HU231058B1 - Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok - Google Patents

Description

Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pi.razolo[l,5~ ajpirimídín származékok

A TALÁLMÁNY TÁRGYA

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képleté új pítazolöf 1,5-aJpíritnídin származékok, valamim. azok gyógyászati lag alkalmazható sói, in vi vo hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei képezik, amelyek GABAs receptor pozitív alloszterikas modulátorok, A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az ezen vegyűletek előállítására szolgáló eljárás is, A jelen találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, melyek ezen vegyületeket tartalmazzák adott esetben két vagy több különböző terápiás ágenssel kombinációban, A jelen találmány tárgya továbbá módszer olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek GABAs receptor pozitív alloszteríktis mechanizmus által .közvetített és befolyásolt betegségek és állapotok kezelésére alkalmasak,

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

A gamma-amino-vaj sav (GABA) az egyik fö gátló hatású neurotrauszmiiier a központi idegrendszerben és kulcs-szerepet játszik a neuronális aktivitás szabályozásában, Három receptor rendszeren keresztül fejti ki hatását, az egymással rokon ionotrop GABAa és GABAe receptorokon, és az eltérő metabotrop GABAn receptorokon (Hill and Bowery, Nature 1981, 290, 149-152). Az utóbbi GABAs receptorok az emlősök központi idegrendszerében általánosan elterjedtek eltérő eloszlási szintekkel a különböző agyi régiókban (Bovery et al, AYti'msciertae 1987, 20, 365-385). ,A GABAa receptorokat megtalálhatjuk mind pre- mind posztszinaptikusau és fontos szerepet játszanak a neurotnmszmísszió finom hangolásában. A legtöbb GABAa receptor a serkentő szinapszisok körül csoportosul, vagy a preszinaptikus terminal szélén vagy a dendrit tüskéken a glatamaterg szinoptikus végződéssel (bouton) szemben (Ulrich and Bettiét, Curr üpiu. NearabioL 2007,17,298-303).

A GABAa receptorok a G~proteín kapcsolt receptorok (GPCR) 3-as (C) családjához tartoznak a metabotrop gbtamát receptorokkal (mGhtR), a kalcium-érzékelő receptorokkal, az ízlelő receptorokkal valamint számos árva (orphan) receptorral együtt, az rn.G1.uR receptorokhoz matatják a legmagasabb, kb> 30%-os homofogiát (Bettier et. al, .Physiol Rev.

δΖΤΝΗ»1δ01877δ8

2ÖÖ4, 84,835-86?). A GABAs receptorok heterodlmerek, amelyek két hasonló, de egymástól mégis különböző alegységből Bl és B2-ből állnak. A Bl alegység több splice variánsból áll, melyek közül csak kettő (Bla és Blb) rendelkezik egyértelmű fiziológiai jelentőséggel. 'Ezek az izoformák csak az extracelluláris dométijükben különböznek, és a receptor szubcéllulárís elhelyezkedését szabályzó két Sushi motive! tartalmaznak (Vígat et al, Neiimn 2006, 50, 589601; Biennann et al, J. Neumsci. 2010, 30,1385-1394). A Bl alegységhez kötődik az endogén neuro transzmi tier ligandum a G/kBA, és más ortosztérikus agonisták (mint pl. a baclofen, és az SKF97541), valamint amagonisták (mint pl. a phaclofen és saclofen). A B2 alegység a G~ protein aktiválás által kiváltott intraceliulárís jel transzdukcióért felelős és feltételezik, hogy allöszterikus modulátorokat köt meg (Bínet et al, <Z. Bíol. Chem. 2004, 279, 29085-29091; Dupuis etal, Ató/, Pharmacol. 2006, 70,2027-2036). A Novartis GABAs pozitív allöszterikus modulátor vegyül etek, a CGP7930 és GS39783, kötődési helye a B2 alegység beptahelíkus transzmembrán doménje; más, eltérő szerkezetű pozitív allöszterikus modulátor kemotipusok pontos kötődési helye nem ismert..

A GABAa receptorok tó színaptikus hatása a neurotranszmitterek (GABA, valamint glutamát) felszabadításának a preszínspükus gátlása, és posztszmaptikus hiperpolarizációja (Gassmann és Bettier:Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007). .Ezek a hatások a preszmaptikus kalcium influx gátlásának, valamint a befelé irányító kál ium csatornák (G1RK) posztszinaptikus stimulációjának eredményei. Az ion-csatorna funkciók befolyásolása membrán-határait módon a Gí/G_g proteinek βγ alegységének az aktiválásán keresztül történik. Ezeken kívül a GABAb receptorok ugyanezen G-protein a alegységén keresztül is kifejtik a hatásukat, amely az adenilát cíklázt gátolja és visszatartja a szinaptikus hólyagok regenerálódását (Chahtöux and Carter, Cm Qpin. Neurobial. 2011,21, 339-442). Ezen gyors sejten belüli folyamatok mellett a GABAs receptorok a citoplazmikus kinázokat is szabályozzák, beleértve a mitogen-aktiváh protein kinázt és ezáltal hosszabb távon a szinoptikus plasztícitást is befolyásolják.

Annak érdekében hogy jobban megérthessük a GABAe receptorok fiziológiai fontosságát viselkedési szinten, olyan knock-out egereket hoztak létre, amelyek szelektív mutációkkal rendelkeztek a Bl, Bla, Bl b valamint a B2 alegységekben. A Bl alegység nélküli egerek fokozott félelmet mutattak felderítés-szerű helyzetekben (világos-sötét dobozban, lépcső vizsgálatban), valamint emelkedett pánik reakciókat, spontán rohamokat, hiperalgéziát, hipermozgékonyságot, valamim memória romlást (Schuler et al, Afem-rm 2001, 31, 47-58). Azok az egerek, amelyek nem expresszálták a GABAm alegységeket hasonlóan viselkedtek azokhoz, amelyek nem rendelkeztek Bl alegységekkel; ezek az állatok túl félénkek voltak, spontán roham tüneteket produkáltak, hiperalgéziát, hiperaktivitást, valamint memória romlást mutattak (Mombereau et al, Eur. J Pharmacol. 2004, 497, 119-120; Mombereau et al, Neuroreport 2005, 16, 307-310; Gassmann et al, J. Neurosci. 2004, 24, 6086-6097). A fentiek alapján úgy látszik, hogy a GABAb receptor rendszer általános szerepet játszik az ideg ingerelületek szabályozásában, ami befolyásolja a kóros viselkedés különböző területeit.

Az egyetlen engedélyezett és kereskedelmi forgalomben levő szelektív GABAb receptor ligandum az ortoszterikus agonista racem baclofen. A baclofent központilag ható ízomrelaxánsként engedélyezték, amelyet görcsoldóként alkalmaznak agyvérzés, szkierózis multiplex, valamint gerincvelő károsodás esetén. Ezen alkalmazások mellett a baclofen potenciális terápiás előnyökkel rendelkezhet olyan betegségek esetén, mint az asztma, fájdalom, elhízás, kényszeres evés, kábítószer és alkohol függőség, szorongás, poszttraumatikus stressz rendellenességek, köhögés, gyulladások, gastroeasophageal reflux, valamint vizelet inkontinencia esetében (pl,, Breslow et al. Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353356; Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181; Leggio et al, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2010, 9, 33-44). Bár a baclofennek számos előnyös hatása van sok terápiás indikáció esetében, sajnálatos módon sok nem-kívánatos tulajdonsággal is rendelkezik, ezek közé tartozik a gyenge vér-agy-gáton való átjutás, a szűk terápás index, a receptor deszenzitizáció, a főhatásokkal szembeni tolerancia kialakulása, valamint a használata megszüntetésekor kialakuló elvonási tünetek (Vacher and Bettler,C«rr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2, 248-259; Ross et al, Neurocrit. Care 2011, 14, 103-108; Keegan et al, Neuropharmacology 2015, 95, 492-502).

Az alloszterikus moduláció a GPCR-ek szelektív stimulációjának egy alternatív útja, amelynek segítségével el lehet kerülni az ortoszterikus ligandumok nem-kívánatos tulajdonságait (Conn et al, NatRév 2009, 8, 41-54; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 340-348). Az alloszterikus modulátorok a receptorokhoz olyan helyeken kötődnek, amelyek különböznek az endogén (ortoszterikus) ligandumok kötőhelyétől és többnyire akkor hatásosak, ha egy agonista is kötődik a receptorhoz. Ez befolyásolja a hatás időbeli és térbeli mintázatát és ezzel egyben hatással van a viselkedési és alkalmazkodási válaszokra, amelyeket a szervezet az alloszterikus stimulálásokra ad. Az ortoszterikus agonizmussal szemben a célzott területek alloszterikus modulációja várhatóan kevesebb mellékhatást, deszenzitizáció t és tolerancia kifejlődést fog mutatni. Valóban, preklinikai modellen kimutatták, hogy a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulator, GS39783 esetében ez a vegyidet előnyös mellékhatás profillal rendelkezhet (Cryan et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.2004, 310, 952-963), a receptor deszenzitizáció megelőzhető (Gjoni and Unvyler, Neuropharmacology 2008, 55:1293-1299) és a krónikus adagolás esetén elkerülhető a tolerancia kialakulása (Mombereau et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátora egy hasznos, új kémiai molekula lehet, amely mentes az olyan ortoszterikus ligandumok nem-kívánatos tulajdonságaitól, mint amilyen a baclofen.

Számos szabadalom és szabadalmi bejelentés ír le GABAb pozitív alloszterikus modulátorokat, amelyek különböző kémiai szerkezetekkel rendelkeznek. GABAb receptor pozitív alloszterikus modulator pirimidin származékokat ír le a WO 2005/094828 és WO 2006/136442 és bejelentés. GABAb receptor pozitív alloszterikus modulator tieno[3,2bjpirimidin és [l,3]tiazolo[5,4-d]pirímidin származékokat ír le a WO 2015/056771 (US 2015/0111876) bejelentés.

Egy újabb szabadalmi bejelentés, amelyet Faghih et al. nyújtott be (US 2016/0304527 Al), olyan pirazolo-pirimidineket ír le, amelyek in vitro pozitív alloszterikus aktivitással rendelkeznek a GABAb receptorokon a [’^,S]GTPyS kötődést mérve.

1 r; ^r N

Faghih et al. találmányukban csak egyetlen olyan aliciklussal szubsztítuált vegyületet ír le, mely mikromoláris kötődési potenciállal rendelkezik (7-1. Példa), a többi példaként bemutatott vegyidet aril szubsztituenst tartalmaz és mikro- vagy szubmikromoláris kötődési potenciállal rendelkezik. Váratlanul azt találtuk, hogy a ciklohexil csoportot tartalmazó vegyületek nano- vagy szubnanomoláris kötődési potenciállal rendelkeziknek hasonló kötődési teszt paradigmában.

7-1. Példa

ECso 1.08μΜ

Faghih et at azt Írja le, hogy az I? összekötő lánc meghosszabbítása növeli az ín vitra hatékonyságot., A legtöbb, példaszerűen bemutatott rövid (egy vagy két szénatom hosszúságú) Összekötő láncot tartalmazó aril szubsztituált vegyület csak mikro vagy szubmikromólos kötődési potenciállal rendelkezik (1-1, Példa), Csak a. három vagy négy szénatom hosszúságú láncot tartalmazó (3-1. Példa; 5-1, Példa) vegyületek érték el a nanomoláris hatékonyságot. Mi a jelen találmányunkban váratlanul azt találtuk, hogy azon vegyületek, amelyek egyáltalában nem tartalmaznak összekötő láncot, alacsony, nano- vagy szubmmomoláris kötődési potenciált mutatnak.

3-1, Példa

ECví; 8 nM

5-1. Példa

ECso; 3 nM

Azok a Faghih et al. által megadott példákban szereplő anyagok, amelyek azetidin karbonsavat (8-10. Példa) vagy nipekotínsav-amidot (1-19. Példa) tartalmaznak csak míkromoláris aktivitással rendelkeznek, A jelen találmányban mi váratlanul azt találtok, hogy azok a vegyületek, amelyek csak egyszerű nipekotinsavat tartalmaznak, nano- vagy szubnanomoláris aktivitást mutatnak. Ezek a vegyületek annak ellenére, hogy savas nipekotinsav részt tartalmaznak, metabolikusan stabilak és meglepő módon bejutnak az, agyba (a gyógyszer molekulák agyba való bejutásának szabályait összefoglaló irodalom: K'ems et al, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods; Chapter: Blood-Brain Barrier 122-136. oldal; “Figure 10.12: Acids poorly penetrate the BBB (Blood Brain Barrier) (CNS--)”),

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÓJA

A jelen találmány nipekotinsav származékokat. ír le, melyek ciklohexil-pirazolopirimidin vázat tartalmaznak, Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek leggyakrabban nanomoláris hatékonyságúnk, bizonyos esetekben elérik a szubnanomolárís hatékonysági tartományt. Ezek a vegyületek annak ellenére, hogy savas nipekotinsav részt tartalmaznak, metabolikusau stabilak és meglepő módon bejutnak az agyba (a gyógyszer molekulák agyba való bejutásának szabályail összefoglaló irodalom: Kenus et al. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods; Chapter: .Blood-Brain Barrier 122-136. oldal) Ezek a vegyületek a pirazolopirimidin alapváz és a kötődő ciklohexil gyürii közötti szén linker nélkül nanomoláris hatékonysággal rendelkeznek. Váratlanul azt talál fok. hogy a pirazolo-pirimidin. váz 6-os helyzetében lévő alkil szubsztituens (R3 a US20.160304527-ben) legalább két nagyságrenddel növeli az rn v/rro hatékonyságot A jelen találmány szerinti vegyületek egy in yfvo tesztben alacsony dózisban (1 rng/kg) jelentős hatékonysággal rendelkeznek (eléri a 80-100%-ot).

Azonosítottuk a pirazolo[l,5-a]pirimidin származékok egy olyan csoportját, amelyek nagy hatékonysággal kötődnek a GABAb receptorokhoz és ezért egyedülálló szerepet játszhatnak a pszichiátriai, idegféjlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri betegségek valamint olyan perifériás rendellenességek kezelésében, amelyekben a GABAn receptor befolyásolása terápiásán előnyős.

Olyan új vegyületeket találtunk, melyek bejutnak az agyba, A jelen találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátorai, valamint ezen vegyületek szintézise. A jelen találmányban szereplő vegyületek alkalmasak pszichiátriai, idegfejlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri betegségek valamint olyan perifériás rendellenességek kezelésére, amelyekben a GABAb receptor befolyásolása terápiásán előnyös.

A jelen találmány tárgyát a (1) képlett! pirazolof 1,5-njpirimidin származékok képezik:

ahol /

R⁵és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén, halogén atom, Cmltól, vagy halo-C^alkil csoport;

R^? jelentése hidrogén, halogén atom,vagy Ct-sáltól, ciano csoport;

R⁴ jelentése Ci-saltól csoport;

R jelentése C · .^alkil csoport, amely adott esetben halogén, atommal vagy halogén atomokkal, szubsztituáit lehet vagy C3..5 eikloalkil, C3.5eikloaltól-Cr^alkil, dialkilamino, Cj.salkoxi, Cn ?,alkoxi-Ci«alkil, Cj^altóltio, tetrahidroföranil, tetrahidrofumníl-Ci-f,áltól, tetrahidropiranil, tetnahidropiranil-C s zalkil csoport;

vagy R4 és Rs együtt egy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több Cwalkíl, Ci.jalkoxí, halo-C?salkil, Cioalkilkarbonil csoporttal szubsztituált 3-tól 7-tagú telített gyűrűt jelent, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén Oxigén vagy kén;

R^ö jelentése hidrogén, halogén atom vagy Ci-salkil, hidroxil, Ct-^alkoxi, Ci-ealkoxi-Cmaitól, halo-CMaitól vagy amino csoport;

vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, pro-drogjaí, racemátjai, enautiomerjei, diasztereomerjei, szolváljaí és hidrátjai.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek az (1) képletü vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit, biológiailag aktív metabolitjait, pro-drogjait, racemátjait, enantiomerjeit, diasztereornerjeit, szolvátjait és hidrátjait tartalmazzák hatóanyagként.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletü vegyületek, valamint azok optikai antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói szintézise is, valamint az ókét tartalmazó gyógyászati készítmények, az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítása, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket vagy azok antipödjaít vagy racemátjai és/vagy sói gyógyászatilag hatásos dózisát tartalmazzák, és amelyek pszichiátriai betegségek, idegfejlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri rendellenességek, valamint olyan perifériás állapotok kezelésére alkalmasak, amelyekben a GABAn receptor szabályozása terápiás előnyökkel járhat.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA

A jelen találmány tárgyát a (I) képletü pirazolo[l,5-«]pirimidüi származékok képezik;

ahol

R⁵és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén, halogén atom, C^alkil, vagy halo-CuAlkil csoport;

R jelentése hidrogén, halogén atom,vagy Cj-salkil, ciano csoport;

R⁴ jelentése Cj^alkil csoport;

R' jelentése Ci-Aalkil csoport; amely adott esetben halogén atommal vagy halogén atomokkal szubsztituált lehet, vagy Cm cikloalkíl, C3-5 cikloalkil-Ci-óalkiL dialkilammo, Cs-ealkoxi, Cn salkoxLCj^alkil, Co<salkiltio> tetínhidrofuranil, tetrahidrofmánil-Cr^lkil, tetrahitüopiraniL tetrahidropiranil-Cj^alkil csoport;

vagy R4 és R$ együtt egy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több CTjalkil, Cjoalkoxi, halo-Cijalkil, Co^alkilkarboml csoporttal szubsztituált 3~tól 7-tagü telített gyűrűt jelent, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén oxigén vagy kén;

R^ö jelentése hidrogén, halogén atom vagy Cusalkíl, hidroxil, Cj salkoxí, Ci^alkoxi-Cj^alkil, halO’Cjjjalkil vagy amino csoport;

vagy azok gyógyászatiig elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, pro-drosjai, mcemátjai, enantíomerjei, diasztereomerjei, szolváijai és hidrátjai,

A leírásban a „halogén” vagy,,halo”kifejezés önmagában vagy más csoportok részeként klórt, brómot, fluort és jódot jelent .A leírásban a „Ci-Cé alkíl” kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkil csoportokat jeleni, amelyek egytől hat szénatomot tartalmaznak, beleértve a metil, etil, propil, normál-· és izopropil valamint a különböző butil csoportokat.

A leírásban a „Cs-Cj cikloálkil” kifejezés 3-tól 5 szénatomot tartalmazó karbocikkisokat jelent, mint például ciklopropii, ciklobutil és ciklopentíl.

A leírásban a „Ci-Cs alkoxi kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkíl csoportokat jelent, amelyek egytől hat szénatomot tartalmaznak és oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, beleértve a metoxi, etoxi, n-propoxi, í-propoxi és t-butoxi csoportokat, de nem kizáró jelleggel csak ezeket.

A .leírásban a ,,Cj.<salkiltio kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkil csoportokat jelent, amelyek egytől hat szénatomot tartalmaznak és kénatomon keresztül kapcsolódnak, beleértve a metíltio, etiltio, n~propiltio, í-propiltio és t-butiltio csoportokat, de nem kizáró jelleggel csak ezeket.

A leírásban az„emlös” kifejezés az „Emlősök” családjának bármely tagjára vonatkozik, beleértve az embereket, de nem kizáró jelleggel csak rájuk.

A leírásban a „só” kifejezés a találmány vegySletemek nem-toxikus bázis addíciós sóit jelenti, amelyeket általában a savaknak megfelelő szerves vagy szervetlen bázisokkal történő reagáliatásával állítunk elő.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak az (I) képiéül vegyülétek összes sziereoizomerjei, geometriai izomerjei és tautomer formái, beleértve azokat a vegyieteket, amelyek egy vagy több izomer formában vagy azok keverékében fordulnak elő.

Az egyes cnantíomerek előállítására/izolálására használt szokásos technikák kiterjednek a megfelelő optikailag tiszta prekurzorokból kiinduló kírálís szintézisekre, vagy a raeemátok rezolválásám (vagy a racemát sójára vagy származékára), például kitális magas nyomású folyadékkromatográ fiát (HPLC) használva.

A leírásban a „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés egy olyan Összetevőt ír le, amelyik hasznos egy gyógyszerkészítmény elkészítésénél és rendszerint biztonságos, nem-toxikus és nem tartozik sem biológiákig sem másként a nem-kívánatos anyagok közé és kiterjed mindazokra, amelyeknek állatgyógyászati valamint human gyógyászati alkalmazása is elfogadható.

A leírásban a „gyógyászati készítmény” kifejezés olyan, keverékre vonatkozik, amely a találmány szerinti valamely vegyületet más kémiai komponensekkel, mint pl. gyógyászati!ag elfogadható adalék anyagokkal, pl. hígítókkal vagy vivőanyagokkal együtt keverékként tartalmazza. A gyógyászati készítmény elősegíti a vegyidet bejuttatását a kezelendő alanynak.

Az „adalékanyag'’ kifejezés olyan kémiai komponenst jelöl, amelyik elősegíti egy vegyületnek a sejtekbe vagy szövetekbe való bejutását.

A leírásban a„kezelés” kifejezés valamely hatékony terápiát jelent a GABAa receptor pozitív alloszterikus mechanizmus által közvetített vagy befolyásolt betegségek és állapotok tüneteinek csökkentésére, enyhítésére vagy megszüntetésére.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletü vegyületek szintézise.

A jelen találmány szerinti vegyületeket az alább megadott szintetikus utak és sémák alapján állítottuk elő.

(in tin)

a?vagy h; úí

a) Út:

H₂N--“NH₂

;v!)

d) Üt:

(XII) ( XIH i

1. lépés) A (II) képletó karbonsav-észter származékot vagy a (III) képletó karbonsav-klorid származékot

(II) (m)

- ahol R^s és R’· jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal reagáltatok valamely (IV) képletü acetonitril származékkal

- ahol R* jelentése megegyezik, az (l) általános képletnél a fentiekben megadottal, majd

2. lépés) az így kapott (V) képletü acll-acetonitril származékot reagáltatjuk

2a) hidrazin hidráttal, így a (VI) képletü vegyülethez jutunk

- ahol R¹, R² jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és R³ hidrogén, halogén atom, Ci-ealkil csoport, vagy

2b) trimetil ortofonnáttal, így a (XIV) képletü malononitril származékot kapjuk (XIV)

- ahol R^l, R² jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és R³ ciano csoport, amelyet hidrazin hidráttal reagáltatunk, így a (VI) képletü vegyületet kapjuk majd

3. lépés) a (VI) képletü vegyületet, ahol R¹, R², R³ jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - és amelyet a 2a) vagy 2b) lépés szerint állítottunk elő valamely (VII) képletü acil-ecetsav észter származékkal reagáltatunk o

Aik. JI X O -r

CK R (vii)

- amelyben R⁴ és R- jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, majd

4. lépés) az így kapott (VIII) képletü vegyöletet

OH

klórozzuk, így a (IX) képletü vegyülethez jutunk a

5. lépés) az utóbbit vagy

5o) a (X) képletü nípekotinsav származékkal reagáltatjuk

H (X)

- ahol R⁶ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak optikai autipódjai vagy racemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (1) képletü vegyületté valamint annak optikai aniipódjaivá vagy racemátj'aivá és/vagy azok sóivá új szubsztitueusek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

5d) annak (XI) képletü alkali sójával reagáltatjuk

H (XI)

- ahol R^ö jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak optikai antipódjai vagy moemátjaí és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletü vegyületté valamint annak optikai antipódjaivá vagy racemátjaivá és/vagy azok sóivá új szubszti'tuensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

5e) a (XII) képletü nipekotinsav-észter származékkal reagáltatjuk (XII)

- ahol R⁶ jelentése megegyezik az (l) általános képletnél a fentiekben megadottal - így a (XIII) képletü észter származékhoz jutunk ( XIII)

- ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal, és' végül az utóbbit elszappanosítjuk egy erős sav vagy bázis segítségével - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak optikai antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletü vegyületté, valamim annak optikai antipódjaivá vagy racemátjaívá és/vagy azok sóivá új szubsztituensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával.

Az (V) képletü acil-acetonítril származékot különböző utakon állíthatjuk elő:

„A” Ut):

a) A (II) képletü karbonsav-észter származék reakcióját valamely (IV) képletü acetonítril származékkal előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. tetrahidrofüránban, előnyösen egy erős bázis pl. n-butil-lítium, lítium bisz(trimetilszililjamid, jelenlétében hajijuk végre. A reakciót előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1 -16 óra. A reakciót vékonyréteg kromato gráfiával követjük. A reakciót víz és sósav (-pH 2-3) vagy telített ammónium-lciorid hozzáadásával állítjuk le Az (V) képletű terméket valamely megfelelő szerves oldószerrel való extrahálással vagy a szerves oldószer eltávolítása utáni szűréssel izoláljuk.

b) Valamely (III) képletű karbonsav-klorid származék reakcióját valamely (IV) képletű acetonitril származékkal előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. tetrahidrofüránban, előnyösen egy erős bázis pl. n-butil-líiium, lítium bisz(trimetilszilil)amid. jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet tartományban hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-16 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük. A reakciót víz és sósav (-pH 2-3) vagy telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával állítjuk le. A (V) képletű terméket valamely megfelelő szerves oldószerrel való extrahálással vagy a szerves oldószer eltávolítása utáni szűréssel izoláljuk.

Az (V) képletű acil-acetonitril származék ciklokondenzációs reakcióját hidrazin hidráttal a (VI) képletű pirazol származékká előnyösen valamely megfelelő oldószerben pl. etanolban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-6 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük. A reakcióelegy feldolgozása a következő eljárásokkal történhet:

a) A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrahálással izoláljuk, és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.

b) A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a nyers terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.

„B” Út):

A (ΙΠ) képletű karbonsav-klorid származék reakcióját malono-nitrillel előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. tetrahidrofüránban, előnyösen egy bázis pl. trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet tartományban hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-16 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük. A reakciót víz hozzáadásával állítjuk le. Az (V) terrméket valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk.

Az (V) képletű acil-malono-nitril származék O-metilezését trimetil-ortofbnnáttal, előnyösen a forráspont hőmérsékletén hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1 -16 h. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük. A (XIV) képletű terméket oszlopkromatográfíával tisztítjuk.

A (XIV) képletü O-metilezett acil-nitril származékok ciklokondenzációs reakcióját hidrazin hidráttal a (VI) képletü pirazol származékokká, előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. ©tanaiban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-6 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük. A reakció elegyet vízzel hígítjuk és a terrméket valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk. .

A (VI) képlteü 177-pirazol-5-amin származék ciklokondenzációs reakcióját valamely (VII) képletü acil-ecetsav-észterrel előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. tokióiban hajtjuk végre, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében egy Dean-Stark vízleválasztó használatával. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-16 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük. A (VIII) képletü terméket szűréssel különítjük el.

A (VIII) képletü pirazolo[l,5-n]pirimidin származék klórozását valamely megfelelő oldószerben, pl. toluolban hajthatjuk végre, valamely megfelelő klórozó reagens pl. foszforoxiklorid segítségével, trietilamin vagy AGV-diizoprol-etiiamin hozzáadásával. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 24-48 óra. .A reakciókat vékonyréteg kromatográfíával követjük. A reakcióele gyet nátriumhidrogénkarbonát oldat és tört jég elegyére öntjük. Az elbontott reakcióelegyet szüljük, a terméket a szőriéiből valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrahálással különítjük el és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az oszlopkromatografálást normál fázison, kieselgel 60 adszorbenst és különböző oldószerrendszereket, pl. n-hexán - etil-acetát, toulol - metanol, kloroform - metanol vagy toluol-aceton használva eluensként hajtjuk végre.

A (X) vagy (XII) képletü nipekotinsav szármaszék N-arilezési reakcióját a (IX) képletü klór származékkal valamely megfelelő oldószerben, pl. dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy N-metil-pirrolidinben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 80°C és 140°C között hajtjuk végre. A megfelelő (X) vagy (XII) képletü amint bázisként vagy szervetlen savval készült sója formájában adjuk az előbbi oldathoz, valamely bázis, pl. cézium-karbonát vagy /V,A^r-diizopropil-etilamin jelenlétében, amelyre az amin felszabadításához van szükség, vagy a (XI) képletü szervetlen bázissal képzett sójaként, pl. kálium sójaként használjuk az amint. A reakciókat vékonyréteg kromatográfíával követjük, A szükséges reakcióidő 3-20' óra. A reakcióelegy feldolgozása különböző módon történhet.

. Amennyibe» az (I) képletű N-arilezett termék egy savszármazék, és a reakcióelegy egy szuszpenzió, a szervetlen sókat kiszűrjük, a szürletet vízzel hígítjuk és ecetxawal megsavanyítjuk. A terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk. Amennyiben a reakcióelegy egy oldat, meghígítjuk vízzel és ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket szűréssel vagy valamely megfeleld szerves oldószerrel történő extrakcíóval izoláljuk és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.

Amennyiben az N-arilezett tennék valamely (XII) képletű észter származék, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A terméket kristályosítással vagy megfelelő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk és adott esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.

A (XIII) képletű karbonsav észter származék hidrolízise az (I) képletű karbonsav származékká valamely megfelelő erős szervetlen, bázis, pl. lítium-hidroxid, nátríum-hidroxid vagy valamely megfelelő erős szervetlen sav pl. sósav segítségével végezhető el. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót vékonyréteg kromatográflával követjük. A szükséges reakcióidő 1-20 óra. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ecetsawal megsavanyítjnk. A terméket szűréssel vagy megfelelő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk és adott esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással. tisztítjuk. A termék szerkezetét NMR és tömegspektroszkópiával határozzuk meg.

A (X) és (XII) képletű nipekotinsav származékok többsége kereskedelmileg kapható, vagy különböző ismert módszerek szerint szintetizálható. Néhány új (XII) képletű riíkopetinsav származék szintézisét az Intermedierek című részben újuk le.

A jelen találmány szerinti vegyületek valamint azok optikai aritipódjai, vagy racemátjai és/vagy sói önmagukban vagy megfelelő gyógyászati készítményekként használhatók.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek az (I) képletű vegyűleteket vagy azok optikai antipódjaít, vagy racemáüait és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák hatóanyagként, és alkalmasak a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátor aktivitással összefüggő rendellenességek kezelésére.

A jelen vegyületek két vagy több különböző terápiás szerrel (pl. legelőnyösebben antipszichotikumokkal és pszichostimuláusokkal, előnyösen antidepresszánsokkal,

B B B B B ;i>Ss;Í anxiolitikumokkal, vérnyomáscsökkentőkkel, görcsgátlókkal, narkotikumokkal) együtt adagolhatok a kezelendő személynek.

nyugtátokká! és

Az adagolás megfelelő módjai közé tartozik például az orális, rektális, nyálkahártyán keresztüli, transzdermális vagy intesztinális adagolás; parenterális adagolás beleértve az intramuszkuláris, szubkután, intravénás, intmmedullárís injekciókat, valamint intraartikuláris, intratekális, direkt iníraventrikuláris, íntraperitoniális, intranazalis, vagy intraocularis injekciókat illetve szemeseppeket.

Alternatív módon, a vegyületek alkalmazhatók inkább lokálisan és nem szisztémásam például a vegyület közvetlen injektálásával a vese vagy a szí v közelébe, gyakran egy depó vagy késleltetett felszabadulású formulációban. Továbbá a gyógyszer adagolható egy célzott vivörendszerben, példáid egy szövet-specifikus antitestbe buikolt líposzómában.. A liposzómák szelektíven a célzott szervbe juttatják, amely ezt fel is veszi.

A gyógyászati készítményt különböző módokon és dózis formákban lehet adagolni, A találmány szerinti vegyületet önmagában, vagy gyógyászatilag elfogadható vivöanyagokkal együtt lehet adagolni, vagy egyszeri vagy többszöri dózisban. A megfelelő terápiás hatás eléréséhez szükséges dózis tág határok között változhat és alkalmazkodnia kell minden esetben az egyedi szükségletekhez, tekintettel a betegség fokozatára, a kezelendő beteg állapotára és testtömegére, valamint az aktív hatóanyaggal szembeni érzékenységére, az adagolás mikéntiére valamint a napi kezelések számára.

Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati, készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag mennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózísegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyag mennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, uegyedelését megkönnyítő felező vagy negyedelő-vonallal is elláthatunk.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 0,01 és 500 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége, a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépj e.

A találmány további tárgya az (I) képletü vegyületekef vagy azok optikai aiitipódjait vagy racemátjait és/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző gyógyszer kiszerelési formákban formulálhatjuk, mint például, de nem kizáró jelleggel a szilárd orális gyógyszerformák, mintamilyenek a tabletták (pl. szájüregi, nyelvalatti, pezsgőtabletta, rágható,

W szájban oldódó, fagyasztva szárított), a kapszulák, cukorkák, pasztillák, pirulák, szájban diszpergáló filmek, granulátumok, porok; a folyékony gyógyszerfonnák, mint az oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok, elíxirek, szájcseppek;a parenterális kiszerelési formák, mint az intravénás injekciók, intramuszkuláris injekciók, szubkután injekciók; egyéb kiszerelési formák, mint a szemcseppek, félszilárd szemkészítmények, bőrön át felszívódó készítmények, kúpok, rektális kapszulák, rektális oldatok, emulziók és szuszpenziók, stb.

A találmány egyik megvalósítása olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a gyermekgyógyászatban használatosak, mint. -például, de nem kizáró jelleggel, az oldatok, szirupok, elixirek, szuszpenziók, szuszpenziók előállítására szolgáló porok, disxpergálható vagy pezsgő tabletták, rágható tabletták, -szájban széteső tabletták, tabletták vagy bevont tabletták, szájban pezsgő porok vagy granulátumok, kapszulák.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása történhet önmagában ismert módszerekkel, pl. hagyományos keveréssel, oldással, emulgeálással, szuszpendálással, mikrokapszulázás, fagyasztva szárítással, extrudálással, laminálással, film-bevonással, gmnalálással, darálással, kapszulázással, drazsé készítéssel vagy tablettázó eljárással,

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények fonnulájása a szokásos módon történhet, egy vagy több fiziológiásán elfogadható vivöanyag használatával, beleértve kötőanyagokat és segédanyagokat, amelyek elősegítik az aktív komponens gyógyászatilag alkalmazható preparátumokba való beépítését A megfelelő kiszerelés a választott adagolás módjától függ. Bármely az irodalomból jól ismert technika, vivőanyagok és segédanyagok használhatók,

A készítmény előállításához használható segédanyagok a következő kategóriákból választhatók, mint például, de nem kizáró jelleggel, a tabletták és kapszulák töltőanyagai, tabletták és kapszulák kötőanyagai, módosított-felszabadítást segítő anyagok, szétesést elősegítők, folyékonyság elősegítők, síkosltok, édesítő szerek, iz-fedö anyaguk, ízesítők, bevonó anyagok, felületaktív anyagok, autioxidámsok, puffer anyagok, komplexáló anyagok, emulgeáló anyagok, liofilizácíós segéganyagok, mikrokapszulázó anyagok, kenőcs alapanyagok, penetrációt fokozó anyagok, oldódást elősegítők, oldószerek, kúpalapanyagok, szuszpeudáló anyagok.

Jelen találmány egy további megvalósítása olyan speciális kötőanyagok használatára vonatkozik,amelyek javíthatják az aktív hatóanyagok) oldhatóságát, oldódását, penetrációjátadszorpcióját vagy biohasznosulását,úgy mint, de nem korlátozó jelleggel a hidrofil polimerek, melegen olvadóextrudálásisegédaayagok, felületaktív anyagok, puffer anyagok, komplexképző anyagok, emulgeáló anyagok, liofdizációs segédanyagok, szétesést elősegítő anyagok, mikrokapsxulázási anyagok, penetrációt elősegítők, szolubilizáló szerek, koszolvensek, szuszpendáló szerek.

Az előbb leírt adalékok és az előállítás különböző módszerei csak reprezentatív példák. Más, az irodalomból ismert anyagokat és eljárási technikákat és ehhez hasonlókat szintén lehet használni.

A vegyietek hatékonyak lehetnek a pszichiátriai, idegrendszeri fejlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri rendellenességek, valamint olyan perifériás állapotok kezelésében, amelyeknél a GABAu receptorok stimulálja terápiás előnyökkel jár.

BIOLÓGIAI VIZSGÁLAT /« tdírö p^sS]GTPyS kötődési teszi patkány cortíealis membránon

Jéghideg felületen preparált, frissen eltávolított patkány agyhártyákat azonnal homogenizáltunk egy üveg Dounce homogenizátor segítségével jeges pufferben, amelyőO mM. Tris-t, 5 mM MgCla-ot ésl mM'EDT.A-t (pH-7.6) tartalmazott, A szövet homogenizátumokat 40000 g mellett 15 percig 4^öC-on centrifugáltuk. .A membrán labdacsokat újra szuszpendáltuk ugyanolyan pufferben és a membránokat 10 percig 30°C-on inkubáltuk egy rázó vízfürdőben az endogén GABA eltávolítása céljából. A homogenizátumokat ismét centrifugáltuk a fentiekkel azonos körülmények között. A végső labdacsokat jéghideg pufferben (pH~7,6), amely 50 mM Tris-t, 100 mMNaCl-ot, 7 mM MgCh-ot, 1 mM EDTA-t ésl mM diifotreitet (DTT) tartalmazott, újra szuszpendáltuk és így egy konc entrá tűmet kaptunk, amely 20 mg szövetsúlyt tartalmazott /ml, és ezt -70°C-on. fagyasztva tartottuk felhasználásig. A vizsgálatot egy pufferben végeztük, amely 50 m.M Tris-t (pH-7,4), 100 mM NaCl-ot, 7 mM MgCh-ot, 1 mM EDTA-t. ésl mM DTf-t tartalmazott. Mindegyik vizsgálati cső 150 pL GDP-t (a végső koncentráció 50 pM volt), 100 pL ligandamot ésl 25 pl. membrán szusxpenzíót tartalmazott (2.50 pg szövet/cső). A vizsgálati csöveket 10 percig elöinkubáltuk 30°C~on az egyensúly biztosítása végett. A nem-specifikus kötődést 10 pM GTPyS jelenlétében határoztuk meg: az alap kötődést csak puffét jelenlétében határoztuk meg. Miután 50 pM [³'S]GTPyS~t adtunk 25 pl, térfogatban a csövekhez a membránokat további 60 percen át 30°C-on inkubáltuk, A vizsgálatot. Packard UniFilter GF/B-n keresztül történő gyors szűréssel leállítottuk egy Packard harvester használatával és négyszer l ml, jéghideg pufferrel mostuk. A szűrőket 40°C-on l órán át szárítottuk, majd 40 pl, Microscint (Packard) adtunk a szűrőkhöz és radioaktivitásukat egy

TopCount NXT készülőkkel (PerkinElmer, Waltham, MA; Alper and Nelson, Enr. J, PharnicicoL 1998, 343, 303-312; Rinken et al, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 155-162) mértük. Az így nyert adatok segítségével meghatároztuk minden vegyidet PAM EC$o értékét, mint primer in vííro aktivitás végpontot.

Az 1. Táblázat a jelen találmány szerinti vegyületek [^3SS}GTPyS kötődési tesztben mért értékeit tartalmazza.

1. Táblázat

Példa száma 2	in vitro PAM aktivitás 1 44-
'W·
3
4	---------------------------------—J
5	44 i
	4+~ í
	1
F ' —......	-H- i
11
................................
	4
14	4-;-
| 15	44-
i 16
Γ ..................17 ! 12	I lr I j f í í j j
: >Q 1......................................19	--——----------------------------
1 20	4--Η--Γ
i 21
22	4-H-i-
| 23	44·
24	444-
—	-H-4
1 26 t_____________________________________________________________________	444-

27	4-4-
28	+++
29	4-Ή-
30	++
31	4—H-
32	+++
34	-H-
35	4~4~
36	4-4-44-
37	-H-++
40	44-
42	+4-++

- PAM ECso< 1 nM ++ 1 «Μ < PAM EC_5ü< 10 nM +++ 10 < PAM EC₅₀< 100 nM ++++ 100 < PAM ECso< 1000 nM

Láb sokk által kiváltott ultrahangos vokalizáció (USV) felnőtt patkányokon

Stresszes körülmények között a felnőtt patkányok 22 kHz-es ultrahangot bocsátanak ki, amely különböző farmakológia! kezelésekkel csökkenthető (De Vry et al, Eur. J Pharmacol. 1993, 249, 331-339; Sanchez, Eur. J. Pharmacol. 2003,463, 133-143). Korábbi, nem publikált eredmények azt mutatták, hogy a GABAb receptor ligandumok szintén képesek gátolni az elektromos láb-sokk által kiváltott vokalizációt. Ezért a láb-sokk által kiváltott vokalizáció paradigmát használtuk felnőtt patkányokban a központilag ható GABAb receptor ligandumok in vivo aktivitásának mérésére. A viselkedési méréseket hím Wistar patkányokon (200-250 g, Toxicoop, Hungary) végeztük. A patkányokat négyesével tartottuk fém ráccsal lezárt műanyag ketrecekben egy hőmérséklet és fényszabályozott állatszobában (22 ± 2 °C, 12órásfény/sötétség ciklusban, a fényt reggel 6:00-kor kapcsoltuk fel) korlátlan mennyiségű kereskedelmi patkány étel granulátum és csapvíz hozzáférés mellett. A vizsgálatokat a Richter Gedeon NyRt Helyi Etikai Bizottsága engedélyezte és azokat az Európai Irányelvek (2010/63/EU) szigorú betartásával hajtottuk végre, amelyek a laboratóriumi kísérleti állatok tartására és használatára vonatkoznak és mindent megtettünk annak érdekében, hogy minimalizáljuk az állatok számát és azok szenvedését. A.z ultrahangok kibocsátása érdekében az állatokat láb-sokkolásnak tettük ki 30 másodperces szoktatás után (6 sokk, 1 másodperc, mindegyik 0,8 mA, és 10 másodperces szünetekkel) egy hangszigetelt sokk-kamrában (Experimetria, 40x40x80 cm). A megvizsgálandó anyagokat 10 mg/kg dózisban adagoltuk szilárd diszperziós formulában vagy desztillált vizes Tween 80 szuszpenzióban szájon át 1 órával a sokkolás előtt. A vokalizációt közvetlenül az utolsó láb-sokk után 10 percig mértük egy Metris Sonotrack rendszerrel és a vokalizáció teljes idejét regisztráltuk. Kontroll értékként a csak vivőanyaggal párhuzamosan kezelt állatok vokalizációját regisztráltuk és a gátlás százalékot számítottuk minden egyes vegyületre. Kb. 75 perccel a kezelést és a viselkedési méréseket követően, vér és agymintákat vettünk, hogy meghatározhassuk az in vivo aktivitáshoz tartozó expozíciókat.

A 2. Táblázat a jelen találmány szerinti vegyületek USV teszteredményeit mutatja be.

A 3. Táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületek plazma és agy-szintjeit tüntettük fel.

2. Táblázat

Példa száma	USV gátlás 10 mg/kg-ban (%)
3	100
11	71
~ Ϊ2	59
13	97
15	89
16	100
33	63

tv.

> éh

3. Táblázat

Példa száma	Plazma expozíció 1 mg/kg-ban (ag/mL)	Agyi expozíció 1 mg/kg-bau (ng/g)
3	58	18
11	146	68
12	121	62
13	124	31
15	170	53
1.6	131	36
33	172	34

PÉLDÁK

A találmányt a következő példákkal mutatjuk be. Ezeket a példákat természetesen csak illusztrálás céljából adjuk meg. A fenti tárgyalásból, valamint a példákból egy a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak a találmány lényeges vonásai és anélkül, hogy annak eszmei és kiterjedés! tartalmától eltérne, számos változtatást tud rajta végezni abból a célból, hogy különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez igazítsa. Emiatt a találmány oltalmi köre nem korlátozódik az alább bemutatott példákra, hanem a csatolt igénypontok írják azt le.

Általában az (l) képletű vegyületeket elő lehet állítani egy a szakmában j ártas szakember általános tudásával és/vagy olyan módszerek segítségével, amelyeket az alábbi Példákban, és/vagy az Intermediereket leíró részekben megadunk. Az oldószereket, a hőmérsékleteket, nyomásokat valamint más reakciókörülményeket egy a területen jártas szakember könnyen megválaszthatja. A kiindulási anyagok kereskedelmileg hozzáférhetők és/vagy egy szakember által könnyen elöállíthatók.

A. jelen találmányt a következő, nem korlátozó példák segítségével illusztráljuk.

I. Intermedier

H-.C .-Λ

Ό' 'CH₃ 'η

Éti! 3-metilpiperidin-3-karboxilát

a) l-?ere-Butil 3-etil 3-metilpiperidm-L3-dikarl7Oxilát

22,96 g (89 mmöl) l-rm>butil 3-etiI-piperÍdin-l,3“dikarboxílát 300 mL vízmentes teírahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában 100 mL 1 M-os lítium bisz(trímelilszilil)amíd tetrahidrofíirános oldatát (100 mmol) csepegtettük hozzá a hőmérsékletet (-78) X’ és (-65)°C között tartva, A beadagolás után a keveréket. -78°C-on 20 percig kevertettük, majd 6,6 mL (106 mmol) metü-jodidot csepegtettünk hozzá. Az így kapott, keveréket szobahőmérsékletre engedtük félmelegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 18 órán keresztül. A reakciót 200 mL telített ammőmum klorid oldat (pH -8) és 300 mL víz hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltak., az egyesített szerves fázisokat vízzel mostak, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük- és vákuumban, bepároltuk. A maradékot szihkagélen oszlopkromatográfiával tisztítottuk, elueusként etilacélát és ciklohexán 1:4 arányú keverékét használtuk, így 24,2 g (95%) cím szerinti terméket kaptunk, olajként,

b) Etil 3-metilpiperidm-3-karboxilát mL 2,5 M-os sósavas etíl-aceiáthoz .24,2 g (84,8 mmol) 1 -tere-butil 3-etil-3metilpiperidin-l.,3-díkarboxilátot adtimk. A reakcióelegyet 3 órán át 20 ®C-on kevertettük, majd 100 mL dietil-étert adtunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrtük és dietíLéterrel mostuk, így 16,28 g (97 %) cim szerinti termékei kaptunk.

2< Intermedier

H h

Étit 3-etilpiperidin-3-karboxiiát

a) I -terc-Butil 3-etil-3-etilpiperidin-1,3-dikarboxilát

A cím szerinti terméket 1-terobutil 3-etil-piperídin-l,3-dikarboxilátból és etikjodidból állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint.

b) Ebi 3-etilpiperidin-3 -karboxilát hidroklorid

A cím szerinti terméket 1 -terc-butil 3-etil-3-etilpiperidin-l,3-dikarboxilátból állítottuk elő az 1b Intermediernél leírt módszer szerint.

3. Intermedier

Etil 3-(propán-2-il)piperidm-3-karboxilát hidroklorid ^a) l~te?'oButil 3-etil-3-(propan-2-il)piperidín4;3-dikarboxilát

A cím szerinti terméket 1 -mrt-butil 3-etil piperidin-l,3-dikarboxilátból és 2-jód-propánból állítottuk elő az la Intermediernél leirt módszer szerint.

b) Etil 3-(propán-2-il)piperidín-3-karboxilát

A cím szerinti terméket 1-terc-butil 3-etü-3-(propáp.-2-il)piperidin-l,3-dikarboxílátból állítottuk elő az 1b Intermediernél leírt módszer szerint.

4, Intermedier y y ''cns

C^!’ h m

Etil 3-propilpiperidin-3-karboxilát hidroklorid

a) l-teru-Butil 3-etil 3-propilpiperidin-l,3-díkarboxilát g (38,86 mmol) .l-mw-btitil 3-etil-piperidín-1,3-dikarboxiíát 120 mL vízmentes tetrahidrofmános oldatához nitrogen atmoszférában 42 mL 1 M-os lítium biszitrimetilszilil)amid (42 mmol) terahidrofürános oldatát csepegtettük (-78} (-65) °C közötti hőmérsékleten. A beadagolás után a keverést -78°C~on 20 percig folytattuk, majd 3,9 mL (39,7 mmol) 1-jód-propánt csepegtettünk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük. 18 órán át, A reakciót 200 mL telített anmiónimn-klorid oldat (pH -8) és 300 mL viz hozzáadásával állítottuk le. A reakeióelegyet etíl-aoetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltak. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát --- cíklohexán 1:4 elegyét használtuk eluensként, így a cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában. Ezt a nyersterméket használtuk a következő lépésben.

b) Etil 3 -propilpíperidm-3 -karboxilát hidroklorid

A lentiekben kapott I~tón>buti.l 3-etil-3-propilpíperidin-l,3“dikarboxíláthoz. 20 ml, 2,5 Mos sósavas etil-aceiátot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át 20 *C-on kevertettük, majd vákuumban bepároltuk, igy 11,85 g cím szerinti termékei kaptunk olaj formájában.

5. Intermedier

Etil.3r(finormettnpmeridin-3^jboxiiáthidroklorid

a) 1-terc-Butil 3-etil 3-(hidxQX.imetil)piperí.din-l,3-dikarboxílái

A cím szerinti terméket l-hrrc-butíl 3-eiil piperidin-l,3-dikíU'boxiIátbói és paraformaldehidböl állítottak elő az la Intermediernél leírt módszer szerint,

b) l-ferc-butil 3-etil 3-í((trífluprmetánszuIfonilfoxilmetiHpiperidin-i,3-dikartx>xüat

0,296 g (1,03 mmol) etil 3-(hidroximetil)piperidin-3-karboxilát, 0,120 mL (1,48 mmol) píridin és 5 mL díklór-metán oldatához nitrogén atmoszférában kevertetés közben 0,230 ml, (1,48 mmol) trifluonnetán-sztilfonsavanhidridei csepegtettünk (-78) °C és (-65) °C közötti hőmérsékleten. A beadagolás után a keveréket -78^l'C-on 5 percig kevertettük, majd szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten további 18 órán át ke vertettük. A reakciót IM-os sósav oldat hozzáadásával állítottuk le. A reakcióelegyet diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük majd vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti terméket kaptuk olaj formájában. Ezt a nyersterméket használtuk a következő lépésben.

^c) 1-terc-Butil 3-etil 3-(íhiormetil)piperidín-l,3-dikarboxilát

A fentiekben kapott 1-terc-butil 3-etil 3-{[(trifluormetánszulfonil)oxi]metil}piperidin-l,3dikarboxilátot feloldottuk 4 mL tetrahidrofuránban és 1,25 ml. (1,25 mmol) IM-os tetrabutilammónhim-fluorid tetrahidrofúrános oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át, majd vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,121 g (40%) cím szerinti terméket kaptunk.

a) Etil 3-(fluormetíl)piperídin-3-karboxilát hidroklorid

A cím szerinti terméket 1-tere-butil 3-etil 3-(fluormetil)piperidin-1,3-dikarboxilátból állítottuk elő az 1 b Intermediernél leírt módszer szerint.

6. Intermedier

Etil 3-(metoximetil)piperid>n-3-karboxilát hidroklorid

a) 1-terc-Butil 3-etil-3-(metoximetil)piperidin-l,3-díkarboxilát

A cím szerinti terméket 1-terc-butil 3-etil-píperidm-l,3-dikarboxiIátból és klórmetil-metiléterből állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint.

b) Etil 3-(metoximetíl)piperidin-3-karboxilát hidroklorid

A cím szerinti terméket 1-terc-butil 3-etil-3-(metoximetil)piperidin-l,3-dikarboxilátból állítottuk elő az 1 b Intermediernél leírt módszer szerint.

7. Intermedier

3-[transz-4-(Trifluormetil)cikIohexíl|-lH-pirazol-5-amin

a) Metil transz-4-(trífluormetil)ciklohexán~l -karboxilát g (51 mmol) transz-4-(trifluormetil)ciklohexán-l-karbonsav 150 mL metanolos oldatához 10 mL (137 mmol) tionil-kloridot csepegtetünk -10 °C-on. A beadagolás után a keveréket szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 16 órán át, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel szétráztuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékról többször vízmentes ciklohexánt pároltunk le, így 8,96 g cím szerinti terméket kaptunk színtelen olajként.

b) 3-Oxo-3-{transz-4-(trifluormetil)ciklohexil]propán-nitril

9,1 mL (174 mmol) acetonitril és 260 mL vízmentes tetrahidrofurán oldatához nitrogén atmoszférában 5.1 mL 2,5 M-os n-butil-lítium n-hexános oldatát (127 mmol) csepegtettük (-78) °C és (-65) °C közötti hőmérsékleten. A beadagolás után a keveréket -78°C-on 1 órán át kevertettük, majd 8,96 g (42,6 mmol) metil transz-4-(trifluormetil)ciklohexán-l-karboxilátot csepegtettünk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hömérékleten kevertettük 1 órán át. A reakciót 150 mL telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával állítottuk le. A tetrahidrofuránt lepároltuk és a keveréket etil-acetáttal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A kapott nyers terméket a következő lépésben használtuk fel.

c) 3-[transz-4-(TrifluQrmetil)ciklohexill-lH-pirazol-5-amin

Az előző lépésben kapott 3-oxo-3-[transz-4-(tri.fluormetil)ciklohexil]propán-nitrilt feloldottuk 187 mL etanolban és 4,4 mL (167 mmol) hidrazin monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet inert gáz atmoszférában 16 órán át forraltuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk és a maradékról néhányszor vízmentes toluolt pároltunk le, így I LI 5 g cím szerinti terméket kaptunk sárgr olajként LC-MS (ESI) m/z 234,2 ΓΜΙ-Γ]

8. Intermedier

3-(4,4-DifluoreiIdohexiIMH-mrazoI-5-amín

a) 3-(4,4-Difluorcíklohexil)-3-oxüpropán-nitri.1 mb (95,7 mmol) acetomtríl és 150 mL vízmentes tetrahidroforán elegyéhez nitrogén atmoszférában 29 mL 2,5 M-os n-butil-lítium n-hexános oldatát (72,5 mmol) csepegtettük (-78) °C és (-65) °C közötti hőmérsékleten. A reakciéelegyet 1 órán át -78°C-on kevertettük, majd 4,2. mL (24 mmol) etil 4_s4-dífluorciklohexán-1-karboxíláiot csepegtettünk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmőrsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 2 órán át A reakciót 150 mL telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával állítottuk le, majd etíl-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton megszáiitottuk, szűrtök és vákuumban bepároltuk. A nyers terméket .használtuk a kővetkező lépésben.

b) 3-(4,4-DíflüorciklohexiI)-lH-pirazol-5-amm

A fenti lépésben kapott 3-oxo-3-[transz-4-(trifluormetil)cik1ohexil]propán-nitóIt oldottuk 100 mL etanolban és 4 mL (128,4 mmol) hidrazin monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet inert gáz atmoszférában 16 órán át forraltuk, Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel szétráztuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostak, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 6,43 g cím szerinti terméket kaptunk sárga olajként. LC-MS (ESI) m/z 202,2 (ΜΙΓ)

9. Intermedier

3-(4,4-Difluorciklohexil)-4-fluor-lH-pirazol-5-amin

A cím szerinti terméket 4,4-difluorcildohexán-l-karbonsavból és fluor-acetonitrilből a 7a Intermediernél leírt módszer szerint állítottuk elő.

10. Intermedier

F

4-fluor-3-[transz-4-(trifluormeti!)ciklohexyI|-lH-pirazol-5-amin

a) 'transz-4-(Tríflnonnetil)ciklohexán-l-karbonil-kloríd g (25,5 mmol) transz 4-(trifluormetil) eiklohexán-1-karbonsav, 100 mL diklórmetan, 5 mL (68,5 mmol) tionil-klorid és 0,1 mL dimetil-formamid keverékét 6 órán át forraltuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a maradékról néhányszor vízmentes tetrahidrofuránt pároltunk le. A kapott nyers terméket használtuk fel a következő lépésben.

b) 2-Fluor-3-oxo-3-[transz-4-(trifluonnetil)ciklohexillpropán-nitríl

A fentiekben kapott transz-4-(trifhiormetil)ciklohexán-l-karbonil-klorid és 1,5 mL (26,96 mmol) fluor-acetonitril 50 mL vízmentes tetrahidrofurános oldatához 50 mL (50 mmol) 1 Mos lítium bisz(trímetilszili1)amidot csepegtettünk -78 °C-on. A beadagolás után az elegyet -78°C-on 1 órán át kevertettük, majd szobahőmérsékletre engedtük melegedni és 200 mL vízbe öntöttük. A keverék pH-ját 2-re állítottuk 1 M-os sósav hozzáadásával. A keveréket etilacetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyers terméket a következő lépéshez használtuk fel.

c) 4-.F1 uor-3 -ftransz-4-(trifluormetil)ciklohexill -1 H-pirazol-5-amin

A fentiekben kapott 2-fhior-3-oxo-3-[transz-4-(trifluormetil)cik1ohexil]propán-mtrílt feloldottunk 65 mL etanolban és 4,4 mL (77 mmol) hidrazin monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet mert gáz atmoszférában 16 órán át forraltuk. Az oldószert vákuumban eltávolítozzuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk olajként. LC-MS (ESI) m/z 252,2 [MH^;]

11. Intermedier

5-amino-3-|transz-4-(trífl»ormetil)cikIohexin-lH-pirazol-4-karbonitril

a) 2-|transz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonillnronán-dinitril

2,7g (12,58 mmol) transz-4-(trifluormetil)ciklohexán-l-karbonil-klorid (10a Intermedier) és 1,26 g (19,0 minői) malono-nitril 15 mL vízmentes tetrahidrofurános elegyéhez 1,77 mL (50 mmol) trietil-amint csepegtettünk 0 °C-on. Ezután a keveréket további 1 órán át 0 °C-on kevertettük, majd szobahőmérsékletre engedtük melegedni és beleöntöttük 200 mL vízbe. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A kapott nyers terméket a következő lépéshez használtuk fel.

b) 2-{metoxi[transz-4-(trifluörmetil)cíklohexil]metilidén)propán-dinitril

A fentiekben kapott 2-[transz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonil]propán-dinitrilhez 10 mL trimetil-orto formálót adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át forraltuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a maradékot szilikagélen kromatografaltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 1,495 g (46,0 %) cím szerinti terméket kaptunk olajként. LC-MS (ESI) m/z 259,1 [MH⁺]

c) 5-amino-3-[transz-4-(trifluormetil)ciklohexill-lH-pirazol-4-karbonitril

A fentiekben kapott 2- {metoxi[transz-4-(trifluormetil)ciklohexíI]metilidén}propán-dinitrilt. feloldottuk 17 mL etanolban és 1,4 mL (24,5 mmol) hidrazin monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk. Az. egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 1,04 g (69,5%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 259,2 [MIT]

12. Intermedier

7-Klór-5-metil-Hpropán-2-il)-2-ítransz-4-(tnfim>rmetil)ciklohexil]pirazolo|l^alpirimidin

a) 5-Metil-6-(propáu-2~il)-2-rtraiisz-4-(trífluc>rmetil)cikíohexiUpirazolo[l,5-alpirimidin7-ol

11,156 g (47,8 mmo!) 3-[tea.nsz-4-(trifl.uonnetilX*iklohexíl]-lH-pirazol-5-amija (7. Intermedier), 8 mL (44,6 mtnol) etil-2-acetil-3-*metilbutanoát és 0,32 g (1,6 mmol) ptoluolszulfonsav monohidrát keverékét 340 mié toluolban forraltuk 20 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk diklór-metán és metanol 20:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 12,4 g (76%) cím szerinti terméket kaptunk, LC-MS (ESI) m/z 342,2 [ΜΗΊ

b) 7-Klór-5-metil-64propán-2-i.l)-2-[uansz-4-(trifluonnetil)gíklohexill~pirazolo[l_>5ajpirimidin

12,4 g (3635 mmol) 5-metil~6-(pfopán2-il)-2-[transz-4-(trif!uonnetil)ciklohexil] pirazolo[1,5~á]pirimidin-7-ol, .16,7 mL (179 mmol) toszfor-oxiklorid, 12,7 mL (72,9 mmol) AúV-diizopropil-etilamín és 733 mL toluol keverékét forraltuk 20 órán át. A reakcióelegyet lekötöttük 20 °C-ra, ráőntöttük nátrium-hidrogénkarbonát oldat és jég keverékére és 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet szűrtük, etil-acetáttai extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritottuk, szűrtük és vákuumban bepereltük, így 12,05 g (92%) cím szerinti terméket kaptunk, I..C-MS (ESI) m/z 360,2 [MW]

A 4. Táblázat vegyületeí a megfelelő acetecetsav észter és l//-pirazol-5-armn reakciójával készültek a 12. Intermediernél leírt módszer szerint.

4. Táblázat

Intermedier	Szerkezet ।	Intermedier (kiindulási anyag)	LC-MS (ESI) rn/z i {MH;J
	i f B í
13	: -Ά' \ / AísX· -A, | : ·' ? ..... f h- |	10	360,2 | i
14	9 i X/'X..... ! K Y \..../	7	348,1
15	> z-X ^X,VB,·.. : W W ; Y i />. <„./ : / >	10	366,2
	: yf í
16	Xa^v/vV'^ : v·' ··. X / .-Χχ 1 • b r ~~~ r	t	346,1
17	: q : f\ / \ xCM-< ( : )—<<’ í i /V ΐ |	7	360,2
18	•2 z 2 ο—<> DÁ Z'< •4 $ X	8	328,2
19	; Ώ C'*’·, 1 XXÓÓ* | b X n <jh;<	9	346,2
20	1 ? 1 !; χ /.....x /v\ /Xx X .J	7	358,2
21	! W'xxAyx 1 í P- v λ-···.^\..../ ;	7	372,2
22	O : \ /“\ B-bXv'o i >-< í·.....C : Ϊ ! f > ^--7 i	7	360,2
23	i y r~> i 1 A\ /......VAJ, J 1 f f ^..../ V- xN„ j ! !	7	360,1

24	CJ CH, F. r~— >rO.....1	7	372,2
25	Cl CH? / > \_.y	11	385,2
26	Wi...... .. .....y —	7	376,2

c) Út

L Példa

(3S)-l-[5-Metil-6-(propáii-2-íl)-2-[transz-4-(trifluornietil)ciklohexir|pirazolo[l,5

a]pirimidin-7-il]piperi<lin-3-karbonsav

0,8 g (2,22 mmol) 7-klór-5-metil-6-(propán-2-il)-2-[transz-4-(trifluormetil)cikiohexil] pirazolo[l,5-a]pirimidin (12. Intermedier), 0,5 g (3,87 mmol) (S)-nipekotinsav, 0,7 mL (4 romol) ApV-díizopropil-etilamin és 20 mL A-metil-pirrolidon elegyét melegítettük 130 °C-on 20 órán keresztül, majd lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extrahálttik, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 20:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,422 g (42,0 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 453,2 [Μ1Γ ] (I) Út

2, Példa

(3Sl-.lri5-MeíiM-(propág-2-0]-2-ítraB8Z-4-(trifluormetil)eik!ohexil|-pirazoIoILSalpirímidm-7-iI|-3-(propán-2-il)píperidin-3*karbonsav

0,66 g (2,79 mmol) etil (3S)-3~(prop?ín-2-il)piperídiu-3-karboxiIál, 0,66 g (5,88 mmol) kálium-tere-butoxíd és 1.5 mL dimetil-szulfoxid elegyét 100 °C~on. melegítettük 1.6 órán keresztül. Ezután 1,0 g (2,77 mmol) 7-klór-5-metil-6-(propán-2-íl)-2-ítransz-4(trifiiiormetil)ciklohexíl]pírazolo[1,5-a]pirímidint (12. Intermedier) adtunk az elegyhez és 120 órán át melegítettük, A reakcíóelegyet lekötöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtök és vízzel mostuk. A nyers terméket szilíkagélen kromatogratáítok, etíl-acetát. és eiklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk, eluensként, így 0,506 g (36,8 %) cím szerinti terméket kaptunk, I.C-MS (ESI) m/z 495,3 [MI L]

e) Út

3. Példa

(3R)-3-metil-l-I5-mt^,til-6-(propán-24I)-2-ftransz-4-(trifluormetÍÍ)eiklohexíI|-pirazolo 11,5-al pi rim id in-7-y 11 pi peridin-3-ka r bonsav

a) Etil (3R)-3-metll-l-I5-metiI~6-(propán~2-il)-2~rtransz-4(trífluormetil)ciklohexil]pirazotoíL5-a|pirimidin--7-iripíperidin-3-karboxílát

1,0 g (3,06 mmol) 7-kIór-5-metii-6-(pn>pán-2-íl)-2-[trausz-4-(triflüOfmetil)cödohexil] pimzolo[l,5-a]pirlm.ídin (12, Intermedier), 0,76 g (4,43 mmol) etil (3R)-3-metilpip<íridín~338 karboxilát, 0,8 ml. (4,592 mmol) Λζ AMiízopropil-etilamm és 20 mL hfonetíl-pírrolidon ©legyét 130 ^cC~on 20 órán át melegítettük, majd lekötöttük és vízzel hígítottak. A reakcíóelegyet etilacetádal extraháltak, az'egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottak, szűrtük és vákuumban bepároltuk, A maradékot szilíkagélen krotnatografáítuk, touluol ésaceton 10:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 1,44 g (95,3 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 495,3 (MIT]

b) (3Rl-3-metíI4~[5~metil~6-(propán-2-il)~2-[transz-4-(tfiguormetii)ciklohexillpiraxolo [l,5-aJj>írimídiii-7-ilJpiperidm--3-karbonsav

1,443 g (2,91 minői) etil (3R)-3-metil4-[5-metil-6'-(propán-2-il)-2-[rmnsz-4(trifluonnetil)eiklohexíl]pimzolo[l,5-á|píriniidin~7-il]pípsrídm-3-karl)oxílát, 5 ml, 20%-os nátriiun-hidroxid oldat és 40 mL etanol keverékét forraltak 5 órán át, majd lehütőttűk és ecetsavval megsavanyítottuk. A reakcióelegyet diklónnetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepándtuk A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etílacetát és ciklohexán 1:2 arányú elegyül használtuk eluensként, így 0,934 g (68,6 %j cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 467,3 [MI L]

4, Példa és 5, Példa

(3R)-145-meü|-6-(propán-2-il)~2-ftransz-4-(trifluormetÍDcikfohexiljpirazt>l<)fl.5aIpirímidin-7-iI]-3-prupilniperidia-3-karbonsav cs (3S)-l-15-metíl-6-(propáa-2-íI)«2-|transz-4-ítríflaormetilkikIöhexiI]pirazoloIl,5alnirímídín-7-i!l-3-pronilpiperidin-3-karbonsav

A cím szerinti termékek racém formáját 7-klór-5-metil-6-(propán-2-il)-2-[tran§z-4(trifluormeil)ciklohexíl]pirazolo[l,5*a]piriniidinből (12. Intermedier), és racém etil 3propilpiperídm-3-karboxilát hidrokloridból (4b Intermedier) állítottuk elő a 2a és 2b Példákban leírt módszerek szerint. LC-MS (ESI) m/z 495,3 [ΜΗ*]. Az A és B enamiomeréket királis preparatív HPLC (Kromasil Cellucoat RP 5pm 150x4,6mm; FMmL/min; eluensiA: HzO+30mM AmAc B: 80ACN+30mM AmAc; izokratikus 70%B ü=25^cC) segítségével választottuk el, így megkaptuk az A enantiomert (T_r 10,464, 4. Példa) és a B enantiomer! (T_r 11,584, 5. Példa). Az abszolút konfigurációjukat nem határoztuk meg.

6. Példa és 7. Példa

A és 8 enantiomer (3R)-3-(Fluormetil)-l-[5-meti!-6-(propán-2-il)-2-|transz-4(tnfluormetil)eiklohexiI|pirazolofl,5-a|pirimidin-7-il]pipéridin~3-karbonsav és (3S)~ 3-(FIuormetil)-l-[5-metil-6-(propán-2-il)-2-ítransz-4(trifluormetiÍ)ciklohexil]pirazolorL5-a]pirímidin-7-iI1piperidin-3-karbonsav

A cím szerinti termékek racém formáját 7-klór-5-metil-6-(propán-2-iI)-2-[transz-4(trifluormetíl)ciklohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidinböl (12. Intermedier), és racém etil 3(fluormetil)píperidin-3-karboxilát hidrokloridból (5. Intermedier) a 2a és 2b Példákban leírt módszerek szerint állítottuk elő. LC-MS (ESI) m/z 485,3 [MH+]. Az A és B enantiomereket királis preparatív HPLC (Lux Amylose-1 5pm 250 <21,1 mm ; F=21mL/mm; eluensek: nHeptán: EtOH 80:20 + 0,1% TEA t= 40°C) segítségével választottuk el, így megkaptuk az A enantiomert (Tr 5,9, 6. Példa), és a B enantiomert B (Tr 6,7, 7. Példa). Az abszolút konfigurációjukat nem határoztuk meg.

8. Példa és 9. Példa

(3R}-3-metil-l-H8S)-8-metiI-2-ítransz-4-(triflúormetil)e8klQhéxll]-5Il,6H,7H_A8H(3R)“3“methyI-l-|(8S)-8-metil-2~[transz-4-(triflnonnetil)eiklohexiIi-5H,6H,7fL8HpirazoIo|3Ji-bIkínazolín-9-íIÍpiperidin-3-karbonsav

a) Etil (3R.)-3-meti1-1.-((.8S)-8-metil-2-rhansz-4-(trifluormetil)eikíobextll-5H,6H,7H.8Hpírazolor3,2~b)kinazohn-9-illpiperidin-3-karboxílái és

Ethyl (3R)3-metlryl-l-[(8R)-8-tneiib2-rtransz-4--(trííluormetiBciklohexílj5Ιΐ,6Ι·Ι,71Ε8Ι-Ι-ρίπιζθ1ο[3,2-Ε]^η«ζοΙίη-9-ί1]ρίροπάίη-3Α3Γ0οχί1άί

A. cím szerinti termékek racém formáját 9-klór-8-metil-2-[ transz-4~ (triiluonnetil)eiklohexíl]-5H,éH,7H,8H-pírazolo[3,2-b)kinazolmból (24. Intermedier), és etil (3.R)-3-metllpiperidm.-3-karboxiJ.át hidrokloridból a 2a Pédában leírt módszer szerint állítottuk elő. Az A és B diasztereomereket szilikagélen történő oszlopkromatográfia segítségével választottuk el, eluensként diklórrnetán és düzopropíl-éter 10:1 arányú keveréket használtuk, így a diasztereomer A észtert (VRK ugyanabban a rendszerben rf - 0,5) és a diasztereomer B észtert (VRK. ugyanabban a rendszerben rf ~ 0,45) kaptuk.

b) (3R)-3-K4etil-l-r(8S)-8-metil-2-[trausz-4-(trifluornietil)ciklohexi11-5H.6H.7H,8.Hpírazfjlolj^-blkínazolin-O-iripineridin-S-karbonsav és (3R)-3-AIetíl-l -[(8R)~8-metil~2-[tmnsz-4-(trifluo.rnietíl)ciklohexíl]-5H.0H,7H.8Hpirazoioí 3,2-b]kiaázolin-9-ll 1 píperídin-3 -karbonsav

A cím szerinti termékeket a diasztereomer A észterből (8. Példa, LC-MS (ESI) m/z 479,2 [MH⁺]) és a diasztereomer B észterből (9. Példa, LC-MS (ESI) m/z 479,2 [MH⁺]) a 2b Példában leírt módszer szerint állítottuk elő. Az abszolút konfigurációjukat nem határoztuk meg.

A 10 - 42. Példák a fenti példákban leírt módszerek szerint készültek és az alábbi 5.

Táblázatban szerepelnek.

5. Táblázat

Példa	Szerkezet	LC-MS (ESI) mzz [MH+]	Intermedier	Út
10	0 F i----k F F X---f 'Ν'	453,2	12	c
11	0 H<OK GH3 F Z“—λ v-f t í eH* F' F \---/	467,3	12	e
12	FriCA 0 ’ % X r η ‘‘ ''oh L. J N QHj F --- N v/ >·'< = ! ’™3 F F \---/	481,4	12	e
13	HSC^ Ö xo......£05·	481,4	12	e
14	K’c-/ o n.....< 1 J OH X ch3 'VQ......CjV F F X.—/ -	495,3	12	d

15	f? j? A.	no ·; dA* »u A A >.....Y 7 γ ««, “ / XMj	485,3	13	e
		A π
16		aj	485,3	13	e
17		oh, - H. A A \ // n ^r- Ah, ^•‘Y z[ y AT 8	499,3	13	e
18	)A	fF N‘ SHj -X zImAAck, y-OK;'· · I ~* P' xC>y 8	499,3	13	e
19 .................. 20	r \ A	AA I J - . ,1, Λ·. \ χ/ ΑΓ x0J-G .Ν-Ά' : I fí V>5< -x Λ -A Maa z Ay riHj	455,2 455,2	14 14	d d
J 21	/V	JA k J «·* \..,„^- ύ χγ	469,2	14	d
i 1 77 1	Λ 2'	A X A , X. a y,<J A '‘N1, XA8tj	469,2	14

23	u a O dA kocX r	473,2	15	e
24	- ko.....ρχ·	473,2	15	e
25	ko.....pic	487,2	15	d
26	O U kO.....pXr	487,2	15	e
27	H3C ® lr kO-&X· F F X.„/ -seH^	453,2	16	d
28	H3C-^ o r-XX-CH X. ko.....cX F r --J ^CH,	467,3	16	d
29	q X x>X	435,2	18	e
30	cX N CH, XxxX F --- Ν' CH,	435,2	18	e

tói?;

31	Η·.ύ. ν' ; Aj A ΐ k J ί AAA ί * ft ;	449,3	18 e
32	fX-s 0 AÁ [ Τ τ r [:.Χ>ΧΟΧΝί	449,3		18		e
33	γ.,/'Α'ν	467,3		17		e
34			465,2		20
35	Ηίξ β < A \^z' \. ,..χ/'Ύ^ν λ A V./ Α<^\....,/		479,2		21		e
36	R ΛΑΑΑΑΛύ		467,2		77		e
	,-klA
37	xN'X \*i ^-'C ^· / V- ^/Λ\Ζ'·'		467,2		23		e ---
38	χ-ψΙ&1 s .....λ Xr M > < J X [; F U_z p--··^. xe;^ X		492,3		2$		e

Gyógyászati készítmények előállítása

A következő fbrmuláeiós példák ezen találmány gyógyászati készítményeit illusztrálják. A jelen találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik a felsorolt gyógyászati készítményekre.

A) Szilárd orális dózis formák

L, Tabletták

Aktív összetevő(k)

0,01 - 90%

Töltőanyag

Kötőanyag

Szétesést elősegítő anyag

Síkosító

Egyéb specifikus adalék(ok)

II., Orodiszperzibilis filmek

Aktív összetevő(k)

Fílmképző anyag

Plasztikusság növelő

Egyéb specifikus adalék(ok)

B) Folyékony orális dózis formák

III. , Orális szuszpenziók

Aktív összetevő(k)

Folyékony hordozó

Nedvesítő anyag

Sűrítő anyag

Puffer anyag

Ozmotikus ágens

Tartósító anyagok /K, Szirupok

Aktív összetevő(k)

Oldószer

Cukor komponens

Ízesítő anyag

C) Párén terálisdózis formák

K, Intravénás injekciók

Aktív összetevő(k)

Oldószer

- 99,9%

- 20%

- 20%

- 10%

- 50%

0,01 - 90%

- 99,9%

- 40%

- 50%

0,01 - 50% 10 - 99,9% 0 - 50%

- 50%

q.s.

- 50%

q.s.

0,01 - 50%

10-99,9%

-20%

-10%

0,01 - 50%

- 99,9%

Koszolvens	0 - 99,9%
Ozmotikus ágens Puffer anyag	0 - 50% q.s.

D) Más dózis formák

VI., Kúpok Aktív összetevő(k) Kúp alapanyag Felületaktív anyag Síkosítók	0,01 - 50% 1 - 99,9% 0 - 20% 0 - 20%
Tartósító anyagok	q.s.

VII., Szemcseppek Aktív összetevő(k)	0,01 - 50%
Víz	0 - 99,9%
Oldószer	0 - 99,9%
Ozmotikus ágens Viszkozitást növelő	0 - 20% 0 - 20%
Puffer anyag Tartósító anyagok	q.s. q.s.

Claims (11)

1. Igénypontok

   1. A (1) képletü vegyület:

   (1} ahol

   IVés R^z jelentése egymástól függetlenül hidrogén, halogén atom, Ci^alkil, vagy halo-Cosalkil csoport.;

   R·’jelentése hidrogén, halogén atom,vagy C^alkil, ciano csoport;

   R⁴ jelentése Ct^alkil csoport;

   IV jelentése Cmgtlkil csoport, amely adott esetben halogén atommal vagy halogén atomokkal szubsztituált lehet, vagy C3-5 cikloalkil, C3.5 cíkloalkil-’Coc.alkil, dialkilamino, Ct^alkoxi, Cn salkoxi-Cí^alkil, Ci^alkiltio, ietrahídrofurimil, tetrahidra-fu-ranil-Ci-öalkiU tetrahidropiranil, tetrahid ropiran 11 -C1 .óalkil csoport;

   vagy R₄ és Rj együtt egy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több C^alkil, Cnjalkoxi, halö-C?.. .mlkii, Cioalkilkarbonll csoporttal szubsztitnált 3~tól 7-tagú telített gyűrűt jelent, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén oxigén vagy kén;

   R⁶ jelentése hidrogén, halogén atom vagy Codtlkil, htdrox.il, Cuialkoxi, CmMköxRCMdkil, halo-Cuíialkil vagy amino csoport:

   vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, in vivo hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, dlasztereomerjet
2. 2. Az I. igénypont szerinti, bármely vegyület, ahol

   R?és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, halogén atom, Cualkil, vagy halo-Cnsalkíl csoport;

   R³ jelentése hidrosém halogén atom.vaov Cbealkik ciano csoport;

   IHRIIIIII

   R⁴ jelentése C^alkil csoport;

   R' jelentése Ct^alkil csoport, amely adott esetben halogén atommal vagy halogén atomokkal sz.nbsztituáli lehet, vagy €3-$ cikloalkil, C3-5 cikloalkil-Ci^alkil, dialkllamíno, Ct^alkoxi, Ci. áalkoxi-Cuiídkü, Cfoíialkiltio, tetrahidrofuranil, tetrahidro&ranil-C u&alkil, tetrahidropiraml, tetmhidropiraníl-C í -salkíl csoport;

   IV jelentése hidrogén, halogén atom vagy Cnalkil, hidroxíl_s Cnalkoxi, Ctzalkoxi-Cn<jalkil, halo-C usalkil vagy amino csoport;

   vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, in vivő hidrolizáíhaió észterei, raeemátjai. enantiomerjei, diaszíereomerjei.
3. 3. Az I. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol

   RMs R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén, halogén atom, Cualkil, vagy halo-C walkíl csoport;

   R⁵ jelentése hidrogén, halogén atom,vagy Cnsalkíl, eiano csoport;

   Ra és Ifo együtt egy szubszütuálatlan, vagy egy vagy több Cjoalkil, Cmalkoxi, halo-C-oalklk Cr-salkifkarbontl csoporttal szubsztituált 3-tól 7-tagú telített gyűrűt jelent, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén oxigén vagy kén;

   R* jelentése hidrogén, halogén atom vagy Ca<$alkil, hidroxíl, Cnsalkoxi, CMalkoxi-Cj-salkil, haIo~Ci<ialkil vagy amino csoport;

   vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ín vivo hidrolizáíhaió észterei, racemátjai, enantíomeijeí, diasztereomerjei,
4. 4. Az. I. igénypont szerinti vegyület, ahol R.⁴ jelentése metíl; és R- jelentése izopropil vagy Cj. galkox-Ct-salkíl
5. 5. Valamely 1. igénypont szerinti vegyülel, amelyet a következő csoportból választunk; (3S)-l-[5-Metíl-6-(propán-2-il)-2-[transz-4-(tríiluormetiricikIohexirjpírazuloll ,5-ajpmmidin7-ir]piperidin.-3-karbonsav (3S)-1-(5-Metil-6-(propán-2-il)-2-[transz-4-(tritluörmetiI)cíklohexil|pira2Olo|T,5-a]pirirtúdin7~il]-3~(propán-2-il)píperidin-3-karbonsav (3R)-3-MetÍl-l-[5~menl-6~(propán-2-il)-2~[transz-4-(trifíuonnetir)cíklóhexiíjpirazoÍoj1,5a]pirimidin-7-il]pipendin-3-karbonsav (3R)-l-[5-h4etil-6-(propán-2-il>2-[traiisz-4-(tritlu0rnietiI)ciklohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidín~ 7-ilj -3 -propiIpiperidin-3 -karbonsav (3.S)-l-[5~Metil-6«<proírán«24l)>2-[teamz-4-(íriflu0nnetíl)ciklohexiljp.irazoIo(l,5-ú)pirtoidin· 741]-3-propíIpipéridin-3-kárbonsav (3Κ)-3-(ΕΙηοππόΐίΙ)-1-[5-ι·Ωθβ1-6-(ρι·οράιι-2-ίί)~2-[1ΐ'<ιηδζ.-4(tr1tluört»etn)cikIohexil]pifazol0[l,5’a]pirimídin-7-iijpiperídin~3-karbonsav (3δ)-3-(ΡΓ«αηπ0Η1)-1-[5-ηι©ΰ1-6-(ρΓοράη-241)-2-[ίΓ&η8ζ~4~ (tri.fluormetil)cíklohexil]pim;ol0[l,5-a]pirimidin-74l]pi.peridin-3~karbonsav (311)·“^Μ«ΗΜ-[(δ8)-8«ϊη€ΐί^2-[ϊτ»η8Ζ-4-(ίτϊί1α0πη6ίΐ1)οί^.οΠβχϋ]-5Η₅6Η,7Η₅8Ηpirazolo[3₅2-b]kinazölíp-9-íI]piperídin-3-karbonsav (3R)-3-Mctil-l-[(8R)~8~metil~2~(transz-4-(U'ifIuonnetil)ciklGhexU]-5H,6H,7H,8H~ pirazolo[3,2-b]kinazöÍín-94Í]piperidín-3-karb0nsav (3R)~l-[5-Metil-6-(propán-2-íl)~2-[transz~4-(trífíuormetir)oikkihexil]pirazok'>[1,5-ajpirímidi.ö741]piperidin-3-kar bonsav (38)-3-Μοΐΐ1-1-{5-πΐοΙΐΙ-6-(ρΐ'ορήη-2-ΐΙ)-2-[ίΓ&ηδζ-4-(ΐίΊίΊυοπηβ:1Ι)ο1κ1οΒοχΠ]ρ1ι·ηζο1ο[1,5a]pÍFÍmídin-7~íl]píperidin-3~karbonsav (3S)-3-Etil-l-Í5-i-neiil-6-(pFOpán-2-il)-2~[traiisZ’4~(trífluí)mietíl)ciklohexil]pirazolo[l₅5~ ajpirimidÍiv7-ir]piperidin-3-karbonsav (3R)-3-EüM»[5‘irietil-6-(propán-2-il)-2-[tfansz-4~(trÍflüormetil)ciklohexÍI]pirazolo[l,5a]pirímklin-7-il]piperidin-3-karbonsav (3Ryi-[5-MetiU6-(propán-2-il)-2>[trai^.z-4-(trifluotmeiíl)ciklohexíl]pirazolo(l_í5”^:slpi^!n«³i^ⁿ'’ 74l]-3-(prop án~2-il)pípendin-3-karbónsav (3S)-l-[3-Fluor-5-metil-6-(propan~2-n)-2-[transz-4-(trifluorrnedi)ciklohexil]pifazolo(l,Sa]pinmidin-7-ir]-3-medlpiperidia-3-karbonsay (3R)-l“(3-Fluor-5-metil-6~(pröpán-2-il)-2-[transz-4~(trinn0nnetÍl)cík.lohexilJpirazolo[l_?5'a]pirimídín-741]-3 -metíIpiperidin-3-karbonsav (3S)-3~EíiM-[3-fluor-5-metil-6-(propán~2’il)-2-[transz-4(tnfluémnetíl)ciklohexíi]pÍrazoló[í_í5-a]pÍrimídín~7-ir]píperidin-3-karbtnisav (3 R)3-E.tí 1-1 ~ [3 -fi uor-5 -metil-6-(propán-2-í 1)-2- [transz-4(tófluormetil)eikl0hexyí’Jpirazol0[I,5-a]ptrimidiO“74l]piperídín-3-karbonsav (3S)~I~(3-l^:’luor~6-met0xi-5-metil-2-[íraiisz-4-(trifí«örmeűI)GÍklohexil]pirazoIö[l,Sa] pi rimidín-7 41} -3 -met) 1 piperi din-3 -kar bonsav (3R)-1-{3-Fluör-6^netöxi.-5^nietil-2-[transz-(triflu0mietil)cíkl0hexirjpirazöl0[l,5-a]pirimidin”

   7-iH-3-medIpiperidin-3-kar bonsav (3S)-3-Etil-l-{6-Hiet0xi-5-metíl-2’[transz-4«(tríflu0mietil)ciklöhexil]pirawloÍ1_>5’a]pírimidín’

   22 7 41} piperidí n-3 -karbonsav (3R)’3-EtiM-{6-metaxi-5-metii-2-(transz^4-(trif1uonnetíl)ciklobexH]pirazolo[1 ,5a]pírimidin-7-il}píperidin-3-karbonsav (3S)~l-{3-Fluor-6-metoxi-5-meti!-2-(transz-4-(trifIuonnetir)cildohexil]pirazolo[1,5áJpírímidin-7-U} -3-meülpíperidin-3-karbonsav (3R)~ 1 -{3-Fluor~6-metoxi-5-metil-2-[transz-4-(trifliiormetíl)ciklohexíl]pirazolo[l .5a]pirímídín-7-i{} -3-metiIpiperidin-3-karbonsav (3S)-3-Etil-l-{3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[transz-4-(trifluormetil)ciklohexil]pirazolo[l_>5’·

   a]pirimidin-7-íI}piperídín-3-karbonsav (3R)-3-i3til-l-{3~fíuor-6-metoxi-5-metíl-2-(transz-4-(trífíuormetil)ciklohexil]pirazoÍG(l,5a]pirinridin~7-il}piperidín~3~karbonsav (3R.)-l-{6-Etil-5-metil-2~[transz-4-(trifluonnetil)ciklohexH]pírazolo(l,5-a]pirimidin-7-il}-3metilpiperi din-3-kar bonsav (3R)-3-Etil-l-{6-etii-5-raetiF2-(transz-4-(trifluormetU)ciklohcxillpirazolo[l,5-a]pirimidin-7i 1} píperidin-3 - karbonsav (3 S)-1 -(2-(4,4-Diíluorciklohexil)-5-metil-6-(propán-2-il)pírazolo( 1,5-a Jpirimidi n-7-il]-3 metíIpiperidín-3 -karbonsav (3R)-1 -(2-(4,4-Dífluorciklohexil)-5-nieíi!-6-(propán~2-il)pÍrazoh[l_!5-a]pirimidin-7-il]“3metilpiperidin-3-karbonsav (3S)~l-[2-(4,4-Difluordklohexil)-5-nietil~6-(propán~2-íl)pirazo!o[I,5-a'jpírÍmidrn~7-il]-3etilpiperidín-3-karbonsav (3Η)~1-(2-(4,4-Ι)ΙΑυθ:Γ^Ι.οΗβχί1)-5“Πΐ.0ίί1·’6-(ρτοράη-2-ι1)ρίΓ3ζο1ο[1₅5-α]ρίήπιίά1η-7-ι1]-3etilpiperidin-3-karbonsav (3R)-1-(2-(4,4-Dinuorciklohexil)-5,6-dietilpiraz.olo[l_!5-a]pÍrimidin~7-il]-3-metilpiperidin-3karbonsav (3R)-3-Metil-l-{2-(transz-4-(trifluonnetil)ciklóhexil]-5H₅6H_>7H_s8H~pirazolo[3,2b]kinazolin-9-il} piporidin-3-karbonsav (3R)-3-Metil-l-{5-(iransz-4-(trifiuonnetil)ciklöhexirj-2_?6,7-triazatriciklo[7.5_f0.0³7]tetradeka1 _s3_?5,8-tetraén-8-il}piperidin-3-karbonsav (3R)-3-Metü-l-{5-[transz-4-(irifluormetíl)ciklohexir]-l l-oxa-2,6,7triazatriciklo[7.4.0,0³,⁷]trideka-L3,5,8-tetraén-8-iI}piperidin-3-karbonsav (3 S)-3 -Metil-1 - {5 ~[transz~4~(trifl uormetil)cikkthexi I] -12-oxa-2,6,7 triazatriciklo[7.4.0.0³,⁷]trideka-13,5,8-tetraén-8-il}piperidinr3-karbonsav (3S)~143’Cian0«5».n'ietil«6-(propán-24l)-2-[transz~4~(trifluonnetíI)ⁱeiklohexíl]pirazolo[l ,5ajpírimidin-7-iI]-3-inetilpl;peridin-3-karbonsav (3R)-l-[3-Cianö’5.*inetil»6»(propln-2-íl)-2*[ttansz-4~(tótluormetil)c.iklohexil]pirazola[1,5-

   a] pirimidin- 7 -j I] -3-meti Ipiperidin-3 -karbons av (3R)~ l-[2-(4,4-Drfluorciklohexn)-3-0uor-5»metil-6»(prop6n-24l)piraz01o[l,5-a]pirimidin-7« il]-3-metilpipendin-3“karbonsav (3R)~ I -[6-(2~met0xietil>5-meiil-2’[transz-4-(trifluormetil)cik1ohexil]pirazolo[ 1,5ajpirimidin~7~il]-3-tnetilpiperidin~3-karbonsav
6. 6, Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy

   1. lépés) A (II) képletü karbonsav-észter származékot vagy a (ΙΠ) képletü karbonsav-klorid származékot

   {:}) («:)

   - ahol R* és R² jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal reagáltatjuk valamely (IV) képletü acetonitril származékkal

   - ahol R³ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, majd

   2, lépés) az így kapott (V) képletü acibacetomtril származékot reagáltatjuk

   2a) hklrazm hidráttak így a (VI) képletü vegyülethez jattink

   ff' iVÍ)

   - ahol R^{, R² jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a. fentiekben megadottal és R^J hidrogén, halogén alom, Cumlkil csoport, vagy

   2b) trimetil ortoformátial, így a (XIV) képletű malonomtril származékot kapjuk

   R.

   H₃C \ 0

   ΕΝ

   R (XiV)

   - ahol R¹, R² jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és R³ ciano csoport, amelyet hidrazin hidránál reagáltatunk, így a (VI) képletű vegyületet kapjuk

   (Vi) majd

   3. lépés) a (VI) képletű vegyületet, ahol R¹, R\ R³ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és amelyet a 2a) vagy 2b) lépés szerint állítottunk elő valamely (VII) képletű acü-ecetsav észter származékkal reagáltaiunk o

   Aik, JL jf ό a ο^'Ά⁴ (Vil)

   - amelyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, majd

   4. lépés) az így kapott (VIII) képletű vegyületet

   klórozzuk. így a (IX) képletű vegyülethez jutunk

   5. lépés) az utóbbit vagy

   5c) a (X) képletü nipekotinsav származékkal reagál tatj uk A

   Ν'

   H

   - ahol R^c jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak, optikai antipódjaí vagy racemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletü vegyületté valamint annak optikai antipódjaivá vagy racemátjaívá és/vagy azok sóivá új szubsztilnensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

   5d) annak (XI) képletü alkali sójával reagáltál]uk

   Az 'Ν'· H (Xí)

   - ahol R'¹ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak optikai antipódjaí vagy racemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletü vegyületté valamint annak optikai antipódjaivá vagy racemáíjaivá és/vagy azok sóivá új szubsztiluensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

   5e) a (XII) képletü nipekotínsav-észter származékkal reagáhatjuk >κ·ΐ fo

   Ó

   (xn;>

   - ahol jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - így a (ΧΠΙ) képleté észter származékhozJutunk

   - ahol R\ R\ R\ R⁴, R és R^é jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal, és végül az utóbbit elszappanosítjuk egy erős sav vagy bázis segítségével - és a kapott (I) képletü vegyület, valamint annak optikai antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (1) képletü vegytHetté, valamint annak optikai aniipódjaivá vagy racemátjaivá és/vagy azok sóivá új szubsztituensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával.
7. 7, Gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) képletü vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, in vivo hidroílzálható észterei, racemátjai, enaníiomeríei, diasztereomerjeí terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza hatóanyagként és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozó anyagot,
8. 8. Kombinációs készítmény azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) képletü vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, in vivo hidrolízáíható észterei, racemátjai, enantiotnerjei, diasztereomerjei terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és egy vagy több terápiásán hatékony koágenst
9. 9< Eljárás GABAa receptor pozitív alloszterikus modulátor aktivitással rendelkező gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely l . igénypont szerinti (I) képletéi vegyület vagy annak, gyógyászatiig elfogadható sói, m vívó hidrolizálhátó észterei, raeemátjai, enanűomerjeí, díasztereomerjei terápiásán hatékony mennyiségét, mint hatóanyagot keverjük hordozókkal.
10. 10. Valamely 1, igénypont szerinti (I) képletű vegyidet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sói, biológiailag aktív metabohtjai, pro-drogjai, raeemátjai, enantiomerjet, diasztereometjei, szolvátjai és hidrátjai GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátorként történő alkalmazásra.
11. 11. Valamely 1. igénypont szerinti (I) képiem vegyület vagy annak gyógyászatiig elfogadható sói, in vivő hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, díasztereomerjei, szolvátjai és hidrátjai GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátor hatással Összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra, ahol a betegséget a pszichiátriai betegségek csoportjából (úgymint szorongás, pánik betegség, poszt-íraumatikus betegség, depresszió, skizofrénia), az idegfejlödési betegségek csoportjából (úgymint autizmus spektrum betegség, kényszerbetegség, Fragilis X szindróma), kognitív betegségek, epilepszia, görcsös hajlam, vázizom merevség, gerincvelő sérülés, szklerózis multiplex, amiotrófiás laterálszklerózis, cerebrális parézls, esszenciális tremor, fájdalom (neuropáíiás, viscerális, osteoarthrikus), anyag függőség (kokain, nikotin, alkohol), elhízás, kényszeres evés, asztma, köhögés, vizelet inkontinencia, gastroesophagealis reflux betegség, átmeneti alsó nyelőcső záróizom relaxációs irritábilis bélbetegség csoportjából választjuk.