TWI648281B

TWI648281B - 含硫二環式化合物

Info

Publication number: TWI648281B
Application number: TW103135823A
Authority: TW
Inventors: 白石宜之; Nobuyuki Shiraishi; 星井博昭; Hiroaki Hoshii; 濵口渉; Wataru Hamaguchi; 本庄絵理子; Eriko Honjo; 宅和知文; Tomofumi Takuwa; 近藤雄二; Yuji Kondo; 後藤貴行; Takayuki Goto
Original assignee: 日商安斯泰來製藥股份有限公司; Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-10-16
Publication date: 2019-01-21
Also published as: WO2015056771A1; SA516370956B1; US20150231138A1; PH12016500625B1; CY1120880T1; SG11201602926UA; MY177271A; JP6477484B2; PL3059239T3; UA116042C2; LT3059239T; PH12016500625A1; TW201607951A; EP3059239A1; RS57532B1; BR112016008654A2; CN105636965B; US20150111876A1; US9051339B2; SMT201800431T1

Abstract

提供可用作為精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙(CIAS)、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防及/或治療用醫藥組成物之化合物。

本發明者們探討具有GABA_B之正向異位性調節作用(PAM作用)，且為精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙(CIAS)、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防及/或治療用醫藥組成物，確認含硫二環式化合物為GABA_B受體之PAM，完成本發明。本發明之含硫二環式化合物具有GABA_B之PAM作用，可用作為精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之預防及/或治療劑。

Description

含硫二環式化合物

本發明係關於醫藥組成物、尤其可作為精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙(CIAS)、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之治療用醫藥組成物的有效成分之含硫二環式化合物。

γ-胺基酪酸(GABA)為使離子通道型GABA_A及代謝調節型GABA_B受體之雙方活性化之代表的抑制性神經傳遞物質。GABA_B受體於哺乳類腦之大部分的突觸前末梢與突觸後部之雙方表現，藉由調整抑制性之突觸傳達，在生理學上及精神病理學上具有大範圍的作用。GABA_B受體為G蛋白質共軛型受體(GPCR)，具有7次膜貫通域，且構造上分類為Class C。該Class C GPCR具有特別大的細胞外領域，且形成同或者雜二聚物而具有機能(Neuropharmacology,2011年，Jan,vol.60(1),p.82- 92)。GABA_B受體形成GABA_B1及GABA_B2之雜二聚物，次單位彼此合作發揮作為受體之機能。即僅GABA_B1具有orthosteric之GABA_B受體的配位基進行鍵結用之機能，且促進GABA_B2之G蛋白質之耦合及活性化機能。經活性化的GABA_B受體控制腺苷酸環化酶之抑制或與G蛋白共軛之K⁺通道(GIRK)或電位依賴性鈣通道之開口。

由最近之研究，有認知障礙等之精神疾病係因患者之GABA介在神經之機能降低而造成的報告(Trends in Neurosciences,2012年，vol.35(1),p.57-67；Molecular Psychiatry,2003年，vol.8(8),p.721-737,715；Frontiers in Psychiatry,2012年，vol.3,p.51；Neuroscience & Biobehavioral Reviews,2012年，Oct,vol.36(9),p.2044-2055)。

巴氯芬為GABA_B受體選擇性激動劑，且用於臨床上。巴氯芬在前臨床試驗中，有改善甲基安非他命誘發小鼠之認知功能障礙(European Journal of Pharmacology,2009年，vol.602(1),p.101-104)；甲基安非他命及MK-801誘發前脈衝抑制作用障礙(Neuropsychopharmacology,2008年，Dec,vol.33(13),p.3164-3175)；及NMDA受體機能降低基因改變小鼠中之社會性行動障礙、空間記憶障礙、及γ區域之腦波障礙(Translational Psychiatry,2012年，Jul 17,vol.2,p.e142)之報告。有R-巴氯芬對X染色體脆裂症患者與自閉症系列障礙有效之報告(Science Translational Medicine,2012年，Sep 19,vol.4(152),p.152ra127；Journal of Autism and Development Disorders.,2014年，Apr,vol.44(4),p.958-964)。又，有X染色體脆裂症之原因基因的FMR1影響自閉症系列障礙中之多數的相關基因之表現的報告(Nature,2012年，Dec,vol.492,p.382-386；Cell,2011年，Jul,vol.146(2),p.247-261)。

巴氯芬臨床上可用於以脊髄小腦變性症、脊髄損傷、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、腦性麻痺、腦中風或頭部外傷等為原因之痙攣、攣縮或僵化之治療(Neurology,2004年，Oct 26,vol.63(8),p.1357-1363)。又巴氯芬有對焦慮症(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004年，vol.310,p.952-963)；物質依賴症、例如菸鹼、古柯鹼及嗎啡等之藥物依賴症或酒精依賴症(Advances in Pharmacology,2010年，vol.58,p.373-396；Drug and Alcohol Dependence,2002年，Feb 1,vol.65(3),p.209-220；Synapse,2003年，Oct,vol.50(1),p.1-6)；疼痛、例如神經因性疼痛(European Journal of Pain,2004年，Aug，vol.8(4),p.377-383)；及逆流性食道炎(Neurogastroenterology and Motility,2012年，Jun,vol.24(6),p.553-559,e253)有效之報告。

有GABA_B激動劑之γ-羥基酪酸(GHB)亦改善纖維肌痛症患者之疲勞且對纖維肌痛症有效之報告(Pain,2011年，vol.152,p.1007-1017)。纖維肌痛症與慢性疲勞症，類似疲勞症狀。GABA_B激動劑亦期待對慢性疲勞症之有效性。

有藉由賦活GABA_B訊號，抑制恰克-馬利-杜斯氏症type1A之原因的PMP22基因之過量表現之報告(European Journal of Neuroscience,2004年，May,vol.19(10),p.2641-2649；Nature Reviews Drug Discovery,2012年，vol.11,p.589)。

有GABA_B受體亦存在於脾臟、肺、肝臟、腸、胃、食道、或膀胱等之末梢臟器之報告(Neuroscience,2000年，vol.100(1),p.155-170；The Journal of Biological Chemistry,2000年，Oct 13,vol.275(41),p.32174-32181)。因此，亦期待GABA_B受體配位基可應用於末梢臟器中之疾病之治療。

由以上，認為活化GABA_B受體之化合物尤其有用於精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防或治療。

另一者面，巴氯芬因鎮靜及肌力降低等之有害的副作用而治療濃度域狹窄，其利用受限。運動協調性之降低及體溫之降低等亦為巴氯芬療法中之副作用。

正向異位性調節者(PAM)之報告有複數存在(Molecular Pharmacology,2001年，vol.60(5),p.963-971；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004年，Sep,vol.310(3),p.952-963；Psychopharmacology(Berl),2011年，May,vol.215(1),p.117-128)。GABA_B受體之PAM在與內因性配位基之鍵結部位相異之部位與受體鍵結，使受體的機能提升。GABA_B受體之PAM單獨雖不顯示激動劑活性，但具有提高對內在性之GABA之受體的親和性，使GABA_B受體的效力及效果提高之作用。藉由該特性，認為GABA_B受體之PAM無GABA_B激動劑所具有之副作用(例如上述巴氯芬所具有之副作用)而具有有用之治療效果。

因此，GABA_B受體之PAM副作用少，尤其期待可用於精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防或治療。

專利文獻1中，作為精神分裂症治療藥，揭示包含以Ex60表示之化合物之下述一般式 (式中，R¹之定義包含多數之基。其中之一，可舉例如R¹為可經取代之環烷基等。Aⁿ之定義包含多數之基。其中之一，可舉例如Aⁿ為可經取代之烷基等。式中之其他記號參考專利文獻1)之化合物。

專利文獻2揭示下述一般式 (式中，R²為-N(R^2a)R^2b，-O-R^2a，-S-R^2a。其他記號參考專利文獻2。)所表示之mGluR1阻礙劑在巴金森氏病、偏頭痛等有用。

專利文獻3中，揭示下述一般式 (式中之記號參考專利文獻3。)所示之5-HT拮抗劑可用作為神經病理學上疾病之治療藥。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開WO2006/030031號

[專利文獻2]國際公開WO02/062803號

[專利文獻3]國際公開WO2004/089312號

本發明提供醫藥組成物，尤其可用作為精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等治療用醫藥組成物的有效成分之含硫二環式化合物。

本發明者們針對GABA_B受體之PAM努力檢討之結果，基於含硫二環式化合物為GABA_B受體之PAM而完成本發明。

即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽、以及含有式(I)之化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。

(式中，X為CH、R¹為低級烷基、R²為低級烷基、在此，R¹及R²可與彼等所鍵結之碳原子一起形成環烷烴、R³為-H、R⁴為-H、A環為環己烷環、R^Y為-NR^AR^B、R^A及R^B與鍵結之氮原子成為一體而形成可經取代的環狀胺基，在此環狀胺基為下式(III) 所表示之基、Y為NH、O、S、S(=O)₂、或CH₂、R^L為低級烷基。)

又，在未特別記載下，本說明書中之化學式中之記號在其他化學式中亦使用的場合，表示相同記號。

又，本發明為關於

(1)含有式(I)之化合物或其鹽之精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症治療用醫藥組成物；又，該醫藥組成物包含含有式(I)之化合物或其鹽之精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之治療藥。

(2)精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之治療用醫藥組成物之製造用之式(I)之化合物或其鹽之用途；

(3)精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之治療用之式(I)之化合物或其鹽之用途；

(4)精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之治療用之式(I)之化合物或其鹽；

(5)由將式(I)之化合物或其鹽之有效量投與對象所構成的精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症之治療方法。

又，「對象」係指需要該預防或治療之人類或其他動物，一態樣為需要該預防或治療之人類。

式(I)之化合物或其鹽，具有GABA_B受體之PAM作用，可用作為精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防及/或治療劑。

[實施發明之最佳形態]

以下將本發明詳細說明。

「低級烷基」係指直鏈或分枝狀的碳數為1~6(以下亦稱C_1-6。將以下碳數同樣表記。)之烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。另一態樣方面，為C_1-4烷基，再另一態樣為甲基。

「低級伸烷基」係指直鏈或分枝狀之C_1-6之伸烷基，例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、甲基伸甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。另一態樣，為C_1-4伸烷基，再另一態樣為伸乙基。

「鹵低級烷基」係指以1個以上鹵素取代的C_1-6烷基。另一態樣為以1~5個鹵素取代的低級烷基，再另一態樣為以1~3個鹵素取代的低級烷基，又再另一態樣為-CF₃。

「鹵素」為F、Cl、Br、或I。

「環烷烴」係指C_3-8之飽和烴環。例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷。另一態樣為C_5-6環烷烴，其他態樣為環己烷，另一態樣為環丙烷。

「環烷基」係指C_3-8之飽和烴環基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。另一態樣為C_5-6環烷基，其他態樣為環己基，另一態樣為環丙基。

本說明書中，「可經取代」係指無取代、或者具有取代基1~5個。再另一態樣為無取代、或者具有取代基1~3個。又，具有複數個取代基之場合，彼等之取代基可為相同或互為相異。

本說明書中，「R^A及R^B為與鍵結之氮原子成為一體而形成可經取代之環狀胺基」中，可於環狀胺基上取代之取代基，可舉例如下述Z群所選出之基。

Z群：(1)=O、(2)-OH、(3)-O-低級烷基、(4)鹵素、(5)-CN、(6)低級烷基、(7)鹵低級烷基、(8)低級伸烷基-OH、(9)低級伸烷基-O-低級烷基、(10)-C(=O)-低級烷基、(11)-C(=O)-低級伸烷基-OH、 (12)-C(=O)-低級伸烷基-CN、及(13)環烷基

「Z群所選出之基」之一態樣，可舉例如下述Z1群所選出之基。

Z1群：(1)-OH、(2)低級烷基、(3)-C(=O)-低級伸烷基-OH、本發明之一態樣如以下。

[1]R^Y為-NR^AR^B，R^A及R^B為與鍵結之氮原子成為一體而形成可以R⁰取代之環狀胺基，在此環狀胺基為下式(III) 所表示之基，R⁰為下述Z群、Z群：(1)=O、(2)-OH、(3)-O-低級烷基、(4)鹵素、 (5)-CN、(6)低級烷基、(7)鹵低級烷基、(8)低級伸烷基-OH、(9)低級伸烷基-O-低級烷基、(10)-C(=O)-低級烷基、(11)-C(=O)-低級伸烷基-OH、(12)-C(=O)-低級伸烷基-CN、及(13)環烷基所選出之基之式(I)記載之化合物或其鹽。

[2]Z群所選出之基為Z1群：(1)-OH、(2)低級烷基、(3)-C(=O)-低級伸烷基-OH、所選出之基之[1]記載之化合物或其鹽。

[3]Y為O、S、或S(=O)₂之式(I)之化合物或其鹽。

[4]R^L為CH₃之式(I)之化合物或其鹽。

[5]上述態樣[1]~[4]記載之基中二種以上組合之化合物或其鹽。

本發明之上述組合例如以下。

[6]X為CH，A環為環己烷環，R¹為低級烷基，R²為低級烷基，R³為-H，R⁴為-H，R^Y為可經取代之下式 (III) ，Y為O、S、或S(=O)₂，R^L為低級烷基之式(I)之化合物或其鹽。

本發明所包含之具體的化合物例，可舉例如以下化合物或其鹽。

6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(1,1-二側氧基-1 λ⁶-硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶、反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇、1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-4-醇、6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-4-(硫基嗎啉-4-基甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶、6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(3,3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶、或1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-2,2-二甲基哌啶-4-醇。

又，「1,1-二側氧基-1 λ⁶-硫基嗎啉-4-基」為與「1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基」相同之基。

本說明書中「PAM」係指在與內因性配位基之鍵結部位相異部位，與受體鍵結使受體的機能提升之化合物。單獨為不顯示激動劑活性，但具有使受體的效力及效果提高之作用的化合物。

本說明書中「PAM作用」係指上述之PAM具有的作用。例如試驗例1中，係指使以横軸為用量、縱軸為反應的GABA用量反應曲線向左方位移及上方位移之作用。被試驗藥物有「效力」則GABA用量反應曲線向左方位移，被試驗藥物有「效果」則GABA用量反應曲線向上方位移。

本說明書中之疾病，各自症狀未完全獨立，可相互重複。例如精神分裂症、CIAS、認知功能障礙，各自症狀可相互重複。

又，本說明書中之疾病名亦參考WHO(世界保健機關)之國際疾病分類之「ICD10」、美國精神醫學會(APA)之精神診斷統計指引第4版(DSM-4)及第5版(DSM-5)、及/或日本神經學會指引等。

式(I)之化合物中，因取代基之種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)之化合物僅以異構物的一形態記載，但本發明亦包含其以外之異構物，亦包含異構物的經分離者、或者彼等之混合物。

又，式(I)之化合物中，有具有不對稱碳原子或軸不對稱之情形，可存在基於此之光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的光學異構物的經分離者、或者彼等之混合物。

進一步，本發明亦包含式(I)所示之化合物之製藥學上所容許之前驅藥。製藥學上所容許之前驅藥係指具有在以溶劑解或生理學條件下，可變換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥之基，可舉例如Progress in Medicine,1985年，p.2157-2161或「醫藥品之開發」(廣川書店)1990年，第7卷，分子設計p.163-198記載之基。

又，式(I)之化合物的鹽係指式(I)之化合物之製藥學上所容許之鹽，因取代基之種類，有形成與酸加成鹽之鹽的場合。具體上，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺醯胺酸等之有機酸之酸加成鹽等。

進一步，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位素標記的化合物。

(製造法)

式(I)之化合物及其鹽，可利用基於其基本構造或者取代基之種類的特徵，使用種種習知合成法製造。彼時，有因官能基之種類而預先使該官能基在原料至中間體階段置換為適當保護基(可容易轉換為該官能基之基)在製造技術上有效果的情形。如此之保護基，可舉例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)，2006年」記載之保護基等，因應此等之反應條件，適宜選擇使用即可。在如此之方法，導入該保護基，進行反應後，因應必要，藉由使保護基除去，可得到所期望的化合物。

又，式(I)之化合物的前驅藥，與上述保護基同樣，可藉由在原料至中間體階段導入特定基、或者使用得到的式(I)之化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由使用一般之酯化、醯胺化、脫水等該業者習知方法進行。

以下說明式(I)之化合物的代表的製造法。各製法亦可參考該說明所附之參考文獻進行。又，本發明之製造法不限於以下所示之例。

在本說明書、實施例、製造例及後述表中，使用以下縮寫。

PAM=正向異位性調節者、PAM作用=正向異位性調節作用、CIAS=精神分裂症所伴隨之認知障礙。

AcOH=乙酸、BINAP=2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、brine=飽和食鹽水、CBB=考馬斯亮藍、CHAPS=3-[(3-氯胺丙基)二甲基氨溶]丙烷磺酸酯、DABCO=1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DCE=1,2-二氯乙烷、DCM=二氯甲烷、CDI=1,1’-羰基二咪唑、D-MEM=Dulbecco’s Modified Eagle’s培養基、DIBAL=氫氧化二異丁基鋁、DIBOC=二碳酸二-tert-丁基、DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺、DME=二甲氧基乙烷、DMF=N,N-二甲基甲醯胺、DMSO=二甲基亞碸、DPPA=二苯基磷酸疊氮、DPPF=1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、EGTA=二醇醚二胺四乙酸、Et₂O=二乙基醚、EtOAc=乙酸乙基酯、EtOH=乙醇、GABA=γ-胺基酪酸、HATU=1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三氮[4,5-b]吡啶-1-鹽3-氧化物．六氟磷酸鹽、HCl/EtOAc=氯化氫/EtOAc溶液、HCl/二噁烷=氯化氫/二噁烷溶液、HBSS=Hanks’平衡鹽類溶液、Hepes=4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸、HOBt=1-羥基苯並三唑、IPE=二異丙基乙基醚、KOBu^t=鉀tert-丁氧化物、LAH=鋰鋁氫化物、MeCN=乙腈、MeOH=甲醇、MgSO₄=無水硫酸鎂、Ms=甲烷磺醯基、MsCl=甲烷磺醯基氯化物、NaOEt=鈉乙氧化物、Na₂SO₄=無水硫酸鈉、NaBH(OAc)₃=三乙醯氧基氫氧化硼鈉、NaOBu^t=鈉tert-丁氧化物、NBS=N-溴琥珀醯亞胺、NCS=N-氯琥珀醯亞胺、n-BuLi=n-丁基鋰、NMO=N-甲基嗎啉、NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮、ORF=開放閱讀框、Pd(OAc)₂=乙酸鈀(II)、Pd/C=鈀載持碳、Pd₂dba₃=參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、Pd(PPh₃)₄=肆(三苯基膦)鈀(0)、Red-Al=氫氧化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、TEA=三乙基胺、THF=四氫呋喃、TTIP=鈦(IV)異丙氧化物、WSC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、二氧化矽膠體管柱=二氧化矽膠體滲透層析法、鹼性二氧化矽膠體管柱=鹼性二氧化矽膠體滲透層析法、超臨界層析=超臨界層析法、飽和小蘇打水=飽和NaHCO₃水溶液。

構造式中有使用下述縮寫。

Ac=乙醯基、Bn=苄基、Boc=tert-丁氧基羰基、Et=乙基、Me=甲基、Ms=SO₂CH₃、Ph=苯基、^tBu或Bu^t=tert-丁基。

又，方便上，使濃度mol/L表示為M。例如1M NaOH水溶液係指1mol/L之NaOH水溶液。

(第1製法)

(式中，Lv為離去基。以下相同。)

本發明化合物(I-1)可由化合物(1)與化合物(1a)製造。

離去基為例如鹵素、OMs基等。本反應可使用化合物(1)與化合物(1a)等量或者一者過量，在對反應惰性的溶劑中或無溶劑，冷卻~加熱、較佳為0℃~80℃，通常進行0.1小時~5日攪拌來進行。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，為甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、 Et₂O、THF、DME、二噁烷等之醚類、DCM、DCE、氯仿等之鹵素化烴類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及此等之混合溶劑等。TEA、DIPEA或者NMO等之有機鹼、或K₂CO₃、Na₂CO₃或者KOH等之無機鹼有使反應更圓滑進行之情形。

[文獻]

S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第1卷，Academic Press Inc.,1991年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)

(第2製法)

(式中，交差之雙鍵為順式或反式。)

本發明化合物(I-2)可由化合物(2)與化合物(1a)來製造。

在本反應，使用化合物(2)與化合物(1a)等量或者一者過量，還原劑的存在下、對反應惰性的溶劑中，-30℃~加熱迴流、較佳為0℃~室溫，通常進行0.1小時 ~5日攪拌。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可為MeOH等之醇類、醚類、及此等之混合溶劑等。作為還原劑，可使用NaBH(OAc)₃、NaBH₃CN、NaBH₄等。添加分子篩等之脫水劑、或AcOH、鹽酸、TTIP錯合物等，則有反應更圓滑進行之情形。由化合物(2)與化合物(1a)之縮合生成亞胺，有可以安定中間體單離之情形。該亞胺中間體可藉由還原製造化合物(I-2)。又，取代使用上述還原劑，在MeOH、EtOH、EtOAc等之溶劑中，AcOH、鹽酸等之酸存在下或不存在下，常壓~50氣壓之氫環境下，可使用還原觸媒(例如Pd/C、雷氏鎳等)。本反應可在冷卻~加熱下進行。

[文獻]

A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著，「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2卷，Elsevier Pergamon,2005年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)

(第3製法)

本發明化合物(I-3)可由化合物(3)與化合物(1a)製造。

在本反應，使用化合物(3)與化合物(1a)等量或者一者過量，在縮合劑的存在下、對反應惰性的溶劑中，冷卻~加熱、較佳為-20℃~60℃，通常進行0.1小時~5日攪拌。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可為芳香族烴類、DCM等之鹵素化烴類、醚類、DMF、DMSO、EtOAc、CH₃CN或水、及此等之混合溶劑等。縮合劑例如WSC、CDI、DPPA、HATU、三氯氧磷等。有HOBt等之添加劑使反應圓滑進行之情形。有吡啶、TEA、DIPEA或者NMO等之有機鹼、或K₂CO₃、Na₂CO₃或者KOH等之無機鹼使反應圓滑進行之情形。

又，本發明化合物(I-3)亦可由羧酸(3)之反應性衍生物與化合物(1a)製造。反應性衍生物，可舉例如使羧酸與例如三氯氧磷、亞硫醯氯等之鹵素化劑反應而得到的酸鹵素化物；與氯甲酸異丁基酯等反應而得到的混合酸酐；與HOBt等縮合而得到的活性酯；等。反應性衍生物與化合物(1a)之反應，可在對反應惰性的溶劑中，吡啶、TEA、DIPEA或者NMO等之有機鹼，冷卻~加熱、較佳為-20℃~60℃，通常進行0.1小時~5日攪拌。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等。又，上述有機鹼亦可兼溶劑。

[文獻]

S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」、第2版，第1卷，Academic Press Inc.,1991年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)

(第4製法)

本發明化合物(I-4)可藉由化合物(4)之氫化反應來製造。

本反應為使化合物(4)在氫環境中，對反應惰性的溶劑中，與金屬觸媒，冷卻~加熱、較佳為室溫，通常進行1小時~5日攪拌。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，為醇類、醚類等。金屬觸媒為例如Pd(OH)₂等之鈀觸媒等。氫源取代氫氣體，亦可使用對化合物(4)之等量 ~過量的甲酸或甲酸銨。

[文獻]

M.Hudlicky著，「Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph：188)」,ACS,1996年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年)(丸善)

(原料合成1)

(式中，Prg係指保護基。以下相同。)

原料化合物(1)可由化合物(6)製造。

(i)Lv為鹵素之原料化合物(1)可藉由化合物(6)之鹵素化而製造。在本反應，可與SO₂Cl₂或三氯氧磷等之鹵素化劑、及DMF，在加熱~加熱迴流進行。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用甲苯等。鹵素化劑亦可使用PBr₃、NBS等。

(ii)Lv為OMs基之原料化合物(1)，可使化合物(6)在對反應惰性的溶劑中，冰冷下，加入有機鹼與MsC，在0℃~室溫製造。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用DCM等。

化合物(6)可使化合物(5)還原來製造。

本反應為在對反應惰性的溶劑中，冷卻~加熱、較佳為-20℃~80℃，以化合物(5)等量或者過量的還原劑，通常處理0.1小時~3日。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，為醚類、芳香族烴類、醇及此等之混合溶劑等。還原劑可使用NaBH₄、硼烷(BH₃)、下述文獻中之還原劑。還原劑使用例如NaBH₄之場合，有氯化鈣使反應更圓滑進行之情形。

[文獻]

M.Hudlicky著，「Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph：188)」,ACS,1996年

R.C.Larock著、「Comprehensive Organic Transformations]，第2版，VCH Publishers,Inc.,1999年；T.J.Donohoe著，「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」,Oxford Science Publications,2000年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)

原料化合物(3)可藉由化合物(5)之脫保護製造。本反應可參考Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons Inc,1999年來實施。

(原料合成2)

(式中，Hal為鹵素、R^AL為低級烷基、-OR^AL為低級烷基氧基。以下相同。)

化合物(2)可使化合物(8)脫保護而製造。本反應可參考Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons Inc、1999年。

化合物(8)可由化合物(7)與低級烷基氧基乙烯亞硼酸頻哪醇酯(7a)製造。本反應為化合物(7)與亞硼酸化合物之所謂鈴木耦合。本反應，可添加鈀、膦配位基及金屬鹼作為試藥，在室溫~加熱迴流進行。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、非質子性溶劑、AcOH等對反應惰性的溶劑或無溶劑。鈀，可使用例如Pd(OAc)₂或Pd₂dba₃等。膦配位基可使用例如BINAP、DPPF、P(Bu^t)₃等。金屬鹼可使用K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOBu^t等。

(原料合成3)

原料化合物(6)可藉由化合物(9)之水解製造。

化合物(9)可由化合物(7)與化合物(7b)製造。本反應為根岸耦合，使有機鋅化合物與有機鹵素化物與鈀或鎳觸媒縮合而可製造碳碳鍵生成物。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用THF等。觸媒可使用例如Pd(PPh₃)₄。通常反應可在室溫進行。

[文獻]

Negishi,E.Acc.Chem.Res.,1982年，vol.15,p.340-348； A.de Meijere及F.Diederich編，「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」，第2版，VCH Publishers Inc.,2004年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」13卷(2005年)(丸善)；Organic Letters,2004年，p.3225；Synlett,2008年，p.543

(原料合成4)

(化合物(10)如上述般以酮-烯醇之互變異構物存在。本說明書中化合物(10)及後述之製造例化合物之Pr23等在方便上以酮體、或烯醇體的任一表示。)

化合物(7)可由化合物(10)之鹵素化來製造。

本反應可與上述原料合成1記載之方法同樣地進行。

(原料合成5)

原料化合物(5)可由化合物(11)來製造。Prg係指Me、Et等之低級烷基。

本反應，作為溶劑兼試藥可使用醇(Prg-OH)，化合物(11)與HCl/二噁烷、HCl/EtOAc等之氯化氫一起，在室溫~加熱、數小時~整夜攪拌進行。

化合物(11)可由化合物(7)之氰化來製造。本反應可與NaCN或KCN、或Zn(CN)₂等之CN源與CH₃SO₂Na等，在50~80℃，數小時~整夜攪拌進行。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用DMF等。

(原料合成6)

原料化合物(10-1)可由化合物(14)製造。

本反應，使化合物(14)在對反應惰性的溶劑中，可與NaOH水溶液等之無機鹼之水溶液進行加熱攪拌。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用EtOH等之醇類。

化合物(14)可由化合物(13)製造。

本反應為使化合物(13)與式R^L-C(C=O)-HaL之酸鹵素化物反應之醯胺化。反應可使用與上述第3製法同樣方法。

化合物(13)可藉由化合物(12)與2-氰基乙醯胺(12a)、硫、TEA等之有機鹼，在溶劑中，經一般加熱而製造。溶劑在不妨礙反應下，雖不特別限定，可使用DMF等。

(原料合成7)

原料化合物(10-2)可由化合物(17)與化合物(17a)製造。

本反應可藉由化合物(17)及化合物(17a)在對反應惰性的溶劑中，加入甲酸進行加熱攪拌而進行。溶劑在不妨礙反應下，不特別限定，可使用醇等。

化合物(17)可由化合物(15)與化合物(16)之醯胺化來製造。

本反應可與第3製法記載之方法同樣地進行。

(原料合成8)

原料化合物(4)可由化合物(18)與化合物(18a)來製造。

本製法為所謂鈴木耦合。可與由上述原料合成2之化合物(8)製造化合物(7)之方法同樣地製造。

式(I)之化合物，可以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者結晶多形之物質被單離、精製。式(I)之化合物的鹽亦可藉由一般造鹽反應製造。

單離、精製可使用萃取、分別結晶化、各種分劃層析法等一般之化學操作進行。

各種之異構物，可藉由選擇適當原料化合物製造，或者可利用異構物間之物理化學上性質之差異進行分離。例如光學異構物可藉由消旋體的一般的光學分割法(例如作成與光學活性的鹼或酸之非鏡像異構物鹽而使用分別結晶化或手性管柱等的層析法等)而得到，又，亦可由適當光學活性的原料化合物製造。

式(I)之化合物或其鹽的藥理活性可由以下試驗確認。

(材料)

下述試驗例使用的培養基組成及緩衝液的組成如以下所示(各試藥濃度表示最終濃度)。

KH緩衝液(Krebs-Henseleit Buffer)：含119mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM KH₂PO₄、1.2mM MgSO₄、2.5mM CaCl₂、25mM NaHCO₃、10mM Glucose、及20mM Tris-HCl(pH=7.4)之水溶液。

A緩衝液：含0.32M sucrose、1mM MgCl₂及1mM K₂HPO₄之水溶液。

B緩衝液：含50mM Tris-HCl(pH=7.7)、100mM NaCl、10mM MgCl₂、2mM CaCl₂、0.2mM EGTA及30μM GDP之水溶液。

C緩衝液：含20mM Tris-HCl(pH=7.7)及5mM MgCl₂之水溶液。

Base緩衝液：含有含2.5mM丙磺舒、20mM Hepes-NaOH(pH=7.5)、及0.02% CHAPS之Hanks’平衡鹽類溶液(HBSS)的水溶液。

Fluo-4負荷溶液：含1μM Fluo-4 AM(股份公司同仁化學研究所)、0.067% DMSO及0.0033% Pluronic F-127(life technologies股份公司)之Base緩衝液。

試驗例1：以GTPγS結合試驗之PAM作用之確認

使用[³⁵S]GTPγS結合試驗，評估本發明化合物對GABA_B受體之機能。本手法亦使用於對GABA_B受體之化合物的PAM作用之偵測(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2003年，vol.307(1),p.322-330；Molecular Pharmacology,2001年，vol.60(5),p.963-971)。

(膜調製物)

小鼠腦皮質膜，參考大鼠腦膜之調製方法(European Journal of Pharmacology,1990年，vol.187(1),p.27-38)進行調製。

皮質由90隻ddY小鼠(日本SLC公司)之腦切出(約30g)。於皮質添加A緩衝液(皮質/A緩衝液=約1：3(wt/vol))，在冰上玻璃以鐵福龍製均質機(鐵福龍：登錄商標)均質化。使均質液離心(750g，10分鐘，4℃)，得到上清。於顆粒添加A緩衝液(90mL)，在冰上均質化後，進行離心(750g，10分鐘，4℃)，得到上清。重複本操作，收集上清。

將上清離心(18000g，15分鐘，4℃)。於顆粒添加超純水(54mL)，在冰上，靜置30分鐘，進行離心(39000g，20分鐘，4℃)。使顆粒以KH緩衝液(54mL)懸濁，重複凍結熔解，進行離心(18000g，15分鐘，4℃)。重複於上述顆粒添加緩衝液，凍結熔解後，進行離心為止的操作。將顆粒之KH緩衝液懸濁液以使用Protein Assay(Protein Assay CBB溶液；Nacalai Tesque公司)的Bradford法，使蛋白質濃度調至為10mg/mL。

(GTPγS結合試驗)

評估被試驗藥物的小鼠腦皮質中之GABA_B受體之PAM作用。於96well微量盤之各well，依序加入以B緩衝液稀釋成各濃度(3nM~30μM)的被試驗藥物、小鼠腦皮質膜(4μg)、[³⁵S]GTPγS(最終濃度0.34nM，室町藥品股份公司；Institute of Isotopes Co.,Ltd.)、GABA(最終濃度0.3μM；Sigma公司)，在室溫靜置1 小時靜置。以收集器(Filtermate,Perkin-Elmer公司)，使懸濁液通過玻璃過濾器(UniFilter 96-well GF/B filter plates,Perkin-Elmer公司)，進行吸附過濾。使玻璃過濾器以冰冷的C緩衝液洗淨。將玻璃過濾器乾燥後，於各well加入液體閃爍液(50μL，MicroScinti-PS；PerkinElmer公司)。將與膜結合的[³⁵S]GTPγS之量以盤式分析儀(TopCount,PerkinElmer公司)計算。

(數據分析)

以100μM GABA之最大反應率為100%。以GABA及被試驗藥物不存在時之反應率為0%。無添加被試驗藥物時，以0.3μM GABA所致20%反應率，增加至50%之被試驗藥物的濃度作為被試驗藥物的GABA_B之PAM效力(μM)。0.3μM GABA存在下、投與被試驗藥物最大至30μM時，以GABA_B受體的效果之最大反應率作為被試驗藥物的GABA_B之PAM效果(%)。

本發明之幾個代表的實施例化合物的效力及效果如下述表所示(表中，Ex為實施例化合物編號。「效力」為被試驗藥物的GABA_B之PAM效力。「效果」為被試驗藥物的GABA_B之PAM效果(%)。以下同樣)。

試驗例2：使用GABA_B受體安定表現細胞的PAM作用之確認

天然之GABA_B受體為由GABA_B1及GABA_B2次單位之二種次單位所構成的雜二聚物構造(Nature,1997年，vol.386,p.239-246)。GABA_B1次單位存在稱為GABA_B1a及_1b之2個主要拼接變異體。但，2個變異體對受體下流訊號之藥理學上效果無差別(Nature,1998年，vol.396,p.683-687)。

將表現GABA_B1b及GABA_B2之雜二聚物的HEK293細胞中之GABA存在下之PAM的有效性，以RFU(relative fluorescence units)為指標，測定評估經時細胞內Ca²⁺濃度之變化。

(表現GABA_B受體之細胞株的樹立)

將組合有人類GABA_B1b(NM_021903.2)、GABA_B2(NM_005458.7)及G α qo嵌合體的載體以Lipofection法導入，建立安定表現的來自人類胎兒腎之株化細胞HEK293細胞(ATCC)。

G α qo嵌合體用以下方法製作。使編碼人類G α q(NM_002072.3)的基因進行選殖，將G α q的ORF(41-1121bp)之C末端15鹼基對(1107-1121bp)以人類G α o(NM_138736.2)的ORF(898-1962bp)之C末端15鹼基對(1948-1962bp)取代，作成G α qo嵌合體。

(GABA_B受體活性化所伴隨之細胞內鈣動員以FLIPR測定)

將伴隨GABA_B受體的活性化被動員之細胞內鈣濃度之變化以螢光影像板讀數器(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR),Molecular Devices公司)進行測定。使上述建立的安定表現細胞以含有選擇劑(0.5mg/mL G418二硫酸鹽及0.2mg/mLHygromycin B溶液)、1% penicillin/streptomycin、10% FCS的D-MEM培養基增殖。使約1×10⁴個/welL之細胞以不含選擇劑及1% penicillin/streptomycin、含10% FCS之D-MEM培養基稀釋播種於黑壁384welL之Poly-D-Lysine Coated Plate(Becton Dickinson公司)。24小時後，從盤將培養基除去，於各well添加Fluo-4負荷溶液(20μL)，在室溫培養2小時。從各well將螢光試藥負荷溶液除去後，以Base緩衝液將細胞進行3次洗淨後，加入Base緩衝液(20μL)，以FLIPR TETRA(Molecular Devices公司)分析。加入被試驗藥物的Base緩衝液(10μL)溶液以成為最終濃度(1nM~30μM)，開始測定螢光變化。之後，加入GABA(1μM，20μL)後繼續測定。螢光變化每2秒或5秒進行測定。

(數據分析)

以100μM GABA之最大反應率為100%。以不存在GABA及被試驗藥物時的反應率作為0%。不添加被試驗藥物時，以1μM GABA所致之5%的反應率、增加至50%為止的被試驗藥物的濃度，作為被試驗藥物的GABA_B之PAM效力(μM)。1μM GABA存在下，被試驗藥物投與最大至30μM為止時，以對GABA_B受體的效果之最大反應率作為被試驗藥物的GABA_B之PAM效果(%)。

本發明中之幾個代表的實施例化合物的在FLIPR之評估試驗結果如下述表。

試驗例3：Y字迷宮試驗(Y-maze試驗)：對認知功能障礙之改善效果

本發明化合物對短期記憶障礙之改善效果，使用自發交替行動(spontaneous alternation behavior)的實驗系之Y字迷宮試驗進行評估。

(實驗裝置)

Y字迷宮使用單臂長度為40cm、壁高度為13cm、地板的寬為3cm、上部的寬為10cm的3條跑道各自以120度接合成Y字狀之迷宮。

(試驗方法)

對5~6週齡的ddY系雄性小鼠(n=8)，在Y字迷宮試驗開始30分鐘前，使被試驗藥物單次經口投與，進一步，於Y字迷宮試驗開始20分鐘前，將引起認知功能障礙的NMDA受體拮抗藥之MK-801(Sigma公司)以0.15mg/kg的用量進行腹腔內投與。

又，於對照群的小鼠，取代被試驗藥物，使用vehicle(0.5%甲基纖維素)，進一步，非使用MK-801而使用生理食鹽水。

於MK-801對照群的小鼠，取代被試驗藥物，使用vehicle(0.5%甲基纖維素)。

將上述小鼠置於Y字迷宮中之任一跑道末端後，給予8分鐘自由探索，記錄小鼠侵入的跑道與其順序。計算小鼠於測定時間內進入的次數，將其作為總進入數。其中以連續侵入不同的3條跑道的組合(例如以3臂各自為a、b、c時，進入的臂之順序為abccbacab時，包含重複而計算為4)作為自發交替行動數。自發交替行動率，以計算式：自發交替行動率=自發交替行動數/((總進入數)-2)×100

算出的自發交替行動率作為自發交替運動的指標。

顯示該指標值愈高，短期記憶愈被維持。

(數據解析)

測定值每群以平均值±標準誤差表示。對照群與MK-801對照群之統計顯著性檢定以Student之t檢定進行。又，被試驗藥物投與群與MK-801對照群之統計顯著性檢定以Dunnett型多重比較檢定進行，判定被試驗藥物的學習障礙改善作用。各檢定中p<0.05則判斷具有統計顯著性。

本發明之幾個代表的實施例化合物的MED (mg/kg)如下述表所示。

試驗例4：蛇根鹼誘發肌痛模型中之對壓痛閾值之效果

本模型為以纖維肌痛症病態為模型。本試驗依據Pain,2009年，vol.146,p.26-33之記載實施。對雄性SD大鼠(日本SLC公司)，將蛇根鹼(1mg/kg)進行1日1次3日皮下投與。5日後將溶劑或被驗藥進行經口投與。30分鐘後，在腓腸肌使用Randall-Selitto機器(室町機械股份公司)，計算壓痛閾值。溶劑群與被驗藥投與群的統計顯著性檢定，使用Student’s t-test或者Dunnett多重比較檢定，以群間比較進行。在此，以對未投與蛇根鹼的正常大鼠投與溶劑的值為100%、以投與溶劑的蛇根鹼群的值為0%。各檢定中p<0.05時，判斷有統計顯著性。

由上述試驗結果，確認本發明化合物具有GABA_B受體之PAM作用。因此，可用於GABA_B受體的相關之疾病．障礙之預防或治療，例如精神分裂症、CIAS、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、或恰克-馬利-杜斯氏症等之預防或治療。

含有式(I)之化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，以一般使用的方法調製。

投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投與的任一形態。

經口投與用的固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，可使1種或2種以上的有效成分與至少1種的惰性的賦形劑混合。組成物依慣用法，可含有惰性的添加劑，例如潤滑劑或崩散劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑因應必要，可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜被膜。

經口投與用的液體組成物，含有藥劑學上容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑劑等，含有一般使用的惰性的稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物，除惰性的稀釋劑以外，亦可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。

非經口投與用的注射劑，含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，有例如EtOH般醇類。如此之組成物，可再含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等藉由例如透過細菌保留過濾器的過濾、殺菌劑的搭配或照射而無菌化。又，此等，亦可製造無菌之固體組成物，於使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑使用。

外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑，可使用固體、液體或半固體狀者，可藉由以往習知方法製造。亦可適當添加例如習知賦形劑或進而pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送用之裝置。例如使用計量投與吸入裝置等之習知裝置或噴霧器，使化合物單獨或作為經處方的混合物的粉末、或者與醫藥上可容許的載體組合以溶液或懸濁液投與。乾燥粉末吸入器等，可為單次或多次投與用者，且可利用乾燥粉末或含粉末膠囊。或者可為使用適當推進劑，例如氯氟烷烴或二氧化碳等之適合氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。

通常經口投與的場合，1日之投與量，每單位體重約為0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更較佳為0.1~10mg/kg，將其以1次或者分2次~4次投與。靜脈內投與之場合，1日之投與量，每單位體重約為0.0001~10mg/kg為宜，且1日1次~分數次投與。又，作為經黏膜劑，使每單位體重約0.001~100mg/kg、1日1次~分數次投與。投與量考量症狀、年齡、性別等，因應個別場合適宜決定。

雖因投與途徑、劑型、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而不同，本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%、再一態樣為0.01~50重量%之有效成分之1種或以上的式(I)之化合物或其鹽。

式(I)之化合物，可與認為以前述式(I)之化合物為有效的疾病的種種之治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與、或者分別連續、或者間隔所期望的時間間隔投與。同時投與製劑可為搭配劑或各自被製劑化。

[實施例]

以下以實施例將式(I)之化合物之製造法更詳細說明。又，本發明不限於下述實施例記載之化合物。又，以原料化合物之製法為製造例。又，式(I)之化合物之製造法，不僅限於以下所示之具體的實施例之製造法，式(I)之化合物亦可以此等之製造法的組合、或者該業者顯而易知的方法製造。

藉由使用上述之製造法及該業者顯而易知的方法、或此等之變更法，製造後述表所示之化合物。表中表示此等之實施例化合物的構造與物理化學數據、及其製造法。又，表中之記號表示以下意義。

No.=實施例編號或製造例編號。

No./Inf=(該化合物的實施例編號或製造例編號)/(該化合物的鹽資訊)。/Inf為例如/HCl表示該實施例化合物為一鹽酸鹽。又記載/2HCl時，表示該化合物為二鹽酸鹽。進一步/FUM表示該化合物為富馬酸鹽。無任何記載的場合，該化合物為自由體。表中，Chiral表示其化合物為光學活性體。

Pr=製造例編號、Ex=實施例編號、Ref=製造法(數字表示該實施例化合物以與其實施例化合物同樣之製造法製造。又，表中，例如記載Ex86中，Pr8+Ex85之場合，表示以與製造製造例化合物8(Pr8)同樣方法製造之物質，之後，以得到的物質為出發原料，再以與製造實施例化合物85(Ex85)同樣方法製造目的物。又，表中，例如記載Pr26中，Pr8+Ex1之場合，表示以與製造製造例化合物8(Pr8)同樣方法製造，且之後，以得到的物質作為出發原料，再以與製造實施例化合物1(Ex1)同樣方法製造目的物)。

Str=構造式、Data=物理化學上數據。

NMR(CDCl₃)=以CDCl₃作為溶劑測定的¹H-NMR之化學位移δ值、NMR(DMSO-d₆)=以DMSO-d₆作為溶劑測定的¹H-NMR之化學位移δ值、以EI=EI-MS測定的m/z值、以ESI=ESI-MS測定的m/z值、以APCI=APCI-MS測定的m/z值、APCI/ESI=APCI與ESI同時測定的m/z值。CI=以CI-MS測定的m/z值。又，作為ESI等之接尾語記載+或-場合，+為正離子模式、-為負離子模式測定的mS值。

製造例3

於2-乙醯胺-5-(4,4-二甲基環己基)噻吩-3-羧醯胺(37.3g)及EtOH(200mL)之混合物中，加入2M NaOH水溶液(200mL)，在80℃進行2小時加熱攪拌。使反應混合物放冷至室溫後，加入1M鹽酸(500mL)，在室溫進行攪拌。濾取析出物，得到6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(26.3g)。

製造例4

於6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(25.0g)及甲苯(300mL)之混合物中，加入三氯氧磷(14mL)及DMF(200μL)，150℃進行14小時加熱迴流。使反應混合物放冷至室溫後，進行減壓下濃縮。於殘渣加入氯仿、水及飽和小蘇打水並進行攪拌。將反應混合物以氯仿萃取。有機層依序以水及brine洗淨。使有機層加入MgSO₄、活性碳(2g)、二氧化矽膠體(100mL)，進行攪拌、矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到4-氯-6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(27.4g)。

製造例4-1

於6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(30.0g)及甲苯(240mL)之混合物中，加入三氯氧磷(40mL)及DMF(1.0mL)，130℃進行2小時加熱迴流。使反應混合物放冷至室溫後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入氯仿及飽和小蘇打水後進行攪拌。有機層依序以水及brine洗淨。於有機層中加入MgSO₄、活性碳(10g)、二氧化矽膠體(100mL)並攪拌，進行矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到4-氯-6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(31.3g)。

製造例4-6

於2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-醇(16.2g)與甲苯(160mL)之混合物中，加入DMF(10mL)、三氯氧磷(11mL)，在95℃進行30分鐘攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。殘渣中加入氯仿，冰浴下、以1M NaOH水溶液進行中和，以氯仿進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到 7-氯-2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶(13.2g)。

製造例5

於4-氯-6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(31.1g)及DMF(220mL)之混合物中，加入CH₃SO₂Na(11g)及KCN(10g)，在70℃進行15小時加熱攪拌。將反應混合物減壓下濃縮至約半量為止，以水(300mL)稀釋後，進行攪拌。濾取析出物。析出物中加入氯仿進行溶解，加入MgSO₄、活性碳(10g)及二氧化矽膠體(100mL)後進行攪拌，矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-腈(27.4g)。

製造例6

於6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-腈(23.5g)及EtOH(100mL)之混合物中，加入4M HCl/二噁烷(100mL)，在80℃進行2日攪拌。使反應混合物放冷至室溫後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入氯仿後進行溶解，再加入活性碳(2g)及鹼性二氧化矽膠體(100mL)進行攪拌，矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸乙基酯(30.8g)。

製造例6-1

於6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-腈(27.4g)及EtOH(200mL)之混合物中，加入4M HCl/二噁烷(200mL)，在80℃進行整夜攪拌。將反應混合物放冷至室溫後，減壓下濃縮，於殘渣中加入EtOH(200mL)與水(200mL)後進行攪拌。濾取析出物。使得到的析出物溶於氯仿，加入MgSO₄、活性碳(10g)及鹼性二氧化矽膠體(100mL)後進行攪拌，矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸乙基酯(23.3g)。

製造例7

於6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸乙基酯(29.3g)、氯化鈣(18g)及THF(200mL)之混合物，在室溫，使NaBH₄(5.5g)分次加入後，使EtOH(200mL)慢慢花費5分鐘加入，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物加入冰水並攪拌，加入1M鹽酸至懸濁液成為溶液狀態為止後，以EtOAc進行萃取。使有機層依序以水、飽和小蘇打水及brine洗淨。於有機層中加入MgSO₄、活性碳、鹼性二氧化矽膠體、進行攪拌，以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/EtOAc)進行精製，得到(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲醇(12.7g)。

製造例7-1

於6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸乙基酯(13.0g)、THF(150mL)及EtOH(150mL)之混合物中，加入氯化鈣(6.6g)，在室溫進行30分鐘攪拌後，冰冷下、NaBH₄(1.8g)分次花費15分鐘加入。在室溫進行4.5小時攪拌後，反應混合物中，冰冷下加入水(100mL)及EtOAc(100mL)，進而至懸濁液成為溶液為止添加1M鹽酸(100mL)後，減壓下濃縮，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水、飽和小蘇打水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/EtOAc)進行精製，得到[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲醇(9.35g)。

製造例8

於[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲醇(16.0g)、TEA(10mL)及DCM(200mL)之混合物中，使MsCl(5.0mL)在0℃花費15分鐘滴下，同溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入飽和小蘇打水，以氯仿進行萃取。使有機層依序以飽和小蘇打水及brine洗淨。使有機層以MgSO₄乾燥，加入活性碳(5g)及鹼性二氧化矽膠體(20mL)進行攪拌，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(18.9g)。

製造例8-7

[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲醇(6.42g)及EtOAc(65mL)之混合物中，冰冷下滴下加入TEA(4.5mL)及MsCl(2.1mL)，在0℃進行1小時攪拌。將反應混合物過濾後，於濾液加入飽和小蘇打水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到甲烷磺酸[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基酯(9.3g)。

製造例9

N-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)-4,4-二甲基環己烷羧醯胺(23.8g)與EtOH(200mL)之混合物中，加入硫基脲(6g)與甲酸(900μL)，在85℃進行15小時加熱攪拌。於反應混合物加入水、以氯仿進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-醇(16.2g)。

製造例10

氬環境下、鋅粉末(7.5g)之THF(50mL)懸濁液中，加入二溴乙烷(200μL)及三甲基矽烷基氯化物(200μL)後，加入安息香酸碘甲基酯(15g)之THF(50mL)溶液，在室溫進行1小時攪拌後，加入7-氯-2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶(10.9 g)之THF(50mL)溶液及Pd(PPh₃)₄(4.25g)，在室溫進行15小時攪拌。反應混合物以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入1M NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。於有機層中加入MgSO₄及鹼性二氧化矽膠體並攪拌，過濾後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到安息香酸[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基酯(13.8g)。

製造例11

安息香酸[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基酯(13.8g)及MeOH(250mL)之混合物中，加入28% NaOCH₃之MeOH溶液(670μL)，在室溫進行3小時攪拌。反應混合物中加入4M HCl/EtOAc(870μL)進行中和，進行減壓下濃縮。殘渣中加入水，以EtOAc進行萃取。於有機層中加入MgSO₄與鹼性二氧化矽膠體、進行攪拌，以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲醇(7.9g)。

製造例12

2-胺基-5-環己基噻吩-3-羧醯胺(53.5g)及THF(500mL)之混合物中，將乙醯氯(18mL)及TEA(36 mL)在冰冷下滴下後，在室溫進行17小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOH(500mL)及1M NaOH水溶液(500mL)，在80℃進行24小時攪拌。使反應混合物放冷至室溫後，加入1M鹽酸(500mL)後進行攪拌，濾取析出物，以水洗淨後風乾，得到6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(57.0g)。

製造例13

(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲醇(1.28g)及DCM(20mL)之混合物中，加入亞硫醯氯(1mL)及DMF(50μL)，在室溫進行2小時攪拌。反應混合物進行減壓下濃縮，以甲苯進行共沸、乾燥。殘渣中加入EtOAc。使有機層依序以飽和小蘇打水、brine洗淨。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/EtOAc)進行精製，得到4-(氯甲基)-6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(663mg)。

製造例14

4-氯-6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(1.0g)及DMF(40mL)之混合物中，加入(E)-1-乙氧基乙烯-2-亞硼酸頻哪醇酯(900mg)及K₃PO₄(4.3g)後，氬環境下加入Pd(PPh₃)₄(500mg)，在85℃進行2小時加熱攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，減壓下濃縮，並以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-環己基-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(885mg)。

製造例15

於4-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁基酯(645mg)及二噁烷(6.45mL)中，加入4M HCl/EtOAc(1.66mL)，在室溫進行1小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOAc後進行攪拌。析出物進行過濾後，減壓乾燥，得到6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(422mg)。

製造例15-1

於(1S,4S)-5-{[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸tert-丁基酯(476mg)及DCM(10mL)中加入三氟乙酸(2.0mL)，在室溫進行2小時攪拌。反應混合物中加入飽和小蘇打水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，減壓下濃縮，使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到7-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基 [1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶(332mg)。

製造例16

於6-環己基-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(300mg)及THF(3mL)之混合物中，加入1M鹽酸(3mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。反應混合物中加入飽和小蘇打水，作成pH=8~9後，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到(Z)-2-(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)乙烯醇(248mg)。

製造例17

於(Z)-2-(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)乙烯醇(430mg)及MeOH(10mL)之混合物中，將NaBH₄(65mg)分次加入，進行15分鐘攪拌。於反應混合物加入水後，以EtOAc進行萃取。使有機層依序以飽和NH₄Cl水溶液、brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，並將殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到2-(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)乙醇(315mg)。

製造例18

於6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶 -4-羧酸乙基酯(1.0g)及EtOH(10mL)之混合物中，冰冷下加入1M NaOH水溶液(3.9mL)，同溫下進行1小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮，加入1M鹽酸，進行30分鐘攪拌。濾取析出物，以水洗淨後，以己烷洗淨，風乾後，減壓乾燥，得到6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸(900mg)。

製造例19

於[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲醇(500mg)及DCM(10mL)之混合物中，冰冷下加入Dess-Martin reagent(1.46g)，在0℃進行3小時攪拌。反應混合物中加入Na₂S₂O₃水溶液後，以DCM進行萃取。使有機層依序以飽和小蘇打水及brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-甲醛(492mg)。於得到的醛與NaH₂PO₄(245mg)、2-甲基-2-丁烯(542μL)、水(5mL)及丙酮(10mL)之混合物中，冰冷下加入NaClO₂(231mg)，在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中加入Na₂S₂O₃水溶液及Na₂SO₄後，以2-丙醇與氯仿之混合液(1：9)進行萃取。將有機層以Na₂SO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-羧酸(870mg)。

製造例20

於4-氯-6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(1.0g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷(1.16mL)及甲苯(10.8mL)之混合物中，加入Pd(PPh₃)₄(392mg)，進行5小時加熱迴流。反應混合物放冷至室溫後，反應混合物中加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到含6-(4,4-二甲基環己基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶之粗生成物(1.12g)。於該粗生成物中在室溫添加EtOH(9.0mL)及1M鹽酸(10.2mL)，在50℃進行整夜攪拌。將反應混合物放冷後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到1-[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]乙酮(820mg)。

製造例22

MeOH(2mL)及THF(15mL)之混合溶液以冰浴冷卻，加入NaH(60%油性，600mg)，進行15分鐘攪拌後，加入6-溴-4-氯-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(2.0g)之THF(5mL)溶液，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-溴-4-甲氧基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(1.8g)。

製造例23

於2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.0g)與AcOH(50mL)之混合物中，加入NCS(4.8g)，在40℃進行2日加熱攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。殘渣中加入水後進行攪拌，濾取析出物後進行乾燥，得到6-氯-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.5g)。

製造例24

於4-氯-6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(27.3g)、DABCO(1.2g)及DMSO(150mL)之混合物中，緩緩加入KCN(8g)之水溶液(14mL)，在室溫進行15小時攪拌。反應混合物中，冰冷下加入水(150mL)，進行攪拌。濾取析出物，使溶於氯仿。使有機層加入MgSO₄、活性碳(2g)及鹼性二氧化矽膠體(100mL)進行攪拌，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-腈(23.7g)。

製造例25

氬環境下、冰冷的DME(12.5mL)中加入NaH(60%油性，203mg)，進行10分鐘攪拌。於該混合物中滴下3-(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)-3-側氧基丙烷酸乙基酯(1.40g)之DME溶液(10mL)，同溫下進行 30分鐘攪拌後，加入4-氯-6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(750mg)，在60℃進行整夜攪拌。將反應混合物放冷後，加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。使有機層依序以水、brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到2-[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)-3-側氧基丙烷酸乙基酯(559mg)。

製造例28

於6-溴-4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(200mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(185mg)及二噁烷(4mL)之混合物中，加入Pd₂dba₃(25mg)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯基-2-基)膦(50mg)、K₃PO₄(340mg)及水(200μL)，在100℃進行整夜加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製得到4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基-6-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶(167mg)。

製造例31

於N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]環庚烷胺(132mg)與CH₃CN(3mL)之混合物中，加入CH₃I(100μL)及DIPEA(200μL)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-N-甲基環庚烷胺(77mg)。

製造例32

於N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}環戊烷胺(128mg)與DMF(3mL)之混合物中，加入3-溴丙烷-1-醇(100μL)、Na₂CO₃(110mg)，在100℃進行15小時攪拌。反應混合物冷卻至室溫後，加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到3-(環戊基{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}胺基)丙烷-1-醇(88mg)。

製造例33

於甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基酯(500mg)及CH₃CN(10mL)之混合物中，加入環戊基胺(1.0mL)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入水後，以EtOAc進行萃取。使有機層以 MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)及二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]環戊烷胺(326mg)。

製造例34

於甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(150mg)、環戊基-甲基-胺(100mg)及CH₃CN(3mL)之混合物中，加入DIPEA(200μL)，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入飽和小蘇打水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-N-甲基環戊烷胺(131mg)。

製造例37

於(4,4-二甲基環己基)乙醛(27.3g)及DMF(100mL)之混合物中，加入2-氰基乙醯胺(12g)、硫(5g)及TEA(24mL)，在60℃進行12小時加熱攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨後，加入Na₂SO₄及活性碳(2g)進行攪拌，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到2-胺基-5-(4,4-二甲基環己基)噻吩-3-羧醯胺(33.0g)。

製造例38

於2-胺基-5-(4,4-二甲基環己基)噻吩-3-羧醯胺(33g)、吡啶(40mL)及DCM(200mL)之混合物中，使乙醯氯(14mL)在0℃下滴下、加入，在室溫進行1.5小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮後，加入水與1M鹽酸，以氯仿進行萃取。使有機層依序以水、飽和小蘇打水及brine洗淨。於有機層中加入MgSO₄、活性碳(2g)及鹼性二氧化矽膠體(100mL)進行攪拌，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到2-乙醯胺-5-(4,4-二甲基環己基)噻吩-3-羧醯胺(37.3g)。

製造例39

於WSC鹽酸鹽(4.5g)、HOBt(3.2g)及DMF(50mL)之混合物中，加入二氟乙酸(2mL)及2-胺基-5-環己基噻吩-3-羧醯胺(5.0g)，在室溫進行3日攪拌。反應混合物中加入50% brine，以EtOAc進行萃取。使有機層依序以飽和小蘇打水、水及brine洗淨。於有機層中加入MgSO₄、鹼性二氧化矽膠體、進行攪拌，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到5-環己基-2-[(二氟乙醯基)胺基]噻吩-3-羧醯胺(7.0g)。

製造例40

於4,4-二甲基環己烷羧酸(20.4g)與甲苯(150mL)之混合物中，加入亞硫醯氯(19mL)，在80℃進行 15小時攪拌。使反應液進行減壓下濃縮。殘渣中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(23.3g)，在90℃進行10分鐘攪拌。加入DCE(207mL)，在100℃進行15小時攪拌。使反應混合物冷卻至室溫後，加入水、以氯仿進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到N-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)-4,4-二甲基環己烷羧醯胺(23.8g)。

製造例41

於金剛烷-1-羧酸(2.43g)及DCM(40mL)之混合物，在室溫添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(2.23mL)後，進行1小時攪拌。於該混合物中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(2.0g)及吡啶(2.71mL)，在室溫再進行1小時攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到N-(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)金剛烷-1-羧醯胺(3.51g)。

製造例42

於硫基嗎啉1,1-二氧化物(3.22g)及DCM(48mL)之混合物中，冰冷下、加入3-氯-3-側氧基丙烷酸乙基酯(2.0mL)，同溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入水、以氯仿進行萃取。將有機層以brine洗淨，以 MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)-3-側氧基丙烷酸乙基酯的粗生成物(3.11g)。粗生成物直接未精製而用於接下來的反應。

製造例43

氬環境下、於2-(4,4-二甲基環己基)乙醇(25.3g)及DCM(200mL)之混合物中，加入DMSO(50mL)及TEA(100mL)，進而在冰冷下使內溫維持10℃以下，使三氧化硫吡啶錯合物(77.7g)分次加入。在室溫進行2小時攪拌後，反應混合物中加入冰水，進行減壓下濃縮後，以氯仿進行萃取。將有機層依序以1M鹽酸及brine洗淨。於有機層中加入MgSO₄、攪拌後，過濾，進行減壓下濃縮，得到(4,4-二甲基環己基)乙醛(27.3g)。

製造例44

丙二酸乙基1-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-4-基酯(1.02g)及EtOH(5.1mL)之混合物中，加入NaOEt(20% EtOH溶液、105mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。反應混合物中加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-側氧基丙烷酸乙基酯(368mg)。

製造例45

於30%過氧化氫水(2.7mL)與DCM(100mL)之混合物中，冰冷下、滴下三氟乙酸酐(4.4mL)，進而加入1-苄基-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(2.1g)之DCM(5mL)溶液，進行1.5小時攪拌。反應混合物中加入飽和Na₂SO₃水溶液後，以DCM進行萃取。使有機層以飽和小蘇打水洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到反式-1-苄基-3-甲基哌啶-3,4-二醇(2.0g)。

製造例46

於5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(400mg)之EtOH(5mL)溶液中，加入20% Pd(OH)₂/C(65mg)，常壓、氫環境下、在室溫進行一晚攪拌。反應混合物以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮，得到2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(219mg)。

製造例47

使反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3,4-二醇乙酸鹽(256mg)、10%Pd/C(193mg)、乙酸(5mL)及EtOH(5mL)之混合物在3氣壓之氫環境下、在室溫進行12小時攪拌。反應混合物以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮，得到反式-4-甲基哌啶-3,4-二醇乙酸鹽(212mg)。不精製而用於接下來的反應。

製造例48

3氣壓之氫環境下、使反式-1-苄基-3-甲基哌啶-3,4-二醇(460mg)、DIBOC(907mg)、20% Pd(OH)₂/C(291mg)及EtOAc(28mL)之混合物在室溫進行攪拌12小時。反應混合物以矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮，得到反式-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(80mg)。

製造例49

10%Pd/C(409mg)及MeOH(7mL)之混合物中，加入甲酸銨(2.92g)與1-(二苯基甲基)-2,2-二甲基吖丁啶-3-醇(1.03g)之MeOH(7mL)及THF(14mL)之混合物，在50℃進行2小時攪拌。反應混合物冷卻至室溫後、進行過濾，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到2,2-二甲基吖丁啶-3-醇(378mg)。

製造例50

於30%過氧化氫水(3.6mL)及DCM(120mL)之混合物中，在0℃加入三氟乙酸酐(6.0mL)，進而加入1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(2.9g)之DCM(10mL)溶液，在室溫進行12小時攪拌後，在50℃進而進行 3小時攪拌。反應混合物中加入Na₂SO₃水溶液，攪拌至過氧化物消失為止後，以DCM進行萃取。使有機層以飽和小蘇打水洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到3-苄基-6-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(1.8g)。

製造例51

3-苄基-6-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(700mg)之THF(10mL)之混合物中，加入AcOH(10mL)，在80℃進行2小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到反式-1-苄基-4-甲基哌啶-3,4-二醇乙酸鹽(256mg)。

製造例52

反式-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(80mg)及EtOAc(5mL)之混合物中，在室溫添加4M HCl/EtOAc(0.4mL)，進行12小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮，得到反式-3-甲基哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽(50mg)。

實施例1

硫基嗎啉-1,1-二氧化物(65mg)及DMF(4mL)之混合物中，加入甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基酯(110mg)及TEA(150μL)，在室溫進行24小時攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-環己基-4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(94mg)。

實施例2

硫基嗎啉-1,1-二氧化物(70mg)及DMF(4mL)之混合物中，加入甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(120mg)及TEA(150μL)，在室溫進行整夜攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(102mg)。

實施例31、實施例31-1

將消旋體的反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇(321mg)以超臨界流體層析(管柱：Daicel製Chiralpak IC 10×250 mm、移動相：液化碳酸氣體/含0.1%二乙基胺之MeOH=75/25、流速：10mL/min、管柱溫度：40℃)精製。殘渣中加入IPE、進行攪拌後，濾取析出物，分別得到具有滯留時間8.48分鐘之光學活性的反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇(110mg)與具有滯留時間9.44分鐘之光學活性的反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇(112mg)。

實施例33

6-環己基-4-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(130mg)與EtOAc(2mL)之混合物中，加入4M HCl/EtOAc(100μL)，在室溫進行攪拌。藉由濾取析出的固體，得到6-環己基-4-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽(90mg)。

實施例52

甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(120mg)及DMF(4mL)之混合物中，加入哌啶-4-醇(70mg)及TEA(100μL)，在室溫進行18小時攪拌。於反應混合物加入水、以EtOAc進行萃取。使有機層以飽和小蘇打水及brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。於得到的精製物加入EtOAc後，加入4M HCl/EtOAc(100μL)，在室溫進行攪拌。濾取析出物，得到1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-4-醇鹽酸鹽(115mg)。

實施例85

使甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(100mg)、順式-吡咯烷-3,4-二醇鹽酸鹽(57mg)及K₂CO₃(75mg)之DMF(3mL)懸濁液在50℃進行12小時攪拌。反應混合物冷卻至室溫、加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)精製。得到的精製物懸濁於IPE，濾取析出物，得到順式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}吡咯烷-3,4-二醇(9mg)。

實施例96

將甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(100mg)、2-(吖丁啶-3-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(62mg)及K₂CO₃(94mg)之DMF(1.0mL)懸濁液在70℃進行12小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，以4M HCl/EtOAc造鹽後，以EtOAc洗淨，得到2-(1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}吖丁啶-3-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(32mg)。

實施例105

5-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(113mg)及DMF之混合物中，冰冷下加入NaH(60%油性，12mg)，同溫下進行5分鐘攪拌，進而加入CH₃I(38μL)，同溫下進行20分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層依序以水、brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。將殘渣溶於EtOAc，加入過量的4M HCl/EtOAc後，進行減壓下濃縮。於得到的精製物加入Et₂O、並攪拌，濾取析出物，得到5-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮鹽酸鹽(83mg)。

實施例106

(Z)-2-(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)乙烯醇(120mg)及AcOH(12mL)之混合物中，加入嗎啉(400μL)及NaBH(OAc)₃(200mg)，在室溫進行15小時攪拌。反應混合物中加入飽和小蘇打水後，以氯仿進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-環己基-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]噻吩並[2,3-d]嘧啶(53mg)。

實施例107

於2-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(67mg)、1H-苯並三唑-1-甲醇(54mg)與DCE之混合物中，將NaBH(OAc)₃(115mg)在室溫添加，同溫下進行5小時攪拌。於反應混合物加入水以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。得到的精製物溶於EtOAc，加入過量的4M HCl/EtOAc，進行減壓下濃縮。殘渣中加入Et₂O後進行攪拌，濾取析出物，得到2-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮鹽酸鹽(57mg)。

實施例108

將4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基-6-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶(165mg)、THF(5mL)及EtOH(5mL)之混合物，使用H-Cube(登錄商標、10% Pd/C匣Thalesnano公司)，H₂環境下、50bar，在50℃使反應。使反應混合物進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，得到4-[(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基-6-(螺[2.5]辛-6-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶(59mg)。

實施例109

{(3S)-4-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]嗎啉-3-基}甲醇(132mg)與DMF之混合物中，冰冷下加入NaH(60%油性，15mg)，同溫下進行5分鐘攪拌，接著加入CH₃I(17μL)，在同溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到6-環己基-4-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]甲基}-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(102mg)。

實施例112

哌啶-2-酮(100mg)、THF(4mL)及DMF(1mL)之混合物中，加入NaH(60%油性，40mg)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基酯(150mg)，進而在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中加入水及1M鹽酸後，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷 /EtOAc)進行精製，得到1-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-2-酮(13mg)。

實施例116

甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基酯(130mg)及CH₃CN(5mL)之混合物中，加入3-氟哌啶鹽酸鹽(107mg)及TEA(200μL)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入水後，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。於得到的精製物加入EtOH及富馬酸(35mg)，溶解後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOH：丙酮(1：5)，加熱溶解後，邊攪拌邊放冷。濾取析出物，得到6-環己基-4-[(3-氟哌啶-1-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶富馬酸鹽(105mg)。

實施例126

使甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(100mg)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(67mg)、K₂CO₃(94mg)及DMF(1.0mL)之混合物，在80℃進行12小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫、加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH)進行精製，加入富馬酸(10 mg)進行造鹽後，以EtOAc洗淨，得到6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶富馬酸鹽(23mg)。

實施例130

甲烷磺酸2-(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)乙基酯(64mg)及CH₃CN(2mL)之混合物中，將哌啶(800μL)緩緩加入，在室溫進行3日攪拌。於反應混合物加入水後，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。得到的精製物的氯仿(3mL)溶液中，加入4M HCl/EtOAc(150μL)後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOAc後，進行加熱洗淨，濾取析出物，得到6-環己基-2-甲基-4-[2-(哌啶-1-基)乙基]噻吩並[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(61mg)。

實施例134

甲烷磺酸(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基酯(150mg)及CH₃CN(2mL)之混合物中，將(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(100mg)之CH₃CN(1mL)溶液緩緩加入，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。於得到的精製物加入 EtOH及富馬酸(39mg)，溶解後，進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOH/丙酮(1：10)，進行加熱溶解，邊攪拌邊放冷後，濾取析出物，得到{(2S)-1-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-基}甲醇富馬酸鹽(76mg)。

實施例150

甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(150mg)、DIPEA(209μL)及DMF(2.25mL)之混合物中，加入2,2-二甲基吖丁啶-3-醇(54mg)，在室溫進行18小時攪拌。反應混合物中加入水與EtOAc，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)精製。得到的精製物溶於EtOAc(1.5mL)後，加入富馬酸(38mg)及MeOH(300μL)之混合物，濾取析出物，得到1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-2,2-二甲基吖丁啶-3-醇富馬酸鹽(106mg)。

實施例152

2-{[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]胺基}-2-甲基丙烷-1-醇(55mg)與DCM的混合物中，加入CDI(40mg)，在室溫進行6小時攪拌。使反應混合物進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱 (己烷/EtOAc)進行精製，得到3-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-4,4-二甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(54mg)。

實施例153

6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(40mg)、吡啶(83μL)及DCM(1.2mL)之混合物中，加入無水乙酸(49μL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製。得到的精製物的EtOAc溶液中，滴下4M HCl/二噁烷，濾取析出物後進行乾燥，得到1-(4-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽(35mg)。

實施例155

6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(222mg)、二醇酸(52mg)及NMP(3.2mL)之混合物中，加入HATU(306mg)、DIPEA(492μL)，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到1-(4- {[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(102mg)。

實施例161

使(3S)-1-{[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基}吡咯烷-3-醇(73mg)溶於EtOH(3mL)，加入富馬酸(24mg)，進行減壓下濃縮。殘渣中加入IPE，在室溫進行攪拌。濾取析出物，得到(3S)-1-{[2-(4,4-二甲基環己基)-5-甲基[1,3]噻唑[5,4-d]嘧啶-7-基]甲基}吡咯烷-3-醇富馬酸鹽(81mg)。

實施例163

5-苄基-2-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(140mg)與DCE(5mL)之混合物中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(50μL)，在室溫進行一晚攪拌。不使反應溶液濃縮，以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH/飽和NH₃水)進行精製。使殘渣溶於MeOH後進行30分鐘加熱迴流。使反應混合物進行減壓下濃縮，殘渣以二氧化矽膠體管柱(氯仿/MeOH/飽和NH₃水)進行精製，得到2-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮(87mg)。

實施例187

N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]環己烷胺(47mg)及DCM(4mL)之混合物中，使乙醯氯(20μL)及TEA(40μL)在0℃下滴下、加入，在室溫進行2.5小時攪拌。於反應混合物加入水以EtOAc進行萃取。有機層依序以1M鹽酸、飽和小蘇打水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到N-環己基-N-[(6-環己基-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]乙醯胺(50mg)。

實施例188

N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-胺(60mg)、吡啶(129μL)及DCM(1.8mL)之混合物中，加入無水乙酸(76μL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺(23mg)。

實施例190

N-{[6-(4,4-二氟環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺(110mg)、1H-苯並三唑-1-甲醇(86mg)與DCE之混合物中，加入NaBH(OAc)₃(182mg)，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物加入水以EtOAc進行萃取。使有機層以brine洗淨，以Na₂SO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以鹼性二氧化矽膠體管柱(己烷/EtOAc)進行精製，得到N-{[6-(4,4-二氟環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-1-甲氧基-N,2-二甲基丙烷-2-胺(93mg)。將其溶於MeOH，加入富馬酸(27mg)後，進行減壓下濃縮，得到N-{[6-(4,4-二氟環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-1-甲氧基-N,2-二甲基丙烷-2-胺富馬酸鹽(117mg)。

實施例191

N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}四氫-2H-硫基吡喃-4-胺1,1-二氧化物鹽酸鹽(100mg)、CH₃I(16μL)及DMF(2.0mL)之混合物中，加入K₂CO₃(60mg)，在50℃進行整夜攪拌。將反應混合物放冷後，加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥。使殘渣以二氧化矽膠體管柱進行精製。得到的精製物溶於EtOAc，滴下4M HCl/EtOAc(55μL)。濾取析出物後乾燥，得到N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-N-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-胺1,1-二氧化物鹽酸鹽(69mg)。

實施例196

N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-胺(100mg)、1,4-二噁烷-2,5-二醇(64mg)、DCE(2mL)及MeOH(1mL)之混合物中，冰冷下加入NaBH(OAc)₃(170mg)，在0℃進行1小時攪拌。反應混合物中加入水及EtOAc，以EtOAc進行萃取。將有機層以brine洗淨、乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到2-[{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]乙醇(51mg)。

實施例198

甲烷磺酸[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基酯(200mg)、DIPEA(139μL)及DMF(3.0mL)之混合物中，加入四氫-2H-硫基吡喃-4-胺1,1-二氧化物(97mg)，在室溫進行4小時攪拌。反應混合物中加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，溶於EtOAc，滴下4M HCl/EtOAc(137μL)。濾取析出物後乾燥，得到N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}四氫-2H-硫基吡喃-4-胺1,1-二氧化物鹽酸鹽(165mg)。

實施例205

N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-胺(55mg)及鎢(IV)酸鈉二水合物(9.0mg)之MeOH(1.1mL)懸濁液中，冰冷下、依序滴下1M鹽酸(313μL)及35%過氧化氫水(56μL)，在同溫下進行10分鐘攪拌，進而在室溫進行6小時攪拌。於冰冷的反應混合物中加入Na₂S₂O₃水溶液，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入飽和小蘇打水，以氯仿進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱進行精製。使得到的精製物溶於EtOAc，滴下4M HCl/二噁烷。濾取析出物後，減壓下乾燥，得到N-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-胺1,1-二氧化物鹽酸鹽(22mg)。

實施例206

6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-羧酸(150mg)、4-甲基哌啶-4-醇(68mg)、HATU(262mg)及NMP(2.1mL)之混合物中，加入DIPEA(244μL)，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入飽和NH₄Cl水溶液，以EtOAc進行萃取。將有機層依序以水及brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱進行精製。使得到的精製物以IPE懸濁，濾取後，減壓下乾燥，得到[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基](4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(120mg)。

實施例229

2-[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)-3-側氧基丙烷酸乙基酯(520mg)及THF(16mL)之混合物中，在室溫添加MeOH(2.7mL)及1M NaOH水溶液(3.9mL)，在60℃進行8小時攪拌。將反應混合物放冷後，加入1M鹽酸，進行減壓下濃縮。殘渣中加入EtOAc、進行萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體管柱精製，得到2-[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]-1-(1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基)乙酮(322mg)。

與上述製造例或者實施例方法相同地，製造後述表所示之製造例及實施例之化合物。

[產業上的利用性]

本發明化合物為GABA_B受體之PAM，可用作為精神分裂症、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、及恰克-馬利-杜斯氏症等之預防及/或治療劑。

又，由本發明所得之知識，GABA_B受體之PAM可用作為精神分裂症、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、及恰克-馬利-杜斯氏症等之預防及/或治療藥。

Claims

一種式(I)之化合物或其鹽，
(式中，X為CH、R¹為C_1-6烷基、R²為C_1-6烷基、在此，R¹及R²可與彼等所鍵結之碳原子一起形成環烷烴、R³為-H、R⁴為-H、A環為環己烷環、R^Y為-NR^AR^B、R^A及R^B與鍵結之氮原子成為一體而形成可經取代的環狀胺基，在此環狀胺基為下式(III)
所表示之基，Y為NH、O、S、S(=O)₂、或CH₂、及R^L為C_1-6烷基)。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其中，R^Y為-NR^AR^B、R^A及R^B與鍵結之氮原子成為一體而形成可以R⁰取代的環狀胺基，在此環狀胺基為下式(III)
所表示之基，R⁰為下述Z群、Z群：(1)=O、(2)-OH、(3)-O-C_1-6烷基、(4)鹵素、(5)-CN、(6)C_1-6烷基、(7)鹵C_1-6烷基、(8)C_1-6伸烷基-OH、(9)C_1-6伸烷基-O-C_1-6烷基、(10)-C(=O)-C_1-6烷基、(11)-C(=O)-C_1-6伸烷基-OH、(12)-C(=O)-C_1-6伸烷基-CN、及(13)環烷基所選出之基。
如請求項2記載之化合物或其鹽，其中，Z群所選出之基為Z1群：(1)-OH、(2)C_1-6烷基、(3)-C(=O)-C_1-6伸烷基-OH、所選出之基。
如請求項3記載之化合物或其鹽，其中，Y為O、S、或S(=O)₂。
如請求項4記載之化合物或其鹽，其中，R^L為CH₃。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其係由下述化合物群所選出，6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(1,1-二側氧基-1λ⁶-硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶、反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇、1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-4-醇、6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-4-(硫基嗎啉-4-基甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶、6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(3,3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶、及1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-2,2-二甲基哌啶-4-醇。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(1,1-二側氧基-1λ⁶-硫基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為反式-1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-3,4-二醇。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}哌啶-4-醇。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-4-(硫基嗎啉-4-基甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為6-(4,4-二甲基環己基)-4-[(3,3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其為1-{[6-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基]甲基}-2,2-二甲基哌啶-4-醇。
一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1記載之化合物或其鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。
如請求項13記載之醫藥組成物，其為GABA_B正向異位性調節劑。
如請求項13記載之醫藥組成物，其為精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、及恰克-馬利-杜斯氏症所構成的群所選出之疾病之預防用或者治療用醫藥組成物。
一種請求項1記載之化合物或其鹽之用途，其係用於由精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、及恰克-馬利-杜斯氏症所構成的群所選出之疾病之預防或者治療用醫藥組成物之製造。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其係精神分裂症、精神分裂症所伴隨之認知障礙、認知功能障礙、X染色體脆裂症、自閉症系列障礙、痙攣、焦慮症、物質依賴症、疼痛、纖維肌痛症、及恰克-馬利-杜斯氏症所構成的群所選出之疾病之預防或者治療用。