HK1168791B - 取代的咪唑并喹喔啉 - Google Patents
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Description
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的咪唑并喹喔啉化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
背景技术
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检查点(也称作纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检查点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ，Biochemica et Biophysica Acta，2008，1786，24-31；Musacchio A和Salmon ED，Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检查点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检查点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人，Clinical Cancer Research，2006，12，405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检查点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLos ONE，2008，3，e2415；Jones MH等人，Current Biology，2005，15，160-65；Dorer RK等人，Current Biology，2005，15，1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports，2005，6，866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA和Cleveland DW，Cancer Research，2007，67，10103-5；King RW，Biochimica et Biophysica Acta，2008，1786，4-14]。相反，已确认对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer，2005，5，773-85；Schmidt M和Medema RH，Cell Cycle，2006，5，159-63；Schmidt M和Bastians H，Drug Resistance Updates，2007，10，162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检查点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。
WO97/019079(Biomedica Foscama Industria Chimico-FarmaceuticaS.P.A.)涉及咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺，其具有腺苷拮抗剂活性，用作中枢神经系统的精神和神经病症的治疗活性化合物。所述咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺在1位被氢原子或甲基取代。
WO02/060386(Bristol-Myers Squibb Company)涉及使用IκB激酶(IKK)抑制剂预防和治疗炎性和免疫相关的疾病或病症的方法；其特别涉及具体的IKK抑制剂4-(2’-氨基乙基)氨基-1，8-二甲基咪唑并(1，2-a)喹喔啉和苯并咪唑并喹喔啉。
WO2007/109813(Novartis AG)涉及包含作为免疫调节剂的咪唑并喹喔啉化合物的组合物，还涉及给药所述化合物以增强个体的免疫应答的方法。所述咪唑并喹喔啉在4位被-NH2基团或二(4-甲氧基苄基)氨基取代。
WO 2008/117225(Mutabilis SA)涉及抑制革兰氏阳性菌的Dlta酶活性并且可用于治疗革兰氏阳性菌感染的咪唑并杂芳基衍生物。所述咪唑并杂芳基衍生物包括在4位具有-NHCH2CH2CH2OR5取代基(R5是H或者如其文中定义的取代基)的咪唑并喹喔啉。
WO 2009/024824 A1(AstraZeneca UK Limited)涉及用于治疗增生性疾病2-苯胺基嘌呤-8-酮，其对纺锤体检查点激酶酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)/单极纺锤体1(Mps-1)具有抑制活性。
但是，上述背景技术均未记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的取代的咪唑并喹喔啉化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础。
具体地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
根据第一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物：
其中：
R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R2表示-CN、-NR9R10、-OR9、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、芳基-、杂芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；R3、R4、R5、R6、R7：
各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基或C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R8、R9、R10：
各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc可以相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤原子”或“卤素/卤代”应理解为氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C10-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C10-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C10-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤原子代替，即卤原子之间相互独立。特别地，所述卤原子为F。所述卤代-C1-C10-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C10-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C10-烷氧基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤原子代替的如上定义的直链或支链的饱和一价C1-C10-烷氧基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C10-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上定义的-C1-C10-烷氧基代替的如上定义的直链或支链的饱和一价烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C10-烷基”如上定义，或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤原子代替的如上定义的直链或支链的饱和一价-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C1-C10-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基，(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3，3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3，3-二甲基丙-1-烯基、1-(1，1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C10-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2，2-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-2-炔基或3，3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃环，例如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。所述环烷基环可任选包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，其中所述环与分子其他部分之间的键(无论是饱和或是不饱和)可在所述环的任何碳原子上。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自以下的含杂原子的基团：C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、NR′，其中R′表示如上定义的C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-芳基、C3-C6-环烷基、C3-C6杂环烷基、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2NR10R11，应理解，当所述R′表示C3-C6杂环烷基时，所述C3-C6杂环烷基仅出现一次。特别地，所述环可包含2、3、4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述环可包含4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基是例如单环杂环烷基环，例如环氧乙烷基、环氧丙烷基(oxetanyl)、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、三噻烷基或奎宁环基。任选地，所述杂环烷基环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2，5-二氢-1H-吡咯基、[1，3]-间二氧杂环戊烯基、4H-[1，3，4]噻二嗪基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、4，5-二氢噁唑基或4H-[1，4]噻嗪基，或者所述杂环烷基环可以是苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价、芳香性或部分芳香性的、单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基、联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价芳香性单环或双环芳香性环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是诸如氧、氮或硫，并且其可为单环、双环或三环的，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氮杂基。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。或者，所述杂芳基可为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或1，4-苯并二噁英基。
所述“亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的被任选取代的烃链(或“链”)，即被任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)。特别地，所述亚甲基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。
如本文通篇使用，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中甚至更特别地是C1-C2。
相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，本文使用的术语“C3-C10”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C10-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-10个有限数量的碳原子，即3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C10”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7；特别是C3-C6。
本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳香环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC RulesSection E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任何适合的现有技术例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水和物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、bisulfuric acid、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、hemisulfuric acid或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯；以及硫酸二戊酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基(1，3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰酰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第二个方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R3、R4、R5、R6、R7：
各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基或C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R8、R9、R10：
各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
根据本发明的第三方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R3、R4、R5、R6、R7：
各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-C(＝O)NR9R10、-NR9R10；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10；
R8、R9、R10：
各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式
取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示-CN、-NR9R10、-OR9、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、芳基-、杂芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基或C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8、R9、R10各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基或C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8、R9、R10各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、C2-C10-烯基-、C2-C10-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、C1-C6-亚烷基-芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-OC(＝O)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-C(＝O)NR9R10、-NR9R10；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)R8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(C 1-C6-烷基)S(＝O)2R8、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR9R10、-N(H)C(＝O)OR8、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR9R10、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NR9R10、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR9R10、-NR9R10。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8、R9、R10各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、氰基-C1-C6-烷基-、C2-C10-炔基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、H2NC(＝O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基-、H2NS(＝O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基、芳基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)O-C3-C10-环烷基、-N(H)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)-杂芳基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)-C1-C6-烷基、-N(H)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)S(＝O)2-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-OC(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(H)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)O-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(H)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-S-C1-C6-烷基、-S(＝O)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(H)-C1-C6-烷基、-S(＝O)2N(C1-C6-烷基)2、-NH2、-N(H)-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C＝O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、卤代-C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述基团被-C(＝O)NR9R10取代一次并且任选被选自以下的取代基取代：卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述基团被-C(＝O)NH-环丙基取代一次并且任选被选自以下的取代基取代：卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示氢原子。
应理解本发明涉及上文所述通式(I)的化合物的本发明任何实施方案范围内的任意亚组合物。
更具体而言，本发明包括下文中的实施例部分公开的通式(I)化合物。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文所述的步骤。
根据另一方面，本发明涉及可用于通式(I)的本发明化合物的制备，特别是本文所述方法的中间体化合物。具体而言，本发明包括通式(4)化合物：
其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求中对通式(I)化合物所定义，并且Y表示卤原子。
根据又另一方面，本发明涉及上文所述通式(4)的化合物用于制备上文所述通式(I)的本发明化合物的用途。
实验部分
如上文所述，本发明的另一方面是可用于制备本发明的化合物的方法。
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所显示描述NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higher order effects)。
| 缩写 | 含义 |
| Ac | 乙酰基 |
| Br | 宽 |
| c- | 环- |
| D | 双峰 |
| Dd | 双重双峰 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIPEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| dppf | 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁 |
| Eq | 当量 |
| ESI | 电喷射离子化 |
| 碳酸钾 | |
| KOH | 氢氧化钾 |
| M | 多重峰 |
| MS | 质谱 |
| MW | 分子量 |
| NBS | N-溴代琥珀酰亚胺 |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| NMR | 核磁共振波谱法：以ppm表示化学位移(δ) |
| 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II) | |
| 乙酸钯(II) | |
| 三氯氧化磷 | |
| 三(邻甲苯基)膦 | |
| 五氧化二磷 | |
| Q | 四重峰 |
| Rt | 室温 |
| RT | 以分钟计的保留时间 |
| S | 单峰 |
| sept | 七重峰 |
| T | 三重峰 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| UPLC | 超高效液相色谱法 |
下文描述的路线和方法举例说明了本发明的通式(I)的化合物的通用合成路线并且不具有限制性。本领域技术人员显而易见能够以各种方式改变所述路线中举例说明的转化的顺序。因此，所述路线中举例说明的转化的顺序不具有限制性。另外，可在举例说明的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R2a、R3、R4、R5、R6或R7中任一个的互变。这些修饰可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。后续段落中描述了具体的实例。另外，可能的是；可以进行两个或更多的连续步骤而未在所述步骤之间进行后处理，例如本领域技术人员公知的“一锅法”反应。
下文列出了第一条反应路线：
合成通式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上文对通式(I)所定义的含义，Y是如上定义的卤原子，并且Z表示“适合的官能团”，R2-Z化合物的R2可经所述官能团通过偶联反应偶联至化合物(4)的携带Y的碳原子上，由此用所述R2基团代替所述Y。
R2a与R2具有相同的定义。
可根据路线1描绘的方法合成通式(I)的化合物。
通式(I)的2-氨基-3-氯喹喔啉中间体可商购获得或者可根据路线2合成。
合成2-氨基-3-氯喹喔啉中间体
本领域技术人员还会认识到：有许多用于合成适合的通式(I)的2-氨基-3-氯喹喔啉中间体的现有方法；一些2-氨基-3-氯喹喔啉中间体可商购获得。如路线2所描绘，2-氨基-3-氯喹喔啉中间体的一种可能的路线是通过与草酸二乙酯缩合将可商购的并且被适当取代的邻氨基苯胺(A)转化成对应的1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮中间体(B)。用POCl3将该中间体(B)氯化得到2，3-二氯喹喔啉(C)[参见例如2，3-二氯-6-氟喹喔啉的制备；S.Ceccarelli等人，/Eur.J.Med.Chem.33(1998)943-955]。将2，3-二氯喹喔啉中间体氨解得到所需的2-氨基-3-氯喹喔啉中间体(1)。本领域技术人员会认识到，根据2，3-二氯喹喔啉中间体的取代型式可生成需要通过已知方法例如快速色谱法分离的区域异构体。
就路线1而言：
通过在诸如THF和水的适合的溶剂系统中，在室温-所述溶剂的沸点之间的温度下与诸如2-溴-1，1-二乙氧基乙烷的α-卤代酮基衍生物反应[参见，例如S.Parra等人，/European Journal of Medicinal Chemistry 36(2001)255-264]，将通式(I)的适当取代的2-氨基-3-氯喹喔啉中间体转化成对应的通式(2)的4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉。本领域技术人员会认识到，根据2-氨基-3-氯喹喔啉中间体的取代型式可生成需要通过已知方法例如快速色谱法分离的区域异构体。
通过在诸如NMP的适合的溶剂存在下，在室温-所述溶剂的沸点之间的温度下优选在室温下与诸如NBS的适合的卤化剂反应，可将通式(2)的中间体转化成式(3)的1-卤代-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉中间体。
通过在诸如DMF或NMP的适合的溶剂中，在室温-沸点之间的温度下，在诸如DIPEA的适合的碱的存在下与适合的胺反应[参见，例如C.Deleuze-Masque′fa等人，/Bioorg.Med.Chem.12(2004)1129-1139]，可将通式(3)的中间体转化成取代的2-氨基-7-卤代喹喔啉中间体(4)。
如上文路线1所描述，通过与式R2-Z的化合物进行偶联反应，例如，特别是金属催化的偶联反应，可将取代的2-氨基-7-卤代喹喔啉中间体(4)直接转化成通式(I)化合物，其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义，并且Z表示“适合的官能团”，所述R2-Z化合物的R2可经所述官能团偶联至化合物(4)的携带Y的碳原子上，由此用所述R2基团代替所述Y。此类“适合的官能团”，即R2-Z中的Z的实例包括例如硼酸、R2-B(OH)2或硼酸酯、R2-B(OC1-C6-烷基)2。或者，在此类偶联中，R2-Z中的Z可为例如胺R-N-H(R2＝R-N)、酚R-O-H(R2＝R-O)、炔R-C≡C-H(R2＝R-C≡C)、烯R-C＝C-H(R2＝R-C＝C)的活化的氢原子，或金属离子，例如Zn(CN)2(R2＝CN)的Zn2+，所述活化的氢原子或金属离子允许在适合的催化剂(诸如下文所提及的)与任选存在的适合的碱(诸如下文所提及的)的存在下，在任选存在的适合的溶剂中进行偶联。
对于中间体(4)而言，Y的实例为例如Br。
此类偶联反应的实例可参见具有如下标题的教科书：“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions”，Armin de Meijere(Editor)， Diederich(Editor)September 2004，Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6。
任选地，所述偶联反应在适合的催化剂(诸如Pd(OAc)2和P(oTol)3)和任选存在的适合的碱(诸如碳酸钾)的存在下，在任选存在的适合的溶剂(诸如THF)中发生。
还如上文路线1所描绘，可通过与式R2a-Z的化合物进行上文所述的偶联反应将取代的2-氨基-7-卤代喹喔啉中间体(4)转化成中间体(5)，其中R2a如上定义，并且Z表示如上定义的“适合的官能团”，所述R2a-Z化合物的R2a可经所述官能团通过如上文所述的偶联反应偶联至化合物(4)的携带Y的碳原子上，由此用所述R2a基团代替所述Y，由此提供中间体(5)。然后，通过一个或多个另外的转化将中间体(5)转化成通式(I)的化合物。这些修饰可为例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员公知并且有数种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，没有必要进行纯化。在一些情况下，可通过结晶纯化所述化合物。在一些情况下，可通过使用适合的溶剂进行搅拌除去杂质。在一些情况下，所述化合物可通过色谱法特别是快速色谱法纯化，使用例如预填充的硅胶柱(例如来自Separtis的IsoluteFlash硅胶或IsoluteFlash NH2硅胶)，其与适合的色谱系统例如Flashmaster II(Separtis)或Isolera system(Biotage)和洗脱液例如己烷/EtOAc或DCM/甲醇梯度组合。在一些情况下，所述化合物可通过制备型HPLC纯化，使用例如与适合的预填充反相柱和洗脱液(例如可包含诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈的梯度)组合的装配了二极管阵列检测器和/或在线电射雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器。
如下进行分析型UPLC-MS：
方法A：系统：具有PDA Detector的UPLC Acquity(Waters)和Waters ZQ质谱仪；柱子：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99％A→1％A(1.6min)→1％A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm-固定，ESI(+)扫描范围170-800m/z。
使用ISIS/Draw的Autonom 2000插件[MDL Information Systems Inc.(Elsevier MDL)]或ACD labs的ICS命名工具生成化合物的名称。
中间体实施例1-1：制备1-溴-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉
步骤A：制备4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉
于rt向2-氨基-3-氯喹喔啉(25.5g，141.8mmol)在水/THF 1∶1(500mL)中的搅拌的悬浮液中一次性加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(83.8g，425.4mmol)。于rt搅拌1h后，在搅拌下将所述混合物加热回流3h，接着于rt另搅拌15h。通过加入固体碳酸钠将混合物的pH值调节至pH 8，然后用乙酸乙酯萃取所述混合物(3x 500mL)，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。除去溶剂，得到为橙白色(orange-white)固体的4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉(63g，93％)：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.05(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.1(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.89(td，1H)，7.76(td，1H)ppm。UPLC-MS：RT＝0.88min；m/z 204.6[MH+]；理论MW＝203.6。
步骤B：制备1-溴-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉
于rt向4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉(28.9g，141.8mmol)在THF/NMP 2∶1(300mL)中的搅拌的悬浮液中一次性加入NBS(25.2g，141.8mmol)。搅拌18小时后，加入另外的12.6g(70.9mmol)NBS并且于rt将所述混合物另搅拌2h。通过真空蒸发除去有机相的THF部分后，加入水(500mL)。过滤沉淀，用水洗涤残留物并且干燥，得到为灰白色固体的1-溴-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉(35g，78.6％)：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝12.42(1H，s)，8.19(1H，s)，7.75(1H，d)，7.44(2H，m)ppm。UPLC-MS：RT＝1.14min；m/z284.6[MH+]；理论MW＝283.5。
中间体实施例1-2：制备1-溴-4-氯-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
步骤A：制备6，7-二甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
将4，5-二甲基苯-1，2-二胺(60g)和草酸二乙酯(600mL)的混合物回流加热1h，然后冷却。过滤沉淀6，7-二甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮并且用96％的乙醇洗涤，得到38g标题化合物。ESI-MS：m/z 191.1[MH+]，403.3[2MNa+]；理论MW＝190.2。
步骤B：制备2，3-二氯-6，7-二甲基喹喔啉
将6，7-二甲基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮(105g)、新鲜蒸馏的磷酰氯(315mL)和N，N-二甲基苯胺(70mL)回流加热90min，然后冷却并且缓慢地倾倒入搅拌的冰水中。滤出沉淀，用水洗涤并且在真空干燥器中在KOH/P2O5上干燥。用苯萃取(3000mL)并且减压浓缩过滤的萃取物，得到63g标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.79(2H，s)，2.45(6H，s)ppm。
步骤C：制备3-氯-6，7-二甲基喹喔啉-2-基胺
在密封的容器内用干冰冷却2，3-二氯-6，7-二甲基喹喔啉(30g)在300mL THF中的混合物。通入氨气10min，然后将混合物加热至100℃并维持20h。真空除去溶剂后通过快速色谱法纯化残留物，得到14g标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.43(1H，s)，7.37(1H，s)，7.00(2H，s)，2.28(6H，s)ppm。
步骤D：制备4-氯-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
在室温下向3-氯-6，7-二甲基喹喔啉-2-基胺(30.9g，0.16mol)在水/THF1∶1(540mL)中的搅拌的悬浮液中一次性加入溴代乙醛缩二乙醇(94.6g，0.48mol)和5g PPTS。在室温下搅拌1h后，在搅拌下将混合物加热回流3h，然后在室温下另搅拌15h。通过加入固体碳酸钠将混合物的pH值调节至pH 8。滤出形成的沉淀，得到25g标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.85(1H，s)，8.19(1H，s)，7.73(1H，bs)，7.80(1H，bs)，3.60(6H，s)ppm。
步骤E：制备1-溴-4-氯-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
在室温下向4-氯-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉(32.2g，0.148mol)在THF/NMP 2∶1(312mL)中的搅拌的悬浮液中一次性加入NBS(26.3g，0.148mol)。搅拌18h后，加入另外的NBS(13.1g，0.074mol)并且在室温下将混合物另搅拌2h。通过真空蒸发除去有机相的THF部分后加入水(520mL)。过滤沉淀并且用水、乙醚洗涤残留物，干燥，得到35g标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.54(1H，s)，7.75(1H，s)，7.40(1H，s)，2.20(6H，s)ppm。
中间体实施例1-3：制备1-溴-4-氯-7，8-二氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
步骤A：制备6，7-二氟-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
与中间体实施例1-2的步骤A的操作相似地制备6，7-二氟-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮。得到90％的标题化合物。
步骤B：制备2，3-二氯-6，7-二氟喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤B的操作相似地制备2，3-二氯-6，7-二氟喹喔啉，得到60％的标题化合物。
步骤C：制备3-氯-6，7-二氟喹喔啉-2-基胺
与中间体实施例1-2的步骤C的操作相似地制备3-氯-6，7-二氟喹喔啉-2-基胺，通过于rt在DMF中搅拌20h得到50％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.78(1H，t)，7.51(1H，t)，7.40(2H，s)ppm。
步骤D：制备4-氯-7，8-二氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤D的操作相似地制备4-氯-7，8-二氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到75％的标题化合物。
步骤E：制备1-溴-4-氯-7，8-二氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤E的操作相似地制备1-溴-4-氯-7，8-二氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到82％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.00(1H，t)，8.20(1H，t)，7.92(1H，s)ppm。
中间体实施例1-4：制备1-溴-4-氯-8-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
步骤A：制备6-氟-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
与中间体实施例1-2的步骤A的操作相似地制备6-氟-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，得到90％的标题化合物。
步骤B：制备2，3-二氯-6-氟喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤B的操作相似地制备2，3-二氯-6-氟喹喔啉，得到60％的标题化合物。
步骤C：制备3-氯-6氟喹喔啉-2-基胺
与中间体实施例1-2的步骤C的操作相似地制备3-氯-6-氟喹喔啉-2-基胺，通过于rt在DMF中搅拌20h得到50％的标题化合物。
步骤D：制备4-氯-8-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤D的操作相似地制备4-氯-8-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到75％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.88(1H，s)，8.40(1H，d)，8.05(1H，dd)，7.87(1H，s)，7.52(1H，t)ppm。
步骤E：制备1-溴-4-氯-8-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤E的操作相似地制备1-溴-4-氯-8-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到82％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.79(1H，d)，8.08(1H，dt)，7.92(1H，s)，7.59(1H，t)ppm。
中间体实施例1-5：制备1-溴-4-氯-7-氰基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
步骤A：制备6-氰基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮
与中间体实施例1-2的步骤A的操作相似地制备6-氰基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，得到90％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝12.24(1H，s)，12.13(1H，s)，7.55(1H，d)，7.40(1H，s)，7.25(1H，d)ppm。
步骤B：制备2，3-二氯-6-氰基喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤B的操作相似地制备2，3-二氯-6-氰基喹喔啉，得到50％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.79(1H，s)，8.22(2H，s)ppm。
步骤C：制备3-氯-7-氰基喹喔啉-2-基胺
与中间体实施例1-2的步骤C的操作相似地制备3-氯-7-氰基喹喔啉-2-基胺，通过于rt在DMF中搅拌20h得到50％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.06(1H，s)，8.62(1H，d)，8.60(1H，s)，8.24(1H，d)，7.97(1H，s)ppm。
步骤D：制备4-氯-7-氰基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤D的操作相似地制备4-氯-7-氰基咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到75％的标题化合物。ESI-MS：m/z 229.1[MH+]；理论MW＝228.6。
步骤E：制备1-溴-4-氯-7-氰基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
与中间体实施例1-2的步骤E的操作相似地制备1-溴-4-氯-7-氰基咪唑并[1，2-a]喹喔啉，得到82％的标题化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.31(1H，d)，8.68(1H，s)，8.23(1H，d)，8.08(1H，s)ppm。
中间体实施例2-1：制备(1-溴咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)异丁基胺
在微波反应器中于室温下向1-溴-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉(14.13g，50mmol)在NMP(400mL)中的搅拌的溶液中加入异丁基胺(9.94mL，100mmol)和DIPEA(26.13mL，150mmol)。在微波照射下将该溶液于170℃加热60min。冷却后，向溶液中加入水并且过滤沉淀，将残留物用水洗涤并且干燥，得到(1-溴咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)异丁基胺(14.89g，93.3％)：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.17(1H，d)，8.01(1H，d)，7.92(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.70(1H，dd)ppm。UPLC-MS：RT＝1.14min；m/z 284.6[MH+]；理论MW＝283.5。
实施例1-1：制备1-[4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]脲
将1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(244mg，0.47mmol)溶解于碳酸钾(1.41mL，1M在水中)和THF(1mL)中，并且于rt在密封小瓶中搅拌过夜。加入(1-溴咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)异丁基胺(75mg，0.235mmol)、Pd(OAc)2(10.6mg，0.047mmol)和P(oTol)3(28.6mg，0.094mmol)并且将该混合物在微波照射下于140℃加热40min。冷却后，将溶液过滤并进行制备型HPLC，得到1-[4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]脲(24.8mg，14％)：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.30(1H，s)，9.24(1H，s)，7.98(1H，s)，7.68-7.50(6H，m)，7.47(3H，m)，7.27(2H，m)，6.93(1H，dd)，3.51(2H，s)，3.37(2H，dd)，2.38(8H，br s)，2.19(3H，s)，2.09(1H，sept)，0.91(6H，d)ppm；UPLC-MS：RT＝1.03min；m/z(ES+)631.7[MH+]；理论MW＝630.7。
实施例1-2：制备N-环丙基-4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
将(1-溴咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)异丁基胺(20mg，0.07mmol)、[4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]硼酸(21.8mg，0.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.26mg，0.007mmol)和碳酸钾(212μL，1M在水中)混合于密封小瓶内的2mL NMP中，并且在微波照射下于140℃加热40min。冷却后，将溶液过滤并进行制备型HPLC，得到N-环丙基-4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺(2.86mg，10％)：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.60(1H，d)，7.97(2H，d)，7.71(1H，t)，7.69(2H，d)，7.54(1H，d)，7.52(1H，s)，7.28(1H，dd)，7.19(1H，d)，6.91(1H，dd)，3.39(2H，dd)，2.86(1H，m)，2.09(1H，sept)，0.96(6H，d)，0.70(2H，d)，0.55(2H，d)ppm；UPLC-MS：RT＝1.14min；m/z(ES+)400.4[MH+]；理论MW＝399.5。
实施例1-3：制备1-乙基-3-[4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯基]脲
使用1-乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(137mg，0.47mmol)与实施例1.2相似地制备1-乙基-3-[4-(4-异丁基氨基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基)苯基]脲(21mg，20.6％)，并且进行制备型HPLC：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.75(1H，s)，7.62(1H，t)，7.53(3H，m)，7.44(3H，m)，7.28(2H，m)，6.91(1H，dd)，6.26(1H，dd)，3.37(2H，dd)，3.12(2H，m)，2.09(1H，sept)，1.03(3H，t)，0.90(6H，d)ppm；UPLC-MS：RT＝1.07min；m/z(ES+)403.5[MH+]；理论MW＝402.5。
实施例1-4：制备1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺
将0.1mmol(1-溴咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)异丁基胺(中间体实施例2.1，1mL，0.1M在NMP中)、0.15mmol 2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基硼酸(0.3mL，0.5M在NMP中，1.5eq)、0.02mmol Pd(dppf)Cl2(0.533mL，0.0375M在NMP中，0.2eq)和0.3mmol K2CO3(0.3mL，1M在水中，3eq)混合于密封小瓶内并且在微波照射下于130℃加热60min。冷却后，将溶液过滤并且进行制备型HPLC，得到8.1mg(22％)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺。UPLC-MS：RT＝＝1.26min；m/z(ES+)375.4[MH+]；理论MW＝374.4。
使用适合的硼酸衍生物相似地制备以下化合物[除非明确说明，采用LC-MS方法A采集LC-MS数据，例如保留时间(以分钟计的RT)或所观察到的质峰]：
实施例2.1：制备N-环丙基-4-[4-(2-羟基乙基氨基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
将(1-溴-4-氯咪唑并[1，2-a]喹喔啉(中间体实施例1.1，1mL，0.2M在NMP中)、2-氨基乙醇(2eq，0.8mL，0.5M在NMP中)和DIPEA(3eq，103μL)混合于密封的小瓶内，并且在微波照射下于170℃加热60min。冷却后，加入[4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]硼酸(1.5eq，0.3mL，1M在NMP中)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq，533μL，0.0375M在NMP中)和碳酸钾(600μL，1M在水中)并且在微波照射下将该混合物于140℃加热40min。冷却后，将溶液过滤并且进行制备型HPLC，得到N-环丙基-4-[4-(2-羟基乙基氨基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺(10.19mg，13％)：UPLC-MS：RT＝0.82min；m/z(ES+)388.4[MH+]；理论MW＝387.4。
使用适合的中间体实施例1.x、适合的胺和适合的硼酸衍生物相似地制备以下化合物[除非明确说明，采用LC-MS方法A采集LC-MS数据例如保留时间(以min表示的RT)或所观察到的质峰]：
实施例3.1：制备4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基}-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将0.1mmol 4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酸(1.0mL，0.1M在NMP中)(实施例1.5)、0.2mmol 1H-吡唑-3-胺(1mL，0.5M在NMP中，2eq)、0.2mmol HATU(1mL，0.5M在NMP中，2eq)和0.4mmolNMM(0.133mL，3M在NMR中，4eq)混合，于rt振摇24h，并进行制备型HPLC，得到7.6mg 4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-基}-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(18％)：UPLC-MS：RT＝1.04min；m/z(ES+)426.5[MH+]；理论MW＝425.5。
使用适合的胺与上文所述操作相似地制备以下化合物实施例[除非明确说明，采用LC-MS方法A采集LC-MS数据，例如保留时间(以分钟计的RT)或所观察到的质峰]：
另外，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化成本文所述的任何盐。相似地，可通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明式(I)的化合物的任何盐转化成游离的化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有利作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，以及用于改善所述片剂的感官性质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物作为所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂、助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素、或乳化剂和其他药学辅剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是来源于石油、动物、植物或合成的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然的磷脂例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见，例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的具体解剖学位置的此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物还必须或视需要包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过援引加入本文：Powell，M.F.等人，″Compendium of Excipients forParenteral Formulations″PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-l″PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等人，″Excipients and Their Use in Injectable Products″PDA Journalof Pharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于Red No.3、Red No.20、Yellow No.6、Blue No.2、Green No.5、Orange No.5、Red No.8、焦糖以及红氧化铁)。
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。
用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素。
另外的药剂可为阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(Alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(Aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(Aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(Anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(Aranesp)、Arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或Tice BCG、抑氨肽酶素b(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈瞵酸(clodronic acid)、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素融合2毒素(Denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、拉布立酶注射剂(Elitek)、盐酸表柔比星注射剂(Ellence)、阿瑞吡坦胶囊(Emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法依伯汀(Epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(Estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(Gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、卡莫司汀(Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(Hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α-2B(intron A)、吉非替尼片(Iressa)、伊立替康、格拉司琼、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinicacid calcium salt)、左甲状腺素钠、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、Metvix、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(Neulasta)、重组人白介素11(Neumega)、非格司亭、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、Pegasys、喷司他丁、溶链菌(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟菲尔钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、重组人干扰素β1a注射液(Rebif)、铼-186、羟乙膦酸盐(etidronate)、利妥昔单抗、罗扰素(Roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(Salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、紫杉醇、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、RDEA 119、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、Acolbifene、干扰素γ-1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)、贝伐珠单抗(Avastin)、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、Edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166 DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、Libra、Lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、Oblimersen、Onco-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(Tarceva)、Taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(通过援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、链佐星、它莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)，Molinoff等编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页，(1996)(通过援引加入本文)中公认的用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素融合2毒素、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗更光谱的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的反应率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。可用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：活化细胞信号转导途径(当所述途径被活化时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、或不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996，37，855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物测定：增殖测定
以3000个细胞/孔的浓度将培养的HeLa人宫颈肿瘤细胞(ATCC CCL-2)接种至96-孔板内，于添加了2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的200μlDMEM/HAMS F12培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5％)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光(＝100％)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的均相时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。
使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen，Karslruhe，Germany，cat.no PV4071)。将生物素化的肽——氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH，Berlin)，用作激酶反应的底物。
对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH 7.7、0.05％ BSA、0.001％ Pluronic F-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入16.7μM ATP和1.67μM肽在测定缓冲液中的溶液3μl起始激酶反应，并且将所得混合物于22℃温育60min的反应时间。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂溶液(100mM Hepes pH 7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB，Fa.CisBiointernational，Marcoule，France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180，PerkinElmer LAS，Rodgau-Jügesheim，Germany])终止反应。
将所得混合物于22℃温育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读板仪如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(PerkinElmer LAS，Rodgau-Jügesheim，Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1∶3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
纺锤体组装检查点测定
纺锤体组装检查点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检查点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检查点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitotic breakthrough)的能力的标记。
以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)接种至384-孔微量滴定板内，于添加了1％(v/v)谷氨酰胺、1％(v/v)青霉素、1％(v/v)链霉素和10％(v/v)肽牛血清的20μl Dulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w 1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37℃培养过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)的受试化合物(0μM，以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5％(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃培养4h。之后，于4℃将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1％(v/v)Triton XTM 100中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate，Cat# 16-222；1∶200稀释)，在室温下培养2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST 33342染料溶液(5μg/ml)并且在暗处于室温下将细胞培养12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4℃保存直到用于分析。用Perkin Elmer OPERATM High-Content Analysis读板仪获得图像。用来自Molecular devices的图像分析软件MetaXpressTM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST 33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC50值。
使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。
所选择的结果显示于下表：
因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
Claims (24)
1.通式(I)化合物、其盐、或者它们的混合物：
其中：
R1表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基、卤代-C1-C10-烷基-、HO-C1-C10-烷基-、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基-、芳氧基-C1-C10-烷基-、芳基-、C1-C6-亚烷基-杂芳基-、-C1-C6-亚烷基-C3-C10-环烷基、-C1-C6-亚烷基-(3-至10-元杂环烷基)、-C1-C6-亚烷基-芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基基团；
其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-C(=O)NR9R10、-N(H)C(=O)OR8、-S(=O)2NR9R10、-NR9R10；
R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中任选地，所述基团被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤素-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-C(=O)-C1-C6-烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)NR9R10、-N(H)C(=O)NR9R10、-SR8、-S(=O)2R8；
R3、R4、R5、R6、R7：
各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基或C1-C6-烷基；
R8、R9、R10：
各自独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、H2NC(=O)-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-N(H)C(=O)-C1-C6-烷基-、H2NS(=O)2-C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6-亚烷基-杂芳基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基基团；
其中所述C3-C10-环烷基任选被如下基团取代一次或多次：卤原子、氰基、C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基或杂芳基；
其中任选地，所述芳基被选自以下的取代基以相同或不同的方式取代一次或多次：卤代-C1-C6-烷基、-C1-C6-亚烷基-3-至10-元杂环烷基、-N(H)C(=O)-C1-C6-烷基、-N(H)C(=O)-杂芳基、-C(=O)NH2；
或者
R9、R10与它们所连接的氮原子一起表示3-至10-元杂环烷基；
条件是：
R1不是-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc，
其中Ra、Rb、Rc相同或不同，并且选自H、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、苯基和杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述基团被-C(=O)NR9R10取代一次并任选地被选自以下的取代基取代：卤素-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-。
3.权利要求1的化合物，其中：
R2表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述基团被-C(=O)NH-环丙基取代一次并任选地被选自以下的取代基取代：卤素-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-。
4.权利要求1的化合物，其选自：
1-乙基-3-[4-(4-异丁基氨基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-苯基]脲
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(2,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-环丙基-4-{4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-[4-(苄基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺
N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(1-甲基环丙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酸
1-(2-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(2,3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-甲基-5-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}吡啶-2-甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(4-氨磺酰基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-丙基苯甲酰胺
N-(2-羟基乙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-(4-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]苯甲酰胺
1-[4-(4-异丁基氨基-咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]脲
1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
3-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯酚
1-(1H-吲哚-5-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
2-氯-N-甲基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(3-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-甲基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-{4-[(4-氰基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
N-{3-[(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰基)氨基]苯基}吡啶-3-甲酰胺
1-(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)乙酮
1-(1H-吲唑-5-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-环丙基-4-[4-(2-羟基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(3-甲基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-甲氧基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-[4-(乙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-{3-[(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰基)氨基]苯基}吡啶-4-甲酰胺
N-(2-甲基丙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(1H-吲唑-6-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-环丙基-4-(4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-苯氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N,N-二乙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(1-羟基丙-2-基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(2-甲基环丙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-[1-(羟基甲基)环丙基]-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-异丁基氨基-咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-[4-(甲硫基)苯基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(1H-吲哚-6-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(异喹啉-5-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-甲基-3-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(2-甲基丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯酚
1-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
4-{4-[(3-氯苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-[4-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺
1-乙基-N-{3-[(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-甲基丙基)-1-苯基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-甲基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(2-甲基丙基)-1-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(4-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-(3-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苄基)乙酰胺
N-环丙基-4-[4-(戊基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-{4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-乙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(2-氨基甲酰基苯基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(2-氟环丙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N,N-二甲基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
N-(2-甲基丙基)-1-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
1-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)甲醇
2-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯酚
N-(2-甲基丙基)-1-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-胺
N-环丙基-4-{4-[(4-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(3-苯基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(4-{[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-({1-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基}氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-(1-氰基环丙基)-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-(2-氨磺酰基乙基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-[8-氟-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-(4-{7,8-二氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
N-{2-[(7,8-二氟-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
[3-({1-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
N-环丙基-4-[4-(乙基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(4-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(2-羟基乙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
[3-({1-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-[4-(乙基氨基)-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
4-[4-(丁基氨基)-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{8-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{8-氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-[4-(8-氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-[8-氟-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-{4-[7,8-二氟-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯基}-3-甲基脲
4-[4-(丁基氨基)-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-{4-[4-(苄基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯基}-3-甲基脲
1-(4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{7,8-二甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
4-(7-氰基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
4-(7-氰基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
1-[4-(7-氰基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-4-{7-氰基-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(4-{8-氟-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-[4-(8-氟-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(4-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-[4-(丁基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-{4-[4-(乙基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯基}-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-[4-(丁基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-[7-氰基-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-[4-(丁基氨基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-(4-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{8-氟-4-[(2-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{8-氟-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-(8-氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-[4-(乙基氨基)-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
4-(4-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
4-(4-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-{4-[7,8-二甲基-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯基}-3-甲基脲
1-[4-(7,8-二甲基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
1-[4-(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(3-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{7-氰基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
4-[4-(丁基氨基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(8-氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-[7,8-二氟-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
4-[4-(丁基氨基)-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-[4-(7,8-二氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
1-(4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-[7,8-二甲基-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-3-(7,8-二甲基-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)-β-丙氨酰胺
1-[4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(4-羟基丁基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
[3-({1-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
4-{7-氰基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{7-氰基-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{7-氰基-4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-4-{7-氰基-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(2-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-[4-(7,8-二氟-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
1-(4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-(4-{4-[(3-氟苄基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{4-[(2-氟苄基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-[(7,8-二甲基-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)氨基]乙磺酰胺
2-氯-N-环丙基-4-[7,8-二甲基-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(3-羟基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-(4-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
N-{2-[(7-氰基-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(4-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(4-{8-氟-4-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{8-氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{8-氟-4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-[(8-氟-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)氨基]乙磺酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(8-氟-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(8-氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
[3-({1-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-{4-[4-(丁基氨基)-7,8-二氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯基}-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-[7,8-二氟-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(4-羟基丁基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-(4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-[4-(7,8-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{7-氰基-4-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-4-(7-氰基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
N-环丙基-4-(8-氟-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{8-氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-(8-氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
1-[4-(8-氟-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
N-{2-[(8-氟-1-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)氨基]乙基}乙酰胺
1-(4-{8-氟-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-{8-氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(8-氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(3-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(4-氟苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-(7,8-二氟-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{4-[(3-羟基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
1-(4-{4-[(4-氟苄基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{4-[(4-羟基丁基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{7,8-二甲基-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{7,8-二甲基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
2-氯-N-环丙基-4-[4-(乙基氨基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
2-氯-N-环丙基-4-{7,8-二甲基-4-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺
4-{7-氰基-4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
1-(4-{7-氰基-4-[(3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-(4-{7-氰基-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-[4-(7-氰基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
1-(4-{7-氰基-4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}苯基)-3-甲基脲
1-[4-(7-氰基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基)苯基]-3-甲基脲
2-氯-4-[7-氰基-4-(丙基氨基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺
4-[4-(苄基氨基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
2-氯-4-{7-氰基-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺
4-{4-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-7-氰基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-1-基}-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺。
5.制备权利要求1-3中任一项的通式(I)化合物的方法，在所述方法中使通式(4)的中间体化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1-3中任一项中对通式(I)的化合物所定义，并且Y表示卤原子，
与以下通式的中间体化合物反应
R2-Z
其中R2如权利要求1-3中任一项对通式的(I)化合物所定义，并且Z是适合的官能团，R2-Z化合物的R2可经所述官能团偶联至化合物(4)的携带Y的碳原子上，由此用所述R2基团代替所述Y，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1-3中任一项中对通式(I)的化合物所定义。
6.权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物、其盐或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
7.权利要求6的通式(I)的化合物、其盐或者它们的混合物，其中所述盐是药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物、其盐或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述盐是药学可接受的盐。
10.药物组合物，其包含：
-权利要求1-5中任一项的或者根据权利要求6-9中任一项可获得的一种或多种通式(I)的化合物、其盐或者它们的混合物；以及
-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷；埃博霉素；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素；硼替佐米；顺铂和卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔单抗。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述盐是药学可接受的盐。
12.权利要求10或11的药物组合物，其中所述紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇和紫杉酚。
13.权利要求10或11的药物组合物，其中所述埃博霉素选自伊沙匹隆、帕土匹龙(Patupilone)和沙戈匹隆(Sagopilone)。
14.权利要求10或11的药物组合物，其中所述抗雄激素选自氟他胺、醋酸环丙孕酮和比卡鲁胺。
15.权利要求10或11的药物组合物，其中所述一种或多种药剂选自顺铂和卡铂。
16.权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物、其盐或者它们的混合物用于制备预防或治疗由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病的药物的用途，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的。
17.权利要求16的用途，其中所述盐是药学可接受的盐。
18.权利要求16或17的用途，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病是白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
20.权利要求19的用途，其中所述头颈部肿瘤是脑瘤或脑转移。
21.权利要求19的用途，其中所述胸部肿瘤是非小细胞肺肿瘤或小细胞肺肿瘤。
22.权利要求19的用途，其中所述泌尿系统肿瘤是肾肿瘤、膀胱瘤或前列腺瘤。
23.通式(4)的化合物：
其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1-3中任一项中对通式(I)的化合物所定义，并且Y表示卤原子。
24.权利要求23的通式(4)的化合物用于制备权利要求1-3中任一项的通式(I)的化合物的用途。
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