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TWI682790B - 用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物 - Google Patents

用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物 Download PDF

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TWI682790B
TWI682790B TW104124438A TW104124438A TWI682790B TW I682790 B TWI682790 B TW I682790B TW 104124438 A TW104124438 A TW 104124438A TW 104124438 A TW104124438 A TW 104124438A TW I682790 B TWI682790 B TW I682790B
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張吉林
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美商諾芬藥品公司
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Abstract

本文闡述可用於例如經皮藥物遞送組合物中之含聚矽氧之丙烯酸聚合物、其製備及使用之方法、包含其之經皮藥物遞送組合物以及製備及使用該等經皮藥物遞送組合物之方法。該等聚合物尤其適於調配胺藥物，諸如安非他命(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、利凡斯的明(rivastigmine)、帕羅西汀(paroxetine)及克羅尼啶(clonidine)。

Description

用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物 相關申請案的交叉參考
本申請案根據35 USC § 119(e)主張於2014年7月31日提出申請之美國臨時申請案62,031,325之權益，該申請案之全部內容之全文皆以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於可用於例如經皮藥物遞送組合物中之含聚矽氧之丙烯酸聚合物、製備及使用其之方法、包含其之經皮藥物遞送組合物以及製備及使用該等經皮藥物遞送組合物之方法。
許多要素影響經皮藥物遞送組合物之設計及性能。該等要素尤其包括個別藥物本身、組合物組份之物理及化學特徵及其相對於其他組份之性能及性質、製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、期望藥物遞送速率及治療開始、期望藥物遞送曲線及預期遞送持續時間。
製備經皮藥物遞送組合物中之主要設計選擇與組合物之聚合物組份相關，例如用於含藥物之載劑層及/或任何含非藥物之聚合物層中之聚合物。通常，聚合物係壓感黏著劑，但不同的壓感黏著劑聚合物具有使其或多或少有利於在給定組合物中使用之不同性質。在選擇用於經皮藥物遞送組合物中之聚合物時考慮之要素可包括例如欲調配 於聚合物中之藥物之溶解度、聚合物是否包括可與組合物之藥物或其他組份之任何反應性部分反應之任何反應性部分、聚合物與組合物之其他組份之物理相容性、組合物之期望物理性質(例如，黏性及耐磨性)、組合物之期望藥物動力學性質(例如，藥物遞送之速率及持續時間)等。
兩類廣泛用於經皮藥物遞送組合物中之壓感黏著劑包括丙烯酸壓感黏著劑及聚矽氧壓感黏著劑。一般而言，大多數藥物展現在丙烯酸壓感黏著劑中相對較高之溶解度及在聚矽氧壓感黏著劑中相對較低之溶解度。業內已使用丙烯酸壓感黏著劑及聚矽氧壓感黏著劑之混合物來平衡該等性質。舉例而言，儘管藥物必須可溶於載劑組合物中以經皮遞送，但高溶解度可抑制藥物流出組合物，使得可能需要高濃度之藥物來達成令人滿意(例如，治療有效)之藥物流量。調配含有高濃度藥物之經皮藥物遞送組合物亦可背離組合物之期望物理特徵，此乃因許多藥物具有增塑效應。此外，在使用後相對較大量之藥物可保留在組合物中。另一方面，許多藥物在聚矽氧壓感黏著劑中之溶解度不足以達成令人滿意之載藥量及藥物流量。然而，聚矽氧壓感黏著劑可與丙烯酸壓感黏著劑組合使用來平衡一些上文所概述之性質。
然而，包含聚矽氧壓感黏著劑及丙烯酸壓感黏著劑之摻合物的組合物具有其他缺點。舉例而言，許多聚矽氧壓感黏著劑及丙烯酸壓感黏著劑在物理上並不相容，此使得難以達成聚合物之均質摻合物，且所形成之摻合物可能在進一步處理或儲存期間展現相分離。此外，包括矽醇基團之聚矽氧壓感黏著劑可與具有反應性胺部分之藥物反應，且可與較差物理性質及化學穩定性問題(例如隨時間增加之離型襯裡剝離力)相關。
因此，業內仍需要可用於經皮藥物遞送組合物中之聚合物，包括可於經皮藥物遞送組合物中用於含胺基團之藥物之聚合物。
根據一些實施例，提供用於局部施加之呈撓性有限系統形式之用於經皮遞送胺藥物的組合物，其包含包括藥物及含聚矽氧之丙烯酸聚合物之聚合物基質。在一些實施例中，含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種非反應性丙烯酸單體及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體製得之非反應性含聚矽氧之丙烯酸聚合物，其中非反應性單體及聚合物不與胺藥物之胺基團反應。在一些實施例中，含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種非反應性丙烯酸單體及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體製得，該一或多種非反應性丙烯酸單體選自由以下組成之群：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、辛基丙烯醯胺、丙烯酸羥乙基酯及含乙烯基之單體(例如乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮)，其中非反應性單體不與胺藥物之胺基團反應。在一些實施例中，含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自以下中之一或多者製得：丙烯酸甲酯單體、甲基丙烯酸甲酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體、丙烯酸丁基酯單體、含醯胺之單體及/或含乙烯基之單體以及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體，其中非反應性單體不與胺藥物之胺基團反應。
根據任何實施例，藥物可係選自由以下組成之群之胺藥物：安非他命(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、利凡斯的明(rivastigmine)、羅替戈汀(rotigotine)、芬太尼(fentanyl)、帕羅西汀(paroxetine)、克羅尼啶(clonidine)、艾米達隆(amiodarone)、安米替林 (amitriptyline)、阿托品(atropine)、苯紮托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、波那普令(bornaprine)、丁哌卡因(bupivacaine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、桂利嗪(cinnarizine)、氯米帕明(clomipramine)、環噴托酯(cyclopentolate)、達非那新(darifenacin)、右苄替米特(dexetimide)、雙環維林(dicyclomine)、迪肽贊(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、普羅吩胺(ethopropazine)、黃酮哌酯(flavoxate)、後馬托品(homatropine)、伊米帕明(imipramine)、洛沙平(loxapine)、馬紮替可(mazaticol)、美噻噸(metixene)、奧昔布寧(oxybutin)、羥苄利明(oxyphencyclimine)、芬格魯胺(phenglutarimide)、毒扁豆鹼(physostigmine)、哌立度酯(piperidolate)、哌侖西平(pirenzepine)、丙環定(procyclidine)、普魯吩胺(profenamine)、丙哌維林(propiverine)、東莨菪鹼(scopolamine)、替侖西平(telenzepine)、茶鹼(theophylline)、托特羅定(tolterodine)、曲米帕明(trimipramine)、苯海索(trihexyphenidyl)、曲帕替平(tropatepine)及托吡卡胺(tropicamide)。
根據任何實施例，組合物可進一步包含背襯及/或離型襯裡。
根據其他實施例，提供用於經皮遞送胺藥物之方法，其包含將如本文所述之組合物局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。
根據其他實施例，提供含聚矽氧之丙烯酸聚合物之用途，其用於製備用來經皮遞送胺藥物之藥劑，例如以提供胺藥物可用於治療或預防之任何病況之治療或預防。
根據其他實施例，提供用於局部施加之呈撓性有限系統形式之組合物，其包含包括藥物及含聚矽氧之丙烯酸聚合物之聚合物基質，其用於經皮遞送胺藥物，例如用於治療或預防胺藥物可用於治療或預防之任何病況。
根據其他實施例，提供製造用於局部施加之呈撓性有限系統形 式之用於經皮遞送胺藥物的組合物的方法，其包含藉由於溶劑中摻和胺藥物及含聚矽氧之丙烯酸聚合物形成聚合物基質摻合物，將聚合物基質摻合物施加至支撐層，及去除任何剩餘溶劑。
根據其他實施例，提供製造含聚矽氧之丙烯酸聚合物之方法，其包含共聚合丙烯酸單體與含聚矽氧之丙烯酸單體。在特定實施例中，丙烯酸單體及含聚矽氧之丙烯酸單體與胺基團無反應性。在一些實施例中，基於聚合物之總乾重，含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含1-99重量%之丙烯酸單體及99-1重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。在一些實施例中，基於聚合物之總乾重，含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含至多50重量%之丙烯酸單體及至少50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。在其他實施例中，基於聚合物之總乾重，含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含至少50重量%之丙烯酸單體及至多50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。
圖1顯示與Daytrana®相比，來自包含如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物之組合物之哌醋甲酯的活體外流量數據(流量，μg/cm2/hr)。
圖2顯示與Daytrana®相比，來自包含丙烯酸壓感黏著劑之組合物之哌醋甲酯的活體外流量數據(流量，μg/cm2/hr)。
圖3顯示與包含丙烯酸壓感黏著劑之組合物相比，來自包含如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物之組合物之安非他命的活體外流量數據(流量，μg/cm2/hr)。
圖4顯示與Exelon®相比，來自包含如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物之組合物之利凡斯的明的活體外流量數據(流量，μg/cm2/hr)。
圖5顯示來自包含如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物之組合 物之帕羅西汀的活體外流量數據(流量，μg/cm2/hr)。
本文闡述可用於例如經皮藥物遞送組合物中之含聚矽氧之丙烯酸聚合物。在特定實施例中，聚合物適於與胺藥物一起使用。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文提及熟習此項技術者已知之各種方法。闡述所提及之該等已知方法之出版物及其他材料係如同全部闡述一般以全文引用方式併入本文中。熟習此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法可用於實施本發明。然而，本文闡述特定材料及方法。除非另有說明，否則在以下描述及實例中提及之材料、試劑及諸如此類可自商業來源獲得。
如本文所使用，除非明確說明僅指示單數，否則單數形式「一(a、an)」及「該」指定單數及複數二者。
術語「約」及一般使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所述之確切數值，且欲指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範疇之範圍。如本文所使用，「約」將為熟習此項技術者所理解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若熟習此項技術者對在使用該術語之上下文中給出之該術語之使用並不清楚，則「約」將意指至多具體項目之±10%。
如本文所使用，片語「實質上不含」意指所述組合物(例如，聚合物基質等)包含基於所述組合物之總重量小於約5重量%、小於約3重量%或小於約1重量%之所排除組份。
如本文所使用，「個體」表示需要藥物療法之任一哺乳動物，包括人類。舉例而言，個體可患有或具有罹患可使用胺藥物治療或預防之病況之風險，或可出於健康維持目的服用胺藥物。
如本文所使用，術語「局部(topical及topically)」意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮(transdermal及transdermally)」意味著穿過皮膚或黏膜(包括口、頰、鼻、直腸及陰道黏膜)進入體循環中。因此，可將本文所述之組合物局部施加至個體以達成胺藥物之經皮遞送。
如本文所使用，片語「治療有效量」及「治療量」分別意指在需要該治療之個體中投與該藥物以提供特定藥理學效應之藥物劑量或個體中之血漿濃度。據強調藥物之治療有效量或治療量將不總是可有效地治療本文所述之病況/疾病，即使熟習此項技術者認為該劑量係治療有效量。僅為方便起見，下文參考成年人類個體提供例示性劑量、藥物遞送量、治療有效量及治療量。熟習此項技術者可根據治療特定個體及/或病況/疾病之需要根據標準實踐調節該等量。
如本文所使用，「活性表面積」意指經皮藥物遞送系統之含藥物聚合物基質之表面積。
本文所述之組合物係呈「撓性有限形式」。如本文所使用，片語「撓性有限形式」意指能夠適應與其接觸之表面且能夠維持接觸以促進局部施加之實質上固體形式。該等系統通常在業內已知且可自市面購得，例如經皮藥物遞送貼片。該等組合物包含在施加至皮膚(或上文所述之任何其他表面)後釋放活性劑(例如胺藥物)之含藥物聚合物基質。在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物除含藥物聚合物基質層以外亦可包括背襯層及/或離型襯裡層。
如本文所使用，「含藥物聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如胺藥物)及聚合物(例如壓敏黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物)之聚合物組合物。若聚合物本身具有黏著性質，則係「黏著劑」或「生物黏著劑」。其他聚合物可藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑、皮膚滲透增強劑或其他賦形劑而用作黏著劑或生物黏著劑。因此，在 一些實施例中，聚合物視情況包含增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
如本文所使用，術語「壓敏黏著劑」係指在施加極弱壓力下即刻黏著至大多數基板且保持永久黏性之黏彈性材料。如上所述，若聚合物本身具有壓敏黏著劑性質，則係壓敏黏著劑聚合物。其他聚合物可藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混合而用作壓敏黏著劑。術語壓敏黏著劑亦包括不同聚合物之混合物。
如本文所使用，術語「非反應性組份」指定不含具有活性氫原子之官能基或具有可與胺藥物發生化學反應或相互作用之氫原子的官能基(例如，羧基、羥基、胺、硫醇、矽醇、磺醯氧基基或環氧基)之組份。如本文所使用，非反應性組份可包括含有醯胺基團之單體(例如，具有醯胺基之組份)。
在一些實施例中，聚合物基質在室溫下係壓敏黏著劑且展現期望物理性質，例如良好黏著至皮膚，能夠剝離或以其他方式去除而對皮膚沒有實質創傷，隨陳化保留黏性等。
如本文所使用，術語「胺藥物」係指包含胺基團(包括一級、二級及/或三級胺基團)之任何生理活性劑。胺藥物之非限制性實例包括安非他命、哌醋甲酯、利凡斯的明、羅替戈汀、芬太尼、帕羅西汀及克羅尼啶。下文更詳細地論述其他實例。
含聚矽氧之丙烯酸聚合物
本文闡述可藉由共聚合丙烯酸單體與含聚矽氧之丙烯酸單體製得之含聚矽氧之丙烯酸聚合物。在特定實施例中，單體不包括與胺藥物反應之官能基，如下文更詳細論述。亦即，在特定實施例中，單體係非反應性單體，如下文更詳細論述。在其他特定實施例中，聚合物僅包含非反應性單體，使得聚合物無反應性。
如本文所使用，「非反應性單體」及「非反應性聚合物」包括 任何不包括會與胺藥物之胺基團反應之官能基之單體或聚合物。
如本文所使用，「官能基」係存在於基於丙烯酸之單體單元上之反應性化學基團，其可直接修飾該基於丙烯酸之聚合物或其可提供其他反應位點。如本文所使用，「官能基」包括與胺藥物之胺基團反應及不與胺藥物之胺基團反應之化學基團。官能基之一般實例包括羧基、環氧基、羥基、磺醯氧基(sulfoxyl)及胺基。典型羧基官能基單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、伊康酸(itaconic acid)、馬來酸及巴豆酸。典型羥基官能基單體包括甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸羥甲基酯、甲基丙烯酸羥甲基酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥丁基酯、甲基丙烯酸羥丁基酯、丙烯酸羥戊基酯、甲基丙烯酸羥戊基酯、丙烯酸羥己基酯、甲基丙烯酸羥己基酯。在該等官能基中，「非反應性」官能基係不與胺藥物之胺基團反應之彼等基團。因此，例如，羥基及胺基在胺藥物之背景下係「非反應性」官能基。乙烯基酯(例如乙酸乙烯酯)可與一級胺藥物(例如，安非他命)及二級胺藥物(例如，哌醋甲酯)反應，但通常不與三級胺藥物(例如，利凡斯的明及芬太尼)反應(例如，為「非反應性」)。因此，在一些實施例中，具有該等官能基之聚合物可包括在組合物中作為「非反應性」聚合物，此端視所調配之藥物而定。如上所述，在一些實施例中，丙烯酸聚合物不包括通常與胺藥物反應之反應性官能基，例如羧基、環氧基及磺醯氧基基。
適宜非反應性丙烯酸單體之實例包括丙烯酸烷基酯及甲基丙烯酸烷基酯，例如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸基 酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯及甲基丙烯酸十三烷基酯、含醯胺基團之單體(例如辛基丙烯醯胺)。如上所述，端視所調配之藥物而定，其他適宜非反應性丙烯酸單體可包括含羥基之單體(例如丙烯酸羥乙基酯)及含乙烯基之單體(例如乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮)。
在特定實施例中，如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自單體製得，該等單體包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸丁基酯、含醯胺之單體及含乙烯基之單體。在其他特定實施例中，如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自至多四種類型之選自以下之單體製得：(1)丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯單體；(2)丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁基酯單體，(3)含醯胺之單體，及(4)含乙烯基之單體。因此，例如，如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物可自以下單體製得：(1)丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯；(2)丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁基酯，(3)視情況含醯胺之單體，及(4)視情況含乙烯基之單體。
適宜含聚矽氧之丙烯酸單體之實例包括具有聚矽氧部分之丙烯酸單體，例如不同分子量之矽氧基矽烷及聚二甲基矽氧烷，例如3-丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷、單乙烯基封端聚二甲基矽氧烷、(2-丙烯醯氧基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲 基丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1-甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-甲基丙烯醯氧基丁基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-甲基丙烯醯氧基丁基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(4-甲基丙烯醯氧基丁基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲 基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,2-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-1,1-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(2-甲基丙烯醯氧基-2,2-二甲基乙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基-1-甲基丙基)-叁(三甲基矽 氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-二甲基-(三甲基矽氧基)-矽烷、(3-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-單甲基-雙(三甲基矽氧基)-矽烷，及(3-甲基丙烯醯氧基-2-甲基丙基)-叁(三甲基矽氧基)-矽烷等。
在特定實施例中，如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物包括甲基丙烯酸3-叁(三甲基矽基氧基)矽基)丙基酯(TRIS)、單乙烯基封端聚二甲基矽氧烷(PDMS)或其組合。
可藉由選擇並控制單體及單體比率來選擇及調節聚合物之黏著性質。一般而言，聚合物可包含任何相對量之丙烯酸單體及含聚矽氧之丙烯酸單體。在一些實施例中，基於聚合物之總乾重，聚合物包含1-99重量%之丙烯酸單體及99-1重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。在特定實施例中，基於聚合物之總乾重，聚合物包含至多50重量%之丙烯酸單體及至少50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。在其他特定實施例中，基於聚合物之總乾重，聚合物包含至少50重量%之丙烯酸單體及至多50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。
聚合物基質(含藥物層)
本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物可用作例如經皮藥物遞送組合物之聚合物基質之聚合物組份。
在一些實施例中，經皮藥物遞送組合物係整體系統，其中包含含聚矽氧之丙烯酸聚合物及活性劑之聚合物基質係該系統之唯一聚合層(但該系統另外可包含背襯及離型襯裡)。在其他實施例中，經皮藥物遞送組合物係多層系統，其中含聚矽氧之丙烯酸聚合物存在於含藥物層及含非藥物層中之一或多者中。
根據該等實施例中之任一者，含藥物層可由含聚矽氧之丙烯酸 聚合物及活性劑組成，例如，含藥物層經調配僅具有含聚矽氧之丙烯酸聚合物及活性劑。另一選擇為，含藥物層可包括其他組份。在一些實施例中，含藥物層包括其他聚合物，例如可有效地改良組合物之物理或藥物動力學性質，例如藥物溶解度、藥物流量、黏著、對晶體形成之抗性、對冷流之抗性等。其他聚合物可選自丙烯酸聚合物、聚矽氧聚合物、基於橡膠之聚合物，例如一或多種基於橡膠之壓感黏著劑，例如天然或合成聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如Kraton® D1111 KT)、烴聚合物(例如丁基橡膠)、含鹵素之聚合物(例如聚丙烯酸-腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯及聚氯二烯)及其其他共聚物。另外或另一選擇為，如上文所論述，聚合物基質可包含非黏著劑聚合物，例如乙基纖維素。
在一些實施例中，含藥物層包括一或多種其他組份，包括通常用於經皮藥物遞送組合物中之其他組份，例如抗氧化劑、皮膚滲透增強劑、增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑。在一些實施例中，任何該等組份無反應性，如上文所論述。
當使用如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物調配胺藥物時，可達成與在基於丙烯酸聚合物之相應組合物中調配相同量之相同藥物相比較高之藥物流量。此外，使用含聚矽氧之丙烯酸聚合物製得之組合物展現良好的穩定性及令人滿意(例如，穩定)之離型襯裡隨時間之剝離力。
抗氧化劑
在一些實施例中，聚合物基質包括抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑係丁基羥基甲苯(BHT)及/或丁基羥基茴香醚(BHA)。在其他實施例中，抗氧化劑另外或另一選擇為係第三丁基氫醌(TBHQ)、α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙基 酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及諸如此類。在一些實施例中，抗氧化劑係如上文所論述之非反應性組份。在特定實施例中，基於聚合物基質之總乾重，抗氧化劑(或其組合)係以約0至約1.0重量%(包括約0.1至約1.0重量%，例如約0.1重量%、約0.25重量%及約0.5重量%)之總量使用。
滲透增強劑
在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種滲透增強劑。「滲透增強劑」係已知用於加速藥物穿過皮膚遞送之試劑。該等試劑亦稱為加速劑、佐劑及吸附促進劑，且其在本文中統稱為「增強劑」。此類試劑包括具有多種作用機制之試劑，包括藉由(例如)改變角質層保持水分之能力、軟化皮膚、改良皮膚之滲透性、充當滲透助劑或毛囊開放劑或改變皮膚(包括邊界層)之狀態而能夠改良經皮吸收之試劑。在一些實施例中，滲透增強劑係如上文所論述之非反應性組份。
說明性滲透增強劑包括(但不限於)多元醇，例如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇；油，例如橄欖油、角鯊烯及羊毛脂；脂肪醚，例如鯨蠟醚及油烯基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙基酯；脲及脲衍生物，例如尿囊素，其影響角蛋白保持水分之能力；極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺，其影響角蛋白滲透性；水楊酸，其軟化角蛋白；胺基酸，其係滲透助劑；煙鹼酸芾基酯，其係毛囊開放劑；及較高分子量脂肪族表面活性劑，例如月桂基硫酸鹽，其改變皮膚之表面狀態，及所投與藥物。其他試劑包括油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞麻油酸生育酚酯、油酸丙酯及棕櫚酸異丙基酯。
在一些實施例中，聚合物基質不包含滲透增強劑。
當存在時，基於聚合物基質之乾重，滲透增強劑通常以聚合物基質之乾重計至多約30%(包括至多30重量%)、至多約20重量%(包括20重量%)或至多約10重量%、至多10重量%或至多5重量%(包括至多5重量%)之量使用。
增黏劑
在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種增黏劑，例如脂肪族烴、混合型脂肪族及芳香族烴、芳香族烴、經取代之芳香族烴、氫化酯、聚萜、聚矽氧流體、礦物油及氫化木松香。在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種選自以下之增黏劑：松香酯、脂肪族烴樹脂、芳香族烴樹脂、萜樹脂、聚丁烯及氫化聚丁烯。
其他賦形劑
在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種增稠劑、填充劑及/或已知用於經皮藥物遞送系統中之其他添加劑或組份。
例如，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種可溶性及不溶性聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物及二氧化矽(SiO2)及其他組份。
在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種黏合劑，例如卵磷脂，其「結合」其他成份；一或多種含有聚矽氧之流變劑(增稠劑)，例如發煙二氧化矽、試劑級沙、沈澱二氧化矽、非晶形二氧化矽、膠體二氧化矽、熔融二氧化矽、二氧化矽凝膠、石英及以Syloid®、Cabosil®、Aerosil®及Whitelite®自市面購得之顆粒矽質材料，例如其用於增強組合物或塗層之均勻一致性或連續相。
其他添加劑及賦形劑包括稀釋劑、穩定劑、填充劑、黏土、緩衝劑、除生物劑、潤滑劑、抗刺激劑、防腐劑、增塑劑、交聯劑、矯味劑、著色劑、顏料及諸如此類。
該等物質可以足以賦予組合物期望性質之任一量存在，且其通 常以基於聚合物基質之乾重總共至多50重量%(包括約0.1重量%至約30重量%)之量使用。如上所述，在一些實施例中，任何該等組份係非反應性組份。
在一些實施例中，經皮藥物遞送組合物之含藥物聚合物基質層包含以基於含藥物聚合物基質層之乾重之重量計的以下組份：1%至50%藥物，包括2%至30%藥物；50%至90%含聚矽氧之丙烯酸共聚物，包括70%至90%含聚矽氧之丙烯酸共聚物；0%至50%之其他可選組份，例如非反應性丙烯酸壓感黏著劑、增黏劑、抗氧化劑、吸收增強劑等。
活性劑
如上所述，本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物可用作例如經皮藥物遞送組合物之聚合物基質之聚合物組份。一般而言，聚合物可在組合物中用於經皮遞送任何活性劑。在特定實施例中，聚合物在組合物中用於經皮遞送胺藥物。當使用聚合物調配胺藥物時，可尤其有利地使用非反應性單體、非反應性聚合物及其他非反應性組份，如上文所論述。
如上所述，術語「胺藥物」係指包含胺基團(包括一級、二級及/或三級胺基團)之任何生理活性劑。胺藥物之非限制性實例包括安非他命、哌醋甲酯、利凡斯的明、羅替戈汀、芬太尼、帕羅西汀及克羅尼啶。
安非他命(α-甲基苯乙胺)係對掌性藥物。市售口服安非他命產品Adderall®包括若干不同的安非他命鹽，包括安非他命硫酸鹽、安非他命葡萄糖二酸鹽及安非他命天冬胺酸鹽單水合物，d-安非他命對l-安非他命之總比率為3：1。安非他命可用於例如達成中樞神經系統刺激、用於治療注意力缺陷病症(ADD)及/或注意力缺陷/過動症(ADHD)及/或用於治療嗜睡病。
哌醋甲酯(a-苯基-2-六氫吡啶乙酸甲酯)係對掌性藥物。儘管市售哌醋甲酯產品(例如口服產品Ritalin®錠劑及經皮產品Daytrana®)貼片)包括d-及l-蘇型-哌醋甲酯之50：50(外消旋)混合物，但人們認為d-蘇型-哌醋甲酯異構物具有較大藥理學活性。本文所述之組合物可利用哌醋甲酯之任一異構物來調配，但包含d-及l-蘇型-哌醋甲酯之外消旋混合物或主要包含d-蘇型-哌醋甲酯異構物之組合物可係商業上最相關的。
哌醋甲酯(尤其包括哌醋甲酯鹼)具有二級胺部分及甲基酯部分，且其係不穩定的且其在反應性官能基(例如活性氫原子或具有可與哌醋甲酯發生化學反應或相互作用之氫原子之官能基(例如，羧基、羥基、胺、硫醇、矽醇或環氧基))存在下經歷降解，其可存在於聚合物、增強劑、賦形劑及通常可用於經皮組合物中之其他組份中。哌醋甲酯之主要降解產物包括利他林酸(ritalinic acid)及赤型異構物，其濃度隨官能基之量(以重量計)增加而顯著增加。該降解可在儲存後大大減少存在於組合物中之活性物質之量，由此減少可進行藥物遞送之活性哌醋甲酯之量。因此，在一些實施例中，本文所述之哌醋甲酯組合物經調配不含具有該等官能基之組份。亦即，在一些實施例中，本文所述之組合物經調配僅具有如上文所定義且於下文更詳細論述之非反應性組份。
利凡斯的明，(S)-N-乙基-N-甲基胺基甲酸3-[1-(二甲基胺基)乙基]苯基酯係三級胺藥物。其係經核准用於治療輕度至中度阿茲海默氏型(Alzheimer's type)癡呆及由帕金森氏病(Parkinson's disease)引起之癡呆之擬副交感或膽鹼激導性藥劑。該藥物可經口或經皮投與。市售經皮式利凡斯的明產品(Exelon®)係設計供每日使用，且包含四層：背襯層、聚合物-藥物基質層及黏著劑層及離型襯裡。Exelon®貼片可以購得兩種大小：5cm2貼片，其包括9mg利凡斯的明且在24小 時內遞送約4.6mg利凡斯的明；及10cm2貼片，其包括18mg利凡斯的明且在24小時內遞送約9.5mg利凡斯的明。(提供9.5mg/24小時之劑量之10cm2貼片係所推薦之有效劑量)。
羅替戈汀，(S)-6-[丙基(2-噻吩-2-基乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫萘-1-醇係用於治療帕金森氏病(PD)及不寧腿症候群(RLS)之三級胺藥物。目前之1天貼片產品遞送1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、6mg/天及8mg/天之羅替戈汀，用於治療帕金森氏病或不寧腿症候群。
芬太尼，N-(1-(2-苯基乙基)-4-六氫吡啶基)-N-苯基丙醯胺係用於治療疼痛之三級胺藥物。目前之3天貼片產品遞送12.5μg/hr、25μg/hr、50μg/hr、75μg/hr及100μg/hr芬太尼，用於管控疼痛。
帕羅西汀，(3S,4R)-3-[(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)六氫吡啶具有二級胺部分，且用於治療嚴重抑鬱症、強迫症、恐慌症、社交焦慮症、創傷後壓力病症、廣泛性焦慮症及與停經相關之血管舒張症狀(例如熱潮紅及盜汗)。
克羅尼啶，N-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺用於治療高血壓、注意力缺失/過動症、焦慮症、戒斷(酒精、類鴉片或吸煙)、偏頭痛、停經期潮紅、腹瀉及某些疼痛病況。市售經皮克羅尼啶產品(例如Catapres-TTS®)之設計在於提供以大致恆定之速率持續7天連續全身性遞送克羅尼啶。Catapres-TTS®可以購得三種大小：3.5cm2貼片，其包括2.5mg克羅尼啶且每天遞送約0.1mg克羅尼啶；7.0cm2貼片，其包括5mg克羅尼啶且每天遞送約0.2mg克羅尼啶；及10.5cm2貼片，其包括7.5mg克羅尼啶且每天遞送約0.3mg克羅尼啶。
其他三級胺藥物包括艾米達隆、安米替林、阿托品、苯紮托品、比哌立登、波那普令、丁哌卡因、氯苯那敏、桂利嗪、氯米帕明、環噴托酯、達非那新、右苄替米特、雙環維林、迪肽贊、苯海拉明、多塞平、普羅吩胺、黃酮哌酯、後馬托品、伊米帕明、洛沙平、 馬紮替可、美噻噸、奧昔布寧、羥苄利明、芬格魯胺、毒扁豆鹼、哌立度酯、哌侖西平、丙環定、普魯吩胺、丙哌維林、東莨菪鹼、替侖西平、茶鹼、托特羅定、曲米帕明、苯海索、曲帕替平及托吡卡胺。
欲納入聚合物基質中之藥物之量端視特定藥物、期望治療效應及系統欲提供療法之時間長度而變化。因此，在一個實施例中，該組合物包含足以預期施加時段(例如12小時、24小時、1天至3天、7天或更長，包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更長)內遞送治療有效量之藥物之量的藥物。
背襯
本文所述之任一組合物可包括毗鄰聚合物基質之一個面之藥物不可滲透背襯或膜。(「不可滲透」至藥物意味著未觀察到實質量之藥物經由背襯層損失)。當存在時，背襯在使用期間保護聚合物基質免受環境影響且防止藥物損失及/或其他組份釋放至環境。適於用作背襯之材料為業內所熟知且可包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯及諸如此類之膜、金屬箔、非編織織物、布及市售層壓板。典型背襯材料之厚度介於2微米至1000微米範圍內。適宜背襯材料包括市售背襯膜，例如透氣背襯，例如3M CoTranTM背襯，其特徵為水蒸氣傳輸速率較低及氧傳輸較高；非透氣層壓背襯，例如3M Scotchpak®背襯(3M,St.Paul,MN)及Dow®背襯(Dow Chemical公司，Midland,MI)。
離型襯裡
本文所述之任一組合物可包括離型襯裡，該襯裡與背襯層相比通常毗鄰系統之相對面定位。當存在時，在使用前自系統去除離型襯裡以在局部施加前暴露聚合物基質層。適於用作離型襯裡之材料為業內所熟知並在市面上有售，且包括如由Loparex LLC(Cary,NC)以PRIMELINERTM商標供應之聚矽氧塗覆之聚乙烯、聚丙烯、聚酯及聚 苯乙烯離型襯裡；由3M(St.Paul,MN)供應之3M ScotchpakTM氟聚合物塗覆之聚酯離型襯裡，例如ScotchpakTM 1020、1022、9741、9742、9744、9748及9755(氟聚合物塗覆之聚酯膜)；及Dow Corning 公司之市售產品，稱為Bio-Release®襯裡及Syl-off® 7610(二者皆基於聚矽氧)。在一些實施例中，當聚合物基質包含如本文所述之含聚矽氧之丙烯酸聚合物時，在聚合物基質與聚矽氧塗覆之離型襯裡之間提供含非聚矽氧之面黏著劑。
包裝
經皮藥物遞送系統可經包裝或在包裝中提供，例如先前技術中用於一般經皮藥物遞送系統或用於供所調配特定三級胺藥物(例如，利凡斯的明、芬太尼或羅替戈汀)使用之經皮藥物遞送系統之藥袋(pouchstock)材料。舉例而言，DuPont之Surlyn®或Graphic Packaging之Barex®包裝膜可用於藥袋材料中。
製造方法
本文所述之組合物可藉由業內已知之方法製備，例如在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下摻和(混合)聚合物及任何其他組份與適宜量之活性劑(藥物)，將濕摻合物澆注至離型襯裡上，隨後在適宜乾燥條件下蒸發揮發性溶劑，將經乾燥之於黏著劑層中之藥物在離型襯裡上層壓至背襯膜上。
用於製備如本文所述呈撓性有限形式之組合物之單位最終產品之例示性一般方法如下：
1.將適宜量之一或多種聚合物、溶劑及/或共溶劑及可選其他組份在器皿中合併且充分混合在一起。
2.將藥物添加至混合物中並實施攪動直至藥物均勻混合於其中。
3.將組合物轉移至塗覆操作中，其中以受控指定厚度將該組合 物塗覆至離型襯裡上。然後，使經塗覆組合物通過烘箱以驅除所有揮發性處理溶劑。
4.然後使塗覆於離型襯裡上之組合物與背襯層接觸並纏繞成卷。
5.自卷材料模切適當大小及形狀之遞送系統且然後裝袋。
各步驟之順序、各成份之量以及攪動或混合之量及時間可為重要的製程變量，其將取決於用於組合物中之特定聚合物、活性劑、溶劑及/或共溶劑及可選組份，但熟習此項技術者可調節該等要素。可在不背離本發明下改變實施每一方法步驟之順序(若需要)。
根據本文所述組合物之任一實施例，在一些實施例中，最終產品之大小介於約2cm2至約60cm2範圍內，包括約15cm2至約30cm2，包括12.5cm2、14.5cm2、15cm2、18.75cm2、22.5cm2、25cm2、30cm2、37.5cm2及45cm2。
使用方法
本文所述之組合物可用於經皮遞送活性劑(例如胺藥物)之方法中，包括用於治療已知活性劑有用之病況之治療方法中，如上文所論述。在該等實施例中，將如本文所述包含治療有效量之活性劑之組合物局部施加至有需要之個體。
在一些實施例中，組合物係在至少約8小時之時間段(包括至少約8小時至至少約12小時或更長之時間段，包括至多約24小時且包括約24小時)內達成活性劑之經皮遞送。在一些實施例中，組合物經調配用於每日施加。
在其他實施例中，組合物係在至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約7天或更長之時間段內達成活性劑之經皮遞送。在一些實施例中，組合物經調配用於每週一次或兩次施加。
本文所述之組合物達成活性劑之足以具有治療效應之經皮流 量。如本文所使用，「流量」(亦稱為「滲透速率」)定義為藥物穿過皮膚或黏膜組織之吸收，且係藉由菲克氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)來闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係流量(以μg或mg/cm2/hr表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/hr表示)，且dCm/dx係藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。
根據其他實施例，提供如本文所述之組合物，其用於經皮遞送活性劑，例如用於藉由局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。
包括以下特定實例作為本文所述組合物之說明。該等實例絕非意欲限制本發明之範疇。熟習本發明所屬領域之技術者將明瞭本發明之其他態樣。
實例1
使用業內已知之方法藉由共聚合合成含聚矽氧之丙烯酸共聚物。舉例而言，在適當溫度下在適宜溶劑(例如乙酸乙酯)中使用適宜起始劑(例如2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN))共聚合丙烯酸單體與含聚矽氧之丙烯酸單體。
如下製備含聚矽氧之丙烯酸共聚物A：於安裝有溫度計、冷凝器、不銹鋼攪拌器、水浴及滴液漏斗之2L圓底燒瓶中混合含有9.7g丙烯酸甲酯(MA)、20.9g丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)、95.1g甲基丙烯酸3-(叁(三甲基矽基氧基)矽基)丙基酯(TRIS)、0.074g AIBN及125.5g乙酸乙酯(溶劑)之初始填料。在攪拌下，將初始填料加熱至80℃且回流15分鐘。然後在2小時內均勻地添加29.0g MA、62.5g 2-EHA、285.3g TRIS、0.22g AIBN及377.0g乙酸乙酯之混合物。添加後，將燒瓶保持在80℃下至回流過夜。將含有聚合物A之所得溶液冷卻且傾倒至容器中。聚合物A溶液之固體含量經測試為55.8%(w/w)。
遵循類似製程來製備含聚矽氧聚合物B、C、D及E。該等聚合物之性質概述於下表中。藉由凝膠滲透層析(GPC)方法量測聚合物之分子量。根據標準測試程序測試黏著劑性質。
Figure 104124438-A0202-12-0024-1
PDMS：單乙烯基封端聚二甲基矽氧烷
MMA：甲基丙烯酸甲酯
如自單體組份與聚合物性質之比較可見，可藉由選擇單體及單體比率來選擇、調節及控制聚合物之性質。此外，如上文所論述，對於與丙烯酸聚合物相比較不溶於聚矽氧聚合物中之藥物(例如大多數藥物)，預期增加聚合物中含聚矽氧單體之相對量會減小藥物溶解度，從而增加針對給定藥物濃度之藥物流量。
實例2
將哌醋甲酯調配於含聚矽氧之丙烯酸聚合物B(上文所述)中來製備包含20%哌醋甲酯及80%聚合物B之組合物。在活體外評價在24小時內穿過人類屍體皮膚之藥物流量。與使用市售Daytrana®產品之聚 合物基質(20%哌醋甲酯、丙烯酸壓感黏著劑聚合物及聚矽氧壓感黏著劑聚合物之80%摻合物)達成之結果相比的結果顯示於圖1中且概述於下文中。
Figure 104124438-A0202-12-0025-3
結果顯示基於聚合物B之組合物達成與Daytrana®之藥物流量相當之藥物流量。
為進行比較，使用80%丙烯酸壓感黏著劑(Gelva® 3087)中之20%哌醋甲酯製備之組合物及Daytrana®的活體外流量繪製於圖2中且概述於下文中。
Figure 104124438-A0202-12-0025-4
結果指示，丙烯酸壓感黏著劑達成顯著低於Daytrana®產品之聚合物基質的流量。
實例3
將上文所述之哌醋甲酯/聚合物B組合物施加至背襯及離型襯裡，且評價4個月內自離型襯裡之剝離力。與使用市售Daytrana®產品達成之結果相比的結果顯示於下文中。
Figure 104124438-A0202-12-0025-5
結果顯示聚合物B組合物之剝離力保持穩定且較低，而 Daytrana®產品之剝離力隨時間增加。
實例4
將安非他命調配於含聚矽氧之丙烯酸聚合物B(上文所述)中來製備包含15%安非他命及85%聚合物B之組合物。在活體外評價在24小時內穿過人類屍體皮膚之藥物流量。與使用不含聚矽氧部分之丙烯酸壓感黏著劑聚合物中之15%安非他命製備之聚合物基質組合物的流量相比之結果顯示於圖3中。
將上文所述之安非他命/聚合物B組合物施加至背襯及離型襯裡，且評價4個月內自離型襯裡之剝離力。與使用丙烯酸壓感黏著劑聚合物基質達成之結果相比的結果顯示於下文中。
Figure 104124438-A0202-12-0026-7
實例5
將利凡斯的明調配於含聚矽氧之丙烯酸聚合物B(上文所述)中來製備包含20%利凡斯的明及80%聚合物B之組合物。在活體外評價在24小時內穿過人類屍體皮膚之藥物流量。與包括20%利凡斯的明之市售Exelon®產品的流量相比的結果顯示於圖4中。結果顯示聚合物B組合物之流量顯著高於市售Exelon®產品之流量。
Figure 104124438-A0202-12-0026-9
將上文所述之利凡斯的明/聚合物B組合物施加至背襯及離型襯 裡，且評價4個月內自離型襯裡之剝離力。
Figure 104124438-A0202-12-0027-10
結果顯示在環境條件下儲存4個月後，自聚合物B組合物之離型襯裡之剝離力保持穩定且較低。
實例6
將帕羅西汀調配於含聚矽氧之丙烯酸聚合物E(上文所述)中來製備包含2.5%帕羅西汀及97.5%聚合物E及5%帕羅西汀及95%聚合物E之組合物。在活體外評價在72小時內穿過人類屍體皮膚之藥物流量。結果顯示於圖5中。結果顯示聚合物E組合物之流量與藥物負載濃度直接相關。
將上文所述之帕羅西汀/聚合物E組合物施加至背襯及離型襯裡，且評價在環境條件下4個月內自離型襯裡之剝離力。結果顯示於下文中。
Figure 104124438-A0202-12-0027-11
結果顯示在環境條件下儲存4個月後，自聚合物E組合物之離型襯裡之剝離力保持較低。
實例7
將克羅尼啶調配於含聚矽氧之丙烯酸聚合物B、C或D(上文所述)中來製備包含2%克羅尼啶及98%聚合物B、C或D之組合物。將該等組合物施加至背襯及離型襯裡，且評價在環境條件下4個月後自離型襯裡之剝離力。
Figure 104124438-A0202-12-0028-13
結果顯示在環境條件下儲存4個月後，自含聚矽氧之丙烯酸聚合物組合物之離型襯裡之剝離力保持較低且穩定。

Claims (12)

  1. 一種用於局部施加之呈撓性有限系統形式之用於經皮遞送胺藥物的組合物，其包含聚合物基質，該聚合物基質包括胺藥物及包含丙烯酸單體及含聚矽氧之丙烯酸單體的含聚矽氧之丙烯酸聚合物，其中該胺藥物係選自由以下組成之群：安非他命(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、利凡斯的明(rivastigmine)、帕羅西汀(paroxetine)及克羅尼啶(clonidine)。
  2. 如請求項1之組合物，其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種非反應性丙烯酸單體及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體製得之非反應性含聚矽氧之丙烯酸聚合物，其中該等非反應性單體及聚合物不與該胺藥物之胺基團反應。
  3. 如請求項1之組合物，其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種非反應性丙烯酸單體及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體製得，該一或多種非反應性丙烯酸單體選自由以下組成之群：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、辛基丙烯醯胺、丙烯酸羥乙基酯及乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯，其中該等非反應性單體不與該胺藥物之胺基團反應。
  4. 如請求項1之組合物，其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自以下各項製得：(i)一或多種選自由以下組成之群之丙烯酸單體：丙 烯酸甲酯單體、甲基丙烯酸甲酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體、丙烯酸丁基酯單體、含醯胺之單體及含乙烯基之單體，及(ii)一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體，其中該等非反應性單體不與該胺藥物之胺基團反應。
  5. 如請求項1之組合物，其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自以下各項製得：(i)至多四種類型之選自由以下組成之群之丙烯酸單體：(1)丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯單體；(2)丙烯酸2-乙基己基酯及丙烯酸丁基酯單體，(3)含醯胺之單體，及(4)含乙烯基之單體，及一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體，其中該等非反應性單體不與該胺藥物之胺基團反應。
  6. 如請求項1之組合物，其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種選自由矽氧基矽烷及聚二甲基矽氧烷組成之群之含聚矽氧之丙烯酸單體及一或多種丙烯酸單體製得；或其中該含聚矽氧之丙烯酸聚合物係自一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體及一或多種非反應性丙烯酸單體製得，該一或多種非反應性含聚矽氧之丙烯酸單體選自由以下組成之群：3-丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷及單-乙烯基封端聚二甲基矽氧烷，其中該等非反應性單體不與該胺藥物之胺基團反應。
  7. 如請求項1之組合物，其進一步包含背襯；可選地進一步包含離型襯裡。
  8. 一種製造用於局部施加之呈撓性有限系統形式之用於經皮遞送胺藥物的組合物之方法，其包含藉由於溶劑中摻和胺藥物及包含丙烯酸單體及含聚矽氧之丙烯酸單體的含聚矽氧之丙烯酸聚合物形成聚合物基質摻合物，將該聚合物基質摻合物施加至支撐層，及去除任何剩餘溶劑， 其中該胺藥物係選自由以下組成之群：安非他命(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、利凡斯的明(rivastigmine)、帕羅西汀(paroxetine)及克羅尼啶(clonidine)。
  9. 如請求項8之方法，其中基於該聚合物之總乾重，該含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含1-99重量%之丙烯酸單體及99-1重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體，可選地其中該等丙烯酸單體及含聚矽氧之丙烯酸單體與胺基團無反應性。
  10. 如請求項9之方法，其中基於該聚合物之總乾重，該含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含至多50重量%之丙烯酸單體及至少50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。
  11. 如請求項9之方法，其中基於該聚合物之總乾重，該含聚矽氧之丙烯酸聚合物包含至少50重量%之丙烯酸單體及至多50重量%之含聚矽氧之丙烯酸單體。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之組合物之用途，其係用於製備用於經皮遞送胺藥物之藥劑。
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