[go: up one dir, main page]

TWI689515B - Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法 - Google Patents

Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI689515B
TWI689515B TW102115949A TW102115949A TWI689515B TW I689515 B TWI689515 B TW I689515B TW 102115949 A TW102115949 A TW 102115949A TW 102115949 A TW102115949 A TW 102115949A TW I689515 B TWI689515 B TW I689515B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ser
glu
lys
aib
pro
Prior art date
Application number
TW102115949A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201348252A (zh
Inventor
萊斯默思 傑斯特
迪特 萊伯
安 珀尼爾 多夫頓 薛爾頓
拓本 使拓蘭德
凱特 韓森
琳 詹森
Original Assignee
丹麥商西蘭製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商西蘭製藥公司 filed Critical 丹麥商西蘭製藥公司
Publication of TW201348252A publication Critical patent/TW201348252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI689515B publication Critical patent/TWI689515B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明係關於經截短之GIP類似物，其與野生型GIP相比包含一或多個取代且可具有經改變、較佳經增加之GIP活性之性質，如例如在活體外功效分析中所評估。本發明提供GIP-GLP-1雙重促效劑化合物及相關方法。

Description

GIP-GLP-1雙重促效劑化合物及方法
糖尿病及肥胖症係全球漸增的健康問題且與各種其他疾病(尤其心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠呼吸中止、中風、周邊動脈疾病、微血管併發症及骨關節炎)相關。全世界有2億4千6百萬人患有糖尿病，且預計到2025年將有3億8千萬人患有糖尿病。許多具有其他心血管風險因子，包括高/異常LDL及三酸甘油酯及低HDL。心血管疾病佔糖尿病人死亡率的約50%，且與肥胖症及糖尿病相關之發病率及死亡率凸顯出對有效治療選擇之醫療需要。
腸促胰液素係藉由增強葡萄糖刺激性胰島素分泌來調節血糖之胃腸激素(Drucker，DJ及Nauck，MA，Lancet 368：1696-705(2006))。迄今，已有兩種已知之腸促胰液素：升糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。腸促胰液素源自前升糖素原基因。前升糖素原係158-胺基酸前體多肽，其在不同組織中經處理以形成眾多種不同的升糖素原衍生肽，包括升糖素、GLP-1、GIP、升糖素樣肽-2(GLP-2)及調酸素(OXM)。所有該等肽皆參與多種生理功能，包括葡萄糖穩態、胰島素分泌、胃排空及腸生長，以及食物攝入之調節。升糖素係對應於前升糖素原之胺基酸33至61之29-胺基酸肽，而GLP-1係作為對應於前升糖素原之胺基酸72至108之37-胺基酸肽產生。GIP係藉由蛋白質分解處理自133-胺基酸前體(前GIP原)衍生而來的42-胺基酸肽。
腸促胰液素之發現已使得研發出兩類用於治療糖尿病之新穎藥物。因此，可注射性GLP-1受體促效劑及抑制內源性GLP-1及GIP二者之酶促不活化之小分子化合物(口服DPP-4抑制劑)現已上市(GLP-1受體促效劑：降爾糖TM(ByettaTM)、拜杜仁TM(BydureonTM)及利拉魯肽TM(LiraglutideTM)；及DPP-4抑制劑：佳糖維TM(JanuviaTM)、高糖優適TM(GalvusTM)、昂格莎TM(OnglyzaTM)及糖漸平TM(TrajentaTM))。除GLP-1及GIP對胰島素分泌之急性效應以外，腸促胰液素亦具有一些長期效應。來自若干實驗室之證據顯示，GLP-1受體促效劑藉由抑制細胞凋亡及增強增殖來保護胰臟β細胞。例如，Farilla等人之研究顯示，GLP-1在人類胰島中具有抗細胞凋亡效應(Farilla,L,Endocrinology 144：5149-58(2003))。迄今尚未報導GIP具有該等效應。Weidenmaier等人報導，DPP-4抗性GIP類似物具有抗細胞凋亡效應(Weidenmaier,SD,PLOS One 5(3)：e9590(2010))。有趣地，在糖尿病及肥胖症小鼠模型中，與利用單獨利拉魯肽及GIP之治療相比，GLP-1受體促效劑利拉魯肽與GIP之組合顯示極佳之降葡萄糖效應及促胰島素效應(Gault,VA,Clinical Science 121：107-117(2011))。
利用GLP-1受體促效劑之長期治療在糖尿病人類中產生顯著的體重減輕。有趣地，在相似患者中擴展使用DPP-4抑制劑並不一貫地改變體重。證據表明(Matthias Tschöp oral presentation at ADA(American Diabetes Association)，2011年)，當共投與GLP-1及GIP時，增大與GLP-1促效劑治療相關之體重減輕。在齧齒動物中，共投與GLP-1及GIP較單獨GLP-1治療產生更大之體重減輕。因此，除改良血糖控制以外，GIP亦可增大GLP-1介導之體重減輕。
概言之，本發明係關於經截短之GIP類似物，其與野生型GIP相比包含一或多個取代且可具有經改變、較佳經增加之GIP-1活性之性 質，如例如在活體外功效分析中所評估。在本發明中已發現，GIP-GLP1雙重作用受體促效劑優於現有及市售之GLP-1類似物，此乃因雙重促效劑提供改良之糖血控制、胰島及胰臟β細胞保護益處及增加之體重減輕。GIP-GLP1雙重促效劑(亦稱為GIP類似物)因此可用作2型糖尿病、肥胖症及相關病症之治療劑。
更具體而言，本發明之較佳GIP類似物包含野生型GIP序列之胺基酸位置1、2、3、7、9、13、14、15、17、19、20、21、22、23、24、27、28、29及30中之一或多者處之非保守取代，其與位置17處之Gln、Lys或Glu之非保守取代組合，視情況與胺基酸位置10、11及16中之一或多者處之其他保守或非保守取代組合；及胺基酸位置15、16、17、19、20、24、27、28及30中之一或多者之醯化；及/或對應於野生型GIP序列之位置30至42之一或多個胺基酸之取代或缺失。
在一些實施例中，本發明GIP類似物係由通式I代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I)(SEQ ID NO：59)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係：His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp、Glu；X10係Tyr、Leu或Ser； X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Glu、Lys、Gly或Tyr；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在； X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在一些實施例中，本發明GIP類似物係由通式I'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I')(SEQ ID NO：61)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal； X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式I(a)代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a))(SEQ ID NO：33)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Glu、Lys或Tyr；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在； X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式I(a)'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a)')(SEQ ID NO：62)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib； X14係Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且 R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式I(b)代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(b))(SEQ ID NO：1)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr或Ser；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu； X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys或Ser；X28係Ala或Aib；X29係Gln、Gly、Aib或Tyr；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式I(b)'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(b)')(SEQ ID NO：63)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu； X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr或Ser；X9係Asp或Glu；X10係Tyr或Leu；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Ser或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Gly、Aib或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在； X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在一些實施例中，本發明GIP類似物係由通式II代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II)(SEQ ID NO：60)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr、Leu或Ser X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X17係Ile或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu；X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu；X23係Val或Ile； X24係Asn或Glu；X27係Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Aib、Glu、Gly或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：74)、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：75)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：76)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：77)或不存在；且R2係-NH2或-QH。
在一些實施例中，本發明GIP類似物係由通式II'代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II')(SEQ ID NO：64)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr或Leu；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X19係Gln或Ala；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu； X23係Val或Ile；X24係Asn、Lys或Glu；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Gln、Aib、Ala、Gly或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(a)代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a))(SEQ ID NO：34)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr、Leu或Ser X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X17係Ile或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu； X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn或Glu；X27係Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Aib、Glu或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(a)'代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a)')(SEQ ID NO：65)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr或Leu；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu； X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn、Lys或Glu；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Gln、Aib、Ala或Gly；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(b)代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-X14-X15-Lys-X17-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(b))(SEQ ID NO：2)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X17係Ile或Lys；X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu； X23係Val或Ile；X24係Asn或Glu；X27係Leu或Val；X29係Aib或Gly；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(b)'代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1-R2 (II(b)')(SEQ ID NO：66)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Lys或Ser；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X23係Val或Ile；X27係Leu、Glu或Val；X28係Arg或Ser；X30係Lys、Gly或不存在； Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(c)代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(c))(SEQ ID NO：67)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Aib或Tyr；X15係Asp或Glu；X16係Glu、Lys或Ser；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X24係Glu或AsnX27係Leu、Glu或Val；X29係Gln或Aib；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
在其他實施例中，本發明GIP類似物係由通式II(d)代表： R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Y1-R2 (II(d))(SEQ ID NO：68)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Aib或Tyr；X15係Asp或Glu；X16係Glu、Lys或Ser；X20係Lys、His或Arg；X27係Leu、Glu或Val；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
不希望受限於任何具體理論，天然GIP之位置7處之異白胺酸似乎提供針對GIP受體之顯著選擇性。位置7處之小極性殘基(例如Thr或Ser)可增加對GLP-1受體之效能及/或選擇性。
不希望受限於任何具體理論，吾人相信，於天然GIP之位置14處發現之Met經疏水性殘基(如白胺酸)取代對增強GLP-1受體活性且因此增加對GLP-1受體之效能及/或選擇性至關重要。位置14處之Met經白胺酸取代亦可降低氧化電位，因此增加化合物之化學穩定性。位置17處Ile對Lys之非保守及非明顯取代會增強GLP-1受體活性且此外為醯化提供處置以延長肽之半衰期。
不希望受限於任何具體理論，天然GIP之位置18處之組胺酸似乎提供針對GIP受體之顯著選擇性。位置18處之組胺酸經小疏水性殘基(例如Ala)非保守取代可增加對GLP-1受體之效能及/或選擇性。
不希望受限於任何具體理論，吾人相信，可對天然GIP之C末端實施截短而不影響GIP受體活性。截短可為任一長度(1-13個胺基酸)，最低減至29個胺基酸的GIP肽。
不希望受限於任何具體理論，在天然GIP或GIP類似物之位置29處或其後或在位置30處或其後添加Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser可增加GLP1受體活性。
胺基酸位置2之Aib會使肽自42個胺基酸減至抗DPP-IV裂解之29個胺基酸。
胺基酸位置13及29之Aib會增強肽抵抗酶促降解之穩定性。此外，不希望受限於任何具體理論，Aib會增強肽之螺旋性且因此增強GLP-1受體活性。另外，位置22處之Nal1亦可使肽對酶促降解穩定。
在較佳實施例中，本發明GIP類似物包含：位置24處之Glu及/或位置21處之Ala，經截短或全長，其可與以下各項中之任一者組合：位置7處之Thr、位置14處之Leu，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置18處之Ala，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala，經截短或全長； 位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala，經截短或全長；位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、(位置13及/或29處之Aib)，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置19處之Ala，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置19處之Ala，經截短或全長；位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Ala，經截短或全長；位置2處之Aib、、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Ala、(位置13及/或29處之Aib)，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置19處之Gln，經截短或全長；位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置19處之Gln，經截短或全長；位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Gln，經截短或全長；或位置2處之Aib，位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Gln、(位置13及/或29處之Aib)，經截短或全長；位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Ala，經截短或全長；位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Ala、位置27處之Leu、位置28處之 Ser及位置29處之Ala，經截短或全長；或位置2處之Aib、位置7處之Thr、位置14處之Leu、位置17處之Lys、位置18處之Ala、位置19處之Ala、位置27處之Glu、位置28處之Ser及位置29處之Ala，經截短或全長。
本發明之一些實施例係：
1.一種GIP類似物，其係由通式I代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I)(SEQ ID NO 59)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys； X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Glu、Lys、Gly或Tyr；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
2.如實施例1之GIP類似物，其中該GIP類似物係由通式I(a)代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29- X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a))(SEQ ID NO 33)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Glu、Lys或Tyr； X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
3.如實施例1之GIP類似物，其中該GIP類似物係由通式I(b)代表：R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(b))(SEQ ID NO 1)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X1係His或Tyr；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp； X7係Thr或Ser；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X17係Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys或Arg；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys或Ser；X28係Ala或Aib；X29係Gln、Gly、Aib或Tyr；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在； X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
4.一種GIP類似物，其係由通式II代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II)(SEQ ID NO 60)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr、Leu或Ser X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X17係Ile或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu；X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn或Glu； X27係Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Aib、Glu、Gly或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
5.如實施例4之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(a)代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a))(SEQ ID NO 34)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr、Leu或Ser X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X17係Ile或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu；X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu； X23係Val或Ile；X24係Asn或Glu；X27係Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Aib、Glu或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
6.如實施例4之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(b)代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-X14-X15-Lys-X17-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(b))(SEQ ID NO 2)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu；X15係Asp或Glu；X17係Ile或Lys；X20係Lys或Arg；X21係Ala或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn或Glu； X27係Leu或Val；X29係Aib或Gly；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
7.一種GIP類似物，其係由通式I'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I')(SEQ ID NO 61)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Met、Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu； X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
8.如實施例7之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式I(a)'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29- X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a)')(SEQ ID NO 62)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr、Ser或Ile；X9係Asp或Glu；X10係Tyr、Leu或Ser；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Gly、Ser或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X22係Phe或1Nal；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在； X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在；X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
9.如實施例7之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式I(b)'代表：R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(b)')(SEQ ID NO 63)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Ala、Aib或Gly；X3係Glu或Asp；X7係Thr或Ser；X9係Asp或Glu；X10係Tyr或Leu； X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X14係Leu或Ser；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Ser或Glu；X19係Gln、Ala、Glu或Lys；X20係Gln、Lys、Arg或His；X21係Asp、Ala或Glu；X23係Val、Ile或Leu；X24係Asn、Glu、Arg或Lys；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Ala、Ser、Arg或Aib；X29係Gln、Gly、Aib或Ala；X30係Lys、Gly、Pro或不存在；X31係Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；X32係Lys、Ser或不存在；X33係Lys、Ser、Glu或不存在；X34係Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；X35係Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；X36係Trp、Pro、Lys或不存在；X37係Lys、Pro、Glu或不存在；X38係His、Pro、Ser、Lys或不存在；X39係Asn、Ser或不存在；X40係Ile或不存在；X41係Thr或不存在； X42係Gln或不存在；且R2係-NH2或-OH。
10.一種GIP類似物，其係由通式II'代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II')(SEQ ID NO 64)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr或Leu；X11係Ser或Leu；X12係Ile或Lys；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X19係Gln或Ala；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn、Lys或Glu；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Gln、Aib、Ala、Gly或Lys；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser- Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
11.如實施例10之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(a)'代表：R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a)')(SEQ ID NO 65)
其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X2係Aib或Gly；X7係Thr、Ile或Ser；X10係Tyr或Leu；X11係Ser或Leu；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Ser、Glu或Lys；X19係Gln、Lys、Ala或Glu；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X23係Val或Ile；X24係Asn、Lys或Glu；X27係Leu、Glu、Val或Ile；X28係Aib、Ala、Ser或Arg；X29係Gln、Aib、Ala或Gly；X30係Lys、Gly或不存在； Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
12.如實施例10之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(b)'代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1-R2 (II(b)')(SEQ ID NO：66)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Tyr或Aib；X15係Asp或Glu；X16係Lys、Glu或Ser；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X23係Val或Ile；X27係Leu、Glu或Val；X28係Arg或Ser；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
13.如實施例10之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(c)代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(c))(SEQ ID NO：67)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Aib或Tyr；X15係Asp或Glu；X16係Glu、Lys或Ser；X20係Lys、His或Arg；X21係Ala、Asp或Glu；X24係Glu或AsnX27係Leu、Glu或Val；X29係Gln或Aib；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
14.如實施例13之GIP類似物，其中GIP類似物係由通式II(d)代表：R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln- X30-Y1-R2 (II(d))(SEQ ID NO：68)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係Hy-、Ac或pGlu；X7係Thr或Ser；X13係Ala、Aib或Tyr；X15係Asp或Glu；X16係Glu、Lys或Ser；X20係Lys、His或Arg；X27係Leu、Glu或Val；X30係Lys、Gly或不存在；Y1係Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；且R2係-NH2或-OH。
15.如實施例1至14中任一項之GIP類似化合物，其中X24係Glu及/或X21係Ala。
16.如實施例1至15中任一項之GIP類似化合物，其中X7係Thr，且X14係Leu。
17.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X7係Thr，X14係Leu，且X18係Ala。
18.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X7係Thr，X14係Leu，且X17係Lys。
19.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，且X18係Ala。
20.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7 係Thr，X14係Leu，且X17係Lys。
21.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，且X13及/或X29係Aib。
22.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X27係Leu或Glu，且X28係Ser。
23.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，且X24係Glu。
24.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X24係Glu，且X29係Gln。
25.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X21係Ala，X24係Glu，且X29係Gln。
26.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X24係Glu，X27係Leu，且X28係Ser。
27.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X24係Glu，X27係Glu，且X28係Ser。
28.如實施例1至15中任一項之GIP類似物，其中X2係Aib，X7係Thr，X14係Leu，X17係Lys，X20係His，X24係Glu，X27係Leu，且X28係Ser。
29.一種GIP類似物，其選自：Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKIAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2； Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKIAAKEFVNWLLAQK-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；pGlu-YAEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-YGEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFSSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDLSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYLIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYSDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAKRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQKEFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVKWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLKA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLL-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-KYG-1Nal-LDF-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLAYG-1Nal-LDF-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAEKAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(15-羧基-十五醯基-異Glu)-AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAKEFIEWLESA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVNWLLA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAKDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAHDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-異Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K(十六醯基-異Glu)- AAKEFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六醯基-異Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAKDFVEWLESA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAKDFIEWLESA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAKDFIEWLESA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-異Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAKDFVEWLLSA-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六醯基-異Glu)-AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K-(十六醯基-異Glu)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；及Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六醯基-異Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
30.如前述實施例中任一項之GIP類似物，其中親脂取代基偶聯至位置15、16、17、19、20、24、27、28及30中之一或多者。
31.如前述實施例中任一項GIP類似物，其用於治療方法中。
32.一種醫藥組合物，其包含與載劑混合之如前述實施例中任 一項之GIP類似物或該GIP類似物之鹽、溶劑合物或衍生物。
33.如實施例32之醫藥組合物，其中GIP類似物係醫藥上可接受之酸加成鹽。
34.如實施例32或實施例33之醫藥組合物，其係調配為適於藉由注射或輸注投與之液體，或其經調配以引起該GIP類似物之緩慢釋放。
35.一種如實施例1至30中任一項之GIP類似物之用途，其用於製備用以治療及/或預防代謝疾病之藥劑。
36.一種如實施例1至30中任一項之GIP類似物之用途，其用於製備用以治療及/或預防糖尿病或糖尿病相關性病症之藥劑。
37.一種如實施例1至30中任一項之GIP類似物之用途，其用於製備用以治療及/或預防肥胖症或肥胖症相關性病症之藥劑。
38.如實施例37之用途，其中糖尿病相關性病症係選自胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、增加之空腹葡萄糖、前期糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、異常血脂症或其組合。
39.如實施例37之用途，其中糖尿病相關性病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風；或與選自以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合。
40.如實施例39之用途，其中血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇及動脈壁中斑塊聚集或其組合。
41.如實施例39之用途，其中趨血栓阻塞狀態係選自高血液纖維蛋白原含量及高血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1含量。
42.如實施例39之用途，其中促發炎狀態係升高之血液C-反應蛋白含量。
43.如實施例37之用途，其中肥胖症相關性病症係選自肥胖症 相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止，或與選自以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合。
44.一種核酸分子，其包含編碼實施例1至30中任一項之GIP類似物之核酸序列。
45.一種表現載體，其包含實施例44之核酸序列與引導其表現之控制序列之組合。
46.一種宿主細胞，其經實施例45之表現載體轉化。
47.一種產生如實施例1至30中任一項之GIP類似物之方法，該方法包含在適於表現GIP類似物之條件下培養如實施例46之宿主細胞及純化由此產生之GIP類似物。
48.如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞，其用於療法中。
49.一種如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞之用途，其用於製備用以治療及/或預防代謝病症之藥劑。
50.如實施例49之用途，其中代謝病症係選自糖尿病及肥胖症。
51.一種治療有需要之患者之胃及/或腸相關性病症之方法，其係藉由投與有效量之如實施例1至30中任一項之GIP類似物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞來達成。
52.一種治療及/或預防有需要之患者之代謝疾病或病症之方法，其包含向該患者投與有效量之如實施例1至30中任一項之GIP類似物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞。
53.如實施例52之方法，其中代謝疾病或病症係選自糖尿病及肥胖症。
54.一種治療及/或預防有需要之患者之糖尿病相關性病症之方法，其包含向該患者投與有效量之如實施例1至30中任一項之GIP類似物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞之步驟。
55.一種治療及/或預防有需要之患者之肥胖症相關性病症之方法，其包含向該患者投與有效量之如實施例1至30中任一項之GIP類似物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞之步驟。
56.如實施例54之方法，其中糖尿病相關性病症係選自胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、增加之空腹葡萄糖、前期糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、異常血脂症或其組合。
57.如實施例54之方法，其中糖尿病相關性病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風；或與選自以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合。
58.如實施例57之方法，其中血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中斑塊聚集或其組合。
59.如實施例57之方法，其中趨血栓阻塞狀態係選自高血液纖維蛋白原含量及高血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1含量。
60.如實施例57之方法，其中促發炎狀態係升高之血液C-反應蛋白含量。
61.如實施例55之方法，其中肥胖症相關性病症係選自肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止。
62.一種治療套組，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似 物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞，各自視情況與醫藥上可接受之載劑組合。
63.一種裝置，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似物、如實施例44之核酸分子、如實施例45之表現載體或如實施例46之宿主細胞，其用於向個體遞送GIP類似物。
64.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似物，其用於治療有需要之患者之胃及腸相關性病症。
65.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似物，其用於治療及/或預防有需要之患者之代謝疾病或病症。
66.如實施例65之醫藥組合物，其中代謝病症係選自糖尿病及肥胖症。
67.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似物，其用於治療及/或預防有需要之患者之糖尿病相關性病症。
68.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至30中任一項之GIP類似物，其用於治療及/或預防有需要之患者之肥胖症相關性病症。
69.如實施例67之醫藥組合物，其中糖尿病相關性病症係選自胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、增加之空腹葡萄糖、前期糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、異常血脂症或其組合。
70.如實施例67之醫藥組合物，其中糖尿病相關性病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風；或與選自以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合。
71.如實施例70之醫藥組合物，其中血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中斑塊聚集或其組合。
72.如實施例70之醫藥組合物，其中趨血栓阻塞狀態係選自高 血液纖維蛋白原含量及高血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1含量。
73.如實施例70之醫藥組合物，其中促發炎狀態係升高之血液C-反應蛋白含量。
74.如實施例68之醫藥組合物，其中肥胖症相關性病症係選自肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止。
在式I、Ia、Ib、I'、Ia'及Ib'中，殘基X30至X42可存在或不存在。其並非彼此獨立地存在或不存在。若該等殘基中之任一者皆不存在，則該殘基之所有殘基C末端亦皆不存在。因此，可不存在之殘基之僅有組合係X42；X41-X42；X40-X41-X42；X39-X40-X41-X42；X38-X39-X40-X41-X42；X37-X38-X39-X40-X41-X42；X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42。換言之，若殘基XN存在(其中N係介於30與42之間之整數)，則殘基X(N-1)亦存在。
對於所有上述實施例而言，可期望胺基酸序列X1-X29具有與序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ(SEQ ID NO：70)不超過6個胺基酸之差異。胺基酸序列X1-X29可(例如)具有與該序列不超過5個、4個、3個、2個或1個胺基酸之差異。
對於所有上述實施例而言，可期望胺基酸序列X1-X29具有與序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA(SEQ ID NO：71)不超過6個胺基酸之差異。胺基酸序列X1-X29可(例如)具有與該序列不超過5個、4個、3個、2個或1個胺基酸之差異。
對於所有上述實施例而言，可期望胺基酸序列X1-X29具有與序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA(SEQ ID NO：72)不超過5個胺基酸之差異。胺基酸序列X1-X29可(例如)具有與該序列不超過4個、3個、2個或1個胺基酸之差異。
圖1顯示化合物32及33對葡萄糖耐受性之效應。化合物32、化合物33及利拉魯肽與媒劑相比在所有時間點處皆顯著改良葡萄糖耐受性(p<0.05)。在時間t=60min時，化合物33較利拉魯肽引起統計學上顯著更大之血糖降低(p<0.05)。*，p<0.05，相對於媒劑；#，p<0.05，相對於利拉魯肽。使用邦弗朗尼事後測試(Bonferroni post-test)、之後雙因素ANOVA測試進行統計學分析。數據為平均值±SEM；n=2-6。
圖2：21天治療期期間之體重(A)及絕對體重改變(Δ=第21天之體重-第0天之體重)(B)。數據為平均值±SEM；n=7-10。
圖3：第19天之身體脂肪質量%(Δ=第19天之脂肪質量-治療前之脂肪質量)(A)及身體瘦肉質量%(Δ=第19天之瘦肉質量-治療前之瘦肉質量)(B)。數據為平均值±SEM；n=7-10。
圖4：累積食物攝入。未量測第14天之食物攝入。數據為平均值±SEM；n=7-10。
圖5：第13天之血糖(A)及血漿胰島素(B)。自空腹4小時之小鼠採集血樣。在早晨取血樣前未投藥給小鼠。數據為平均值±SEM；n=7-10。
圖6：第21天之血糖(A)及血漿胰島素(B)。在取血樣前2小時用媒劑、利拉魯肽或測試物質注射小鼠。數據為平均值±SEM；n=7-10。
圖7：第21天之血漿總膽固醇(A)、血漿LDL膽固醇(B)、血漿 HDL膽固醇(C)及血漿三酸甘油酯(D)。數據為平均值±SEM；n=7-10。
除非本文另有定義，否則本申請案中所使用之科學及技術術語應具有彼等熟習此項技術者所通常瞭解之含義。通常，本文所闡述之結合化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學以及蛋白質及核酸化學使用之命名以及該等學科之技術係彼等為業內所熟知且通常使用者。
本申請案中所提及之所有出版物、專利及公開之專利申請案皆係以引用方式明確地併入本文中。倘若發生衝突，則以本說明書(包括其具體定義)為準。
本文所闡述之本發明之各實施例可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合採用。
定義
除非另有說明，否則為上文書面說明中使用的特定術語提供以下定義。
在整個本說明書中，詞語「包含(comprise)」或變化形式(例如，comprises或comprising)應理解為暗指包括所述整數(或組份)或整數(或組份)之群組而非排除任何其他整數(或組份)或整數(或組份)之群組。
除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數形式。
術語「包括」用以意指「包括(但不限於)」。「包括」與「包括(但不限於)」可互換使用。
術語「患者」、「個體(subject及individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。該等術語包括哺乳動物(例如人類、靈長類)、家畜類動物(例如，牛、豬)、伴侶動物(例如，犬科動物、貓科動物)及 齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。
本發明上下文中之術語「溶劑合物」係指於溶質(在本發明之肽偶聯物或其醫藥上可接受之鹽之情形下)與溶劑間形成之以確定化學計量配比之複合物。就此而言，溶劑可為(例如)水、乙醇或另一醫藥上可接受之通常為小分子之有機物質，例如(但不限於)乙酸或乳酸。當所述溶劑係水時，該溶劑合物通常稱作水合物。
如本發明之上下文所採用，術語「促效劑」係指活化所述受體類型之物質(配體)。
在整個本說明書及申請專利範圍中，使用習用的一字母代碼及三字母代碼(對於天然胺基酸而言)以及普遍接受的三字母代碼(對於其他α-胺基酸而言，例如肌胺酸(Sar)、正白胺酸(Nle)、α-胺基異丁酸(Aib)及β-(1-萘基)-丙胺酸(1Nal))。本發明肽中之所有胺基酸殘基較佳皆為L組態。然而，亦可存在D組態胺基酸。
在本文所揭示之序列中，尤其係在序列之胺基末端(N末端)納入「Hy-」部分且在序列之羧基末端(C末端)納入「-OH」部分或「-NH2」部分之序列。在該等情形下，且除非另有說明，否則所述序列之N末端之「Hy-」部分表示氫原子[例如，在式I、I(a)、I(b)、II、II(a)或II(b)中R1=Hy-；此對應於N末端處游離一級或二級胺基之存在]，而序列之C末端處之「-OH」或「-NH2」部分分別表示羥基[例如，在式I、I(a)、I(b)、II、II(a)或II(b)中R2=OH；此對應於C末端處羧基(COOH)之存在]或胺基[例如，在式I、I(a)、I(b)、II、II(a)或II(b)中R2=NH2；此對應於C末端處醯胺基(CONH2)之存在]。在本發明之各序列中，C末端「-OH」部分可部分地取代C末端「-NH2」，且反之亦然。
如本文所使用，「保守取代」意指，屬於天然人類GIP肽序列之某一位置之胺基酸殘基係用屬於如下表所定義之同一群組(I、II、 III、IV、V、1、2、3)之胺基酸殘基進行交換：
Figure 102115949-A0305-02-0055-2
在下文方案中，胺基酸之保守取代係藉由物理化學性質分組。I：中性或疏水性，II：酸性，III：鹼性，IV：極性，V：芳香族。
Figure 102115949-A0305-02-0055-106
如本文所使用，「非保守」取代意指天然人類GIP序列之胺基酸殘基之任一其他取代，例如經非蛋白質胺基酸(Sar、Nle、Aib、1Nal)取代或經不屬於同一群組之胺基酸取代。在一些實施例中，本發明之肽偶聯物可包含其官能片段或變體，該等官能片段或變體與下文所列舉之特定序列中之一或多者相比具有最多34個、33個、32個、31個、30個、29個、28個、27個、26個、25個、24個、23個、22個、21個、20個、19個、18個、17個、16個、15個、14個、13個、12個、11個、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個或1個胺基酸取代。
本發明之較佳化合物具體而言在治療諸如糖尿病及肥胖症等代謝疾病中具有至少一種GIP及一種GLP-1生物活性。此可在(例如)活體 內分析中進行評估，如例如在血糖含量或另一生物活性係在治療測試動物或使其暴露於GIP類似物之後進行測定之實例中所闡述。具體而言，本發明化合物當投與給糖尿病個體時將能夠改良血糖控制。另外或另一選擇為，其當投與給超重或肥胖個體時將能夠減少體重。在任一情形下，該效應可優於在相當之個體中根據相當之投藥方案給藥時用等效量(以質量計或莫耳比)之野生型人類GIP或升糖素所獲得之效應。
活體外分析中之活性亦可用作化合物之活性之量度。通常，該等化合物對GLP-1受體與GIP受體二者皆具有活性。可使用EC50值作為促效劑對給定受體之效能之數值量度。EC50值係在具體分析中達到化合物之一半最大活性所需該化合物之濃度之量度。因此，例如，在具體分析中EC50[GLP-1R]低於天然升糖素之EC50[GLP-1R]之化合物可視為對GLP-1R具有較升糖素更高之效能。在本發明之一些實施例中，EC50 GLP-1-R及/或EC50 GIP-R低於1.0nM、低於0.9nM、低於0.8nM、低於0.7nM、低於0.6nM、低於0.5nM、低於0.4nM、低於0.3nM、低於0.2nM、低於0.1nM、低於0.09nM、低於0.08nM、低於0.07nM、低於0.06nM、低於0.05nM、低於0.04nM、低於0.03nM、低於0.02nM、低於0.01nM、低於0.009nM、低於0.008nM、低於0.007nM、低於0.006nM或低於0.005nM，例如當使用實例2中所闡述之分析評估時。在任一給定分析中，可相對於人類GIP之EC50來評估給定分析中之化合物之EC50值。因此，測試化合物對人類GIP受體之EC50值對野生型人類GIP對人類GIP受體之EC50值之比率(EC50[測試化合物]/EC50[GIP])可小於10、小於5、小於1、小於0.1、小於0.5或小於0.1。測試化合物對GLP-1受體之EC50值對野生型人類GIP對GLP-1受體之EC50值之比率(EC50[測試化合物]/EC50[GIP])可小於10、小於5、小於1、小於0.1、小於0.5或小於0.1。亦可能期望比較測試化合物 及人類GIP對兩種受體之EC50值之比率。較佳地，在相同分析中，測試化合物之EC50[GIP]/EC50[GLP-1]大於GIP之當量比，例如為GIP之當量比之至少2倍、至少5倍或至少10倍。
本發明之GIP類似化合物與天然GIP相比且如上所定義具有一或多個胺基酸取代、缺失、倒位或添加。此定義亦包括同義術語GIP模擬物及/或GIP-GLP1促效劑。此外，本發明類似物另外亦可化學修飾其胺基酸側基、α-碳原子、末端胺基或末端羧酸基團中之一或多者。化學修飾包括(但不限於)添加化學部分、形成新鍵及去除化學部分。胺基酸側基之修飾包括(但不限於)離胺酸ε-胺基之醯化；精胺酸、組胺酸或離胺酸之N-烷基化；麩胺酸或天冬胺酸羧酸基團之烷基化，及麩醯胺酸或天冬醯胺之脫醯胺作用。末端胺基之修飾包括(但不限於)脫胺基、N-低碳烷基、N-二-低碳烷基及N-醯基修飾。末端羧基之修飾包括(但不限於)醯胺、低碳烷基醯胺、二烷基醯胺及低碳烷基酯修飾。較佳地，此處低碳烷基係C1-C4烷基。另外，一或多個側基或末端基團可被熟習此項技術之肽化學家已知之保護基團保護。胺基酸之α-碳可被單次甲基化或二次甲基化。
下文闡述本發明GIP類似化合物(式I、II、III或IV)，其中該等化合物可在N末端及C末端如對R1及R2所闡述來修飾，且包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或衍生物：
Figure 102115949-A0305-02-0057-3
Figure 102115949-A0305-02-0058-4
Figure 102115949-A0305-02-0059-5
Figure 102115949-A0305-02-0060-105
親脂取代基
本發明上下文中所採用之化合物中之一或多個胺基酸側鏈可偶聯至親脂取代基Z1。不欲受限於理論，認為親脂取代基結合血液流中之白蛋白，由此保護本發明上下文中所採用之化合物免受酶促降解，此可延長該等化合物之半衰期。親脂取代基亦可調控化合物之效能，例如，就升糖素受體及/或GLP-1受體而言。
在某些實施例中，僅一個胺基酸側鏈偶聯至親脂取代基。在其他實施例中，兩個胺基酸側鏈各自偶聯至親脂取代基。在再其他實施例中，三個或甚至更多個胺基酸側鏈各自偶聯至親脂取代基。當化合物含有兩個或更多個親脂取代基時，其可相同或不同。
親脂取代基Z1可共價鍵結至胺基酸側鏈之原子，或另一選擇為可藉由一或多個間隔基(spacer)Z2偶聯至胺基酸側鏈。
術語「偶聯」在此處用以闡述一個可識別之化學部分至另一者之共價附接，及該等部分間之結構關係。不應視為暗指任一具體合成方法。間隔基Z2(當存在時)用以在化合物與親脂部分之間提供間隔。
親脂取代基可經由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺附接至 胺基酸側鏈或間隔基。因此應瞭解，較佳地，親脂取代基包括形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺之一部分之醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。較佳地，親脂取代基中之醯基與胺基酸側鏈或間隔基一起形成醯胺或酯之一部分。
親脂取代基可包括具有10個至24個碳(C)原子、例如10個至22個C原子、例如10個至20個C原子之烴鏈。較佳地，其具有至少11個C原子，且較佳地，其具有18個C原子或更少。例如，烴鏈可含有12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個碳原子。烴鏈可為直鏈或具支鏈，且可飽和或不飽和。另外，其可在親脂鏈末端包括可或可不在合成期間受保護之官能基，例如，羧酸。自上文論述應瞭解，烴鏈較佳係經形成至胺基酸側鏈或間隔基之附接之一部分之部分(例如醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子)取代。
最佳地，烴鏈係經醯基取代，且因此，烴鏈可為烷醯基(例如十二醯基、2-丁基辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基或二十醯基)之一部分。官能化烴鏈之實例係15-羧基-十五醯基。
如上文所提及，親脂取代基Z1可藉由一或多個間隔基Z2偶聯至胺基酸側鏈。當存在時，間隔基附接至親脂取代基及胺基酸側鏈。間隔基可獨立地由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺附接至親脂取代基及胺基酸側鏈。因此，其可包括兩個獨立地選自醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子之部分。間隔基可由直鏈C1-10烴鏈或更佳直鏈C1-5烴鏈組成。另外，間隔基可經一或多個選自C1-6烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基羥基及C1-6烷基羧基之取代基取代。
間隔基可為(例如)任一天然或非天然胺基酸之殘基。例如，間隔基可為以下各項之殘基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即3-胺基丙醯基)、4-胺基 丁醯基、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基、10-胺基癸醯基或8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基。在某些實施例中，間隔基係Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala(即3-胺基丙醯基)、4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基之殘基。在本發明中，γ-Glu與異Glu可互換使用。親脂取代基所偶聯之胺基酸側鏈係(例如)Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr或Orn殘基之側鏈。例如，其可為Lys、Glu或Cys殘基之側鏈。若兩個或更多個側鏈攜載親脂取代基，則其可獨立地選自該等殘基。因此，胺基酸側鏈包括羧基、羥基、硫醇基、醯胺基或胺基，用於與間隔基或親脂取代基一起形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺。
包含親脂部分Z1及間隔基Z2之親脂取代基之實例係以下式顯示：
Figure 102115949-A0305-02-0062-8
此處，Lys殘基之側鏈經由醯胺鍵聯共價附接至γ-Glu間隔基(Z2)。十六醯基(Z1,R=CH3)經由醯胺鍵聯共價附接至γ-Glu間隔基。可藉由縮寫符號K(十六醯基-γ-Glu)稱謂此偶聯至Lys殘基之親脂部分與間隔基之組合，例如，當顯示於特定化合物之式中時。γ-Glu亦可稱作異Glu，且十六醯基亦可稱作棕櫚醯基。因此顯而易見，符號(十六醯基-γ-Glu)等效於如(例如)PCT/GB2008/004121中所使用之符號(異Glu(Palm))或(異Glu(棕櫚醯基))。在不同實施例中，15-羧基-十五醯基(Z2,R=COOH)經由醯胺鍵聯共價附接至γ-Glu間隔基。偶聯至Lys殘 基之具有官能基(如COOH)之親脂部分與間隔基之組合可稱作K(15-羧基-十五醯基-γ-Glu)或K(15-羧基-十五醯基-異Glu)。
在某些實施例中，本發明GIP類似物偶聯有至胺基酸位置16、17、19、20、24、27、28、30及32中之一或多者之親脂取代基。
熟習此項技術者應熟知製備本發明上下文中所採用之化合物之適宜技術。對於適宜化學之實例而言，參見(例如)WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等人(J.Med.Chem.2007,50,6126-32)及Knudsen等人2000(J.Med Chem.43,1664-1669)。
非蛋白源胺基酸
GIP類似化合物之一或多種胺基酸可為非蛋白源(非天然)胺基酸。非蛋白源胺基酸可包括彼等不為蛋白質合成中所使用之20種「標準」胺基酸涵蓋之胺基酸，該20種「標準」胺基酸例如丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。非蛋白源胺基酸之實例包括(但不限於)對胺苯甲酸(PABA)、2-胺基苯甲酸、鄰胺苯甲酸、對羥基苯甲酸(PHBA)、3-胺基苯甲酸、4-胺基甲基苯甲酸、4-胺基水楊酸(PAS)、4-胺基環己酸、4-胺基-苯乙酸、4-胺基-馬尿酸、4-胺基-2-氯苯甲酸、6-胺基菸鹼酸、甲基-6-胺基菸鹼酸鹽、4-胺基甲基水楊酸鹽、2-胺基噻唑-4-乙酸、2-胺基-4-(2-胺基苯基)-4-丁酮酸(L-犬尿胺酸)、O-甲基絲胺酸、乙醯基胺基丙胺酸、β-丙胺酸、β-(乙醯基胺基)丙胺酸、β-胺基丙胺酸、β-氯丙胺酸、瓜胺酸、高瓜胺酸、羥脯胺酸、高精胺酸、高絲胺酸、高酪胺酸、高脯胺酸、尿胺酸、4-胺基-苯丙胺酸、肌胺酸、聯苯丙胺酸、高苯丙胺酸、4-硝基-苯丙胺酸、4-氟-苯丙胺酸、2,3,4,5,6-五氟-苯丙胺酸、正白胺酸、環己基丙胺酸、N-甲基-丙胺酸、N-甲基-甘胺酸、N-甲基-麩胺酸、第三丁基甘 胺酸、α-胺基丁酸、α-胺基異丁酸(AIB)、2-胺基異丁酸、2-胺基二氫茚-2-羧酸、硒甲硫胺酸、羊毛硫胺酸、脫氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、萘基丙胺酸、胺基己酸、苯基甘胺酸、六氫菸鹼酸、2,3-二胺基丙酸、四氫異喹啉-3-羧酸、牛磺酸、第三白胺酸、第三丁基丙胺酸、環己基甘胺酸、二乙基甘胺酸及二丙基甘胺酸。
C末端醯胺化
GIP類似物之主要生物活性片段係作為在C末端具有游離羧酸之42-胺基酸肽產生。在一些實施例中，本發明上下文中所採用之化合物亦可包含天然GIP之經截短或全長類似物且進一步包含C末端修飾，例如，醯胺化。
臨床實用性
本發明上下文中所採用之GIP類似化合物可針對代謝疾病(包括肥胖症、糖尿病(糖尿病)、肥胖症相關性病症及糖尿病相關性病症)提供有吸引力的治療選擇。糖尿病包含一組由胰島素分泌、胰島素作用或二者之缺陷引起之特徵為高血糖症之代謝疾病。糖尿病之急性體徵包括過量尿產生、因而產生之代償性口渴及增加之流體攝入、視力模糊、原因不明的體重減輕、嗜睡及能量代謝改變。然而，症狀通常不嚴重或可能不存在。糖尿病之慢性高血糖症與各種器官(尤其眼睛、腎臟、神經、心臟及血管)之長期損害、功能障礙及衰竭相關。基於病原特徵將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病及妊娠期糖尿病。1型糖尿病佔所有糖尿病病例之5-10%且係由分泌胰島素之胰臟β細胞之自體免疫破壞引起。
2型糖尿病佔糖尿病病例之90-95%且係由一組複雜的代謝病症所致。然而，症狀通常不嚴重或可能不存在。2型糖尿病係內源性胰島素產生變得不足以使血漿葡萄糖含量維持低於診斷臨限值之後果。
妊娠期糖尿病係指於妊娠期間鑑別出的任一程度之葡萄糖耐受 不良。
前期糖尿病包括空腹葡萄糖異常及葡萄糖耐受不良，且其係指彼等在血糖含量升高但低於就糖尿病之臨床診斷所確立之含量時發生之狀態。
大部分具有2型糖尿病及前期糖尿病之人們正由於較高之其他代謝風險因子患病率而處於增加之發病及死亡風險，該等其他代謝風險因子包括腹部肥胖症(腹部內臟器官周圍之過量脂肪組織)、致動脈粥樣化異常血脂症(血脂病症，包括高三酸甘油酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，助長動脈壁中斑塊聚集)、升高之血壓(高血壓)、趨血栓阻塞狀態(例如高血液纖維蛋白原或血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1)及/或促發炎狀態(例如，升高之血液C-反應蛋白)。
相反，肥胖症使得發生前期糖尿病、2型糖尿病以及(例如)某些類型之癌症、阻塞性睡眠呼吸中止及膽囊疾病之風險增加。異常血脂症與心血管疾病風險增加相關。高密度脂蛋白(HDL)具有臨床重要性，此乃因血漿HDL濃度與動脈粥樣硬化疾病風險之間存在反相關。儲存於動脈粥樣硬化斑塊中之大部分膽固醇源於LDL，且因此升高之低密度脂蛋白(LDL)濃度與動脈粥樣硬化密切相關。HDL/LDL比率係動脈粥樣硬化且具體而言冠狀動脈粥樣硬化之臨床風險指標。
本發明上下文中所採用之化合物用作GIP-GLP1雙重促效劑。雙重促效劑可組合GIP對(例如)脂肪代謝及體重減輕之效應與GLP-1對(例如)血糖含量及食物攝入之效應。因此，其可用以加速過量脂肪組織之消除、誘導可忍受之體重減輕並改良糖血控制。雙重GIP-GLP1促效劑亦可用以減少心血管風險因子，例如高膽固醇，例如高LDL-膽固醇。
因此，本發明GIP-GLP1雙重促效劑化合物可用作用於以下之醫藥藥劑：預防體重增加、促進體重減輕、減少過量體重或治療肥胖症 (例如，藉由控制食欲、進食、食物攝入、卡路里(calorie)攝入及/或能量支出及脂解，包括病態肥胖症以及相關性疾病及健康病況(包括(但不限於)肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止))。本發明上下文中所採用之GIP-GLP1雙重促效劑化合物亦可用於治療胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、前期糖尿病、增加之空腹葡萄糖、2型糖尿病、高血壓、異常血脂症(或該等代謝風險因子之組合)、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風。該等係所有可能與肥胖症相關之病況。然而，本發明上下文中所採用之化合物對該等病況之效應可經由對體重之效應來整體或部分地調介，或其可獨立於對體重之效應。本發明上下文中所採用之GIP-GLP1雙重促效劑化合物亦可用於治療胃及/或腸相關性病症。
GIP-GLP1雙重促效劑化合物、其核酸、載體、宿主細胞及醫藥組合物亦可用於治療及/或預防本文所闡述之任一疾病、病症或病況，包括代謝疾病、糖尿病或糖尿病相關性病症、胃及/或腸相關性病症及/或肥胖症或肥胖症相關性病症。在一些實施例中，GIP-GLP1雙重促效劑化合物、核酸、載體、宿主細胞亦可用於製備用以治療及/或預防本文所闡述之任一疾病、病症或病況之藥劑，該等疾病、病症或病況包括代謝疾病、糖尿病或糖尿病相關性病症及/或肥胖症或肥胖症相關性病症。在某些實施例中，糖尿病相關性病症係選自胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、增加之空腹葡萄糖、前期糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、異常血脂症或其組合。在某些實施例中，糖尿病相關性病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風；或與選自以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合。在某些實施例中，血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中斑塊聚集或 其組合。在某些實施例中，趨血栓阻塞狀態係選自高血液纖維蛋白原含量及高血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1含量。在某些實施例中，促發炎狀態係升高之血液C-反應蛋白含量。在某些實施例中，肥胖症相關性病症係選自肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止。
在一些實施例中，本發明亦提供治療套組，該治療套組包含本發明GIP類似物、本發明核酸分子、本發明表現載體或本發明宿主細胞，各自視情況與醫藥上可接受之載劑組合。在一些實施例中，本發明提供裝置，該裝置包含本發明GIP類似物、本發明核酸分子、本發明表現載體或本發明宿主細胞，其用於向個體遞送GIP類似物。
醫藥組合物
可將本發明GIP-GLP1雙重促效劑化合物或其鹽或溶劑合物調配為醫藥組合物，該等醫藥組合物經製備用於儲存或投與，其通常包含於醫藥上可接受之載劑中之治療有效量之本發明上下文中所採用之化合物或其鹽或溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物係調配為適於藉由注射或輸注投與之液體，或其經調配以引起GLP-GLP1雙重促效劑化合物之緩慢釋放。
本發明化合物之治療有效量將取決於(例如)投與途徑、所治療哺乳動物之類型及所考慮之特定哺乳動物之體格特徵。該等因素及其與確定此量之關係已為熟習醫學技術之醫師所熟知。此量及投與方法可經調節以達成最佳功效，且其可取決於諸如以下等因素：體重、飲食、同時服用之醫藥及彼等熟習醫學技術者所熟知之其他因素。最適合人類使用之劑量大小及投藥方案可藉由本發明所獲得之結果來指導，且可在經適當設計之臨床試驗中加以證實。
有效劑量及治療方案可藉由習用方式(即以在實驗室動物中投與低劑量開始，且然後增加劑量同時監測效應，且亦系統地改變劑量方 案)來確定。當確定給定個體之最佳劑量時，臨床家會考慮眾多種因素。該等考慮已為熟習此項技術者所知。術語「醫藥上可接受之載劑」包括任一標準醫藥載劑。供治療使用之醫藥上可接受之載劑已為醫藥界所熟知，且闡述於(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司(A.R.Gennaro編輯，1985年)。例如，可使用微酸或生理pH下之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。適宜的pH緩衝劑可為(例如)磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、叁(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、N-叁(羥甲基)甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸(其在某些實施例中係較佳緩衝液)、精胺酸、離胺酸或乙酸鹽或其混合物。該術語進一步涵蓋列示於美國藥典中之供動物(包括人類)使用之任何藥劑。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之鹽。鹽包括醫藥上可接受之鹽，例如，酸加成鹽及鹼性鹽。酸加成鹽之實例包括鹽酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包括如下之鹽：陽離子係選自鹼金屬(例如鈉及鉀)、鹼土金屬(例如鈣)及銨離子+N(R3)3(R4)(其中R3及R4獨立地表示視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基)。醫藥上可接受之鹽之其他實例闡述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第17版，Ed.Alfonso R.Gennaro(編輯)，Mark出版公司，Easton，PA，U.S.A.，1985年及最近的版本以及醫藥技術百科全書(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)中。
「治療」係用於獲得有益或期望之臨床結果之方法。出於本發明之目的，有益或期望之臨床結果包括(但不限於)症狀之減輕、疾病範圍之減小、疾病狀態之穩定(即，不惡化)、疾病進程之延遲或減緩、疾病狀態之轉佳或緩和以及緩解(無論部分或全部)，無論可檢測或不可檢測。「治療」亦可意指與未接受治療者之預期存活期相比存 活期延長。「治療」係為預防發展或改變病症之病狀所實施之幹預。因此，「治療」在某些實施例中係指治療性治療及預防性(prophylactic或preventative)措施二者。彼等需要治療者包括彼等已患有病症者以及彼等需預防病症者。治療意味著當與不存在治療相比時抑制或減少病狀或症狀(例如體重增加、高血糖症)之增加，且不必意味著暗指相關病況之完全中止。
本發明醫藥組合物可呈單位劑量形式。在該形式中，該組合物可分成包含適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如於小瓶或安瓿(ampoule)中之經包裝之錠劑、膠囊及粉末。該單位劑型本身亦可為膠囊、扁囊劑或錠劑，或其可為適量之任何該等經包裝形式。其可以單一劑量可注射形式(例如以注射筆形式)提供。組合物可經調配以用於任何適宜之投與途徑及方式。醫藥上可接受之載劑或稀釋劑包括彼等用於適於經口、經直腸、經鼻或非經腸(包括經皮下、肌內、靜脈內、皮內及經皮)投與之調配物中者。該等調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由藥學技術中熟知的任何方法來製備。經皮下或經皮投與方式尤其可適於本文所闡述之某些化合物。
組合療法
在某些實施例中，本發明上下文中所採用之GIP-GLP-1雙重促效劑化合物可作為與用於治療糖尿病、肥胖症、異常血脂症或高血壓之至少一種其他藥劑之組合療法之一部分投與。
在該等情形下，該至少兩種活性藥劑可一起或單獨地且作為同一醫藥調配物之一部分或作為單獨調配物投與。因此，本發明上下文中所採用之GIP-GLP-1雙重促效劑化合物(或其鹽或溶劑合物)可與抗糖尿病藥劑(包括(但不限於)二甲雙胍(metformin)、磺醯脲(sulfonylurea)、格列奈(glinide)、DPP-IV抑制劑、格列酮(glitazone)或 胰島素)組合使用。在某些實施例中，該化合物或其鹽或溶劑合物係與胰島素、DPP-IV抑制劑、磺醯脲或二甲雙胍(尤其磺醯脲或二甲雙胍)組合使用以達成適當的糖血控制。在某些較佳實施例中，該化合物或其鹽或溶劑合物係與胰島素或胰島素類似物組合使用以達成適當的糖血控制。胰島素類似物之實例包括(但不限於)蘭德仕®(Lantus®)、諾和瑞®(NovoRapid®)、優泌樂®(Humalog®)、諾和密斯®(NovoMix®)、阿克他菲HM®(Actraphane HM®)、諾和平®(Levemir®)及愛胰達®(Apidra®)。
在某些實施例中，GIP-GLP-1雙重促效劑化合物或其鹽或溶劑合物可進一步與一或多種抗肥胖症藥劑組合使用，該抗肥胖症藥劑包括(但不限於)升糖素樣肽受體第一型促效劑、肽YY或其類似物、大麻受體第一型拮抗劑、脂酶抑制劑、黑皮質素受體第四型促效劑或黑色素濃集激素受體第一型拮抗劑。
在某些實施例中，GIP-GLP-1雙重促效劑化合物或其鹽或溶劑合物可與抗高血壓藥劑組合使用，該抗高血壓藥劑包括(但不限於)血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、β阻斷劑或鈣通道阻斷劑。
在某些實施例中，GIP-GLP-1雙重促效劑化合物或其鹽可與抗異常血脂症藥劑組合使用，該抗異常血脂症藥劑包括(但不限於)抑制素(statin)、貝特(fibrate)、菸鹼酸及/或膽固醇吸收抑制劑。
核酸、載體及宿主細胞
在一些實施例中，本發明提供包含編碼本發明GIP類似物之核酸序列之核酸分子。在一些實施例中，本發明提供包含編碼本發明GIP類似物之核酸序列與引導其表現之控制序列之組合之表現載體。在一些實施例中，本發明提供經該表現載體轉化之宿主細胞。在一些實施例中，本發明提供產生本發明GIP類似物之方法，該方法包含在適於 表現GIP類似物之條件下培養上述宿主細胞及純化由此產生之GIP類似物。在一些實施例中，本發明提供如上所述之核酸分子、表現載體或宿主細胞，其用於療法中。在一些實施例中，本發明提供如上所述之核酸分子、表現載體或宿主細胞之用途，其用於製備用以治療及/或預防代謝病症之藥劑。
應瞭解，當多肽序列完全由20種天然(蛋白源)胺基酸組成時，核酸通常將僅能夠編碼本發明多肽。然而，可採用編碼本發明化合物之片段或前體之核酸。
本發明肽化合物可藉由標準肽合成方法藉由使用重組表現系統或藉由任一其他適宜方法來製造。因此，該等化合物可以諸多種方式合成，包括(例如)包含以下步驟之方法：(a)藉由標準固相或液相方法逐步或藉由片段裝配合成肽化合物，並分離及純化最終肽化合物產物；(b)使編碼肽化合物或其片段或前體之核酸構築體在宿主細胞中表現，並自宿主細胞培養物回收表現產物；或(c)使編碼肽化合物或其片段或前體之核酸構築體達成無細胞活體外表現，並回收表現產物；或藉由方法(a)、(b)或(c)之任一組合獲得肽化合物之片段，隨後接合(例如，連接)該等片段以獲得肽化合物，並回收肽化合物。
合成方法可包含化學修飾前體肽中之一或多個胺基酸側鏈以得到本發明化合物之步驟。該修飾可(例如)引入非天然胺基酸，將一或多個胺基酸轉化成非天然胺基酸，藉由(例如)在Glu與Lys殘基之間形成內醯胺環而在兩個胺基酸側鏈之間引入分子內橋，或在離胺酸殘基處引入親脂取代基。
可較佳地藉助固相或液相肽合成來合成本發明肽化合物。在此背景下，可參考WO 98/11125或尤其Fields，G.B.等人，「Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis」，Synthetic Peptides,Gregory A.Grant(編輯)，Oxford University Press(第2版，2002年)及本文中之合成實例。
因此，本發明亦提供根據上文所列舉之方法產生本發明多肽之方法；編碼本發明多肽之部分或全部或其前體之核酸分子、包含至少一種本發明核酸之載體、當引入宿主細胞中時能夠產生本發明多肽之包含至少一種本發明核酸之表現載體，及包含本發明核酸分子、載體或表現載體之宿主細胞。
實例
以下實例展示本發明之某些實施例。然而，應瞭解該等實例既非旨在亦非意欲將本發明完全限定於該等條件及範圍。除非另有詳細說明，否則該等實例係使用彼等熟習此項技術者所熟知並常用的標準技術來實施。以下實例僅係出於闡釋性目的而提出，且決不應將其視為限制本發明之範圍。
本文揭示顯現信號轉導選擇性之GIP-GLP1雙重促效劑化合物及篩選該等化合物之方法。信號轉導選擇性可為(例如)優先途徑活化或優先途徑抑制或二者。GIP-GLP1雙重促效劑化合物可用於治療及/或預防由過量體重引起或特徵為過量體重之疾病或病況，包括(但不限於)肥胖症、病態肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病、肥胖症誘發之睡眠呼吸中止、代謝症候群、前期糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、I型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化異常血脂症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風或微血管疾病。
儘管已藉助闡釋闡述了本發明之一些實施例，但應明瞭，可以許多不同的修改形式、變化形式及調適形式且使用在熟習此項技術者之範圍內之諸多種等效形式或替代性解決方案將本發明付諸實踐，此 並不背離本發明之精神或超出申請專利範圍之範圍。
本文所提及之所有出版物、專利及專利申請案之全文皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確且個別地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案之全文以引文方式併入一般。
實例1
除非另有明確說明，否則在下文闡述本發明所使用之方法。
醯化GIP類似物之一般合成
使用標準Fmoc化學法在CEM Liberty肽合成儀上實施固相肽合成。使TentaGel S Ram樹脂(1g；0.25mmol/g)在使用前於NMP(10ml)中膨脹，並使用DCM及NMP使該TentaGel S Ram樹脂於管與反應容器之間轉移。
偶合
將NMP/DMF/DCM(1：1：1；0.2M；5ml)中之Fmoc-胺基酸與HATU/NMP(0.5M；2ml)及DIPEA/NMP(2.0M；1ml)一起添加至CEM Discover微波單元中之樹脂中。將偶合混合物加熱至75℃並保持5min，同時使氮鼓泡經過混合物。然後，用NMP(4×10ml)洗滌樹脂。
去保護
將六氫吡啶/NMP(20%；10ml)添加至樹脂中用於初始去保護，並藉由微波加熱混合物(30sec；40℃)。將反應容器排乾，並添加第二部分六氫吡啶/NMP(20%；10ml)，且再次加熱(75℃；3min)。然後，用NMP(6×10ml)洗滌樹脂。
側鏈醯化
在醯化位置處引入Fmoc-Lys(ivDde)-OH或另一選擇為具有正交側鏈保護基團之另一胺基酸。然後，在最後偶合中使用Boc2O或另一選擇為藉由使用經Boc保護之胺基酸對肽主鏈之N末端進行Boc保護。 當肽仍附接至樹脂時，使用新製備的水合肼(2-4%)於NMP中將正交側鏈保護基團選擇性地解離2×15min。首先使用如上所述之肽偶合方法使未經保護之離胺酸側鏈與經六氫吡啶去保護且經親脂部分醯化之Fmoc-Glu-OtBu或另一間隔基胺基酸偶合。所用縮寫如下：ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DIPEA：二異丙基乙基胺
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
HATU：六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨N-氧化物
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯啶酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三異丙基矽烷
解離
用EtOH(3×10ml)及Et2O(3×10ml)洗滌樹脂，並在室溫(r.t.)下將其乾燥至恒重。藉由用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5；40ml，2h；r.t.)處理使粗製肽自樹脂解離。在降低之壓力下去除大部分TFA並沈澱粗製肽，且用二乙醚將其洗滌三次，並在室溫下乾燥至恒重。
粗製肽之HPLC純化
藉由製備型反相HPLC將粗製肽純化至大於90%，該製備型反相HPLC使用PerSeptive Biosystems視覺工作站、配備有C-18管柱(5cm；10μm)及流份收集器且利用緩衝液A(0.1% TFA水溶液)及緩衝液 B(0.1% TFA，90% MeCN，水溶液)之梯度以35ml/min運行。藉由分析型HPLC及MS分析流份，且彙集並凍乾相關流份。藉由HPLC及MS表徵最終產物。
所合成化合物顯示於表1及表2中。
Figure 102115949-A0305-02-0075-9
Figure 102115949-A0305-02-0075-10
Figure 102115949-A0305-02-0076-11
Figure 102115949-A0305-02-0077-12
實例2 人類GIP受體(GIPR)及GLP-1受體(GLP-1R)活性分析
本發明肽偶聯物之活體外效應係藉由根據說明書使用來自 Perkin-Elmer之AlphaSceen® cAMP套組量測在藉由如本發明所概述之GIP、GLP1或其類似物刺激各別受體後對cAMP之誘導來評估。簡言之，將表現人類GIPR或GLP-1 R之HEK293細胞(藉助人類GIP R或GLP-1之cDNA之轉染及穩定純系之選擇生成之穩定細胞系)以30,000個細胞/孔接種於塗佈有0.01%聚-L-離胺酸之96孔微量滴定板中，並使其在200μl生長培養基(DMEM，10% FCS，青黴素(Penicillin，100IU/ml)，鏈黴素(Streptomycin，100μg/ml))中培養生長1天。在分析當天，移除生長培養基，並用150ml台氏緩衝液(Tyrode's buffer，台氏鹽(9.6g/l)，10mM HEPES，pH 7.4)將細胞洗滌一次。然後，在37℃下將細胞於含有漸增濃度之對照及測試化合物之100ml分析緩衝液(0.1% W/V經鹼處理之酪蛋白及100μM IBMX於台氏緩衝液中)中培育15min。移除分析緩衝液，並在80μl溶解緩衝液(0.1% w/v BSA，5mM HEPES，0.3% v/v吐溫-20(Tween-20))/孔中溶解細胞。自各孔將10μl經溶解細胞轉移至384孔板中，並使其與15μl珠粒混合物(1單位/15μl抗cAMP受體珠粒、1單位/15μl供體珠粒及1單位/15μl生物素化cAMP於分析緩衝液中)混合。混合各板，並在室溫下及黑暗中培育1小時，之後使用EnvisionTM讀板器(Perkin-Elmer)量測。結果匯總於表3中。
Figure 102115949-A0305-02-0078-13
Figure 102115949-A0305-02-0079-14
Figure 102115949-A0305-02-0080-16
實例3 化合物32及33在小鼠中之藥物代謝動力學 方法
將欲測試之各肽之200nmol/kg體重之單一經皮下劑量給予C57BL/6J小鼠。在給藥後0.5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、16小時、24小時及36小時藉由舌下放血來抽取血樣。在各時間點時， 自兩隻小鼠獲取試樣，即每種化合物16只小鼠。在取血樣後立即藉由頸椎脫臼將小鼠無痛處死。在固相萃取(SPE)後藉由液相層析質譜法(LC-MS/MS)分析血漿試樣。藉由使用非房室方法實施藥物代謝動力學分析(參見表4)。
Figure 102115949-A0305-02-0081-17
實例4 小鼠中之IPGTT(腹膜內葡萄糖耐受性測試)。
使雄性C57BL/6J小鼠(Charles River,Germany)維持於正常飼料(Altromin 1324,Brogaarden A/S,Gentofte,Denmark)及添加檸檬酸使pH為約3.6之家用品質水。該等動物係於光照、溫度及濕度受控之室(12：12h光照-黑暗循環，在06.00-18.00hr光照開啟；20-22℃；50-80%相對濕度)中進行成對圈養。在IPGTT前使小鼠空腹5hr。在腹膜內注射葡萄糖前經皮下投與肽及媒劑(t=0min；2g/kg；5ml/kg)。在時間t=0min(投與葡萄糖前)、15min、30min、45min、60min、90min及120min時採集尾部靜脈血液以量測血糖。結果顯示於圖1中。
實例5 GIP-GLP-1受體雙重作用促效劑對飲食誘發性肥胖C57BL/6J小鼠之體重、身體組成、食物攝入、血糖及血漿胰島素之亞慢性效應
使用進食高脂肪飲食(總能量之60%來自脂肪，D12492，Research Diet公司)大約6個月之雄性C57BL/6J小鼠(自Jackson Labs,USA獲得)。個別地圈養小鼠，並使維持在12：12小時光照-黑暗循環 (在05.00-17.00光照開啟)。將所有小鼠模擬處理(每日一次經皮下注射媒劑)一週以使該等動物適應處置及注射。隨後，根據身體脂肪質量(藉由磁共振技術量測)及體重將小鼠分成5組(n=10)。此後，每日兩次用經皮下注射(5ml/kg)媒劑(第1組：50mM磷酸鹽緩衝液，pH 7.5)、GLP-1類似物利拉魯肽(第2組：2*25nmol/kg)或測試物質(第3組，2*5nmol/kg；第4組，2*25nmol/kg，或第5組，2*100nmol/kg)將動物處理總共21天。每日注射係於早晨(在8.00-9.00)且於下午(15.00-16.00hr)給予。在整個研究中每日測定體重、食物及水攝入。在治療第8天，由於體重顯著減輕，故將2*100nmol/kg劑量之測試物質減半。在整個剩餘治療期使用此劑量(2*50nmol/kg)。在第13天，使動物空腹4小時，並獲取血樣以量測血糖及血漿胰島素。在早晨取血樣前未投藥給該等動物。在第19天，使用MR掃描器量測身體組成。在第21天，採集血液以量測血糖及血漿胰島素。在取血樣前2小時用媒劑、利拉魯肽或測試物質注射動物。在最終取血樣後，將小鼠無痛處死。
使用Graph Pad Prism第5版實施統計學分析。使用單因素或雙因素ANOVA之塔基氏(Tukey's)多重比較測試或邦弗朗尼事後測試比較所量測參數。使用司徒登氏(Student's)雙尾非成對t測試來比較兩個獨立組之平均值。在p<0.05時，認為差異具有統計學顯著性。
<110> 丹麥商西蘭製藥公司
<120> GIP-GLP-1雙重促效劑化合物及方法
<130> GRF/FP6895049
<140> 102115949
<141> 2013-05-03
<150> US 61/642,439
<151> 2012-05-03
<150> US 61/765,561
<151> 2013-02-15
<160> 92
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I(b)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為His或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Met,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Gly,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile,Lys,Gln,Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Phe或1Nal
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Val,Ile,Lys或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Gly,Aib或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 1
Figure 102115949-A0305-02-0086-18
<210> 2
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(b)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基 可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75, SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 2
Figure 102115949-A0305-02-0088-20
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 3
Figure 102115949-A0305-02-0088-19
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,13)
<223> Aib
<400> 4
Figure 102115949-A0305-02-0089-21
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 5
Figure 102115949-A0305-02-0089-22
<210> 6
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 6
Figure 102115949-A0305-02-0089-23
Figure 102115949-A0305-02-0090-26
<210> 7
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 7
Figure 102115949-A0305-02-0090-25
<210> 8
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 8
Figure 102115949-A0305-02-0090-24
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 9
Figure 102115949-A0305-02-0091-27
<210> 10
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 10
Figure 102115949-A0305-02-0091-28
<210> 11
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 11
Figure 102115949-A0305-02-0091-29
Figure 102115949-A0305-02-0092-30
<210> 12
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 12
Figure 102115949-A0305-02-0092-31
<210> 13
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 13
Figure 102115949-A0305-02-0092-32
<210> 14
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 14
Figure 102115949-A0305-02-0093-33
<210> 15
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 15
Figure 102115949-A0305-02-0093-34
<210> 16
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 16
Figure 102115949-A0305-02-0093-35
Figure 102115949-A0305-02-0094-36
<210> 17
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 17
Figure 102115949-A0305-02-0094-37
<210> 18
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 18
Figure 102115949-A0305-02-0094-38
<210> 19
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 19
Figure 102115949-A0305-02-0095-39
<210> 20
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 20
Figure 102115949-A0305-02-0095-40
<210> 21
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 21
Figure 102115949-A0305-02-0095-41
Figure 102115949-A0305-02-0096-42
<210> 22
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 22
Figure 102115949-A0305-02-0096-43
<210> 23
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 23
Figure 102115949-A0305-02-0096-44
<210> 24
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 24
Figure 102115949-A0305-02-0097-45
<210> 25
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 25
Figure 102115949-A0305-02-0097-46
<210> 26
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 26
Figure 102115949-A0305-02-0097-47
Figure 102115949-A0305-02-0098-48
<210> 27
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為1Nal
<400> 27
Figure 102115949-A0305-02-0098-49
<210> 28
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為1Nal
<400> 28
Figure 102115949-A0305-02-0098-50
Figure 102115949-A0305-02-0099-51
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 29
Figure 102115949-A0305-02-0099-52
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 30
Figure 102115949-A0305-02-0099-53
<210> 31
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<400> 31
Figure 102115949-A0305-02-0100-54
<210> 32
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 32
Figure 102115949-A0305-02-0100-55
<210> 33
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I(a)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為His或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ser或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Met,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Gly,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile,Lys,Gln,Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Phe或1Nal
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Val,Ile,Lys,Glu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala,Ser,Arg或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Glu,Lys或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 33
Figure 102115949-A0305-02-0104-56
<210> 34
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(a)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ile或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Lys,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu,Ser,Lys或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Aib,Ala,Ser或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Aib,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基 可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75, SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 34
Figure 102115949-A0305-02-0106-58
<210> 35
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(15-carboxy-pentadecanoyl-isoGlu)
<400> 35
Figure 102115949-A0305-02-0106-57
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,13)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 36
Figure 102115949-A0305-02-0107-59
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 37
Figure 102115949-A0305-02-0107-60
<210> 38
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 38
Figure 102115949-A0305-02-0108-61
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 39
Figure 102115949-A0305-02-0108-62
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2,29)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 40
Figure 102115949-A0305-02-0109-63
<210> 41
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 41
Figure 102115949-A0305-02-0109-64
<210> 42
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 42
Figure 102115949-A0305-02-0110-65
<210> 43
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 43
Figure 102115949-A0305-02-0110-66
<210> 44
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 44
Figure 102115949-A0305-02-0111-67
<210> 45
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 45
Figure 102115949-A0305-02-0111-68
<210> 46
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 46
Figure 102115949-A0305-02-0111-69
<210> 47
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 47
Figure 102115949-A0305-02-0112-70
<210> 48
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 48
Figure 102115949-A0305-02-0112-71
<210> 49
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 49
Figure 102115949-A0305-02-0113-72
<210> 50
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 50
Figure 102115949-A0305-02-0113-73
<210> 51
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 51
Figure 102115949-A0305-02-0114-74
<210> 52
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 52
Figure 102115949-A0305-02-0114-75
<210> 53
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 53
Figure 102115949-A0305-02-0115-76
<210> 54
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 54
Figure 102115949-A0305-02-0115-77
<210> 55
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 55
Figure 102115949-A0305-02-0116-78
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 56
Figure 102115949-A0305-02-0116-79
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 57
Figure 102115949-A0305-02-0117-80
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 58
Figure 102115949-A0305-02-0117-81
<210> 59
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為His或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ser或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Met,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Gly,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile,Lys,Gln,Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Phe或1Nal
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Val,Ile,Lys,Glu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala,Ser,Arg或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Glu,Lys,Gly或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 59
Figure 102115949-A0305-02-0120-82
Figure 102115949-A0305-02-0121-83
<210> 60
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ile或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Lys,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu,Ser,Lys或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Aib,Ala,Ser或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Aib,Glu,Gly或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基 可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75, SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 60
Figure 102115949-A0305-02-0123-84
<210> 61
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ser或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Met,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Gly,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys,Arg或His
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Phe或1Nal
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Val,Ile,Lys,Glu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala,Ser,Arg或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Lys,Gly或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 61
Figure 102115949-A0305-02-0126-85
<210> 62
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I(a)'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ser或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr,Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Gly,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys,Arg或His
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Phe或1Nal
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Val,Ile,Lys,Glu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala,Ser,Arg或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Lys,Gly或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 62
Figure 102115949-A0305-02-0129-86
<210> 63
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式I(b)'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ala,Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa為Leu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Ala,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln,Lys,Arg或His
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val,Ile或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Glu,Arg或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu,Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala,Ser,Arg或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Gly,Aib或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly,Pro或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa為Gly,Pro,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa為Lys,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> Xaa為Lys,Ser,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (34)..(34)
<223> Xaa為Asn,Gly,Ala,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Asp,Ala,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> Xaa為Trp,Pro,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa為Lys,Pro,Glu或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> Xaa為His,Pro,Ser,Lys或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> Xaa為Asn,Ser或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為Ile或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> Xaa為Thr或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (42)..(42)
<223> Xaa為Gln或不存在
<400> 63
Figure 102115949-A0305-02-0132-87
Figure 102115949-A0305-02-0133-88
<210> 64
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ile或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa為Ile或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys,His或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala,Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Lys或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu,Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Aib,Ala,Ser或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Ala,Gly或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75,SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 64
Figure 102115949-A0305-02-0135-89
<210> 65
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(a)'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr,Ile或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Tyr或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Tyr或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser,Glu或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Gln,Lys,Ala或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys,His或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala,Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Asn,Lys或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu,Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Aib,Ala,Ser或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln,Aib,Ala，或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75,SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 65
Figure 102115949-A0305-02-0136-90
Figure 102115949-A0305-02-0137-91
<210> 66
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(b)'
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys,Glu或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys,His或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala,Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Val或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Arg或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75,SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 66
Figure 102115949-A0305-02-0138-92
<210> 67
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(c)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Aib或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu,Lys或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys,His或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Ala,Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Glu或Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Gln或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75,SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 67
Figure 102115949-A0305-02-0140-93
<210> 68
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物：PCT/EP2013/059319的通式II(d)
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至R1，其中R1為Hy-,Ac或pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Thr或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa為Ala,Aib或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu,Lys或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Lys,His或Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Leu,Glu或Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Lys,Gly或不存在
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1，其可存在或不存在。若存在，至多兩個殘基可存在或不存在，且Y1為SEQ ID NO：74,SEQ ID NO：75,SEQ ID NO：76，或SEQ ID NO：77.
<400> 68
Figure 102115949-A0305-02-0141-94
<210> 69
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(十六醯基-isoGlu)
<400> 69
Figure 102115949-A0305-02-0141-95
<210> 70
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 70
Figure 102115949-A0305-02-0142-97
<210> 71
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 71
Figure 102115949-A0305-02-0142-96
<210> 72
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 72
Figure 102115949-A0305-02-0143-98
<210> 73
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 73
Figure 102115949-A0305-02-0143-99
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：Y1 in SEQ ID NOs：2、34、60及64-68
<400> 74
Figure 102115949-A0305-02-0143-100
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：Y1 in SEQ ID NOs：2、34、60及64-68
<400> 75
Figure 102115949-A0305-02-0144-101
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：Y1 in SEQ ID NOs：2、34、60及64-68
<400> 76
Figure 102115949-A0305-02-0144-102
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：Y1 in SEQ ID NOs：2、34、60及64-68
<400> 77
Figure 102115949-A0305-02-0144-103
<210> 78
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列：GIP類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Aib
<400> 78
Figure 102115949-A0305-02-0144-104

Claims (9)

  1. 一種GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽，其係：Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：4)或其鹽；Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：36)或其鹽；或Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六醯基-異Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：37)或其鹽。
  2. 如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療方法。
  3. 一種醫藥組合物，其包含與載劑混合之如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽。
  5. 如請求項3或4之醫藥組合物，其係調配為適於藉由注射或輸注投與之液體，或其經調配以引起該GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽之緩慢釋放。
  6. 一種如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療代謝疾病或病症之藥劑。
  7. 如請求項6之用途，其中該代謝疾病或病症係糖尿病或肥胖症。
  8. 一種如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療下列之藥劑：(i)糖尿病相關性病症，其係選自胰島素抗性、葡萄糖耐受不 良、增加之空腹葡萄糖、前期糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓及異常血脂症或其組合、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈心臟病、周邊動脈疾病及中風、與以下之病況相關：致動脈粥樣化異常血脂症、血脂病症、升高之血壓、高血壓、趨血栓阻塞狀態及促發炎狀態或其組合；或(ii)肥胖症相關性病症，其係選自肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘發之睡眠呼吸中止。
  9. 如請求項8之用途，其中：(i)該血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中斑塊聚集或其組合；(ii)該趨血栓阻塞狀態係選自高血液纖維蛋白原含量及高血液纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1含量；或(iii)該促發炎狀態係升高之血液C-反應蛋白含量。
TW102115949A 2012-05-03 2013-05-03 Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法 TWI689515B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642439P 2012-05-03 2012-05-03
US61/642,439 2012-05-03
US201361765561P 2013-02-15 2013-02-15
US61/765,561 2013-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201348252A TW201348252A (zh) 2013-12-01
TWI689515B true TWI689515B (zh) 2020-04-01

Family

ID=48325702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102115949A TWI689515B (zh) 2012-05-03 2013-05-03 Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10100097B2 (zh)
EP (1) EP2844669B1 (zh)
JP (1) JP6228187B2 (zh)
KR (1) KR102184241B1 (zh)
CN (1) CN104470948B (zh)
AR (1) AR090937A1 (zh)
AU (1) AU2013255751B2 (zh)
BR (1) BR112014027348B1 (zh)
CA (1) CA2872314C (zh)
EA (1) EA028665B1 (zh)
HK (1) HK1208232A1 (zh)
IL (1) IL235463A0 (zh)
IN (1) IN2014MN02304A (zh)
MX (1) MX356641B (zh)
NZ (1) NZ702333A (zh)
PH (1) PH12014502452A1 (zh)
SG (1) SG11201407137PA (zh)
TR (1) TR201815338T4 (zh)
TW (1) TWI689515B (zh)
WO (1) WO2013164483A1 (zh)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
JP6228187B2 (ja) 2012-05-03 2017-11-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｉｐ−ｇｌｐ−１デュアルアゴニスト化合物及び方法
CA2878991C (en) 2012-07-23 2021-12-07 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
US20150344540A1 (en) * 2012-12-19 2015-12-03 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 receptor agonists with cholesterol efflux activity
MX2015008114A (es) * 2012-12-21 2015-11-06 Sanofi Sa Derivados de exendina-4.
GEP201706762B (en) 2013-05-28 2017-10-25 Takeda Pharmaceuticals Co Peptide compound
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PT3057984T (pt) 2013-10-17 2018-10-24 Boehringer Ingelheim Int Análogos de glucagon acilados
MX2016005556A (es) 2013-11-06 2016-07-15 Zealand Pharma As Compuestos agonistas duales de gip-glp-1 y procedimientos.
JP2017503474A (ja) 2013-11-06 2017-02-02 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン−ｇｌｐ−１−ｇｉｐトリプルアゴニスト化合物
CN105934257B (zh) 2013-12-06 2020-10-09 韩捷 用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团
US10253078B2 (en) * 2014-10-29 2019-04-09 Zealand Pharma A/S GIP agonist compounds and methods
JOP20200119A1 (ar) * 2015-01-09 2017-06-16 Lilly Co Eli مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog
CN108135962A (zh) 2015-10-07 2018-06-08 塞浦路迈德有限责任公司 用于口服递送肽类药物的药物制剂
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
US10501516B2 (en) 2016-05-24 2019-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptide compound
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
GB201620611D0 (en) 2016-12-05 2017-01-18 Univ Of Lancaster Treatment of neurological diseases
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
WO2019140030A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Eli Lilly And Company Combination therapy
US10577905B2 (en) 2018-02-12 2020-03-03 Eagle Technology, Llc Hydrocarbon resource recovery system and RF antenna assembly with latching inner conductor and related methods
WO2019193204A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
MA52483A (fr) * 2018-05-04 2021-03-10 Novo Nordisk As Dérivés de gip et leurs utilisations
TWI705820B (zh) 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物
TWI842722B (zh) 2018-07-23 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 使用gip/glp1共促效劑之療法
BR112020026671A2 (pt) * 2018-07-23 2021-04-06 Eli Lilly And Company Compostos coagonistas de gip/glp1
CA3107108A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Eli Lilly And Company Method of using a gip/glp1 co-agonist for diabetes
JP2022503793A (ja) * 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
CN113614102B (zh) * 2019-01-07 2024-08-13 鸿绪生物医药科技（北京）有限公司 新型多肽及其治疗用途
KR20210149747A (ko) * 2019-04-11 2021-12-09 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 다중-수용체 작용제 및 그의 의학 용도
AR119471A1 (es) 2019-08-01 2021-12-22 Lilly Co Eli Compuestos agonistas de gipr
EP4017866A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Eli Lilly and Company Methods of making incretin analogs
US20230000950A1 (en) 2019-10-04 2023-01-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composition comprising glucagon and glp-1 and gip receptor dual agonist and therapeutic use of same
CN110684082B (zh) 2019-10-08 2021-12-10 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 Gip和glp-1双激动多肽化合物及药学上可接受的盐与用途
JOP20220110A1 (ar) 2019-11-11 2023-01-30 Boehringer Ingelheim Int ناهضات مستقبل npy2
WO2021093883A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 江苏豪森药业集团有限公司 双受体重激动剂化合物及其药物组合物
MX2022006737A (es) * 2019-12-03 2022-06-14 Antag Therapeutics Aps Analogos peptidicos del peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip) optimizados.
WO2021143810A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22 珠海联邦制药股份有限公司 多肽化合物及其应用
KR20220131292A (ko) * 2020-01-23 2022-09-27 일라이 릴리 앤드 캄파니 Gip/glp1 공동-효능제 화합물
AU2021241257A1 (en) * 2020-03-25 2022-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited QD dosing of GIP receptor agonist peptide compounds and uses thereof
TW202216746A (zh) * 2020-06-22 2022-05-01 印度商太陽製藥工業有限公司 長效型ｇｌｐ－１／ｇｉｐ雙重促效劑
MX2023000403A (es) 2020-07-22 2023-02-02 Novo Nordisk As Coagonistas de los receptores del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) y del peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip).
WO2022018186A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Novo Nordisk A/S Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
MX2023001532A (es) 2020-08-07 2023-03-08 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2 solubles.
JP2023541827A (ja) 2020-09-07 2023-10-04 サイプルメド ゲーエムベーハー Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの改善された医薬製剤
MX2023002906A (es) * 2020-10-17 2023-04-05 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Agonistas duales glp-1/gip.
MX2023006419A (es) * 2020-12-02 2023-08-15 Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd Compuestos polipéptidos modificados con lactama.
CN114617956B (zh) * 2020-12-10 2023-10-03 江苏中新医药有限公司 一种高效降糖的蛋白质药物
JP7573760B2 (ja) * 2020-12-23 2024-10-25 浙江道尓生物科技有限公司 長時間作用型グルカゴン誘導体
WO2022159395A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
AU2022269659B2 (en) 2021-05-07 2025-04-10 Eli Lilly And Company Erodible tablet
CN118307645A (zh) * 2021-05-28 2024-07-09 广东众生睿创生物科技有限公司 多肽的制备及其应用
CN117440964A (zh) 2021-06-01 2024-01-23 南京知和医药科技有限公司 一种glp-1r和gipr双重靶向激动作用的多肽衍生物及其制备方法和用途
JP2024532503A (ja) * 2021-09-02 2024-09-05 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｇｌｐ－１／ｇｉｐデュアルターゲット型ポリペプチド及び融合タンパク質並びにこれらの適用
EP4259647A4 (en) 2021-09-15 2025-03-26 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC AND LIVER DISEASES
WO2023083301A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 福建盛迪医药有限公司 Glp-1受体和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
CN116947978A (zh) * 2022-04-19 2023-10-27 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1和gip受体共激动多肽衍生物及其盐和制剂
PE20251259A1 (es) 2022-07-13 2025-05-06 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co Ltd Agonista dual de glp-1/gip, metodo de preparacion y uso del mismo
JP2025523903A (ja) * 2022-07-15 2025-07-25 ペプトゥータンゴ・セラピューティクス・インコーポレイテッド マルチアゴニストペプチドを含む組成物並びに製造及び使用方法
CN119894527A (zh) * 2022-07-20 2025-04-25 维京治疗公司 用于治疗代谢和肝脏病症的药物制剂和方法
WO2024050289A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Eli Lilly And Company Compositions for oral delivery
JP2025531200A (ja) 2022-09-15 2025-09-19 イーライ リリー アンド カンパニー Ｇｉｐ及びｇｌｐ－１二重アゴニスト化合物
CN118255864A (zh) * 2022-12-26 2024-06-28 杭州中美华东制药有限公司 Gip受体激动剂及其用途
CN121001710A (zh) 2022-12-30 2025-11-21 阿尔吉法玛公司 提高口服多肽治疗剂的全身生物利用度的组合物和方法
CN120981479A (zh) 2023-01-31 2025-11-18 伊莱利利公司 Gip/glp1/gcg三受体激动剂及其用途
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2024209050A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Antag Therapeutics Aps Gip activity modulators and orthostatic intolerance
KR20240167410A (ko) 2023-05-19 2024-11-26 주식회사 아울바이오 티르제파타이드를 포함하는 미립구, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024252366A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Glp-1/gip dual, glp-1/gcg dual and glp-1/gip/gcg triple receptor agonists
WO2025003471A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Zealand Pharma A/S Combination therapy
CN116693652B (zh) * 2023-08-02 2024-01-05 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1/gip受体双重激动剂衍生物及其制备方法和应用
CN117646017A (zh) * 2023-11-02 2024-03-05 中国人民解放军海军军医大学 Gip/glp-1双激动剂多肽编码基因、及其重组乳酸菌和应用
WO2025114501A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Novo Nordisk A/S Tri-agonists of the glp-1, gip, and amylin receptors
WO2025125576A2 (en) 2023-12-15 2025-06-19 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025133348A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025196502A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 North Carolina Agricultural & Technical State University Choline kinase inhibitors as a therapeutic treatment for obesity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102105159A (zh) * 2008-06-17 2011-06-22 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症
CN102171244A (zh) * 2008-08-07 2011-08-31 益普生制药股份有限公司 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ202757A (en) 1981-12-23 1985-11-08 Novo Industri As Peptides and medicaments
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
AU724326B2 (en) 1996-09-09 2000-09-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker
CZ295838B6 (cs) 1996-09-09 2005-11-16 Zealand Pharma A/S Způsob výroby peptidů
WO1999025727A2 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
NZ506839A (en) 1998-03-09 2003-05-30 Zealand Pharma As Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
KR20050037004A (ko) 1998-12-07 2005-04-20 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. Ｇｌｐ-1의 유사체
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
BR0009040A (pt) 1999-03-17 2001-12-18 Novo Nordisk As Método para acilar um grupo amino de um peptìdeoou de uma proteìna, e, composto
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AU2002346491A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
CZ2004710A3 (cs) 2001-12-20 2005-02-16 Eli Lilly And Company Inzulínová sloučenina s protrahovaným účinkem
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
WO2004096854A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
BRPI0517341A (pt) 2004-11-12 2008-10-07 Novo Nordisk As composição farmacêutica estável em prateleira, métodos para a preparação de uma composição farmacêutica, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de obesidade, deficiência de célula beta, igt ou dislipidemia, para a preparação de uma solução estável de um composto glp-1, para a preparação de um composto glp-1 estável e para a preparação de uma composição farmacêutica estável em prateleira de um composto glp-1, solução estável de um composto glp-1, e, uso de uma solução estável de um composto glp-1
CN101155828A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 安米林药品公司 Gip类似物和具有可选择性质的杂合多肽
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
JP2008539735A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｐ−１）受容体アンタゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法
JP2008543816A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 インペリアル イノベーションズ リミテッド 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果
US20090202497A1 (en) 2005-08-23 2009-08-13 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
CA2913805A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
EP2471811B1 (en) 2006-02-22 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin derivatives
CN101432025B (zh) * 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
MX2009000709A (es) 2006-07-18 2009-02-04 Sanofi Aventis Anticuerpo antagonista contra epha2 para el tratamiento de cancer.
ITMI20061607A1 (it) 2006-08-09 2008-02-10 Maria Vincenza Carriero Peptidi con attivita farmacologica
US20090318353A1 (en) * 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
WO2008043033A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
MX2009008241A (es) 2007-02-15 2009-10-08 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1.
EP2158214B1 (en) 2007-06-15 2011-08-17 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2025684A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2217265B1 (en) 2007-11-20 2017-05-10 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CA2711752A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DK2229407T3 (en) 2008-01-09 2017-02-27 Sanofi Aventis Deutschland NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE
WO2009129250A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
KR20110021758A (ko) 2008-04-22 2011-03-04 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 이형체-특이적 인슐린 유사체
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
PA8830501A1 (es) 2008-06-17 2010-07-27 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
KR20110039230A (ko) 2008-06-17 2011-04-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 생리학적 ｐＨ 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체
PL219335B1 (pl) 2008-07-04 2015-04-30 Inst Biotechnologii I Antybiotyków Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
BRPI0916560A2 (pt) 2008-07-31 2015-11-10 Univ Case Western Reserve análogo de insulina, ácido nucléico, vetor de expressão, célula hospedeira e método de tratamento de um paciente.
CN106317164A (zh) 2008-09-12 2017-01-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
EA020596B1 (ru) 2008-12-15 2014-12-30 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
US8685919B2 (en) 2008-12-15 2014-04-01 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
US8642541B2 (en) 2008-12-15 2014-02-04 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2008365556A1 (en) 2008-12-15 2011-07-21 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2376520B1 (en) 2008-12-19 2014-02-12 Indiana University Research&Technology Corporation Insulin analogs
CA2744558A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
US20100240883A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Nian Wu Lipid-drug conjugates for drug delivery
CN101519446A (zh) 2009-03-31 2009-09-02 上海一就生物医药有限公司 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法
PE20120914A1 (es) 2009-06-16 2012-08-22 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
JP6006118B2 (ja) 2009-12-16 2016-10-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アナログ及び誘導体
MX342409B (es) 2010-01-20 2016-09-28 Zealand Pharma As Tratamiento de enfermedades cardiacas.
RU2012136450A (ru) * 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
US20130053310A1 (en) 2010-03-26 2013-02-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
AU2011247824B2 (en) 2010-04-27 2014-02-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20130086343A (ko) 2010-06-24 2013-08-01 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
JP6231386B2 (ja) 2010-11-09 2017-11-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス リンカーを有する二重アシル化されたｇｌｐ−１誘導体
KR20140043709A (ko) 2011-01-20 2014-04-10 질랜드 파마 에이/에스 아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합
EP2691108A1 (en) 2011-03-28 2014-02-05 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
RU2602601C2 (ru) 2011-04-12 2016-11-20 Ново Нордиск А/С Дважды ацилированные производные glp-1
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
KR102002783B1 (ko) * 2011-06-10 2019-07-24 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 포도당 의존성 인슐리노트로핀 폴리펩타이드 유사물질, 이의 약학적 조성물 및 응용
AR088161A1 (es) 2011-09-23 2014-05-14 Novo Nordisk As Analogos de glucagon
SG11201403377QA (en) 2011-12-23 2014-07-30 Zealand Pharma As Glucagon analogues
JP6228187B2 (ja) 2012-05-03 2017-11-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｉｐ−ｇｌｐ−１デュアルアゴニスト化合物及び方法
CA2878991C (en) 2012-07-23 2021-12-07 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
PT3057984T (pt) 2013-10-17 2018-10-24 Boehringer Ingelheim Int Análogos de glucagon acilados
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX2016005556A (es) 2013-11-06 2016-07-15 Zealand Pharma As Compuestos agonistas duales de gip-glp-1 y procedimientos.
CA2939763A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Novo Nordisk A/S Stable glucagon analogues and use for treatment of hypoglycaemia
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102105159A (zh) * 2008-06-17 2011-06-22 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症
CN102171244A (zh) * 2008-08-07 2011-08-31 益普生制药股份有限公司 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物

Also Published As

Publication number Publication date
TW201348252A (zh) 2013-12-01
AU2013255751A1 (en) 2014-12-18
EA028665B1 (ru) 2017-12-29
JP6228187B2 (ja) 2017-11-08
IN2014MN02304A (zh) 2015-08-07
EP2844669B1 (en) 2018-08-01
IL235463A0 (en) 2014-12-31
MX356641B (es) 2018-06-07
KR20150003910A (ko) 2015-01-09
PH12014502452A1 (en) 2015-02-02
EA201491918A1 (ru) 2015-07-30
AR090937A1 (es) 2014-12-17
CA2872314A1 (en) 2013-11-07
EP2844669A1 (en) 2015-03-11
US20190135886A1 (en) 2019-05-09
SG11201407137PA (en) 2014-11-27
CA2872314C (en) 2021-08-31
AU2013255751B2 (en) 2017-10-05
JP2015517459A (ja) 2015-06-22
BR112014027348B1 (pt) 2022-12-20
MX2014013318A (es) 2015-09-28
CN104470948A (zh) 2015-03-25
HK1208232A1 (zh) 2016-02-26
US20150299281A1 (en) 2015-10-22
BR112014027348A2 (pt) 2017-06-27
TR201815338T4 (tr) 2018-11-21
NZ702333A (en) 2017-06-30
KR102184241B1 (ko) 2020-12-01
WO2013164483A1 (en) 2013-11-07
CN104470948B (zh) 2018-06-15
US10100097B2 (en) 2018-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI689515B (zh) Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法
US11111285B2 (en) Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds
US11008375B2 (en) GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
JP2023126965A (ja) Ｇｉｐアゴニスト化合物及び方法
AU2014345569A1 (en) GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods