TWI620511B - 高純度d-阿洛酮糖的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本文中揭露一種D-阿洛酮糖的製造方法。所述D-阿洛酮糖的製造方法包含使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液，使所述含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化，使經純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻，使已經受第一濃縮及第二冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得含D-果糖的母液及含D-阿洛酮糖的分離溶液；以及使所述含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在所述D-阿洛酮糖表異構化中再使用由層析產生之含D-果糖的母液。
Description
本發明是關於一種D-阿洛酮糖的製造方法，且更特定而言，一種在製造期間不具有熱變形之情況下製造具有高產率的高純度D-阿洛酮糖之方法。
已報導D-阿洛酮糖為不同於果糖或蔗糖之甜味劑，其幾乎不在體內代謝且實質上不具有卡路里，並且由於其抑制體脂肪形成而幾乎不影響體重增加(馬特索T.(Matsuo,T.)等人.亞太臨床Untr.雜誌( Asia Pac.J.Clin.Untr. ) , 10,233-237,2001；馬特索T.(Matsuo,T.)及K.出雲森(K.Izumori)，亞太臨床營養學雜誌( Asia Pac.J.Clin.Nutr. ) , 13,S127,2004)。
最近，本發明人已報導一種藉由將D-葡萄糖異構化為D-果糖，繼而使所得D-果糖與能夠製造D-阿洛酮糖表異構酶之固定化細胞反應，來經濟地製造D-阿洛酮糖的方法(韓國專利申請案第10-2009-0118465號)。
因為由酶促反應產生之含D-阿洛酮糖反應溶液為含有固
體含量為約20%(w/w)至約30%(w/w)之D-阿洛酮糖之低純度產物，所以必須經由連續層析純化D-阿洛酮糖以產生純度為98%(w/w)或大於98%(w/w)之高純度D-阿洛酮糖晶體。
因為藉由上述方法之由D-果糖產生之D-阿洛酮糖之酶反應轉化率為20%(w/w)至30%(w/w)，所以所述反應展現製程流程，其中製程中所產生之母液之量，亦即自連續層析分離之D-果糖母液及自結晶分離之母液之量高於所產生之D-阿洛酮糖之量。因此，D-阿洛酮糖之產生量減少導致製造成本增加，其又增加生產成本，鑒於不經濟的工業生產而引起問題。
因此，為了抑制歸因於低產率之製造成本增加，需要一種能夠以高產率製造高純度D-阿洛酮糖之方法。
本發明之實施例提供一種以高產率製造高純度D-阿洛酮糖之方法。
根據本發明之一實施例，D-阿洛酮糖的製造方法包含：使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液；使含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化；使經純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻；使已經受第一濃縮及第二冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得含D-果糖的母液以及含D-阿洛酮糖的分離溶液；以及使含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在D-阿洛酮糖表異構化中再使用由層析產生之含D-果糖的母液。
根據本發明之另一實施例，D-阿洛酮糖的製造方法包含：使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液；使含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化；使經純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻；使已經受第一濃縮及第二冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得含D-果糖的母液及含D-阿洛酮糖的分離溶液；以及使含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在D-阿洛酮糖表異構化中再使用由層析產生之含D-果糖的母液，且其中在第一冷卻及離子純化、第一濃縮及第二冷卻以及層析中之任一者中再使用由D-阿洛酮糖結晶產生之母液。
在一實施例或另一實施例中，所述方法可更包含在再使用由層析產生之含D-果糖的母液或由D-阿洛酮糖結晶產生之母液之前，使由層析產生之含D-果糖的母液或由D-阿洛酮糖結晶產生之母液冷卻至25℃至45℃(尤其30℃至40℃)。層析可例如是連續層析。
在一實施例或另一實施例中，第一冷卻及第三冷卻可代表使溶液溫度或環境溫度降低至25℃至45℃(尤其30℃至40℃)之製程，且第二冷卻可指使溶液溫度或環境溫度降低至45℃至65℃(尤其50℃至60℃)之製程。
在一實施例或另一實施例中，第一濃縮是指將經純化的含D-阿洛酮糖的溶液濃縮至具有50布里度(brix)至70布里度之D-阿洛酮糖濃度的製程。第二濃縮是指將分離溶液中之D-阿洛酮糖濃縮至具有75布里度或大於75布里度(例如80布里度或大於80布里度)之濃度的製程。
在一實施例或另一實施例中，作為由層析產生之含D-果糖的母液，可使用純度為70%(w/w)或大於70%(w/w)之含D-果糖的溶離份。作為由D-阿洛酮糖結晶產生之母液，可使用純度為90%(w/w)或大於90%(w/w)之含D-阿洛酮糖的溶離份。
在一實施例或另一實施例中，D-阿洛酮糖表異構化可包含在40℃至70℃(尤其40℃至60℃，更尤其40℃至50℃)之溫度下，在D-阿洛酮糖表異構酶、所述D-阿洛酮糖表異構酶的變體、能夠產生所述D-阿洛酮糖表異構酶的酶或培養物之菌株存在下的表異構化。
在一實施例或另一實施例中，離子純化可使用強酸性陽離子交換樹脂及/或弱鹼性陰離子交換樹脂進行。
在一實施例或另一實施例中，含D-阿洛酮糖分離溶液可含有93%(w/w)或大於93%(w/w)(尤其95%(w/w)或大於95%(w/w))之量的D-阿洛酮糖。
在一實施例或另一實施例中，第一至第三冷卻可為熱交換冷卻。有利地，由於出現流體之擾流，熱交換冷卻提供較寬的傳熱面積及較快的熱交換，防止水垢形成以使功能降低較小，從而提供較高經濟可行性。
在一實施例或另一實施例中，所獲得之D-阿洛酮糖晶體可具有95%(w/w)或大於95%(w/w)(更尤其99%(w/w)或大於99%(w/w))之純度。
在一實施例或另一實施例中，藉由如上述方法製備之D-阿洛酮糖晶體可具有75%或大於75%(尤其85%或大於85%)之產率。
在另一實施例中，D-阿洛酮糖的製造方法提供純度為99%(w/w)或大於99%(w/w)之D-阿洛酮糖。
根據本發明之實施例之D-阿洛酮糖的製造方法可防止D-阿洛酮糖熱變形且使得能夠經由經穩定之製程以高產率製造D-阿洛酮糖。
此外，根據本發明之實施例之製造D-阿洛酮糖的方法採集由層析產生之含D-果糖的母液及/或由D-阿洛酮糖結晶產生之母液，其轉而在D-阿洛酮糖表異構化、第一冷卻及離子純化、第一濃縮及第二冷卻或層析中再使用，從而在長時間再循環之後經由層析促進D-阿洛酮糖之穩定分離且確保以高產率製造D-阿洛酮糖。
本發明之上述及其他態樣、特徵以及優點將自結合隨附圖式對以下實施例之詳細描述而變得顯而易見，其中：圖1為描繪根據本發明之一實施例的D-阿洛酮糖的製造方法之示意圖。
圖2為描繪根據本發明之另一實施例的D-阿洛酮糖的製造方法之示意圖。
圖3為描繪根據比較實例2的D-阿洛酮糖的製造方法之示意圖。
圖4至圖8展示描繪D-阿洛酮糖之純度%(w/w)視D-阿洛酮糖之溫度及濃度而改變之圖式。
在下文中，將更詳細描述本發明之實施例。本文中將省略對為在此技術領域或相關領域中具有通常知識的本領域技術人員所顯而易見之細節的描述。
在本發明之一實施例中，D-阿洛酮糖的製造方法包含：使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液；使含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化；使經純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻；使已經受第一濃縮及第二冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得含D-果糖的母液及含D-阿洛酮糖的分離溶液；以及使含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在D-阿洛酮糖表異構化中再使用由層析產生之含D-果糖的母液。
在本發明之另一實施例中，D-阿洛酮糖的製造方法包含：使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液；使含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化；使經純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻；使已經受第一濃縮及第二冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得含D-果糖的母液及含D-阿洛酮糖的分離溶液；使含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在D-阿洛酮糖表異構化中再使用由層析產生之含D-果糖的母液，且其中在第一冷卻及離子純化、第一濃縮及第二冷卻以及層析中之任一者中再使用經由D-阿洛酮糖結晶產生之母液。
在根據本發明之方法中，在D-阿洛酮糖表異構化、第一冷卻及離子純化、第一濃縮及第二冷卻以及層析中之任一者中再使用由層析產生之含D-果糖母液或經由D-阿洛酮糖結晶產生之母液，且因此可製造具有高產率的D-阿洛酮糖，從而提高製造效率，同時減少製造成本。
首先，用作差向異構的受質之D-果糖可以30布里度(%)至50布里度(%)之濃度使用，且其在使用時可溶解於30℃至40℃之溫度下的水中。作為替代地，D-果糖可與由層析產生之含D-果糖的母液混合，且在30℃至40℃之溫度下以30布里度(%)至50布里度(%)之濃度使用。於本文中，作為由層析產生之含D-果糖的母液，可使用具有純度為70%(w/w)或大於70%(w/w)(尤其75%(w/w)或大於75%(w/w))之含D-果糖溶離份。
D-阿洛酮糖表異構化是指在D-阿洛酮糖表異構酶、所述D-阿洛酮糖表異構酶的變體、能夠產生所述D-阿洛酮糖表異構酶的酶或培養物之菌株存在下，經由D-果糖之表異構化製造D-阿洛酮糖之製程。根據本發明之D-阿洛酮糖表異構酶可包含衍生自各種供體微生物，諸如根癌農桿菌( Agrobacterium tumefaciens )、普氏梭桿菌( Flavonifractor plauti )以及希勒姆梭菌屬( Clostridium hylemonae )之酶或其變體。用於轉化之菌株可包含大腸桿菌( Escherichia coli )或棒狀桿菌屬(genus Corynebacterium )、芽孢桿菌屬(genus Bacillus )以及曲黴菌屬(genus Aspergillus )，但不限於此。舉例來說，藉由大腸桿菌轉化之菌株可包含BL21(DE3)/pET24-ATPE[韓國專利公開案第10-2011-0035805A號]、BL21(DE3)/pET24-ATPE-2[韓國專利第10-1203856號]。棒狀桿菌屬
之菌株可包含谷胺酸棒狀桿菌( Corynebacterium glutamicum )ATCC13032/pCJ-1-ATPE[韓國專利公開案第10-2011-0035805A號中所揭露之寄存編號KCCM11046]、谷胺酸棒狀桿菌ATCC13032/pFIS-1-ATPE-2[韓國專利第10-1203856號中所揭露之寄存編號KCCM11204P]、谷胺酸棒狀桿菌CJ KY[韓國專利第10-1455759號中所揭露之寄存編號KCCM11403P]、谷胺酸棒狀桿菌ATCC13032/pFIS-2-ATPE-2[韓國專利公開案第10-2015-0047111A號中所揭露之寄存編號KCCM11678P]以及類似物。
在一實施例中，可通過在例如海藻酸鈉之載體處固定D-阿洛酮糖表異構酶、所述D-阿洛酮糖表異構酶的變體、能夠產生所述D-阿洛酮糖表異構酶的酶或培養物之菌株，用固定化酶填充異構化設備(例如管柱)，且將含D-果糖的溶液供應至填充管柱來進行表異構化。對於表異構化，設備中之溫度可維持在40℃至70℃，例如在40℃至55℃。所供應之含D-果糖的溶液之溫度可例如經由熱交換器以每小時5℃至20℃之加熱速率提高至40℃至60℃(例如50℃)，以使得SV(空間速度：流動速率(L)/小時(Hr)/樹脂量(L))變成0.5至3。由表異構化產生之D-阿洛酮糖可具有約15%(w/w)至約35%(w/w)之純度，例如約20%(w/w)至約30%(w/w)之純度。
上述產生之含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化。第一冷卻是指使溶液溫度或環境溫度降低至25℃至45℃(尤其30℃至40℃)之製程。在一實施例中，可在第一冷卻及離子純化中再使用由D-阿洛酮糖結晶產生之母液。具體言之，可進行冷
卻以使得溫度經由熱交換器以每小時1℃至10℃之速率緩慢降低。若使D-阿洛酮糖連續暴露於一定溫度，則D-阿洛酮糖可經由熱變形分解，從而在製造之處理流程中降低D-阿洛酮糖純度。因此，難以實現D-阿洛酮糖之高產率製造(參見圖4至圖8)。因此，根據本發明，藉由控制所述方法之各製程中之溫度來防止D-阿洛酮糖熱變形。
隨後，離子純化是指允許經冷卻溶液通過填充有強酸性陽離子交換樹脂及/或弱鹼性陰離子交換樹脂之管柱之純化製程。若使用強鹼性陰離子樹脂，則D-阿洛酮糖可能在25℃至45℃之低溫下變形，從而導致純度下降。因此，為了製造具有高產率的D-阿洛酮糖，可使用強酸性陽離子交換樹脂或弱鹼性陰離子交換樹脂。更具體言之，使用100%弱鹼性陰離子交換樹脂。可同時使用陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂以便有效地移除離子組分。在此情況下，陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂之比可為1：0.5至1：3。在離子純化的期間，維持25℃至45℃(尤其30℃至40℃)之溫度以防止D-阿洛酮糖變形。因此，有可能移除含D-阿洛酮糖的溶液中以污染物形式含有之離子組分。在離子純化之後，離子組分的含量為每公分20微西門子(microsiemens)或小於每公分20微西門子(尤其每公分10微西門子或小於每公分10微西門子)，如藉由導電計所量測。離子純化溶液中之D-阿洛酮糖具有約10%(w/w)至約35%(w/w)之純度。
隨後，經離子純化的含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻。
第一濃縮是指濃縮經離子純化的含D-阿洛酮糖的溶液以使
得所述溶液具有50布里度至70布里度(例如55布里度至65布里度)之D-阿洛酮糖濃度之製程。具體言之，有可能在60℃至80℃下(例如在65℃至75℃之溫度下)濃縮經離子純化的含D-阿洛酮糖的溶液1分鐘至1小時(尤其1分鐘至30分鐘)。對於濃縮，可使用低溫蒸發器以防止D-阿洛酮糖變形。如本文中所使用的術語布里度是指以溶液之總重量計，D-阿洛酮糖或D-果糖之重量百分比。在第一濃縮之後，可進行第二冷卻。當進行第二冷卻時，可使溶液溫度或環境溫度降低至比第一濃縮之溫度低至少10℃之溫度。在一實施例中，第二冷卻之溫度可為50℃至60℃。具體言之，溫度可經由熱交換器以每小時5℃至25℃之冷卻速率緩慢降低。在一實施例中，可在第一濃縮及/或第二冷卻中再使用由D-阿洛酮糖結晶產生之母液。
其後，可使經濃縮及經冷卻之含D-阿洛酮糖的溶液經受層析以獲得母液及含D-阿洛酮糖的分離溶液。
層析是指利用D-阿洛酮糖與連接至離子樹脂之金屬離子之間的較弱黏結強度來分離D-阿洛酮糖之製程。舉例而言，層析可為連續層析。用於層析中之離子樹脂可為與K、Na、Ca或Mg殘餘物連接之強酸性陽離子交換樹脂。鑒於D-阿洛酮糖及D-果糖之分離，宜使用K、Ca或Na。藉由層析，有可能獲得含D-果糖的溶液及含D-阿洛酮糖的分離溶液。含D-阿洛酮糖的分離溶液可為純度為90%(w/w)或大於90%(w/w)(例如95%(w/w)或大於95%(w/w))之含D-阿洛酮糖的溶離份。具體言之，D-阿洛酮糖具有90%(w/w)至99%(w/w)或大於99%(w/w)之純度。
含D-果糖的溶液可為純度為70%(w/w)或大於70%
(w/w)之含D-果糖的溶離份。可在D-阿洛酮糖之表異構化中再使用含D-果糖的溶液。在所述再使用之前，所述方法可更包含使溶液冷卻至25℃至45℃(尤其30℃至40℃)之溫度。
其後，使含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻以獲得D-阿洛酮糖晶體。使藉由層析分離且具有90%(w/w)或大於90%(w/w)之純度(例如95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度)之含D-阿洛酮糖的溶液經受第二濃縮以使得分離溶液具有75布里度或大於75布里度(例如80布里度或大於80布里度)之D-阿洛酮糖濃度。尤其在60℃至80℃(例如65℃至75℃)下進行濃縮1分鐘至1小時(尤其1分鐘至30分鐘)。對於濃縮，有可能使用低溫蒸發器以防止D-阿洛酮糖變形。在第二濃縮之後，可進行第三冷卻。第三冷卻用以使D-阿洛酮糖結晶，且可包含使溶液溫度或環境溫度降低至30℃至40℃。更具體言之，第三冷卻可緩慢進行以使得溶液溫度或環境溫度每小時降低5℃至20℃直至25℃至45℃(例如30℃至40℃)。在所述溫度範圍內，加熱及冷卻可重複進行5次至10次且持續40小時至120小時以便進行結晶。所獲得之D-阿洛酮糖晶體可進一步脫水且乾燥。所獲得之D-阿洛酮糖晶體可具有95%或大於95%(尤其99%或大於99%)之純度。此外，D-阿洛酮糖晶體可具有75%或大於75%，80%或大於80%，或85%或大於85%之產率，如根據等式1所計算：產率(%)=(經脫水及乾燥之D-阿洛酮糖晶體之重量/溶液中所含有之待結晶之D-阿洛酮糖之重量)×100。
在計算產率時，藉由高效液相層析(high performance
liquid chromatography，HPLC)分析確定溶液中所含有之待結晶之D-阿洛酮糖之重量(公克/公升)。隨後，將量測值代入等式1中，從而計算出特定溶液(公升)中所含有之D-阿洛酮糖之重量。
可在上述製程中之每一者中再使用除D-阿洛酮糖結晶後所產生之D-阿洛酮糖晶體外之母液。在一實施例中，可在由第一冷卻及離子純化、第一濃縮及第二冷卻以及層析製程中選出之一或多個製程中再使用結晶後產生之母液。由D-阿洛酮糖結晶產生之母液可冷卻至25℃至45℃且隨後再使用。由D-阿洛酮糖結晶產生之母液可具有純度為90%(w/w)或大於90%(w/w)，純度為92%(w/w)或大於92%(w/w)，或純度為95%(w/w)或大於95%(w/w)之含D-阿洛酮糖的溶離份。
在下文中，將參考一些實例以更詳細地描述本發明。應理解提供這些實例僅為了說明，且不應以任何方式理解為限制本發明。
本文中將省略所屬領域中具通常知識者顯而易知的細節的描述。
實例
實例1
在溶液槽中混合純度為99%(w/w)或大於99%(w/w)之結晶果糖、在約30℃下自連續層析收集之母液、在約30℃下自結晶收集之母液以及在約30℃下之水，以製備用於酶反應之受質50布里度(%)溶液。
如韓國專利申請案第10-2009-0118465號中所揭露，通過在作為載體之海藻酸鈉處固定自谷胺酸棒狀桿菌KCCM 11046分
離之D-阿洛酮糖表異構酶進行酶反應，繼而用固定化酶填充異構化設備(異構化塔，韓巨機器工業公司(Hanju Machine Industry Inc.)製造)，將所製備之酶反應受質溶液施加至異構化塔中以及經由熱交換器以每小時5℃至20℃將受質溶液加熱至50℃以使得SV(空間速度：流動速率(L)/小時(Hr)/樹脂量(L))變成0.5。此處，所得D-阿洛酮糖具有約24%(w/w)之純度。
具有24%(w/w)之純度之D-阿洛酮糖溶液經受第一冷卻，其經由熱交換器以每小時5℃至10℃之速率降至30℃至40℃之溫度，且隨後通過填充有經氫基團(盧泰特(Lewatit)S 1668)取代之強酸性陽離子交換樹脂之管柱以及填充有經羥基(盧泰特S 4528)取代之弱鹼性陰離子交換樹脂之管柱，以使得SV(空間速度：流動速率(L)/小時(Hr)/樹脂量(L))變成3，從而移除酶反應溶液中殘餘之離子組分。使用導電計量測離子組分之移除。此處，將導電率調節至每公分不超過10微西門子，且使D-阿洛酮糖之純度維持在24%(w/w)下。
在65℃至75℃下將經離子純化的含D-阿洛酮糖的溶液引入低溫蒸發器(加壓薄膜蒸發器(Forced Thin Film Evaporator)，維綸翰特有限公司(Welcronhantec Co.,Ltd.))中，濃縮至60布里度(%)(D-阿洛酮糖溶液×100/總溶液)持續10分鐘至15分鐘之短期時間。經由熱交換器以每小時5℃至25℃之速率使所得溶液經受第二冷卻，且所述所得溶液隨後在50℃至60℃下通過填充有強酸性陽離子交換樹脂(具有與其連接之鈣活性基團)之管柱。經由此類連續層析，分離具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之含D-阿洛酮糖的溶離份與具有75%(w/w)
或大於75%(w/w)之純度之含D-果糖的溶離份。
收集經由連續層析分離之母液，亦即具有75%(w/w)或大於75%(w/w)之純度之D-果糖的溶離份，且以每小時20℃至30℃之速率冷卻。當所述溶離份達到30℃時，使所述溶離份再循環至酶反應製程。
在65℃至75℃下且在10分鐘至15分鐘之短期時間內，將經由連續層析分離之具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之D-阿洛酮糖溶液濃縮至80布里度(%)。經由熱交換器以每小時5℃至20℃之速率使具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之經濃縮的D-阿洛酮糖溶液快速冷卻至40℃。在35℃至40℃之溫度範圍內重複加熱及冷卻5次至10次，以使得結晶進行80小時至120小時，從而獲得D-阿洛酮糖(參見圖1)。另外，收集經由結晶而分離之母液，亦即具有90%或大於90%之純度之D-阿洛酮糖的溶離份，並使其冷卻至30℃且通過填充有經氫基團取代之強酸性陽離子交換樹脂之管柱及填充有經羥基取代之弱鹼性陰離子交換樹脂之管柱。
經由上述程序，在低溫蒸發器中濃縮D-阿洛酮糖溶液持續短期的時間，同時經由熱交換器將製程溫度調節至低溫，從而以75%或大於75%之出色的產率獲得具有99%或大於99%之純度之高純度的D-阿洛酮糖。
比較實例1
除了省略包含第一冷卻及第二冷卻之冷卻程序以外，藉由與實例1相同的方法產生具有99%或大於99%之純度之高純度的D-阿洛酮糖，其中在D-阿洛酮糖表異構化中再使用於連續層析
中所產生之含D-果糖母液，且再使用經由D-阿洛酮糖結晶產生之母液。製造產率為60%。
D-阿洛酮糖的純度在一定濃度或更低濃度下且在一定時期的時間之後降低(參見圖4至圖8)。因此，若經由連續層析分離之D-果糖母液以及經由結晶而分離之母液連續再循環而未冷卻，則引入至連續層析中之D-阿洛酮糖之純度將相比於24%(w/w)之初始純度與再循環重複次數成比例降低，且待結晶之具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之高純度的D-阿洛酮糖的溶離份之產率亦將降低。因此，可視為具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之高純度的D-阿洛酮糖的溶離份之此類較低產率充當具有99%或大於99%之純度之高純度D-的阿洛酮糖之製造產率降低的原因。此外，在連續層析分離的過程中衍生自D-阿洛酮糖之變形雜質分離為D-果糖的溶離份，從而隨著再循環次數累積，引起連續層析分離中之問題。為了控制此類雜質累積，約5%(v/v)至10%(v/v)D-果糖的溶離份被丟棄，從而引起具有99%或大於99%之純度之高純度D-阿洛酮糖之製造產率降低。
若約5%(v/v)至10%(v/v)之經由連續層析而分離之D-果糖母液未被丟棄，則引入至連續層析中之D-阿洛酮糖之純度將由於累積之雜質而連續地降低。因此，為了分離具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之高純度的D-阿洛酮糖，必須連續地修改連續層析之分離條件，從而導致工業製造效率下降。此外，為了分離具有95%(w/w)或大於95%(w/w)之純度之高純度D-阿洛酮糖，亦提高去離子水之量，從而導致濃縮製程之負擔。因此，在製程流程中發生瓶頸現象(bottleneck phenomenon)，從
而導致製造量降低及製造成本增加。
比較實例2
除了省略於D-阿洛酮糖表異構化中經由連續層析產生之含D-果糖的母液之再使用以及經由D-阿洛酮糖結晶產生之母液之再使用以外，藉由與實例1相同的方法產生具有99%或大於99%之純度之高純度的D-阿洛酮糖。製造產率為20%(參見圖3)。
儘管本文中已描述一些實施例，但所屬領域中具通常知識者應理解，這些實施例僅以說明的方式給出，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可進行各種修改、改變以及更改。因此，本發明之範疇應僅受隨附申請專利範圍及其等效物所限制。
Claims (16)
- 一種D-阿洛酮糖的製造方法，包括：使D-果糖經受D-阿洛酮糖表異構化以產生含D-阿洛酮糖的溶液，使所述含D-阿洛酮糖的溶液經受第一冷卻及離子純化，使經純化的所述含D-阿洛酮糖的溶液經受第一濃縮及第二冷卻，使已經受所述第一濃縮及所述第二冷卻之所述含D-阿洛酮糖的溶液經受層析，以獲得含D-果糖的母液以及含D-阿洛酮糖的分離溶液，以及使所述含D-阿洛酮糖的分離溶液經受第二濃縮及第三冷卻，以獲得D-阿洛酮糖晶體，其中在所述D-阿洛酮糖表異構化中再使用藉由層析產生之所述含D-果糖的母液，其中所述D-阿洛酮糖的製造方法更包括在所述第一冷卻及所述離子純化、所述第一濃縮及所述第二冷卻或所述層析中再使用經由所述D-阿洛酮糖結晶而產生之母液。
- 如申請專利範圍第1項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，更包括：在所述第一冷卻及所述離子純化中再使用經由所述D-阿洛酮糖結晶而產生之所述母液。
- 如申請專利範圍第1項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述層析為連續層析。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中將藉由所述層析產生之所述含D-果糖的母液於所述D-阿洛酮糖結晶中再使用之前冷卻至25℃至45℃，或藉由所述D-阿洛酮糖結晶而產生之所述母液於所述第一冷卻及所述離子純化、所述第一濃縮及所述第二冷卻或者所述層析中再使用之前冷卻至25℃至45℃。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述第一冷卻及所述第三冷卻藉由使溶液溫度或環境溫度冷卻至25℃至45℃來進行，且所述第二冷卻藉由使所述溶液溫度或所述環境溫度降低至45℃至65℃來進行。
- 如申請專利範圍第5項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述第一冷卻及所述第三冷卻藉由使所述溶液溫度或所述環境溫度冷卻至30℃至40℃來進行，且所述第二冷卻藉由使所述溶液溫度或所述環境溫度降低至50℃至60℃來進行。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中進行所述第一濃縮以使得所述經純化的所述含D-阿洛酮糖的溶液具有50布里度至70布里度之D-阿洛酮糖濃度，且進行所述第二濃縮以使得所述含D-阿洛酮糖的分離溶液具有75布里度或大於75布里度之D-阿洛酮糖濃度。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中藉由所述層析產生之所述含D-果糖的母液為具有70%(w/w)或大於70%(w/w)之純度之含D-果糖的溶離份。
- 如申請專利範圍第1項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中經由所述D-阿洛酮糖結晶而產生之所述母液為具有90%(w/w)或大於90%(w/w)之純度之含D-阿洛酮糖的溶離份。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述D-阿洛酮糖表異構化在40℃至70℃下以及在D-阿洛酮糖表異構酶、所述D-阿洛酮糖表異構酶的變體、能夠製造所述D-阿洛酮糖表異構酶的酶或培養物之菌株的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述離子純化採用強酸性陽離子交換樹脂或弱鹼性陰離子交換樹脂。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述含D-阿洛酮糖的分離溶液包括具有93%(w/w)或大於93%(w/w)之純度之D-阿洛酮糖。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述第一冷卻至所述第三冷卻中之任何一或多者為熱交換冷卻。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所獲得之所述D-阿洛酮糖晶體具有95%或大於95%之純度。
- 如申請專利範圍第14項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述所獲得之所述D-阿洛酮糖晶體具有99%或大於99%之純度。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之D-阿洛酮糖的製造方法，其中所述D-阿洛酮糖晶體具有75%或大於75%之產率。
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