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TWI642653B - 比馬前列素（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）酯衍生物之組合物及方法 - Google Patents

比馬前列素（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）酯衍生物之組合物及方法 Download PDF

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TWI642653B
TWI642653B TW101104790A TW101104790A TWI642653B TW I642653 B TWI642653 B TW I642653B TW 101104790 A TW101104790 A TW 101104790A TW 101104790 A TW101104790 A TW 101104790A TW I642653 B TWI642653 B TW I642653B
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大衛Ｆ 伍德華特
珍妮Ｗ 王
奈爾Ｊ 普洛索
陶德Ｓ 賈克
麥可Ｅ 賈斯特
羅伯特Ｍ 柏克
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歐樂根公司
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Abstract

本文尤其提供比馬前列素之前藥、其使用方法及包括其之組合物。

Description

比馬前列素(BIMATOPROST)酯衍生物之組合物及方法
本發明尤其係關於比馬前列素之前藥、含有比馬前列素前藥之調配物及比馬前列素前藥之用途。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2011年2月14日申請之美國臨時申請案第61,442,400號之權益，其揭示內容以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。
比馬前列素異構體[(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-((S,E)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯基)環戊基)-N-乙基庚-5-烯醯胺](以名稱Lumigan®由Allergen,Inc.,Irvine,CA出售)最初開發用於治療多種疾病或病症，包括高眼壓及青光眼。參見美國專利第5,607,978號、第5,688,819號、第6,403,649號、第8,017,655號。
已觀察到投與比馬前列素導致治療區域中多毛(亦即毛髮生長增加)。實際上，投與比馬前列素之結果包括改變分化、數目、長度、厚度、彎曲度及著色。
因此，需要提供比馬前列素之如下衍生物(包括前藥)，其提供治療多種疾病或病症之功效，諸如降低眼內壓力、減少毛髮損失、減少皮膚之發炎疾病及病症，且用於減少局部脂肪沈積物。本文提供此項技術中之此等及其他需要之解決方案。
本文所引用之各專利或公開案之全部內容以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。
在第一態樣中，提供一種具有式(I)之結構的化合物，
或其衍生物、異構體或對映異構體。R1為氫或R1aC(O)-。R2為氫或R2aC(O)-。R3為氫或R3aC(O)-。R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基。R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物。該醫藥組合物包括醫藥學上可接受之賦形劑及具有式(I)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體。R1為氫或R1aC(O)-。R2 為氫或R2aC(O)-。R3為氫或R3aC(O)-。R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基。R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
在另一態樣中，提供一種誘導毛髮生長之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種降低眼內壓力之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種治療青光眼之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式 (IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種治療發炎性皮膚疾病或病症的方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種減少脂肪組織(例如局部脂肪沈積物)之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
本發明之實施例包括以下： 實施例1. 一種具有下式之化合物： 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
實施例3. 如實施例2之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C3烷基。
實施例4. 如實施例3之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1烷基。
實施例5. 如實施例1或4中任一者之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為甲基。
實施例6. 如實施例1之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例7. 如實施例1或6中任一者之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C3-C8環烷基。
實施例8. 如實施例1之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之芳基。
實施例9. 如實施例8之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為芳基。
實施例10. 如實施例1之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為苯基。
實施例11. 如實施例1至10中任一者之化合物，其中R4為經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例12. 如實施例1至11中任一者之化合物，其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
實施例13. 如實施例1至12中任一者之化合物，其中R4為經取代或未經取代之C1-C3烷基。
實施例14. 如實施例1至13中任一者之化合物，其中R4為經取代或未經取代之C2烷基。
實施例15. 如實施例1至14中任一者之化合物，其中R4為乙基。
實施例16. 如實施例1至11中任一者之化合物，其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例17. 如實施例1至16中任一者之化合物，其中R5 為氫。
實施例18. 如實施例1之化合物，其具有下式：
實施例19. 如實施例1之化合物，其具有下式：
實施例20. 如實施例1之化合物，其具有下式：
實施例21. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有下式之化合物： 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
實施例22. 如實施例21之醫藥組合物，其中該化合物具有下式：
實施例23. 如實施例22之醫藥組合物，其中該化合物為式(IVb)化合物。
實施例24. 如實施例21至23中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為溶液、乳液、凝膠或泡沫。
實施例25. 如實施例21至23中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為局部醫藥組合物。
實施例26. 如實施例25之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為局部表皮醫藥組合物。
實施例27. 如實施例21之醫藥組合物，其中該化合物為實施例2至17中任一者之化合物。
實施例28. 一種誘導人類之毛髮生成或毛髮生長之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之具有下式之化合物： 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫；從而誘導毛髮生長。
實施例29. 如實施例28之方法，其中該個體罹患脫髮。
實施例30. 如實施例28之方法，其中該個體需要睫毛、眉毛、頭髮或體毛之毛髮生成。
實施例31. 如實施例28之方法，其中該投與為局部投與。
實施例32. 如實施例31之方法，其中該投與為局部表皮投與。
實施例33. 如實施例28之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立 地為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
實施例34. 如實施例33之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C3烷基。
實施例35. 如實施例34之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1烷基。
實施例36. 如實施例35之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為甲基。
實施例37. 如實施例28之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例38. 如實施例37之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C3-C8環烷基。
實施例39. 如實施例28之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之芳基。
實施例40. 如實施例39之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為芳基。
實施例41. 如實施例40之方法，其中R1a、R2a及R3a獨立地為苯基。
實施例42. 如實施例28至41中任一者之方法，其中R4為經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例43. 如實施例28至42中任一者之方法，其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
實施例44. 如實施例28至43中任一者之方法，其中R4為經取代或未經取代之C1-C3烷基。
實施例45. 如實施例28至44中任一者之方法，其中R4為經取代或未經取代之C2烷基。
實施例46. 如實施例28至45中任一者之方法，其中R4為乙基。
實施例47. 如實施例28至42中任一者之方法，其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
實施例48. 如實施例28至47中任一者之方法，其中R5為氫。
實施例49. 如實施例28之方法，其中該化合物為
實施例50. 如實施例49之方法，其中該化合物為式(IVb)化合物。
實施例51. 如實施例28至50中任一者之方法，其中該組合物為溶液、乳液、凝膠或泡沫。
實施例52. 如實施例28至51中任一者之方法，其中該投與為局部眼瞼投與、局部眉毛投與、局部頭皮投與或局部身體投與。
實施例53. 如實施例28至52中任一者之方法，其中該投與為局部頭皮投與，且該組合物為泡沫或凝膠。
實施例54. 如實施例28至53中任一者之方法，其中該投與為局部眼瞼投與，且該組合物藉由置於單位劑量小瓶內之施用刷來投與。
實施例55. 一種降低眼內壓力之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之具有式(I)之結構的化合物： 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-； R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫；從而降低眼內壓力。
實施例56. 如實施例55之方法，其中該個體罹患眼內壓力升高或青光眼。
實施例57. 如實施例56之方法，其中該個體罹患青光眼。
實施例58. 如實施例55至58中任一者之方法，其中該化合物為如實施例2至20中任一者之化合物。
實施例59. 一種治療發炎性皮膚疾病或病症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之具有式(I)之結構的化合物： 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-； R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫；從而治療發炎性皮膚疾病或病症。
實施例60. 如實施例59之方法，其中該個體罹患紅斑痤瘡或紅斑痤瘡所致之發紅。
實施例61. 如實施例59至60中任一者之方法，其中該化合物為如實施例2至20中任一者之化合物。
實施例62. 一種減少局部脂肪沈積物之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之具有式(I)之結構的化合物， 或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-； R3為氫或R3aC(O)-；R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基；且R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫；從而減少局部脂肪沈積物。
實施例63. 如實施例62之方法，其中該化合物為實施例2至20中任一者之化合物。
I.定義
除非另外說明，否則說明書及申請專利範圍中所用之以下術語出於本申請案之目的而定義且具有以下含義。本文所用之縮寫具有其在化學及生物學技術內之習知含義。本文所列舉之化學結構及化學式根據化學技術中已知之化學價的標準規則建構。
除非另外說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有指定碳原子數(亦即C1-C10意謂一至十個碳)之直鏈(亦即未分支)或分支鏈或其組合，其可完全飽和(在本文中稱作「飽和烷基」)、單不飽和或多不飽和且可包括二價及多價基團。在一些實施例中，作為本文所提供之化合物之取代基闡述的所有烷基均為飽和烷基。飽和烴基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物及異構體及其類似基團。不飽和烷基為具有一或多個雙鍵或參鍵之烷基。「烷氧基」為經由氧連接基團(-O-)連接於分子之其餘部分上的烷基。「烷基硫基」為經由硫連接基團(-S-)連接於分子之其餘部分上的烷基。「鹵烷氧基」為經鹵素取代之烷氧基。當鹵素為氟時，其在本文中稱作「氟烷氧基」。術語「烷基」包括飽和烷基、烯基及炔基。飽和烷基可具有1至10個或1至6個碳原子。除非另外說明，否則術語「烯基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有一或多個雙鍵之直鏈(亦即未分支)或分支鏈烴鏈(例如2至10個或2至6個碳原子)。不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)及其類似基團。除非另外說明，否則術語「炔基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有一或多個參鍵之直鏈(亦即未分支)或分支鏈烴鏈(例如2至10個或2至6個碳原子)。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及其類似基團。
「胺基羰基」意謂-CONRR'基團，其中R獨立地為氫、未經取代之烷基或經取代基取代之烷基，且R'為氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之環烷基烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳烷基、未經取代之雜芳基、未經取代之雜芳烷基、未經取代之雜環烷基、未經 取代之雜環基烷基或經取代基取代之烷基，其各如本文所定義且其中芳基、雜芳基或雜環基環單獨或作為另一基團(例如芳烷基)之一部分時視情況經一個、兩個或三個取代基取代。同樣，「胺基磺醯基」意謂-SO2NRR'基團，其中R及R'如對於胺基羰基所定義。
術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自烷基、烯基或炔基之二價基團，例如(但不限於)亞甲基、伸乙基、-CH2CH2CH2CH2-、伸乙烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「胺基」意謂-NH2。如本文所用之術語「羧基」意謂-COOH(包括其醫藥學上可接受之鹽)。
除非另外說明，否則術語「雜烷基」單獨或與另一術語組合時意謂穩定的直鏈或分支鏈或其組合，其由至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si或S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N、P及S及Si可位於雜烷基之任何內部位置處或烷基連接於分子之其餘部分上的位置處。實例包括(但不限於)-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3及-CN。至多兩個雜原子可相鄰，諸如-CH2-NH-OCH3。類似地，術語「伸雜烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自雜烷基 之二價基團，例如(但不限於)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據任一鏈末端或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。如上所述，如本文所用之雜烷基包括經由雜原子連接於分子之其餘部分上的基團。
除非另外說明，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」單獨或與其他術語組合時分別表示非芳族環狀「烷基」及「雜烷基」(例如具有4至8個環原子)。另外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環連接於分子之其餘部分上的位置。雜環烷基可包括一或兩個選自N、O或S(O)n'之環雜原子，其中n'為0至2之整數，其餘環原子為碳。雜環烷基或環烷基環視情況稠合於一或多個如本文所定義之芳基或雜芳基環(例如其中芳基及雜芳基環為單環)。在本申請案中，稠合於單環芳基或雜芳基環之雜環烷基或環烷基環可稱作「雙環雜環烷基」環或「雙環環烷基」環。另外，雜環烷基環中之一或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更特定言之，術語雜環烷基包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基及其類似基團。當雜環烷基環不飽和時，其可含有一或兩個環雙鍵，其限制條件為該環不為芳族環。當雜環烷基含有至少一個氮原子時，其在本文中亦可稱作雜環胺基，且為雜環烷基之亞群。當雜環烷基為飽和環且不稠合於上述芳 基或雜芳基環時，其在本文中可稱作飽和單環雜環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基及其類似基團。雜環烷基之實例包括(但不限於)1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基及其類似基團。「伸環烷基」及「伸雜環烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂分別衍生自環烷基及雜環烷基之二價基團。
如本文所用之「雜環胺基」意謂飽和或不飽和單價單環基團(例如具有4至8個環原子)，其中一或多個(例如兩個)環原子為選自N、O或S(O)n"之雜原子，其中n"為0至2之整數，其餘環原子為碳，其限制條件為至少一個環原子為氮。另外，雜環胺基環中之一或多個(例如兩個)環碳原子可視情況經-CO-基團置換。當雜環胺基環不飽和時，其可含有一或多個(例如兩個)環雙鍵，其限制條件為該環不為芳族環。除非另外說明，否則雜環胺基環可視情況經一個、兩個或三個取代基(例如獨立地選自飽和未經取代之烷基、羥基、飽和未經取代之烷氧基、胺基、飽和未經取代之烷基胺基或飽和未經取代之二烷基胺基)取代。雜環胺基為如上定義之雜環的亞群。
除非另外說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基 及多鹵烷基。舉例而言，術語「鹵基(C1-C4)烷基」意欲包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團，術語「醯基」意謂-C(O)R，其中R為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂可為單環或多環(較佳1至3個環)之芳族取代基，其可稠合在一起(亦即稠環芳基)或共價鍵聯。稠環芳基係指稠合在一起的多個環，其中至少一個稠環為芳基環(例如苯基、1-萘基、2-萘基或4-聯苯)。術語「雜芳基」係指含有一或多個(例如4個)選自N、O及S之雜原子的芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化，其餘環原子為碳。雜芳基可為具有5至14個(例如5至10個)環原子之單價單環、雙環或三環(例如單環或雙環)芳族基，其中一或多個(例如一個、兩個或三個或四個)環原子為選自N、O或S之雜原子。實例包括(但不限於)噻吩基、異吲哚基、苯并噁唑基、噠嗪基、三唑基、四唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑 基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。因此，術語「雜芳基」包括稠環雜芳基(亦即稠合在一起之多個環，其中至少一個稠環為雜芳族環)。5,6-稠環雜芳基係指稠合在一起的兩個環，其中一個環具有5個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。同樣，6,6-稠環雜芳基係指稠合在一起的兩個環，其中一個環具有6個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。且6,5-稠環雜芳基係指稠合在一起的兩個環，其中一個環具有6個成員且另一個環具有5個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。雜芳基可經由碳或雜原子連接於分子之其餘部分上。「伸芳基」及「伸雜芳基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂分別衍生自芳基及雜芳基之二價基團。
術語「芳基烷基」及「雜芳基烷基」意欲包括芳基或雜芳基連接於烷基的基團(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似基團)，包括芳基或雜芳基連接於碳原子(例如亞甲基)經例如氧原子置換之烷基的基團(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基及其類似基團)。
如本文所用之術語「側氧基」意謂以雙鍵鍵接於碳原子之氧。如本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。
符號「」按照此項技術之慣例表示取代基之連接點。
「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能但未必發生，且意謂該描述包括該事件或情形發生之情況及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環烷基」意謂該烷基可能但未必存在，且該描述包括雜環烷基經烷基取代之情形及雜環烷基未經烷基取代之情形。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」意謂具有式-S(O2)-R'之部分，其中R'為如上文所定義之烷基。R'可具有規定碳數(例如「C1-C4烷基磺醯基」)。
除非另外說明，否則上述術語(例如「烷基」、「雜烷基」、「芳基」及「雜芳基」)各意欲包括指定基團之經取代與未經取代形式。
烷基及雜烷基(包括通常稱作伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之基團)之取代基可為選自(但不限於)以下之多種基團中的一或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR''''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN及-NO2，數目為0至(2m'+1)個，其中m'為該基團中碳原子之總數。R'、R"、R'''及R''''各獨立地指代氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代 之芳基(例如經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫基烷氧基、或芳基烷基。當本發明化合物包括一個以上R基團時，例如各R基團如各R'、R"、R"'及R""基團(當存在一個以上此等基團時)般獨立選擇。當R'及R"連接於同一氮原子時，其可與該氮原子組合形成4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括(但不限於)1-吡咯啶基及4-嗎啉基。由以上取代基之論述，熟習此項技術者應瞭解術語「烷基」意欲包括如下基團，其包括與除氫基以外之基團結合的碳原子，諸如鹵烷基(例如-CF3及-CH2CF3)及醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3及其類似基團)。
類似於對於烷基所述之取代基，芳基及雜芳基之取代基有所變化且可選自例如：鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR'R"、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR'-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'SO2R'、-CN及-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基及氟(C1-C4)烷基，數目為0個至芳族環系統上開放價鍵之總數；且其中R'、R"、R"'及R""較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。當本發明化合物包括一個以上R基團時，則例如各R基團如各R'、R"、R"'及R""基團(當存 在一個以上此等基團時)般獨立選擇。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T及U獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q為0至3之整數。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r為1至4之整數。如此形成之新環中的一個單鍵可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-(CRR')s-X'-(C"R''')d-之取代基置換，其中s及d獨立地為0至3之整數，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"及R'''較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
除非另外說明，否則術語「雜原子」或「環雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)及矽(Si)。
如本文所用之「取代基」意謂選自以下部分之基團：(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、側氧基、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(B)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，經至少一個選自以下之取代基取代： (i)側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(ii)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，經至少一個選自以下之取代基取代：(a)側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(b)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基。
如本文所用之「大小限制性取代基(size-limited substituent)」或「大小限制性取代基(size-limited substituent group)」意謂選自以上對於「取代基」所述之所有取代基的基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C1-C20烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至20員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C4-C8環烷基，且各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之4至8員雜環烷基。
如本文所用之「低碳取代基(lower substituent)」或「低碳取代基(lower substituent group)」意謂選自以上對於「取代基」所述之所有取代基的基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C1-C8烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至8員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C5-C7環烷基，且各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之5至7員雜環烷基。
除非另外指明，否則在本文所揭示之化合物的情形下，術語「衍生物」係指藉由化學修飾(例如藉由鍵結一或多個本文所述之取代基)而得到之化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括活性化合物之鹽，視本文所述化合物上存在的特定取代基而定，其用相對無毒酸或鹼製備。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量所要鹼(無溶劑形式或於適合惰性溶劑中)接觸而獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量所要酸(無溶劑形式或於適合惰性溶劑中)接觸而獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自以下無機酸之鹽：如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸；以及衍生 自以下相對無毒有機酸之鹽：如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸及其類似酸。亦包含胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽，及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)之鹽及其類似鹽。參見，例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的其他資訊可見於REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中，其以引用的方式併入本文中。本發明之某些特定化合物含有鹼性與酸性官能基，使得該等化合物可轉化為鹼或酸加成鹽。
因此，本文所揭示之化合物可以鹽形式存在。該等鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸(諸如麩胺酸)之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式的某些物理特性(諸如於極性溶劑中之溶解性)不同於各種鹽形式的某些物理特性。
術語「前藥」根據其普通常見含義使用，且欲意謂需要化學或酶促轉化以在活體內釋放活性母藥而隨後產生藥理學作用的化合物。
本發明化合物可具有不對稱中心及/或幾何異構體。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析材料。除非特別指定特定立體化學或異構形式，否則所有對掌性、非對映異構、外消旋形式均屬於本發明之範疇。所有可能的互變異構體及順式及反式異構體(個別形式及其混合物)均屬於本發明之範疇。另外，如本文所用之術語烷基包括烷基之所有可能異構形式，但僅闡述幾個實例。此外，當環狀基團(諸如芳基、雜芳基、雜環烷基)經取代時，其包括所有位置異構體，但僅闡述幾個實例。此外，本文所揭示化合物之所有多晶形式(包括非晶形式)及水合物均屬於本發明之範疇。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體及個別異構體涵蓋於本發明之範疇內，對映異構體亦涵蓋於其中。本發明化合物不包括此項技術中已知過於不穩定而不能合成及/或分離的化合物。
本發明化合物亦可在一或多個構成該等化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素(諸如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))進行放射性標記。本發明化合物之所有同位素變體，無論是否具有 放射性，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
若本文所提供之化合物之取代基「經R取代」(例如經R7取代)，則其意謂該取代基視需要經一或多個所述R基團(例如R7)取代。取代基在每次出現時可不同。在一些實施例中，取代基僅經一個所述R基團取代。本文所提供之各經編號之R取代基可以撇號形式之數字表示，諸如一撇(')、二撇(")、三撇(''')等。舉例而言，R7可以R7'、R7"、R7'''等形式表示。除非另外說明，否則帶撇號形式之數字的R取代基係根據與R取代基自身相同之定義，但當兩者均出現在本文所揭示之化合物中時，其中帶撇號形式之數字的R取代基視情況不同於R取代基自身。舉例而言，除非另外說明，否則R7及R7'獨立地選自同一馬庫西群組(Markush group)定義。
「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物之一般安全、無毒且在生物學上或其他方面均不會不適宜的載劑或賦形劑，且包括為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受之載劑或賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥學上可接受之載劑/賦形劑」包括一種與一種以上該賦形劑。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病狀之任何成功指標，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減少症狀，或使損傷、病變或病狀為患者更可耐受；減慢退化或衰弱之速率；使退化之終點不太虛弱；改良患者之身體或心理健康。治療或 改善症狀可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。舉例而言，本文提供之某些方法因降低癌症之發生率、抑制其生長及或引起癌症緩解而成功地治療癌症。
化合物之「有效量」為足以有利於治療、預防或減少疾病之症狀的量。在提及疾病治療中描述時，「有效量」亦可稱作「治療有效量」。「減少」症狀(及此片語之語法等效詞)意謂降低症狀之嚴重性或頻率或去除症狀。藥物之「預防有效量」為藥物在投與個體時具有所欲預防作用的量，該作用例如預防或延遲疾病、病症或病狀發作(或復發)，或降低疾病、病症或病狀或其症狀發作(或復發)之可能性。完全預防作用不必藉由投與一次劑量產生，且可能僅在投與一系列劑量後產生。因此，預防有效量可以一或多次投藥來投與。
在本文所述方法之情形下，術語「局部」在習用意義上係指投與併入適合醫藥載劑中且在個體之局部治療位點投與的化合物或醫藥組合物。因此，術語「局部醫藥組合物」包括藉由與局部治療位點(例如眼睛或皮膚)直接接觸而外部投與化合物的醫藥形式。術語「局部眼部醫藥組合物」係指適用於直接投與眼睛之醫藥組合物。術語「局部表皮醫藥組合物」係指適用於直接投與皮膚之表皮層(例如眼瞼、眉毛、頭皮或身體)的醫藥組合物。術語「局部投與」係指藉由與局部治療位點直接接觸而外部投與。術語「局部表皮投與」係指藉由與表皮直接接觸而外部投 與。術語「局部眼部投與」係指藉由與眼睛直接接觸而外部投與。
投與皮膚之方法可包括「局部眼瞼投與」，此係指投與眼瞼(亦即眼皮)且尤其眼瞼之生長睫毛的部分。投與皮膚之方法另外包括「局部眉毛投與」，此係指投與生長眉毛之眉毛(亦即眼睛上之隆起處)。投與皮膚之方法另外包括「局部頭皮投與」，此係指直接投與頭皮。投與皮膚之方法另外包括「局部身體投與」，此係指直接投與身體之不包括頭皮之部分。
視欲治療之身體部分而定，出於此目的之習知醫藥形式包括軟膏、搽劑、乳膏、洗髮精、洗劑、糊劑、膠狀物、噴霧、氣溶膠及其類似物，且可以貼片或浸漬敷料之形式施用。術語「軟膏」涵蓋具有油性、水溶性及乳液型基劑(例如石蠟脂、羊毛脂、聚乙二醇以及其混合物)之調配物(包括乳膏)。
術語「毛髮生成」在習用意義上係指毛髮形成及生長。因此，毛髮生成及「毛髮生長」以相同意義用於本文中。
II.化合物
在第一態樣中，提供一種具有式(I)之結構的化合物， 或其衍生物、異構體或對映異構體。參考式(I)，R1為氫或R1aC(O)-。R2為氫或R2aC(O)-。R3為氫或R3aC(O)-。R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C10烷基(例如經取代或未經取代之C1-C10飽和烷基)、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基(例如經取代或未經取代之C1-C10飽和烷基)、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之芳基。R4及R5獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-C10烷基(例如經取代或未經取代之C1-C10飽和烷基)或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C6烷基(例如經取代或未經取代之C1-C6飽和烷基)。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C3烷基(例如經取代或未經取代之C1-C3飽和烷基)。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1烷基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為甲基。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C1-C6烷基(例如未經取代之C1-C6飽和烷基)。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C1-C3烷基(例如未經取代之C1-C3飽和烷基)。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C1烷基。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C3-C8環烷基(例如經取代或未經取代之C3-C6環烷基)。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之芳基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之芳基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之苯基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之苯基。
在具有式(I)之結構的一些實施例中，R1、R2及R3中之至少一者不為氫。舉例而言，在一些實施例中，R1不為氫、R2不為氫或R3不為氫。在一些實施例中，R1及R2中之每一者、R1及R3中之每一者、R2及R3中之每一者或R1、R2及R3中之每一者不為氫。在一個實施例中，R1、R2及R3中之兩者不為氫。在一個實施例中，R1、R2及R3均不為氫。
在一個實施例中，具有式(I)之結構的化合物具有式(II)、式(III)或式(IV)之一的結構或其衍生物、異構體或對映異構體：
在式(II)之一些實施例中，R1為R1aC(O)-，且R4及R5如本文所定義(包括其實施例)。在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，且R4及R5如本文所定義(包括其實施例)。在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，且R4及R5如本文所定義(包括其實施例)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R1a為經R6a取代或未經R6a取代之C1-C10烷基(例如經R6a取代或未經R6a取代之C1-C10飽和烷基)、經R6a取代或未經R6a取代之C3-C8環烷基或經R6a取代或未經R6a取代之芳基。R6a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R6b取代或未經R6b取代之烷基(例如經R6b取代或未經R6b取代之飽和烷基)、經R6b取代或未經R6b取代之雜烷基、經R6b取代或未經R6b取代之環烷基、經R6b取代或未經R6b取代之雜環烷基、經R6b取代或未經R6b取代 之芳基或經R6b取代或未經R6b取代之雜芳基。R6b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R6c取代或未經R6c取代之烷基(例如經R6c取代或未經R6c取代之飽和烷基)、經R6c取代或未經R6c取代之雜烷基、經R6c取代或未經R6c取代之環烷基、經R6c取代或未經R6c取代之雜環烷基、經R6c取代或未經R6c取代之芳基或經R6c取代或未經R6c取代之雜芳基。R6c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之烷基(例如未經取代之飽和烷基)、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R1a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R1a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R1a為未經取代之C1-C5烷基(例如未經取代之C1-C5飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R6a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R6b取代或未經R6b取代之C1-C10烷基(例如經R6b取代或未經R6b取代之C1-C10飽和烷基)、經R6b取代或未經R6b取代之2至10員雜烷基、經R6b取代或未 經R6b取代之C3-C8環烷基、經R6b取代或未經R6b取代之3至8員雜環烷基、經R6b取代或未經R6b取代之芳基或經R6b取代或未經R6b取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R6b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R6c取代或未經R6c取代之C1-C10烷基(例如經R6c取代或未經R6c取代之飽和C1-C10烷基)、經R6c取代或未經R6c取代之2至10員雜烷基、經R6c取代或未經R6c取代之C3-C8環烷基、經R6c取代或未經R6c取代之3至8員雜環烷基、經R6c取代或未經R6c取代之芳基或經R6c取代或未經R6c取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R6c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之2至10員雜烷基、未經取代之C3-C8環烷基、未經取代之3至8員雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之5-6員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R6a為經R6b取代或未經R6b取代之C1-C10烷基(例如經R6b取代或未經R6b取代之飽和C1-C10烷基)、經R6b取代或未經R6b取代之C3-C8環烷基或經R6b取代或未經R6b取代之芳基。在一些實施例中，R6b為經R6c取代或未經R6c取代之C1-C10烷基(例如經R6c取代或未經R6c取代之飽和C1-C10烷基)、經R6c取代或未經R6c取代之C3-C8環烷基或經R6c取代或未經R6c取代之芳基。在一些實施例中，R6c為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷 基或未經取代之芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R6a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。在一些實施例中，R6a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1至C10飽和烷基)。在一些實施例中，R6a為未經取代之C1-C4烷基(例如未經取代之C1至C4飽和烷基)。在一些實施例中，R6a為未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R6a為未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R2a為經R7a取代或未經R7a取代之C1-C10烷基(例如經R7a取代或未經R7a取代之C1-C10飽和烷基)、經R7a取代或未經R7a取代之C3-C8環烷基或經R7a取代或未經R7a取代之芳基。R7a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R7b取代或未經R7b取代之烷基(經R7b取代或未經R7b取代之飽和烷基)、經R7b取代或未經R7b取代之雜烷基、經R7b取代或未經R7b取代之環烷基、經R7b取代或未經R7b取代之雜環烷基、經R7b取代或未經R7b取代之芳基或經R7b取代或未經R7b取代之雜芳基。R7b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R7c取代或未經R7c取代之烷基(例如經R7c取代或未經R7c取代之飽和烷基)、經R7c取代或未經R7c取代之雜烷基、經R7c取代或未經R7c取代之環烷基、經R7c取代或未經R7c取代之雜環烷基、經R7c取代或未經R7c取代 之芳基或經R7c取代或未經R7c取代之雜芳基。R7c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之烷基(例如未經取代之飽和烷基)、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R2a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R2a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R2a為未經取代之C1-C5烷基(例如未經取代之C1-C5飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R7a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R7b取代或未經R7b取代之C1-C10烷基(例如經R7b取代或未經R7b取代之飽和C1-C10烷基)、經R7b取代或未經R7b取代之2至10員雜烷基、經R7b取代或未經R7b取代之C3-C8環烷基、經R7b取代或未經R7b取代之3至8員雜環烷基、經R7b取代或未經R7b取代之芳基或經R7b取代或未經R7b取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R7b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R7c取代或未經R7c取代之C1-C10烷基(例如經R7c取代或未經R7c取代之飽和C1-C10烷基)、經 R7c取代或未經R7c取代之2至10員雜烷基、經R7c取代或未經R7c取代之C3-C8環烷基、經R7c取代或未經R7c取代之3至8員雜環烷基、經R7c取代或未經R7c取代之芳基或經R7c取代或未經R7c取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R7c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之2至10員雜烷基、未經取代之C3-C8環烷基、未經取代之3至8員雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之5-6員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R7a為經R7b取代或未經R7b取代之C1-C10烷基(例如經R7b取代或未經R7b取代之飽和C1-C10烷基)、經R7b取代或未經R7b取代之C3-C8環烷基或經R7b取代或未經R7b取代之芳基。在一些實施例中，R7b為經R7c取代或未經R7c取代之C1-C10烷基(例如經R7c取代或未經R7c取代之飽和C1-C10烷基)、經R7c取代或未經R7c取代之C3-C8環烷基或經R7c取代或未經R7c取代之芳基。在一些實施例中，R7c為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R7a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。在一些實施例中，R7a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1至C10飽和烷基)。在一些實施例中，R7a為未經取代之 C1-C4烷基(例如未經取代之C1至C4飽和烷基)。在一些實施例中，R7a為未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R7a為未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R3a為經R8a取代或未經R8a取代之C1-C10烷基(例如經R8a取代或未經R8a取代之C1-C10飽和烷基)、經R8a取代或未經R8a取代之C3-C8環烷基或經R8a取代或未經R8a取代之芳基。R8a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R8b取代或未經R8b取代之烷基(經R8b取代或未經R8b取代之飽和烷基)、經R8b取代或未經R8b取代之雜烷基、經R8b取代或未經R8b取代之環烷基、經R8b取代或未經R8b取代之雜環烷基、經R8b取代或未經R8b取代之芳基或經R8b取代或未經R8b取代之雜芳基。R8b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R8c取代或未經R8c取代之烷基(例如經R8c取代或未經R8c取代之飽和烷基)、經R8c取代或未經R8c取代之雜烷基、經R8c取代或未經R8c取代之環烷基、經R8c取代或未經R8c取代之雜環烷基、經R8c取代或未經R8c取代之芳基或經R8c取代或未經R8c取代之雜芳基。R8c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之烷基(例如未經取代之飽和烷基)、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R3a 為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R3a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R3a為未經取代之C1-C5烷基(例如未經取代之C1-C5飽和烷基)或未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R8a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R8b取代或未經R8b取代之C1-C10烷基(例如經R8b取代或未經R8b取代之飽和C1-C10烷基)、經R8b取代或未經R8b取代之2至10員雜烷基、經R8b取代或未經R8b取代之C3-C8環烷基、經R8b取代或未經R8b取代之3至8員雜環烷基、經R8b取代或未經R8b取代之芳基或經R8b取代或未經R8b取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R8b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R8c取代或未經R8c取代之C1-C10烷基(例如經R8c取代或未經R8c取代之飽和C1-C10烷基)、經R8c取代或未經R8c取代之2至10員雜烷基、經R8c取代或未經R8c取代之C3-C8環烷基、經R8c取代或未經R8c取代之3至8員雜環烷基、經R8c取代或未經R8c取代之芳基或經R8c取代或未經R8c取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R8c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之C1-C10烷基(例如未經取 代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之2至10員雜烷基、未經取代之C3-C8環烷基、未經取代之3至8員雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之5-6員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R8a為經R8b取代或未經R8b取代之C1-C10烷基(例如經R8b取代或未經R8b取代之C1-C10飽和烷基)、經R8b取代或未經R8b取代之C3-C8環烷基或經R8b取代或未經R8b取代之芳基。在一些實施例中，R8b為經R8c取代或未經R8c取代之C1-C10烷基(例如經R8c取代或未經R8c取代之C1-C10飽和烷基)、經R8c取代或未經R8c取代之C3-C8環烷基或經R8c取代或未經R8c取代之芳基。在一些實施例中，R8c為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R8a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。在一些實施例中，R8a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1至C10飽和烷基)。在一些實施例中，R8a為未經取代之C1-C4烷基(例如未經取代之C1至C4飽和烷基)。在一些實施例中，R8a為未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R8a為未經取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R1a、R2a或R3a獨立地為氫或本文所提供之取代基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R4為氫。在其他實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C10烷 基(例如經取代或未經取代之C1-C10飽和烷基)或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基(例如經取代或未經取代之C1-C6飽和烷基)。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C3烷基(例如經取代或未經取代之C1-C3飽和烷基)。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C2烷基(例如經取代或未經取代之C1-C2飽和烷基)。在一個實施例中，R4為乙基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R4為經R9a取代或未經R9a取代之C1-C10烷基(例如經R9a取代或未經R9a取代之C1-C10飽和烷基)或經R9a取代或未經R9a取代之C3-C8環烷基。R9a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R9b取代或未經R9b取代之烷基(例如經R9b取代或未經R9b取代之飽和烷基)、經R9b取代或未經R9b取代之雜烷基、經R9b取代或未經R9b取代之環烷基、經R9b取代或未經R9b取代之雜環烷基、經R9b取代或未經R9b取代之芳基或經R9b取代或未經R9b取代之雜芳基。R9b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R9c取代或未經R9c取代之烷基(例如經R9c取代或未經R9c取代之飽和烷基)、經R9c取代或未經R9c取代之雜烷基、經R9c取代或未經R9c取代之環烷基、經R9c取代或未經R9c取代之雜環烷基、經R9c取代或未經R9c取代之芳基或經R9c取代或未經 R9c取代之雜芳基。R9c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之烷基(例如未經取代之飽和烷基)、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R4為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)或未經取代之C3-C8環烷基。在其他實施例中，R4為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)。在其他實施例中，R4為未經取代之C1-C5烷基(例如未經取代之C1-C5飽和烷基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R9a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R9b取代或未經R9b取代之C1-C10烷基(例如經R9b取代或未經R9b取代之C1-C10飽和烷基)、經R9b取代或未經R9b取代之2至10員雜烷基、經R9b取代或未經R9b取代之C3-C8環烷基、經R9b取代或未經R9b取代之3至8員雜環烷基、經R9b取代或未經R9b取代之芳基或經R9b取代或未經R9b取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R9b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R9c取代或未經R9c取代之C1-C10烷基(例如經R9c取代或未經R9c取代之C1-C10飽和烷基)、經R9c取代或未經R9c取代之2至10員雜烷基、經R9c取代或未經R9c取代之C3-C8環烷基、經R9c取代或未經R9c取代之3至8員雜環 烷基、經R9c取代或未經R9c取代之芳基或經R9c取代或未經R9c取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R9c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之2至10員雜烷基、未經取代之C3-C8環烷基、未經取代之3至8員雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之5-6員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R9a為經R9b取代或未經R9b取代之C1-C10烷基(例如經R9b取代或未經R9b取代之C1-C10飽和烷基)、經R9b取代或未經R9b取代之C3-C8環烷基或經R9b取代或未經R9b取代之芳基。在一些實施例中，R9b為經R9c取代或未經R9c取代之C1-C10烷基(例如經R9c取代或未經R9c取代之C1-C10飽和烷基)、經R9c取代或未經R9c取代之C3-C8環烷基或經R9c取代或未經R9c取代之芳基。在一些實施例中，R9c為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R9a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。在一些實施例中，R9a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1至C10飽和烷基)。在一些實施例中，R9a為未經取代之C1-C4烷基(例如未經取代之C1至C4飽和烷基)。在一些實施例中，R9a為未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中， R9a為未經取代之芳基(例如苯基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R5為氫。在其他實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C10烷基(例如經取代或未經取代之C1-C10飽和烷基)或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C6烷基(例如經取代或未經取代之C1-C6飽和烷基)。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C3烷基(例如經取代或未經取代之C1-C3飽和烷基)。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C2烷基(例如經取代或未經取代之C1-C2飽和烷基)。在一個實施例中，R5為乙基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R5為經R10a取代或未經R10a取代之C1-C10烷基(例如經R10a取代或未經R10a取代之C1-C10飽和烷基)或經R10a取代或未經R10a取代之C3-C8環烷基。R10a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R10b取代或未經R10b取代之烷基(例如經R10b取代或未經R10b取代之C1-C10飽和烷基)、經R10b取代或未經R10b取代之雜烷基、經R10b取代或未經R10b取代之環烷基、經R10b取代或未經R10b取代之雜環烷基、經R10b取代或未經R10b取代之芳基或經R10b取代或未經R10b取代之雜芳基。R10b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R10c取代或未經R10c取代之烷基(例如經 R10c取代或未經R10c取代之C1-C10飽和烷基)、經R10c取代或未經R10c取代之雜烷基、經R10c取代或未經R10c取代之環烷基、經R10c取代或未經R10c取代之雜環烷基、經R10c取代或未經R10c取代之芳基或經R10c取代或未經R10c取代之雜芳基。R10c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之烷基(例如未經取代之飽和烷基)、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一個實施例中，R5為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)或未經取代之C3-C8環烷基。在其他實施例中，R5為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)。在其他實施例中，R5為未經取代之C1-C5烷基(例如未經取代之C1-C5飽和烷基)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R10a為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R10b取代或未經R10b取代之C1-C10烷基(例如經R10b取代或未經R10b取代之C1-C10飽和烷基)、經R10b取代或未經R10b取代之2至10員雜烷基、經R10b取代或未經R10b取代之C3-C8環烷基、經R10b取代或未經R10b取代之3至8員雜環烷基、經R10b取代或未經R10b取代之芳基或經R10b取代或未經R10b取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R10b為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、 -SH、-NH2、-SO2、-COOH、經R10c取代或未經R10c取代之C1-C10烷基(例如經R10c取代或未經R10c取代之C1-C10飽和烷基)、經R10c取代或未經R10c取代之2至10員雜烷基、經R10c取代或未經R10c取代之C3-C8環烷基、經R10c取代或未經R10c取代之3至8員雜環烷基、經R10c取代或未經R10c取代之芳基或經R10c取代或未經R10c取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R10c為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-C(O)NH2、-SH、-NH2、-SO2、-COOH、未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之2至10員雜烷基、未經取代之C3-C8環烷基、未經取代之3至8員雜環烷基、未經取代之芳基或未經取代之5-6員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R10a為經R10b取代或未經R10b取代之C1-C10烷基(例如經R10b取代或未經R10b取代之C1-C10飽和烷基)、經R10b取代或未經R10b取代之C3-C8環烷基或經R10b取代或未經R10b取代之芳基。在一些實施例中，R10b為經R10c取代或未經R10c取代之C1-C10烷基(例如經R10c取代或未經R10c取代之C1-C10飽和烷基)、經R10c取代或未經R10c取代之C3-C8環烷基或經R10c取代或未經R10c取代之芳基。在一些實施例中，R10c為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R10a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1-C10飽和烷基)、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基。在一些 實施例中，R10a為未經取代之C1-C10烷基(例如未經取代之C1至C10飽和烷基)。在一些實施例中，R10a為未經取代之C1-C4烷基(例如未經取代之C1至C4飽和烷基)。在一些實施例中，R10a為未經取代之C3-C8環烷基。在一些實施例中，R10a為未經取代之芳基(例如苯基)。
關於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者，在一些實施例中，R4或R5中之一者為氫。
關於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者，在一些實施例中，取代基為大小限制性取代基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之烷基可為例如(但不限於)經取代或未經取代之C1-C20、C1-C10、C1-C6或甚至C1烷基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之雜烷基可為經取代或未經取代之2-20員、2-10員或2-6員雜烷基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C3-C8、C4-C8、C5-C7環烷基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之3-8員、4-8員或3-6員雜環烷基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之4-14員、4-10員、5-8員、4-6員、5-6員或6員雜芳基。在一些實施例中，各經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之C4-C14、C4-C10、C6-C10、C5-C8、C5-C6或C6芳基(苯基)。
在式(II)之一些實施例中，R1為R1aC(O)-，R1a為未經取代之C1-C4飽和烷基或未經取代之芳基(例如苯基)，R4為未經取代之C1-C4飽和烷基且R5為氫。在式(II)之一些實施例 中，R1為R1aC(O)-，R1a為未經取代之C1-C4飽和烷基，R4為未經取代之C1-C4飽和烷基且R5為氫。在式(II)之一些實施例中，R1為R1aC(O)-，R1a為未經取代之C1-C3飽和烷基，R4為未經取代之C1-C3飽和烷基且R5為氫。在式(II)之一些實施例中，R1為R1aC(O)-，R1a為甲基、乙基、丙基或異丙基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。在式(II)之一些實施例中，R1為R1aC(O)-，R1a為苯基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。
在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，R2a為未經取代之C1-C5飽和烷基或未經取代之芳基(例如苯基)，R4為未經取代之C1-C4飽和烷基且R5為氫。在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，R2a為未經取代之C1-C4飽和烷基或未經取代之芳基(例如苯基)，R4為未經取代之C1-C3飽和烷基(例如甲基或乙基)且R5為氫。在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，R2a為甲基、乙基、丙基、異丙基或未經取代之苯基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，R2a為甲基、乙基、丙基或異丙基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。在式(III)之一些實施例中，R2為R2aC(O)-，R2a為未經取代之苯基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。
在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，R3a為未經取代之C1-C5飽和烷基或未經取代之芳基(例如苯基)，R4為未經取代之C1-C4飽和烷基且R5為氫。在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，R3a為未經取代之C1-C5飽和烷基，R4 為未經取代之C1-C4飽和烷基且R5為氫。在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，R3a為未經取代之C1-C4飽和烷基，R4為未經取代之C1-C3飽和烷基且R5為氫。在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，R3a為甲基、乙基、丙基或異丙基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。在式(IV)之一些實施例中，R3為R3aC(O)-，R3a為未經取代之苯基，R4為未經取代之乙基或甲基且R5為氫。
式(II)化合物之實施例包括具有下式(IIa)-(IIc)之一之結構的化合物：
具有式(III)之結構的化合物之實施例包括具有下式(IIIa)-(IIId)之一之結構的化合物：
具有式(IV)之結構的化合物之實施例包括具有下式(IVa)-(IVc)之一之結構的化合物：
在一個實施例中，化合物具有式(IVa)之結構。在一個實施例中，化合物具有式(IIIb)之結構。在一個實施例中，化合物具有式(IVb)之結構。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)及式(IVc)中所述之立體化學組態。
應瞭解，本文所述之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)中之任一者之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體)適當時可以如本文所定義之醫藥學上可接受之鹽形式提供，其中化合物允許形成醫藥學上可接受之鹽。
III.醫藥組合物
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包括醫藥學上可接受之賦形劑及本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或 式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。
在一個實施例中，化合物具有式(IVa)、式(IIIb)或式(IVb)之一的結構。在一個實施例中，化合物具有式(IVb)之結構。
在一個實施例中，醫藥組合物為溶液、乳液、凝膠或泡沫。在一個實施例中，醫藥組合物為溶液。在一個實施例中，醫藥組合物為乳液。在一個實施例中，醫藥組合物為凝膠。在一個實施例中，醫藥組合物為泡沫。
在一個實施例中，醫藥組合物為局部醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物為局部表皮醫藥組合物。
應瞭解，本文所述醫藥組合物中之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)適當時可以如本文所定義之醫藥學上可接受之鹽形式提供，其中化合物允許形成醫藥學上可接受之鹽。
A.調配物
本文所揭示之化合物及醫藥組合物可以多種形式(包括溶液、乳液、凝膠或泡沫)製備並投與。因此，本文涵蓋之醫藥組合物包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及一或多種本文所述化合物。「溶液」在習用意義上係指液體醫藥組合物，其中化合物(例如本文所述化合物)至少部分溶 解，較佳完全溶解，且可以液體形式投與。「乳液」在習用意義上係指兩種或兩種以上不可混溶液體之混合物，一種化合物(例如本文所述化合物或其溶液)分散於另一化合物(例如本文所述之載劑)中。「凝膠」在習用意義上係指化合物在連續流體相中之高黏性溶液、乳液或膠狀懸浮液，產生黏性半剛性流體。「膠體」在習用意義上係指包括分佈有在重力影響下不沈降之小粒子的連續介質的組合物。「泡沫」在習用意義上係指包括分散有氣體(例如空氣)之連續介質(亦即溶液、乳液、凝膠及其類似物)的組合物。
本文涵蓋之醫藥組合物可藉由將治療有效量之至少一種作為活性成分之本文所述化合物與一或多種醫藥學上可接受之習知賦形劑合併且藉由製備適用於局部使用之單位劑型來製備。在包括溶液、乳液、凝膠及泡沫之液體調配物中，治療有效量通常為約0.0001%至約5%(w/v)，較佳為約0.001%至約1.0%(w/v)。適用於本發明之醫藥混合物包括例如PHARMACEUTICAL SCIENCES(第17版，Mack Pub.Co.,Easton,PA)及WO 96/05309中所述之混合物，兩者之教示均以引用的方式併入本文中。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該劑型中，製劑再分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之散劑之包裝製劑，該包裝含有個別量之製劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口含劑自身，或其可為適當數目之包裝形式的任何此等單位劑型。
一些化合物可能在水中具有有限的溶解性，因此組合物中可能需要界面活性劑或其他適當共溶劑。該等共溶劑包括：聚山梨醇酯20、60及80；普洛尼克(Pluronic)F-68、F-84及P-103；環糊精；及聚氧乙烯(polyoxyl)35蓖麻油。該等共溶劑通常以約0.01重量%至約2重量%之含量使用。
黏度宜大於簡單水溶液以降低分配調配物時之可變性，減少調配物之懸浮液或乳液的組分的物理分離及/或另外改良調配物。該等黏度構建劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、玻尿酸及其鹽及上述物質之組合。該等試劑通常以約0.01重量%至約2重量%之含量使用。
本發明之組合物可另外包括提供持續釋放及/或舒適度之組分。該等組分包括高分子量陰離子型黏膜模擬(mucomimetic)聚合物、膠凝化多醣及精細藥物載劑基質。此等組分較詳細地描述於美國專利第4,911,920號；第5,403,841號；第5,212,162號；及第4,861,760號中。此等專利之全部內容以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。美國專利申請公開案第US 2011-0124736 A1號(亦對應於美國專利申請案第12/940,711號)以全文引用的方式併入本文中。
對於眼科應用，較佳使用生理食鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。眼用溶液之pH值較佳應用適當緩衝系統維持在4.5與8.0之間，中性pH值較佳但並非必需。調配物亦可 含有醫藥學上可接受之習知防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
可使用用於調節pH值之各種緩衝液及方法，只要所得製劑為眼科上可接受的即可。因此，緩衝液包括乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。可視需要使用酸或鹼調節此等調配物之pH值。
可用於本發明醫藥組合物中之較佳防腐劑包括(但不限於)氯化苄二甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。較佳界面活性劑為例如吐溫80(Tween 80)。各種較佳媒劑亦可用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥基丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素、環糊精及純水。
需要或適宜時可添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽，尤其是氯化鈉、氯化鉀，甘露糖醇及甘油或任何其他眼科上可接受之適合張力調節劑。
適用於本發明之眼科上可接受之抗氧化劑包括(但不限於)偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
眼用製劑中可包括之其他賦形劑組分為螯合劑。較佳螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但亦可使用其他螯合劑替代乙二胺四乙酸二鈉或與其聯合使用。
本發明之眼用調配物宜以適用於計量式施用之形式包裝，諸如包裝於配備有刷子以便於施用於眼瞼的容器中。 在一個實施例中，施用刷置於單位劑量小瓶內。適用於單位劑量施用之小瓶通常由適合惰性無毒塑膠材料製成，且一般容納約0.5 ml至約15 ml溶液、乳液、凝膠或泡沫。一個包裝可含有一或多個單位劑量。
不含防腐劑之溶液通常調配於含有至多約十個、較佳至多約五個單位劑量的不可再密封容器中，其中典型單位劑量為一滴至約八滴，較佳一滴至約三滴。
為局部用於眼皮或眉毛，活性化合物可藉由添加藥理學上可接受之緩衝液及鹽而調配於展現生理學上可接受之滲透性的水溶液、乳膏、軟膏或油劑中。視分配器而定，該等調配物可能含有或可能不含防腐劑，諸如氯化苄二甲烴銨、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、對羥基苯甲酸及苯汞鹽(諸如硝酸鹽、氯化物、乙酸鹽及硼酸鹽)；或抗氧化劑；以及如EDTA、山梨糖醇、硼酸等之添加劑作為添加劑。此外，特定言之，水溶液可含有增黏劑，諸如多醣(例如甲基纖維素)、黏多醣(例如玻尿酸及硫酸軟骨素)或多元醇(例如聚乙烯醇)。舉例而言，亦可基於形成當場凝膠之物質而使用各種緩慢釋放凝膠及基質以及可溶性及不溶性眼部插入劑。
為局部用於皮膚及頭皮，化合物宜使用軟膏、乳膏、搽劑或貼片作為活性成分之載劑來調配。視分配器及使用性質而定，此等調配物亦可含有或不含防腐劑。該等防腐劑包括上述防腐劑及甲基對羥基苯甲酸、丙基對羥基苯甲酸或丁基對羥基苯甲酸、甜菜鹼、氯己定、氯化苄二甲烴銨 及其類似物。亦可使用各種用於緩慢釋放傳遞的基質。
通常，將化合物局部重複施用在身體之欲治療部分(例如眼皮、眉毛、身體或頭皮)持續一段時間。較佳給藥方案一般包括定期投與至少一個月、更佳至少三個月且最佳至少六個月之治療時間。定期投與可為每天1次、2次、3次、4次或甚至4次以上。
適用於本文所揭示之方法及醫藥組合物的調配物包括下表1中所提供之調配物A。術語「活性組分」係指比馬前列素或本文所述之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。如此項技術中所習用，術語「足量」(亦即足夠量(quantum satis))係指多達足夠之量。舉例而言，「補足至100%的水」係指使調配物達100%之足量水。
適用於本文所揭示之方法及醫藥組合物的其他調配物包括下表2及下表3中所例示之調配物，其中各組分之量(亦 即w/w%)包括在指定範圍內。
B.有效劑量
本文所提供之醫藥組合物包括含有治療有效量之活性成分(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)的組合物。對於特定應用有效之實際量尤其取決於所治療之疾病、病症或病狀。
所投與之化合物的劑量及頻率(單次劑量或多次劑量)可 視多種因素而變化，包括投藥途徑；接受者之體型、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病、病症或病狀之症狀的性質及程度(例如毛髮損失程度)；其他疾病或其他健康相關問題之存在；共同治療之種類；及任何疾病或治療方案之併發症。其他治療方案或試劑可與本發明之方法及化合物聯合使用。
適用於人類之治療有效量可由動物模型確定。舉例而言，人類之劑量可經調配以達成發現在動物中有效之濃度。人類中之劑量可藉由本文所述監測毛髮生成及向上或向下調節劑量來調節。
劑量可視個體之需要及所使用之化合物而變化。在本發明之情形下，投與個體之劑量應足以隨時間在患者中實現有益治療反應。劑量大小亦可藉由任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。一般而言，治療以小於化合物最佳劑量的較小劑量開始。之後，可以小的增量提高劑量直至在該情形下達到最佳作用。
可個別地調節劑量之量及間隔時間以提供對所治療之特定臨床適應症有效的所投與化合物之水準。此將提供與個體之疾病病況的嚴重性相對應的治療方案。
使用本文所提供之教示，可設計不會引起實質上毒性但能夠完全有效治療特定患者所展現之臨床症狀的有效預防性或治療性處理方案。此設計應包括藉由考慮如下因素小心選擇活性化合物，諸如：化合物效能、相對生物可用性、患者體重、不良副作用之存在及嚴重性、較佳投藥模 式及所選試劑之毒性概況。
視欲使用之實際調配物及化合物而定，可使用各種量之藥物及不同劑量方案。在一個實施例中，治療眼瞼之化合物的日用量為每眼皮約0.1 ng至約100 mg。
在一些實施例中，為局部用於皮膚及頭皮，視化合物及調配物而定，欲施用之劑量在每天約0.1 ng至約100 mg範圍內，更佳在每天約1 ng至約10 mg範圍內，且最佳在每天約10 ng至約1 mg範圍內。為視調配物而定達成藥物之日用量，化合物可在使用或不使用抗氧化劑之情況下每天投與一次或數次。
在一些實施例中，醫藥組合物中活性化合物(例如本文所揭示之醫藥組合物中本文所揭示之化合物)之量為約1×10-7至50%(w/w)、約0.001至50%(w/w)、約0.01至50%(w/w)、約0.1至50%(w/w)或約1至50%(w/w)。在一些實施例中，醫藥組合物中活性化合物之量為約0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、3.0%、4.0%及5.0% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物中活性化合物之有效量(例如治療有效量)以約1×10-7至50%(w/w)、約0.001至50%(w/w)、約0.01至50%(w/w)、約0.1至50%(w/w)或約1至50%(w/w)之濃度提供。在一些實施例中，醫藥組合物中 活性化合物之治療有效量為約0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%及1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、3.0%、4.0%及5.0% w/w。
C.毒性
特定化合物之毒性與治療作用之間的比率為其治療指數，且可表示為LD50(在50%群體中致死的化合物之量)與ED50(在50%群體中有效的化合物之量)之間的比率。展現高治療指數之化合物較佳。可使用獲自細胞培養分析及/或動物研究之治療指數數據調配適用於人類的劑量範圍。該等化合物之劑量較佳在包括ED50且幾乎無毒性的血漿濃度範圍內。視所用劑型及所用投藥途徑而定，劑量可在此範圍內變化。參見例如Fingl等人，THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第1章，第1頁，1975。確切之調配物、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於患者之病狀及使用化合物之特定方法進行選擇。
IV.使用方法
在另一態樣中，提供一種誘導毛髮生長(例如毛髮生成)之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化 合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在一個實施例中，個體罹患脫髮，因而誘導毛髮生長之方法為治療脫髮之方法。在一個實施例中，個體需要睫毛、眉毛、頭髮或體毛之毛髮生長，因而誘導毛髮生長之方法分別為誘導個體之睫毛、眉毛、頭髮或體毛生長的方法。在一個實施例中，個體需要睫毛之毛髮生長。在一個實施例中，個體需要眉毛之毛髮生長。在一個實施例中，個體需要頭髮之毛髮生長。在一個實施例中，個體需要體毛之毛髮生長。
在一個實施例中，投與為局部投與。在一個實施例中，投與為局部表皮投與。
在一個實施例中，投與為局部眼瞼投與、局部眉毛投與、局部頭皮投與或局部身體投與。在一個實施例中，投與為局部眼瞼投與。在一個實施例中，投與為局部眉毛投與。在一個實施例中，投與為局部頭皮投與。在一個實施例中，投與為局部身體投與。
在一個實施例中，投與為局部頭皮投與。在另一實施例中，組合物為泡沫。
在一個實施例中，投與為局部眼瞼投與。在另一實施例中，組合物自單位劑量小瓶投與(例如藉由置於單位劑量小瓶內之施用刷)。
在另一態樣中，提供一種治療發炎性皮膚疾病或病症之 方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在一個實施例中，個體罹患紅斑痤瘡或紅斑痤瘡所致之發紅。因此，在一些實施例中，治療發炎性皮膚病之方法為治療紅斑痤瘡或紅斑痤瘡所致之發紅的方法。
在另一態樣中，提供一種減少局部脂肪沈積物之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。術語「局部脂肪沈積物」係指個體之脂肪沈積物，該脂肪沈積物位於其範圍內。在一些實施例中，局部脂肪沈積物之最大尺寸範圍為約1 cm、2 cm、3 cm、4 cm、5 cm、6 cm、7 cm、8 cm、9 cm、10 cm、20 cm或甚至20 cm以上。在減少脂肪沈積物(例如局部脂肪沈積物)之情形下，術語「減少」係指降低該等沈積物內之脂肪含量及減少脂肪沈積物之質量。
在另一態樣中，提供一種降低眼內壓力之方法。該方法 包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種治療青光眼之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在另一態樣中，提供一種提供比馬前列素療法之方法。該方法包括投與有需要之個體治療有效量之本文所提供之化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。該化合物可作為本文所述之醫藥組合物之一部分提供。
在一些實施例中，個體為哺乳動物個體。在其他實施例中，個體為家養動物，諸如家養哺乳動物。在其他實施例中，個體為人類個體(例如患者)。
適用於本文所提供之方法的化合物包括具有式(I)之結構 的化合物及其實施例(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)。
在適用於本文所提供之方法的化合物之一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1-C3烷基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C1烷基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為甲基。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為經取代或未經取代之芳基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為芳基。在一個實施例中，R1a、R2a及R3a獨立地為苯基。
在一些實施例中，對於具有式(I)之結構的化合物，R1、R2及R3中之至少一者(例如R1；R2；R3；R1及R2中之每一者；R1及R3中之每一者；R2及R3中之每一者；或R1及R2及R3中之每一者)不為氫。在一個實施例中，R1、R2及R3中之一者不為氫。在一個實施例中，R1、R2及R3中之兩者不為氫。在一個實施例中，R1、R2及R3均不為氫。
在一個實施例中，R1a為經R6a取代或未經R6a取代之C1-C10烷基、經R6a取代或未經R6a取代之C3-C8環烷基或經R6a 取代或未經R6a取代之芳基。R6a如上所述。
在一個實施例中，R2a為經R7a取代或未經R7a取代之C1-C10烷基、經R7a取代或未經R7a取代之C3-C8環烷基或經R7a取代或未經R7a取代之芳基。R7a如上所述。
在一個實施例中，R3a為經R8a取代或未經R8a取代之C1-C10烷基、經R8a取代或未經R8a取代之C3-C8環烷基或經R8a取代或未經R8a取代之芳基。R8a如上所述。
在一實施例中，R4為氫。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C1-C3烷基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C2烷基。在一個實施例中，R4為乙基。在一個實施例中，R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
在一個實施例中，R4為經R9a取代或未經R9a取代之C1-C10烷基或經R9a取代或未經R9a取代之C3-C8環烷基。R9a如上所述。
在一個實施例中，R5為氫。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C10烷基或經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C1-C3烷基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C2烷基。在一個實施例中，R5為乙基。在一個實施例中，R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
在一個實施例中，R5為經R10a取代或未經R10a取代之C1-C10烷基或經R10a取代或未經R10a取代之C3-C8環烷基。R10a如上所述。
在一個實施例中，具有式(I)之結構的化合物具有式(II)、式(III)或式(IV)之一的結構，其中R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R9c、R10a、R10b及R10c如上所述。
在一個實施例中，化合物具有式(IVa)、式(IIIb)或式(IVb)之一的結構。在一個實施例中，化合物具有式(IVa)之結構。在一個實施例中，化合物具有式(IIIb)之結構。在一個實施例中，化合物具有式(IVb)之結構。
在本文所提供之方法的一個實施例中，將化合物提供於醫藥組合物(諸如溶液、乳液、凝膠或泡沫)內。在一個實施例中，醫藥組合物為溶液。在一個實施例中，組合物為乳液。在一個實施例中，組合物為凝膠。在一個實施例中，組合物為泡沫。
應瞭解，適用於本文所提供之方法的化合物(例如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體，且包括其實施例)適當時可以如本文所定義之醫藥學上可接受之鹽形式提供，其中化合物允許形成醫藥學上可接受之鹽。
V.實例
以下實例意欲說明本發明之某些實施例，而非限制本發明之範疇。本文所述之合成方法的起始物質可購得或可藉由此項技術中已知及/或本文所述之方法合成。
實例1. 合成11-丙醯基比馬前列素 實例1a. 合成15-第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素
攪拌比馬前列素(270 mg；0.65 mmol)及正丁基酸(83 mg；0.81 mmol)於無水二氯甲烷(2 ml)中之溶液至回流後維持40分鐘，冷卻，在真空中蒸發且與無水苯(3×5 ml)一起共沸。向殘餘物中添加無水二氯甲烷(2.5 ml)，隨後在冰浴上添加2,6-二甲基吡啶(0.20 ml；1.7 mmol)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(340 mg；1.3 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜，隨後分配於乙酸乙酯與10%檸檬酸水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。於甲醇(6 ml)中攪拌殘餘物2小時且在真空中蒸發。將殘餘物用50-100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析後，獲得呈透明油狀之15-第三丁 基二甲基矽烷氧基-比馬前列素(220 mg；64%)。
實例1b. 合成15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丙醯基-比馬前列素
在0℃下向15-第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素(100 mg；0.19 mmol)於無水吡啶(1 ml)中之溶液中添加丙醯氯(20 μL；0.23 mmol)。將混合物置於4℃下16小時，隨後分配於乙酸乙酯與10%檸檬酸水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物用40-60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析後，獲得呈透明油狀之15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丙醯基-比馬前列素(55 mg；50%)。
實例1c. 合成11-丙醯基比馬前列素(IIIb)
在0℃下向15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丙醯基-比馬前列素(60 mg；1.02 mmol)於乙腈(1.5 ml)與四氫呋喃(1 ml)之混合物中之溶液中添加氫氟酸水溶液(48-51%；0.1 ml)。使溶液升溫至室溫。30分鐘後，添加水(5 ml)且用二氯甲烷(2×10 ml)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空中蒸發。將殘餘物用50-100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析後，獲得呈透明油狀之11-丙醯基比馬前列素(43 mg；89%)。
實例2. 合成11-丁醯基-比馬前列素 實例2a. 合成15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丁醯基-比馬前列素
以與實例1.b中所述類似之方式自15-第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素(100 mg；0.19 mmol)及丁醯氯(24 μL；0.23 mmol)合成呈透明油狀之化合物15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丁醯基-比馬前列素(41 mg；36%)。
實例2b. 合成11-丁醯基-比馬前列素(IIIc)
以與實例1c中所述類似之方式自15-第三丁基二甲基矽烷氧基-11-丁醯基-比馬前列素(41 mg；0.068 mmol)合成化合物11-丁醯基-比馬前列素(30 mg；91%)。
實例3. 合成15-丙醯基-比馬前列素(IVb)
攪拌比馬前列素(90 mg；0.22 mmol)及正丁基酸(28 mg；0.27 mmol)於無水二氯甲烷(1 ml)中之溶液至回流後維持40分鐘，冷卻，在真空中蒸發且與無水苯(3×2 ml)一起共沸。向殘餘物中添加無水二氯甲烷(1 ml)，隨後在冰浴上添加三乙胺(0.11 ml；0.79 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(15 mg；0.12 mmol)及丙酸酐(42 μl；0.33 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜，隨後分配於乙酸乙酯與10%檸檬酸水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥且在真空中蒸發。於甲醇(2 ml)中攪拌殘餘物2小時且在真空中蒸發。將殘餘物用50%乙酸乙酯之己烷溶液至5%甲醇之乙酸乙酯溶液的梯度溶離進行矽膠層析後，獲得呈透明油狀之化合物15-丙醯基比馬前列素(90 mg；88%)。
實例4. 合成15-丁醯基比馬前列素(IVc)
以與實例3中所述類似之方式自比馬前列素(90 mg；0.22 mmol)及丁酸酐(53 μL；0.32 mmol)合成呈透明油狀之化合物15-丁醯基比馬前列素(63 mg；59%)。
實例5. 合成9-異丁醯基-比馬前列素 實例5a. 合成11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素
向比馬前列素(50 mg；0.12 mmol)及咪唑(33 mg；0.48 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.25 ml)中之溶液中添加氯化第三丁基二甲基矽烷基(37 mg；0.24 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，隨後分配於乙酸乙酯與10%檸檬酸水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，得到11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素。
實例5b. 合成11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-9-異丁醯基-比馬前列素
在0℃下向11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-比馬前列素(133 mg；0.21 mmol)於無水吡啶(0.41 ml)中之溶液中添加異丁醯氯(44 μL；0.42 mmol)。使混合物逐漸升溫至環境溫度且攪拌16小時，隨後在真空中蒸發。將殘餘物用50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析後，獲得化合物11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-9-異丁醯基-比馬前列素(145 mg；99%)。
實例5c. 合成9-異丁醯基-比馬前列素(IIc)
向11,15-二第三丁基二甲基矽烷氧基-9-異丁醯基-比馬前列素(145 mg；0.20 mmol)於四氫呋喃(0.25 ml)中之溶液中添加氟化四丁銨(1 M THF溶液；0.2 ml)。6小時後，在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物用乙酸乙酯溶離進行矽膠層析後，獲得化合物9-異丁醯基-比馬前列素(48 mg；49%)。
實例6. 合成15-乙醯基-比馬前列素(IVa)
攪拌比馬前列素(180 mg；0.43 mmol)及正丁基酸(53 mg；0.52 mmol)於無水二氯甲烷(1 ml)中之溶液至回流後維持4小時，冷卻且在真空中蒸發。向殘餘物中添加無水吡啶(0.9 ml)，隨後在0℃下添加乙醯氯(0.05 ml；0.70 mmol)。攪拌反應混合物3小時，隨後分配於乙酸乙酯與 10%檸檬酸水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。於甲醇(5 ml)中攪拌殘餘物4小時且在真空中蒸發。將殘餘物用10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離進行矽膠層析後，獲得化合物15-乙醯基-比馬前列素(150 mg；76%)。
實例7. 調配物及穩定性研究
實驗設計：測定本文所揭示之化合物隨時間隨溫度及pH值變化之穩定性。使用本文所述之調配物A的變體，其中活性劑之目標濃度為0.03%，且pH值以pH 4、5、6及7變化。在實驗期間維持溫度在25℃、40℃及60℃下。在時間零點及第80天評估樣品。
化合物：化合物IVa、IIIb及IVb用於評估穩定性。
結果：圖1A-1B、2A-2B及3A-3B描述在時間零點或第80天測試化合物之相對濃度的直方圖。圖1A描述化合物IVa之穩定性概況隨pH值及溫度變化的直方圖。圖1B描述80天後化合物IVa之比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。圖2A描述化合物IVb之穩定性概況隨pH值及溫度變化的直方圖。圖2B描述80天後化合物IVb之比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。圖3A描述化合物IIIb之穩定性概況隨pH值及溫度變化的直方圖。圖3B描述80天後化合物IIIb之比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。
結論：此等研究揭示本文所述化合物(例如化合物IVa、IIIb及IVb)在調配物中很穩定。
實例8. 活體外真皮刺激研究
實驗設計：對於本文所述化合物進行活體外刺激篩選分析。測試系統為如此項技術中已知之重構之人類表皮(RHE)。使用單次給藥，且評估隨時間變化之終點，達至24小時。終點為組織活力及IL-1α釋放。
測試化合物：測試化合物包括化合物IVa(0.03%)、IIIb(0.03%)、IVb(0.03%)、比馬前列素(0.03%)、敏樂定(minoxidil)(5%，泡沫)及敏樂定(5%，溶液)。使用調配物A之媒劑投與化合物IVa、IIIb、IVb及比馬前列素。參見上表1。使用配方為20% H2O、50%丙二醇及30%乙醇之敏樂定媒劑投與敏樂定。
結果：在RHE系統中，對於任一測試化合物，直至24小時，未觀察到顯著組織活力降低。類似地，在此期間未觀察到顯著IL-1α釋放增加。
結論：化合物IVa、IIIb及IVb展示在濃度0.03%下無刺激人類皮膚之可能性的徵兆。刺激可能性與如此項技術中已知之市售敏樂定調配物相當。
實例9. 大鼠之真皮耐受性
實驗設計：向雌性大鼠投與媒劑或化合物IVa、IIIb或IVb中之一者歷時8天。在3 mg/mL之濃度下，所投與之劑量為3毫克/公斤/天。如此項技術中已知，觀察資料為體重、活力、食物消耗及真皮觀察結果(皮膚反應分級)。媒劑為調配物A。參見上表1。
結果：未觀察到測試動物發病或意外死亡。此外，未觀 察到毒性之臨床病徵。關於真皮觀察結果，未觀察到水腫。對於化合物IVa及IIIb，在第2-4天有極小且短暫的刺激病徵。
關於食物消耗及體重變化，如下表4中所提供，對於化合物IVa及IIIb，在實驗期間未觀察到食物消耗或體重增加之顯著變化。對於化合物IVb，觀察到食物消耗與體重增加之降低，但並非為統計上顯著的。在不希望受任何理論限制的情況下，咸信對於化合物IVb，食物消耗及體重增加之降低係歸因於測試動物之亞群中的降低(亦即三者中有兩者展現食物消耗及體重增加之降低)。
實例10. 突變誘發研究
實驗設計：對化合物IVa、IIIb及IVb如此項技術中已知進行microAmes篩選。
結果：化合物IVa、IIIb及IVb判定為在microAmes篩選條件下未產生突變誘發，存在或不存在代謝活化。
實例11. 細胞介電譜研究
實驗設計：在真皮乳突細胞(亦即人類毛髮真皮乳突細胞，HHDPC)分析中用比馬前列素及化合物IVc及IVb進行細胞介電譜(CDS)研究。如此項技術中已知，CDS為即 時、非侵入性、無標記、高產量、基於細胞之分析法，其量測細胞電阻抗。在不希望受任何理論限制的情況下，咸信GPCR活化誘導細胞形態、細胞間相互作用及細胞黏著性之變化，該等變化表現為細胞阻抗變化。
結果：進行比馬前列素、化合物IVc及化合物IVb對HHDPC之功能研究。對於比馬前列素，如由在3.0至6.3×10-7 mol/L範圍內之EC50值判定，觀察到亞微莫耳活性。相反，對於化合物IVc及IVb，未測定到在10-4至10-13 mol/L範圍內之EC50值。如此項技術中所瞭解，術語「EC50值」係指最大活性之50%時之有效濃度。
此外，比馬前列素與HHDPC相互作用而提供細胞阻抗之特徵性變化，據瞭解，此變化與受體結合有關。相反地，化合物IVc及IVb在該分析法之條件下未觀察到提供細胞阻抗變化。
結論：在不希望受任何理論限制的情況下，咸信本文所揭示之化合物(例如化合物IVc及IVb)不活化HHDPC。相反地，比馬前列素活化HHDPC。因此，進行水解可得到比馬前列素之本文所述化合物隨後可活化HHDPC。
實例12. 毛髮生成研究
實驗設計：將C57黑色/6J 7週齡雌性小鼠(n=10)用於毛髮生成研究。刮去背部毛髮(面積：約2 cm×4 cm)。每天一次(QD)藉由局部投藥給與活性劑14天。觀察42天以確定新毛髮生長之開始及毛髮生長完成之日。將化合物調配成a)50%丙二醇、30%乙醇、20%水，或b)上述調配物A之配 方。使用配方為50%丙二醇、30%乙醇、20%水之媒劑執行對於圖4A-4B、5A-5B、6A-6B、8A-8B及9A-9B所報導之實驗。使用上述調配物A之媒劑執行對於圖7A-7B所報導之實驗。
結果：對於圖4A、5A、6A、7A、8A及9A中之每一者，直方圖描述毛髮生長開始之日。對於圖4B、5B、6B、7B、8B及9B中之每一者，直方圖描述達成毛髮完全生長之日。在此等圖中，記錄項(entry)「70」表示在研究結束時(亦即第42天)未觀察到毛髮生長完全。
圖4A描述對於(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIc；(D)0.03%化合物IIa；及(E)0.03%化合物IIIa，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖4B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
圖5A描述對於(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIId；及(D)0.03%化合物IVa，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖5B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
圖6A描述對於(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIIb；(D)0.03%化合物IIIb；(E)0.03%化合物IVc；及(F)0.03%化合物IIIc，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖6B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
圖7A描述對於(A)媒劑(調配物A)；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IVa；(D)0.03%化合物IIIb；及(E)0.03%化合物IVb，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖 7B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
圖8A描述對於(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIIb；及(D)0.03%化合物IVb，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖8B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
圖9A描述對於(A)媒劑；(B)0.3%比馬前列素；(C)0.1%比馬前列素；(D)0.03%比馬前列素；及(E)0.03%化合物IVa，毛髮生長開始之日的直方圖，且圖9B描述毛髮生長完全之日的直方圖。
結論：測試本文所揭示化合物誘導毛髮生長之能力。在恢復毛髮生長完全所要之時間方面，15-丙醯基比馬前列素化合物IVb呈現出具有最佳活性。應注意，0.03%比馬前列素為市售毛髮生長產品LATISSE®中存在的相同活性劑。參考圖6A，0.03%比馬前列素耗費22天開始毛髮生長，而15-丙醯基比馬前列素化合物IVb僅耗費16天開始毛髮生長。且0.03%比馬前列素耗費44天達成毛髮完全生長，而15-丙醯基比馬前列素化合物IVb僅耗費32天達成毛髮完全生長。
因此，在毛髮再生長之小鼠模型中，使用50%丙二醇、30%乙醇、20%水之媒劑配方，化合物IVa所展現之藥理學功效大於比馬前列素。此外，在此模型中，使用調配物A之媒劑配方，化合物IVa所展現之藥理學功效大於比馬前列素。在統計顯著性限值內，在此模型中，使用調配物A之媒劑配方，相對於比馬前列素，化合物IIIb及IVb提供大 致相同之功效。
此外，如圖7A-7B中令人驚訝地展現，相較於0.1%至0.3%比馬前列素，0.03%化合物IVa大致同等有效。因此，在不希望受任何理論限制的情況下，咸信相對於比馬前列素，使用較低濃度之化合物IVa表明相同之有效性。
實例13. 小鼠毛髮再生長模型之病變評定
實驗設計：獲得實例12中所述之研究中所用的測試個體之組織學樣品用於病變評定。
結果：如圖10A-10E所示，分別對於媒劑、比馬前列素、化合物IVa、化合物IIIb及化合物IV，在第42天，用活性劑處理之小鼠的毛髮週期已返回休止期，而媒劑對照組仍處於生長期。在第42天，小鼠皮膚中未觀察到副作用。
實例14. 小鼠毛髮再生長模型之藥物動力學評定
實驗設計：每個時間點分析每個處理組的雌性C57BL/6J小鼠(n=2)。處理組：(1)媒劑；(2)0.03%化合物IVa；(3)0.03%化合物IIIb；(4)0.03%化合物IVb；(5)0.03%比馬前列素。處理給藥：每天向真皮施用約60 μL測試化合物溶液。在第1天(給藥後1小時、4小時、8小時及24小時)；第2天(給藥後24小時)；第14天(給藥後24小時)；及第42天(第14天給藥後28天)獲得血液及皮膚藥物動力學時間點。使用LC/MS-MS進行生物分析。
結果：圖11A描述皮膚中比馬前列素及化合物IVa、IIIb及IVb之平均濃度。圖11B描述在相同時間點比馬前列素之平均濃度。在所有量測時間點，在全身性循環中，比馬前 列素及化合物IVa、IIIb及IVb大多數不可偵測。
結論：所觀察到的來自化合物IVa、IIIb及IVb轉化的平均比馬前列素皮膚濃度>75%，低於比馬前列素處理組中所觀察到之含量。參見圖11B。在不希望受任何理論限制的情況下，咸信化合物IVa、IIIb及IVb之功效提高可能至少部分由於靶向分佈於毛囊。
實例15. 自前藥形成比馬前列素之研究
實驗設計：在人類屍體皮膚中測定自化合物IVa及化合物IVb形成比馬前列素之速率。
結果：如圖12所示，化合物IVa與化合物IVb在與人類屍體皮膚一起培育時均提供比馬前列素。形成速率：化合物IVa(1.32 pmol/min/mg)；化合物IVb(5.59 pmol/min/mg)。
實例16. 活體外人類皮膚滲透性研究
實驗設計：測試材料：如此項技術中已知之1.0 cm2 Franz擴散室上經皮刀切割離體人類屍體後部軀幹皮膚。 測試規模：3個皮膚供體(40歲非裔美國人，60歲高加索人，72歲高加索人，獲自紐約消防員皮膚庫(New York Firefighters Skin Bank))，每個供體每種調配物重複3次。 測試調配物：含0.03%活性劑(化合物IVa、化合物IIIb、化合物IVb)之調配物A；對照調配物：含0.03%比馬前列素之調配物A。給藥方案：接受液(receptor fluid)，在第2小時、第4小時、第24小時及第48小時；SC/表皮及真皮，在第48小時。樣品分析：使用LC/MS-MS偵測比馬前列素及化合物IVa、IIIb及IVb。
結果：皮膚滲透性。如圖13A所示，在實驗過程中，各活性劑均可滲透皮膚。化合物IVa、IIIb及IVb之滲透性顯著大於比馬前列素。如圖13B所示，化合物IVa、IIIb及IVb之滲透流量大於比馬前列素。
結果：在接受室溶液中向比馬前列素之轉化。觀察各化合物IVa、IIIb及IVb於接受室溶液中向比馬前列素之轉化，如由圖14A-14C所證實，該等圖為化合物在接受室溶液中之累積濃度的直方圖。
結果：皮膚分佈及向比馬前列素之轉化。如圖15A所示，分佈於皮膚層中之化合物IVa、IIIb及IVb中任一者之總量類似於對於比馬前列素所觀察到之總量。此外，化合物IVa、IIIb及IVb在SC/表皮/真皮層中轉化為比馬前列素。圖15B描述每種藥劑在真皮中之皮膚滯留量的直方圖。觀察到在真皮上三分之一中活性劑(化合物IVa、IIIb及IVb)之量小於對於比馬前列素所觀察到之量。
總而言之，如下表5所示，對於前藥(亦即化合物IVa、IIIb或IVb)及比馬前列素(亦即施用或由前藥代謝產生之比馬前列素)所施用之劑量的百分比證實在接受室溶液及真皮上三分之一中出現了比馬前列素。「N.A.」係指「未獲得」。
結論：令人驚訝地，化合物IVa、IIIb及IVb比比馬前列素更具滲透性，接受室溶液中比馬前列素之濃度提高。化合物IVa、IIIb及IVb以與比馬前列素相同之程度分佈於SC/表皮/上部真皮中，但此等活性劑展現在真皮上三分之一中滯留量小於比馬前列素。
實例17. 在人造皮脂中之分配
基本原理：在不希望受任何理論限制的情況下，咸信若比馬前列素及其前藥滲透皮膚穿過半液體皮脂相到達毛囊，則皮脂-水分配大於比馬前列素之前藥可達成毛髮生長功效大於用比馬前列素所觀察到之功效。
實驗設計：在有或無1-20 mg人造皮脂下將化合物比馬前列素、化合物IVa及化合物IIIb添加至水溶液(1 mL，2-20 μg/mL)中。在37℃下震盪樣品16小時。隨後在室溫下離心樣品(8000 RPM)15分鐘，接著收集水溶液。藉由質譜分析無人造皮脂下樣品之化合物濃度(亦即Co)及有人造皮脂下樣品之化合物濃度(亦即Ci)。人造皮脂及水分配係數(K皮脂)以1 g人造皮脂中之藥物濃度除以1 g水溶液中之藥物濃度表示，且以K皮脂=(Co-Ci)W水溶液/(Ci×W皮脂)(方程式1)計算，其中W表示重量。
人造皮脂：人造皮脂如下製備：15%(w/w)角鯊烯、15%鯨蠟、10%椰子油、1.5%油酸、5%棕櫚酸、2.4%膽固醇油酸酯、10%石蠟、10%橄欖油、25%棉籽油、5%棕櫚油酸、1.2%膽固醇。半液體之熔點為37℃。
結果：如下表6對於n=4試驗所示，在實驗條件下，觀察 到K皮脂與由此項技術中熟知之方法計算的LogP相關。特定言之，在不希望受任何理論限制的情況下，觀察到化合物之親脂性愈高，所觀察到之於人造皮脂中之分配愈多。此外，觀察到大多數比馬前列素及化合物IVa及IIIb保留在水相中。
實例18. 化合物在小鼠皮膚中之分佈
基本原理：為確定比馬前列素及本文所揭示之化合物在真皮投藥後的滲透性、積累及/或差異分佈，對局部真皮投藥後小鼠皮膚之外植樣品進行MALDI-MS(基質輔助雷射解吸附電離質譜)成像。
實驗設計：對每天一次投與比馬前列素或本文所揭示之化合物3天後的小鼠皮膚條帶進行MALDI-MS成像。第3天給與化合物後4小時回收小鼠皮膚之樣品。用媒劑、0.03%比馬前列素、3%比馬前列素、0.03%化合物IVa及3%化合物IVa進行真皮投與。
圖16A描述用於此等研究之小鼠皮膚的典型外植樣品，其中化合物IVa經由真皮投與施用。圖16B描述MALDI-MS成像之結果。圖16B中各像素之強度反映圖16A所述之影像中對應點處化合物IVa之濃度。圖16C描述代表性質譜，其對應於圖16B中由圖16B中之白色圓圈指定的區域。因 此，圖16B之影像的各像素具有相關質譜，提供比馬前列素或其他所投與化合物或其代謝物之量。
結果：MALDI-MS成像能夠在於小鼠皮膚上局部真皮投與3.0%化合物IVa後選擇性偵測化合物IVa及比馬前列素。在不希望受任何理論限制的情況下，咸信MALDI-MS成像具有足以在局部真皮投與3%(w/w)劑量後偵測比馬前列素及本文所揭示之化合物的靈敏度或甚至更高之靈敏度。實際上，在該分析系統中，投與0.03%化合物IVa後可偵測到化合物IVa，而媒劑對照樣品未顯示化合物IVa之信號。
此外，觀察到局部真皮投與3.0%比馬前列素後皮膚中之比馬前列素含量大大高於局部真皮投與3.0%化合物IVa後所觀察之含量。
進一步觀察到相較於投與比馬前列素，在局部真皮投與化合物IVa後比馬前列素之含量較低(亦即約為其1/10)。
在不另外希望受任何理論限制的情況下，觀察到局部真皮投與3.0%比馬前列素後比馬前列素之皮膚滲透性呈現出類似於局部真皮投與3.0%化合物IVa後化合物IVa之皮膚滲透性。
圖1：圖1A描述化合物IVa之相對濃度隨溫度及pH值變化的直方圖。組名「時間0點」係指實驗開始時。組名「25℃」、「40℃」及「60℃」係指培育溫度。對於各組，pH值(自左向右)為pH 4(空白)、pH 5(橫條紋)、pH 6(斜條紋，左下至右上)及pH 7(斜條紋，左上至右下)。圖1B描述 80天後比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。對於圖1B之各組，溫度(自左向右)為40℃(空白)及60℃(橫條紋)。參見實例1。
圖2：圖2A描述化合物IVb之相對濃度隨時間隨溫度及pH值變化的直方圖。組名如對於圖1A所提供。對於各組，pH值(自左向右)為pH 4(空白)、pH 5(橫條紋)、pH 6(斜條紋，左下至右上)及pH 7(斜條紋，左上至右下)。圖2B描述80天後比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。對於圖2B之各組，溫度(自左向右)為40℃(空白)及60℃(橫條紋)。參見實例1。
圖3：圖3A描述化合物IIIb之相對濃度隨時間隨溫度及pH值變化的直方圖。組名如對於圖1A所提供。對於各組，pH值(自左向右)為pH 4(空白)、pH 5(橫條紋)、pH 6(斜條紋，左下至右上)及pH 7(斜條紋，左上至右下)。圖3B描述80天後比馬前列素形成隨pH值及溫度變化的直方圖。對於圖3B之各組，溫度(自左向右)為40℃(空白)及60℃(橫條紋)。參見實例1。
圖4：圖4A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIc；(D)0.03%化合物IIa；及(E)0.03%化合物IIIa。圖4B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖4A。
圖5：圖5A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑； (B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIId；及(D)0.03%化合物IVa。圖5B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖5A。
圖6：圖6A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IVb；(D)0.03%化合物IIIb；(E)0.03%化合物IVc；及(F)0.03%化合物IIIc。圖6B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖6A。
圖7：圖7A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑(調配物A)；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IVa；(D)0.03%化合物IIIb；及(E)0.03%化合物IVb。圖7B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖7A。
圖8：圖8A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑；(B)0.03%比馬前列素；(C)0.03%化合物IIIb；及(D)0.03%化合物IVb。圖8B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖8A。
圖9：圖9A描述小鼠之毛髮生成研究中毛髮生長開始之日之結果的直方圖。參見實例12。圖例：(A)媒劑；(B)0.3%比馬前列素；(C)0.1%比馬前列素；(D)0.03%比馬前列素；及(E)0.03%化合物IVa。圖9B描述相應毛髮生長完全之日的直方圖。圖例：如圖9A。
圖10：圖10A-10E分別描述媒劑、0.03%比馬前列素、0.03%化合物IVa、0.03%化合物IIIb及0.03%化合物IVb之顯微照片，獲得其以用於小鼠毛髮再生長模型之病變評定。參見實例13。
圖11：圖11A描述在小鼠毛髮再生長模型之藥物動力學評定中皮膚中之比馬前列素及化合物IVa、IIIb及IVb的平均濃度。測試化合物之鑑別在第1天之24小時標記處以比馬前列素、化合物IVb、化合物IVa及化合物IIIb之次序(由上向下)提供。參見實例14。圖11B描述在相同時間點比馬前列素之平均濃度。
圖12：圖12描述如在人類屍體皮膚中所測定自化合物IVa及化合物IVb形成比馬前列素之時程。參見實例15。圖例：化合物IVa(菱形)；化合物IVb(三角形)。
圖13：圖13A描述Franz擴散室中指定化合物於接受溶液中累積總量的直方圖。參見實例16。對於各組，記錄項之次序(自左向右)為比馬前列素(空白)、化合物IVa(橫條紋)、化合物IIIb(斜條紋，左下至右上)及化合物IVb(斜條紋，左上至右下)。圖13B描述指定化合物之滲透流量的時程。
圖14：圖14A-14C描述在Franz擴散室之接受室溶液中偵測的比馬前列素之出現之時程的直方圖。參見實例16。化合物自左向右以如下次序描述：A(比馬前列素)；B(化合物IVa)；C(化合物IIIb)；及D(化合物IVb)。時間：圖14A(6小時)；圖14B(24小時)；圖14C(48小時)。圖例：給與之藥 劑(空白)；代謝物(橫條紋)。
圖15：圖15A描述在離體人類皮膚分析法中指定化合物在皮膚(SC/Epi/Der)中之保留量的直方圖。圖15B描述每種藥劑在真皮中之皮膚滯留量的直方圖。參見實例16。圖例：「給與之藥劑」(空白)；「代謝物」(橫條紋)。「給與之藥劑」係指投與之化合物。「代謝物」係指由分析法中之反應(例如水解)產生的化合物。
圖16：圖16A描述用於研究之小鼠皮膚的典型外植樣品，其中化合物IVa經由真皮投與施用。參見實例18。圖16B描述MALDI-MS成像之結果。圖16B中各像素之強度反映圖16A所述之影像中對應點處化合物IVa之濃度。圖16B中之白色圓圈表示圖16C中所述之MALDI-MS分析的位置。圖16C描述由圖16B中之白色圓圈指定之區域的代表性質譜。X軸：m/z；Y軸：質量強度。圖16B之影像的各像素具有相關質譜，提供比馬前列素或其他所投與化合物或其代謝物之量。

Claims (25)

  1. 一種具有式(I)之結構的化合物，
    Figure TWI642653B_C0001
    或其衍生物、異構體或對映異構體；其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a及R2a獨立地為未經取代之C1-C10烷基、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基；R4及R5獨立地為氫、未經取代之C1-C10烷基或未經取代之C3-C8環烷基；且，R3a為未經取代之C1-C3烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1a及R2a獨立地為未經取代之C1-C6烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C1-C3烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為未經取代之C1烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1a、R2a及R3a獨立地為甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1a及R2a獨立地為未經取代之C3-C8環烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1a及R2a獨立地為未經取代之芳基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1a或R2a為芳基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1a及R2a獨立地為苯基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R4為未經取代之C1-C10烷基或未經取代之C3-C8環烷基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R4及R5獨立地為未經取代之C1-C6烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R4及R5獨立地為未經取代之C1-C3烷基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R4及R5獨立地為未經取代之C2烷基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R4或R5為乙基。
  15. 如請求項10之化合物，其中R4及R5獨立地為未經取代之C3-C8環烷基。
  16. 如請求項1之化合物，其中R5為氫。
  17. 如請求項1之化合物，其具有式(IVa)之結構：
    Figure TWI642653B_C0002
  18. 如請求項1之化合物，其具有式(IIIb)之結構：
    Figure TWI642653B_C0003
  19. 如請求項1之化合物，其具有式(IVb)之結構：
    Figure TWI642653B_C0004
  20. 一種具有式(I)之結構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體之用途，其係用以製備用於誘導人類個體之毛髮生長之藥物，
    Figure TWI642653B_C0005
    其中R1為氫或R1aC(O)-；R2為氫或R2aC(O)-；R3為氫或R3aC(O)-；R1a及R2a獨立地為未經取代之C1-C10烷基、未經取代之C3-C8環烷基或未經取代之芳基；R4及R5獨立地為氫、未經取代之C1-C10烷基或未經取代之C3-C8環烷基；且，R3a為未經取代之C1-C3烷基；然而，其限制條件為R1、R2及R3中之至少一者不為氫。
  21. 如請求項20之用途，其中該個體罹患脫髮。
  22. 如請求項20之用途，其中該個體需要睫毛、眉毛、頭髮或體毛之毛髮生長。
  23. 如請求項20之用途，其中該藥物係用於局部投與。
  24. 如請求項23之用途，其中該藥物係用於局部表皮投與。
  25. 如請求項20之用途，其中該化合物為式(IVa)
    Figure TWI642653B_C0006
    式(IIIb)
    Figure TWI642653B_C0007
    式(IVb)
    Figure TWI642653B_C0008
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