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CN121039124A - 一种杂环化合物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种杂环化合物及其在医药上的应用

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Publication number
CN121039124A
CN121039124A CN202480019329.4A CN202480019329A CN121039124A CN 121039124 A CN121039124 A CN 121039124A CN 202480019329 A CN202480019329 A CN 202480019329A CN 121039124 A CN121039124 A CN 121039124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
cyclopropyl
optionally substituted
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202480019329.4A
Other languages
English (en)
Inventor
张晨
雷鸣
牟韬
翁光林
苟晓莉
李瑶
严庞科
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN121039124A publication Critical patent/CN121039124A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗疼痛的药物中的应用。

Description

一种杂环化合物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。
背景技术
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，VGSCS)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。
VGSCS由一个成孔的α-亚基(约260kDa)以及相关的较小尺寸(30-40kDa)的β-亚基组成。相关的α亚基家族由10个成员组成，其中9个(Nav1.1-1.9)是电压门控的。Nav1.8由基因SCN10A编码，并优先在外周感觉神经元中表达。已被证明可以塑造这些神经元中的动作电位。目前已在背根神经节(DRG)神经元中发现了Nav1.8转录物和蛋白质。Nav1.8在非神经元组织(例如心脏和骨骼肌)或中枢神经系统(包括脑和脊髓)中未检测到。
Nav1.8在疼痛信号传导中的关键作用已得到多条证据的支持。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力。目前该靶点已经有药物进入临床研究。
发明内容
本发明的目的就是提供一类对Nav1.8具有抑制活性的杂环化合物，这一类化合物选择性地抑制Nav1.8可以有效地减少副作用，具有良好的镇痛活性、口服生物利用度，对CYP弱抑制。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Ia)或(Ib)所示化合物，
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Ia-1)或(Ib-1)所示化合物，
在一些实施方案中，X选自S、O或NH；
在一些实施方案中，X选自S或O；
在一些实施方案中，X选自S；
在一些实施方案中，环A选自C3-10碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被1至6个RA取代；
在一些实施方案中，环A选自C3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选被1至6个RA取代；
在一些实施方案中，环A选自环丁基、环戊基或环己基，所述环丁基、环戊基或环己基任选被1至6个RA取代；
在一些实施方案中，Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环或所述Q1任选被1至5个Rq取代；
在一些实施方案中，Q1选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或所述Q1任选被1至4个Rq取代；
在一些实施方案中，Q1选自 所述Q1任选被1至5个Rq取代；
在一些实施方案中，RQ1选自H、-C(＝O)NRq1Rq2、-S(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-S(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)；
优选地，选自
所述Q1任选被1至3个Rq取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环，所述芳基、杂芳基、碳环或杂环任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自 或苯基，所述B任选被1至5个RB取代；
在一些实施方案中，B选自 优选
在一些实施方案中，R1选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
在一些实施方案中，R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
在一些实施方案中，Rq、RA、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C1-4亚烷基-C3-6碳环、-C1-4亚烷基-3至7元杂环、C3-6碳环、3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的第一种实施方案，下述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
X选自S、O或NH；
环A选自C3-10碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被1至6个RA取代；
Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环或所述Q1任选被1至5个Rq取代；
RQ1选自H、-C(＝O)NRq1Rq2、-S(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-S(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环，所述芳基、杂芳基、碳环或杂环任选被1至4个RB取代；
R1选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C1-4亚烷基-C3-6碳环、-C1-4亚烷基-3至7元杂环、C3-6碳环、3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环A选自C3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选被1至6个RA取代；
Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环 任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
Q1选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或所述Q1任选被1至4个Rq取代；
B选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
R1选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；其余基团定义与第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
X选自S或O；
环A选自环丁基、环戊基或环己基，所述环丁基、环戊基或环己基任选被1至6个RA取代；
Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
R1选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
B选自 或苯基，所述B任选被1至5个RB取代；
R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团定义与本发明第一种或者第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Q1选自
所述Q1任选被1至5个Rq取代；
R3选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
R1选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
Rq、RA、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
其余基团定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环内基)；
优选地，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
B选自 优选
其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同
本发明涉及如下所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E如下所示结构之一。
表E
本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如治疗或/和减轻疼痛)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、 100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选治疗或缓解疼痛。
一种用于治疗或缓解哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
本发明涉及上述的药物组合物在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成方法一：
通式(Z1)通过与巯基乙酸乙酯加成反应得到对应通式(Z2)，通式(Z2)分子内酯缩合得到对应通式(Z3)，通式(Z3)上保护基得到对应通式(Z4)，通式(Z4)和片段(B-X)偶联得到对应通式(Z5)，通式(Z5)还原得到对应通式(Z6)，通式(Z6)水解得到对应通式(Z7)，通式(Z7)和氨基片段(RQ1-Q1-NH2)缩合得到对应通式(Ia)。
X为卤素、硼酸或硼酯。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“CN”是指氰基。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。 环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环、10至15元三环、12至18元四元体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环、12至18元四元体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的C、N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六 环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n(n为0、1或2)的杂原子。
。“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、s(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。环上的原子C、N、S任选被氧化(即C(＝O)、NO、S(＝O)n，n为1、2)，杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、吡啶酮等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含 本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于具有芳香性的环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷 基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基、Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“1至X个选自.....取代基所取代”是指被1、2、3....X个选自.....取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个Rk取代”是指被1、2、3或4个Rk取代。如“1至5个选自.....取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个选自.....取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X、Y为整数，且3≤X＜Y，X＜Y≤20选自4至20之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4....Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
Cx-y碳环(包括芳基、环烷基、单环碳环、螺环碳环、并环碳环或桥环碳环)包括了Cx、Cx+1、Cx+2、Cx+3、Cx+4....Cy元的环(x为整数，且3≤x＜y，y选自4至20之间的任意整数)，例如。如C3-6环烷基”是指C3、C4、C5或C6环烷基；
当某一个基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团连接。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在氢原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。例如表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，也包括了例如表示该哌啶基上的R基团可以位于C上，可以位于N上，至少包括了
当所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向包括了从左向右和从右向左的读取顺序的方向进行连接，例如A-L-B，L选自-M-W-时，包括了A-M-W-B和A-W-M-B。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、 溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Xorbax SB-C18 100×4.6mm，3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
T3P：1-正丙基磷酸酐；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
THF：四氢呋喃；TMSI：三甲基碘硅烷。
本发明实施例中Pre-HPLC分离如果没有特别描述，其纯化条件：仪器：Waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，0.45uM滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A：乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；流动相A含量从10％到70％梯度洗脱；c.流速17mL/分钟；d.洗脱时间20分钟。
结构式旁边加上(rac)代表该代码的化合物为结构式相对构型确定的一对对映异构体。
结构式中，连接至化合物的立体异构中心的粗体或散列直键(分别为或)表示立体异构中心相对于粗体或散列直键所连接的其他立体异构中心的相对立体化学。
结构式中，连接至化合物的立体异构中心的粗体或散列楔形键(分别为或)表示立体异构中心相对于粗体或散列直键所连接的其他立体异构中心的绝对立体化学。
中间体10a-1的合成：
第一步：16b的制备
将16a(93.0mg，0.50mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，依次加入三乙胺(76.0mg，0.75mmol)和叠氮磷酸二苯酯(150.0mg，0.55mmol)，氮气氛围90℃反应4小时。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得16b(104.0mg，产率80.83％)。
LCMS m/z＝202.2[M-55]+
第二步：16c的制备
将底物16b(100.0mg，0.39mmol)溶于甲醇(5mL)中，然后依次加入氨基甲酸铵(58.0mg，0.74mmol)和二乙酸碘苯(190.0mg，0.59mmol)，加毕，室温条件下继续反应18小时。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得16c(81.0mg，产率71.14％)。
LCMS m/z＝289.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85-7.80(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.16(t，1H)，6.67(s，1H)，3.27(s，3H)，1.52(s，9H).
第三步：10a-1的制备
将底物16c(81.0mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，然后加入4N盐酸的1，4-二氧六环溶液(2mL)，升温至55℃反应2小时。减压浓缩得10a-1粗品，粗品溶于水(5mL)，滴加饱和碳酸钠水溶液至pH＝9～10，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(10mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品(73.0mg，产率99.84％)。
LCMS m/z＝189.1[M+H]+
实施例1：化合物1-1和化合物1-2的制备
第一步：化合物1c的制备
将1a(19.9g，103.56mmol)加入DMF(500mL)中，氮气氛围下，置于冰浴中搅拌均匀，分批加入NaH(60％in oil，8.28g，207.12mmol)，冰浴搅拌30分钟，加入1b(80.62g，207.12mmol)，室温反应5h。将反应液缓慢加入到0.5M的盐酸(500mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有机相合并后再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液(水浴温度＜35℃)，残余物经硅胶柱分离纯化得到1c(23.77g，产率67.25％)
LCMS m/z＝325.3[M+H]+
第二步：化合物1d的制备
将1c(23.77g，73.36mmol)、四三苯基膦钯(2.11g，1.83mmol)加入四氢呋喃(400mL)中，氮气氛围下置于冰浴中搅拌均匀，缓慢滴加二甲基锌(1M in hexanes，450mL，450mmol)。自然升温至室温反应7h。将反应液缓慢加入到冰水中淬灭，再用1M的盐酸中和至中性。经硅藻土过滤，将滤液用甲基叔丁基醚萃取(300mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后(水浴温度＜35℃)，残余物经硅胶柱分离纯化得到1d(10.59g，产率76％)。
第三步：化合物1e的制备
向1d(8.24g，43.36mmol)和巯基乙酸乙酯(6.24g，52.04mmol)的混合物中滴加DBU(1.32g，8.67mmol)，氮气氛围室温反应48h。将反应液加入到冰的1M盐酸中淬灭，再用乙酸乙酯(150mL×3)中萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩后，残余物经硅胶柱分离纯化得 到1e(1.88g，产率14％)
LCMS m/z＝311.2[M+H]+
第四步：化合物1f的制备
将1e(1.8g，5.8mmol)加入甲基叔丁基醚(80mL)中，冰浴搅拌均匀，缓慢滴加叔丁醇钾(1Min THF，6.97mL，6.97mmol)，冰浴反应1.5h。将反应液加入到冰的1M盐酸中淬灭，再用乙酸乙酯(150mL×3)中萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得到1f(1.16g，产率75％)。
LCMS m/z＝265.2[M+H]+
第五步：化合物1g的制备
将1f(1.16g，4.39mmol)加入DMF(50mL)中，氮气气氛围下，冰浴搅拌均匀，加入氢化钠(60％in oil，352mg，8.79mmol)，冰浴反应30分钟后加入1b(2.35g，6.58mmol)，自然升至室温反应4h。将反应缓慢加入到0.5M的盐酸(100mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相合并后再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1g(1.47g，产率85％)。
第六步：化合物1i的制备
将1g(1.47g，3.71mmol)、1h(1.39g，7.41mmol)、四三苯基膦钯(208mg，0.18mmol)和磷酸钾(2.36g，11.13mmol)加入到甲苯(45mL)和水(15mL)中，氮气氛围下100℃反应16h。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得1i(1.15g，产率79％)。
LCMS m/z＝391.1[M+H]+
第七步：化合物1j-1和化合物1j-2的制备
将1i(1.15g，2.95mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入二氯化铂(266mg，1.0mmol)，氢气氛围室温反应18h。将反应液经硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1j-1(433mg，产率36％)，和1j-2(152mg，产率13％)。
第八步：化合物1k-1和化合物1k-2的制备
将1j-1和1j-2的混合物(585mg，1.49mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入碳酸铯(652mg，2.0mmol)，50℃反应3h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，加入1M的盐酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取(70mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1k-1及其一对非对映异构体1k-2的混合物(499mg，产率92％)。
LCMS m/z＝365.2[M+H]+
第九步：化合物1m-1和化合物1m-2的制备
将1k-1和1k-2的混合物(109mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入三乙胺(120mg，1.8mmol)，1l(68.4mg，0.45mmol)置于冰浴，加入T3P(50％wt in EtOAc，762mg，1.2mmol)，室温反应16h。将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1m-1及其一对非对映异构体1m-2的混合物(63mg，产率42％)。
LCMS m/z＝499.0[M+H]+
第十步：化合物1-1和化合物1-2的制备
将1m-1和1m-2的混合物(63mg，0.126mmol)溶于氨-甲醇溶液(7M，5mL)中，室温反应16h。将反应液冷减压浓缩后，残余物经过Prep-HPLC分离纯化后冻干得化合物1-1的三氟乙酸盐(17mg，产率27.8％)，以及化合物1-2的三氟乙酸盐(8mg，产率13.1％)。
LCMS m/z＝484.2[M+H]+；
化合物1-1三氟乙酸盐的核磁：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.48(d，1H)，8.36-8.19(m，3H)，7.11-6.99(m，1H)，6.91-6.80(m，1H)，6.69(s，1H)，4.66(d，1H)，4.46-4.34(m，1H)，4.04(d，3H)，3.00-2.85(m，1H)，2.63-2.43(m，1H)，2.21-2.02(m，1H)，1.75(d，3H)，1.65-1.45(m，2H).
实施例2：化合物2的制备
第一步：化合物1f的制备
将1e(80mg，0.258mmol)加入甲基叔丁基醚(5mL)中，置于冰浴中搅拌均匀，缓慢滴加叔丁醇钾(1M in THF，0.33mL，0.33mmol)，冰浴反应1.5h。将反应液加入冰的1M盐酸中淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)中萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得到1f(40mg，产率59％)。
LCMS m/z＝265.2[M+H]+
第二步：化合物1g的制备
将1f(40mg，0.151mmol)加入DMF(2mL)中，氮气气氛围下，冰浴搅拌均匀，加入氢化钠(60％in oil，12mg，0.303mmol)，冰浴反应30分钟后加入1b(108mg，0.303mmol)，自然升至室温反应2h。将反应缓慢加入到0.5M的盐酸(10mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相合并后再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1g(40mg，产率67％)。
第三步：化合物1i的制备
将底物1g(40mg，0.1mmol)、1h(38mg，0.2mmol)、四三苯基膦钯(11.5mg，0.01mmol)和磷酸钾(63mg，0.3mmol)加入到甲苯(1.5mL)和水(0.5mL)中，氮气氛围下100℃反应16h。将反应 冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得1i(22mg，产率56％)。
LCMS m/z＝391.5[M+H]+
第四步：化合物1j-1的制备
将1i(22mg，0.056mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入二氯化铂(10mg，0.037mmol)，氢气氛围室温反应18h。将反应液经硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1j-1(11mg，产率50％)。
第五步：化合物1k-1的制备
将1j-1(11mg，0.028mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入碳酸铯(14mg，0.042mmol)，50℃反应3h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，加入1M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到1k-1(9mg，产率88％)。
LCMS m/z＝365.2[M+H]+
第六步：化合物2的制备
将1k-1(9mg，0.0247mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺(15mg，0.148mmol)，2a(8.4mg，0.049mmol)置于冰浴，加入T3P(50％wt in EtOAc，63mg，0.1mmol)，室温反应16h。将反应液冷加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到化合物2(2.1mg，产率16％)。
LCMS m/z＝518.6[M+H]+
实施例3：化合物3-1和化合物3-2的制备
第一步：化合物3b-1和化合物3b-2的制备
将1k-1和1k-2的混合物(109mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入三乙胺(120mg，1.8mmol)，3a(76mg，0.45mmol)置于冰浴，加入T3P(50％wt in EtOAc，762mg，1.2mmol)，室温反应16h。将反应液冷加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到3b-1及其一对非对映异构体3b-2的混合物(128mg，产率83％)。
LCMS m/z＝516.6[M+H]+
第二步：化合物3-1和化合物3-2的制备
将3b-1和3b-2的混合物(128mg，0.248mmol)溶于氨-甲醇溶液(7M，8mL)中，室温反应16h。将反应液减压浓缩后，残余物经过Prep-HPLC分离纯化后冻干得化合物3-1的三氟乙酸盐(62mg，产率50％)，以及化合物3-2的三氟乙酸盐(16mg，产率12.9％)。
LCMS m/z＝501.1[M+H]+；
化合物3-1三氟乙酸盐的核磁：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.34-8.26(m，1H)，8.07-7.96(m，1H)，7.16-7.06(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，6.92-6.76(m，2H)，6.59(s，1H)，4.64(d，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.05(d，3H)，3.00-2.86(m，1H)，2.63-2.36(m，2H)，2.19-2.05(m，1H)，1.75(d，3H)，1.64-1.44(m，2H).
实施例4：化合物4-1和化合物4-2的制备
第一步：化合物4-1和化合物4-2的制备
将1k-1和1k-2的混合物(145mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入三乙胺(243mg，2.4mmol)，4a(82mg，0.6mmol)置于冰浴，加入T3P(50％wt in EtOAc，1.01mg，1.6mmol)，室温反应16h。将反应液冷加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经pre-HPLC分离纯化后冻干得到化合物4-1的三氟乙酸盐(23mg，产率12.9％)，以及化合物4-2的三氟乙酸盐(8mg，产率4.1％)。
LCMS m/z＝483.1[M+H]+；
化合物4-1三氟乙酸盐的核磁：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81(d，1H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.14-7.03(m，1H)，6.92-6.78(m，1H)，6.67-6.68(m，2H)，4.58-4.41(d，1H)，4.41-4.23(m，1H)，4.02(d，3H)，2.97-2.82(m，1H)，2.68-2.44(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.77(d，3H)，1.66-1.42(m，2H)。
实施例5：化合物1-1a和化合物1-1b的制备
将底物1-1的三氟乙酸盐(消旋体，15mg，0.031mmol)经过SFC制备，冻干后得到化合物1-1P1(4mg，保留时间：9.046min)和化合物1-1P2(4mg，保留时间：10.855min)。手性测试方法：(仪器：岛津LC-20AT，制备柱：OD-H，柱温：35℃，波长：210nm。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液，进样体积：10uL。流动相体系：正己烷/乙醇，乙醇含量10％，等度洗脱；流速：1.0mL/min，洗脱时间：30min)。
SFC制备条件：
1、仪器：采用SFC Prep 150AP，制备柱：大赛璐OJ-H(19mm×250mm)。
2、配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3、流动相体系：a.流动相由A，B组成，流动相A：二氧化碳，流动相B：甲醇。b.等度洗脱，流动相B含量40％。c.流量：40mL/min。
化合物1-1P1结构为上面式1-1a和1-1b之一；且与化合物1-1P2互为对映异构体。
实施例6：化合物3-1a和化合物3-1b的制备
将化合物3-1的三氟乙酸盐(消旋体，60mg，0.12mmol)经过SFC制备，冻干后得到化合物3-1P1(20mg，保留时间：9.275min)和化合物3-1P2(20mg，保留时间：11.966min)。手性测试方法：(仪器：岛津LC-20AT，制备柱：OD-H，柱温：35℃，波长：210nm。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液，进样体积：10uL。流动相体系：正己烷/乙醇，乙醇含量10％，等度洗脱；流速：1.0mL/min，洗脱时间：30min)。
化合物3-1P1的核磁：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.37-8.20(m，1H)，8.07-7.96(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.04-6.95(m，1H)，6.92-6.77(m，2H)，6.53(s，1H)，4.66(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.05(d，3H)，3.02-2.85(m，1H)，2.62-2.37(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.75(d，3H)，1.59-1.46(m，2H).
化合物3-1P2的核磁：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，8.40-8.30(m，1H)，8.11-7.97(m，1H)，7.16-7.05(m，1H)，7.04-6.95(m，1H)，6.93-6.77(m，2H)，6.58(s，1H)，4.68(d，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.06(d，3H)，3.00-2.89(m，1H)，2.59-2.39(m，1H)，2.19-2.05(m，1H)，1.75(d，3H)，1.57-1.45(m，2H).
SFC制备条件：
1、仪器：采用SFC Prep 150AP，制备柱：大赛璐OJ-H(19mm×250mm)。
2、配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3、流动相体系：a.流动相由A，B组成，流动相A：二氧化碳，流动相B：甲醇。b.等度洗脱，流动相B含量40％。c.流量：40mL/min。
化合物3-1P1的结构为上面式3-1a和3-1b之一；且与化合物3-1P2互为对映异构体。
实施例7：化合物4-1a和化合物4-1b的制备
将底物4-1的三氟乙酸盐(消旋体，20mg，0.041mmol)经过SFC制备，冻干后得到化合物4-1P1(4mg，保留时间：9.861min)和化合物4-1P2(4mg，保留时间：12.555min)。手性测试方法：(仪器：岛津LC-20AT，制备柱：OD-H，柱温：35℃，波长：210nm。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液，进样体积：10uL。流动相体系：正己烷/乙醇，乙醇含量10％，等度洗脱；流速：1.0mL/min，洗脱时间：30min)。
SFC制备条件：
1、仪器：采用SFC Prep 150AP，制备柱：大赛璐OJ-H(19mm×250mm)。
2、配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3、流动相体系：a.流动相由A，B组成，流动相A：二氧化碳，流动相B：甲醇。b.等度洗脱，流动相B含量40％。c.流量：40mL/min。
化合物4-1P1的结构为上面式4-1a和4-1b之一；且与化合物4-1P2互为对映异构体。
实施例8：化合物8的制备
第一步：化合物1k-1P1和1k-1P2的制备
冰浴下，将消旋体1k-1(0.38g，1.04mmol)经过SFC手性拆分得到化合物1k-1P1(130mg，保留时间4.707min)和1k-1P2(190mg，保留时间6.249min).手性测试方法：仪器：SHIMADZU 20A，制备柱：AD-H；柱温：35摄氏度；波长：210nm。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流速：1.0mL/min；洗脱梯度：等度(正己烷∶乙醇＝90∶10)；进样体积：10μL洗脱时间：30min。
SFC制备条件：仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：大赛路AD-H(19mm x 250mm)；配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；流动相体系由A，B组成，流动相A：二氧化碳，流动相B：乙醇；等度洗脱，流动相B含量15％；流速；40mL/min。
中间体1k-1P1的构型经由MicroED解析确证为1k-1a。
第二步：化合物8的制备
冰浴下，将底物1k-1P1(0.020g，0.055mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，依次加入三乙胺(0.033g，0.33mmol)和1-丙基磷酸酐(50％wt in EtOAc)(0.070g，0.22mmol)，将底物8a-1(0.032g，0.158mmol)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物8(13.0mg，产率44.05％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝536.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.01-7.92(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.17(t，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.92-6.81(m，1H)，5.05(s，2H)，4.54(d，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.03(d，3H)，2.93-2.85(m，1H)，2.69-2.46(m，1H)，2.19-2.01(m，1H)，1.77(d，3H)，1.69-1.56(m，2H).
实施例9：化合物9的制备
冰浴下，将底物1k-1P2(0.020g，0.055mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，然后依次加入三乙胺(0.033g，0.33mmol)和1-丙基磷酸酐(50％wt in EtOAc)(0.167g，0.22mmol)，最后将底物8a-1(15.6mg，0.082mmol)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物9(14mg，产率45.1％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝537.1[M+H]+
实施例10：化合物10的制备
冰浴下，将底物1k-1P1(0.020g，0.055mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后依次加入三乙胺(0.033g，0.33mmol)和1-丙基磷酸酐(0.070g，0.22mmol)，最后将底物10a-1(0.016g，0.083mmol)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物10(4.0mg，产率13.61％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝534.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82-8.64(m，1H)，8.20-8.08(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.90-6.79(m，1H)，4.66-4.55(m，1H)，4.41-4.28(m，1H)，4.03(t，3H)，3.35(d，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.69-2.50(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.76(d，3H)，1.69-1.54(m，2H).
实施例11：化合物11的制备
冰浴下，将底物1k-1P2(20mg，0.055mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，依次加入三乙胺(33mg，0.33mmol)和1-丙基磷酸酐(50％wt in EtOAc)(0.167g，0.22mmol)，将底物10a-1(15.6mg，0.082mmol)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物11(5.0mg，产率11.3％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝535.1[M+H]+
实施例12：化合物12的制备
冰浴下，将底物1k-1P1(42mg，0.12mmol)，三乙胺(33mg，0.33mmol)和1-丙基磷酸酐(50％wt in EtOAc)(167mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，将12a(30mg，0.18mmol)加入体系中，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物12(6mg，产率9.6％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝517.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.56(s，1H)，8.57(d，1H)，8.50-8.35(m，1H)，8.12-7.97(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.87-6.73(m，1H)，4.78(d，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.06(d，3H)，3.06-2.91(m，1H)，2.63-2.43(m，1H)，2.24-2.07(m，1H)，1.89(d，6H)，1.75(d，3H)，1.54-1.45(m，2H).
实施例13：化合物13的制备
第一步：化合物13a的制备
将底物1k-1P1(40mg，0.11mmol)溶于草酰氯的二氯甲烷溶液(2M，2mL)中，冰浴下滴加DMF(0.002g，0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入4-氨基-2-甲氧基吡啶(20mg，0.17mmol)和三乙胺(45mg，0.44mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物13a(48mg，产率92.75％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝471.1[M+H]+
第二步：化合物13的制备
将底物13a(48mg，0.10mmol)溶于乙腈(3mL)，加入TMSI(80mg，0.40mmol)，60℃反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经pre-HPLC制备后冻干得化合物13(35mg，产率76.68％)。反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝457.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(br.s，1H)，10.39(s，1H)，7.29(d，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.61(d，1H)，6.31-6.24(m，1H)，4.73(d，1H)，4.39-4.28(m，2H)，3.98(d，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.62(d，3H)，1.53-1.43(m，2H).
实施例14：化合物14的制备
冰浴下，将底物1k-1P1(50mg，0.137mmol)，三乙胺(83mg，0.822mmol)和1-丙基磷酸酐(50％wt in EtOAc)(348mg，0.548mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入14a(37mg，0.34mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物14(50mg，产率80％)。酰胺化反应不发生构型变化，与底物构型保持一致。
LCMS m/z＝457.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，9.02(s，1H)，8.61(d，1H)，8.14(d，1H)，7.59-7.43(m，1H)，7.17-7.04(m，1H)，6.93-6.79(m，1H)，4.80(d，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.04(d，3H)，2.94-2.80(m，1H)，2.70-2.49(m，1H)，2.17-1.98(m，1H)，1.73(d，3H)，1.68-1.43(m，2H).
实施例15：化合物15的制备
第一步：化合物15b的制备
室温下，将15a(3.04g，20.0mmol)，DMAP(244mg，2.0mmol)加入二氯甲烷(70mL)中，加入(Boc)2O(4.8g，22.0mmol)，室温搅拌18h。将反应减压浓缩得到残余物，经硅胶柱分离纯化得到15b(2.38g，产率33.8％)
LCMS m/z＝353.4[M+H]+
第二步：化合物15c的制备
室温下，将15b(2.0g，5.68mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(2.93g，17.0mmol)，室温搅拌18h。加入硫代硫酸钠饱和水溶液(20mL)淬灭反应，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压浓缩得到残余物，经硅胶柱分离纯化得到15c(1.0g，产率47.8％)
LCMS m/z＝369.2[M+H]+
第三步：化合物15d的制备
室温下，将底物15c(1.0g，2.71mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，再向体系中加入氯化氢-二氧六环溶液(4M，20mL)，反应置于室温搅拌2h后将反应减压浓缩，再加入二氯甲烷(10mL)和氯化氢-二氧六环溶液(4M，20mL)，室温搅拌5h。将反应液减压浓缩得到15d的盐酸盐粗品(950mg)，未经过进一步纯化，直接用于下一步。
LCMS m/z＝169.1[M+H]+
第四步：化合物15e的制备
冰浴下，将底物1k-1a(91mg，0.25mmol)，三乙胺(152mg，1.5mmol)和T3P(50％wt in EtOAc)(636mg，1.0mmol，实际含量318mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后将粗品15d(61mg)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得15e(72mg，产率56％).
LCMS m/z＝515.1[M+H]+
第五步：化合物15的制备
将15e(72mg，0.14mmol)溶于氨-甲醇溶液(7M，10mL)中，反应至于室温反应18h。将反应液减压浓缩后，残余物经过Prep-HPLC制备后冻干得化合物15(46mg，产率65.7％)
HPLC制备条件：仪器：Waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。 样品用DMF溶解，0.45uM滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A：乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；流动相A含量从10％到70％梯度洗脱；c.流速17mL/分钟；d.洗脱时间20分钟。
LCMS m/z＝500.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.81(s，1H)，10.36(s，1H)，8.58-8.41(m，2H)，8.29(d，1H)，7.09(s，1H)，6.98-6.90(m，1H)，6.87-6.77(m，1H)，4.68(d，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.08(d，3H)，3.00-2.89(m，1H)，2.58-2.36(m，1H)，2.22-2.04(m，1H)，1.74(s，3H)，1.59-1.45(m，2H).
实施例16：化合物16-1和16-2的制备
第一步：16c-1a和16c-1b的制备
115mg化合物16c经过SFC制备，浓缩后得到白色固体化合物16c-P1(55mg，SFC保留时间：7.2min)和化合物16c-P2(56mg，SFC保留时间：11.2min)。SFC制备条件：
仪器：采用SFC Prep 150AP，制备柱：IG(19mm×250mm)。配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，配制成样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇，甲醇含量22％；流速：43mL/min。
化合物16c-P1的结构为上面式16c-1a和16c-1b之一；且与化合物16c-P2互为对映异构体。
第二步：16d-1a和16d-1b的制备
以16c-P1为始物料，参照中间体10a-1的合成条件，得到化合物16d-P1。化合物16d-P1的结构为上面式16d-1a和16d-1b之一；且与化合物16d-P2互为异构体。
LCMS m/z＝189.1[M+H]+
以16c-P2为始物料，参照中间体10a-1的合成条件，得到化合物16d-P2。化合物16d-P2的结构为上面式16d-1a和16d-1b之一；且与化合物16d-P1互为异构体。
LCMS m/z＝189.1[M+H]+
第三步：化合物16-1和化合物16-2的制备
以16d-P1为始物料，按照实施例10的合成条件，得到化合物16e-P1。化合物16e-P1的结构为上面式16-1和16-2之一；且与化合物16d-P2互为异构体。
LCMS m/z＝534.9[M+H]+
以16d-P2为始物料，按照实施例10的合成条件，得到化合物16e-P2。化合物16e-P2的结构为上面式16-1和16-2之一；且与化合物16d-P1互为异构体。
LCMS m/z＝534.9[M+H]+
生物测试例
Nav1.8手动膜片钳测试
(1)细胞培养
稳定表达人Nav1.8的CHO细胞系在含有10％胎牛血清和10μg/mL Blasticidin、200μg/mL Hygromycin B以及100μg/mL Zeocin的Ham’s F-12培养基中培养。细胞培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。除去旧培养基并用PBS润洗1次，然后加入1mL 0.25％-Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育1.5min左右。当细胞从皿底脱离，加入37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5×105cells(最终体积为5mL)，进行扩增或维持培养。为维持细胞的电生理活性，细胞密度不能超过80％。膜片钳检测前，细胞用0.25％-Trypsin-EDTA分离，将6.5×103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积为500μL)，18个小时后进行检测。
(2)化合物配制
将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)并配成浓度为30mM的DMSO储备液。用细胞外液(140mM NaCl、3.5mM KCl、1mM MgCl2·6H2O、2mM CaCl2·2H2O、10mM D-Glucose、10mM HEPES与1.25mM NaH2PO4·2H2O，NaOH调节pH至7.4)稀释储备液至测试浓度，所有测试样品DMSO最终浓度为0.1％。
(3)电生理试验
首先用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极，再将充灌细胞内液(50mM CsCl、10mM NaCl、10mM HEPES、60mM CsF与20mM EGTA，CsOH调节pH至7.2)的电极装入微电极夹持器，在倒置显微镜下操控微电极操纵器使电极浸入细胞外液并记录电极电阻(Rpip)。然后将电极缓慢接触到细胞表面，给予负压抽吸形成GΩ封接。此时执行快电容补偿，继续给予负压吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。最后进行慢电容补偿并记录串联电阻(Rs)等实验参数。不给予漏电补偿。当全细胞记录的Nav1.8电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用约5min(或者电流至稳定)。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流的方法流经记录浴槽从而作用于细胞，利用蠕动泵进行液体交换。细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为对照组。所有电生理试验在室温下进行。通过计算化合物处理细胞前后产生的峰值电流相对百分比来确定化合物对Nav1.8的抑制率。
全细胞膜片钳记录Nav1.8钠电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞电压钳制于-120mV。首先将电压从-110mV以10mV阶跃至-30mV，维持5s后给予0mV去极化脉冲以获得半失活电压(Vhalf)。然后以Vhalf为刺激电压，维持5s，接着将电压恢复至-120mV，维持20ms，再给予去极化脉冲(TP2)至0mV持续50ms，用于检测半失活状态的钠电流。最后恢复至钳制电压-120mV，每隔20ms重复采集数据，观察药物对钠电流峰值的作用。试验数据由EPC 10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
表1测试化合物对Nav1.8抑制活性IC50
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的Nav1.8抑制活性。
生物测试例二：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。
试验设计：试验当天，24只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的大鼠口服性能。
生物测试例三：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性C57小鼠，22～25g，6只/化合物。
试验设计：试验当天，C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0，5，15，30min，1，2，4，7，24，48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的小鼠口服性能。
生物测试例四：比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，12只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表4给药。
表4.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutoh聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素溶液；)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，10，12，24，48，72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的犬口服性能。
生物测试例五：猴药代动力学测试
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，6只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表5.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline灌胃给药溶媒：0.5％MC(含0.5％Tween80)；
*剂量以游离碱计。
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0，5min，15min，30min，1，2，4，6，8，10，12，24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的猴口服性能。
生物测试例六：CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
表6测试化合物对CYP酶抑制活性IC50
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有弱CYP抑制。
生物测试例七：Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的渗透性。
生物测试例八：脊神经结扎(SNL)诱导的小鼠神经痛模型
购自浙江维通利华实验动物技术有限公司的雄性C57BL/6J小鼠适应性饲养一周后进行模型建立，具体建立方法如下：
(1)手术器械与结扎线消毒；
(2)用异氟烷将小鼠麻醉，俯卧位放置在手术台上；
(3)在小鼠髋骨附近剪毛备皮，沿脊柱开一约2厘米的创口；
(4)沿脊柱分离筋膜，钝性分离肌肉，暴露L5横突；
(5)用镊子小心咬断L5横突，暴露L5脊神经；
(6)玻璃分针小心分离L5神经，使用5-0结扎线结扎L5神经；
(7)缝合肌肉和皮肤，碘伏消毒；
造模后次日剔除造模不成功的小鼠(模型成功标志：小鼠后爪蜷足)。造模后每日抚摸小鼠3至5分钟，确保动物对实验人员的熟悉度，随后将小鼠放置在金属测痛架上适应40至60分钟。第3天环境适应结束后，用Von Frey纤维丝(0.16、0.4、0.6、1.0、1.4与2.0克)测试动物的给药前基线值(Ascending测试法)，每只动物测两次取平均值，每次间隔至少5分钟，将动物按基线值分组(每组10只动物)。分组后灌胃给予待测化合物(3与30mg/kg)或溶媒(0.5％甲基纤维素)，于药后不同时间点测试小鼠机械痛阈值(MPT)。用GraphPad 8.3.0绘制时间-MPT曲线，并进行统计学分析。
结论：根据时间-MPT曲线下面积分析，本发明化合物例如实施例化合物具有显著的镇痛药效。

Claims (9)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，
    X选自S、O或NH；
    环A选自C3-10碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被1至6个RA取代；
    Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环或所述Q1任选被1至5个Rq取代；
    RQ1选自H、-C(＝O)NRq1Rq2、-s(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-s(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
    B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环、5至10元杂环，所述芳基、杂芳基、碳环或杂环任选被1至4个RB取代；
    R1选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C1-4亚烷基-C3-6碳环、-C1-4亚烷基-3至7元杂环、C3-6碳环、3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    环A选自C3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选被1至6个RA取代；
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环、4至7元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
    Q1选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或所述Q1任选被l至4个Rq取代；
    B选自苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6杂环、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
    R1选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环、3至7元杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环、-OC3-7碳环、3至7元杂环或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环、-O-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
    其余基团定义与权利要求1相同。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    X选自S或O；
    环A选自环丁基、环戊基或环己基，所述环丁基、环戊基或环己基任选被1至6个RA取代；
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
    R1选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
    B选自 或苯基，所述B任选被1至5个RB取代；
    R3、Rq、RA、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Q1选自
    所述Q1任选被1至5个Rq取代；
    R3选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
    R1选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
    Rq、RA、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-s-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、正丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
    Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)；
    优选地，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
    B选自 优选
  6. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一。
  7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
  8. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
  9. 一种用于治疗或缓解哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选疼痛。
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