[go: up one dir, main page]

TWI535719B - 咪唑并嗒 - Google Patents

咪唑并嗒 Download PDF

Info

Publication number
TWI535719B
TWI535719B TW101112356A TW101112356A TWI535719B TW I535719 B TWI535719 B TW I535719B TW 101112356 A TW101112356 A TW 101112356A TW 101112356 A TW101112356 A TW 101112356A TW I535719 B TWI535719 B TW I535719B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
compound
phenyl
Prior art date
Application number
TW101112356A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201245204A (en
Inventor
拉斯 巴伐克
威廉 史考特
安德魯 哈格巴斯
史都華 印司
哈木特 瑞溫凱
奧立維 波立茲
羅蘭 紐郝斯
漢斯 布里安
沃夫 波默
Original Assignee
拜耳知識產權公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳知識產權公司 filed Critical 拜耳知識產權公司
Publication of TW201245204A publication Critical patent/TW201245204A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI535719B publication Critical patent/TWI535719B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

咪唑并嗒
本發明係關於經取代之咪唑并嗒、其產生方法及其用途。
癌症係美國第二大死亡原因，每年造成450,000人死亡。儘管在確定癌症之一些可能的環境及遺傳原因上已取得實質性進展，但仍需要靶向癌症及相關疾病之其他治療模式。特定而言，需要治療與生長/增殖失調相關之疾病之治療方法。
癌症係在對具有獲得性功能能力(如對細胞凋亡之存活/抗性增強及無限增殖潛力)之細胞的選擇過程後出現的複雜疾病。因此，較佳研發靶向已確定腫瘤之獨特特徵之癌症治療藥物。
已顯示一種可調介哺乳動物細胞之重要存活信號的途徑，其包含受體酪胺酸激酶，如得自血小板之生長因子受體(PDGF-R)、人類表皮生長因子2/3受體(HER2/3)或胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)。在藉由配體活化各受體後，該等受體活化磷脂醯肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途徑。磷脂醯肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑係控制細胞生長、增殖及存活，從而驅動腫瘤進展之核心。因此，在絲胺酸-蘇胺酸特異性信號傳導激酶之種類內，Akt(蛋白激酶B；PKB)及同工酶Akt1(PKB α)、Akt2(PKB β)及Akt3(PKB γ)在治療介入方面極為令人關注。Akt主要以Pi3-激酶依賴 方式活化且該活化係經由腫瘤抑制劑PTEN(磷酸酶及張力蛋白同系物)調節，該腫瘤抑制劑基本上起Pi3K之功能拮抗劑作用。
Pi3K/Akt途徑調節基本細胞功能(例如轉錄、轉譯、生長及存活)，且與人類疾病(包括糖尿病及癌症)有關。在眾多種腫瘤實體(如乳癌及前列腺癌)中，該途徑經常過度活化。該途徑之上調可歸因於受體酪胺酸激酶(例如EGFR、HER2/3)(其位於該途徑之上游且參與其直接活化)之過表現或組成型活化或一些組份之獲得功能型或喪失功能型突變體(如PTEN喪失)。在人類癌症中基因組改變(包括突變、擴增及重排)靶向該途徑比任一其他途徑更頻繁，但p53及成視網膜細胞瘤途徑可能例外。Pi3K/Akt途徑之改變觸發生物事件級聯，該等生物事件驅動腫瘤進展、存活、血管生成及轉移。
Akt激酶之活化促進營養素攝入增加，以將細胞轉化為葡萄糖依賴性代謝，從而使脂質前體及胺基酸重新定向至支持細胞生長及增殖之合成代謝過程。該等具有過度活化Akt之代謝表現型導致惡性腫瘤，其表現至好氧糖酵解之代謝轉化(Warburg效應)。就此而言，將Pi3K/Akt途徑論述為儘管有不利生長條件(例如葡萄糖耗竭或缺氧)而仍能存活之核心。
經活化PI3K/Akt途徑之又一態樣係保護細胞免於程式化細胞死亡(「細胞凋亡」)且因此認為其轉導存活信號。藉由在腫瘤細胞中用作抗細胞凋亡信號傳導之調節物， Pi3K/Akt途徑，尤其Akt本身係用於癌症療法之標靶。經活化Akt磷酸化並調節若干標靶，例如BAD、GSK3或FKHRL1，該等標靶影響不同信號傳導途徑，如細胞存活、蛋白合成或細胞移動。此Pi3K/Akt途徑亦在腫瘤細胞對習用抗癌療法之抗性上起主要作用。因此封阻Pi3K/Akt途徑可同時抑制腫瘤細胞增殖(例如經由抑制代謝效應)並使其對細胞凋亡劑敏感。
Akt抑制選擇性地使腫瘤細胞對細胞凋亡刺激物(如Trail、喜樹鹼(Campthothecin)及阿黴素(Doxorubicin))敏感。端視腫瘤之遺傳背景/分子外觀而定，Akt抑制劑亦可在單一療法中誘導細胞凋亡性細胞死亡。
因此，Akt似乎係治療癌症之適宜標靶。
存在各種與Akt抑制化合物有關之公開案，例如WO 2009/148887、WO 2009/148916、WO2010104933、WO 2010114780、WO2011033265。
在最近揭示內容中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引用參考文獻)詳細闡述了找到最佳Akt抑制劑之困難。Akt抑制劑在多種疾病環境(例如，癌症)中之潛在應用使得極其需要向彼等現行疾病環境提供新穎的Akt抑制劑。
上述問題的一種解決方案係提供替代Akt抑制劑。現已發現，下文詳細闡述之新穎咪唑并嗒化合物係適於治療癌症之Akt抑制劑。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物 其中R1 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7-環烷基、3-7C-雜環基、芳基，R2 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、 C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次： 羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-6C-烷基，R6 係氫、1-6C-烷基，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-6C-烷基，R9 係氫、1-6C-烷基，R10 係氫、1-6C-烷基，R11 係氫、1-6C-烷基，X、Y 係CH2；N 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據第二態樣，本發明係關於如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜 芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基，R2 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3- 7C-雜環基、芳基，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-6C-烷基，R6 係氫、1-6C-烷基，R8 係氫、1-6C-烷基，R9 係氫、1-6C-烷基，R10 係氫、1-6C-烷基， R11 係氫、1-6C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明另一態樣係關於如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基，R2 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、 C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯 基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-3C-烷基，R6 係氫、1-3C-烷基，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-3C-烷基，R9 係氫、1-3C-烷基，R10 係氫、1-3C-烷基，R11 係氫、1-3C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明另一態樣係關於如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)，或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基， 其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基，R2 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3- 6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-3C-烷基，R6 係氫、1-3C-烷基，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-3C-烷基，R9 係氫、1-3C-烷基，R10 係氫、1-3C-烷基，R11 係氫、1-3C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明又一態樣係關於如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係OR7；R2 係氫，R3 係C(O)NR8R9、C(O)OR8、鹵素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-6C-烷基，R6 係氫、1-6C-烷基，R7 係1-4C-鹵代烷基，R8 係氫、1-6C-烷基，R9 係氫、1-6C-烷基，R10 係氫、1-6C-烷基，R11 係氫、1-6C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明又一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、1-4C-烷氧基，R2 係氫，R3 係C(O)NH2、C(O)OR8、鹵素、1-4C-烷基、1-4C- 烷氧基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-4C-烷基，R6 係氫、1-4C-烷基，R7 係1-4C-鹵代烷基，R8 係氫、1-4C-烷基，R9 係氫、1-4C-烷基，R10 係氫、1-4C-烷基，R11 係氫、1-4C-烷基，X、Y 係CH2 n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明另一態樣係式(I)化合物其中R1 係氫、甲氧基、乙氧基，R2 係氫，R3 係C(O)NH2、C(O)OR8、1-3C-烷基、溴、甲氧基、乙氧基，R4 係視情況經鹵素原子以相同或不同方式取代一次、兩次或三次之苯基；R5 係氫、1-4C-烷基，R6 係氫、1-4C-烷基， R7 係1-4C-鹵代烷基，R8 係氫、1-4C-烷基，R9 係氫、1-4C-烷基，R10 係氫、1-4C-烷基，R11 係氫、1-4C-烷基，X、Y 係CH2 n 係0、1、2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明又一態樣係式(I)化合物其中R1 係氫、1-3C-烷氧基，R2 係氫R3 係1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、C(O)NH2、COOR8，R4 係苯基R8 係氫、1-4C-烷基，X、Y 係CH2或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明另一態樣係式(I)化合物其中R1 係氫、羥基、胺基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3- 基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-環丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、環丙基、-NH-C(O)CH3，R2 係氫、甲基，R3 係氫、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH2)2-OH、-CH=CH2、4-氟-苯基、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NH-SO2-CH3、C(O)CH3，R4 係苯基X、Y 係CH2或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明另一態樣係式(I)化合物其中R1 係氫、甲氧基，R2 係氫R3 係甲基、乙基、甲氧基、溴、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3，R4 係苯基X、Y 係CH2或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、 或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之一個態樣中，上述式(I)化合物選自由以下組成之群：
本發明之一個態樣係實例中揭示之化合物以及用於其合成之中間體，尤其下文方案1中所示之通式(II)化合物。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C- 烷氧基、3-6C-環烷基、雜芳基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係氫、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或選自以下之基團：1-6C-烷氧基、視情況經1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取 代之雜芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 係1-6C-烷氧基，較佳為1-4-烷氧基，尤其為甲氧基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R2 係氫。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1- 3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R3 係氫、羥基、胺基、溴、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-環丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、環丙基、-NH-C(O)CH3。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R3 係1-4C-烷基、COOR8、(CO)NH2、1-4C-烷氧基、鹵素，尤其為甲基、乙基、三氟甲基、胺基羰基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、COOH、溴。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R3 係NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9。
在上述態樣之另一實施例中，本發明係關於如技術方案1之式(I)化合物，其中R4係未經取代之苯基部分。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R8 係氫、1-4C烷基，尤其為氫或1-2C-烷基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中n係0或2。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1係選自以下基團：氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6-環烷基、3-6C-雜環基、芳基且R3係選自氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)- 芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1係選自以下基團：係氫、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或選自以下之基團：1-6C-烷氧基、視情況經1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代之雜芳基，且R3係-C(O)NR8R9。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1係選自以下基團：係氫、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或選自以下之基團：1-6C-烷氧基、視情況經1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代之雜芳基，且R3係NR8R9。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1係選自以下基團：係氫、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或選自以下之基團：1-6C-烷氧基、視情況經1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代之雜芳基，且R3係C(O)OR10。
本發明另一態樣係如技術方案1之式(I)化合物，其中R1係選自以下基團：係氫、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或選自以下之基 團：1-6C-烷氧基、視情況經1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代之雜芳基，且R3係1-4C-烷基、COOR8、(CO)NH2、1-4C-烷氧基、鹵素，尤其為甲基、乙基、三氟甲基、胺基羰基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、COOH、溴。
定義
「1-6C-烷基」係具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基、較佳1至4個碳原子(1-4C-烷基)、更佳1至3個碳原子(1-3C-烷基)。具有另一碳原子數目之本文所提及之其他烷基組份應考慮其鏈之不同長度如上文所提及定義。當「烷基」係由「烷基」連同另一組份組成之組份之一部分時，上文所給出「烷基」之定義亦適用。
術語「1-6C-烯基」應理解為較佳意指含有一或多個雙鍵且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子，尤其2個或3個碳原子(「2-3C-烯基」)之直鏈或具支鏈單價烴基，應理解，倘若該烯基含有一個以上雙鍵，則該等雙鍵可彼等分離或共軛。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3- 烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基 丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定而言，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「2-6C-炔基」應理解為較佳意指含有一或多個三鍵且含有2個、3個、4個、5個或6個碳原子，尤其2個或3個碳原子(「2-3C-炔基」)之直鏈或具支鏈單價烴基。該C2-C6-炔基係(例如)乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、 1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定，該炔基係乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
NR5R6代表「胺基」以及除氮原子外亦獨立地含有上述1-6C-烷基中之一或二者的「單-或二-1-6C-烷基胺基」。實例係甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基(乙基)胺基及二異丙基胺基。對於申請專利範圍或說明書內提及之任何NRxRy殘基而言，同樣意欲如此。
「芳基」代表通常具有6個至10個碳原子之單-或二環芳香族碳環基團；例如苯基或萘基。苯基較佳。
術語「-(1-6C-烷基)-芳基」代表經由直鏈或具支鏈烷基鏈連接至分子之其餘部分的如上文所定義之芳基，較佳為-(CH2)-芳基或-(CH2CH2)-芳基。苄基尤佳。
術語「芳氧基」或「-O-芳基」代表與如針對術語芳基所定義相同之芳基部分，其中環係經由氧原子連接至分子之其餘部分。
術語「-O-(1-6C-烷基)-芳基」代表與如針對術語芳基所定義相同之芳基部分，其中環係經由-O-(1-6C烷基)間隔體連接至分子之其餘部分。在此情形中，較佳-O-(1-6C烷基)間隔體係-O-(CH2)-或-O-(CH2CH2)-。苄氧基尤佳。
「鹵素」在本發明含義內係碘、溴、氯或氟，較佳地，「鹵素」在本發明含義內係氯或氟，若在合成內使用鹵素作為離去基團，則碘或溴較佳。
「1-4C-鹵代烷基」亦可定義為經鹵素取代一或多次之 烷基部分，其係具有1個至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其中至少一個氫係由鹵素原子取代。實例係氯甲基或2-溴乙基。對於部分或完全氟化之C1-C4-烷基而言，考慮(例如)以下部分或完全氟化之基團：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基及五氟乙基，其中氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基較佳。認為術語1-4C-鹵代烷基涵蓋部分或完全氟化之C1-C4-烷基。
「1-6C-烷氧基」代表除氧原子外亦含有具有1個至6個碳原子之具支鏈烷基之基團。可提及之實例係己氧基、戊氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基，較佳者係甲氧基、-乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
「3-7C-環烷基」代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，較佳為環丙基。
「3-7C-環烷氧基」或「-O-(3-7C-環烷基)」代表(例如)環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚氧基，較佳為環丙氧基。
術語「雜芳基」代表單環5-或6-員芳香族雜環，包含(但不限於)以下5-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或 1,2,4-噻二唑基)及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及以下6-員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基，較佳5-或6-員雜芳基係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基。更佳5-或6-員雜芳基係呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-惡二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡-2-基或嗒-3-基。
術語「-(1-6C-烷基)-雜芳基」代表經由直鏈或具支鏈烷基鏈連接至分子之其餘部分的如上文所述之雜芳基，較佳為-(CH2)-雜芳基或-(CH2CH2)-雜芳基，其中-(CH2)-雜芳基尤佳。
術語「雜芳氧基」或「-O-雜芳基」代表與如針對術語雜芳基所定義相同之雜芳基部分，其中環係經由氧原子連接至分子之其餘部分。
術語「-O-(1-6C-烷基)-雜芳基」代表與如針對術語雜芳基所定義相同之雜芳基部分，其中環係經由-O-(1-6C烷基)間隔體連接至分子之其餘部分。
術語「-O-(1-6C-烷基)間隔體」在本發明含義中可有所變化以具有含有1個至6個、1個至5個、1個至4個、1個至3個、1個至2個或1個碳原子之伸烷基鏈，倘若可能，該鏈可為直鏈或具支鏈。
「3-7C-雜環基」或「雜環基」代表單-或多環、較佳單- 或二環、更佳單環非芳香族雜環基團，其含有4個至10個、較佳4個至7個環原子及最多3個、較佳最多2個雜原子及/或來自由N、O、S、SO、SO2組成之系列之雜基團。雜環基可係飽和或部分飽和且除非另有說明，否則可視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：1-4C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-4C-烷氧基、羥基、氟，其中1-4C-烷基可視情況進一步經羥基取代。尤佳雜環基係具有最多2個來自由O、N及S組成之系列之雜原子的4-至7-員單環飽和雜環基。可以舉例方式且較佳提及以下基團：氧雜環丁基、四氫呋喃基、氮雜環丁基、3-羥基氮雜環丁基、3-氟氮雜環丁基、3,3-二氟氮雜環丁基、吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、吡咯啉基、六氫吡啶基、3-羥基六氫吡啶基、4-羥基六氫吡啶基、3-氟六氫吡啶基、3,3-二氟六氫吡啶基、4-氟六氫吡啶基、4,4-二氟六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基、N-(2-羥基乙基)-六氫吡基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環丁基、高六氫吡基、N-甲基-高六氫吡基。
術語「雜環基氧基」或「-O-雜環基」代表與如針對術語雜環基所定義相同之雜環部分，其中環中之C原子係經由氧原子連接至分子之其餘部分。較佳雜環部分未經取代或可視情況在環氮原子上經選自以下之取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-4C-烷氧基。
術語「-O-(1-6C-烷基)-雜環基」代表與如針對術語雜環基所定義相同之雜環基部分，其中環係經由-O-(1-6C烷基) 間隔體連接至分子之其餘部分。在本發明一個態樣中，含有一或多個環氮原子之雜環部分較佳經由環氮原子中之一者連接至-O-(1-6-烷基)間隔體。
術語-(1-6C-烷基)-雜環基代表與如針對術語雜環基所定義相同之雜環基部分，其中環係經由-O-(1-6C烷基)間隔體連接至分子之其餘部分。
NH(CO)1-6C-烷基或NH(CO)R11基團包括(例如)NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)CH(CH3)2。
NHS(O)2R11基團包括(例如)NHS(O)2CH3、NHS(O)2C2H5、NHS(O)2C3H7、NHS(O)2CH(CH3)2。
NH(CO)NHR11基團包括(例如)NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHC2H5。
C(O)NR8R9基團包括(例如)C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。在-NR8R9之情形下，當R8及R9與其所附接之氮原子一起形成3-6C-雜環基環時，術語「3-6C-雜環基環」係如上文所定義。
C(O)OR8基團包括(例如)C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；對於C(O)O(1-6C烷基)而言，烷基部分可為直鏈或具支鏈。
除非另有說明，否則視情況如本文所述取代之組份可在任一位置處彼等獨立地取代一或多次。當任一變量在任一 組份中出現一次以上時，每一定義係獨立的。
在R1、R2或R3之情形下，應理解選自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基之基團可視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。較佳為基團-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基。
除非另有說明，否則本文所提及雜芳基或雜環基可在任一可能位置處(例如在任一可取代環碳或環氮原子處)經其給定取代基或母體分子基團取代。類似地，應理解，若在化學上適宜，則任一雜芳基或雜環基皆可經由任一適宜原子附接至分子之其餘部分。除非另有說明，否則假定具有本文所提及不飽和化合價之雜芳基環的任一雜原子具有氫原子以使該等化合價飽和。除非另有說明，否則含有可四級銨化胺基-或亞胺基型環氮原子(-N=)之環在該等胺基-或亞胺基型環氮原子上較佳可不經所提及取代基或母體分子基團四級銨化。
本發明化合物之鹽包括所有無機及有機酸加成鹽及與鹼之鹽，尤其所有醫藥上可接受之無機及有機酸加成鹽及與 鹼之鹽，尤其通常用於藥學中之所有醫藥上可接受之無機及有機酸加成鹽及與鹼之鹽。
本發明之一個態樣係本發明化合物之鹽，包括所有無機及有機酸加成鹽，尤其所有醫藥上可接受之無機及有機酸加成鹽，尤其通常用於藥學中之所有醫藥上可接受之無機及有機酸加成鹽。本發明另一態樣係與二-及三羧酸之鹽。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙醯乙酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
與鹼之鹽之實例包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、葡甲胺鹽、銨鹽、視情況衍生自NH3或具有1個至16個C原子之有機胺之鹽，例如乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基六氫吡啶及胍鎓鹽。
該等鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
根據熟習此項技術者，本發明式(I)化合物以及其鹽在以結晶形式分離時可含有(例如)不同量之溶劑。因此在本發明範圍內包括本發明式(I)化合物之所有溶劑合物及尤其所有水合物以及本發明式(I)化合物之鹽之所有溶劑合物及尤其所有水合物。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知來使用且定義為該第一活性成份與該第二活性成份一起以一個單位劑量或單一實體存在之組合。「固定組合」之一個實例係該第一活性成份與該第二活性成份以用於同時投與之混合物(例如調配物)存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係該第一活性成份與該第二活性成份以一個單位而非混合物存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知來使用且定義為該第一活性成份與該第二活性成份以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係該第一活性成份與該第二活性成份單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)(i)烷基化/胺甲醯化劑，例如環磷醯胺(安道生(Endoxan)®)、異環磷醯胺(和樂生(Holoxan)®)、塞替派(Thiotepa)(息安的寶(Thiotepa Lederle)®)、美法侖(Melphalan)(愛克蘭(Alkeran)®) 或氯乙基亞硝基脲(BCNU)；(ii)鉑衍生物，如順鉑(鉑帝爾(Platinex)® BMS)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(樂沙定(Eloxatin)®)、沙鉑(satraplatin)或卡鉑(carboplatin)(卡普拉(Cabroplat)® BMS)；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，例如長春花生物鹼(長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱(vinorelbine))、紫杉烷(例如紫杉醇(泰素(Taxol)®)、多西他賽(Docetaxel)(泰素帝(Taxotere)®)及類似物以及其新穎調配物及偶聯物(如具有結合至白蛋白之紫杉醇之阿布拉參(Abraxane)®奈米顆粒調配物))、埃坡黴素(epothilone)(例如埃坡黴素B(帕土匹隆(Patupilone)®)、氮雜埃坡黴素(伊沙匹隆(Ixabepilone)®)或沙戈匹隆(Sagopilone))；(iv)拓撲異構酶抑制劑，例如蒽環(例示為阿黴素/阿布斯汀(Adriblastin)®)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxine)(例示為依託泊苷(Etoposide)/凡畢複(Etopophos)®)及喜樹鹼及喜樹鹼類似物(例示為伊立替康(Irinotecan)/坎普土沙(Camptosar)®或托泊替康(Topotecan)/和美斯(Hycamtin)®)；(v)嘧啶拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、截瘤達錠(Capecitabine)(西羅邊(Xeloda)®)、阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷(愛力生(Alexan)®)或吉西他濱(Gemcitabine)(健擇(Gemzar)®)；(vi)嘌呤拮抗劑，例如6-巰嘌呤(樂疾寧(Puri-Nethol)®)、6-硫鳥嘌呤或氟達拉濱(fludarabine)(福達華(Fludara)®)及(vii)葉酸拮抗劑，例如甲胺蝶呤(法米喋呤(Farmitrexat)®)或培美曲塞(pemetrexed)(愛甯達(Alimta)®)。
術語「標靶特異性抗癌劑」包括(但不限於)(i)激酶抑制 劑，例如伊馬替尼(Imatinib)(格列衛(Glivec)®)、ZD-1839/吉非替尼(Gefitinib)(易瑞沙(Iressa)®)、Bay43-9006(索拉非尼(Sorafenib)、蕾莎瓦(Nexavar)®)、SU11248/舒尼替尼(Sunitinib)(索坦(Sutent)®)、OSI-774/厄洛替尼(Erlotinib)(塔西法(Tarceva)®)、達沙替尼(Dasatinib)(撲瑞賽(Sprycel)®)、拉帕替尼(Lapatinib)(泰克布(Tykerb)®)，或亦可參見以下：瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)(紮克替馬(Zactima)®)或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶抑制劑，例如PS-341/硼替佐米(Bortezomib)(萬珂(Velcade)®)；(iii)組蛋白去乙醯酶抑制劑，如沙哈(SAHA)(卓林澤(Zolinza)®)、PXD101、MS275、MGCD0103、縮酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939及丁酸鹽；(iv)熱激蛋白90抑制劑，如17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin)(17-AAG)或17-二甲基胺基格爾德黴素(17-DMAG)；(v)血管靶向劑(VTA)(如磷酸考布他汀A4(combretastatin A4)或AVE8062/AC7700)及抗血管生成藥物(如VEGF抗體，例如貝伐珠單抗(Bevacizumab)(阿瓦斯丁(Avastin)®)；或KDR酪胺酸激酶抑制劑，例如PTK787/ZK222584(瓦他拉尼®)或凡德他尼(紮克替馬®)或帕唑帕尼)；(vi)單株抗體，例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(赫賽汀(Herceptin)®)、利妥昔單抗(Rituximab)(美羅華(MabThera)/瑞圖宣(Rituxan)®)、阿侖珠單抗(Alemtuzumab)(坎帕斯(Campath)®)、托西莫單抗(Tositumomab)(百克沙 (Bexxar)®)、C225/西妥昔單抗(Cetuximab)(愛必妥(Erbitux)®)、阿瓦斯丁(參見上文)或帕尼單抗(Panitumumab)(維克替比(Vectibix)®)；以及單株抗體之突變體及偶聯物，例如吉妥珠單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)(麥羅塔(Mylotarg)®)或替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)(澤娃靈(Zevalin)®)及抗體片段；(vii)基於寡核苷酸序列的治療藥，如G-3139/奧利默森(Oblimersen)(根納三思(Genasense)®)或DNMT1抑制劑MG98；(viii)類鐸受體/TLR 9激動劑(如普縵(Promune)®)、TLR 7激動劑(如咪喹莫特(Imiquimod)(艾達樂(Aldara)®)或艾沙托立賓(Isatoribine)及其類似物)或TLR 7/8激動劑(如瑞喹莫德(Resiquimod))以及作為TLR 7/8激動劑之免疫刺激性RNA；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬(Tamoxifen)或雷洛昔芬(Raloxifen))、抗雄激素藥(例如氟他胺(Flutamide)或康士得(Casodex))、LHRH類似物(例如亮丙瑞林(Leuprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)或曲普瑞林(Triptorelin))芳香酶抑制劑(例如弗隆(Femara)、芳香化酶抑制劑(Arimedex)或阿諾新(Aromasin))。
其他「標靶特異性抗癌劑」包括博來黴素(bleomycin)；類視色素(retinoid)，例如全反視黃酸(ATRA)；DNA甲基轉移酶抑制劑，例如5-氮雜-2'-去氧胞苷(地西他濱(Decitabine)，達珂(Dacogen)®)及5-氮雜胞苷(維達紮(Vidaza)®)；阿拉諾新(alanosine)；細胞因子，例如白介 素-2、干擾素(例如干擾素®2或干擾素γ)；bcl2拮抗劑，例如ABT-737或類似物；死亡受體激動劑，例如TRAIL、DR4/5激動型抗體、FasL及TNF-R激動劑(例如TRAIL受體激動劑，如馬帕木單抗(mapatumumab)或來沙木單抗(lexatumumab))。
抗癌劑之具體實例包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、安美達錠(anastrozole)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、癌克達(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博來黴素、硼替佐米、舒培盟(buserelin)、補束剋注射劑(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、截瘤達錠、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、瘤克寧錠(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱 (clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、可美淨注射劑(dactinomycin)、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼、小紅莓(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、保骼麗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素、阿黴素+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、諾曼癌素糖衣錠(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、惠爾血添(filgrastim)、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組胺酸、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干 擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基團治療劑、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗、帕唑帕尼、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌製劑(picibanil)、吡柔比星 (pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、斯普列賽-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉、索拉非尼、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維a酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽 (vapreotide)、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明之特別態樣係包含至少一種如技術方式1之化合物及選自以下抗癌藥劑中之至少一者的組合：安西司亭(Ancestim)、阿特吉-亮丙瑞林(atrigel-leuprolide)、阿西替尼(axitinib)、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)-Tice、博舒替尼(bosutinib)、布土昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、卉妍康(Cervarix)、鹽酸西那卡塞特(cinacalcet hydrochloride)、克裏唑替尼(crizotinib)、阿糖胞苷十八烷基磷酸酯、己烯雌酚、阿黴素溶析珠粒、鹽酸因紮斯道寧(enzastaurin hydrochloride)、依託泊苷磷酸二鈉鹽、氟尿苷(floxuridine)、氟去氧葡糖(18F)、嘉喜(Gardasil)、乙酸組胺瑞林、鹽酸埃克替尼(icotinib hydrochloride)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α-2A、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α、干擾素γ-n1、酮康唑(ketoconazole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)/UFT、乙酸亮丙瑞林儲液、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、脂質體阿糖胞苷、脂質體小紅莓、脂質體阿黴素、M-Vax、MDV-3100、米哚妥林(midostaurin)、鹽酸米諾環素 (minocycline hydrochloride)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)、莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、奧利默森納(oblimersen sodium)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧馬他星美舒納(omacetaxine mepesuccinate)、鹽酸奧瑞布林(ombrabulin hydrochloride)、紫杉醇奈米粒子、聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、鹽酸PEG-脂質體阿黴素、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、馬來酸匹杉瓊(pixantrone maleate)、雷帕黴素(rapamycin)、瑞達福利(ridaforolimus)、甲磺酸魯伯斯塔水合物(ruboxistaurin mesilate hydrate)、磷酸魯索利替尼(ruxolitinib phosphate)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、VAL-083、維司力農(vesnarinone)、長春新鹼TCS、維魯利秦(Virulizin)、佐他莫司(zotarolimus)、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、CAL-101、CC-223、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2636771、OSI-027、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、匹曲利司(pictrelisib)、PX-866、磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)、UCN-01、XL-147、XL-765、ARRY-162、AS-703026、E-6201、司美替尼(selumetinib)、他美替尼二甲基亞碸(trametinib dimethyl sulfoxide)。
本發明化合物及其鹽可以包括在本發明實施例中之互變異構體形式存在。
本發明化合物可端視其結構以不同立體異構體形式存在。該等形式包括構型異構體或視情況構象異構體(對映 異構體及/或非對映異構體，包括阻轉異構體)。因此本發明包括對映異構體、非對映異構體以及其混合物。自對映異構體及/或非對映異構體之彼等混合物，可利用業內已知方法、較佳層析方法，尤其高壓液相層析(HPLC)使用非對掌或對掌相來分離純立體異構體形式。本發明進一步包括與比率無關之上述立體異構體之所有混合物，包括外消旋異構體。
本發明之一些化合物及鹽可以屬於本發明範圍之不同結晶形式(多晶形)存在。
此外，本發明涵蓋在生物系統中轉化為式(I)化合物或其鹽之式(I)化合物及其鹽的衍生物(生物前體或前藥)。該生物系統係(例如)哺乳動物有機體，尤其人類個體。生物前體係(例如)藉由代謝過程轉化為式(I)化合物或其鹽。
用於合成如下文所述技術方案1至5之化合物的中間體、以及該等中間體用於合成技術方案1至5之化合物之用途係本發明又一態樣。較佳中間體係如下文所揭示中間體實例。
本發明化合物可如下製備。
本發明化合物可根據以下方案來製備， 其中X、Y、R1、R2、R3及R4具有上文所定義之含義，其中Rx Ry係R6或保護基團；Hal係鹵素，較佳地，M係Mg-Hal、Zn-Hal或Li。
通式(I)化合物可自通式(II)化合物製備。Rx可視情況為R6或保護基團或其他需要進一步處理之此類前體。
在有機合成中使用胺保護基團為實踐此項技術者所熟知。胺保護基團包括(但不限於)： ‧ 胺基甲酸酯保護基團，包括(但不限於)胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸第三丁基酯(BOC)、胺基甲酸烯丙基酯及胺基甲酸苄基酯(CBZ)，包括苯基環上經取代之胺基甲酸苄基酯，‧ 醯胺保護基團，包括(但不限於)N-甲醯基醯胺及N-乙醯基醯胺，‧ N-苄胺保護基團，包括苯基環上經取代之N-苄胺。
當式(I)化合物之Rx及Ry均為氫時，式(II)化合物之Rx可為保護基團且式(II)化合物之Ry可為氫、與Rx相同之保護基團或不同保護基團，或Rx與Ry可組合而形成環狀醯亞胺保護基團，例如N-鄰苯二甲醯基保護基團。
胺保護基團可與適宜試劑反應以去除保護基團且用氫替代該保護基團。此等適宜試劑包括(但不限於)：
‧ 酸試劑，包括(但不限於)鹽酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、三溴化硼；酸試劑可用於去除胺基甲酸第三丁基酯、N-甲醯基醯胺或N-乙醯基醯胺或保護基團。
‧ 鹼試劑，包括(但不限於)氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、氫氧化銨；鹼試劑可用於去除胺基甲酸甲酯、胺基甲酸9-茀基酯、胺基甲酸乙酯、N-甲醯基醯胺或N-乙醯基醯胺保護基團。
‧ 親核試劑，包括(但不限於)碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、三甲基碘矽烷、肼；親核試劑可用於去除胺基甲酸苄基酯、N-甲醯基醯胺、N-乙醯基醯胺或N-鄰苯二甲醯基保 護基團。
‧ 金屬調介之試劑，包括(但不限於)鎳試劑、鈀試劑、鉑試劑，可用於去除胺基甲酸烯丙基酯保護基團。
‧ 還原試劑，包括(但不限於)存於氨中之鈉或氫源(例如但不限於氫氣)、甲酸或甲酸與金屬試劑之鹽之組合，該金屬試劑包括(但不限於)鎳試劑、鈀試劑、鉑試劑；還原試劑可用於去除胺基甲酸9-茀基甲基酯、胺基甲酸苄基酯或N-苄胺保護基團。
舉例而言，通式(II)化合物中之Rx可為保護基團，例如Boc基團(即-CO(OtBu))。因此通式(I)化合物之製備可藉由使用合適之脫除保護基反應來達成，例如Boc基團之情形下，在環境溫度下，在合適溶劑(例如DCM及甲醇)中，以酸性反應條件(例如利用4 M鹽酸存於二噁烷或三氟甲磺酸中之溶液)來進行脫除保護基反應。用於將Boc基團或其他保護基團(其可適用於封阻通式(II)化合物中之胺基官能團)脫除保護基(包括其合成及脫除保護基)的其他條件參見(例如)T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protective Groups,Thieme Medical Publishers,2000。類似地，當Ry不為H時，則Ry係保護基團，例如當Rx與Ry一起形成諸如酞醯胺等環狀保護基團時。
此外，通式(II)化合物可含有本身可經進一步修飾從而允許在R1、R2或R3基團中引入期望官能團之官能團。此等轉換包括氧化、還原、親核取代、親電取代、自由反應 或金屬促進之反應，例如金屬輔助交叉偶合反應，例如Suzuki、Stille或Heck反應或諸如此類。類似地，通式(I)化合物亦可以此方式修飾以提供本發明其他化合物，前提為轉換不會在-NHR6基團處引起不期望之副反應。
因此，本發明之另一態樣係藉由使通式(II)化合物反應來製造如技術方案1之通式(I)化合物的方法 其中R1-R4 具有如技術方案1中所述之含義且Rx、Ry 係R6或保護基團，其中轉換為通式(I)化合物係藉由使用合適之脫除保護基反應來達成，其中可使用如上文所述保護基團。
本發明另一態樣係如上文所揭示之方法，其中隨後在脫除保護基步驟或在此之前，可實施進一步修飾，以允許在R1、R2或R3基團中引入期望官能團。
通式(II)化合物可藉由使用合適環化反應自通式(III)之中間體酮及通式(IV)之雜環胺製備。舉例而言，通式(II)化合物可藉由在50℃至150℃之升高溫度下使(III)與(IV)在合適溶劑(例如DMF或乙醇)中反應來製備。使用諸如三級胺 (例如三乙基胺)等鹼性添加劑可較為有益。
通式(IV)化合物可自市面購得，可使用實例中所述方法製備，可使用已知方法製備或可藉由與彼等熟習此項技術者已知之方法類似之方法製備。
通式(III)化合物可藉由使用合適鹵化反應自通式(V)之酮製備。舉例而言，在鹵素係Br之情形下，使用適宜溴化反應，例如在適宜溫度(例如0℃至環境溫度)下使通式(V)之酮與過溴化氫溴酸吡啶鎓鹽在適宜溶劑(例如THF)中反應。
通式(V)化合物可使用已知方法，例如藉由在低溫(例如-78℃至-10℃、較佳-30℃至-10℃)下在諸如醚性溶劑等適宜溶劑(例如THF)中添加適宜有機金屬試劑(VII))自通式(VI)化合物製備。較佳有機金屬試劑係(例如)M為-MgCl或-MgBr、更佳-MgCl之有機鎂試劑。
通式(VI)化合物可使用已知方法，例如藉助鈀催化之氰化反應，使用適宜觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4])、適宜氰基源(例如二氰化鋅)、適宜溶劑(例如DMF，其中無水DMF可能有益)及升高溫度(例如高達溶劑之沸點、較佳在80℃下)自通式(VIII)化合物製備。
通式(VIII)及(IX)之化合物可自市面購得，可使用下文所述方法製備，可使用已知方法製備，或可藉由與彼等熟習此項技術者已知之方法類似之方法製備。
本發明一個態樣係式(II)化合物，尤其其中Rx係Boc基團-CO(OtBu)且Ry係氫。
本發明另一態樣係製造通式(I)化合物之方法，其特徵在於使式(II)化合物
其中R1-R4、X及Y具有如技術方案1之含義且Rx係R6
或保護基團；Ry係氫或保護基團，或Rx與Ry一起或Y
與Rx一起可形成環狀保護基團，Hal係鹵素，在環境溫度下與4M鹽酸存於二噁烷或三氟甲磺酸中之溶液在合適溶劑(例如DCM及甲醇)中反應，以形成式(I)化合物
因此，本發明另一態樣係使用式(II)中間體來製備式(I)化合物。
本發明之一個較佳態樣係根據實例製備技術方案1至5之化合物之方法。
熟習此項技術者已知，若在起始或中間體化合物上存在 多個反應中心，則可能需要藉由保護基團暫時封阻一或多個反應中心以允許在期望反應中心進行特定反應。關於大量經證明保護基團之用途的詳細說明參見(例如)T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000。
本發明化合物係以本身已知之方式分離並純化，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑並重結晶自適宜溶劑獲得之殘餘物或使其經受一種常用純化方法，例如在適宜載體材料上進行層析。此外，具有足夠鹼性或酸性官能團之本發明化合物的反相製備型HPLC可形成鹽，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉換為其游離鹼或游離酸形式，或用作隨後生物學分析中之鹽。另外，在本發明化合物分離期間，乾燥過程可不完全去除痕量共溶劑(尤其例如甲酸或三氟乙酸)以獲得溶劑合物或包合複合物。熟習此項技術者將認識到哪種溶劑合物或包合複合物可接受用於隨後生物學分析。應理解，如本文所述所分離本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、溶劑合物、包合複合物)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物學分析以量化特定生物活性。
本發明式(I)化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適宜溶劑(例如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮； 醚，例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂肪醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇)獲得，該溶劑含有期望酸或鹼，或隨後向該溶劑中添加期望酸或鹼。酸或鹼可端視涉及單-或多元酸抑或鹼且端視所期望之鹽，以等莫耳定量比或與等莫耳定量比不同之定量比用於鹽製備中。該等鹽係藉由利用用於該鹽之非溶劑實施過濾、再沈澱、沈澱或藉由蒸發溶劑獲得。所獲得鹽可轉化為游離化合物，其進而可轉化為鹽。以此方式，可(例如)在製造中按照工業規模以過程產物形式獲得的醫藥上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可藉由(例如)以下方式獲得：不對稱合成、在合成中使用對掌起始化合物及分離開在合成中獲得之對映異構體及非對映異構體混合物。
可藉由熟習此項技術者已知之方法將對映異構體及非對映異構體混合物分離為純對映異構體與純非對映異構體。較佳地，非對映異構體係藉由結晶，尤其分級結晶或層析分離。可藉由(例如)利用對掌輔助劑形成非對映異構體、拆分所獲得非對映異構體並去除對掌輔助劑來分離對映異構體混合物。就對掌輔助劑而言，舉例而言，可使用對掌酸(例如扁桃酸)來分離對映異構體鹼且可使用對掌鹼經由形成非對映異構體鹽來分離對映異構體酸。此外，可分別使用對掌酸或對掌醇作為對掌輔助劑分別自醇之對映異構 體混合物或酸之對映異構體混合物形成非對映異構體衍生物，例如非對映異構體酯。另外，可使用非對映異構體複合物或非對映異構體晶籠化合物來分離對映異構體混合物。另一選擇為，可在層析中使用對掌分離管柱來分離對映異構體混合物。用於分離對映異構體之另一適宜方法係酶促分離。
本發明之一個較佳態樣係根據實例製備技術方案1至5之化合物之方法。
視情況，可將式(I)化合物轉化為其鹽，或視情況可將式(I)化合物之鹽轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所習知。
視情況，可將式(I)化合物轉化為其N-氧化物。亦可藉由中間體方式引入N-氧化物。可藉由在適宜溫度(0℃至40℃)下在合適溶劑(二氯甲烷)中用氧化劑(例如間氯過苯甲酸)處理合適前體來製備N-氧化物，其中室溫通常較佳。用於形成N-氧化物之其他相應方法為熟習此項技術者所習知。
商業實用性
本發明式(I)化合物及式(I)化合物之立體異構體在下文中稱作本發明化合物。特定而言，本發明化合物係醫藥上可接受的。本發明化合物具有有價值之醫藥性質，此使其具有商業可用性。特定而言，其抑制Pi3K/Akt途徑並展示細胞活性。預計其在治療疾病(例如取決於過度活化Pi3K/Akt之疾病)上具有商業適用性。PI3K/AKT途徑之異常活化係起始及維持人類腫瘤之基本步驟且因此應理解其抑制(例 如利用AKT抑制劑)為治療人類腫瘤之有效方法。關於最近綜述參見Garcia-Echeverria等人(Oncogene,2008,27,551-5526)。
本發明中之細胞活性及類似術語係如熟習此項技術者已知來使用，例如，抑制磷酸化、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡或化學敏化。
本發明中之化學敏化及類似術語係如熟習此項技術者已知來使用。該等刺激物包括(例如)死亡受體及存活途徑之效應物以及細胞毒性/化學治療及靶向劑及最後輻射治療劑。本發明之誘導細胞凋亡及類似術語用於鑑別化合物，該化合物在與其接觸之細胞中或與其他常用治療化合物組合執行程式化細胞死亡。
本發明中之細胞凋亡係如熟習此項技術者已知來使用。誘導與本發明化合物接觸之細胞中之細胞凋亡可能未必與抑制細胞增殖偶合。較佳地，抑制增殖及/或誘導細胞凋亡對具有異常細胞生長之細胞具有特異性。
此外，本發明化合物抑制細胞及組織中之蛋白激酶活性，以引起朝向去磷酸化受質蛋白之變化且作為功能性結果，例如誘導細胞凋亡、細胞週期阻滯及/或針對化學治療及標靶特異性癌症藥物之敏化。在一較佳實施例中，抑制Pi3K/Akt途徑單獨或與標準細胞毒性或靶向抗癌藥物組合誘導如本文所提及之細胞效應。
本發明化合物展示抗增殖及/或促細胞凋亡及/或化學敏化性質。因此，本發明化合物可用於治療過度增殖性病 症，尤其癌症。因此，本發明化合物可用於在罹患過度增殖性病症(如癌症)之哺乳動物(例如人類)中誘導抗增殖及/或促細胞凋亡及/或化學敏化效應。
本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防、較佳治療(過度)增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，該等疾病及病症包括良性贅瘤形成及惡性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，包括癌症及如下文所揭示之腫瘤類型。
本發明化合物在哺乳動物(人類)中因抑制癌症細胞之代謝活性而展示抗增殖及/或促細胞凋亡性質，儘管有不利生長條件(例如葡萄糖耗竭、缺氧或其他化學應力)，但該等癌症細胞仍能存活。
因此，本發明化合物可用於治療、改善或預防如本文所述疾病良性或惡性性質，例如用於抑制細胞贅瘤形成。
本發明中之贅瘤形成係如熟習此項技術者已知來使用。良性贅瘤形成係藉由不能在活體內形成侵蝕性轉移腫瘤之細胞過度增殖來描述。相反，惡性贅瘤形成係藉由具有多種細胞及生物化學異常之細胞來描述，該等異常能形成全身性疾病，例如在遠位器官中形成腫瘤轉移。
本發明化合物較佳可用於治療惡性贅瘤形成。可利用本發明化合物治療之惡性贅瘤的實例包括實體瘤及血液瘤。實體瘤可例示為乳房瘤、膀胱瘤、骨瘤、腦瘤、中樞及周圍神經系統瘤、結腸瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)瘤、食道瘤、子宮內膜瘤、生殖細胞瘤、頭頸瘤、 腎臟瘤、肝瘤、肺瘤、喉及下嚥瘤、間皮瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、前列腺瘤、直腸瘤、腎瘤、小腸瘤、軟組織瘤、睪丸瘤、胃瘤、皮膚瘤、輸尿管瘤、陰道瘤及陰戶瘤。惡性贅瘤形成包括例示為成視網膜細胞瘤及維爾姆斯瘤(Wilms tumor)之遺傳性癌症。另外，惡性贅瘤形成包括該等器官中之原發性腫瘤及遠位器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液腫瘤可例示為白血病及淋巴瘤之侵蝕性及惰性形式，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T-細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、血漿細胞贅瘤形成、副腫瘤症候群及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
在本發明另一態樣中，本發明化合物較佳可用於治療乳癌。
應注意，惡性贅瘤未必需要在遠位器官中形成轉移。某些腫瘤經由其侵蝕性生長性質對原發器官本身發揮摧毀效應。該等效應可破壞該組織及器官之結構，最終導致指定器官功能失效及死亡。
抗藥性對於標準癌症治療劑之頻繁失效尤其重要。此抗藥性係由各種細胞及分子機制引起。抗藥性之一個態樣係以PKB/Akt作為關鍵信號傳導激酶由抗細胞凋亡存活信號之組成型活化引起。Pi3K/Akt途徑之抑制導致針對標準化學治療劑或標靶特異性癌症治療劑之再敏化。因此，本發 明化合物之商業適用性並不限於癌症患者之一線治療。在一較佳實施例中，對癌症化學治療劑或標靶特異性抗癌藥物具有抗性之癌症患者亦適於利用該等用於(例如)二線或三線治療週期之化合物進行治療。特定而言，本發明化合物可用於與標準化學治療劑或靶向藥物組合來使腫瘤對該等藥劑再敏感。
本發明化合物適於治療、預防或改善如上文所述良性及惡性性質之疾病，例如良性或惡性贅瘤形成，尤其癌症，尤其對Pi3K/Akt途徑抑制敏感之癌症。
本發明進一步包括用於治療、預防或改善疾病、較佳治療罹患一種上述病況、疾患、病症或疾病之哺乳動物(包括人類)的方法。該方法之特徵在於將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與需要此治療之個體。
本發明進一步包括用於治療、預防或改善哺乳動物(包括人類)之對Pi3K/Akt途徑抑制起反應之疾病、較佳治療哺乳動物(包括人類)之對Pi3K/Akt途徑抑制起反應之疾病的方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與該哺乳動物。
本發明進一步包括用於抑制細胞中之蛋白激酶活性之方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與需要此療法之患者。
本發明進一步包括用於治療哺乳動物之良性或惡性性質之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症(例 如癌症，尤其彼等上述癌症疾病中之任一者)的方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與該哺乳動物。
本發明進一步包括用於在哺乳動物中抑制細胞過度增殖性或阻滯異常細胞生長之方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與該哺乳動物。
本發明進一步包括用於在良性或惡性贅瘤形成，尤其癌症之療法中誘導細胞凋亡的方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與需要此療法之個體。
本發明進一步包括用於使哺乳動物對化學治療或標靶特異性抗癌劑敏感之方法，包含將藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與該哺乳動物。
本發明進一步包括用於治療哺乳動物(包括人類)之良性及/或惡性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，尤其癌症之方法，包含藥理活性及治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物投與該哺乳動物。
本發明進一步包括用於治療實體瘤及血液瘤之方法，其中實體瘤可例示為乳房瘤、膀胱瘤、骨瘤、腦瘤、中樞及周圍神經系統瘤、結腸瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)瘤、食道瘤、子宮內膜瘤、生殖細胞瘤、頭頸瘤、腎臟瘤、肝瘤、肺瘤、喉及下嚥瘤、間皮瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、前列腺瘤、直腸瘤、腎瘤、小腸瘤、軟組織瘤、睪丸瘤、胃瘤、皮膚瘤、輸尿管瘤、陰道瘤及陰戶 瘤。惡性贅瘤形成包括例示為成視網膜細胞瘤及維爾姆斯瘤之遺傳性癌症。另外，惡性贅瘤形成包括該器官中之原發性腫瘤及遠位器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)且血液腫瘤可例示為白血病及淋巴瘤之侵蝕性及惰性形式，亦即非霍奇金氏病、慢性及急性骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T-細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、血漿細胞贅瘤形成、副腫瘤症候群及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明較佳態樣包括治療乳癌之方法。
本發明進一步係關於化合物用於產生醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物用於治療、預防及/或改善一或多種所述病患、較佳用於治療一或多種所述病患。
本發明進一步係關於化合物用於製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物用於治療、預防或改善、較佳治療過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，例如良性或惡性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，尤其癌症，尤其彼等上述癌症疾病及腫瘤類型。
本發明進一步係關於本發明化合物用於產生醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物用於預防或改善、較佳治療良性或惡性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，尤其癌症，例如彼等上述癌症疾病及腫瘤類型中之任一者。
本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防、較佳治療(過度)增殖性疾病 及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，其包括良性贅瘤及惡性贅瘤形成，包括癌症。
本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於產生醫藥組合物之用途，該醫藥組合物用於治療、預防或改善由單一蛋白激酶或多種蛋白激酶之功能失調介導之疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症。
本發明進一步係關於醫藥組合物(包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其用於治療及/或預防、較佳治療(過度)增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，該等疾病及/或病症包括良性贅瘤及惡性贅瘤形成，包括癌症。
本發明進一步係關於本發明化合物及醫藥上可接受之鹽用於製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物可用於使其對化學治療劑及/或標靶特異性抗癌劑敏感。
本發明進一步係關於本發明化合物用於製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物可用於使其對彼等本文所提及疾病，尤其癌症之輻射療法敏感。
本發明進一步係關於本發明化合物用於製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物可用於治療對蛋白激酶抑制劑療法敏感且不同於細胞贅瘤形成之疾病。該等非惡性疾病包括(但不限於)良性前列腺增生、神經纖維瘤病、皮膚病及骨髓發育不良症候群。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病 症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。多種病理病況與新異血管生長相關。該等病況包括(例如)糖尿病性視網膜病變、缺血型視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病變(Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638)、年齡相關性黃斑變性(AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855)、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植後再狹窄等。另外，與癌性及腫瘤組織相關之血液供給增加會刺激生長，從而導致腫瘤快速擴大及轉移。此外，腫瘤中生長新血管及淋巴管為背棄細胞(renegade cell)提供逃逸途徑，從而刺激轉移並導致癌症擴散。因此，可利用本發明化合物藉由(例如)以下方式來治療及/或預防上述血管生成病況中之任一者：抑制及/或減少血管形成；抑制、封阻、減少、降低等內皮細胞增殖或參與血管生成之其他類型細胞、以及引起此等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
本發明進一步係關於包含一或多種本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明進一步係關於包含一或多種本發明化合物及醫藥上可接受之助劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明含義中，助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑全部意指可添加至化合物中以獲得適於投與之醫藥 上可接受之組合物的添加劑。
因此，本發明係關於包含一或多種本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之添加劑的醫藥組合物。
本發明醫藥組合物係藉由本身已知且為熟習此項技術者所熟悉之方法來製備。就醫藥組合物而言，本發明化合物(=活性化合物)係如此或較佳與適宜醫藥添加劑組合應用，例如呈以下形式：錠劑、塗佈錠劑、糖衣藥丸、丸劑、扁囊劑、顆粒、膠囊、囊片、栓劑、貼片(例如TTS)、乳液(例如微乳液或脂質乳液)、懸浮液(例如奈米懸浮液)、凝膠、增溶物或溶液(例如無菌溶液)，或囊封於脂質體中或呈β-環糊精或β-環糊精衍生物包合複合物或諸如此類，該活性化合物之含量有利地介於0.1%與95%之間且其中藉由合適選擇添加劑，可達成非常適於活性化合物及/或所期望作用起始之醫藥投與形式(例如延遲釋放形式或腸溶形式)。
熟習此項技術者因其專業知識而熟悉適於期望醫藥調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。除溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質及其他活性化合物添加劑外，亦可使用(例如)抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑(例如聚氧乙烯三蓖麻油酸酯35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15或諸如此類)、著色劑、錯合劑、滲透促進劑、穩定劑、填充劑、黏合劑、增稠劑、崩解劑、緩衝劑、pH調節劑(例如以獲得中性、鹼性或酸性調配物)、聚合物、潤滑劑、塗佈劑、推進 劑、張力調節劑、表面活性劑、矯味劑、甜味劑或染料。
特定而言，使用適於期望調配物及期望投與模式之類型的添加劑。
投與本發明之化合物、醫藥組合物或組合可以通常接受之業內可獲取之投與模式中的任一者來實施。適宜投與模式之闡釋性實例包括靜脈內、口、鼻、非經腸、局部、經皮及直腸遞送。口及靜脈內遞送較佳。
通常，所投與本發明醫藥組合物可使得活性化合物之劑量在Pi3K/Akt途徑抑制劑慣用之範圍內。特定而言，每日0.01 mg至4000 mg活性化合物之範圍內之劑量對體重為70 kg之平均成人患者較佳。就此而言，應注意，劑量取決於(例如)所用特定化合物、所治療物種、年齡、體重、總體健康狀況、所治療個體之性別及飲食、投與模式及時間、排泄速率、欲治療疾病之嚴重程度及藥物組合。
醫藥組合物可以每日單次劑量或以每日多次亞劑量(例如2至4次劑量)投與。醫藥組合物之單次劑量單位可含有(例如)0.01 mg至4000 mg、較佳0.1 mg至2000 mg、更佳0.5 mg至1500 mg、最佳1 mg至500 mg活性化合物。此外，醫藥組合物可適於藉由(例如)以下方式每週、每月或甚至更不頻繁投與：使用植入(例如皮下或肌內植入)、使用呈微溶性鹽形式之活性化合物或使用偶合至聚合物之活性化合物。
本發明進一步係關於包含一或多種選自本發明化合物之第一活性成份及一或多種選自化學治療抗癌劑及標靶特異 性抗癌劑之第二活性成份的組合，其用於(例如)治療、預防或改善對Pi3K/Akt途徑抑制起反應或對該途徑敏感之疾病，例如良性或惡性性質之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症、更具體而言良性或惡性增生，尤其癌症，例如彼等上述癌症疾病中之任一者，尤其乳癌。
本發明進一步係關於包含一或多種本發明化合物作為唯一活性成份及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物的用途，該醫藥組合物用於製造用以治療及/或預防上述病患之醫藥產品。
本發明進一步係關於包含一或多種本發明化合物作為唯一活性成份及醫藥上可接受之添加劑之醫藥組合物的用途，該醫藥組合物用於製造用以治療及/或預防上述病患之醫藥產品。
端視欲治療或預防之具體疾病而定，通常投與以治療或預防該疾病之額外治療活性劑可視情況與本發明化合物共投與。本文所用通常投與以治療或預防具體疾病之額外治療劑稱為適於所治療疾病。
作為本發明化合物之組合伴侶的上文所提及抗癌劑意欲包括其醫藥上可接受之衍生物，例如其醫藥上可接受之鹽。
熟習此項技術者意識到共投與額外治療劑之總日劑量及投與形式。該(等)總日劑量可端視所組合藥劑在寬範圍內變化。
在實踐本發明時，本發明化合物可在組合療法中與一或 多種標準治療劑(化學治療劑及/或標靶特異性抗癌劑)，尤其業內已知抗癌劑(例如彼等上述者中之任一者)單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯(例如以組合單位劑型形式、以分離單位劑型形式、以毗鄰離散單位劑型形式、以固定或非固定組合形式、以部分套組形式或以混合物形式)投與。
在此情形下，本發明進一步係關於包含第一活性成份(其係至少一種本發明化合物)及第二活性成份(其係至少一種業內已知抗癌劑，例如彼等上文所提及者中之一或多者)之組合，其用於單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯用於治療、例如用於治療彼等本文所提及疾病中之任一者。
本發明進一步係關於包含第一活性成份(其係至少一種本發明化合物)及第二活性成份(其係至少一種業內已知抗癌劑，例如彼等上述所提及者中之一或多者)及視情況醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物，其用於單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯用於治療。
本發明進一步係關於組合產品，其包含a.)至少一種經醫藥上可接受之載劑或稀釋劑調配之本發明化合物、及b.)至少一種與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑調配之業內已知抗癌劑，例如彼等上文所提及者中之一或多者。
本發明進一步係關於部分套組，其包含第一活性成份(其係本發明化合物)與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製 劑；第二活性成份(其係業內已知抗癌劑，例如彼等上文所提及者中之一者)與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製劑；該套組用於同時、同步、依序、單獨或按時間順序交錯用於治療。視情況，該套組包含其用於療法之說明書，例如用以治療過度增殖性疾病及對Pi3K/Akt途徑抑制起反應或對其敏感之疾病，例如良性或惡性贅瘤形成，尤其癌症、更確切地彼等上述癌症疾病中之任一者。
本發明進一步係關於包含至少一種本發明化合物及至少一種業內已知抗癌劑之組合製劑，其用於同時、同步、依序或單獨投與。
本發明進一步係關於具有Pi3K/Akt途徑抑制活性之本發明組合、組合物、調配物、製劑或套組。
另外，本發明進一步係關於用於在組合療法中治療患者之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症(例如癌症)的方法，其包含將如本文所述組合、組合物、調配物、製劑或套組投與有需要之該患者。
另外，本發明進一步係關於用於治療患者之良性或惡性性質之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症(例如癌症)的方法，其包含在組合療法中將醫藥活性及治療有效及耐受量之醫藥組合物(其包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑、及醫藥活性及治療有效及耐受量之一或多種業內已知抗癌劑(例如本文所提及者中之一或多者))單獨、同時、同步、依序或按時間順序交錯投與有需要之該患者。
另外，本發明係關於用於治療、預防或改善患者之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症(例如良性或惡性贅瘤形成，例如癌症，尤其彼等本文所提及任一種癌症疾病)的方法，其包括向有此需要之患者單獨、同時、同步、依序或按時間順序交錯投與一定量之第一活性化合物(其係本發明化合物)及一定量之至少一種第二活性化合物，該至少一種第二活性化合物係標準治療劑，尤其至少一種業內已知抗癌劑，如，例如彼等本文所提及一或多種化學治療及標靶特異性抗癌劑，其中該第一活性化合物及該第二活性化合物之量可產生治療效應。
另外，本發明係關於用於治療、預防或改善，尤其治療患者之過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症(例如良性或惡性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，例如癌症，尤其彼等本文所提及之任一種癌症疾病及腫瘤類型)之方法，其包括投與本發明組合。
另外，本發明進一步係關於本發明組合物、組合、調配物、製劑或套組用於製造醫藥產品(如，例如商業包裝或藥劑)之用途，用於治療、預防或改善，尤其治療過度增殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，例如惡性或良性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，如，例如癌症，尤其彼等本文所提及疾病及腫瘤類型。
本發明進一步係關於包含一或多種本發明化合物以及說明書之商業包裝，其用於與一或多種化學治療劑及/或標靶特異性抗癌劑(例如彼等本文所提及者中之任一者)同 時、同步、依序或單獨使用。
本發明進一步係關於基本上由一或多種作為唯一活性成份之本發明化合物以及說明書組成之商業包裝，其用於與一或多種化學治療劑及/或標靶特異性抗癌劑(例如彼等本文所提及者中之任一者)同時、同步、依序或單獨使用。
本發明進一步係關於包含一或多種化學治療劑及/或標靶特異性抗癌劑(例如彼等本文所提及者中之任一者)以及說明書之商業包裝，其用於與一或多種本發明化合物同時、同步、依序或單獨使用。
本發明組合療法之情形中所提及之組合物、組合、製劑、調配物、套組或包裝亦可包括一種以上本發明化合物及/或一種以上所提及業內已知抗癌劑。
本發明組合或部分套組之第一及第二活性成份可以分離調配物(即彼此獨立地)形式提供，隨後將其放在一起用於同時、同步、依序、單獨或按時間順序交錯用於組合療法；或以組合包裝之分離組份形式包裝並呈現在一起用於同時、同步、依序、單獨或按時間順序交錯用於組合療法。
本發明組合或部分套組之第一及第二活性成份之醫藥調配物的類型可一致，即兩種成份皆調配於分離錠劑或膠囊；或可不同，即適於不同投與形式，例如一種活性成份調配呈錠劑或膠囊且另一者調配用於(例如)靜脈內投與。
本發明組合、組合物或套組之第一及第二活性成份之量可一起包含治療有效量，其用於治療、預防或改善過度增 殖性疾病及/或對誘導細胞凋亡有反應之病症，尤其彼等本文所提及疾病中之一者，例如惡性或良性贅瘤形成，尤其惡性贅瘤形成，例如癌症、如彼等本文所提及癌症疾病及腫瘤類型中之任一者。
另外，本發明化合物可用於癌症之手術前或手術後治療。
另外，本發明化合物可與輻射療法組合使用。
熟習此項技術者應瞭解，本發明並不限於本文所述具體實施例，而是涵蓋該等實施例屬於本發明之精神及範圍內之所有修改，如由隨附申請專利範圍所界定。
以下實例更詳細地闡釋本發明，而非對其進行限制。未明確闡述製備之其他本發明化合物可以類似方式製備。
實例中所提及之化合物及其鹽代表本發明之較佳實施例，且申請專利範圍涵蓋具體實例中所揭示式(I)化合物中殘基之所有子組合。
實驗部分內所用術語「根據」之含義係所提及程序將以「與...類似」之方式來使用。
實驗部分
下表列示此段落中及中間體實例及實例部分中所用之縮寫故在正文本體內不需對其進行解釋。NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。化學名稱係使用ACD/Name Batch 12.01版或使用在MDL ISIS Draw中執行之AutoNom2000來產生。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來替代AutoNom2000產生之名稱。
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。
本申請案中所述本發明各態樣係藉由以下實例來闡釋，該等實例並不意欲以任何方式限制本發明。
實例 UPLC-MS標準程序
除非另有說明，否則分析型UPLC-MS係使用UPLC-MS方法1來實施。除非指示負模式(ES-)，否則質量(m/z)係自正模式電噴射離子化報告。
方法1：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水+0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B、1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；注射：2 μl；DAD掃描：210-400 nm，ELSD
方法2：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水+0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B、1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；注射：2 μl；DAD掃描：210-400 nm，ELSD
方法3：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水+0.1%氨，溶析液b：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B、1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；注射：2 μl；DAD掃描：210-400 nm；ELSD
方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水+0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B、1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；注射：2 μl；DAD掃描：210-400 nm；ELSD
中間體實例 中間體實例Int-1： {1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]-環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：[1-(4-溴苯基)環丁基]胺基甲酸第三丁基酯
市售1-(4-溴苯基)環丁胺鹽酸鹽之游離鹼[CAS 1193389-40-0](8.99 g,34.24 mmol,1.0 eq)製備如下：將(8.99 g,34.24 mmol,1.0 eq)鹽酸鹽吸收於DCM中並依序用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌且將有機部分乾燥並濃縮。
在氮中將粗製胺吸收於無水THF(120 mL)及二異丙基乙基胺(17.62 mL,102.7 mmol,3.0 eq)中並添加二碳酸二第三丁基酯(8.22 g,37.6 mmol,1.1 eq)存於THF(20 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。使混合物在EtOAc與水之間分配並用鹽水洗滌經萃取有機相且在真空中濃縮，獲得標題化合物。
另一選擇為，可藉由已知方法(例如彼等WO 2008/70041中所給出者)尤其自市售(4-溴苯基)乙腈製備標題化合物。
步驟2：[1-(4-氰基苯基)環丁基]胺基甲酸第三丁基酯
可藉由已知方法(例如彼等WO 2008/70041中所給出者)尤其自[1-(4-溴苯基)環丁基]胺基甲酸第三丁基酯製備標題化合物。
另一選擇為，可自市面獲得[1-(4-氰基苯基)環丁基]胺基甲酸第三丁基酯(CAS 1032349-97-5)。
步驟3：{1-[4-(苯基乙醯基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
可藉由已知方法(例如彼等WO 2008/70041中所給出者)尤其自[1-(4-氰基苯基)環丁基]胺基甲酸第三丁基酯製備標題化合物。
步驟4：(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[Int-1A]
在0℃下將{1-[4-(苯基乙醯基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(5.0 g,13.68 mmol,1.0 eq)及三溴化吡啶鎓(4.38 g,13.68 mmol,1.0 eq)存於THF(78 mL)中之混合物攪拌30分鐘。使混合物在EtOAc與水之間分配且分別用硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌有機相，乾燥並經由塗佈聚矽氧之濾紙在真空中濃縮，獲得粗製標題化合物(5.44 g，純度為93%，藉由UPLC-MS測定)，其不經進一步純化即使用。UPLC-MS(方法4)：RT=1.49 min；m/z=442.21(ES-,M-H,M=C23H26 79BrNO3)。
步驟5：{1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]吡 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯[Int-1]
在回流下將以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g，約80%純度，1.87 mmol，1.0 eq)、6- 甲基嗒-3-胺(CAS-Nr.18591-82-7,0.245 g,2.24 mmol,1.2 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(0.33 mL,1.87 mmol,1.0 eq)及經活化3Å分子篩存於異丙醇(5.7 mL)中之混合物加熱7小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液。對粗製產物之UPLC分析指示>90%之純度。粗製產物不進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(方法1)：RT=1.41 min；m/z=455.89(M+H)。
中間體實例Int-2： {1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在回流下將以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)-胺基甲酸第三丁基酯(1.85 g，約80%純度，3.45 mmol,1.0 eq)、6-乙基嗒-3-氯化銨(CAS-Nr.1178585-42-6,0.660 g,4.14 mmol,1.2 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(1.20 mL,6.89 mmol,2.0 eq)及經活化3Å分子篩存於異丙醇(10.5 mL)中之混合物加熱12小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液。經由MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：己烷->己 烷/乙酸乙酯2/1)純化粗製混合物，獲得700 mg(43%產率)純度為69%(UPLC)之標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.53 min；m/z=469.34(M+H)。
中間體實例Int-3： (1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
在回流下將以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.85 g，約80%純度，3.45 mmol，1.0 eq)、6-(三氟甲基)嗒-3-胺(CAS-Nr.935777-24-5,0.674 g,4.14 mmol,1.2 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(0.60 mL,6.89 mmol,1.0 eq)及經活化3Å分子篩存於異丙醇(10.5 mL)中之混合物加熱7小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液。經由MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)純化粗製混合物，獲得680 mg(34%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.56 min；m/z=509.29(M+H)。
中間體實例Int-4： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑 并[1,2-b]嗒 -6-甲酸乙酯
在回流下將以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(3.3 g，約80%純度，5.79 mmol)、6-胺基嗒-3-甲酸乙酯(CAS-Nr.98548-01-7,1 g,5.57 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.97 mL,5.57 mmol)及經活化3Å分子篩存於異丙醇(30.4 mL)中之混合物加熱20小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，將其吸收於DCM中且用稀鹽酸水溶液(1N)及鹽水洗滌，乾燥並在真空中濃縮，獲得粗製標題化合物。藉由在二氧化矽上層析(梯度溶析：己烷：EtOAc 9：1至己烷：EtOAc 1：1)達成純化，獲得標題化合物(2.80 g,92%純度，90%產率)。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.51 min；m/z=513.41(M+H)。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ=8.29(d,1H),7.74(d,1H),7.50-7.56(m,8H),7.31(d,2H),4.33(q,2H),2.28-2.39(m,4H),1.88-1.99(m,1H),1.68-1.80(m,1H),1.26-1.29(m,9H),1.08(br s,3H)。
中間體實例Int-5： (1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁 基)胺基甲酸第三丁基酯
在回流溫度下以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.67 g,1.50 mmol)、3-胺基-6-甲氧基嗒(CAS註冊號7252-84-8，0.23 g,1.80 mmol,1.2 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(0.74 mL,1.50 mmol,1.0 eq)及經活化3Å分子篩粉末(10 g)存於異丙醇(78 mL)中之混合物加熱8 h。冷卻後，經由矽藻土墊過濾混合物。用DCM洗滌矽藻土，且用水洗滌合併之有機物，用硫酸鈉乾燥且在減低壓力下濃縮，獲得(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.55 g,78%產率)。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.52 min；m/z(相對強度)471(95,(M+H)+),943(100,2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)469(20,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81 br s,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38 m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6 Hz,1H),7.28(d,J=8.5 Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6 H,1H)。
中間體實例Int-6： (1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁 基)胺基甲酸第三丁基酯
在回流溫度下將以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備之粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(5.80 g,13.1 mmol)、3-胺基-4,6-二溴嗒(CAS註冊號1206487-35-5,3.96 g,15.7 mmol,1.2 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(2.3 mL,13.0 mmol,1.0 eq)及經活化3Å分子篩粉末(10 g)存於異丙醇(70 mL)中之混合物加熱8 h。冷卻後，經由矽藻土墊過濾混合物。用DCM洗滌矽藻土，且用水洗滌合併之有機物，用硫酸鈉乾燥並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：100%己烷2.0 min.，梯度變至75%己烷/25% EtOAc 2.5 min.，75%己烷/25% EtOAc 4.5 min.，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 2 min.，50%己烷/50% EtOAc 4.5 min.，梯度變至100% EtOAc 2.5 min.，100% EtOAc 5.7 min.)純化剩餘材料，獲得部分純化之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(2.65 g，約82%純，28%產率)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.67 min；m/z(相對強度)597(50,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81(m,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38 m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6 Hz,1H),7.28(d,J=8.5 Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6 Hz,1H)。
以下實例係以與中間體實例Int-6類似之方式藉由使合適胺與(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[以與針對中間體實例Int-1A所述類似之方式製備]反應來製備。
中間體實例Int-7： (1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
用冰浴冷卻以與針對中間體實例Int-6所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.10 g,0.17 mmol存於MeOH(3 mL)中之溶液且用甲醇鈉(0.5 M，存於MeOH中，0.40 mL,0.20 mmol,1.2 eq)逐滴處理。使所得溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h，此後添加額外甲醇鈉(0.5 M，存於甲醇中，0.40 mL,0.20 mmol,1.2 eq)。使所得溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h，此後添加額外甲醇鈉(0.5 M，存於MeOH中，0.40 mL,0.20 mmol,1.2 eq)。將所得溶液添加至冰水中，用DCM(3×25 mL)萃取混合物水溶液。將合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)且在減低壓力下濃縮，獲得不純之(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(102 mg，約78%純)。此材料不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.67 min；m/z(相對強度)549(90,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81(br s,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38 m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6 Hz,1H),7.28(d,J=8.5 Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6 H,1H)。
以下實例係以與中間體實例Int-7類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與甲醇鈉於甲醇中反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-7類似之方式藉由使合適 胺基甲酸酯與甲醇鈉於乙醇中反應來製備。
中間體實例Int-8： (1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
用甲醇鈉(0.5 M，存於MeOH中，11.0 mL,5.51 mmol,5.0 eq)逐滴處理以與針對中間體實例Int-6所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.66 g,1.10 mmol)存於MeOH(10 mL)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌12 h。在120℃下將所得溶液在微波裝置中輻照90分鐘。將所得溶液添加至冰水中，且用DCM(3×50 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP 10 g柱：100%己烷2.0 min.，梯度變至70%己烷/30% DCM 3 min.，70%己烷/ 30% DCM 3 min.，梯度變至50%己烷/50% DCM 4 min.，50%己烷/50% DCM 3.5 min.，梯度變至95%己烷/5% DCM 5.5 min.，95%己烷/5% DCM 5.5 min.)純化所得材料，獲得(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.19 g,34%)、之後(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸甲酯(0.029 g,5.4%)。
(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯：UPLC-MS(方法3)：RT=1.53 min；m/z(相對強度)501(50,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.18(br s,3H),1.22-1.35(br s,6H),1.67-1.79(br s,1H),1.87-1.98(br s,1H),2.27-2.37(m,4H),3.77(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d,J=8.3 Hz,2H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.56(m,2H)。
(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸甲基酯：UPLC-MS(方法3)：RT=1.36 min；m/z(相對強度)459(70,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)457(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.66-1.81(m,1H),1.86-2.02(br s,1H),2.35(br t,J=7.3 Hz,4H),3.41(br s,3H),3.76(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d,J=8.3 Hz,2H),7.38-7.51(m,5H),7.51-7.57(m,2H),7.87(br s,1H)。
中間體實例Int-9： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在高壓釜中向以與針對中間體實例Int-7所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.41 g,0.75 mmol)存於MeOH(10 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.12 g,0.15 mmol,0.20當量)及三乙基胺(0.11 mL,0.82 mmol,1.1當量)。用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃下)對高壓釜加壓，加熱至110℃，且在此溫度下攪拌22 h。在減低壓力下濃縮所得溶液。自MeOH結晶所得材料，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.34 g,85%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.46 min；m/z(相對強度)529(70,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)527(5,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.18(br s,3H),1.22-1.35(br s,6H),1.67-1.79(br s,1H),1.87-1.98(br s,1H),2.27-2.37(m,4H),3.77(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d, J=8.3 Hz,2H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.56(m,2H)。
中間體實例Int-10： {1-[4-(6-胺甲醯基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(方法1)
在130℃下將以與中間體實例Int-9類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.20 g,0.38 mmol)存於氨存於MeOH(7 N,15 mL)及THF(1 mL)中之溶液中的混合物在微波裝置中輻照90 min。藉由過濾收集固體，獲得{1-[4-(6-胺甲醯基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.12 g,63%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.30 min；m/z(相對強度)514(70,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)512(90,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.39(br s,6H),1.65-1.81(br s,1H),1.86-2.02(br m,1H),2.28-2.39(m,4H),3.77(s,3H),4.13(s,3H),7.15(s,1H),7.30(d,J=8.3 Hz,2H),7.41-7.55(m,7H),7.56-7.62(m,2H),7.82(br s,1H)。
以下實例係以與中間體實例Int-10類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與氨存於MeOH中之溶液反應來製備：
以下實例係以與中間體實例Int-10類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與甲胺存於MeOH中之溶液反應來製備：
中間體實例Int-11： {1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-7所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.075 g,0.14 mmol)及5%碳載鈀(0.007 g)存於DMF(1 mL)中之混合物中添加甲酸鈉(0.074 g,1.09 mmol,8.0 eq)存於水(0.2 mL)中之溶液。在80℃下將所得混合物攪拌3 h，用MeOH(10 mL)稀釋且在室溫下攪拌1 h。經由膜過濾器過濾所得溶液，且用MeOH(1 mL)洗滌固體。用EtOAc(25 mL)稀釋所得溶液，用水(2×25 mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)且在減低壓力下濃縮，獲得純度為約75%之{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.058 g,90%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.44 min；m/z(相對強度)471(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)512(90,(M-H)-)。
以下實例係以與中間體實例Int-11類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與甲酸鈉及鈀觸媒反應來製備。
中間體實例Int-12： {1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在氬氣氛中將以與針對中間體實例Int-7所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.30 g,0.54 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.006 g,0.005 mmol,10 mol%)存於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)中之混合物攪拌10 min，然後依序用K2CO3(0.075 g,0.54 mmol,1.0 eq)、水(1.5 mL)及乙烯基硼酸酐嘧啶複合物(如J.Org.Chem.2002,67,4968中所述製備；0.13 g,0.54 mmol,1.0 eq)處理。在回流溫度下將所得混合物加熱16 h，然後添加至水(15 mL)中。用EtOAc(2×25 mL)萃取所得混合物。用水(25 mL)洗滌合併的有機相，乾燥(Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷1.5 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 2.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 3.0 min，50%己烷/50% EtOAc 4.0 min，梯度變至100% EtOAc 4.5 min，100% EtOAc 7.7 min)純化所得材料，獲得{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.25 g,92%)： UPLC-MS(方法3)：RT=1.55 min；m/z(相對強度)497(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)495(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.80-1.37(br m,9H),1.65-1.80(br s,1H),1.85-2.01(br m,1H),2.27-2.37(m,4H),4.02(s,3H),5.63(d,J=11.3 Hz,1H),6.27(d,J=17.7 Hz,1H),6.64(dd,J=10.0,17.7 Hz,1H),7.04(s,1H),7.27(d,J=8.5 Hz,2H),7.42-7.55(m,8H)。
以下實例係以與中間體實例Int-12類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與乙烯基硼酸酐吡啶複合物反應來製備。
中間體實例Int-13： {1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯 基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
使用H-Cube流動反應器(Pd/C柱)將以與針對中間體實例Int-12所述類似之方式製備之{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.20 g,0.40 mmol)存於甲醇(8 mL)中的溶液氫化。在減低壓力下濃縮所得溶液，獲得{1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.20 g,100%)：1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.08-1.35(br m,9H),1.19(t,J=7.5 Hz,3H),1.66-1.83(br s,1H),1.85-2.03(br m,1H),2.26-2.37(m,4H),2.68(q,J=7.5 Hz,2H),4.05(s,3H),6.70(s,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,2H),7.41-7.53(m,8H)。
以下實例係以與中間體實例Int-13類似之方式藉由使用H-Cube流動反應器將合適胺基甲酸酯氫化來製備。
中間體實例Int-14： (1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
用Ar對以與針對中間體實例Int-7.1所述類似之方式製備之{1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.15 g,0.27 mmol)、3-嘧啶硼酸(0.040 g,0.33 mmol,1.2當量)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.022 g,0.03 mmol,0.1當量)、Na2CO3(0.086 g,0.81 mmol,3.0當量)存於二噁烷(2.9 mL)及水(0.4 mL)中之混合物實施鼓泡，隨後置於氬氣氛中且在微波裝置中在105℃下輻照90 min。隨後將反應混合物添加至水(10 mL)、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)及CH2Cl2(20 mL)之混合物中。將所得混合物激烈地攪拌30分鐘。分離有機相， 乾燥(無水Na2SO4)並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 2.5 min，50%己烷/50% EtOAc 3.5 min，梯度變至100% EtOAc 3.0 min，100% EtOAc 4.8 min)純化所得材料，獲得(1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.046 g,31%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.62 min；m/z(相對強度)552(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)550(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.98-1.37(br m,9H),1.66-1.81(br s,1H),1.85-2.00(br m,1H),2.27-2.38(m,4H),7.31(d,J=8.5 Hz,2H),7.49-7.58(m,7H),7.64(ddd,J=7.0,4.7,0.8 Hz,1H),7.85(s,1H),8.75(ddd,J=4.9,1.5 Hz,1H),8.81(app dt,J=8.1,1.9 Hz,1H),9.56(dd,J=2.3,0.6 Hz,1H)。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與[1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與[1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]硼酸反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與(4-氟苯基)硼酸反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合適胺基甲酸酯與環丙基硼酸反應來製備。
以下實例係以與中間體實例Int-14類似之方式藉由使合 適胺基甲酸酯與吡啶-4-基硼酸反應來製備。
中間體實例Int-15： 三氟甲磺酸2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基酯
在-20℃下在氬中向以與針對中間體實例Int-11.3所述類似之方式製備之{1-[4-(8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.34 g,0.75 mmol)及三乙基胺(0.25 mL,1.73 mmol,2.3當量)存於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.15 mL,0.90 mmol,1.2當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，攪拌1 h，並冷卻至-10℃。添加額外三乙基胺(0.25 mL,1.73 mmol,2.3當 量)及三氟甲磺酸酐(0.15 mL,0.90 mmol,1.2當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。用50%水/50%飽和NaHCO3溶液(10 mL)處理混合物。用DCM(3×10 mL)萃取混合物水溶液，乾燥(無水Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 3.5 min，50%己烷/50% EtOAc 4.0 min，梯度變至100% EtOAc 3.5 min，100% EtOAc 4.5 min)純化所得材料，獲得三氟甲磺酸2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基酯(0.15 mg,34%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.63 min；m/z(相對強度)588(40,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)587(20,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.36(br m,9H),1.68-1.80(br s,1H),1.88-2.00(br m,1H),2.30-2.38(m,4H),7.33(d,J=8.6 Hz,2H),7.47-7.57(m,7H),7.62,(d,J=5.3 Hz,1H),8.60(d,J=5.3 Hz,1H)。
中間體實例Int-16： {1-[4-(6-氯-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-6.1所述類似之方式製備之{1- [4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(2.49 g,4.50 mmol)存於DMF(63 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(2.21 g,22.5 mmol,5.0當量)，且在140℃下將所得混合物在微波裝置中輻照90 min。將所得混合物添加至冰水(200 mL)中。用4：1 DCM/異丙醇溶液(4×50 mL)萃取水混合物。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相，且在減低壓力下濃縮，獲得褐色油狀物(2.6 g)。將油狀物與MeOH一起研磨，獲得黃色粉末狀{1-[4-(6-氯-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.60 g,27%)：UPLC-MS(方法3)：RT=0.93 min；m/z(相對強度)491(100,(M+H)+),981(80,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)489(100,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.35(br m,9H),1.65-1.80(br s,1H),1.86-1.99(br m,1H),2.25-2.39(m,5H),6.45(s,1H),7.29(d,J=8.7 Hz,2H),7.42-7.52(m,8H)。
中間體實例Int-17： (1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-16所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁 基}胺基甲酸第三丁基酯(1.90 g,3.87 mmol)存於DMF(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.88 g,11.6 mmol,3.0當量)及苄基溴(0.58 mL,4.84 mmol,1.25當量)，且在140℃下將所得混合物在微波裝置中輻照90 min。在室溫下將所得混合物攪拌16 h。將所得混合物添加至冰水(100 mL)中。用4：1 DCM/異丙醇溶液(3×50 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。將所得油狀物與乙醇一起研磨，獲得粉末狀(1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.93 g,41%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.51 min；m/z(相對強度)581(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)579(90,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.98-1.35(br m,9H),1.64-1.78(br s,1H),1.84-2.00(br m,1H),2.25-2.37(m,4H),5.48(s,2H),7.08(s,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,2H),7.37-7.57(m,13H)。
中間體實例Int-18： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在高壓釜中向以與針對中間體實例Int-17所述類似之方 式製備之(1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.91 g,1.48 mmol)存於MeOH(20 mL)及THF(2 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.24 g,0.30 mmol,0.20當量)及三乙基胺(0.23 mL,1.63 mmol,1.1當量)。用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃下)對高壓釜加壓，加熱至100℃，且在此溫度下攪拌18 h。在減低壓力下濃縮所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 25 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 6.0 min，50%己烷/50% EtOAc 6.5 min，梯度變至10%己烷/90% EtOAc 6.0 min，梯度變至100% EtOAc 2.7 min,100% EtOAc 26.7 min)純化所得材料，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.34 g,44%)：UPLC-MS(方法3)：RT=0.89 min；m/z(相對強度)515(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)513(100,(M-H)-)。
中間體實例Int-19： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在室溫下將以與針對中間體實例Int-18所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-羥基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.16 g,0.32 mmol)、碘乙烷(0.50 mL,0.63 mmol,2.0當量)及碳酸銫(0.31 g,0.94 mmol,3.0當量)存於DMF(6 mL)中之混合物攪拌1 h，隨後在50℃下攪拌3 h。然後將反應混合物添加至冰水(20 mL)中。用4：1 DCM/異丙醇溶液(2×25 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至55%己烷/45% EtOAc 2.0 min，55%/45% EtOAc 3.0 min，梯度變至4%己烷/96% EtOAc 5.5 min，梯度變至100% EtOAc 0.5 min，100% EtOAc 7.2 min)純化所得材料，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.072 g,42%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.50 min；m/z(相對強度)543(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)541(10,(M-H)-)。
以下實例係以與中間體實例Int-19類似之方式藉由使合適酚與2-甲氧基乙基溴反應來製備。
中間體實例Int-20： (1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑并-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
用Ar對以與針對中間體實例Int-7.1所述類似之方式製備之{1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.78 g,1.42 mmol)、1H-咪唑并-2-基硼酸(0.024 g,2.13 mmol,1.5當量)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)CDM錯合物(0.12 g,0.14 mmol,0.1當量)及氟化銫(0.65 g,4.25 mmol,3.0當量)存於二甲氧基甲烷(12 mL)中之混合物實施鼓泡，隨後置於密封小瓶中之氬氣氛中，且在100℃下加熱3天。然後將反應混合物添加至冰水(50 mL)中。用4：1 DCM/異丙醇溶液(4×50 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機物並在減 低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 25 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至50%己烷/20% EtOAc 3.5 min，50%己烷/50% EtOAc 4.5 min，梯度變至100% EtOAc 5.0 min，100% EtOAc 8.7 min)純化所得材料，獲得(1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑并-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.28 g,37%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.54 min；m/z(相對強度)541(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)539(30,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.37(br m,9H),1.68-1.80(br s,1H),1.88-2.00(br m,1H),2.27-2.39(m,4H),7.27(app q,J=0.8 Hz,1H),7.33(d,J=8.6 Hz,2H),7.50-7.55(m,5H),7.59(d,J=8.6 Hz,2H),7.92(s,1H),8.81(app t,J=1.4 Hz,1H),9.28-9.29(m,1H)。
中間體實例Int-21： {1-[4-(6-胺甲醯基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(方法2)
在高壓釜中向以與針對中間體實例Int-7.3所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.54 g,1.00 mmol)存於氨存於MeOH(7 N；5.7 mL,40 mmol,40當量)中 之溶液中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)DCM錯合物(0.16 g,0.20 mmol,0.20當量)。用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃下)對高壓釜加壓，將其加熱至100℃，且在此溫度下攪拌18 h。將所得材料過濾且在減低壓力下濃縮，獲得{1-[4-(6-胺甲醯基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.29 g,57%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.29 min；m/z(相對強度)514(70,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)512(100,(M-H)-)。
中間體實例Int-22： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-甲酸甲酯
在高壓釜中向以與針對中間體實例Int-15所述類似之方式製備之三氟甲磺酸2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基酯(0.15 g,0.25 mmol)存於MeOH(0.4 mL)及THF(0.04 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.040 g,0.050 mmol,0.20當量)及三乙基胺(0.040 mL,0.27 mmol,1.1當量)。
用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃下)對高壓釜加壓，加熱至100℃，且在此溫度下攪拌18 h。在減低壓力下濃縮所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 2.5 min，梯度變至70%己烷/30% EtOAc 3.0 min，70%己烷/30% EtOAc 2.5 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 3.5 min，50%己烷/50% EtOAc 4.0 min，梯度變至100% EtOAc 1.0 min，100% EtOAc 5.8 min)純化所得材料，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-甲酸甲酯(0.081 g,63%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.46 min；m/z(相對強度)499(20,(M+H)+),997(70,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)497(100,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.00-1.36(br m,9H),1.65-1.81(br s,1H),1.86-2.02(br m,1H),2.26-2.38(m,4H),3.98(s,3H),7.31(d,J=8.5 Hz,2H),7.46-7.58(m,8H),7.64(d,J=4.5 Hz,1H),8.58(d,J=4.7 Hz,1H)。
中間體實例Int-23： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6,8-二甲酸二甲酯
在高壓釜中向以與針對中間體實例Int-6所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.51 g,0.80 mmol)存於MeOH(1.3 mL)及THF(0.13 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.13 g,0.16 mmol,0.20當量)及三乙基胺(0.12 mL,0.88 mmol,1.1當量)。用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃下)對高壓釜加壓，加熱至100℃，且在此溫度下攪拌18 h。在減低壓力下濃縮所得溶液。將所得材料過濾且在減低壓力下濃縮，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6,8-二甲酸二甲酯(0.45 g,100%)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.46 min；m/z(相對強度)557(100,(M+H)+)。
中間體實例Int-24： {1-[4-(6,8-二胺甲醯基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(1)及2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6,8-二甲醯胺(2，方法1)
在130℃下將以與針對中間體實例Int-23所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6,8-二甲酸二甲酯(0.45 g,0.81 mmol)存於氨存於MeOH(7 N,11.5 mL)中之溶液中的溶液在微波裝置中輻照90 min。在減低壓力下濃縮所得混合物。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 25 g柱，100% DCM 4.5 min，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1.0 min，95% DCM/5% MeOH 5.0 min，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1.0 min，90% DCM/10% MeOH 8.1 min，梯度變至80% DCM/20% MeOH 2.0 min，80% DCM/20% MeOH 8.2 min)純化所得材料，獲得{1-[4-(6,8-二胺甲醯基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.34 g,8%)、之後2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6,8-二甲醯胺(0.63 g,18%)。
{1-[4-(6,8-二胺甲醯基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(1)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.28 min；m/z(相對強度)527(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)525(60,(M-H)-)。
2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6,8-二甲醯胺
UPLC-MS(方法3)：RT=1.02 min；m/z(相對強度)410(100(M+H-17)+),427(70,(M+H)+),853(20,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)425(100,(M-H)-),851(10,(M-H)-)。
中間體實例Int-25： {1-[4-(6-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-6.3所述類似之方式製備之{1-[4-(6-胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.10 g,0.22 mmol)存於DCM(4 mL)之溶液中添加嘧啶(0.036 mL,0.44 mmol,2當量)及乙酸酐(0.027 mL,0.29 mmol,1.3當量)。在室溫下將反應混合物攪拌24 h，添加額外乙酸酐(0.042 mL,0.44 mmol,2.0當量)且在室溫下將反應混合物再攪拌24 h。在減低壓力下濃縮所得混合物，獲得{1-[4-(6-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.11 g,100%)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.34 min；m/z(相對強度)498(100,(M+H)+),995(60,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)496(50,(M-H)-),993(10,(2M-H)-)。
以下實例係以與中間體實例Int-25類似之方式藉由使{1- [4-(6-胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(中間體實例Int-6.3)或{1-[4-(8-胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(中間體實例Int-6.6)與合適酸酐反應來製備。
中間體實例Int-26： (1-{4-[6-(甲基磺醯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-6.4所述類似之方式製備之(1-{4-[6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.10 g,0.21 mmol)存於氯仿(4 mL)中之溶液中逐份添加間-氯過氧基苯甲酸(70%純，0.10 g,0.42 mmol,2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌12 h，然後用DCM(10 mL)稀釋。用NaOH水溶液(2 N,10 mL)洗滌所得混合物，乾燥(無水Na2SO4)且在減低壓力下濃縮，獲得(1-{4-[6-(甲基磺醯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.12 g,100%)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.38 min；m/z(相對強度)519(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)517(10,(M-H)-)。
中間體實例Int-27： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸
向以與針對中間體實例Int-4所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并 [1,2-b]嗒-6-甲酸乙酯(2.00 g,3.90 mmol)存於MeOH(50 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(10%,10 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌24 h，然後用水(100 mL)稀釋。使用HCl水溶液(2 N)將所得混合物調節至pH 4。收集所得晶體，用水洗滌，且在40℃下乾燥，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸(1.50 g,79%)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=0.77 min；m/z(相對強度)485(100,(M+H)+),969(40,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)439(60(M-CO2H)-),483(100,(M-H)-),967(20,(M-H)-)。
中間體實例Int-28： 2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在室溫下將以與針對中間體實例Int-27所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸(0.075 g,0.16 mmol)、碳酸銫(0.15 g,0.46 mmol,3.0當量)及碘甲烷(0.020 mL,0.31 mmol,2.0當量)存於DMF(2 mL)中之混合物攪拌2天，此後添加額外碘甲烷(0.020 mL,0.31 mmol,2.0當量)且在50℃下將混合物加熱3 h。用水(25 mL)處理所得混合物。用 EtOAc(3×10 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機物且在減低壓力下濃縮，獲得2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.087 g,113%)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.46 min；m/z(相對強度)499(100,(M+H)+),997(60,(2M+H)+)。
中間體實例Int-29： (1-{4-[6,8-雙(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
在110℃下將以與針對中間體實例Int-6所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.25 g,0.42 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.12 g,0.84 mmol,2.0當量)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.034 g,0.042 mmol,0.1當量)及碳酸鈉(0.13 g,1.25 mmol,3.0當量)存於水(0.6 mL)與二噁烷(4.5 mL)之混合物中的混合物在微波裝置中輻照60 min。將所得反應混合物添加至水(25 mL)中。用DCM(3×25 mL)萃取所得混合物水溶液。用NaOH水溶液(2 N)洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)且在減低壓力下濃縮，獲得不 純之(1-{4-[6,8-雙(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.39 g)，其不進一步純化即使用：UPLC-MS(方法3)：RT=1.84 min；m/z(相對強度)629(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)673(100,(M-H+HCO2H)-)。
中間體實例Int-30： {1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下將以與針對中間體實例Int-27所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸(0.40 g,0.82 mmol)、O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.12 g,1.24 mmol,1.5當量)、PYBOP(0.54 g,1.03 mmol,1.25當量)及N,N-二異丙基乙基胺(0.9 mL,4.95 mmol,6.0當量)存於DMF(15 mL)中之混合物攪拌21 h。將所得混合物添加至冰水(50 mL)中。用EtOAc(4×25 mL)萃取所得混合物水溶液。依序用水(25 mL)及飽和NaCl水溶液(25 mL)洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)且在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera； Snap 25 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 6.0 min，50%己烷/50% EtOAc 6.5 min，梯度變至10%己烷/90% EtOAc 6.0 min，梯度變至100% EtOAc 2.7 min，100% EtOAc 4.5 min)純化所得褐色油狀物(1.48 g)，獲得{1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.25 g,57%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.40 min；m/z(相對強度)528(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)526(10,(M-H+HCO2H)-)。
中間體實例Int-31： (1-{4-[6-(4-乙醯基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下在氬氣氛中向以與針對中間體實例Int-30所述類似之方式製備之{1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.25 g,0.47 mmol)存於THF(10 mL)中之溶液中經由隔膜逐份添加甲基氯化鎂(3 M，存於THF中，0.40 mL,1.19 mmol,2.5當量)。在0℃及室溫下將所得混合物攪拌5 h。添加額外的甲基氯化鎂(3 M，存於THF中，0.16 mL,0.48 mmol,1.0當量)且將所得混合物攪拌12 h。將所得混合物添加至飽和氯化銨水溶液(25 mL)中。用EtOAc(3×25 mL)萃取所得混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 2.0 min，50%己烷/50% EtOAc 2.0 min，梯度變至100% EtOAc 5.0 min，100% EtOAc 21.0 min)純化所得黃色油狀物(0.23 g)，獲得(1-{4-[6-(4-乙醯基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.053 g,23%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.51 min；m/z(相對強度)483(100,(M+H)+),965(80,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)481(10,(M-H)-)。
中間體實例Int-32： {1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
向以與針對中間體實例Int-14.6所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-8-環丙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.136 g,0.26 mmol)及5%碳 載鈀(0.026 g)存於DMF(1 mL)中之混合物中添加甲酸鈉(0.18 g,2.6 mmol,10.0 eq)存於水(0.4 mL)中之溶液。在80℃下將所得混合物攪拌3 h，用MeOH(10 mL)稀釋且在室溫下攪拌1 h。經由膜過濾器過濾所得溶液且在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 4.0 min，80%己烷/20% EtOAc 2.5 min，梯度變至70%己烷/30% EtOAc 2.5 min，70%己烷/30% EtOAc 9.6 min)純化所得材料，獲得{1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.12 g,93%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.65 min；m/z(相對強度)483(100,(M+H)+),965(60,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)481(10,(M-H)-)。
中間體實例Int-32： {1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在125℃下將粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備](237 mg，約80%純度，0.430 mmol，1.0 eq)、6-氯-4,5-二甲基嗒-3-胺(76593-36-7,67.2 mg, 0.430 mmol,1.0 eq)及N,N-二異丙基乙基胺(70 μL,0.430 mmol,1.0 eq)存於丁腈(2.6 mL)中之混合物加熱17小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液。經由MPLC(Biotage Isolera；25 g SNAP柱：己烷/EtOAc 9/1->己烷/EtOAc 3/2)純化粗製混合物，獲得185 mg(78%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.68 min；m/z=504(M+H)+。
中間體實例Int-33： 6-胺基-4,5-二甲基嗒 -3-甲酸甲酯
將6-氯-4,5-二甲基嗒-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,1.00 g,6.35 mmol,1.0 eq)、[1,1，-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(1.04 g,1.27 mmol,0.2 eq)及三乙基胺(973 μL,6.98 mmol,1.1 eq)之混合物置於90 mL高壓釜中且溶於11.3 mL MeOH/THF(10/1)中。用一氧化碳(3x)沖洗高壓釜且隨後用一氧化碳加壓至9巴。在RT下將反應混合物攪拌30 min。釋放一氧化碳且然後藉由使用高真空將高壓釜脫氣。用一氧化碳將高壓釜再加壓至9巴且隨後加熱至100℃。在反應進程中，觀察到一氧化碳消耗(CO壓力降低)。將高壓釜冷卻至rt，且在釋放一氧化碳後，用惰性氣體沖洗。經由小 矽藻土墊過濾反應混合物。經由MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP柱：DCM->DCM/乙醇95/5)純化粗製混合物，獲得1.28 g(95%產率)純度為85%(UPLC，面積%)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.62 min；m/z=182(M+H)+。
中間體實例Int-34： {1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：6-甲氧基-4,5-二甲基嗒 -3-胺
在單模式微波爐中在130℃下將存於甲醇鈉存於MeOH中之14.51 mL 25%溶液(w/w)中的6-氯-4,5-二甲基嗒-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,500 mg,3.17 mmol,1.0 eq)加熱1 h。使反應混合物在DCM與水之間分配。用鹽水洗滌有機相且乾燥(無水Na2SO4)。藉由使用旋轉蒸發器去除揮發性組份且經由MPLC(Biotage Isolera；25 gSNAP NH2柱：己烷->己烷/EtOAc 1/1)純化粗製混合物，獲得250 mg(49% 產率)之標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.98(s,3H),2.00(s,3H),5.49(s,3H),NH2未指定。
步驟2：{1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在120℃下將粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備](391 mg，約80%純度，0.710 mmol,1.0 eq)、6-甲氧基-4,5-二甲基嗒-3-胺(其係以與針對中間體實例Int-34步驟1所述類似之方式製備，108 mg,0.710 mmol,1.0 eq)及N,N-二異丙基乙基胺(140 μL,0.780 mmol,1.1 eq)存於丁腈(4.9 mL)中之混合物加熱3小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。經由MPLC(Biotage Isolera；25 g SNAP柱：己烷/EtOAc 9/1->己烷/EtOAc 2/3)純化粗製混合物，獲得105 mg(28%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.68 min；m/z=499(M+H)+。
中間體實例Int-35： (1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：4,5-二甲基-6-(甲基硫基)嗒 -3-胺
在單模式微波爐中將6-氯-4,5-二甲基嗒-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,400 mg,2.54 mmol,1.0 eq)及存於10.4 mL乙醇中之甲硫醇鈉(196 mg,2.79 mmol,1.1 eq)加熱1 h至130℃。使反應混合物在DCM與水之間分配。用鹽水洗滌有機相並用硫酸鈉乾燥。經由Whatman過濾器過濾所得混合物並在真空中去除揮發性組份。經由MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP柱：DCM/乙醇95/5->DCM/乙醇4/1)純化粗製混合物，獲得182 mg(21%產率)純度為50%(UPLC，面積%)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.76 min；m/z=170(M+H)+。
步驟2：(1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
在125℃下將粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備](540 mg，約80%純度，0.970 mmol,1.0 eq)、4,5-二甲基-6-(甲基硫基)-嗒-3-胺(其係以與針對中間體實例Int-35步驟1所述類似之方式製備，181 mg，約50%純度，1.07 mmol,1.1 eq)及N,N-二異丙基乙基胺(170 μL,0.970 mmol,1.1 eq)存於丁腈(4.7 mL)中之混合物加熱4小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。經由反相製備型HPLC純化粗製混合物，獲得105 mg(19%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.74 min；m/z=516(M+H)+。
中間體實例Int-36： {1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：6-乙氧基-4,5-二甲基嗒 -3-胺
在單模式微波爐中將6-氯-4,5-二甲基嗒-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,500 mg,3.17 mmol,1.0 eq)及存於乙醇(16 mL,21 w/w-%,53.9 mmol,17 eq)中之乙醇鈉加熱2 h至130℃。使反應混合物在DCM與水之間分配。用鹽水洗滌有機相並用硫酸鈉乾燥。經由Whatman過濾器過濾所得混合物並在真空中去除揮發性組份。經由MPLC(Biotage Isolera；28 g NH2-SNAP柱：己烷->己烷/EtOAc 1/1)純化粗製混合物，獲得267 mg(50%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.78 min；m/z=168(M+H)+。
步驟2：{1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在125℃下將粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備](300 mg，約80%純度，0.540 mmol,1.0 eq)、6-乙氧基-4,5-二甲基嗒-3-胺(其係以與針對中間體實例Int-36步驟1所述類似之方式製備，124 mg，約80%純度，0,590 mmol,1.1 eq)及N,N-二異丙基乙基胺(100 μL,0.590 mmol,1.1 eq)存於丁腈(3.3 mL)中之混合物加熱3.5小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。經由製備 型MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP柱：己烷/EtOAc 9/1->己烷/EtOAc 1/1)純化粗製混合物，獲得220 mg(70%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.74 min；m/z=514(M+H)+。
實例1： 1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-1所述類似之方式製備之{1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]-環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(200 mg,0.440 mmol,1.0 eq)存於DCM(2.2 mL)及甲醇(1.8 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(2.2 mL,8.80 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。藉由自二異丙基醚結晶達成純化。過濾所得固體且在高度真空下乾燥過夜，獲得130 mg(83%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.20 min；m/z=355.68(M+H)。
1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ[ppm]=1.96(m,1H),2.24(m,1H),2.54-2.64(m,2H),2.67(s,3H),2.70-2.84(m,2H),7.49-7.65(m,7H),7.66-7.71(m,2H),7.80(d,1H), 8.32(d,1H),NH2未指定。
實例2： 1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-2所述類似之方式製備之{1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(300 mg,0.608 mmol,1.0 eq)存於DCM(3.9 mL)及MeOH(2.5 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(3.0 mL,12.2 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。藉由自二異丙基醚結晶達成純化。過濾所得固體且在高度真空下乾燥過夜，獲得119 mg(52%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：RT=1.37 min；m/z=369.29(M+H)。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.18(t,3H),1.59(m,1H),1.82-2.20(m,5H),2.25-2.39(m,2H),2.73(q,2H),7.20(d,1H),7.31-7.38(m,2H),7.39-7.56(m,7H),8.06(d,1H)。
實例3： 1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環 丁胺
向以與針對中間體實例Int-3所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(680 mg,1.177 mmol,1.0 eq)存於DCM(7.6 mL)及甲醇(4.8 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(5.9 mL,23.5 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。藉由自二異丙基醚結晶達成純化。過濾所得固體且在高度真空下乾燥過夜，獲得440 mg(92%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：RT=1.40 min；m/z=393.58(M-NH2)+。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.60(m,1H),1.85-2.25(m,5H),2.27-2.39(m,2H),7.40(d,2H),7.45-7.61(m,7H),7.67(d,1H),8.46(d,1H)。
實例4： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸乙酯
向以與針對中間體實例Int-4所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸乙酯(0.96 g,1.87 mmol)存於DCM(12.0 mL)及甲醇(7.6 mL)中之混合物中添加4 M鹽酸存於二噁烷(9.4 mL)中之溶液且在rt下將混合物攪拌2小時。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。使用2.5 g胺基甲酸酯重複反應且合併來自兩次反應之粗製產物。藉由在二氧化矽上層析(梯度溶析：95：5 DCM：乙醇至8：2 DCM：乙醇)達成純化，獲得兩部分標題化合物(0.8 g，88%純度；及1.6 g，93%純度)。
UPLC-MS(方法3)：RT=0.97 min；m/z=413.44(M+H)。
實例5： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲醯胺
在130℃下將以與針對實例4所述類似之方式製備之2-[4- (1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸乙酯(1.00 g,93%純度)與氨(17.3 mL 7 M溶液，存於甲醇中)之混合物在微波輻照下加熱5小時。藉由蒸餾在減低壓力下去除揮發性組份。自甲醇/二異丙基醚結晶，獲得黃色固體狀標題化合物(672 mg,72%產率)。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.99 min；m/z=366.59(M-NH2)。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=8.26(d,1H),7.87(br s,1H),7.69(d,1H),7.61-7.63(m,2H),7.55-7.57(m,3H),7.44-7.53(m,3H),7.39(d,2H),2.29-2.36(m,2H),1.89-2.06(m,5H),1.55-1.65(m,1H)。
實例6： 1-[4-(6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-5所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(550 mg,1.17 mmol)存於DCM(7.5 mL)及MeOH(0.8 mL)中之混合物中添加存於二噁烷(5.8 mL,23.4 mmol,20.0 eq)中之4 M氯化氫溶液，且在室溫下將所得混合物攪拌12 h。將所得混合物添加至冰水中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(3×25 mL)萃 取。洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：100% DCM 3.5 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1 min.，95% DCM/5% MeOH 3.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1 min.，90% DCM/10% MeOH 4.5 min.)純化所得材料，獲得1-[4-(6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(379 mg,83%產率)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.28 min；m/z(相對強度)371(95,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.52-1.66(m,1H),1.87-2.08(m,3H),2.05-2.28(br m,2H),2.28-2.38(m,2H),3.79(s,3H),6.91(d,J=9.6 Hz,1H),7.35(d,J=8.7 Hz,2H),7.40-7.53(m,3H),7.49(d,8.5 Hz,2H),7.57(ddm,J=8.3,1.5 Hz,2H),8.05(d,J=9.6 Hz)。
實例7： 1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-7所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg,0.18 mmol)存於二噁烷 (4 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.61 mL,1.8 mmol,10.0 eq)，且在室溫下將所得混合物攪拌12 h。將所得混合物添加至冰水中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)並在減低壓力丁濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP 10 g柱：100% DCM 4.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1 min.，95% DCM/5% MeOH 3.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1 min.，90% DCM/10% MeOH 3.5 min.，梯度變至80% DCM/20% MeOH 6 min.，80% DCM/20% MeOH 4.7 min.)純化所得材料，獲得材料(40 mg)，藉由製備型HPLC(Waters Autopurification System，其裝配有幫浦254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424及SQD 3001，使用Xselect CSH C18 5 μM 100×30 mm管柱；60%具有1% HCO2H之水/40%甲醇1 min.，梯度變至10%具有1% HCO2H之水/90%甲醇7 min)將該材料進一步純化，獲得1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環T胺(15 mg,18%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.32 min；m/z(相對強度)432(95,(M+H-17)+),449(60,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.55-1.65(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.03-2.11(m,2H),2.30-2.38(m,2H),4.10(s,3H),7.03(s,1H),7.36(d,J=8.6 Hz,2H),7.45-7.54(m,7H)。
實例8： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸
向以與針對實例4所述類似之方式製備之2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸乙酯(260 mg,0.63 mmol)存於甲醇(1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(3 N,0.63 mL,1.89 mmol,3.0 eq)，且在50℃下將所得混合物攪拌1 h。將所得混合物添加至冰水中，用檸檬酸水溶液(10%)製成微酸性，且用DCM(3×25 mL)洗滌。將水相製成鹼性且使用鹽酸(1 N)調節至pH 4。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在高度真空下乾燥過夜，生成218 mg(88%產率)標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：RT=0.71 min；m/z=(ESneg)=383(M-H)-。
1H-NMR(DMSO-d6,+1滴TFA-d)：δ[ppm]1.77(m,1H),1.10(m,1H),2.40-2.64(m,4H，由溶劑信號部分遮蔽)，7.40-7.60(d,7H),7.68(d,2H),7.78(d,1H),8.30(d,1H),8.50(m,1H)。
實例9： 1-[4-(6,8-二甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-7所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.18 g,0.37 mmol)存於甲醇(2.2 mL)及DCM(3.5 mL)中之溶液中添加氯化氫(4 M，存於二噁烷中，1.8 mL,7.3 mmol,20.0 eq)，且在室溫下將所得混合物攪拌20 h。將所得混合物添加至冰水中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；10 g SNAP柱：100% DCM 6.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 4 min.，95% DCM/5% MeOH 5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 3.5 min.)純化所得材料，獲得1-[4-(6,8-二甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.11 g,79%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.31 min；m/z(相對強度)384(100,(M+H-17)+),401(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.88-2.07(m,5H),2.27-2.38(m,2H),3.77(s,3H),4.03(s,3H),6.40(s,1H),7.34(d,J=8.5 Hz,2H),7.39-7.50(m,5H),7.51-7.56(m,2H)。
實例10： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲醯胺
向以與針對中間體實例Int-10所述類似之方式製備之2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-羧基醯胺(0.095 g,0.18 mmol)存於MeOH(1 mL)及DCM(1.8 mL)中之溶液中添加氯化氫(4 M，存於二噁烷中，0.9 mL,3.7 mmol,20.0 eq)，且在室溫下將所得混合物攪拌3天。將所得混合物添加至冰水中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(3×50 mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用製備型HPLC(Waters Autopurification System，其裝配有幫浦254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424及SQD 3001，使用Xselect CSH C18 5 μM 100×30 mm管柱；60%具有1% HCO2H之水/40% MeOH 1 min.，梯度變至10%具有1% HCO2H之水/90% MeOH 7 min)純化所得材料，獲得2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醯胺(0.020 g,31%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.03 min；m/z(相對強度)397(100,(M+H-17)+),414(50,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)412(70,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.53-1.66(m,1H),1.89-2.07(m,5H),2.12(br s,2H)。2.28-2.38(m,2H),4.07(s,3H),7.15(s,1H),7.37(d,J=8.5 Hz,2H),7.42-7.56(m,6H),7.56-7.62(m,2H),7.82(br s,1H)。
實例11： 1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-11所述類似之方式製備之{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.055 g,0.12 mmol)存於MeOH(0.7 mL)及DCM(1.1 mL)之混合物中之溶液中添加濃HCl水溶液(約12 N,0.6 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌60 h，然後傾倒至冰水(15 mL)上。用2 N NaOH溶液將所得混合物製成鹼性，然後用EtOAc(3×20 mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用製備型HPLC(Agilent Prep 1200，其裝配有2×Prep幫浦、DLA、MWD、ELSD及Prep FC，使用XBrigde C18 5 μm 100×30 mm管柱；梯度經17.5 min自70%具有0.2% NH3之水/30% CH3CN變至40%具有0.2% NH3之水/60% CH3CN，梯度經2.5 min自40%具有0.2% NH3之水/60% CH3CN變至100% CH3CN)純 化所得油狀物(34 mg)，獲得1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.021 g,48%產率)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.18 min；m/z(相對強度)371(30,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.87-2.13(m,5H),2.12(br s,2H)。2.28-2.37(m,2H),4.06(s,3H),6.73(d,J=5.7 Hz 1H),7.35(d,J=8.7 Hz,2H),7.43-7.50(m,5H),7.53,(d,J=8.7 Hz,2H)。
以下實例係以與實例11類似之方式藉由使對應胺基甲酸酯中間體與濃HCl水溶液反應來製備。
實例17： 1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以下針對中間體實例Int-6.2所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.075 g,0.15 mmol)存於MeOH(0.65 mL)及DCM(1.0 mL)中之溶液中添加氯化氫(4 M，存於二噁烷中，0.8 mL,3.2 mmol,20.0 eq)，且在室溫下將所得混合物攪拌19 h。將所得混合物添加至冰水(50 mL)中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用二異丙基醚重結晶所得材料，獲得1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.040 g,68%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.32 min；m/z(相對強度)358(100,(M+H-17)+),375(60,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.87-2.07(m,3H),2.16(br s,2H)。2.27-2.37(m,2H),7.35-7.40(m,3H),7.48-7.56(m,7H),8.25(d,J=9.4 Hz,1H)。
實例18： 1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-12所述類似之方式製備之{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(40 mg,0.081 mmol)存於二噁烷(1.7 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.61 mL,1.8 mmol,10.0 eq)，且在室溫下將所得混合物攪拌12 h。將所得混合物添加至冰水中，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；10 g SNAP柱：100% DCM 3.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1 min.，95% DCM/5% MeOH 2.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 3 min.,90% DCM/10% MeOH 3.5 min.)純化所得材料，獲得1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.022 g,70%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.32 min；m/z(相對強度)380(95,(M+H-17)+),397(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.54-1.64(m,1H),1.89-2.10(m,5H),2.28-2.36(m,2H),4.11(s,3H),5.63(d,J=11.4 Hz,1H),6.27(d,J=17.7 Hz,1H),6.64(dd,J=17.7,11.1 Hz,1H),7.06(s,1H),7.35(d,J=8.3 Hz,2H),7.42-7.53(m, 8H)。
以下實例係以與實例18類似之方式藉由使對應胺基甲酸酯中間體與三氟甲磺酸反應來製備。
實例50： 1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-32所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(179 mg,0.360 mmol,1.0 eq)存於DCM(2.29 mL)及MeOH(1.44 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(1.78 mL,7.12 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。經由MPLC(Biotage Isolera；10 g SNAP柱：DCM->DCM/乙醇95/5)純化粗製混合物，獲得64 mg(44%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.48 min；m/z=403(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.59(m,1H),1.93(m,1H),2.02(m,2H),2.11(br s,2H),2.31(m,2H),2.35(s,3H),2.64(s,3H),7.37(d,2H),7.46-7.52(m,5H),7.54(d,2H)。
實例51： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在125℃下將粗製(1-{4-[溴(苯基)乙醯基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-1-A所述類似之方式製備](630 mg，約90%純度，1.28 mmol,1.0 eq)、6-胺基-4,5-二甲基嗒-3-甲酸甲酯[其係以與針對中間體實例Int-34所述類似之方式製備](257 mg,1.28 mmol,1.0 eq)、N,N-二異丙基乙基胺(220 μL,1.28 mmol,1.0 eq)存於丁腈(2.6 mL)中之混合物加熱17小時。冷卻後，使混合物在DCM與水之間分配，劇烈攪拌且經由塗佈聚矽氧之濾紙過濾。在真空中濃縮濾液。經由製備型反相HPLC純化粗製混合物，獲得89 mg(16%產率)之游離胺狀標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.35 min；m/z=427(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ[ppm]=1.75(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,2H),2.44(s,3H),2.56(m,2H),2.71(s,3H),3.93(s,3H),7.38-7.47(m,5H),7.48-7.54(m,2H),7.60(d,2H)。
實例52： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲醯胺
藉由使用單模式微波爐(Biotage)在130℃下將2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯[其係以與針對實例51所述類似之方式製備](80 mg，約90%純度，0.170 mmol,1.0 eq)存於2.41 ml 7N氨存於MeOH(約100 eq NH3)中之溶液加熱2小時。冷卻後，在真空中去除揮發性組份。經由MPLC(Biotage Isolera；11 g SNAP NH2柱：己烷/EtOAc 1：1->EtOAc)純化粗製混合物，獲得54 mg(77%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.22 min；m/z=412(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,MeOD)：δ[ppm]=1.74(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,2H),2.48(s,3H),2.55(m,2H),2.70(s,3H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.57(m,2H),7.60(d,2H)。
實例53： 1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向{1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸甲基第三丁基酯[其係以與針對中間體實例Int-34所述類似之方式製備](80 mg，約80%純度，0.160 mmol,1.0 eq)存於DCM(1.03 mL)及MeOH(0.65 mL)中之溶液中添加4 M氯化氫存於二噁烷(0.80 mL,3.21 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，用氫氧化鈉水溶液(2 N)製成鹼性並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥並在真空中濃縮。經由製備型HPLC純化粗製混合物，獲得44 mg(62%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.48 min；m/z=399(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.61(m,1H),1.94(m,1H),2.05(m,2H),2.16(s,3H),2.34(m,2H),2.52(s,3H),3.81(s,3H),7.32-7.42(m,3H),7.45(m,2H),7.51(m,2H),7.55(m,2H),NH2未指定。
實例54： 1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]苯基}環丁胺
向以與針對中間體實例Int-35所述類似之方式製備之(1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2- 基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(95 mg,0.190 mmol,1.0 eq)存於DCM(1.19 mL)及MeOH(0.75 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(0.92 mL,3.69 mmol,20.0 eq)中之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，製成鹼性，用DCM處理且經由相分離器過濾。在真空中去除有機相之揮發性組份，獲得75 mg(94%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.55 min；m/z=415(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.60(m,1H),1.87-2.09(m,3H),2.12(br s,2H),2.22(s,3H),2.33(m,2H),2.38(s,3H),2.55(s,3H),7.33-7.50(m,5H),7.51-7.60(m,4H)。
實例55： 1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
向以與針對中間體實例Int-36所述類似之方式製備之{1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(210 mg,0.410 mmol,1.0 eq)存於DCM(2.64 mL)及MeOH(1.66 mL)中之混合物中添加4 M氯化氫存於二噁烷(2.05 mL,8.19 mmol,20.0 eq)中 之溶液且在rt下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰上，製成鹼性，用DCM處理且經由相分離器過濾。在真空中去除有機相之揮發性組份，獲得145 mg(82%產率)之標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.56 min；m/z=414(M+H)+。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ[ppm]=1.30(t,3H),1.59(m,1H),1.87-2.10(m,5H),2.15(s,3H),2.33(m,2H),2.51(s,3H),4.17(q,2H),7.34(m,2H),7.37-7.50(m,4H),7.50-7.56(m,3H)。
實例56： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸甲酯
在高壓釜中向以與針對實例19所述類似之方式製備之1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁胺(0.59 g,1.34 mmol)存於MeOH(2.2 mL)及THF(0.2 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.22 g,0.27 mmol,0.20當量)及三乙基胺(0.20 mL,1.47 mmol,1.1當量)。用CO(約5巴)將高壓釜沖洗3次，然後用CO(5.2巴)加壓，在室溫下攪拌30 min.，且短暫地置於減低氣氛(0.06巴)中。然後用CO(5.9巴，在20℃ 下)對高壓釜加壓，加熱至110℃，且在此溫度下攪拌22 h。在減低壓力下濃縮所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP 25 g柱：100% DCM 2.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1.0 min.，95% DCM/5% MeOH 2.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1.5 min.，90% DCM/10% MeOH 4.5 min.)純化所得材料，獲得不純材料(0.45 g)。使用製備型HPLC(Agilent Prep 1200，其裝配有2×Prep幫浦、DLA、MWD、ELSD及Prep FC，使用XBrigde C18 5 μm 100×30 mm管柱；梯度經17.5 min自70%具有0.2% NH3之水/30% CH3CN變至40%具有0.2% NH3之水/60% CH3CN，梯度經2.5 min自40%具有0.2% NH3之水/60% CH3CN變至100% CH3CN)進一步純化一部分材料，獲得2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(0.013 g,17%，基於11%之純化)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.28 min；m/z(相對強度)448(100,(M+H-17)+),465(80,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)463(40,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.56-1.67(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.32-2.39(m,2H),3.88(s,3H),7.42(d,J=8.6 Hz,2H),7.51-7.58(m,5H),7.65(d,J=8.3 Hz,2H),7.77(d,J=2.3 Hz,1H),7.98(br s,1H),8.28(s,1H)。
以下實例係以與實例56類似之方式藉由在1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)存在下使對應鹵化物與MeOH 及CO反應來製備。
實例59： {1-[4-(8-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯
在130℃下將以與針對實例31所述類似之方式製備之2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-甲酸甲酯(0.040 g,0.10 mmol)存於氨存於MeOH(7 N,0.7 mL,5.0 mmol,50當量)中之溶液中的溶液在微波裝置中輻照90 min。在減低壓力下濃縮所得混合物。將所得材料與二異丙基醚一起研磨，獲得{1-[4-(8-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.025 g,60%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.17 min；m/z(相對強度)367(100,(M+H-17)+),384(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.54-1.69(m,1H),1.90-2.01(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.31-2.40(m,2H),7.41(d,J=8.5 Hz,2H),7.48-7.56(m,5H),7.61(d,J=8.5 Hz,2H),7.75(d,J=4.7 Hz,1H),8.41(br s,1H),8.63(d,J=4.7 Hz,1H),9.25(br s,1H)。
以下實例係以與實例59類似之方式藉由使對應酯與氨反應來製備。
以下實例係以與實例59類似之方式藉由使對應酯與甲胺反應來製備。
以下實例係以與實例59類似之方式藉由使對應酯與乙胺反應來製備。
實例67： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲酸
向以與針對實例56所述類似之方式製備之2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒- 6-甲酸甲酯(0.19 g,0.41 mmol)存於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(10% 0.65 mL,1.64 mmol,4.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h。將水(10 mL)添加至所得混合物中且使用2 N HCl水溶液將pH調節至pH 4。藉由過濾收集所得沈澱，且自二甲基亞碸重結晶，獲得2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸(0.012 g,6%)。
UPLC-MS(方法3)：RT=0.70 min；m/z(相對強度)434(40(M+H-17)+),451(100,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)449(70,(M-H)-),899(50,(2M-H)-)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.70-1.83(m,1H),2.04-2.17(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.53-2.64(m,3.5H由溶劑信號部分遮蔽),7.50(d,J=8.5 Hz,2H),7.52-7.58(m,5H),7.75-7.80(m,3H),7.97(d,J=2.3 Hz,1H),8.30(s,1H)。
實例68： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲醯胺
向以與針對實例8所述類似之方式製備之2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸(0.15 g,0.39 mmol)及甲基胺(2 M，存於THF中，1.43 mL,2.93 mmol, 7.5當量)存於DMF(1 mL)中之溶液中添加PYBOP(0.22 g,0.43 mmol 1.10當量)及N,N-二異丙基乙基胺(0.27 mL,1.56 mmol,4.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌25 h，然後用水(10 mL)處理。用EtOAc(4×15 mL)萃取所得混合物水溶液。用水(2×15 mL)洗滌合併的有機相，乾燥(無水Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。將所得材料與MeOH一起研磨，獲得2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醯胺(0.085 g,55%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.09 min；m/z(相對強度)381(100,(M+H-17)+),398(70,(M+H)+)；795(10,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)396(40,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.89-2.08(m,5H),2.28-2.38(m,2H),2.78(d,J=4.7 Hz,3H),7.38(d,J=8.3 Hz,2H),7.46-7.56(m,5H),7.61(dd,J=7.7,1.3 Hz,2H),7.68(d,J=9.4 Hz,1H),8.16(br q,J=4.7 Hz,1H),8.26(s,1H)。
以下實例係以與實例68類似之方式藉由PYBOP調介之合適羧酸與合適胺之反應來製備。
實例72： 3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}丙酸甲酯 步驟1：(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基]丙烯酸甲酯
將以與針對中間體實例Int-6所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.50 g,0.84 mmol)、丙烯酸甲酯(0.11 mL,1.3 mmol,1.5當量)及三乙基胺(0.13 mL,0.96 mmol,1.1當量)存於乙腈(6 mL)中之溶液置於氬氣氛中。向其中添加三(2-甲苯基)膦(0.043 g,0.14 mmol,0.17當量)及乙酸鈀(II)(0.013 g,0.059 mmol,0.07當量)。在150℃將所得混合物在微波裝置中輻照60 min。然後將所得混合物添加至水(15 mL)中。用EtOAc(2×25 mL)萃取所得混合物。用水(25 mL)洗滌合併的有機相，乾燥(Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷1.5 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 2.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 3.0 min，50%己烷/50% EtOAc 4.0 min，梯度變至100% EtOAc 4.5 min，100% EtOAc 7.7 min)純化所得 材料，獲得(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基]丙烯酸甲酯(0.50 g,99%)，其不進一步純化即使用。
步驟2：3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}丙酸甲酯
在室溫下，將類似實例72步驟1所述方式製備之(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基]丙烯酸甲酯(0.50 g,0.83 mmol)及10%碳載鈀(0.26 g)存於乙醇(14 mL)與THF(5 mL)中之混合物中的混合物置於氫氣氛中並保持1 h。用額外10%碳載鈀(0.26 g)處理所得混合物且將其置於氫氣氛中並保持1 h。藉由過濾去除固體且用乙醇(20 mL)洗滌。用10%碳載鈀(0.26 g)處理合併的有機溶液且將其置於氫氣氛中並保持1 h。藉由過濾去除固體且用乙醇(20 mL)洗滌。在減低壓力下濃縮合併的有機溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 25 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.5 min，梯度變至74%己烷/26% EtOAc 2.5 min，梯度變至70%己烷/30% EtOAc 2.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 3.0 min，50%己烷/50% EtOAc 6.4 min，梯度變至25%己烷/75% EtOAc 3.5 min，25%己烷/75% EtOAc 5.3 min，梯度變至100% EtOAc 5.3 min，100% EtOAc 21.2 min)純化所得材料。使用製備型HPLC(Agilent Prep 1200，其裝配有2×Prep幫浦、DLA、MWD、ELSD及Prep FC，使用XBrigde C18 5 μm 100×30 mm管柱；梯度經1.0 min自100%具有0.1% HCO2H之水變至70%具有0.1% HCO2H之水/30% MeOH，梯度經7.0 min變至30%具有0.1% HCO2H之水/70% MeOH，梯度經0.1 min變至100% MeOH，100% MeOH 1.9 min)進一步純化所得材料，獲得3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒口井-8-基}丙酸甲酯(0.003 g,1%)：UPLC-MS(方法3)：RT=0.97 min；m/z(相對強度)410(500,(M+H-17)+),427(60,(M+H)+)。
1H-NMR(CD3OD)：δ[ppm]1.76-1.89(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.58-2.69(m,2H),2.97(t,J=7.4 Hz,2H),3.40(t,J=7.5 Hz,2H),3.68(s,3H),7.10(d,J=4.5 Hz,1H),7.41-7.47(m,5H),7.48-7.53(m,2H),7.65(d,J=8.5 Hz,2H),8.29(d,J=4.7 Hz,1H)。
實例73： 1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-苯基}環丁胺
在120℃下將類似實例19所述方式製備之1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁胺(0.14 g,0.32 mmol)及甲醇鈉(0.051 g,0.95 mmol,3.0當量)存於MeOH(0.8 mL)中之溶液在微波裝置中輻照90 min。將所得混合物添加至10 mL水中。用DCM(3×15 mL)萃取水性混合物，乾燥(無水Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap 10 g柱，100%己烷2.0 min，梯度變至80%己烷/20% EtOAc 1.0 min，80%己烷/20% EtOAc 3.0 min，梯度變至50%己烷/50% EtOAc 2.5 min，50%己烷/50% EtOAc 3.5 min，梯度變至100% EtOAc 3.0 min，100% EtOAc 4.8 min)純化所得材料，獲得油狀物，將其與MeOH一起研磨，獲得1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁胺(0.052 g,36%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.37 min；m/z(相對強度)420(100,(M+H-17)+),437(60,(M+H)+)；ES-m/z(相對強度)435(80,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.87-2.13(m,5H),2.29-2.39(m,2H),3.82(s,3H),7.32(s,1H),7.39(d,J=8.5 Hz,2H),7.42-7.53(m,3H),7.56-7.62(m,4H),7.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.91(br s,1H)。
以下實例係以與實例73類似之方式藉由甲醇鈉與合適鹵化物之反應來製備。
以下實例係以與實例73類似之方式藉由乙醇鈉與合適鹵化物之反應來製備。
實例77： 1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
在回流溫度下將{1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸乙酯(0.12 g,0.24 mmol)及氫氧化鉀(粉末，0.077 g,1.17 mmol,5.0當量)存於正丁醇(2.5 mL)中之混合物加熱24 h。將所得混合物冷卻至室溫且在4：1 DCM/異丙醇溶液(50 mL)與水(50 mL)之間分離。用飽和NaCl水溶液(25 mL)洗滌有機相，乾燥(無水Na2SO4)，並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP 10 g柱：100% DCM 4.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1 min.，95% DCM/5% MeOH 3.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1 min.，90% DCM/10% MeOH 3.5 min.，梯度變至80% DCM/20% MeOH 6 min.，80% DCM/20% MeOH 4.7 min.)純化所得材料，獲得1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.013 g,9%)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]0.97(t,J=7.5 Hz,3H),1.30 (t,J=7.0 Hz,3H),1.49(六重峰，J=7.5 Hz,2H),1.56-1.67(m,1H),1.83表觀(五重峰，J=7.0 Hz,2H),1.91-2.24(m,5H),2.31-2.39(m,2H),4.17(q,J=7.3 Hz,2H),4.30(t,J=6.6 Hz,2H),6.40(s,1H),7.37(d,J=8.5 Hz,2H),7.40-7.50(m,5H),7.53-7.56(m,2H)。
實例78： 1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)苯基]環丁胺
在120℃下將以與針對中間體實例Int-6.2所述類似之方式製備之{1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁基酯(0.050 g,0.11 mmol)及氫氧化鉀(粉末，0.050 g,0.89 mmol,8.5當量)存於乙醇(0.8 mL)中之混合物在微波裝置中輻照120 min。將所得混合物添加至冰水(10 mL)中。用4：1 DCM/異丙醇溶液(4×10 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP 10 g柱：100% DCM 4.0 min.，梯度變至95% DCM/5% MeOH 1 min.，95% DCM/5% MeOH 3.5 min.，梯度變至90% DCM/10% MeOH 1 min.，90% DCM/10% MeOH 3.5 min.，梯度變至80% DCM/20% MeOH 6 min.，80% DCM/20% MeOH 4.7 min.)純化所得材料，獲得1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)苯基]環丁胺(0.017 g,42%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.39 min；m/z(相對強度)368(100,(M+H-17)+),385(80,(M+H)+),769(10,(2M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.28(t,J=7.0 Hz,3H),1.53-1.65(m,1H),1.87-2.08(m,5H),2.27-2.33(m,2H),4.18(q,J=7.0 Hz,2H),6.88(d,J=9.6 Hz,1H),,1H),7.35(d,J=8.5 Hz,2H),7.41-7.56(m,7H),8.03(d,J=9.6 Hz,1H)。
實例79： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-醇
使以與針對中間體實例Int-5所述類似之方式製備之(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]苯基}環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.25 g,0.53 mmol)存於N-甲基吡咯啶酮(5 mL)中之混合物升溫至100℃，然後添加硫化鈉(0.21 g,2.66 mmol,5.0當量)且將混合物加熱至160℃並保持10分鐘。將所得混合物添加至冰水(15 mL)中。用2 N HCl水溶液將混合物水溶液製成酸性，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液緩衝。藉由過濾去除所得沈澱，用水洗滌，且在50℃下在真空中乾燥，獲得2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-醇(0.10 g,53%)： UPLC-MS(方法3)：RT=0.61 min；m/z(相對強度)340(100,(M+H-17)+),357(90,(M+H)+)；713(20,(2M+H)+)；ES-m/z(相對強度)355(100,(M-H)-),711(100,(2M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.30-2.38(m,2H),6.70(d,J=9.6 Hz,1H),7.32(d,J=8.3 Hz,2H),7.38-7.49(m,7H),7.88(d,J=9.6 Hz,1H)。
實例80： ({2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基}氧基)乙酸甲酯
向以與針對實例79所述類似之方式製備之2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-醇(0.093 g,0.26 mmol)存於DMF(2.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.26 g,0.79 mmol,3.0當量)及溴乙酸甲酯(0.03 mL,0.31 mmol,1.20當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1 h，然後升溫至60℃並保持3 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc(3×10 mL)萃取混合物水溶液。乾燥(無水Na2SO4)合併的有機相並在減低壓力下濃縮。使用製備型HPLC(Agilent Prep 1200，其裝配有2×Prep幫浦、DLA、MWD、ELSD及Prep FC，使用XBrigde C18 5 μm 100×30 mm管柱；梯度經 1.0 min自100%具有0.1% HCO2H之水變至70%具有0.1% HCO2H之水/30% MeOH，梯度經7.0 min變至30%具有0.1% HCO2H之水/70% MeOH，梯度經0.1 min變至100% MeOH，100% MeOH 1.9 min)進一步純化所得材料，獲得({2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-6-基}氧基)乙酸甲酯(0.056 g,49%)：UPLC-MS(方法3)：RT=1.21 min；m/z(相對強度)412(100,(M+H-17)+),429(60,(M+H)+),857(10,(2M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.54-1.68(m,1H),1.86-2.11(m,3H),2.30-2.39(m,2H),3.56(s,3H),4.81(s,2H),7.03(d,J=9.6 Hz,1H),7.37(d,J=8.5 Hz,2H),7.41-7.47(m,5H),7.52(d,J=8.5 Hz,2H),8.12(d,J=9.6 Hz,1H)。
生物學研究
以下分析可用於闡釋本發明化合物之商業實用性。
在所選生物學分析中對實例實施一或多次測試。當進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中‧平均值，亦稱作算術平均值，代表所獲得值之和除以所測試次數，且‧中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據 組計算的平均值或中位值。
生物學分析1.0：Akt1激酶分析
本發明化合物之Akt1抑制活性係採用如以下段落中所述Akt1 TR-FRET分析來量化。
在昆蟲細胞中表現之帶His-標籤之人類重組激酶全長Akt1購自Invitrogen(部件編號PV 3599)。使用生物素化肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
在分析時，將50 nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2 μl Akt1存於分析緩衝液[50 mM TRIS/HCl pH 7.5、5 mM MgCl2、1 mM二硫蘇糖醇、0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3 μl腺苷三磷酸(ATP,16.7 μM=>5 μl分析體積中之最終濃度係10 μM)及受質(1.67 μM=>5 μl分析體積中之最終濃度係1 μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育60 min之反應時間。分析中Akt1之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.05 ng/μl(5 μl分析體積中之最終濃度)之範圍內。
藉由添加5 μl HTRF檢測試劑(200 nM抗生蛋白鏈菌素- XL665[Cisbio]及1.5 nM抗磷酸絲胺酸抗體[Millipore，目錄編號35-001]及0.75 nM LANCE Eu-W 1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin Elmer])存於EDTA水溶液(100 mM EDTA,0.1%(w/v)存於50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中之牛血清白蛋白)中之溶液來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1 h以允許生物素化磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL665及抗體結合。隨後，藉由量測自抗小鼠IgG-Eu-螯合物轉移至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能來評估磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，在620 nm及665 nm下用HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測螢光發射。將665 nm及622 nm下發射之比率作為磷酸化受質之量的量度。將數據校正(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以10種在20 μM至1 nM之範圍內(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及1 nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
生物學分析2.0：Akt2激酶分析
本發明化合物之Akt2抑制活性係採用如以下段落中所述Akt2 TR-FRET分析來量化。
在昆蟲細胞中表現且由PDK1活化之帶His-標籤之人類重 組激酶全長Akt2購自Invitrogen(部件編號PV 3975)。使用生物素化肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
在分析時，將50 nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2 μl Akt2存於分析緩衝液[50 mM TRIS/HCl pH 7.5、5 mM MgCl2、1 mM二硫蘇糖醇、0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3 μl腺苷三磷酸(ATP,16.7 μM=>5 μl分析體積中之最終濃度係10 μM)及受質(1.67 μM=>5 μl分析體積中之最終濃度係1 μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育60 min之反應時間。分析中Akt2之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.2 ng/μl(5 μl分析體積中之最終濃度)之範圍內。
藉由添加5 μl HTRF檢測試劑(200 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio]及1.5 nM抗磷酸絲胺酸抗體[Millipore，目錄編號35-001]及0.75 nM LANCE Eu-W 1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin Elmer])存於EDTA水溶液(100 mM EDTA,0.1%(w/v)存於50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中之牛血清白蛋白)中之溶液來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1 h以允許生物素化磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL665及抗體結合。隨後，藉由量測自抗小鼠IgG-Eu-螯合物轉移至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能來評估磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，在620 nm及665 nm下用TR-HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測之螢光發射。將665 nm及622 nm下發射之比率作為磷酸化受質之量的量度。將數據校正(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以10種在20 μM至1 nM之範圍內(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及1 nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
本發明之較佳化合物在Akt1或Akt2激酶分析中顯示：在5 μM下中位IC50<5 μM或大於50%抑制，更佳地，在0.5 μM下中位IC50<0.5 μM或大於50%抑制，甚至更佳地，在0.1 μM下中位IC50 0.1 μM或大於50%抑制。
下表給出所選本發明實例之所選數據。
細胞分析3.0：p-AKT1/2/3-S473、-T308及p-4E-BP1-T70分析
在一組實驗中研究分子作用機制以評價PI3K-AKT-mTOR途徑在反應性細胞系(例如KPL-4乳房腫瘤細胞系(IK3CAH1047R、HER2O/E及激素獨立))中之抑制。使用PI3K-AKT-mTOR軸之磷酸受質作為讀出值以反映途徑抑制。以60-80%匯合/孔將細胞接種於96孔細胞培養板中。在37℃ 5% CO2下過夜培育後，在37℃下用化合物及媒劑將細胞處理2小時。此後，在150 μl溶胞緩衝液中裂解細胞並利用相應AlphaScreen® SureFire®分析套組(Perkin Elmer：4E-BP1分析套組目錄編號TRG4E2S10K；Akt 1/2/3 p-Ser 473編號TGRA4S500及Akt 1/2/3 p-Thr 308編號TGRA3S500以及IgG檢測套組編號6760617M)測定在T70位點處在T308及S473及p-4E-BP1下磷酸-AKT之濃度，如手冊中所述。至少以一式兩份實施所有量測並藉由獨立重複來確證。
另一選擇為，依照製造商說明書使用MULTI-SPOT®分析系統(Fa.Meso Scale Discovery，目錄編號N41100B-1)之「Akt Duplex」來量測pAKT-S473。每一分析使用20 μg蛋白萃取物且同時在一個孔中量測總AKT及p-AKT含量。至少以一式兩份實施所有量測並藉由獨立重複來確證。P-AKT之值表示為與萃取物之總AKT含量相比P-AKT濃度之百分比。
下表給出所選本發明實例之所選數據。
生物學分析4.0：腫瘤細胞增殖分析
在基於細胞之分析中測試化合物，該分析量測在72 h藥物暴露後化合物抑制腫瘤細胞增殖之能力。細胞活力係使 用CellTiter-Glow®(CTG,Promega，目錄編號G7571/2/3)測定。CellTiter-Glo®發光細胞活力分析係用以測定培養物中活細胞數目之均相法。檢測基於使用螢光素酶反應來量測來自活細胞之ATP之量。細胞中ATP之量與細胞活力相關。在喪失膜完整性後數分鐘內，細胞喪失合成ATP之能力，且內源性ATP酶破壞任一殘餘ATP；因此ATP之量急劇下降。
將細胞以3000-5000細胞/孔(端視細胞系而定)平鋪於MTP(Corning；編號3603，黑色板，透明平底)上之90 μL生長培養基中。對於所分析每一細胞系而言，將細胞平鋪至分離板上以供在t=0小時及t=72小時時間點測定螢光。在37℃下培育過夜後，在根據製造方案添加10 μl培養基及100 μl CTG溶液後測定t=0試樣之化學發光值。用以10倍最終濃度稀釋至生長培養基中且以10 μL添加至細胞培養板中之化合物處理t=72小時時間點之板。然後在37℃下將細胞培育72小時。測定t=72小時試樣之化學發光值。對於數據分析而言，簡言之，使用來自24 h板之數據來反映100%生長抑制(「Ci」)，且使用DMSO對照來反映未抑制生長(「C0」)，並使用MTS軟體包分析IC50及希爾係數(Hill coefficient)。使用參照化合物作為標準來控制實驗。
在此分析中，本發明之較佳化合物顯示抑制諸如KPL-4乳癌細胞系(PIK3CAE542K；E545K，激素依賴性)及LNCaP前列腺腫瘤細胞系等細胞系之細胞生長，其中中位IC50<10 μM，更佳地，中位IC50 1 μM。
下表給出所選本發明實例之所選數據。
實例5.0-Caco2滲透率分析
以4.5×104細胞/孔之密度將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig,Germany)接種於24孔0.4 μm孔徑插入板上，並在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX(100x,GIBCO)、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100 x)之DMEM培養基中生長15天。使細胞在37℃下維持於5% CO2腐殖化氣氛中。每2至3天更換培養基。在運行滲透分析之前，用無FCS之hepes-碳酸鹽傳輸緩衝液(pH 7.2)替代該培養基。量測跨上皮電阻(TEER)以評價單層完整性。將測試化合物預先溶解於DMSO中並 添加至頂端或基底外側區室中，且最終濃度為2 μM。在37℃下培育2 h之前及之後，自兩個區室獲取試樣。在利用甲醇沈澱後藉由LC/MS/MS分析來分析化合物含量。計算頂端至基底外側(A→B)及基底外側至頂端(B→A)方向上之滲透率(Papp)。表觀滲透率係使用以下公式來計算：Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)其中Vr係在接收室中培養基之體積，Po係在供給室中在t=0時測試藥物之量測峰面積，S係單層表面積，P2係在接受室中在培育2 h後測試藥物之量測峰面積，且t係培育時間。基底外側(B)與頂端(A)之流出比率係藉由用Papp B-A除以Papp A-B來計算。另外，計算化合物回收率。平行分析參照化合物作為分析對照。
實例6.0-活體內大鼠藥物代謝動力學
就活體內藥物代謝動力學實驗而言，以0.5 mg/kg至1 mg/kg之劑量經靜脈內且以1 mg/kg至10 mg/kg之劑量經胃內將測試化合物投與雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)，使用良好耐受量之增溶劑(例如PEG400)將該等測試化合物調配為溶液。
就靜脈內投與後之藥物代謝動力學而言，以靜脈內推注給予測試化合物並在給藥後2 min、8 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h獲取血樣。端視預計半衰期而定，在稍晚時間點(例如48 h、72 h)獲取額外試樣。就胃內投與後之藥物代謝動力學而言，經胃內將測試化合物給予禁食大鼠並在給藥後5 min、15 min、 30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h獲取血樣。端視預計半衰期而定，在稍晚時間點(例如48 h、72 h)獲取額外試樣。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten®,Sarstedt)中並在3000 rpm下離心15 min。自上清液(血漿)獲取100 μL等份試樣並藉由添加400 μL冷乙腈使其沈澱且在-20℃下冷凍過夜。隨後解凍試樣並在3000 rpm及4℃下離心20分鐘。獲取上清液之等份試樣以供使用具有LCMS/MS檢測之Agilent 1200 HPLC-系統進行分析測試。藉由使用PK計算軟體進行非區室分析來計算PK參數。
得自靜脈內給予後之濃度-時間曲線之PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(以L/kg/h計)；CL血液：測試化合物之總清除率：CL血漿*Cp/Cb(以L/kg/h計)，其中Cp/Cb為血漿與血液中濃度之比率。自胃內給予後之濃度時間曲線計算之PK參數：Cmax：最大血漿濃度(以mg/L計)；Cmaxnorm：Cmax除以投與劑量(以kg/L計)；Tmax：觀察到Cmax之時間點(以h計)。自靜脈內濃度-時間曲線與胃內濃度-時間曲線二者計算之參數：AUCnorm：t=0 h至無窮(外推)之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；AUC(0-t最後)norm：t=0 h至可量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；t1/2：末端半衰期(以h計)；F：口服生物利用度：胃內投與後之AUCnorm除以靜脈內投與後之AUCnorm(以%計)。
熟習此項技術者將意識到顯示活體內抗癌化合物效果之 方法。藉由闡釋方式，以下實例闡述在異種移植模型中量化小鼠之活體內效果之方法。熟習此項技術者將能應用此等原理自備選腫瘤材料獲得模型。
實例7.0 作用研究之活體內異種移植機制
為證明化合物藉由預期作用模式在腫瘤中起作用，在用50 mg/kg化合物治療一次之KPL-4乳房腫瘤中研究AKT蛋白之磷酸化。
在此程度上，將KPL-4乳房腫瘤異種移植至無胸腺裸小鼠上。根據ATCC方案在含有10% FCS之推薦培養基中培育KPL-4腫瘤細胞並收穫以供在亞匯合(70%)狀態下移植。將3×106個懸浮於50%基質膠(Matrigel)中之腫瘤細胞經皮下植入雌性小鼠之腹股溝區域中。使腫瘤生長至60-80 mm2之預定大小。當腫瘤接近此大小時，將動物隨機分為治療組及對照組(每組：9隻動物)並開始治療。用經由胃管經口投與(p.o.)之50 mg/kg化合物或媒劑治療動物一次。每隻動物均依據其個別體重接受治療。在治療後2小時、5小時及24小時，分別處死3隻動物，並切下KPL-4腫瘤。在蛋白酶及磷酸酶抑制劑存在下使用組織溶胞器(德國Qiagen)將大約5×5×5 mm之腫瘤試樣在MSD溶胞緩衝液中在冰上裂解。在基於ELISA之分析中分析來自腫瘤組織之萃取物中之p-AKT S473濃度。此分析係基於MULTI-SPOT®分析系統(Fa.Meso Scale Discovery，目錄編號N41100B-1)之「Akt Duplex」，依照製造商說明書進行。每次分析使用20 μg蛋白萃取物且同時在同一個孔中量測總AKT及p-AKT 含量。至少以一式兩份重覆所有量測並藉由獨立重複來確證。
P-AKT之值係以佔萃取物中總AKT含量之P-AKT濃度百分比表示。分析媒劑治療組之腫瘤，以確定P-AKT在此模型中之基礎濃度，並用作校正對照組，來確定相對於媒劑濃度之P-AKT%。
在此分析中，本發明之較佳化合物顯示：在治療後2小時，更佳在治療後5小時，甚至更佳在治療後24小時，相對於媒劑之P-AKT濃度<30%。
實例7.1 活體內異種移植效果研究
可觀察異種移植至裸小鼠上之KPL-4乳房腫瘤之腫瘤生長，以確定化合物之治療效果及耐受性。用媒劑或化合物治療小鼠。
在此程度上，如上述所述建立KPL-4異種移植物。使腫瘤生長至25-35 mm2之預定大小。當腫瘤接近此大小時，將動物隨機分為治療組及對照組(每組：8隻動物)並開始治療。每隻動物均依據其個別體重接受治療且經由胃管經口投與(p.o.)。小鼠之經口施加體積係10 ml/kg。每天用50 mg/kg化合物治療小鼠一次。
藉由使用卡尺測定腫瘤面積(最長直徑與其垂線之乘積)來評價腫瘤反應。監測動物體重作為治療相關毒性之量度。每週量測腫瘤面積及體重2至3次。使用SigmaStat軟體評價統計學分析。實施單因素方差分析，並藉由成對比較程序(唐恩氏法(Dunn's method))比較與對照之差。利用在研究結束時之最終腫瘤重量計算T/C比率(治療/對照)。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、 -NHS(O)2R11、3-7C-環烷基、3-7C-雜環基、芳基，R2 係氫，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(3-7C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-雜芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-雜環基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-雜環基、芳基，R4 苯基；R5 係氫、1-6C-烷基，R6 係氫、1-6C-烷基，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-6C-烷基，R9 係氫、1-6C-烷基， R10 係氫、1-6C-烷基，R11 係氫、1-6C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；其中芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係具有6個至10個碳原子之單-或二環芳香族碳環基團；且雜芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係單環5-或6-員芳香族雜環；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次： 羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-環烷基、3-6C-雜環基、芳基，R2 係氫，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或選自以下之基團：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(3-6C-環烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-雜環基)、-O-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-雜環基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-雜環基、芳基，R4 苯基；R5 係氫、1-3C-烷基， R6 係氫、1-3C-烷基，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-3C-烷基，R9 係氫、1-3C-烷基，R10 係氫、1-3C-烷基，R11 係氫、1-3C-烷基，X、Y 係CH2；n 係0、1、2；其中芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係具有6個至10個碳原子之單-或二環芳香族碳環基團；且雜芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係單環5-或6-員芳香族雜環；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 係氫、羥基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或選自以下之基團：1-6C-烷基、3-7C-環烷基、芳基、雜芳基、1-4C-烷氧基，其中該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、-C(O)OR10、3-7C-環烷基、芳基，R2 係氫，R3 係氫、羥基、NR5R6、鹵素、CO(NR8R9)、 C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、S(O)n-1-6C-烷基或選自以下之基團：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基，其中該基團視情況經選自鹵素、-C(O)OR10之取代基以相同或不同方式取代一或多次，R4 係苯基，R5 係氫，R6 係氫，R8 係氫、視情況經羥基取代之1-4C-烷基，R9 係氫、1-4C-烷基，R10 係1-4C-烷基，R11 係1-4C-烷基，X、Y 係CH2 n 係0、1、2；其中芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係具有6個至10個碳原子之單-或二環芳香族碳環基團；且雜芳基作為獨立之基團或一基團之一部分，係單環5-或6-員芳香族雜環；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 係氫、羥基、胺基、甲氧基、乙氧基、丁氧 基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-環丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、環丙基、-NH-C(O)CH3，R2 係氫，R3 係氫、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH2)2-OH、-CH=CH2、4-氟-苯基、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NH-SO2-CH3、C(O)CH3，R4 係苯基X、Y 係CH2或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  6. 如請求項5之化合物，其係選自由以下組成之群：
  7. 如請求項5之化合物，其係選自由以下組成之群：
  8. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽，其用於治療疾病。
  10. 如請求項9之化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽，其中該疾病係良性贅瘤形成或惡性贅瘤形成。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽，其用於治療乳癌。
  12. 一種製造如請求項1之通式(I)化合物之方法，其係由通式(II)化合物進行反應 其中R1-R4、X及Y 具有如請求項1中所述之含義；Rx 係保護基團且Ry 係氫、與Rx相同之保護基團或不同保護基團，或Rx與Ry組合而形成環狀醯亞胺保護基團， 其中使用合適之脫除保護基反應轉換為通式(I)化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中環狀醯亞胺保護基團係N-鄰苯二甲醯基保護基團。
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽，及至少一種醫藥上可接受之添加劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含為至少一種如請求項1至8中任一項之化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體、或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽之第一活性成份及為至少一種其他抗癌劑之第二活性成份。
  16. 如請求項14或15之醫藥組合物，其用於治療乳癌。
TW101112356A 2011-04-07 2012-04-06 咪唑并嗒 TWI535719B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161472732P 2011-04-07 2011-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201245204A TW201245204A (en) 2012-11-16
TWI535719B true TWI535719B (zh) 2016-06-01

Family

ID=45953129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101112356A TWI535719B (zh) 2011-04-07 2012-04-06 咪唑并嗒

Country Status (43)

Country Link
US (2) US9206185B2 (zh)
EP (1) EP2694510B1 (zh)
JP (1) JP5906303B2 (zh)
KR (1) KR20140022057A (zh)
CN (1) CN103596957B (zh)
AP (1) AP3597A (zh)
AR (1) AR087148A1 (zh)
AU (1) AU2012238589B2 (zh)
BR (1) BR112013025777A2 (zh)
CA (1) CA2832374A1 (zh)
CL (1) CL2013002878A1 (zh)
CO (1) CO6862145A2 (zh)
CR (1) CR20130515A (zh)
CU (1) CU24263B1 (zh)
CY (1) CY1117163T1 (zh)
DK (1) DK2694510T3 (zh)
DO (1) DOP2013000226A (zh)
EA (1) EA024890B1 (zh)
EC (1) ECSP13013008A (zh)
ES (1) ES2558780T3 (zh)
GT (1) GT201300238A (zh)
HR (1) HRP20160011T1 (zh)
HU (1) HUE026323T2 (zh)
IL (1) IL228567A0 (zh)
JO (1) JO3068B1 (zh)
MA (1) MA35016B1 (zh)
ME (1) ME02316B (zh)
MX (1) MX336865B (zh)
NI (1) NI201300105A (zh)
PE (1) PE20141380A1 (zh)
PH (1) PH12013502073A1 (zh)
PL (1) PL2694510T3 (zh)
PT (1) PT2694510E (zh)
RS (1) RS54480B1 (zh)
SG (1) SG193631A1 (zh)
SI (1) SI2694510T1 (zh)
SM (1) SMT201600001B (zh)
TN (1) TN2013000400A1 (zh)
TW (1) TWI535719B (zh)
UA (1) UA111739C2 (zh)
UY (1) UY34006A (zh)
WO (1) WO2012136776A1 (zh)
ZA (1) ZA201307223B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2927660T3 (es) 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento del cáncer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP5879273B2 (ja) 2010-03-01 2016-03-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌を処置するための化合物
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP5906303B2 (ja) * 2011-04-07 2016-04-20 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ａｋｔキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類
CA2860724A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted pyrazolopyrimidines as akt kinase inhibitors
EP2802586B1 (en) * 2012-01-10 2016-05-25 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyrazines as akt kinase inhibitors
SG11201503688SA (en) * 2012-11-30 2015-06-29 Glaxosmithkline Llc Novel pharmaceutical composition
CN105163584B (zh) * 2013-03-05 2019-06-04 田纳西大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物
US20150352121A1 (en) * 2013-03-12 2015-12-10 Glaxosmithkline Llc Combination
US20160045531A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-18 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CA2936024A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
MA46888A (fr) 2016-11-28 2021-06-02 Bristol Myers Squibb Co Inhibiteurs de gsk-3
EP3453706A1 (en) 2017-09-08 2019-03-13 Basf Se Pesticidal imidazole compounds
GB2600384A (en) 2020-09-30 2022-05-04 Vaderis Therapeutics Ag Allosteric AKT inhibitors for use in the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
ES2286114T3 (es) 2000-03-31 2007-12-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazopiridina fenil-substituidos.
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
US7169801B2 (en) 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1622616B1 (en) 2003-04-24 2011-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN1860121A (zh) 2003-07-30 2006-11-08 S.A.L.V.A.T.实验室有限公司 用于预防和治疗癌症的取代咪唑并嘧啶
DE602005026509D1 (de) 2004-04-09 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
US7544677B2 (en) 2004-08-23 2009-06-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
KR20070054216A (ko) 2004-08-24 2007-05-28 바스프 악티엔게젤샤프트 이온성 액체 제조의 출발 화합물로서의 용도를 위한이미다졸륨-메틸술파이트
CN101242834A (zh) 2004-12-15 2008-08-13 默克公司 Akt活性抑制剂
CN101263142A (zh) 2005-05-20 2008-09-10 阿雷生物药品公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2006135627A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US7530313B2 (en) 2006-05-12 2009-05-12 Day & Zimmerman, Inc. Self-destruct fuze delay mechanism
AR064010A1 (es) 2006-12-06 2009-03-04 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad de la akt
JP5451602B2 (ja) * 2007-06-08 2014-03-26 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類
SI2188291T1 (sl) 2007-08-14 2013-01-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Zliti biciklični pirimidini
EA201000297A1 (ru) * 2007-08-14 2010-08-30 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Конденсированные бициклические имидазолы
JP2011507902A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ワイス・エルエルシー 肝臓Ｘ受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物
WO2009148916A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2009255329A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Msd K.K. Inhibitors of Akt activity
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
JP2012516847A (ja) 2009-02-02 2012-07-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
CA2752105C (en) * 2009-02-13 2017-10-31 Matthias Vennemann Fused pyrimidines
EP2406250B1 (en) 2009-03-11 2015-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US8546376B2 (en) * 2009-09-18 2013-10-01 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
US8975265B2 (en) * 2010-07-12 2015-03-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and —pyridines
WO2012013713A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
JP5906303B2 (ja) * 2011-04-07 2016-04-20 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ａｋｔキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類

Also Published As

Publication number Publication date
JO3068B1 (ar) 2017-03-15
RS54480B1 (sr) 2016-06-30
AP3597A (en) 2016-02-19
SI2694510T1 (sl) 2016-02-29
TW201245204A (en) 2012-11-16
AR087148A1 (es) 2014-02-26
ZA201307223B (en) 2014-12-23
CR20130515A (es) 2013-12-04
TN2013000400A1 (en) 2015-03-30
CN103596957A (zh) 2014-02-19
CL2013002878A1 (es) 2014-05-02
MX2013011699A (es) 2014-01-31
JP5906303B2 (ja) 2016-04-20
CU24263B1 (es) 2017-07-04
ECSP13013008A (es) 2013-12-31
UA111739C2 (uk) 2016-06-10
DOP2013000226A (es) 2013-11-15
US9604989B2 (en) 2017-03-28
US20150368250A1 (en) 2015-12-24
SG193631A1 (en) 2013-11-29
MX336865B (es) 2016-02-04
BR112013025777A2 (pt) 2016-12-20
EA024890B1 (ru) 2016-10-31
CO6862145A2 (es) 2014-02-10
MA35016B1 (fr) 2014-04-03
EA201301130A1 (ru) 2014-07-30
CN103596957B (zh) 2016-12-07
IL228567A0 (en) 2013-12-31
ES2558780T3 (es) 2016-02-08
ME02316B (me) 2016-06-20
NI201300105A (es) 2014-07-14
PH12013502073A1 (en) 2014-01-13
HUE026323T2 (en) 2016-05-30
AU2012238589B2 (en) 2017-02-16
CY1117163T1 (el) 2017-04-05
GT201300238A (es) 2015-04-06
AU2012238589A1 (en) 2013-11-07
PT2694510E (pt) 2016-02-08
PL2694510T3 (pl) 2016-03-31
DK2694510T3 (en) 2016-01-18
AP2013007215A0 (en) 2013-10-31
CA2832374A1 (en) 2012-10-11
UY34006A (es) 2012-10-31
US9206185B2 (en) 2015-12-08
KR20140022057A (ko) 2014-02-21
EP2694510B1 (en) 2015-10-14
US20140113901A1 (en) 2014-04-24
EP2694510A1 (en) 2014-02-12
NZ616270A (en) 2015-09-25
CU20130135A7 (es) 2014-02-28
SMT201600001B (it) 2016-02-25
PE20141380A1 (es) 2014-10-18
HRP20160011T1 (hr) 2016-02-12
WO2012136776A1 (en) 2012-10-11
JP2014510127A (ja) 2014-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI535719B (zh) 咪唑并嗒
EP3083586B1 (de) Neue indazolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW201625648A (zh) 吡唑并吡啶胺
JP7712942B2 (ja) トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP5886868B2 (ja) 置換ピリミド［１，２−ｂ］インダゾールおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103649087B (zh) 取代的咪唑并吡啶及其中间体
HK1195063A (zh) 作为akt激酶抑制剂的咪唑并哒嗪
NZ616270B2 (en) Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors
CN103649087A (zh) 取代的咪唑并吡啶及其中间体
HK1195906A (zh) 取代的咪唑并吡啶及其中间体
HK1245763A1 (zh) 作为mknk1和mknk2抑制剂的吡唑并吡啶胺类化合物
HK1187622A1 (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
HK1168791B (zh) 取代的咪唑并喹喔啉
HK1168791A1 (zh) 取代的咪唑并喹喔啉
HK1180333B (zh) 取代三唑并吡啶
HK1187622B (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
HK1180333A1 (zh) 取代三唑并吡啶
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶
HK1177462B (zh) 三唑并吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees