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TWI598348B - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

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TWI598348B
TWI598348B TW104131241A TW104131241A TWI598348B TW I598348 B TWI598348 B TW I598348B TW 104131241 A TW104131241 A TW 104131241A TW 104131241 A TW104131241 A TW 104131241A TW I598348 B TWI598348 B TW I598348B
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TW
Taiwan
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compound
preparation
alkyl
hydrogen
group
Prior art date
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TW104131241A
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TW201615637A (zh
Inventor
夏克山
詹景智
鄒倫
陳炯東
宇生 趙
Original Assignee
財團法人國家衛生研究院
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Publication date
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Description

雜環化合物及其用途
本發明係關於一種如式(I)所示之雜環化合物、包含該雜環化合物之醫藥組成物、以及使用該雜環化合物驅使造血幹細胞(HSC)及內皮前驅細胞(EPC)進入周邊血液循環的方法、以及使用該雜環化合物治療組織損傷、癌症、發炎性疾病、或自體免疫性疾病的方法。
趨化激素調控各種類型之單核細胞之運輸(trafficking)，根據趨化激素N端的保留性半胱胺酸殘基位置分為四種次家族：CC、CXC、CX3C及C。
基質細胞衍生因子-1(SDF-1)為一種CXC趨化激素，在造血幹細胞(HSC)、內皮前驅細胞(EPC)、及造血前驅細胞(HPC)中扮演引導(homing)和移動(mobilization)的關鍵角色。SDF-1的生理功能受到第4型CXC趨化激素受體(CXCR4)介導影響。
CXCR4和SDF-1之間的交互作用有助於一些病症，例如HIV、類風濕性關節炎、哮喘及腫瘤轉移。例如，活化腫瘤中的CXCR4/SDF-1路徑，引發血管內皮生長因子(VEGF)正調控。另一方面，利用CXCR4抑制劑干擾CXCR4和SDF-1之間的交互作用，進而阻止VEGF依賴型腫瘤的血管新生和生長。能夠 干擾CXCR4和SDF-1之間作用的化合物可用於治療多種疾病，包含組織損傷、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病。
目前亟需研發一種能夠有效干擾CXCR4和SDF-1之間作用的新化合物。
本發明由無預期地研究發現特定雜環化合物能夠有效鍵結至CXCR4並干擾CXCR4和SDF-1之間作用。
本發明之一目的在於提供一種式(I)之雜環化合物：
在式(I)中，R1和R2各自獨立為氫(H)、鹵素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R1和R2與兩個碳原子鍵結而為C5-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、C5-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有鹵素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷 基、芳基、或雜芳基；以及R3和R4各自獨立為NRbRc、、或 ，其中，Rb和Rc各自獨立為氫(H)或C1-6烷基；R5為氫(H)、C1-6烷 基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有鹵素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基取代基；R6為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；L1為雜芳基、C1-10雜環烷基、NH或NRd，其中Rd為C(O)(CH2)2CHNH2CO2Re，Re為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；R7為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有羥基、羥基C1-6烷基、鹵素、硝基、氰基、胺基、胺基C1-6烷基、胺基C3-10環烷基、胺基C1-10雜環烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基取代基；m為1-6；n為1-6；R8及R9各自獨立為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)、C1-10烷基、C3-20環烷基、C3-20雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R8及R9與複數氮原子鍵結而為C3-10雜環烷基；L2為C1-6烷基；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基或雜芳基；以及R10為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi、C(O)NRjRk、或C(O)Rp，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自係選擇性地具有羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基，其中R11及R12各自獨立為氫(H)或C1-6烷基；或R10與R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基或雜芳基；Rg、Rh、Ri、Rj、及Rk各自獨立為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基； 且Rp為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、或，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環 烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基各自係選擇性地具有鹵素、P(O)(OH)2、或P(O)(O-C1-6烷基)2取代基，o為0-2；D1為OH或NR14R15，R14及R15各自獨立為氫(H)、C(O)CH(NH2)CH2OH、或C(NH)NH2；D2為氧(O)或NR16，R16為氫(H)、C1-6烷基、S(O)2Rq、NHRr或CH2CO2Rs，其中Rq及Rr各自獨立為選擇性地具有鹵素或烷氧基取代基之芳基，以及Rs為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基；R13為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有羥基、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、P(O)(OH)2、P(O)(O-C1-6烷基)2、羥基、或C(O)ORt取代基，其中Rt為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，且X為=O或-芳基。
上述雜環化合物之一實施態樣中，R1和R2各自獨立為氫(H)、胺基、或C1-10雜環烷基(例如嗎啉、哌啶、或哌嗪)，其係選擇性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)或C1-10烷基。
本發明之雜環化合物之另一實施態樣中，R1和R2與所鍵結之嘧啶 基一起形成雜芳基。雜芳基的範例包括 ，Ri、Rii、Riii、Riv、及Rv各自獨立為氫(H)、鹵素、C1-10 烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基或雜芳基。
本發明之雜環化合物之再一實施態樣中，R3和R4各自獨立為 。R5較佳為氫(H)、含有氰基的芳烷基(例如 )、或無取代基之雜芳烷基(例如)；R6較佳為氫(H)、芳基(例如 苯基)或雜芳基(例如吡啶)；L1較佳為NH、、或 -NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7較佳為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或者R8及R9與複數氮原子鍵結而較佳為；L2與R8或R9及氮原子鍵結 而較佳為C4-10雜環烷基(即)；R10較佳為氫(H)、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自係選擇性地具有羥基、鹵素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10與R9及氮原子鍵結而較佳為C4-10雜環烷基或雜芳基；或者R10較佳為C(O)Rp，Rp為C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、 雜芳基或，其中C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳基、及雜芳基係選擇 性地具有鹵素或P(O)(OH)2取代基。
於此，「烷基」一詞表示飽和、直鏈或支鏈烴基，例如-CH3或支鏈-C3H7。「環烷基」一詞指非芳香性、單環、雙環、三環或四環烴基，例如環己基、環己烯-3-基、或金剛烷基。「烷氧基」一詞指-O-烷基殘基。烷氧基之範例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。「雜環烷基」一詞指具有一個以上環雜原子(例如氮、氧、或硫)之非芳香性、單環、雙環、三環或四環基團，例如4-四氫吡喃或4-吡喃。 「芳基」一詞指具有一個以上芳香環之烴基。芳基的範例包含：苯基(Ph)、亞苯基、萘基、亞萘基、芘基、蒽基、和菲基。「雜芳基」一詞指具有一個以上的含至少一個雜原子(例如氮、氧、或硫)之芳香環的基團。雜芳基之範例包含：呋喃基、亞呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)和吲哚基。 「芳烷基」一詞指包含至少一芳基取代之烷基。芳烷基之範例包含苯甲基(Bn)及1-萘基甲基。「雜芳烷基」一詞指包含至少一雜芳基取代之烷基。雜芳烷基之範例包括：2-呋喃-甲基及2-噻吩甲基。「胺烷基」一詞指包含至少一胺基取代 基之烷基。胺烷基之範例包含胺基甲基和2-胺基乙基。「胺基環烷基」一詞指包含至少一胺基取代之環烷基。胺基環烷基之範例包含胺基環丙基及胺基環戊基。 「羥基烷基」一詞指包含至少一羥基取代之烷基。羥基烷基的範例包含羥基甲基和羥基乙基。
除非額外具體說明，於此提到的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、及雜芳烷基包含有取代和未有取代基之基團。在環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基上可能的取代基包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-20環烷基、C3-20環烯基、C1-20雜環烷基、C1-20雜環烯基、C1-10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1-10烷胺基、C1-20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、羥基、鹵素基、硫基、C1-10烷硫基、芳硫基、C1-10烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基胺基(acyl胺基)、胺基醯基(胺基acyl)、氨基硫醯基(胺基thioacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、醯基、硫代醯基、醯氧基、羧基和羧酸酯。另一方面，在烷基上可能的取代基包含除了C1-10烷基、C2-10烯基、及C2-10炔基以外的所有上述取代基。環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基亦可互相稠合。
上述雜環化合物包含化合物本身以及其可適用的鹽類、前趨藥物及溶劑化物。鹽類，例如於陰離子和雜環化合物上帶正電荷的基團(例如胺基)之間所形成的鹽類。合適的陰離子包含氯、溴、碘、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)、酒石酸鹽(tartrate)、富馬酸鹽(fumurate)、谷氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、和馬來酸鹽。相同地，亦可為陽離子和雜環化合物上帶負電荷的基團(例如羧酸酯)之間所形成的鹽類。合適的陽離子包括：鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣 離子、和銨陽離子(如四甲基銨離子)。雜環化合物亦包括：含四級氮原子的鹽類。 前趨藥物的範例包含酯類和其他藥學上可接受之衍生物，注入一受體能夠提供活性雜環化合物。溶劑化物指形成於活性雜環化合物和藥學上可接受之溶劑之間的複合物。藥學上可接受之溶劑包含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
雜環化合物可包含非芳香族雙鍵，其可引發順向(cis-)或反向(trans-)異構物類型。可預期此種異構物類型。
本發明另一目的關於一種使造血幹細胞(HSC)及內皮前驅細胞(EPC)進入周邊血液循環的方法，該方法包括：使用一種或多種如上述式(I)所述之雜環化合物，在有效劑量之下，引導造血幹細胞(HSC)及內皮前驅細胞(EPC)。
本發明另一目的關於一種治療組織損傷、癌症、發炎性疾病、或自體免疫性疾病的方法，該方法包括將有效劑量之一種或多種如上述式(I)所述之雜環化合物注入一有需要之受體。組織損傷包括神經退化性疾病、視網膜色素上皮細胞機能障礙、心臟和心肌梗塞、缺血性疾病(例如缺血性腦中風或胺體缺血)、創傷、骨折、胰損傷、腎損傷、腸損傷、及肺損傷。癌症的範例包括急性骨髓性白血病、非小細胞肺癌、多發性骨髓癌、及胰臟癌。發炎性疾病的範例包括發炎性腸病、過敏性哮喘、及眼葡萄膜炎。自體免疫性疾病的範例為類風濕性關節炎。
在一具體實施例中，該方法係用於治療腎損傷(例如急性腎損傷)。該方法包括將有效劑量之一種或多種之上述雜環化合物注入一患有腎損傷之受體。
本發明之範圍同時包括一種醫藥組成物，其包含一種或多種之上述式(1)之雜環化合物。該醫藥組成物可用於治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病。
本發明之另一特徵在於使用一種或多種之上述式(I)之雜環化合物用於製造治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病之藥物。
「治療」一詞指將一種或多種雜環化合物注入一受體，該受體具有上述疾病、其中一種疾病之症狀、或其中一種疾病之傾向，為了得到療效之目的，例如治療、減輕、改變、影響、改善或預防上述疾病、其症狀或其傾向。「有效劑量」一詞表示：獲得療效所需的活性化合物使用劑量。本技術領域中具有通常知識者根據治療疾病的類型、投藥路徑、賦形劑的使用及與其他醫藥治療併用的可能性，進而判斷有效劑量是否需要調整。
實際進行本發明之方法，具有一種或多種上述雜環化合物之組成物可經由腸道外、口、鼻、直腸、身體表面或臉頰給藥。「腸道外」一詞係指皮下、皮內、靜脈內、腹膜內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、或顱內注射，以及任何適合的輸注技術。
無菌注射組成物可為無毒之腸道可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇。在可接受之載劑或溶劑中，可採用甘露糖醇、水，林格氏溶液(Ringer’s solution)和等滲透壓的氯化鈉溶液。此外，習知使用的定性油可作為溶劑或懸浮媒介(例如合成單或雙甘油酯)。脂肪酸，例如十八烯酸(oleic acid)及其甘油酯衍生物可應用在製備可注射劑，例如自然藥學上可接受之油類，像是橄欖油和蓖麻油，尤其是聚氧乙烯化的型式。這些油狀液體或懸浮液液可包含長 鏈醇類稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素、或相似的分散劑。其他常用的表面活性劑，例如Tweens和Spans，以及常用於製造藥學上可接受之固體、液體、或其他劑型之其他相似的乳化劑、或生物可利用性增強劑，皆可用於製劑之目的。
用於口服給藥的組成物可為任何口腔可接受的劑型，包含膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散液、及溶液。在片劑的情況下，常用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。一般來說，也可添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。至於以膠囊的方性口服給藥，常用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液或乳化劑經口給藥，活性成分可被懸浮或溶解於結合乳化劑或懸浮劑之油相中。若有需要，可添加甜味劑、調味劑或著色劑。
鼻式噴霧劑或吸入劑組成物可由藥物製劑技術領域中已知的技術所製備。例如，此類組成物可被製備為食鹽水中溶液、應用苯甲醇或其他本技領域中已知的適當防腐劑、提高生物利用度之吸收促進劑、碳氟化合物、及/或其他增溶劑或分散劑。
具有一種或多種之上述雜環化合物之組成物液可使用栓劑的型式以直腸投藥的方式給藥。
醫藥組成物中的載劑必須為「可接受的」型式，表示其與組成物中的活性成分相容(且較佳為能夠穩定活性成分)且不會對待治療的受體有害。一種或多種的增溶劑用作為醫藥賦形劑，用於輸送活性1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物。其他載劑的範例包含膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉、及D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。
本發明的一個或多個實施例詳述如下，透過下述內容及申請專利範可顯而亦知本發明的其他特徵、目的、及優點。
本發明揭露式(I)之雜環化合物：
根據此式，較佳的兩種雜環化合物包括：(i)化合物中，R1和R2各自獨立為氫(H)、胺基、或C1-10雜環烷基，其係選擇性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)或C1-10烷基；R5為氫(H)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、 、或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 R8及R9各自獨立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf 為氫(H)或C1-10烷基，或者R8及R9與複數氮原子鍵結而為；以及L2與R8或R9 及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基；R10為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自係選擇性地具有羥基、鹵素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10與R9及氮原子鍵結而較佳為C4-10雜環烷基或雜芳基；以及(ii)化合物中，R1和R2與兩個碳原子鍵結而為C5-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；R5為氫(H)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有 氰基取代基；R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、、或 -NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨立為氫(H)或C1-6烷基， 其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10烷基，或者R8及R9與複 數氮原子鍵結而為；以及L2與R8或R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基；R10 為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有羥基、鹵素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10與R9及氮原子鍵結而較佳為C4-10雜環烷基或雜芳基。
再回頭參照式(I)，兩種以上較佳的化合物包括：(i)R1和R2各自獨立為氫(H)、胺基、或C1-10雜環烷基，其選擇性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)或C1-10烷基；R5為氫(H)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷 基各自選擇性地具有氰基取代基；R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、 、或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或者R8及R9與複數氮原子鍵結而為；以及L2與R8或R9及氮原子鍵結 而為C4-10雜環烷基；R10為C(O)Rp，Rp為C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、雜芳基或 ，其中C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳基、及雜芳C1-6烷氧基選擇性地 具有鹵素或P(O)(OH)2取代基；且X為=O或-芳基；以及(ii)化合物中，R1和R2與兩個碳原子鍵結而為C5-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；R5為氫(H)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基； R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、、或 -NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨立為氫(H)或C1-6烷基， 其選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10烷基，或者R8及R9與複數 氮原子鍵結而為；以及L2與R8或R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基；R10為 C(O)Rp，Rp為C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、雜芳基或，其中C1-6 烷基、C3-10環烷基、芳基、及雜芳基選擇性地具有鹵素或P(O)(OH)2取代基；且X為=O或-芳基。
本發明之範圍亦涵蓋一種醫藥組成物，其包含一種或多種之式(I)之雜環化合物，用於治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病。
本發明之範圍更涵蓋一種治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病的方法，該方法包括將有效劑量之式(I)之化合物注入一有需要之受體。
上述式(I)之雜環化合物可根據本技術領域中已知的方法製造。下方揭露由以下起始材料和側鏈化合物製備化合物1-273的實際範例。
起始材料：2,4-二氯雜環衍生物
側鏈化合物：S-I、S-II、S-III、及S-IV
以下敘述用於合成特定式(I)化合物的典型合成路徑。將含兩個鹵素基團之化合物A和胺基化合物R4-H反應得到化合物B，其再與胺基化合物R3-H(可與R4-H相同)反應得到化合物C，即為式(I)之化合物。
如此合成之化合物可藉由如管柱層析、高壓液相層析法、或再結晶法等方法所純化。
上述合成過程中使用的中間物可為市售品或可由本技術領域中習知方法所製造。該些方法亦可包含額外的步驟，於此具體描述的步驟之前或之後，若有需要可添加或移除適當的保護基團以促進化合物的合成。此外，為了得到所需的化合物，各種合成步驟可以交替順序或次序來執行。
用於合成式(I)化合物的合成化學轉化及保護基團方法(保護和去保護)為本技術領域中的習知技術。請參照下列範例：R.Larock，綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations，第2版，VCH出版，1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s有機合成中的保護基團(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley and Sons 2007)；L.Fieser和M.Fieser，用於有機合成的Fieser和Fieser’s試劑(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.，有機合成用試劑大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons 2009)；以及G.J.Yu et al.,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
於此提到的化合物可能包含非芳香族雙鍵和一個以上之不對稱中心。因此，他們可以是外消旋體或外消旋混合物、單一對掌異構物(single enantiomers)、獨立非鏡像異構物(individual diastereomers)、非鏡像異構物混合物、或順向或反向異構物形式。所有此類的異構物形式皆可預期。
由此製備的式(I)化合物可利用體外(in vitro)試驗進行初步檢視，例如以下實施例2所述之放射性配體結合試驗，可用來檢視化合物對於SDF-1鍵結至CXCR4的抑制能力。化合物可接著利用體內(in vivo)試驗進行評估，例如細胞 群落形成分析，可用來評估化合物在哺乳動物內增強造血幹細胞移動的效果。挑選出的化合物可進一步測試，確認其治療組織損傷(例如急性腎損傷和缺血性腦中風)、癌症、發炎性疾病、及自體免疫性疾病的效果。例如，可將化合物注入具有缺血性急性腎損傷的動物體(例如小鼠)，然後測試其療效。基於這些結果，可判定合適的劑量範圍及投藥路徑。
無需進一步闡述，確信本技術領域中具有通常知識者可基於上述內容利用本發明之最大範圍。因此，以下的具體實施例僅用於說明，而非限制揭露內容以外之任何方式。在此揭露的所有著作皆合併作參考用。
以下顯示式(I)之273個示範化合物之結構。用於製備這些化合物的方法、以及針對製備出化合物之分析數據皆列於下方實施例1。測試這些化合物的過程亦於下方實施例2-4中描述之。
用於合成273種示範化合物的四種側鏈(即S-I、S-II、S-III及S-IV)的製備過程係如下方所述。請注意：側鏈S-II、S-III及S-IV的製備方法係相似於側鏈S-I的製備方法。
所有的化學物和溶劑皆由供應廠商購入並直接使用。所有的反應皆在乾燥氮氣之環境下進行。利用Merck 60 F254矽膠玻璃背板(5×10cm)，透過TLC監控反應；並且在紫外光照射下(254nm)、或者噴灑磷鉬酸試劑(Aldrich)然後在80℃下加熱目視觀察區域。所有快速管柱層析皆利用Merck Kieselgel 60,No.9385,230-400網孔，以ASTM矽膠作為固定相而進行。利用Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光譜儀測量質子(1H)核磁共振光譜。記錄在δ級相對於溶劑波鋒共振上每百萬分之一(ppm)之化學位移。以下縮寫係用於描述偶合態(coupling)：s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；q=四重峰；quin=五重峰；br=寬峰；及m=多重峰。LCMS data係於Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS、Agilent 1200 series LC/MSD VL、及Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS系統測量。
製備S-1
根據下列流程製備側鏈化合物S-I
取丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)和碳酸鉀(K2CO3；10.11g,73.26mmole)添加至四氫呋喃和水的混合液(THF/H2O；20mL/40mL)中，製備出一溶液，再於5-10℃、氮氣環境下將氯甲酸苯酯(6.07g,35.47mmole)添加至該溶液中。將所得之混合物回溫至室溫攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(100mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相層。將有機萃取物集中並以水和鹵水清洗，利用無水硫酸鈉乾燥，過濾後再於減壓下濃縮，得到粗萃物。使用正己烷/二氯甲烷之混合溶液，於-20℃使該粗萃物結晶化，得到產物S-I-I(6.42g，產率：95%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.32(m,5H),5.13(s,2H),3.99(m,2H),2.24(dd, J =2.8,2.4Hz,1H)；ESMS m/z ：190.1(M+1)。
於氮氣環境下，取S-I-I(6.42g,33.97mmole)及2-疊氮基-乙醇(3.56g,40.88mmole)添加至乙醇(EtOH；150mL)中，製備出一第一溶液，另外取硫酸銅(CuSO4；0.83g,5.18mmole)、(+)L-抗壞血酸鈉(1.65g,8.34mmole)及K2CO3(3.40g,24.64mmole)添加至水(36mL)中，製備一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時，然後在減壓下濃縮，移除EtOH 得到剩餘物。將該剩餘物以二氯甲烷(CH2Cl2；3x100mL)萃取，將萃取物集中，以鹵水清洗、以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥、然後過濾，在減壓下濃縮以得到粗萃物。利用溶劑系統以正己烷將該粗萃物結晶化，得到產物S-I-II(7.79g，產率：83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63(br s,1H),7.38-7.31(m,5H),5.09(s,2H),4.46-4.42(m,4H),4.03(m,2H)；ESMS m/z ：277.1(M+1)。
取S-I-II(7.79g,28.18mmole)及TEA(7.92g,78.43mmole)添加至二氯甲烷(180mL)中，製得一溶液，再取MsCl(3.40g,29.72mmole)於5-10℃下逐滴添加至該溶液中。將所得之混合物回溫至室溫攪拌15小時，然後以NH4Cl水溶液終止反應。使用CH2Cl2水溶液萃取水相層。將有機萃取物集中並以NaHCO3(aq)和鹵水清洗，利用無水硫酸鈉乾燥，過濾後再於減壓下濃縮，得到粗萃物S-I-III(7.75g，產率：78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(br s,1H),7.40-7.32(m,5H),5.09(s,2H),4.68-4.61(m,4H),4.46(m,2H),2.91(s,3H)；ESMS m/z ：355.1(M+1)。
取S-I-III(7.75g,21.89mmole)和乙烷-1,2-二胺(9.30g,154.77mmole)添加至THF(160mL)，製得一溶液，於65℃加熱15小時。反應完成後，在減壓下濃縮該混合物，移除THF後得到剩餘物。將該剩餘物以CH2Cl2(2x150mL)萃取，集中萃取物，利用鹵水清洗、無水Na2SO4乾燥，過濾後再於減壓下濃縮，得到淺黃色固體之粗產物S-I-IV(5.69g，產率：82%)。取S-I-IV(5.69g,17.86mmole)和環己酮(1.68g,17.17mmole)添加至MeOH(210mL)中，製得一溶液，於60℃下加熱15小時，然後冷卻至5-10℃。取NaBH4(0.56g,14.85mmole)緩慢添加至該混合物中，攪拌1小時，然後以NH4Cl水溶液(50mL,2M)終止反應。於減壓下濃縮，移除MeOH得到剩餘物。將剩餘物以CH2Cl2(2x150mL)萃取，集中萃 取物，以鹵水清洗、經無水Na2SO4乾燥，經過濾後得到產物S-I-V的濾液。將產物S-I-V的濾液於磁性攪拌下加入一劑Boc2O酸酐(7.09g,32.52mmole)。在室溫下攪拌該混合物15小時，然後在減壓下濃縮，移除CH2Cl2得到粗萃物，以快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)純化，得到產物S-I-VI(6.49g，產率61%經過2步驟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50(br s,1H),7.32-7.28(m,5H),5.10(s,2H),4.50(m,2H),4.43(d, J =6.0Hz,1H),3.56(m,2H),3.16-2.94(m,4H),1.72(m,2H),1.64-1.58(m,3H),1.45-1.21(m,23H),1.02(m,1H)；ESMS m/z ：601.4(M+1)。
取S-I-VI(6.49g,10.81mmole)和Pd/C(0.65g)添加至甲醇(65mL)中，製得一溶液，於25℃、H2(g)下攪拌6小時。反應完成後，過濾所得混合物，將濾液於減壓下濃縮，得到黏稠油狀的產物S-I(4.5g，產率89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46(br s,1H),4.50(m,2H),3.88-3.63(m,4H),3.21-2.96(m,4H),1.73(m,2H),1.64-1.59(m,3H),1.47-1.21(m,23H),1.04(m,1H)；ESMS m/z ：467.3(M+1)。
製備S-II
從丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)開始，得到黏稠油狀的S-II(4.22g，產率25%經過6步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(br s,1H),4.51(m,2H),3.95(br s,2H),3.61(m,2H),3.15-2.91(m,4H),1.73(m,2H),1.65-1.59(m,5H),1.46-1.22(m,23H),1.03(m,1H)；ESMS m/z ：481.3(M+1)。
製備S-III
從丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)開始，得到黏稠油狀的S-III(4.16g，產率24%經過6步驟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.61(br s,1H),4.33 (t, J =6.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.38-3.06(m,6H),2.14(m,2H),1.78-1.59(m,5H),1.47-1.22(m,23H),1.03(m,1H)；ESMS m/z ：481.3(M+1)。
製備S-IV
從丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)開始，得到黏稠油狀的S-IV(3.91g，產率22%經過6步驟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63(br s,1H),4.35(t, J =6.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.35-3.00(m,6H),2.15(m,2H),1.76-1.59(m,7H),1.48-1.23(m,23H),1.05(m,1H)；ESMS m/z ：495.3(M+1)。
實施例1
如下所示，藉由調整起始材料和側鏈化合物，合成化合物1-273。
製備化合物1
下方顯示透過中間物1-I和1-II合成化合物1的流程圖。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.01g)添加至四氫呋喃(THF；30mL)中，製得一溶液，在氮氣環境下，取4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(930mg)和三乙胺(TEA；1.01g)添加至該溶液中。將所得之反應溶液於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。 集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得 之剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物1-I(1.31g，產率71%)。
取化合物1-I(800mg)和中間物S-I(1.32g)添加至1-戊醇(1.4mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到固體化合物1-II(960mg，產率55%)。
取化合物1-II(400mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物1之鹽酸鹽(280mg，產率87%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.15(s,1H),7.87(d, J =8.4Hz,1H),7.68(dd, J =8.0,7.6Hz,1H),7.31(dd, J =8.4,7.6Hz,1H),7.25(m,1H),4.90(m,2H),4.85(s,2H),4.38(m,1H),3.78(t, J =5.2Hz,2H),3.61-3.44(m,5H),3.24-3.16(m,3H),2.19(m,2H),2.07(m,2H),1.94(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：493.3(M+1)。
製備化合物2
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物2。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.12(s,1H),7.93(d, J =8.4Hz,1H),7.73(dd, J =8.0,7.6Hz,1H),7.36(dd, J =8.4,7.6Hz,1H),7.32(m,1H),4.86(s,2H),4.84(m,2H),4.42(m,1H),3.70(t, J =6.0Hz,2H),3.57(m,2H),3.26-3.12(m,6H),2.22-2.04(m,6H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS：507.3(M+1)。
製備化合物3
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物3。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.91(d, J =8.4Hz,1H),7.70(dd, J =8.0,7.6Hz,1H), 7.36-7.2(m,2H),4.83(s,2H),4.57(t, J =6.8Hz,2H),4.36(m,1H),3.57(m,2H),3.44-3.41(m,4H),3.22-3.16(m,4H),2.38(m,2H),2.04-1.98(m,4H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：507.3(M+1)。
製備化合物4
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物4。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),7.92(d, J =8.4Hz,1H),7.72(dd, J =8.0,7.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),4.84(s,2H),4.55(t, J =6.8Hz,2H),4.40(m,1H),3.56(m,2H),3.20-3.14(m,8H),2.34(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：521.3(M+1)。
製備化合物5
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物5。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.83(d, J =8.4Hz,1H),7.63(dd, J =8.0,7.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),4.82(s,2H),4.47(t, J =6.8Hz,2H),4.33(m,1H),3.57(m,2H),3.20-3.04(m,8H),2.15-1.96(m,8H),1.84(m,2H),1.78(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.39-1.17(m,6H)；EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物6
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物6。EI-MS：493.3(M+1)。
製備化合物7
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物7。EI-MS：523.3(M+1)。
製備化合物8
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物8。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.15(s,1H),7.75(d, J =9.0Hz,1H),6.74(dd, J =9.0,2.1Hz,1H),6.53(d, J =2.1Hz,1H),4.90(m,2H),4.62(s,2H),4.38(m,1H),3.83(s,3H),3.78(t, J =5.2Hz,2H),3.62-3.45(m,5H),3.24-3.16(m,3H),2.18(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.63(m,1H),1.38-1.17(m,6H)；EI-MS：523.3(M+1)。
製備化合物9
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物9。1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.13(s,1H),7.76(d, J =9.0Hz,1H),6.75(dd, J =9.0,2.1Hz,1H),6.54(d, J =2.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t, J =6.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.82(s,3H),3.60(m,2H),3.44-3.41(m,4H),3.22-3.17(m,4H),2.37(m,2H),2.20-2.04(m,4H),1.90(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.38-1.19(m,6H)；EI-MS：537.3(M+1)。
製備化合物10
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物10。EI-MS：565.4(M+1)。
製備化合物11
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物11。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.77(d, J =9.0Hz,1H),6.80(d, J =9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.84(s,2H),4.57(t, J =6.9Hz,2H),4.36(m,1H),3.84(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.65(m,1H),1.40-1.18(m,6H)；EI-MS：551.4(M+1)。
製備化合物12
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物12。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),7.27(s,1H),6.61(s,1H),4.83(s,2H),4.56(t, J =6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.18-2.00(m,6H),1.94(m,2H),1.82(m,2H),1.64(m,1H),1.38-1.18(m,6H)；EI-MS：581.4(M+1)。
製備化合物13
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物13。EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物14
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物14。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.12(s,1H),7.87(d, J =2.0Hz,1H),7.47(dd, J =8.4,2.0Hz,1H),7.15(d, J =8.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.57(t, J =6.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.57(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.35(m,2H),2.21-2.01(m,6H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.36-1.18(m,6H)；EI-MS：555.3(M+1)。
製備化合物15
下方顯示透過中間物15-I和15-II合成化合物15的流程圖。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.0g)添加至THF(30mL)中，製得一溶液，在氮氣環境下，取1-乙基-哌嗪(750mg)和三乙胺(TEA；1.01g)添加至該溶液中。將所得之反應溶液於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4C1；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物15-I(1.1g，產率78%)。
取化合物15-I(0.5g)和S-IV(0.8g)添加至1-戊醇(1.4mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)純化，得到化合物15-II(860mg，產率65%)。
取化合物15-II(300mg)添加至二氯甲烷(12mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(6mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物15之鹽酸鹽(224mg，產率81%)。EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物16
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物16。EI-MS：595.4(M+1)。
製備化合物17
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物17。EI-MS：589.4(M+1)。
製備化合物18
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物18。EI-MS：584.4(M+1)。
製備化合物19
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物19。EI-MS：585.4(M+1)。
製備化合物20
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物20。EI-MS：651.3(M+1)。
製備化合物21
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物21。EI-MS：577.4(M+1)。
製備化合物22
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物22。EI-MS：523.4(M+1)。
製備化合物23
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物23。EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物24
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物24。EI-MS：565.4(M+1)。
製備化合物25
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物25。EI-MS：546.3(M+1)。
製備化合物26
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物26。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.26(s,1H),8.13(d,1H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.83(s,2H),4.61(t,2H),3.22-3.07(m,8H),2.38(m,2H),2.21-2.08(m,4H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.44-1.18(m,6H)；EI-MS：438.3(M+1)。
製備化合物27
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物27。EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物28
利用與製備化合物15的相似的方式製備化合物28。EI-MS：549.4(M+1)。
製備化合物29
下方顯示從化合物1-I經過中間物29-I合成化合物29的流程圖。
取1-I(800mg)及[3-(4-胺甲基-[1,2,3]三唑-1-yl)-丙基]-(2-咯啶-1-基-乙基)-胺甲酸叔丁基酯(1.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到化合物29-I(1.0g，產率67%)。
取化合物29-I(200mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(4mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物29之鹽酸鹽(160mg，產率87%)。EI-MS：479.3(M+1)。
製備化合物30
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物30。EI-MS：509.3(M+1)。
製備化合物31
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物31。EI-MS：507.3(M+1)。
製備化合物32
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物32。EI-MS：490.3(M+1)。
製備化合物33
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物33。EI-MS：450.3(M+1)。
製備化合物34
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物34。EI-MS：464.2(M+1)。
製備化合物35
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物35。EI-MS：533.4(M+1)。
製備化合物36
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物36。EI-MS：595.2(M+1)。
製備化合物37
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物37。EI-MS：528.3(M+1)。
製備化合物38
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物38。EI-MS：539.3(M+1)。
製備化合物39
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物39。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.81(t,1H),7.48-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.52(t,2H),4.45(m,1H),3.98(m,1H),3.57(m,2H),3.45-2.96(m,8H),2.59(m,2H),2.31-1.80(m,14H),1.68(m,1H),1.41-1.16(m,6H)；EI-MS：650.4(M+1)。
製備化合物40
下方顯示從化合物1-I經過中間物40-I合成化合物40的流程圖。
取化合物S-IV(494mg)和4-甲醯基-苯甲腈(157mg)添加至MeOH(8mL)中，製得一溶液，於60℃下加熱6小時，然後冷卻至室溫。取NaBH4(60mg)緩慢添加至該反應混合物中，攪拌1小時，然後以NH4Cl水溶液(5mL,2M)終止反應，並濃縮。將剩餘物以二氯甲烷(3x100mL)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經無水Na2SO4乾燥並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到淺黃色固體化合物S-V(487mg，產率80%)。
取化合物1-I(625mg)和S-V(1.3g)添加至1-戊醇(2mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於130℃加熱10分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到化合物40-I(806mg，產率50%)。
取化合物40-I(806mg)添加至二氯甲烷(32mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(16mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物40之鹽酸鹽(589mg，產率：88%)。EI-MS：636.4(M+1)。
製備化合物41
下方顯示透過中間物41-I和41-II合成化合物41的流程圖。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.02g)添加至四氫呋喃(THF；30mL)中，製得一溶液，在氮氣環境下，取1-(4-胺基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮的鹽酸鹽(1.01g)和三乙胺(TEA；1.02g)添加至該溶液中。將所得之反應溶液於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物41-I(1.37g，產率75%)。
取化合物41-I(1.17g)和S-IV(1.32g)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到化合物41-II(1.43g，產率54%)。
取化合物41-II(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(10mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物41之鹽酸鹽(402mg，產率：86%)。EI-MS：617.3(M+1)。
製備化合物42
利用與製備化合物41的相似的方式製備化合物42。EI-MS：603.3(M+1)。
製備化合物43
下方顯示從化合物41-II經過中間物43-I和43-II合成化合物43的流程圖。
取化合物41-II(6.5g)添加至MeOH/THF(58mL/58mL)，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一第一溶液，另外取KOH(1.3g)添加至H2O(13mL)中，製得一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，將該剩餘物以二氯甲烷(3x650mL)萃取。將萃取物集中，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥後過濾。將濾液濃縮後得到淺黃色固體之粗萃物43-I(5.5g，產率96%)。
取化合物43-I(300mg)、砒啶-2-羧甲醛(67mg)、鈉三乙醯氧基硼氫化物(390mg)、及HOAc(10mg)添加至二氯甲烷(30mL)中，製得一溶液，於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經無水Na2SO4乾燥，並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：4)於矽膠柱純化，得到化合物43-II(281mg，產率83%)。
取化合物43-II(281mg)添加至二氯甲烷(11.2mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(5.6mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物43之鹽酸鹽(225mg，產率86%)。EI-MS：612.4(M+1)。
製備化合物44
利用與製備化合物43的相似的方式製備化合物44。EI-MS：591.4(M+1)。
製備化合物45
下方顯示為透過中間物45-I至45-IV合成化合物45的流程圖。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.4g)添加至THF(42mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將2,2,2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮的鹽酸鹽(2.8g)添加至該溶液中。將所得之反應溶液於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；75mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x150mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用乙酸乙酯/正己烷(1：1)於矽膠柱純化，得到化合物45-I(1.8g，產率74%)。
取化合物45-I(1.8g)和S-IV(2.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱10分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到化合物45-II(2.0g，產率48%)。
取化合物45-II(1.4g)添加至EtOH(50mL)，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一第一溶液，另外取KOH(0.28g)添加至H2O(2.8mL)中，製得一第二 溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，將該剩餘物以乙酸乙酯(3x150mL)萃取。將萃取物集中，濃縮後得到固體化合物45-III(901mg，產率73%)。
取化合物45-III(195mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將側鏈3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(80mg)和TEA(100mg)添加至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；75mL,2M)終止反應。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：4)於矽膠柱純化，得到固體化合物45-IV(183mg，產率78%)。
取化合物45-IV(183mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，製備一溶液，另取1N HCl/二乙基醚(2mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物45之鹽酸鹽(135mg，產率81%)。EI-MS：650.4(M+1)。
製備化合物46
利用與製備化合物45的相似的方式製備化合物46。EI-MS：621.4(M+1)。
製備化合物47
下方顯示從化合物45-III經過中間物47-I合成化合物47的流程圖。
取化合物45-III(200mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，再將異氰酸基-苯(47mg)和TEA(100mg)添加至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌3小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體產物47-I(185mg，產率80%)。
取化合物47-I(185mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，製得一溶液，再將另一溶液1N HCl/二乙基醚(4mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物47之鹽酸鹽(134mg，產率81%)。EI-MS：626.4(M+1)。
製備化合物48
利用與製備化合物47的相似的方式製備化合物48。EI-MS：594.3(M+1)。
製備化合物49
下方顯示從化合物45-III經過中間物49-I合成化合物49的流程圖。
取化合物45-III(150mg)添加至二氯甲烷(5mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌得到一溶液，將環己烷羰基氯(35mg)及TEA(70mg)添加至該溶液中。將反應混合物於25℃攪拌3小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體化合物49-I(120mg，產率70%)。
取化合物49-I(120mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(2mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後經濃縮得到化合物49之鹽酸鹽(91mg，產率85%)。EI-MS：617.4(M+1)。
製備化合物50
利用與製備化合物49的相似的方式製備化合物50。EI-MS：577.4(M+1)。
製備化合物51
利用與製備化合物49的相似的方式製備化合物51。EI-MS：611.4(M+1)。
製備化合物52
利用與製備化合物49的相似的方式製備化合物52。EI-MS：612.4(M+1)。
製備化合物53
利用與製備化合物49的相似的方式製備化合物53。EI-MS：617.3(M+1)。
製備化合物54
利用與製備化合物49的相似的方式製備化合物54。EI-MS：621.4(M+1)。
製備化合物55
下方顯示從化合物45-III經過中間物55-I合成化合物55的流程圖。
取化合物45-III(268mg)添加至THF(8mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將氯甲酸乙酯(65mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌8小時，經濃縮後，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體化合物55-I(237mg，產率80%)。
取化合物55-I(237mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(5mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後經濃縮得到化合物55之鹽酸鹽(175mg，產率84%)。EI-MS：579.4(M+1)。
製備化合物56
下方顯示從化合物45-III經過中間物56-I合成化合物56的流程圖。
取化合物45-III(203mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將三甲基乙酸酐(83mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌2小時，經濃縮後，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體化合物56-I(170mg，產率75%)。
取化合物56-I(170mg)添加至二氯甲烷(6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(3mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後經濃縮得到化合物56之鹽酸鹽(126mg，產率84%)。EI-MS：591.4(M+1)。
製備化合物57
下方顯示從化合物45-III經過中間物57-I合成化合物57的流程圖。
取化合物45-III(350mg)添加至MeOH(10mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體化合物57-I(320mg，產率74%)。
取化合物57-I(320mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，製得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後得到化合物57之氫溴酸鹽類(240mg，產率76%)。EI-MS：615.3(M+1)。
製備化合物58
利用與製備化合物57的相似的方式製備化合物58。EI-MS：628.3(M+1)。
製備化合物59
下方顯示從化合物45-III經過中間物59-I和59-II合成化合物59的流程圖。
取化合物45-III(200mg)添加至MeOH(10mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將甲基丙烯酸酯(37mg)和TEA(100mg)添加至該溶液中，將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到固體化合物59-I(147mg，產率66%)。
取化合物59-I(147mg)添加至THF(5mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌得到一溶液，將LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，利用1N HCl水溶液(12mL)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取該反應溶液，集中萃取物後濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：3)於矽膠柱純化，得到固體產物59-II(109mg，產率72%)。
取化合物59-II(109mg)添加至二氯甲烷(4mL)中製得一溶液，再將另一溶液1N HCl/二乙基醚(2mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物59之鹽酸鹽(74mg，產率77%)。EI-MS：579.4(M+1)。
製備化合物60
下方顯示從化合物43-I經過中間物60-I合成化合物60的流程圖。
取(二乙氧基-磷醯基)-醋酸(410mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取EDCI(680mg)和HOBt(589mg)於25℃下添加至該溶液中。將該得到之混合物於25℃攪拌1小時後，將取化合物43-I(985mg)添加至二氯甲烷(10mL)中所製得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應混合物。 集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到固體化合物60-I(740mg，產率60%)。
取化合物60-I(740mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，製得一溶液，取TMSBr(1.5mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後得到化合物60之氫溴酸鹽類(580mg，產率80%)。EI-MS：643.3(M+1)。
製備化合物61
下方顯示從化合物43-I經過中間物61-I合成化合物61的流程圖。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下添加EDCI(450mg)及HOBt(400mg)。將該得到之混合物於25℃攪拌1小時後，將取化合物43-I(1.0g)添加至DCM(10mL)所製得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物61-I(1.12g，產率78%)。
取化合物61-I(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(10mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物61之鹽酸鹽(365mg，產率86%)。EI-MS：740.4(M+1)。
製備化合物62
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物62。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.78(t,1H),7.50-7.22(m,7H),5.29(m,2H), 4.88(s,2H),4.58(t,2H),4.40-4.28(m,3H),3.70(m,1H),3.22-3.12(m,8H),3.00(m,1H),2.75-2.55(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-2.00(m,5H),1.90-1.80(m,3H),1.68(m,2H),1.50-1.18(m,7H)；EI-MS：740.4(M+1)。
製備化合物63
下方顯示從化合物43-I經過中間物63-I合成化合物63流程圖。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(300mg)添加至二氯甲烷(20mL)，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下添加EDCI(200mg)和HOBt(200mg)。將該得到之混合物於25℃攪拌1小時後，將取化合物43-I(400mg)添加至二氯甲烷(10mL)所製得一溶液一次添加至該混合物中，將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物63-I(401mg，產率72%)。
取化合物63-I(401mg)添加至二氯甲烷(8mL)及1,4-二惡烷(8mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(4mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物63之鹽酸鹽(301mg，產率88%)。1H NMR (400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：650.4(M+1)。
製備化合物64
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物64。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物65
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物65。EI-MS：746.5(M+1)。
製備化合物66
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物66。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.87(d,1H),7.53-7.24(m,5H),6.99(m,1H),6.81(m,1H),5.31(m,2H),4.88(s,2H),4.58(m,2H),4.43-4.19(m,3H),3.94(s,3H),3.68(m,1H),3.22-2.96(m,7H),2.78-2.53(m,3H),2.41-2.20(m,4H),2.18-2.02(m,6H),1.94-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：770.5(M+1)。
製備化合物67
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物67。EI-MS：718.5(M+1)。
製備化合物68
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物68。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.93(d,1H),7.53-7.24(m,8H),5.32(m,2H),4.88(s,2H), 4.59(m,2H),4.43-4.22(m,3H),3.71(m,1H),3.22-2.96(m,7H),2.78-2.53(m,3H),2.41-2.20(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.94-1.78(m,5H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：774.4(M+1)。
製備化合物69
下方顯示從化合物43-I經過中間物69-I合成化合物69之流程圖。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下添加EDCI(450mg)及HOBt(400mg)。將該得到之混合物於25℃攪拌1小時後，將取化合物43-I(1.0g)添加至DCM(10mL)所製得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物69-I(1.06g，產率74%)。
取化合物69-I(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(10mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物69之鹽酸鹽(343mg，產率81%)。1H NMR(400MHz,D2O) δ 8.05(s,1H),8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.47(m,2H),7.40-7.20(m,5H),4.87(s,2H),4.62-4.57(m,3H),4.42-4.26(m,3H),4.12(m,1H),3.78(m,1H),3.20-3.05(m,7H),2.78(m,1H),2.48(m,2H),2.35(m,2H),2.30-2.00(m,7H),1.96-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：739.5(M+1)。
製備化合物70
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物70。EI-MS：774.4(M+1)。
製備化合物71
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物71。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.47-7.22(m,7H),4.88(s,2H),4.62(m,1H),4.60-4.57(m,3H),4.48-4.30(m,3H),3.73(m,1H),3.53(m,1H),3.35(m,1H),3.25-3.05(m,7H),2.78(m,1H),2.58(m,2H),2.40-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.78-1.58(m,5H),1.42-1.18(m,8H),0.95(t,3H)；EI-MS：795.5(M+1)。
製備化合物72
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物72。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.47-7.42(m,2H),4.88(s,2H),4.65(m,1H),4.60-4.57(m,3H),4.48-4.43(m,2H),4.33(m,1H),4.03(m,1H),3.93(s,3H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.40-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：751.4(M+1)。
製備化合物73
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物73。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),5.08(m,1H), 4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.52-4.30(m,3H),4.28(m,1H),4.12-4.00(m,3H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.72(t,2H),2.38(m,2H),2.30-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS：779.5(M+1)。
製備化合物74
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物74。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06-8.03(m,2H),7.83(m,1H),7.49-7.44(m,2H),4.86(s,2H),4.62-4.38(m,5H),4.30-4.13(m,5H),4.03(m,1H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87(m,1H),2.76(m,2H),2.57(m,2H),2.40-1.81(m,14H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS：835.5(M+1)。
製備化合物75
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物75。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.86(s,1H),8.66(m,1H),8.17(br s,1H),8.16-7.98(m,3H),7.83(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.80-5.64(m,2H),4.86(s,2H),4.62(t,2H),4.52-4.38(m,3H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.70(m,3H),2.46-2.32(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：741.4(M+1)。
製備化合物76
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物76。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.04(d,1H),7.92(d,2H),7.85(t,1H),7.49-7.44(m,2H),7.09-7.03(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.42-4.34(m,2H),4.03(m,1H),3.80(s,3H),3.64(m,1H),3.20-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.34-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：819.4(M+1)。
製備化合物77
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物77。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.00(d,1H),7.81(t,1H),7.46-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.52-4.38(m,2H),4.24(m,1H),4.12-3.98(m,3H),3.84-3.78(m,4H),3.30(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.91-2.70(m,3H),2.42-2.20(m,4H),2.20-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：751.4(M+1)。
製備化合物78
下方顯示從化合物43-I經過中間物78-I合成化合物78之流程圖。
取化合物43-I(180.5mg)添加至DCM(15mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將2-溴-噻唑-5-羧酸甲酯(68.8mg)和TEA(200mg)添加至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物78-I(161.2mg，產率75%)。
取化合物78-I(161.2mg)添加至二氯甲烷(6.4mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(3.2mL)添加至該溶液中。該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物78之鹽酸鹽(125mg，產率87%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.02(d,1H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.06(m,2H),3.93(s,3H),3.52(m,2H),3.22-3.14(m,6H),2.37(m,2H),2.20-1.81(m,10H),1.68(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：662.3(M+1)。
製備化合物79
利用與製備化合物61的相似的方式製備化合物79。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02-7.90(m,2H),7.84-7.71(m,3H),7.70-7.38(m,10H),5.23(br s,1H),4.88(s,2H),4.56(m,2H),4.42-4.23(m,2H),4.07(m,1H),3.78(m,1H),3.32(m,1H),3.22-3.04(m,6H),2.83(m,1H),2.33(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：788.4(M+1)。
製備化合物80
利用與製備化合物61的相似的方式製備化合物80。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.81(m,1H),7.46-7.40(m,2H),5.17(m,1H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.38(m,2H),4.20(m,1H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.73(m,3H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物81
利用與製備化合物69的相似的方式製備化合物81。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.58-7.41(m,7H),5.59(s,1H), 4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.51-4.40(m,2H),4.20(m,1H),4.08(m,1H),3.79(s,3H),3.34(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.91-2.78(m,3H),2.42-2.20(m,4H),2.20-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：797.5(M+1)。
製備化合物82
利用與製備化合物61的相似的方式製備化合物82。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(d,1H),8.03(s,1H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.38(m,4H),4.20(m,1H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.73(m,3H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,9H)；EI-MS：678.4(M+1)。
製備化合物83
利用與製備化合物69的相似的方式製備化合物83。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.83(m,1H),7.49-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.50-4.40(m,2H),4.05-3.98(m,3H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85(m,1H),2.64(m,2H),2.37(m,2H),2.22(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS：691.5(M+1)。
製備化合物84
利用與製備化合物69的相似的方式製備化合物84。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.36(m,7H),4.88(s,2H),4.82(d,1H),4.58(t,2H),4.44-4.32(m,3H),4.22-4.12(m,3H),3.96-3.84(m,2H),3.51(d,1H),3.25-3.10(m,8H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.22-2.05(m,5H),1.94-1.82(m,3H),1.68(m,2H),1.57(m,1H),1.42-1.17(m,9H)；EI-MS：825.5(M+1)。
製備化合物85
利用與製備化合物61的相似的方式製備化合物85。EI-MS：730.4(M+1)。
製備化合物86
利用與製備化合物69的相似的方式製備化合物86。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,2H),4.88(s,2H),4.58(m,2H),4.52-4.42(m,2H),4.22-4.01(m,6H),3.51(m,2H),3.32(m,1H),3.22-3.04(m,6H),2.85(m,1H),2.68(t,2H),2.36(m,2H),2.30-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,12H)；EI-MS：813.5(M+1)。
製備化合物87
下方顯示從化合物43-I經過中間物87-I合成化合物87的流程圖。
取4-叔-丁氧基羰基胺基-4-[2-(二乙氧基-磷醯基)-乙基氨甲醯基]-丁酸(410mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取EDCI(680mg)和HOBt(589mg)於25℃下添加至該溶液中。將該得到之混合物於25℃攪拌1小時後，將取化合物43-I(1000mg)添加至二氯甲烷(10mL)所製得一溶液一次添加至該混合物中，將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。 使用二氯甲烷(3x50mL)萃取該反應混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物87-I(850mg，產率67%)。
取化合物87-I(200mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，製得一溶液，取TMSBr(0.6mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後得到化合物87之氫溴酸鹽類(205mg，產率83%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.12(s,1H),7.79(d,1H),7.83(t,1H),7.28-7.17(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.42(m,1H),4.24(m,1H),4.08(m,1H),3.98(s,1H),3.57(m,2H),3.26(m,1H),3.20-3.08(m,6H),2.81(m,1H),2.68(m,2H),2.36(m,2H),2.22-1.79(m,12H),1.70(m,2H),1.59(m,1H),1.39-1.18(m,6H)；EI-MS：757.4(M+1)。
製備化合物88
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物88。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.08(s,1H),7.87(d,1H),7.74(t,1H),7.41-7.30(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.03(t,1H),3.66(t,2H),3.22-3.10(m,6H),2.37(m,2H),2.18-1.79(m,14H),1.68(m,1H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS：553.3(M+1)。
製備化合物89
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物89。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.10-8.00(m,3H),7.86(m,1H),7.52-7.41(m,3H),6.95(t,1H),4.87(s,2H),4.62-4.40(m,3H),4.40-4.26(m,2H),3.78(m,1H),3.20-3.10(m,7H),2.81-2.67(m,3H),2.40-2.26(m,4H),2.20-2.00(m,5H),1.96-1.80(m,4H),1.68(m,2H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：808.4(M+1)。
製備化合物90
利用與製備化合物87相似的方式製備化合物90。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.53-4.40(m,4H),4.24(t,1H),4.03(m,1H),3.28(m,1H),3.22-3.12(m,8H),2.84(m,1H),2.78(t,2H),2.35(t,2H),2.30(m,2H),2.19-1.78(m,8H),1.70(m,2H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：758.4(M+1)。
製備化合物91
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物91。EI-MS：753.5(M+1)。
製備化合物92
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物92。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),8.01(m,1H),7.81(t,1H),7.47-7.24(m,7H),4.87(s,2H),4.62-4.57(m,3H),4.42-4.38(m,2H),4.24(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.20-3.05(m,7H),2.81(m,1H),2.52(m,2H),2.35(m,2H),2.26-1.80(m,11H),1.68(m,1H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：781.5(M+1)。
製備化合物93
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物93。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.76(d,1H),8.58(m,1H),8.06-7.97(m,4H),7.83(t,1H),7.50-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,2H),4.58(t,2H),4.50-4.42(m,2H),4.27(t,1H),3.98(t,1H),3.29(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.41-2.24(m,4H),2.18-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,3H),1.70(m,2H),1.53(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：740.5(M+1)。
製備化合物94
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物94。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),8.01(d,1H),7.82(m,1H),7.49-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.50-4.40(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85(m,1H),2.71(m,1H),2.64(m,2H),2.35(m,2H),2.20(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H),0.84(d,2H),0.60(br s,2H)；EI-MS：689.5(M+1)。
製備化合物95
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物95。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.10(d,1H),8.05-8.01(m,2H),7.85(t,1H),7.50-7.44(m,2H),7.30-7.17(m,5H),4.88(s,2H),4.59-4.45(m,3H),4.38-4.24(m,3H),4.10(m,1H),3.82(d,1H),3.71(d,1H),3.47(m,1H),3.20-3.06(m,7H),2.98-2.64(m,3H),2.42-2.18(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.90-1.76(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：820.4(M+1)。
製備化合物96
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物96。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.01(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.36(m,1H),7.11(m,1H),6.97(m,1H),4.88(s,2H),4.60-4.36(m,6H),4.09(t,1H),3.69(m,1H),3.22-3.06(m,9H),2.78(m,1H),2.49(m,2H),2.35(m,2H),2.22-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,4H),1.70(m,1H),1.54(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：745.4(M+1)。
製備化合物97
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物97。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.94-7.80(m,2H),7.61-7.40(m,5H),4.90(s, 2H),4.59-4.53(m,4H),4.38-4.28(m,2H),4.12(m,1H),3.78(s,3H),3.58(m,1H),3.20-3.00(m,9H),2.76(m,1H),2.44-2.04(m,9H),1.90-1.78(m,4H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),1.40-1.19(m,6H)；EI-MS：797.5(M+1)。
製備化合物98
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物98。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.08-8.04(m,2H),7.86(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.21(d,2H),4.86(s,2H),4.65-4.53(m,4H),4.42-4.26(m,2H),4.18(m,1H),3.51(m,1H),3.22-3.03(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：773.4(M+1)。
製備化合物99
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物99。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.08(s,1H),7.97(d,1H),7.90-7.62(m,3H),7.58-7.38(m,4H),4.88(s,2H),4.64-4.56(m,3H),4.42-4.24(m,4H),3.78(d,1H),3.20-3.06(m,7H),2.90-2.64(m,3H),2.42-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.94-1.78(m,3H),1.76-1.42(m,3H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：779.5(M+1)。
製備化合物100
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物100。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.02(m,2H),7.82(m,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.55(t,2H),4.48-4.43(m,2H),4.07(t,1H),4.00(m,1H),3.23(m,1H),3.20-3.06(m,8H),2.85(m,1H),2.69(t,2H),2.36(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.98-1.83(m,3H),1.70(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.17(m,6H),1.06(m,1H),0.56(m,2H),0.27(m,2H)；EI-MS：703.5(M+1)。
製備化合物101
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物101。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.72(s,1H),8.07-8.03(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,3H),4.86(s,2H),4.65-4.56(m,4H),4.50-4.41(m,2H),4.15(t,1H),3.98(m,1H),3.29(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.84(m,1H),2.67(m,2H),2.36(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,3H),1.70(m,2H),1.54(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：729.4(M+1)。
製備化合物102
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物102。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.41(m,2H),4.08(t,1H),3.98(m,1H),3.31-3.29(m,2H),3.22-3.11(m,6H),3.03(m,1H),2.84(m,1H),2.65(t,2H),2.37(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.84(m,3H),1.78-1.50(m,10H),1.42-1.17(m,8H),0.98(m,2H)；EI-MS：745.5(M+1)。
製備化合物103
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物103。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.00-7.94(m,2H),7.80(t,1H),7.50-7.36(m,7H),5.32(m,2H),4.47(t,2H),4.41(m,1H),4.29(m,1H),4.05-4.03(m,2H),3.87(m,2H),3.22-3.01(m,10H),2.78(m,1H),2.62(m,1H),2.38-2.20(m,4H),2.18-1.82(m,9H),1.68(m,1H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：754.5(M+1)。
製備化合物104
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物104。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,3H),7.86(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,2H),4.74(d,1H),4.58(t,2H),4.46-4.38(m,3H),4.20-4.11(m,3H),3.80(m,1H), 3.22-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.54(t,2H),2.35(t,2H),2.32-2.02(m,7H),1.98-1.78(m,4H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H),1.17(t,3H)；EI-MS：816.5(M+1)。
製備化合物105
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物105。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.51-4.40(m,2H),4.09(t,1H),4.01(m,1H),3.40(m,2H),3.30(m,1H),3.20-3.06(m,8H),2.85(m,1H),2.68(t,2H),2.35(t,2H),2.22(m,2H),2.18-1.80(m,15H),1.78-1.52(m,4H),1.42-1.18(m,12H)；EI-MS：788.5(M+1)。
製備化合物106
利用與製備化合物1和57相似的方式製備化合物106。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.09(s,1H),7.92(m,1H),7.77(t,1H),7.43-7.37(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.01(t,1H),3.63(m,2H),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.10(m,6H),2.38(m,2H),2.18-1.62(m,11H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：660.3(M+1)。
製備化合物107
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物107。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.09-8.00(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.41(m,2H),4.02(t,1H),3.62-3.56(m,5H),3.32-3.08(m,7H),2.84(m,1H),2.65(t,2H),2.34(m,2H),2.24-1.50(m,19H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS：717.5(M+1)。
製備化合物108
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物108。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,2H),7.85(m,1H),7.58-7.46(m,6H),4.86(s,2H),4.56(m,2H),4.42-4.10(m,5H),3.53(m,1H),3.20-3.03(m,9H),2.75(m,1H),2.50-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：807.4(M+1)。
製備化合物109
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物109。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02-7.97(m,3H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.93(s,2H),4.86(s,2H),4.57-4.56(m,4H),3.26-3.07(m,12H),2.43-2.28(m,4H),2.21-2.02(m,8H),1.93-1.80(m,4H),1.74-1.63(m,2H),1.44-1.18(m,12H)；EI-MS：701.5(M+1)。
製備化合物110
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物110。EI-MS：636.4(M+1)。
製備化合物111
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物111。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.31(d,1H),4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.90(s,6H),3.26(m,1H),3.20-3.10(m,6H),2.81(m,1H),2.75(m,2H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：694.4(M+1)。
製備化合物112
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物112。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.41-7.30(m,3H),4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.47(m,1H), 4.40(m,1H),4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.90(s,3H),3.25(m,1H),3.20-3.10(m,6H),2.81(m,1H),2.76(m,2H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：680.4(M+1)。
製備化合物113
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物113。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.28-7.22(m,2H),6.83-6.73(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.57(t,2H),4.41-4.24(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.56(m,1H),3.22-3.01(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.18(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.50(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：755.5(M+1)。
製備化合物114
利用與製備化合物87相似的方式製備化合物114。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,3H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.70(d,1H),4.62-4.56(m,4H),4.46-4.40(m,3H),4.11(t,1H),3.80(m,1H),3.22-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.54(t,2H),2.36(t,2H),2.32-2.02(m,8H),1.98-1.78(m,5H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：838.4(M+1)。
製備化合物115
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物115。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.97(d,1H),7.93(s,1H),7.78(t,1H),7.44-7.37(m,2H),4.54-4.42(m,4H),4.14(t,1H),4.08(m,1H),3.87(m,2H),3.31(m,1H),3.22-3.01(m,9H),2.92(m,1H),2.77(m,1H),2.36-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.61(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物116
利用與製備化合物69相似的方式製備化合物116。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07-8.04(m,2H),7.86(t,1H),7.54-7.48(m,2H),7.38-7.35(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.86(s,2H),4.80-4.76(m,3H),4.22-4.06(m,2H),3.51(m,1H),3.22-3.00(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：769.5(M+1)。
製備化合物117
利用與製備化合物和1和57相似的方式製備化合物117。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.79(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.91(s,2H),4.68-4.61(m,4H),4.07(t,1H),3.73(m,2H),3.24-3.10(m,8H),2.45-2.37(m,4H),2.25-1.78(m,10H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：741.4(M+1)。
製備化合物118
利用與製備化合物1和57相似的方式製備化合物118。EI-MS：646.3(M+1)。
製備化合物119
利用與製備化合物87相似的方式製備化合物119。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.03-8.00(m,2H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.46-4.43(m,2H),4.14(t,1H),4.01(m,1H),3.53(m,2H),3.23(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.84(m,1H),2.70(t,2H),2.36(t,2H),2.23(m,2H),2.19-2.02(m,4H),1.99-1.81(m,4H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：743.4(M+1)。
製備化合物120
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物120。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),8.01(d,1H),7.82(t,1H),7.68-7.41(m,8H),4.86(s,2H),4.55(t,2H),4.49(t,2H),4.42(m,1H),3.69(m,1H),3.59(m,1H),3.22-3.04(m,8H),2.40-2.26(m,4H),2.20-1.80(m,12H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：750.4(M+1)。
製備化合物121
下方顯示透過中間物121-I和121-II合成化合物121的流程圖。
取2,4-二氯-吡啶[2,3-d]嘧啶(450mg)添加至THF(30mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(470mg)和TEA(500mg)添加至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。 集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用再結晶法使用正己烷/乙酸乙酯純化，得到淺黃色固體化合物121-I(610mg，產率75%)。
取化合物121-I(610mg)和S-IV(860mg)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱2分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得 到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到化合物121-II(825mg，產率60%)。
取化合物121-II(400mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，製得一溶 液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物121之鹽酸鹽(348mg，產率93%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.72(d,1H),8.58(d,1H),8.05(s,1H),7.51(dd,1H),4.91(s,2H),4.57(t,2H),4.51(m,1H),3.56(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.36(m,2H),2.22-2.04(m,6H),1.98-1.82(m,4H),1.68(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：522.3(M+1)。
製備化合物122
利用與製備化合物121和45相似的方式製備化合物122。EI-MS：618.3(M+1)。
製備化合物123
利用與製備化合物121和63相似的方式製備化合物123。EI-MS：651.4(M+1)。
製備化合物124
下方顯示從化合物121-II經過中間物124-I合成化合物124的流程圖。
取化合物121-II(400mg)和PtO2(40mg)添加至甲醇中(8mL)，製得一溶液，在H2(1atm)、25℃下攪拌15小時。將反應混合物濃縮後，得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：4)純化，得到化合物124-I(310mg，產率77%)。
取化合物124-I(310mg)添加至二氯甲烷(12mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(6mL)添加至該溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，得到化合物124之鹽酸鹽(223mg，產率88%)。EI-MS：526.4(M+1)。
製備化合物125
利用與製備化合物122和124的相似的方式製備化合物125。EI-MS：622.4(M+1)。
製備化合物126
利用與製備化合物63和124的相似的方式製備化合物126。EI-MS：655.4(M+1)。
製備化合物127
下方顯示透過中間物127-I至127-III合成化合物127的流程圖。
取2,6-二氯嘌呤(10g)添加至乙酸乙酯(100mL)中，以磁性攪拌製得一溶液，將對甲苯磺酸單水合物(0.08g)添加至該溶液中。將該反應混合物在氮氣環境下加熱至50℃，經過2小時後添加3,4-二氫-2 H -吡喃(7.5mL)。將所得之反應溶液於25℃下攪拌15小時，過濾後得到粗萃物，使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)清洗粗萃物，得到無色固體化合物127-I(14.4g，產率100%)。
取化合物127-I(1.01g)添加至THF(30mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將1-甲基-哌嗪(500mg)和TEA(1.01g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，經15小時後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經無水Na2SO4乾燥並過濾。 然後，濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：9)於矽膠柱純化，得到固體化合物127-II(0.93g，產率76%)。
取化合物127-II(800mg)和S-IV(1.32g)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於150℃加熱180分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/9)於矽膠柱純化，得到化合物127-III(322mg，產率17%)。
取化合物127-III(322mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物121之鹽酸鹽127(248mg，產率89%)。EI-MS：511.3(M+1)。
製備化合物128
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物128。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.60(d,1H),7.40(d,1H),4.84(s,2H),4.65(t,2H),4.37 (m,4H),3.47(m,4H),3.28-3.08(m,6H),2.44(m,2H),2.20-2.13(m,4H),2.02(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：513.3(M+1)。
製備化合物129
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物129。EI-MS：471.3(M+1)。
製備化合物130
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物130。EI-MS：457.3(M+1)。
製備化合物131
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物131。EI-MS：499.4(M+1)。
製備化合物132
下方顯示從2,4-二氯嘧啶經過中間物132-I至132-IV合成化合物132的流程圖。
取2,4-二氯-嘧啶(4.01g)添加至THF(120mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.42g)和TEA(4.01g)添加 至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；200mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x400mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物132-I(4.4g，產率63%)。
取化合物132-I(4.4g)添加至二氯甲烷(112mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(56mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物132-II之鹽酸鹽(2.8g，產率88%)。
取化合物132-II之鹽酸鹽(2.8g)添加至二氯甲烷(42mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於5-10℃將三氟醋酸酐(2.8g)和TEA(2.8g)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌2小時，將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：3)於矽膠柱純化，得到化合物132-III(1.9g，產率55%)。
取化合物132-III(1.2g)和S-IV(2.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱10分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到化合物132-IV(1.8g，產率60%)。
取化合物132-IV(256mg)添加至二氯甲烷(6.6mL)中，製得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(3.3mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物132之鹽酸鹽(203mg，產率90%)。EI-MS：567.3(M+1)。
製備化合物133
利用與製備化合物40相似的方式製備化合物133。EI-MS：586.4(M+1)。
製備化合物134
利用與製備化合物40的相似的方式製備化合物134。EI-MS：551.4(M+1)。
製備化合物135
下方顯示從化合物132-IV經過中間物135-I和135-II合成化合物135的流程圖。
取化合物132-IV(320mg)添加至EtOH(2mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一第一溶液，另外取KOH(64mg)添加至H2O(0.64mL)中，製得一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，將該剩餘物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取。集中萃取物並濃縮以得到固體化合物135-I(250mg，產率89%)。
取化合物135-I(250mg)添加至THF(8mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將咪唑-1-基-(1-甲基-環己基)-甲酮(100mg)添加至該溶液 中。將該反應混合物於60℃下攪拌15小時，然後濃縮。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：32)於矽膠柱純化，得到固體化合物135-II(231mg，產率78%)。
取化合物135-II(231mg)添加至二氯甲烷(9.2mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(4.6mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物135之鹽酸鹽(168mg，產率82%)。EI-MS：595.4(M+1)。
製備化合物136
利用與製備化合物56和135的相似的方式製備化合物136。EI-MS：555.4(M+1)。
製備化合物137
利用與製備化合物56和135的相似的方式製備化合物137。EI-MS：569.4(M+1)。
製備化合物138
利用與製備化合物55和135的相似的方式製備化合物138。EI-MS：543.4(M+1)。
製備化合物139
利用與製備化合物61和135的相似的方式製備化合物139。EI-MS：690.4(M+1)。
製備化合物140
利用與製備化合物61和135的相似的方式製備化合物140。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.01(s,1H),7.53(d,1H),7.47-7.38(m,5H),6.16(d,1H),5.38(d, 1H),5.24(d,1H),4.75(s,2H),4.53(t,2H),4.28(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.57(m,1H),3.37(m,1H),3.22-3.05(m,7H),2.82(t,1H),2.52(m,2H),2.37-2.06(m,11H),1.90-1.55(m,5H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：704.4(M+1)。
製備化合物141
利用與製備化合物61和135的相似的方式製備化合物141。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02(s,1H),7.55(d,1H),6.09(d,1H),4.83(s,2H),4.58(t,2H),4.36-4.02(m,5H),3.92(m,1H),3.28(m,1H),3.22-3.06(m,6H),2.92(m,1H),2,74(m,2H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.80(m,10H),1.77-1.45(m,9H),1.42-1.18(m,10H)；EI-MS：696.5(M+1)。
製備化合物142
下方顯示為透過中間物142-I和142-II合成化合物142的流程圖。
取2,6-二氯-嘧啶-4-基胺(0.51g)和化合物S-IV(1.46g)添加至1-戊醇(2mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/32)於矽膠柱純化，得到化合物142-I(0.98g，產率51%)。
取化合物142-I(0.98g)添加至1-戊醇(4mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，添加哌嗪(2g)至該溶液中。將該混合物於150℃下攪拌4小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物142-II(0.77g，產率73%)。
取化合物142-II(304mg)添加至二氯甲烷中(12mL)，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙醚(6mL)添加至該溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，得到化合物142之鹽酸鹽(256mg，產率86%)。EI-MS：472.3(M+1)。
製備化合物143
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物143。EI-MS：458.3(M+1)。
製備化合物144
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物144。EI-MS：458.3(M+1)。
製備化合物145
下方顯示透過中間物145-I至145-III合成化合物145的流程圖。
取2,4,6-三氯-嘧啶(1.02g)添加至THF(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.01g)和TEA(1.01g)添加至該溶液中。將所得之混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取該反應溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物145-I(1.27g，產率66%)。
取化合物145-I(1.27g)和S-III(1.76g)添加至1-戊醇(4mL)中，製得一溶液，利用微波輻射於120℃加熱15分鐘。將所得之混合物濃縮，再將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到固體化合物145-II(1.48g，產率51%)。
取化合物145-II(0.96g)添加至1-戊醇(4mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將哌嗪(2g)添加至該溶液中。將該混合物於150℃下攪拌4小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。 將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到化合物145-III(0.72g，產率70%)。
取化合物145-III(360mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙醚(8mL)添加至該溶液中。將該混合物於25℃下攪拌15小時然後濃縮，得到化合物145之鹽酸鹽(267mg，產率86%)。EI-MS：541.4(M+1)。
製備化合物146
利用與製備化合物145的相似的方式製備化合物146。EI-MS：542.4(M+1)。
製備化合物147
利用與製備化合物145的相似的方式製備化合物147。EI-MS：540.4(M+1)。
製備化合物148
利用與製備化合物145的相似的方式製備化合物148。EI-MS：599.4(M+1)。
製備化合物149
利用與製備化合物145的相似的方式製備化合物149。EI-MS：541.4(M+1)。
製備化合物150
利用與製備化合物61的相似的方式製備化合物150。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),7.44-7.41(m,3H),7.33(t,2H),7.25(t,1H),5.29(s,2H), 4.73(s,2H),4.58(t,2H),4.31(t,1H),3.50(m,4H),3.30-3.10(m,10H),2.58(m,2H),2.42-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,4H),1.87(m,2H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：691.4(M+1)。
製備化合物151
下方顯示從化合物127-I經過中間物151-I及151-II合成化合物151的流程圖。
取化合物127-I(1.3g)添加至乙酸乙酯(35mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將化合物S-II(2.3g)和TEA(1.5g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時後冷卻至25℃，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到淺黃色固體化合物151-I(2.1g，產率62%)。
取化合物151-I(2.1g)和哌嗪(2g)，添加至1-戊醇(6mL)中，製得一溶液，將該溶液於100℃下加熱15小時。濃縮該反應混合物，所得之剩餘物利 用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到化合物151-II(1.2g，產率53%)。
取化合物151-II(240mg)添加至二氯甲烷(9.6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙醚(4.8mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時然後濃縮，得到化合物151之鹽酸鹽(186mg，產率89%)。EI-MS：483.3(M+1)。
製備化合物152
利用與製備化合物151的相似的方式製備化合物152。EI-MS：497.3(M+1)。
製備化合物153
下方顯示從化合物151-II經過中間物153-I合成化合物153的流程圖。
取化合物151-II(350mg)添加至MeOH(10mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌得到一溶液，將二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/9)於矽膠柱純化，得到固體化合物153-I(320mg，產率75%)。
取化合物153-I(320mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，製得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時，經濃縮後得到化合物153之氫溴酸鹽類(220mg，產率92%)。EI-MS：591.3(M+1)。
製備化合物154
下方顯示從化合物127-I經過中間物154-I至154-III合成化合物154的流程圖。
取化合物127-I(1.0g)添加至乙酸乙酯(35mL)中，以磁性攪拌製得一溶液，將化合物S-IV(2.0g)和TEA(1.2g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時後冷卻至25℃，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到淺黃色固體化合物154-I(1.7g，產率64%)。
取化合物154-I(1.7g)和哌嗪(2g)添加至1-戊醇(6mL)中，製得一溶液，將該溶液於100℃下加熱15小時。濃縮該反應混合物，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到化合物154-II(1.2g，產率66%)。
取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單-叔丁基酯(150mg)添加至二氯甲烷(30mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下添加EDCI(100mg)和HOBt(100mg)。待該混合物在25℃攪拌1小時後，加入一劑化合物154-II(200mg)溶於二氯甲烷(10mL)之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/9)於矽膠柱純化，得到固體化合物154-III(185mg，產率67%)。
取化合物154-III(185mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(2mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物154之鹽酸鹽(113mg，產率89%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.21(s,1H),8.05(s,1H),4.95(s,2H),4.57(t,2H),4.11(m,1H),3.90(m,4H),3.78(m,4H),3.22-3.10(m,6H),2.76(m,2H),2.35(m,2H),2.28(m,2H),2.20-2.02(m,4H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：626.4(M+1)。
製備化合物155
下方顯示從化合物154-II經過中間物155-I合成化合物155的流程圖。
取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單苄酯(0.4g)添加至二氯甲烷(30mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下取EDCI(225mg)和HOBt(200mg)添加至該溶液中。待該混合物於25℃下攪拌1小時，添加一劑化合物154-II(0.5g)溶於二氯甲烷之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/9)於矽膠柱純化，得到固體化合物155-I(570mg，產率81%)。
取化合物155-I(190mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(4mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物155之鹽酸鹽(135mg，產率87%)。EI-MS：716.4(M+1)。
製備化合物156
下方顯示透過中間物156-I至156-III合成化合物156的流程圖。
取2,6-二氯嘌呤(0.5g)添加至 t -BuOH(30mL)，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取化合物S-IV(1.51g)和TEA(0.5g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取該混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到固體化合物156-I(1.52g，產率89%)。
取化合物156-I(300mg)、MeI(300mg)、及K2CO3(72mg)添加至DMF(6mL)中，製得一溶液，將該溶液於25℃下攪拌3小時，然後將該反應混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：9)於矽膠柱純化，得到化合物156-II(297mg，產率97%)。
取化合物156-II(210mg)和哌嗪(87mg)添加至乙二醇單甲基醚(6mL)中，形成一反應混合物，將該反應混合物於120℃下攪拌15小時，然後將該 反應混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)純化，得到化合物156-III(156mg，產率69%)。
取化合物156-III(156mg)溶於二氯甲烷(6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(3mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，濃縮後得到化合物156之鹽酸鹽(132mg，產率87%)。EI-MS：511.3(M+1)。
製備化合物157
下方顯示透過中間物157-I和157-II合成化合物157的流程圖。
取2,4-二氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.5g)添加至THF(60mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將化合物S-IV(1.2g)及TEA(0.5g)添加至該溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得溶液。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮，所得之剩餘物利用快速 色層分析法使用EtOAc/己烷(9：1)於矽膠柱純化，得到淺黃色固體化合物157-I(1.15g，產率82%)。
取化合物157-I(1.15g)及哌嗪(0.6g)添加至1-戊醇(6mL)中，製得一溶液，將該溶液於100℃下攪拌15小時。濃縮所得混合物，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：3)純化，得到化合物157-II(0.82g，產率67%)。
取化合物157-II(250mg)添加至二氯甲烷(9.6mL)中，製成一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(4.8mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時後濃縮，得到化合物157之鹽酸鹽(210mg，產率90%)。EI-MS：567.4(M+1)。
製備化合物158
利用與製備化合物157和57的相似的方式製備化合物158。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.27-8.24(m,2H),7.82(t,1H),7.50-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.73-4.60(m,3H),3.77(m,2H),3.53-3.41(m,4H),3.23-3.06(m,8H),2.43-2.06(m,10H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：675.4(M+1)。
製備化合物159
利用與製備化合物157的相似的方式製備化合物159。EI-MS：513.3(M+1)。
製備化合物160
利用與製備化合物157的相似的方式製備化合物160。EI-MS：508.3(M+1)。
製備化合物161
利用與製備化合物157的相似的方式製備化合物161。EI-MS：471.3(M+1)。
製備化合物162
利用與製備化合物145的相似的方式製備化合物162。EI-MS：541.4(M+1)。
製備化合物163
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物163。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物164
利用與製備化合物87的相似的方式製備化合物164。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,1H),8.00(s,1H),4.68-4.55(m,7H),4.43(d,1H),3.97(t,1H),3.76-3.61(m,6H),3.36-3.06(m,8H),2.64(t,2H),2.42-2.30(m,4H),2.32-2.12(m,6H),1.92-1.81(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：789.4(M+1)。
製備化合物165
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物165。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物166
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物166。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物167
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物167。EI-MS：351.1(M+1)。
製備化合物168
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物168。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,1H),4.68(s,2H),4.55(t,2H),3.96(m,4H),3.53(m,2H),3.30(m,4H),3.16(m,2H),2.95(m,2H),2.41(m,2H),2.00-1.78(m,5H),1.50(m,1H)；EI-MS：401.3(M+1)。
製備化合物169
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物169。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),6.22(s,1H),4.71(s,2H),4.56(t,2H),3.08(m,2H),2.31(m,2H),2.09(m,2H),1.85(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：365.2(M+1)
製備化合物170
利用與製備化合物142的相似的方式製備化合物170。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H),4.73(s,2H),4.60(t,2H),3.96(m,4H),3.35(m,4H),3.07(m,2H),2.34(m,2H),2.03(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：415.3(M+1)。
製備化合物171
利用與製備化合物29的相似的方式製備化合物171。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,1H),8.14(s,1H),7.82(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.62(m,1H),4.56(t,2H),3.52(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,2H),2.31(m,2H),2.22-1.98(m,6H),1.85(m,2H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：464.3(M+1)。
製備化合物172
利用與製備化合物87的相似的方式製備化合物172。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.03(s,1H),4.71(s,2H),4.58(m,2H),4.13(t,1H),3.80-3.50(m,9H),3.22-3.10(m,7H),2.68(t,2H),2.38(m,2H),2.19-2.04(m,4H),1.87(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：694.4(M+1)。
製備化合物173
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物173。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,2H),4.84(s,2H),4.57(t, J =6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.81(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.09(m,8H),2.33(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,1H),1.38-1.16(m,6H)；EI-MS：551.4(M+1)。
製備化合物174
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物174。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.26(d,1H),8.14(br s,1H),7.79(t,1H),7.49-7.42(m,2H),4.87(s,2H),4.61-4.40(m,4H),4.15-4.02(m,2H),3.38-2.88(m,8H),2.58(m,2H),2.36-1.84(m,17H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物175
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物175。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,1H),8.08(br s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.60-4.44(m,5H),4.02(m,1H),3.31-3.06(m,7H),2.78(m,1H),2.55(m,2H),2.36(m,2H),2.23-1.80(m,13H),1.67(m,2H),1.56(m,1H),1.43-1.19(m,6H)；EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物176
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物176。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),4.88(t, J =6.0Hz,2H),4.83(s,2H),4.38(m,1H),3.78(s,6H),3.76(m,2H),3.61-3.43(m,5H),3.24-3.15(m,3H),2.20(m,2H),2.06(m,2H),1.94(m,2H),1.83(m,2H),1.67(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS：553.3(M+1)。
製備化合物177
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物177。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.04(d, J =9.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d, J =9.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.57(t, J =6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.57(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.21-2.01(m,6H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.36-1.18(m,6H)；EI-MS：589.3(M+1)。
製備化合物178
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物178。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,1H),8.11(br s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.65-4.51(m,4H),4.13-4.02(m,2H),3.63(m,1H),3.40(t,2H),3.06(m,2H),2.98(m,2H),2.81-2.75(m,3H),2.56(m,2H),2.34(m,2H),2.21-2.03(m,8H),1.91-1.18(m,12H)；EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物179
利用與製備化合物57的相似的方式製備化合物179。EI-MS：580.3(M+1)。
製備化合物180
利用與製備化合物60的相似的方式製備化合物180。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),4.69(s,2H),4.62(m,2H),3.80-3.62(m,8H),3.26-3.10(m,8H),2.39(m,2H),2.19-2.10(m,4H),1.87(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：594.3(M+1)。
製備化合物181
下方顯示從化合物43-I經過中間物181-I至181-III合成化合物181的流程圖。
取化合物43-I(362mg)添加至乙腈(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，將2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1,3-二酮(254mg)及K2CO3(100mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於60℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、 經無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物181-I(301mg，產率67%)。
取化合物181-I(280mg)溶於甲醇(2.8mL)，攪拌製得一溶液，取85% NH2NH2．H2O(200mg)逐滴添加至該溶液中。將該所得混合物於25℃攪拌15小時，於減壓下濃縮該混合物，移除乙醇以得剩餘物，將該剩餘物以CH2Cl2(3x50mL)及10% K2CO3(50mL)萃取，集中萃取物，以水清洗，在減壓下濃縮以得剩餘物。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物181-II(220mg，產率92%)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(125mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)於25℃添加至該溶液中，將該混合物攪拌1小時，添加一劑化合物181-II(210mg)溶於二氯甲烷(10mL)之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並然後濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物181-III(206mg，產率70%)。
取化合物181-III(196mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二惡烷(3.6mL)，製成一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.8mL)添加至該溶液中。 該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物181之鹽酸鹽(145mg，產率92%)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,1H),8.14(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.60-4.59(m,3H),4.10(t,1H),3.82(m,2H),3.40-3.34(m,4H),3.20-3.08(m,8H),2.58(m,2H),2.36(m,2H),2.30-2.12(m,10H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：693.4(M+1)。
製備化合物182
下方顯示從化合物43-I經過中間物182-I至182-III合成化合物182之流程圖。
取3-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸(160mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃將EDCI(153mg)及HOBt(190mg)添加至該溶液中。待該混合物於25℃攪拌1小時，添加一劑化合物43-I(362mg)溶於二氯甲烷中(10mL)之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物182-II(320mg，產率69%)。
取化合物182-II(300mg)添加至甲醇(3mL)中，攪拌製得一溶液，取85% NH2NH2．H2O(200mg)逐滴加入該溶液中，於25℃下攪拌15小時。在減壓 下濃縮該混合物，移除乙醇得到剩餘物，利用CH2Cl2(3x50mL)和10% K2CO3(50mL)萃取剩餘物。集中萃取物，以H2O清洗，並在減壓下濃縮以得到剩餘物。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到淺黃色固體化合物182-II(210mg，產率81%)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(115mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)添加至該溶液中。將該混合物於25℃下攪拌1小時，加入一劑化合物182-II(200mg)溶於二氯甲烷(10mL)中之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物182-III(202mg，產率74%)。
取化合物182-III(190mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二惡烷(3.6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.8mL)添加至該溶液中。 將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物182之鹽酸鹽(130mg，產率89%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,1H),8.10(br s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61-4.48(m,4H),4.06-4.02(m,2H),3.47(t,2H),3.29(m,1H),3.20-3.11(m,6H),2.81(m,1H),2.67(t,2H),2.49(t,2H),2.36(m,2H),2.23-2.03(m,7H),1.92-1.82(m,3H),1.73(m,2H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：721.5(M+1)。
製備化合物183
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物183。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50-8.43(m,2H),4.82-4.70(m,4H),3.98-3.50(m,8H),3.26-3.10(m,8H),2.45(m,2H),2.22-2.06(m,4H),1.96-1.80(m,4H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：608.3(M+1)。
製備化合物184
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物184。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),4.68(s,2H),4.59(m,2H),4.07(t,1H),3.83-3.55(m,6H),3.20-3.03(m,8H),2.74(t,2H),2.41-2.03(m,8H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：601.4(M+1)。
製備化合物185
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物185。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),4.86(s,2H),4.76-4.58(m,4H),3.26-3.10(m,10H),2.90(d,2H),2.38(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.96-1.67(m,6H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS：622.3(M+1)。
製備化合物186
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物186。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),4.66(s,2H),4.59(t,2H),4.04(t,1H),3.85(d,1H),3.81(t,1H),3.20-2.83(m,10H),2.51(t,2H),2.35(m,2H),2.24-2.10(m,7H),1.96-1.64(m,6H),1.42-1.18(m,7H)；EI-MS：629.4(M+1)。
製備化合物187
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物187。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),4.70(s,2H),4.65(t,2H),3.26-3.06(m,12H),2.88(m, 2H),2.40(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.94-1.67(m,6H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS：622.3(M+1)。
製備化合物188
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物188。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37-8.33(m,2H),4.72(s,2H),4.68(m,2H),3.97(m,1H),3.26-3.06(m,10H),2.87(d,2H),2.42(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.96-1.80(m,4H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS：608.3(M+1)
製備化合物189
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物189。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),4.66(s,2H),4.60(t,2H),4.05(t,1H),3.71-3.55(m,4H),3.20-3.04(m,10H),2.69(m,1H),2.57(m,1H),2.37(m,2H),2.24-2.06(m,6H),1.89-1.83(m,4H),1.73(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：615.4(M+1)。
製備化合物190
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物190。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,1H),8.17(s,1H),7.49(br s,1H),7.43(d,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.53(m,1H),4.47(m,1H),4.13(m,1H),3.34(m,1H),3.22-3.07(m,8H),2.83(m,1H),2.38(m,2H),2.21-2.11(m,4H),2.00-1.67(m,6H),1.60(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS：677.3(M+1)。
製備化合物191
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物191。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.45-7.32(m,4H),7.25(m,1H),4.76(s,2H),4.62(d,1H),4.56(t,2H),4.29(d,1H),4.12(t,1H),3.68-3.56(m,4H),3.38-3.10(m,10H),2.42(t, 2H),2.36(m,2H),2.30-2.04(m,6H),1.93-1.83(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：690.4(M+1)。
製備化合物192
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物192。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.99(s,1H),6.18(s,1H),4.82(s,2H),4.57(t,2H),4.30(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.94(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.89(m,1H),2.73(m,2H),2.35(m,2H),2.30-2.21(m,5H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：614.4(M+1)。
製備化合物193
利用與製備化合物87相似的方式製備化合物193。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.64-4.48(m,4H),4.03(m,1H),3.87(m,2H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),3.38-3.06(m,7H),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.41(m,2H),2.24-1.81(m,14H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：865.4(M+1)。
製備化合物194
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物194。EI-MS：629.4(M+1)。
製備化合物195
下方顯示從化合物142-I經過中間物195-I和195-II合成化合物195之流程圖。
取化合物142-I(311mg)添加至1-戊醇(2mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取哌啶-4-羧酸(129mg)添加至該溶液中。將該混合物於150℃下攪拌4小時，然後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得溶液。集中萃取物，以鹵水清洗、經無水無水硫酸鈉乾燥並過濾。 然後，濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：1)於矽膠柱純化，得到固體化合物195-I(260mg，產率73%)。
取化合物195-I(240mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃下取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)添加至該溶液中，將該混合物於25℃下攪拌1小時，再添加一劑5-胺基-2-叔-丁氧基羰基胺基-戊酸叔丁基酯(140mg)溶於二氯甲烷(10mL)之溶液至該混合物。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。並濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物195-II(230mg，產率70%)。
取化合物195-II(220mg)添加至二氯甲烷(4.4mL)及1,4-二惡烷(4.4mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(2.2mL)添加至該溶液中。 將該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物195之鹽酸鹽(149mg，產率90%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(br s,1H),4.88(s,2H),4.75-4.58(m,4H),4.06(m,1H),3.30-3.06(m,10H),2.58(m,1H),2.37(m,2H),2.22-2.06(m,4H),2.04-1.56(m,11H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：629.4(M+1)。
製備化合物196
利用與製備化合物63和142相似的方式製備化合物196。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),4.88(s,2H),4.70(d,1H),4.67(d,1H),4.60(t,2H),4.06(m,1H),3.75(m,1H),3.30-3.06(m,8H),2.50(m,2H),2.38(m,2H),2.18-1.80(m,11H),1.69-1.61(m,2H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：615.4(M+1)。
製備化合物197
利用與製備化合物60相似的方式製備化合物197。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.62(t,2H),4.60-4.44(m,2H),4.13(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.06(m,8H),2.84(m,1H),2.39(m,2H),2.20-2.10(m,4H),2.02-1.82(m,4H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS：643.3(M+1)。
製備化合物198
利用與製備化合物87和182相似的方式製備化合物198。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.68-4.51(m,5H),4.18(m,1H),3.89(m,1H),3.65(m,2H),3.54(m,2H),3.38 (m,1H),3.22-3.08(m,6H),2.85(m,1H),2.60(t,2H),2.41-2.30(m,4H),2.21-1.81(m,14H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：854.5(M+1)。
製備化合物199
利用與製備化合物63和182相似的方式製備化合物199。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,1H),8.11(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61-4.52(m,5H),4.16(m,1H),4.06(m,1H),3.38(m,1H),3.20-3.07(m,8H),2.88(m,1H),2.68(m,2H),2.41-2.22(m,4H),2.21-1.82(m,12H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：747.4(M+1)。
製備化合物200
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物200。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28-8.24(m,2H),7.81(t,1H),7.48-7.32(m,2H),4.86(s,2H),4.68-4.57(m,4H),4.08(m,1H),3.24-3.04(m,7H),2.95(m,2H),2.83(m,1H),2.51(m,2H),2.40(m,2H),2.20-1.80(m,8H),1.78-1.43(m,7H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS：634.4(M+1)。
製備化合物201
利用與製備化合物61相似的方式製備化合物201。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.47-7.32(m,5H),6.03(s,1H),5.30(m,2H),4.79(s,2H),4.63(t,2H),4.33(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.76(m,1H),3.22-3.12(m,9H),2.89(m,1H),2.61(m,2H),2.39(m,2H),2.29(s,3H),2.30-1.80(m,11H),1.68(m,1H),1.56-1.18(m,7H)；EI-MS：704.4(M+1)。
製備化合物202
下方顯示從化合物43-I經過中間物202-I合成化合物202之流程圖。
取(乙氧基羰基甲基-胺基)-醋酸(161mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃取EDCI(153mg)及HOBt(190mg)添加至該溶液中，將該混合物於25℃攪拌1小時，添加一劑化合物43-I(362mg)溶於二氯甲烷(10mL)中之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物202-I(312mg，產率64%)。
取化合物202-I(150mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二惡烷(3.6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.8mL)添加至該溶液中。 將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物202之鹽酸鹽(110mg，產率87%)。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物203
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物203。EI-MS：629.4(M+1)。
製備化合物204
利用與製備化合物182的相似的方式製備化合物204。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.45-4.41(m,2H),4.10(m,1H),4.07(m,1H),3.29-3.12(m,9H),2.81(m,1H),2.57-2.48(m,4H),2.35(m,2H),2.24(m,2H),2.19-1.82(m,8H),1.75-1.55(m,9H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：763.5(M+1)。
製備化合物205
下方顯示為從化合物43-I經過中間物205-I至205-III合成化合物205的流程圖。
取化合物43-I(362mg)添加至DCM(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取5-溴-戊酸甲酯(194mg)及TEA(200mg)添加至該溶液中。 將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液，以鹵水清洗萃取物、經無水硫酸鈉乾 燥並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物205-I(300mg，產率71%)。
取化合物205-I(280mg)添加至THF(5mL)中，在氮氣攪拌下以磁性攪拌製得一溶液，取LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，利用1N HCl水溶液(12mL)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得混合物，集中萃取物後濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：3)於矽膠柱純化，得到固體化合物205-II(235mg，產率87%)。
取化合物205-II(220mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，於25℃取EDCI(100mg)及HOBt(80mg)添加至該溶液中。將該混合物於25℃攪拌1小時，添加一劑(2-胺基-乙基)膦酸二乙酯(115mg)溶於二氯甲烷(10mL)之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1/19)於矽膠柱純化，得到固體化合物205-III(230mg，產率76%)。
取化合物205-III(220mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，製得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，經濃縮後得到化合物205之氫溴酸鹽類(186mg，產率86%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.03(m,2H),7.84(t,1H),7.49-7.45(m,2H),4.89(s,2H),4.59(t,2H),4.56(m,1H),3.76(m,2H),3.47(m,2H),3.23-3.12(m,10H),2.41-2.35(m,4H),2.30-2.02(m,7H),1.98-1.63(m,10H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：728.5(M+1)。
製備化合物206
下方顯示從化合物202-I經過中間物206-I合成化合物206的流程圖。
取化合物202-I(150mg)添加至THF(5mL)，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，再取LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至該溶液中。將該反應混合物於25℃下攪拌15小時，利用1N HCl水溶液(12mL)使其酸化。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物，集中萃取物後濃縮，所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM(1：3)於矽膠柱純化，得到固體化合物206-I(110mg，產率76%)。
取化合物206-I(150mg)添加至二氯甲烷(2.6mL)及1,4-二惡烷(2.6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.3mL)添加至該溶液中。將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物206之鹽酸鹽(83mg，產率88%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04-8.01(m,2H),7.82(t,1H),7.47-7.42(m,2H),4.83(s,2H),4.58(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.33(d,1H),4.31(d,1H),4.04(m,2H),3.81(m,1H),3.30(m,1H),3.19-3.12(m,6H),2.93(m,1H),2.36(m,2H),2.19-1.83(m,8H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS：636.4(M+1)。
製備化合物207
利用與製備化合物182和205的相似的方式製備化合物207。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.84(s,2H),4.59(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.10(m,1H),4.03(m,1H),3.58-3.50(m,4H),3.29(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.83(m,1H),2.76(m,2H),2.46(t,2H),2.36(m,2H),2.22(m,2H),2.19-1.96(m,5H),1.90-1.86(m,3H),1.69(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：814.4(M+1)。
製備化合物208
利用與製備化合物87的相似的方式製備化合物208。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.01(s,1H),4.78(s,2H),4.59(t,2H),4.29(m,1H),4.13(t,1H),4.07(m,1H),3.79(m,1H),3.61(m,2H),3.28-3.12(m,7H),2.91(m,1H),2.67(t,2H),2.36(t,2H),2.27(s,3H),2.22-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：707.4(M+1)。
製備化合物209
利用與製備化合物181及87的相似的方式製備化合物209。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06-8.04(m,2H),7.85(t,1H),7.51-7.44(m,2H),4.87(s,2H),4.59(t,2H),4.54(m,1H),4.04(t,1H),3.80(m,2H),3.70(t,2H),3.47(m,2H),3.41(m,2H),3.26-3.12(m,8H),2.50(t,2H),2.36(m,2H),2.28-2.22(m,4H),2.19-2.01(m,6H),1.93(t,2H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：800.4(M+1)。
製備化合物210
利用與製備化合物87的相似的方式製備化合物210。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.99(d,1H),7.83(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.82(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.41(m,2H),4.36(d,1H),4.33(d,1H),4.07(s,2H),3.78(m,1H), 3.61(d,1H),3.54(d,1H),3.33(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.94(m,1H),2.36(m,2H),2.17-1.80(m,8H),1.72(m,2H),1.62(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：729.4(M+1)。
製備化合物211
利用與製備化合物202的相似的方式製備化合物211。EI-MS：678.4(M+1)。
製備化合物212
利用與製備化合物195的相似的方式製備化合物212。EI-MS：551.3(M+1)。
製備化合物213
利用與製備化合物206的相似的方式製備化合物213。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05(s,1H).8.01(d,1H),7.82(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.89(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.42(m,2H),4.01(m,1H),3.95(s,2H),3.46(t,2H),3.30(m,1H),3.20-3.11(m,6H),3.03(t,2H),2.86(m,1H),2.36(m,2H),2.18-2.10(m,6H),1.87(m,2H),1.71(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS：650.4(M+1)。
製備化合物214
利用與製備化合物59的相似的方式製備化合物214。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07-8.04(m,2H),7.84(t,1H),7.52-7.44(m,2H),4.89(s,2H),4.60-4.42(m,3H),3.78(m,2H),3.51(t,2H),3.22-3.08(m,8H),2.89(t,2H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.20-2.09(m,4H),2.00(m,2H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：593.4(M+1)。
製備化合物215
利用與製備化合物195的相似的方式製備化合物215。EI-MS：714.4(M+1)。
製備化合物216
下方顯示從化合物43-I經過中間物216-I至216-III合成化合物216的流程圖。
取化合物43-I(362mg)添加至乙醇(50mL)中，於氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取2-環氧乙烷基甲基-異吲哚基-1,3-二酮(203mg)添加至該溶液中。將該反應混合物於80℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、經無水硫酸鈉乾燥並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物216-I(311mg，產率67%)。
取化合物216-I(300mg)添加至甲醇(2.8mL)中，攪拌製得一溶液，取85% NH2NH2．H2O(200mg)逐滴加入該溶液中。將該反應混合物於25℃攪 拌15小時，於減壓下濃縮該混合物，移除乙醇以得剩餘物，將該剩餘物以CH2Cl2(3x50mL)及10% K2CO3(50mL)萃取，集中萃取物，以水清洗，在減壓下濃縮以得剩餘物。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物216-II(220mg，產率86%)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(120mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮氣環境下以磁性攪拌製得一溶液，取EDCI(100mg)及HOBt(80mg)於25℃添加至該溶液中。待該混合物於25℃下攪拌1小時，加入一劑化合物216-II(218mg)溶於二氯甲烷(10mL)之溶液。將該反應混合物再攪拌6小時，然後倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物後，以鹵水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得之剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到固體化合物216-III(202mg，產率68%)。
取化合物216-III(198mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二惡烷(3.6mL)中，製得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.8mL)添加至該溶液中。該反應混合物攪拌15小時後，濃縮得到化合物216之鹽酸鹽(145mg，產率91%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07-8.04(m,2H),7.85(t,1H),7.51-7.46(m,2H),4.89(s,2H),4.57(t,2H),4.30(m,1H),3.96(m,1H),3.80(m,1H),3.56-3.10(m,14H),2.55(m,2H),2.36(m,2H),2.30-2.00(m,10H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：723.4(M+1)。
製備化合物217
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物217。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02(s,1H),4.76(s,2H),4.58(t,2H),4.36(q,2H),4.10(s,2H), 3.80-3.62(m,8H),3.46(t,2H),3.21-3.11(m,6H),3.02(t,2H),2.36(m,2H),2.20-1.98(m,4H),1.88(m,2H),1.67(m,1H),1.41-1.18(m,9H)；EI-MS：629.4(M+1)。
製備化合物218
利用與製備化合物216和87相似的方式製備化合物218。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.88(s,2H),4.57(t,2H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.78(m,1H),3.56-3.08(m,16H),2.50(m,2H),2.35(m,2H),2.30-1.90(m,12H),1.86(m,2H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：830.4(M+1)。
製備化合物219
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物219。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),4.73(s,2H),4.58(t,2H),3.94(s,2H),3.80-3.66(m,8H),3.46(t,2H),3.23-3.12(m,6H),3.01(t,2H),2.36(m,2H),2.20-2.05(m,4H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：601.4(M+1)。
製備化合物220
利用與製備化合物195相似的方式製備化合物220。EI-MS：665.4(M+1)。
製備化合物221
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物221。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),8.00(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.39(m,2H),4.08(m,1H),3.38-3.12(m,11H),2.82(m,1H),2.54(t,2H),2.37(m,2H),2.20-2.00(m,6H),1.97-1.62(m,8H),1.60-1.18(m,11H)；EI-MS：742.4(M+1)。
製備化合物222
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物222。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.80(t,1H),7.44-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.39(m,2H),4.07(m,1H),3.45(m,4H),3.34-3.26(m,3H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.55(t,2H),2.36(m,2H),2.20-2.00(m,10H),1.92-1.78(m,4H),1.77-1.64(m,4H),1.58-1.42(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：850.4(M+1)。
製備化合物223
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物223。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.80(t,1H),7.46-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.48-4.37(m,2H),3.98(m,1H),3.41-3.23(m,5H),3.20-3.12(m,6H),2.99(t,2H),2.82(m,1H),2.36(m,2H),2.17-1.98(m,7H),1.97-1.80(m,3H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：700.4(M+1)。
製備化合物224
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物224。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.00(d,1H),7.82(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.87(s,2H),4.60(t,2H),4.48-4.38(m,2H),4.30(m,1H),4.13(m,1H),4.05(m,1H),3.38-3.12(m,7H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.40(m,2H),2.29(m,2H),2.18-1.83(m,6H),1.71(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：666.4(M+1)。
製備化合物225
利用與製備化合物182和60相似的方式製備化合物225。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.81(t,1H),7.46-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.48-4.36(m,2H),4.07(m,1H),3.33-3.15(m,9H),2.85-2.81(m, 3H),2.53(t,2H),2.37(m,2H),2.17-1.80(m,8H),1.76-1.52(m,7H),1.41-1.18(m,8H)；EI-MS：756.4(M+1)。
製備化合物226
利用與製備化合物216相似的方式製備化合物226。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.51-7.42(m,2H),4.88(s,2H),4.57(t,2H),4.07(m,1H),3.95(m,1H),3.74(m,2H),3.38(m,1H),3.30-3.06(m,6H),2.93(m,1H),2.47(m,2H),2.34(m,2H),2.20-2.00(m,6H),1.84(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：640.4(M+1)。
製備化合物227
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物227。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.87(t,1H),7.50-7.43(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.51-4.43(m,2H),4.07-3.83(m,3H),3.41(m,1H),3.22-3.13(m,8H),2.96(m,1H),2.71(m,2H),2.37(m,2H),2.26(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：737.4(M+1)。
製備化合物228
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物228。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H).8.01(d,1H),7.84(t,1H),7.49-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61(t,2H),4.50-4.30(m,5H),4.12(s,2H),4.03(m,1H),3.50(t,2H),3.36-3.13(m,7H),3.05(t,2H),2.87(m,1H),2.42(m,2H),2.20-2.02(m,3H),1.99-1.83(m,3H),1.74(m,2H),1.60(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS：694.4(M+1)。
製備化合物229
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物229。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),8.03(d,1H),7.83(t,1H),7.50-7.41(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.51-4.44(m,2H),4.19-4.16(m,2H),4.07-3.78(m,4H),3.43(m,1H),3.22-3.11(m,6H),2.96(m,1H),2.73-2.65(m,4H),2.40-2.21(m,6H),2.18-1.80(m,8H),1.71(m,2H),1.62(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：866.5(M+1)。
製備化合物230
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物230。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02(s,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.38(q,2H),4.29(m,1H),4.18(m,1H),4.11(s,2H),3.91(m,1H),3.49(t,2H),3.30(m,1H),3.24-3.13(m,6H),3.05-2.92(m,3H),2.38(m,2H),2.29(s,3H),2.20-2.08(m,5H),1.99-1.83(m,4H),1.74(m,1H),1.60(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS：642.4(M+1)。
製備化合物231
利用與製備化合物63相似的方式製備化合物231。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：650.4(M+1)。
製備化合物232
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物232。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H).8.02(d,1H),7.84(t,1H),7.49-7.42(m,2H),4.91(s,2H),4.61(t,2H),4.53-4.43(m,2H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.95(s,2H),3.47(t,2H),3.37-3.08(m,7H),3.04(t,2H),2.88(m,1H),2.41(m,2H),2.20-2.02(m,3H), 1.96-1.84(m,3H),1.73(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS：666.4(M+1)。
製備化合物233
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物233。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.02(s,1H),5.94(s,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.30(m,1H),4.17(m,1H),3.99(s,2H),3.91(m,1H),3.46(t,2H),3.30(m,1H),3.23-3.12(m,6H),3.01(t,2H),2.94(m,1H),2.36(m,2H),2.28(s,3H),2.20-2.08(m,5H),1.99-1.81(m,4H),1.73(m,1H),1.57(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS：614.4(M+1)。
製備化合物234
利用與製備化合物15相似的方式製備化合物234。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.00(d,1H),7.93-7.89(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.42(m,2H),4.93(s,2H),4.66-4.50(m,6H),3.23-3.12(m,6H),2.37(m,2H),2.28(m,2H),2.20-2.06(m,4H),1.90-1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：627.3(M+1)。
製備化合物235
利用與製備化合物151和202相似的方式製備化合物235。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.24(s,1H),8.07(s,1H),4.99(s,2H),4.60(t,2H),4.36(q,2H),4.12(s,2H),3.94-3.90(m,4H),3.81-3.77(m,4H),3.50(t,2H),3.21-3.15(m,6H),3.06(t,2H),2.38(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.89(m,2H),1.72(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS：654.4(M+1)。
製備化合物236
利用與製備化合物182和57相似的方式製備化合物236。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.01(s,1H),5.92(s,1H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.28(m,1H), 4.19(m,1H),3.88(m,1H),3.41-3.30(m,5H),3.22-3.17(m,6H),2.98(t,2H),2.90(m,1H),2.37(m,2H),2.27(s,3H),2.19-2.02(m,7H),1.97-1.78(m,3H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物237
利用與製備化合物151及206相似的方式製備化合物237。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.24(s,1H),8.07(s,1H),4.98(s,2H),4.60(t,2H),3.96(s,2H),3.95-3.90(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.49(t,2H),3.23-3.12(m,6H),3.04(t,2H),2.39(m,2H),2.19-2.09(m,4H),1.88(m,2H),1.73(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：626.4(M+1)。
製備化合物238
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物238。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.83(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.43-4.41(m,2H),4.15(m,1H),4.02(m,1H),3.82(m,1H),3.54(m,2H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,8H),2.82-2.70(m,2H),2.62(m,1H),2.40-2.24(m,4H),2.18-1.80(m,9H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.15(m,12H)；EI-MS：834.5。
製備化合物239
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物239。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.83(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.15(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.82(m,1H),3.56(m,2H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,8H),2.85-2.75(m,2H),2.62(m,1H),2.40(m,2H),2.24(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.15(m,6H)；EI-MS：778.5(M+1)。
製備化合物240
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物240。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H).7.94(d,1H),7.77(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.45(m,1H),4.42(m,1H),4.05(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.10(m,9H),2.80(m,1H),2.56(t,2H),2.50(t,2H),2.35(m,2H),2.18-2.08(m,4H),2.02-1.82(m,6H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：649.4(M+1)。
製備化合物241
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物241。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.88(s,2H),4.59(t,2H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.06(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.80(m,1H),2.56(t,2H),2.50(t,2H),2.36(m,2H),2.18-2.04(m,6H),1.92(t,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS：635.4(M+1)。
製備化合物242
利用與製備化合物182相似的方式製備化合物242。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.46-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.48-4.37(m,2H),4.01(m,1H),3.50(m,1H),3.36-3.12(m,12H),2.84(m,1H),2.36(m,2H),2.19-1.80(m,8H),1.69(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS：686.4(M+1)。
製備化合物243
利用與製備化合物241相似的方式製備化合物243。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H).7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.88(s,2H),4.59(t,2H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.06(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.80(m,1H),2.50(t,2H),2.36-2.34(m,4H),2.18-2.04(m,6H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,3H),1.41-1.19(m,14H)；EI-MS：705.5(M+1)。
製備化合物244
利用與製備化合物240相似的方式製備化合物244。EI-MS：719.5(M+1)。
製備化合物245
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物245。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(s,1H),7.96(d,1H),7.81(t,1H),7.49-7.41(m,2H),4.87(s,2H),4.60(t,2H),3.57(m,2H),3.47(m,2H),3.22-3.10(m,6H),2.92(t,2H),2.37(m,2H),2.18-1.82(m,9H),1.70(m,1H),1.58-1.18(m,8H)；EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物246
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物246。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(s,1H),7.97(d,1H),7.81(t,1H),7.51-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),3.71(m,2H),3.51(m,2H),3.22-3.12(m,7H),2.37(m,2H),2.26(m,2H),2.18-2.04(m,5H),1.91-1.68(m,4H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS：521.4(M+1)。
製備化合物247
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物247。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.11(d,1H),8.05(s,1H),7.81(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.57(t,2H),3.61(m,2H),3.44(t,3H),3.22-3.10(m,8H),2.36(m,2H),2.20-2.00(m,8H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：499.4(M+1)。
製備化合物248
利用與製備化合物195和214相似的方式製備化合物248。EI-MS：707.5(M+1)。
製備化合物249
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物249。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06-8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,2H),4.88(s,2H),4.61-4.47(m,5H),4.02(m,1H),3.41(m,1H),3.22-3.12(m,6H),3.00(m,1H),2.75(d,3H),2.36(m,2H),2.18-1.60(m,14H),1.42-1.18(m,6H),1.10-0.98(m,6H)；EI-MS：648.4(M+1)。
製備化合物250
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物250。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.03(s,1H),6.17(s,1H),4.80(s,2H),4.63-4.52(m,4H),4.36(q,2H),4.10(s,2H),4.00(m,1H),3.47(t,2H),3.24-3.11(m,7H),3.00(t,2H),2.98(s,3H),2.72(m,1H),2.42-2.34(m,5H),2.18-2.06(m,5H),1.94-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.57(m,1H),1.42-1.18(m,9H)；EI-MS：656.4(M+1)。
製備化合物251
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物251。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-7.94(m,3H),7.84(t,1H),7.51-7.43(m,2H),5.40(s,2H),4.93(s,2H),4.52(t,2H),4.14(t,2H),3.22-3.13(m,8H),2.35(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.45(m,2H),1.42-1.18(m,6H),1.10-0.98(m,4H),0.63(t,3H)；EI-MS：647.4(M+1)。
製備化合物252
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物252。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.06(d,1H),7.97(s,1H),7.83(t,1H),7.57(d,1H),7.48(t,1H),4.86(s,2H),4.62(m,1H),4.59(t,2H),4.52(s,2H),3.62(m,2H),3.36-3.10(m,10H),2.79(m, 1H),2.42-2.36(m,4H),2.18-1.97(m,8H),1.88-1.70(m,5H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：632.4(M+1)。
製備化合物253
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物253。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.05-8.00(m,2H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.87(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.42(m,2H),4.29(m,2H),4.18(m,1H),3.92(s,3H),3.78(m,1H),3.31(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.93(m,1H),2.36(m,2H),2.16-2.06(m,6H),2.00-1.82(m,5H),1.71(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H),1.02(d,6H)；EI-MS：706.5(M+1)。
製備化合物254
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物254。EI-MS：628.4(M+1)。
製備化合物255
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物255。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.07(d,1H),8.05(s,1H),7.83(t,1H),7.51-7.44(m,2H),4.91(s,2H),4.52(m,1H),4.47(s,2H),3.56(m,2H),3.26-3.10(m,6H),3.05(s,2H),2.26-1.82(m,10H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H),1.13(s,6H)；EI-MS：549.4(M+1)。
製備化合物256
利用與製備化合物202相似的方式製備化合物256。EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物257
利用與製備化合物206相似的方式製備化合物257。EI-MS：692.4(M+1)。
製備化合物258
利用與製備化合物78和59相似的方式製備化合物258。EI-MS：621.4(M+1)。
製備化合物259
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物259。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.99(s,1H),6.19(s,1H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.55(t,2H),3.58(m,2H),3.22-3.10(m,8H),3.01(s,3H),2.36-2.30(m,5H),2.20-1.80(m,10H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：499.4(M+1)。
製備化合物260
利用與製備化合物1相似的方式製備化合物260。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.29(d,1H),7.99(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.58(m,2H),4.40(m,1H),4.10(m,2H),3.62(m,2H),3.30(m,2H),3.20-3.04(m,4H),3.04(m,2H),2.98(m,2H),2.62(t,2H),2.38(m,2H),2.20-1.82(m,10H),1.77-1.63(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：535.4(M+1)製備化合物261
利用與製備化合物142相似的方式製備化合物261。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.01(s,1H),4.69(s,2H),4.57(t,2H),3.22-3.04(m,10H),2.79(m,1H),2.35(m,2H),2.18-2.02(m,4H),1.98(m,2H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.56(m,2H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS：515.3(M+1)。
製備化合物262
下方顯示從化合物43-I經過中間物262-I至262-IV合成化合物262的流程圖。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(909mg)添加至DMF(8mL)中，製成一溶液，在氮氣環境下，取EtI(936mg)和K2CO3(100mg)添加至該溶液中。將得到的反應混合物於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、經無水硫酸鈉乾燥並過濾。然後濃縮濾液，得到粗萃物262-I(712mg，產率72%)。
取化合物262-I(710mg)添加至DCM中，製成一溶液，取Boc2O(710mg)、TEA(420mg)、及DMAP(122mg)添加至該溶液中。在60℃下攪拌該混合物15小時，然後在減壓下濃縮，移除CH2Cl2得到粗萃物，以快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(30：1)純化，得到產物262-II(670mg，產率72%)。
於-78℃下，取DIBAL(1M,2mL)添加至一化合物262-II(650mg)溶於二乙基醚(20mL)之溶液中。將該反應混合物於-78℃攪拌2小時，然後以氯 化銨水溶液(50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用正己醇/乙酸乙酯=19/1於矽膠柱純化，得到化合物262-III(347mg，產率59%)。
取化合物43-I(363mg)添加至DCM(20mL)中，製得一溶液，取化合物262-III(130mg)、鈉三乙醯氧基硼氫化物(150mg)、及HOAc(60mg)添加至該溶液中。於25℃下攪拌15小時，然後以氯化銨水溶液(NH4Cl；50mL,2M)終止反應。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。然後濃縮濾液。將得到的剩餘物利用快速色層分析法使用MeOH/DCM=1/19於矽膠柱純化，得到化合物262-IV(311mg，產率62%)。
取化合物262-IV(196mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二惡烷(3.6mL)中，製得一溶液，取另一溶液4N HCl/二惡烷(1.8mL)添加至該溶液中。 將該反應混合物攪拌15小時，濃縮後得到化合物262之鹽酸鹽(135mg，產率87%)。EI-MS：636.4(M+1)。
製備化合物263
利用與製備化合物241的相似的方式製備化合物263。EI-MS：599.4(M+1)。
製備化合物264
利用與製備化合物1的相似的方式製備化合物264。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.10-8.05(m,2H),7.86(t,1H),7.65(d,1H),7.51(t,1H),5.15(s,2H),4.60-4.50(m,3H),3.57(m,2H),3.38(s 3H),3.22-3.15(m,8H),2.38(m,2H),2.26 (m,2H),2.20-2.05(m,4H),2.00-1.82(m,4H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：535.4(M+1)。
製備化合物265
利用與製備化合物195的相似的方式製備化合物265。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.03-7.93(m,3H),7.84(t,1H),7.48(d,2H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),4.52(m,2H),3.95(m,1H),3.30(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.18-1.61(m,11H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS：691.4(M+1)。
製備化合物266
利用與製備化合物262的相似的方式製備化合物266。EI-MS：600.4(M+1)。
製備化合物267
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物267。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.84(d,1H),6.92(dd,1H),6.75(s,1H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.45(m,1H),4.32(m,1H),4.15(m,1H),4.02(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.77(t,2H),2.35(m,2H),2.27(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS：680.4(M+1)。
製備化合物268
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物268。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.08(s,1H),7.87(d,1H),7.36-7.24(m,2H),4.86(s,2H),4.46(t,2H),4.46(m,1H),4.38(m,1H),4.17(m,1H),4.04(m,1H),3.30(m,1H),3.20-3.06(m,6H),2.81(m,1H),2.78(t,2H),2.36(m,2H),2.26(m,2H),2.16-1.80(m,8H),1.67(m,2H),1.58(m,1H),1.40-1.13(m,6H)；684.3(M+1)。
製備化合物269
利用與製備化合物260和63的相似的方式製備化合物269。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物270
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物270。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.04-8.01(m,2H),7.83(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.44-4.41(m,2H),4.30(m,1H),4.03(m,1H),3.40-3.12(m,9H),2.83(m,1H),2.35(m,2H),2.21-1.80(m,8H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；636.4(M+1)。
製備化合物271
利用與製備化合物63的相似的方式製備化合物271。EI-MS：664.4(M+1)。
製備化合物272
利用與製備化合物258的相似的方式製備化合物272。EI-MS：585.4(M+1)。
製備化合物273
利用與製備化合物181和63的相似的方式製備化合物273。EI-MS：693.4(M+1)。
實施例2
利用人類CXCR4-轉染HEK293細胞製備的生物薄膜進行放射配體結合測定
利用下述放射配體結合試驗測量式(I)化合物和人類SDF-1之間的結合競爭。
試驗盤(Costar Corning,Cambridge,MA)中，由人類CXCR4-轉染HEK293細胞製備生物薄膜(2-4μg)，置於40μL試驗緩衝液(50mM HEPES-NaOH,pH 7.4,100mM NaCl,5mM MgCl2,1mM CaCl2,0.5%牛血清蛋白)，加入20μL放射標記的125I-SDF-1(0.16nM)以及20μL待測化合物一同作用。於30℃下作用60分鐘後，將反應混合物轉移到96孔濾盤(Millipore Corp.,Billerica,MA)並且經由分歧管過濾以終止作用。使用100μL冰冷的清洗緩衝液(50mM HEPES-NaOH,pH 7.4,100mM NaCl)清洗濾盤四次。然後利用Topcount同位素測定儀(PerkinElmer Inc.,Waltham,MA)偵測結合至濾膜的放射活性。
由測量結果無預期地觀察到：測試的化合物中，有42個化合物抑制50%之125I-SDF-1結合至CXCR4所需的濃度(IC50)低於25nM，97個化合物之IC50為25-100nM，以及104個化合物之IC50為100-1000nM。
實驗結果指出該些式(I)之化合物對CXCR4具有高結合親合力。
利用人類CXCR4-轉染HEK293細胞進行鈣離子移動試驗
利用下述鈣離子移動試驗測量式(I)化合物結合至CXCR4的效力：
取一試驗盤，人類CXCR4-轉染HEK293細胞(每孔植入2×104細胞)與50μL Fluo-4之Fluo-4染劑(2X)(DIRECTTM鈣離子試驗套組，Molecular Probes；Invitrogen,Breda,The Netherlands)一同培養培養於40μL培養液(Dulbecco’s modified Eagle’s medium添加10%胎牛血清)中。於37℃下培養60分鐘後，於室溫下加入10μL待測化合物及25μL之SDF-1(1nM)。
由測量結果無預期地觀察到：測試的化合物中，有5個化合物抑制50%之SDF-1結合至CXCR4所需的濃度(EC50)低於100nM，有40個化合物顯示EC50為100-1000nM。
實驗結果指出該些式(I)之化合物牢固地結合至CXCR4。
利用淋巴母細胞性白血病(CCRF-CEM)細胞進行趨化性試驗
利用下述趨化性試驗評估癌細胞對式(I)化合物的反應
T細胞急性淋巴母細胞性白血病(CCRF-CEM)細胞培養於RPMI 1640培養液(Roswell Park Memorial Institute medium)添加10%胎牛血清，與250μL待測化合物一同培養，利用Millicell懸掛式細胞培養皿(孔徑5μm；24孔盤；Millipore,Bedford,MA,USA)進行試驗。在37℃下培養10分鐘後，培養皿上室每孔植入250μL之2.5×105細胞與待測化合物進行前處理，培養品下室每孔植入300μL含SDF-1(10nM)之培養液及待測化合物。在37℃下培養2.5小時後，利用流式細胞儀(Guava Technologies,Hayward,CA,USA)測量培養皿兩室中的細胞。
由測量結果無預期地觀察到：測試的化合物中，有33個化合物抑制50%之趨化性所需的濃度(EC50)低於100nM，有20個化合物顯示EC50為100-1000nM。
實驗結果指出該些式(I)之化合物具有高度抑制特定癌細胞之趨化性之效果。
實施例3
利用細胞群落形成試驗評估小鼠幹細胞的移動性
測試31種式(I)化合物，評估他們促進幹細胞/前趨細胞移動力的效果： 將31個化合物各自溶解於食鹽水中，形成溶液。將該溶液以皮下注射的方式注入C57BL/6雄性小鼠(國家實驗動物中心，台北，台灣)，另注入食鹽水的小鼠作為控制組。皮下注射後2小時，取集全血，然後標記下列抗體：(i)APC-共軛抗-CXCR4(菌株2B11；eBioscience)、(ii)FITC-共軛抗-CD34(菌株RAM34；eBioscience)、(iii)PE-共軛抗-CD133(菌株13A4；eBioscience)、(iv)抗-c-套組(菌株2B8；eBioscience)、(v)抗-Sca-1(菌株D7；eBioscience)、(vi)抗-linage(小鼠造血系統生物素板，eBioscience)、以及(vii)鏈親合素PE-Cy7(eBioscience)。利用抗體表面染色和周流式細胞儀(Guava Technologies,Hayward,CA,USA)進行造血幹細胞(CD34+)及內皮前趨細胞(CD133+)的定量。
由測量結果無預期地觀察到：相較於食鹽水控制組，測試的化合物顯著提升CD34+造血幹細胞進入周邊血液的移動性(高至7.8倍)以及CD133+內皮前趨細胞進入周邊血液的移動性(高至5.8倍)。此外，發現該些測試化合物合併G-CSF能夠無預期地驅動造血幹細胞，與顯著增加的CFU-GM數量具有加乘性。
實驗結果指出該些式(I)之化合物具有提升幹細胞/前趨細胞移動性的效果。
實施例4
治療大鼠缺血性-再灌流損傷
利用三種模式：急性腎損傷模式、缺血性腦中風模式、或肢體缺血模式，評估某些式(I)化合物治療缺血性-再灌流損傷的效果。
急性腎損傷模式
五個化合物各自溶解於食鹽水中，形成溶液。將該溶液以皮下注射的方式注入Sprague-Dawley雄性大鼠(國家實驗動物中心，台北，台灣)，注入劑 量為6mg/Kg。皮下注射後40分鐘，夾住兩側腎靜脈和動脈1小時，引發AKI，然後放鬆血管夾，開始24小時再灌流。AKI引發後24小時，取集全血。腎損傷時兩種生物標誌：血尿素氮(BUN)和血清肌酸酐(SCR)會上升，利用FUJI DRI-CHEM 3500s分析儀(Fujifilm,Tokyo,Japan)進行分析。另有給予食鹽水的Non-AKI大鼠和AKI大鼠作為控制組。
由測量結果無預期地觀察到：給予待測化合物的AKI大鼠，BUN和SCR值以給予食鹽水的AKI大鼠為基準分別為20~71%以及20-76%。
實驗結果指出該些式(I)之化合物對於腎損傷具有高度治療效果。
缺血性腦中風模式
Sprague-Dawley雄性成年大鼠(250-300g)使用水合氯醛(400mg/kg i.p.)進行麻醉，使右中腦動脈阻塞(MCAo)，將兩側總頸動脈(CCAs)夾住60分鐘，在右大腦皮質形成局部缺血，核心體溫維持在37℃。
將化合物62、63及載劑分別注入大鼠，連續5天，劑量為1mg/kg/d(i.p.)。MCAo後90分鐘施予第一劑。MCAo後第2天，將動物各自放在42×42×31cm的活動監測箱內1小時。監測箱內包含16個水平和8個垂直的紅外線感應器，互相間隔2.5cm。利用紅外線光束被動物破壞的次數計算自發活動力。
MCAo後第5天，進行TTC染色，確認梗塞尺寸(如同前述 Brain Research ,volume 1116,issue 1,2006,pages 159-165)。簡言之，將大鼠頭部摘除，移出腦部，切割成2.0-mm厚的切片。將腦部切片於室溫下置於2% TTC溶液(Sigma-Aldrich)中15分鐘，然後轉移至4%多聚甲醛溶液中，用以固定。利用數位掃描機和影像工具軟體(University of Texas Health Sciences Center)測量各切片中 梗塞的面積。每一動物中的梗塞體積係由平均切片厚度(2mm)乘以所有實驗腦部切片中梗塞面積的總合所計算出來。
由測量結果無預期地觀察到：相較於載劑處理的動物，接受化合物62或63處理的大鼠在水平移動數目上展現顯著性的提升。相同地，兩種化合物也顯著增加垂直移動數目。經待測化合物處理的動物，其梗塞的體積相較於載劑組係顯著減少。
實驗結果指出化合物62及63對於腦中風動物皆發揮保護效果。
肢體缺血模式
取ICR小鼠，藉由綑綁並切除右股動脈，形成單側後肢缺血。簡言之，以腹腔注射木卡因(Xylocaine，劑量為2mg/kg of body weight)和舒泰(Zoletil，劑量為5mg/kg of body weight)，舒泰即為解離吸附的麻醉劑，1：1之Tiletamine/Zolazepam。股動脈的近端部分和遠端部分利用針線綑綁，除去血管的0.2公分截面。在手術前後利用雷射都卜勒灌流影像系統(Moor Instruments Limited,Devon,UK)測量下肢血液灌流，然後持續每週實驗排程。動物經手術後，以皮下注射溶於食鹽水之化合物4(6mg/kg/d，一週兩次)。為了避免環境光線及溫度的影響，實驗結果以右肢體(缺血)對左肢體(非缺血性)的灌流比例表示。
由測量結果無預期地觀察到：相較於載劑控制組，化合物4對於患有缺血性肢體之缺血性-再灌流損傷之小鼠提升20-25%血流。
實驗結果指出化合物4對於肢體缺血的治療有效。
其他實施例
本說明書中揭露的所有特徵可用任何組合方式結合，本說明書中揭露的每一特徵可由相同、等質、或相似目的的替代特徵取代，因此，除非另有明確規定，揭露的每一個特徵僅為等質或相似特徵類型中的一範例。
透過上述說明，本發明中具有通常知識者可輕易瞭解本發明之必要特徵，在不背離本發明之精神及範圍下，本發明可以進行各種變化及修飾以應用至各種用途或條件。因此，其他實施例同樣含括於本發明之專利申請範圍中。

Claims (31)

  1. 一種化合物，如式(I)所示： 其中，R1和R2各自獨立為氫(H)、鹵素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R1和R2與所鍵結之嘧啶基一起 形成；Ri、Rii、Riii、 Riv、及Rv各自獨立為氫(H)、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基或雜芳基；C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有鹵素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；以及 R3和R4各自獨立為NRbRc、，且R3和R4其 中一者為 其中，Rb和Rc各自獨立為氫(H)或C1-6烷基； R5為氫(H)、芳烷基、或雜芳烷基，其中芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；R6為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；L1為雜芳基、C1-10雜環烷基、NH或NRd，其中Rd為C(O)(CH2)2CHNH2CO2Re，Re為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基、或雜芳基；R7為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有羥基、羥基C1-6烷基、鹵素、硝基、氰基、胺基、胺基C1-6烷基、胺基C3-10環烷基、胺基C1-10雜環烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基取代基；m為1-6；n為1-6；R8及R9各自獨立為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)、C1-10烷基、C3-20環烷基、C3-20雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R8及R9與複數氮原子鍵結而為C3-10雜環烷基；L2為C1-6烷基；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基或雜芳基；以及R10為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi、C(O)NRjRk、或C(O)Rp，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳 烷基各自係選擇性地具有羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基，其中R11及R12各自獨立為氫(H)或C1-6烷基；或R10與R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基或雜芳基；Rg、Rh、Ri、Rj、及Rk各自獨立為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基；且Rp為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、或 ，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基各自係選擇性地具有鹵素、P(O)(OH)2、或P(O)(O-C1-6烷基)2取代基，o為0-2；D1為OH或NR14R15，R14及R15各自獨立為氫(H)、C(O)CH(NH2)CH2OH、或C(NH)NH2；D2為氧(O)或NR16，R16為氫(H)、C1-6烷基、S(O)2Rq、NHRr或CH2CO2Rs，其中Rq及Rr各自獨立為選擇性地具有鹵素或烷氧基取代基之芳基，以及Rs為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基；R13為氫(H)、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、或雜芳基，C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、及雜芳基各自係選擇性地具有羥基、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、P(O)(OH)2、P(O)(O-C1-6烷基)2、或C(O)ORt取代基，其中Rt為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，且X為=O或-芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立為氫(H)、NH2、或C1-10雜環烷基，其係選擇性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra為氫(H)或C1-10烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立為氫(H)、NH2、嗎啉(morpholine)、哌啶(piperidine)、或哌嗪(piperazine)，其係選擇性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3和R4各自獨立為
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5為氫(H)、
  6. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R6為氫(H)、芳基或雜芳基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R6為氫(H)、苯基或吡啶(pyridinyl)。
  8. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中L1為NH、 、或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R7為氫(H)、CH2OH、
  10. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R8及R9各自獨立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10烷基。
  11. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R8及R9與複數氮原子 鍵結而為
  12. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R8及R9與複數氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基。
  13. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中L2與R9及氮原子鍵結 而為
  14. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R10為氫(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自係選擇性地具有羥基、鹵素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或R10與R9及氮原子鍵結而為C4-10雜環烷基或雜芳基。
  15. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R10為C(O)Rp，Rp為C1-6 烷基、C3-10環烷基、芳基、雜芳基或，其中C1-6烷基、C3-10環烷基、 芳基、及雜芳基係選擇性地具有鹵素或P(O)(OH)2取代基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中X為=O。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立為氫(H)、胺基、C1-10雜環烷基，其係選擇性的具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中 Ra為氫(H)、C1-10烷基；R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、 或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或R8及R9，與複數氮原子鍵結而為；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為 C4-10雜環烷基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立為氫(H)、胺基、C1-10雜環烷基，其係選擇性的具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中 Ra為氫(H)、C1-10烷基；R6為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、 或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或R8及R9，與複數氮原子鍵結而為；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為 C4-10雜環烷基。
  19. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R1和R2與所鍵結之嘧 啶基一起形成；R6 為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、、或 -NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或R8及R9，與複數氮原子鍵結而為；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為 C4-10雜環烷基。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中R1和R2與所鍵結之嘧 啶基一起形成；R6 為氫(H)、芳基或雜芳基；L1為NH、、或 -NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7為氫(H)、CH2OH、 ；R8及R9各自獨 立為氫(H)或C1-6烷基，其係選擇性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf為氫(H)或C1-10 烷基，或R8及R9，與複數氮原子鍵結而為；或L2與R8或R9及氮原子鍵結而為 C4-10雜環烷基。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係為以下化合物中之一種：
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中該化合物係為以下化合物中之一種：
  23. 一種醫藥組成物之用途，係用以製備使造血幹細胞(HSC)及內皮前驅細胞(EPC)進入周邊血液循環的藥物，其中該醫藥組成物包括如申請專利範圍第1項所述之化合物，且在有效劑量之下，該化合物係引導造血幹細胞(HSC)及內皮前驅細胞(EPC)。
  24. 一種醫藥組成物之用途，係用以製備治療組織損傷、癌症、發炎性疾病、或自體免疫性疾病的藥物，其中該醫藥組成物包括：有效劑量之如申請專利範圍第1項所述之化合物。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，係用以製備治療組織損傷的藥物，該組織損傷為神經退化性疾病、視網膜色素上皮細胞機能障礙、心臟和心肌梗塞、缺血性疾病、創傷、骨折、胰損傷、腎損傷、腸損傷、或肺損傷。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之用途，係用以製備治療癌症的藥物，該癌症為急性骨髓性白血病、非小細胞肺癌、多發性骨髓癌、或胰臟癌。
  27. 如申請專利範圍第24項所述之用途，係用以製備治療發炎性疾病的藥物，該發炎性疾病為發炎性腸病、過敏性哮喘、或眼葡萄膜炎。
  28. 如申請專利範圍第24項所述之用途，係用以製備治療自體免疫性疾病的藥物，該自體免疫性疾病為類風濕性關節炎。
  29. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該組織損傷為腎損傷。
  30. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該組織損傷為缺血性疾病，該缺血性疾病為缺血性腦中風或肢體缺血。
  31. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1項所述之化合物以及一藥學上可接受之載體。
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