンニトールを、ＧＬＰ−１分泌促進のための有効成分として含有する。
飼料の形態としては、好ましくはペレット状、フレーク状、マッシュ状又はリキッド状であり、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥等に用いるペットフード等が挙げられる。
飼料は、マンニトールを、他の飼料材料、例えば、肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類、ゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤においてマンニトールの含有量は、それらの剤形や形態により異なり得るが、投与又は摂取のしやすさ等を考慮して、好ましくは０．１〜１０ｇ、より好ましくは０．５〜７．５ｇ、より好ましくは１〜５ｇである。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤の投与量又は摂取量は、投与又は摂取対象者の体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得るが、経口投与又は経口摂取の場合、成人（体重６０ｋｇ）１人に対して１日あたり、マンニトールとして、好ましくは１．６７〜１６７ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは８．３〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１６．７〜８３．３ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明では斯かる量を１日に１回〜複数回、好ましくは１日に１回投与又は摂取するのが好ましい。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤は、任意の計画に従って投与又は摂取され得る。
投与又は摂取期間は特に限定されず、単回投与又は摂取でもよく、反復・連続して投与又は摂取してもよい。反復・連続して投与又は摂取する場合は、２週間以上、更に４週間以上、更に８週間以上、連続して投与又は摂取することが好ましい。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤は、摂食・摂餌時、摂食・摂餌前又は摂食・摂餌後に投与又は摂取するのが好ましい。摂食・摂餌前又は摂食・摂餌後に投与又は摂取する場合は、摂食・摂餌前又は摂食・摂餌後１０分以内に投与又は摂取するのが好ましい。摂食（摂餌）の内容としては、特に限定されず、タンパク質、炭水化物（糖質を含む）、脂質を含む食事又は餌が挙げられるが、糖質、脂質を含む食事又は餌が好ましい。
投与又は摂取対象者としては、それを必要とする若しくは希望するヒト又は非ヒト動物等であれば特に限定されない。対象の好ましい例として、単純性肥満者や糖尿病患者、それの予備軍が挙げられる。

試験例１ 単回摂取試験
〔試験概要〕
（１）被験者及び方法
５０歳以上６９歳以下の健常男性を対象に無作為化二重盲検・プラセボ対照クロスオーバー試験を実施した。スクリーニング結果から基準を満たした２２名（平均年齢５９±６歳、平均ＢＭＩ２４．０±３．１ｋｇ／ｍ²）が試験へ参加し、年齢及びＢＭＩを層別因子として層別ランダム化し割付を実施した。被験者は試験期間中、暴飲暴食を避け生活習慣（食事、運動、睡眠時間）を一定にするよう指示された。測定前日は暴飲暴食、飲酒、発汗を伴う運動を禁止し、参加者は２０：００までに指定の夕食（サトウのごはん新潟県産コシヒカリかる〜く二膳（佐藤食品工業株式会社）、 ＤＯＮＢＵＲＩ亭 中華丼（江崎グリコ株式会社）、やきとり しお（マルハニチロ株式会社）、豚汁（マルコメ株式会社）、計６８２ｋｃａｌ、Ｐ／Ｆ／Ｃ＝１５．２／１８．９／６５．０）を摂取後、絶食とした。測定当日は７：００−８：００の間に指定の朝食（カロリーメイト１箱（４本、１００ｋａｃｌ／本、Ｐ／Ｆ／Ｃ＝８．１／５０．９／４２．３、大塚製薬株式会社）を好きな量（最低２本以上）摂取した。但し介入１期目と２期目の間で同量摂取とした。試験食摂取前１時間から摂取後２時間は絶水とした。測定は９：００−１６：００の間に実施した。被験者は１１：１５に昼食として後述の試験食（対照食あるいは被験食）のいずれか一方を摂取した。試験食摂取前、摂取１、２、４時間後に前腕静脈より採血を実施した。測定のない時間帯は安静にて待機させた。介入１期目終了後、休止期間１週間を設け、２期目は１期目とは異なる試験食を用いて同様に測定を行った。

（２）試験食
対照食として日清のどん兵衛かき揚げ天ぷらうどん（日清食品ホールディングス株式会社）を用いた。対照食の組成は４５８ ｋｃａｌ、Ｐ／Ｆ／Ｃ＝７．１／４２．４／５０．５、たんぱく質８．１ｇ、脂質２１．６ｇ、炭水化物５７．９ｇであった。対照食に純度９６．０％以上のマンニトール（物産フードサイエンス株式会社）５ｇ（７４ｍｇ／ｋｇ体重）を添加した食品を被験食とした。摂取の際は被験者が試験食（スープを含む）を完食したことを確認した。

（３）血液検査
前腕静脈より採血を実施した。ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法、Immuno-Biological Laboratories，ＧＬＰ−１＃２７７８４）により血漿中のＧＬＰ−１の測定を行った。有意差の検定は、対応のあるｔ検定により実施した。また、混合モデルによる経時測定データの分析を行い、群間の比較及び交互作用について検定を実施した。統計解析にはＳＰＳＳを用いた（ＳＰＳＳ ２４、ＩＢＭ）。有意水準は両側５％とした。試験食摂取前のＧＬＰ−１値を０とし、摂取１、２、４時間後のＧＬＰ−１の変化量を算出した。曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）は台形法により算出した。

（４）結果
試験食摂取前後のＧＬＰ−１の変化量（平均値±標準誤差）及びそのＡＵＣをそれぞれ図１及び図２に示す。
図１及び図２より、対照食摂取群と比較しマンニトール添加食摂取群においてＧＬＰ−１の有意な分泌促進が観察された（図１：混合モデル群間比較ｐ＜０．０１、交互作用ｐ＝０．２３３、図２：対応のあるｔ検定＊ｐ＜０．０５）。

Claims (4)

1. マンニトールを有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤。
2. マンニトールとして、１日あたり１．６７〜１６７ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与又は摂取するものである、請求項１記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
3. マンニトールを有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進用食品。
4. マンニトールとして、１日あたり１．６７〜１６７ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与又は摂取するものである請求項３記載のＧＬＰ−１分泌促進用食品。

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