TWI597283B

TWI597283B - 新穎哌啶基－二氫噻吩并嘧啶亞碸及其治療ｃｏｐｄ及氣喘之用途

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Publication number: TWI597283B
Application number: TW101130693A
Authority: TW
Inventors: 帕斯凱爾ＡＪ保傑特; 彼德尼柯勞斯; 爾瑞克沃斯曼; 羅傑里歐Ｐ富魯托斯; 楊秉修; 金松景; 傑森艾倫穆德; 尼汀錢德拉帕特爾; 克利斯Ｈ瑟納納雅柯; 湯馬士Ｇ提姆波; 魏旭東
Original assignee: 百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2012-08-23
Publication date: 2017-09-01
Also published as: MX358651B; US8609670B2; ECSP14013254A; MX2014002025A; JP5851038B2; TW201323427A; EP2748156A1; UY34285A; EP2748156B1; KR20140060504A; US9150586B2; EA201400252A1; BR112014003378B1; AU2012298599A1; TN2014000081A1; CA2846183A1; NZ620199A; ES2563028T3; PH12014500395A1; CN103889970A

Description

新穎哌啶基-二氫噻吩并嘧啶亞碸及其治療COPD及氣喘之用途

本發明係關於式I之新穎哌啶基-二氫噻吩并嘧啶亞碸其中環A係一可視情況包含一或二個氮原子之6員芳環，及其中R為Cl，及其中R可位於環A之對位、間位或鄰位，其中S*係代表對掌性中心之硫原子，且係關於其所有醫藥上可接受之鹽、對映異構物及消旋物、水合物及溶劑化物，及該等化合物於治療呼吸道之發炎性疾病或過敏性疾病(諸如COPD或氣喘)的用途。

WO 2006/111549以及WO 2007/118793各自揭示經哌嗪而非哌啶取代之二氫噻吩并嘧啶亞碸。WO 2009/050248揭示與本發明化合物區別在於其取代型之哌啶基-二氫噻吩并嘧啶。由於其特定取代型，故本發明化合物卻係比WO 2009/050248中所揭示之化合物更有效之PDE4抑制劑，且顯示，發展不受歡迎的胃腸道副作用之可能性最小。

出乎意料的是，已發現，本發明化合物係由於其特定取代型而尤其適於治療發發炎性疾病。本發明化合物進一步優於先前技術文獻WO 2009/050248之相應哌嗪基-二氫噻吩并嘧啶亞碸。

本發明因而係關於式I化合物其中環A係一可視情況包含一或二個氮原子之6員芳環，及其中R為Cl，及其中R可位於環A之對位、間位或鄰位，其中S*代表對掌性中心之硫原子，且係關於其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。

本發明進一步係關於上述式I化合物，其中R為Cl，且其中R較佳係位於環A之對位，且係關於其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。

本發明進一步係關於上述式I化合物，其中環A係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及嘧啶基，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。本發明較佳係關於上述式I化合物，其中環A係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及嘧啶基，且其中R係在對位之Cl-取代基，且係關於其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。

特定言之，本發明係關於式II化合物，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。

特定言之，本發明係關於式III化合物，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物、其水合物、溶劑化物及多形體。

本發明進一步係關於上述根據式I、II或III之一者之化合物，其中S*代表硫原子，其代表呈R-組態之對掌性中心。

本發明進一步係關於上述根據式I、II或III之一者之化合物，其中S*代表硫原子，其代表呈S-組態之對掌性中心。

對於式III化合物而言，已鑑定三種不同多形體、兩種不同無水形式及一種二水合物形式，並依據X-射線粉末繞射(XRPD)、熱解重量分析(TGA)及示差掃描熱量法(DSC)來進行鑑別。

圖3a顯示式III之無水形式A之X-射線粉末繞射圖(參見實例2)。在此式III之無水形式A之XRPD圖中，可觀測到以下2θ-值及d-值(表1)。

表2中列出式III化合物之無水形式A之XRPD圖之主要峰。

表3中列出式III化合物之無水形式A之XRPD圖之最顯著峰。

圖3b顯示式III之無水形式B之X-射線粉末繞射圖(參見實例2)。在此式III之無水形式B之XRPD圖中，可觀測到以下2θ-值及d-值(表4)。

表5中列出式III化合物之無水形式B之XRPD圖之主要峰。

表6中列出式III化合物之無水形式B之XRPD圖之最顯著峰。

因此，本發明係關於式III之結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62 Å。

另外，本發明係關於式III之結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62 Å、6.82 Å及10.09 Å。

另外，本發明係關於式III之結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62 Å、4.17 Å及3.66 Å。

此外，本發明係關於式III之結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62 Å、6.82 Å、10.09 Å、3.93 Å及4.94 Å。

此外，本發明係關於式III之結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62 Å、4.17 Å、3.66 Å、3.73 Å及18.47 Å。

圖3c顯示式III之二水合物形式C之X-射線粉末繞射圖(參見實例2)。在此式III之二水合物形式C之XRPD圖中，可觀測到以下2θ-值及d-值(表7)。

表8中列出式III化合物之二水合物形式C之XRPD圖之主要峰。

表9中列出式III化合物之二水合物形式C之XRPD圖之最顯著峰。

因此，本發明係關於式III之結晶二水合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12 Å。

本發明亦係關於式III之結晶二水合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12 Å、4.29 Å及5.15 Å。

本發明進一步係關於式III之結晶二水合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12 Å、4.29 Å、5.15 Å、3.95 Å及3.36 Å。

在另一態樣中，本發明係關於作為藥劑之上述化合物。

本發明之另一態樣係關於一種治療可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病之方法，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病之藥劑。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病。

本發明進一步係關於治療可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病之上述方法，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟，特徵在於待治療的疾病係選自由下列組成之群：呼吸疾病、胃腸疾病、關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病、癌症及週邊或中樞神經系統疾病。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病之藥劑，其中待治療的疾病係選自由下列組成之群：呼吸疾病、胃腸疾病、關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病、癌症及週邊或中樞神經系統疾病。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病，其中待治療的疾病係選自由下列組成之群：呼吸疾病、胃腸疾病、關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病、癌症及週邊或中樞神經系統疾病。

本發明進一步係關於治療一種選自由下列組成之群之疾病之上述方法：伴隨黏液產生增加、發炎及/或呼吸道阻塞性疾病之呼吸或肺部疾病，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病之藥劑：伴隨黏液產生增加、發炎及/或呼吸道阻塞性疾病之呼吸或肺部疾病，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病：伴隨黏液產生增加、發炎及/或呼吸道阻塞性疾病之呼吸或肺部疾病，其包括投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

本發明進一步係關於治療一種選自由下列組成之群之疾病之上述方法：COPD、慢性竇炎、特發性肺纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、氣喘及慢性支氣管炎，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防選自由下列組成之群之疾病之藥劑：COPD、慢性竇炎、特發性肺纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、氣喘及慢性支氣管炎。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病：COPD、慢性竇炎、特發性肺纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、氣喘及慢性支氣管炎。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防選自由下列組成之群之疾病之藥劑：類風濕性關節炎、結節病、青光眼及乾眼症候群。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病：類風濕性關節炎、結節病、青光眼及乾眼症候群。

本發明進一步係關於治療一種選自由下列組成之群之疾病之上述方法：克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防選自由下列組成之群之疾病之藥劑：克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病：克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。

本發明進一步係關於治療一種選自由下列組成之群之疾病之上述方法：抑鬱症、雙相抑鬱症或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛及由中風、缺氧或顱-腦創傷所引起之腦損傷，該方法包括向有此需要之患者投與一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之步驟。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之用途，其用於製備一種治療及/或預防選自由下列組成之群之疾病之藥劑：抑鬱症、雙相抑鬱症或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛及由中風、缺氧或顱-腦創傷所引起之腦損傷。

另外，本發明係關於一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物，其用於治療及/或預防一種選自由下列組成之群之疾病：抑鬱症、雙相抑鬱症或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛及由中風、缺氧或顱-腦創傷所引起之腦損傷。

在另一態樣中，本發明係關於一種包含至少一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種特徵如下之醫藥組合物，其包含至少一種根據式I、II或III之至少一者的上述化合物與一或多種選自由下列組成之群之活性物質之組合：β擬似劑(betamimetics)、腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、其他PDE4抑制劑、NSAIDS、COX2抑制劑、EP4受體拮抗劑、EGFR-抑制劑、LTD4-拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑、MRP4-抑制劑及SYK抑制劑。

在另一態樣中，本發明係關於一種製造化合物A之方法 (其中HX為一種醫藥上可接受之酸)，該方法包括步驟a)及b)，其中在步驟a)中化合物B (其中HY為一種醫藥上可接受之酸)，為甲硼烷所還原，及其中在步驟b)中添加一種醫藥上可接受之酸HX，以得到化合物A。

在製造化合物A之上述方法之一實施例中，步驟a)中用於還原之甲硼烷係直接添加。

在製造化合物A之上述方法之另一實施例中，步驟a)中用於還原之甲硼烷係在原位產生。

在製造化合物A之上述方法之一較佳實施例中，步驟a)中用於還原之甲硼烷係自NaBH₄及I₂之組合或自NaBH₄及BF₃-OEt₂之組合在原位產生。

在製造化合物A之一者之上述方法之另一較佳實施例中，酸HX係選自對甲苯磺酸或鹽酸。

在製造化合物A之一者之上述方法之另一實施例中，化合物B中醫藥上可接受之酸HY為HCl。

在另一態樣中，本發明係關於一種製造化合物C之方法其中HX為對甲苯磺酸、鹽酸或硫酸，該方法包括步驟i)、ii)及iii)，其中在步驟i)中，4-氰基-哌啶先與一種酸接觸，接著與氨水反應，以得到中間產物E 及其中在步驟ii)中中間產物E與化合物D在存在一種鹼下反應及其中在步驟iii)中添加酸HX。

在製造化合物C之上述方法之一較佳實施例中，在步驟i)中，4-氰基-哌啶與鹽酸接觸，接著與氨水反應，以得到中間產物E。

在製造化合物C之上述方法之一較佳實施例中，在步驟ii)中，中間產物E與化合物D在存在甲醇鈉下反應。

在另一態樣中，本發明係關於式VIII中間產物及其鹽。

在另一態樣中，本發明係關於式IX中間產物及其鹽，其中S*表示代表對掌性中心之硫原子。

通式I、II及III化合物包含鹼性基團。因此，通式I、II及III化合物可與醫藥上可接受之無機酸(諸如，鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或與有機酸(諸如，例如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成鹽。

如上所述，式I、II及III化合物可轉化為其藥理上可接受之鹽，以利於其作為藥物之用。例如，此等化合物可與無機酸或與有機酸形成生理上及藥理上可接受之酸加成鹽。為生產式I、II及III化合物之此等酸加成鹽，可使用(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸。另外，可使用上述酸之混合物。

式I、II及III化合物亦可以以下形式存在：其單個光學異構物或對映異構物形式、單個對映異構物之混合物、或以其消旋物形式，以及以其游離鹼形式或以其與藥理上可接受之酸之酸加成鹽形式(例如，與氫鹵酸(諸如鹽酸或氫溴酸)或與有機酸(諸如，草酸、富馬酸、二甘醇酸或甲磺酸)之酸加成鹽)。

本發明化合物亦可以其消旋形式存在，但亦可以一種純對映異構物形式(意思是以其(R)-或以其(S)-形式)存在。

如前所述，式I、II及III化合物之藥理上可接受之鹽亦係本發明之一較佳態樣。此等式I、II及III化合物之藥理上可接受之鹽亦可以其水合物形式(例如，單水合物或二水合物)及/或以其溶劑化物形式存在。

本文將式I、II或III化合物之溶劑化物定義為在其晶格內包含溶劑分子(例如，乙醇、甲醇等等)之式I、II或III之各自化合物之結晶鹽。

本文將式I、II或III化合物之水合物定義為在其晶格內包含結晶水之式I、II或III化合物之結晶鹽。

3合成方法

實例1及2之產生： 方案1：

3.1.化合物VII之產生： 方案2

3.1.1合成3-硫代己二酸二甲酯(化合物III)

將巰基乙酸甲酯(292 g，2.61 mol)及哌啶(4.43 g，0.052 mol)導入配備有加料漏斗、機械攪拌器、N₂管線及熱電偶溫度計之經惰化夾套反應器。接著在30分鐘之時間內緩慢地添加丙烯酸甲酯(250 g，2.87 mol)，使溫度保持在約45℃下。在添加完成後，在45℃下攪拌混合物30分鐘。添加哌啶(17.9 g，210 mmol)，並在45℃下攪拌，持續30分鐘(以清除過量丙烯酸酯)。導入第三丁基甲醚(MTBE)(251 ml)，將混合物冷卻至15℃，並添加1 M HCl(251 ml)。攪拌混合物5分鐘，並收集有機層，使用水(251 ml)清洗。在50℃減壓下藉由蒸餾將混合物濃縮至最小體積。導入二氯甲烷(251 ml)，並在40-45℃減壓下藉由蒸餾再次濃縮混合物。在下一步中使用粗產物III(480 g)，不需進一步純化。

3.1.2合成3-側氧基-四氫噻吩-2-甲酸甲酯(化合物IV)

將TiCl₄(1.0 M CH₂Cl₂,1.16 L；1.16 mol)導入配備有溫度探針、機械攪拌器及滴液漏斗之經惰化及乾燥的夾套反應器。將反應器內容物冷卻-10℃，並在-10℃或低於-10℃下導入及異丙醇(89.6ml，1.16 mol)。在-10℃下攪拌混合物30分鐘，並在1小時內緩慢導入3-硫代己二酸二甲酯(200 g，1.01 mol)，使內部溫度保持在-10℃或低於-10℃下。在-10℃下額外攪拌反應混合物30分鐘，並在1.5小時內緩慢地導入Et₃N(489 mL，3.49 mol)，使內部溫度保持在-10℃或低於-10℃。在-10℃或低於-10℃下攪拌混合物1.5小時。緩慢導入3 N HCl(1.01 L；3.03 mol)，使內部溫度保持在低於10℃。將溫度升至30℃並攪拌混合物1小時。使混合物靜置，收集有機層，並使用二氯甲烷(1.5 l/萃取)萃取水層兩次。使用水(1.5 l/清洗)清洗經合併的有機部分兩次，並使用MgSO₄(40 g)乾燥。在25-35℃減壓下將所得溶液濃縮至最小體積，以得到粗產物IV(148.6 g)。IV之光譜數據與文獻值一致(Liu,H.-J.；Teng,K.N.Can.J.Chem. 1982,60,437)。

3.1.3合成3-脲基-4,5-二氫-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物V)

將尿素(2.16 kg,35.9 mol)導入配備有攪拌器、N₂管線及熱電偶溫度計之乾燥夾套反應器。導入3-側氧基-四氫-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物IV，3.0 kg)，接著導入甲醇(4.5 l)。在20-25℃下導入濃HCl(297 ml，3.59 mol)，並在迴流下攪拌混合物4-6小時。將反應混合物冷卻至0℃，並藉由過濾收集所得固體。使用水清洗濾餅兩次(2 l水/清洗)，並在50℃真空烘箱中乾燥，以得到4.17 kg(83% w/w)化合物V(95%產率)，¹H NMR(500 MHz,(CD₃)₂SO)δ 3.10(dd,2 H,J=8.5,8.5 Hz),3.50(dd,2 H,J=8.5,8.5 Hz),3.73(s,3 H),6.50-7.20(bs,2 H),9.47(s,1 H)；¹³C NMR(125 MHz,(CD₃)₂SO)δ 28.7,37.8,52.4,100.0,151.6,154.7,165.7；對C₇H₁₁N₂O₃S進行LCMS(EI)分析，(M+H)⁺計算值：203.0，測量值：203.0。

3.1.4合成6,7-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(化合物VI)

在標準室溫下將化合物V(2.0 kg,9.47 mol)添加至水(6.0 l)與NaOH(379 g，9.47 mol)之溶液中。在85℃下攪拌上述混合物3小時。冷卻至0℃後，緩慢添加濃HCl(861 ml，10.4 mol)，直至該溶液pH為0-1。將混合物冷卻至0℃，攪拌5-10分鐘，並藉由過濾收集所得固體。使用水(1 l/漂洗) 徹底清洗濾餅兩次，風乾2-3小時(吸式)，接著在50℃真空烘箱中進一步乾燥12-16小時，以得到1.67 kg化合物VI。¹H NMR(500 MHz,(CD₃)₂SO)δ 3.11(dd,2 H,J=8.5,8.5 Hz),3.31(dd,2 H,J=8.5,8.5 Hz),11.14(s,1 H),11.38(s,1 H)；¹³C NMR(125 MHz,(CD₃)₂SO)δ 29.3,35.4,108.5,150.5,152.4,160.4；對C₆H₇N₂O₂S進行LCMS(EI)分析，(M+H)⁺計算值：171.0，測量值：171.0。

3.1.5合成2.4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物VII)：

將800 g固體化合物VI(4.66 mol)導入配備有溫度探針、機械攪拌器及滴液漏斗之惰化及乾燥夾套反應器(反應器1)。在30分鐘至1小時期間導入1.5公升(9.31 mol)二乙苯胺使溫度保持在25℃或低於25℃下。將內部溫度升至達105-110℃，並在5-10分鐘內將0.68當量(868 ml，總量之34%)之氧氯化磷添加至反應器(反應器1)中。當室內溫度開始下降時，使內部溫度保持在110℃下，並在30-40分鐘之時間內再次添加剩餘POCl₃(1.32當量或總量之66%)。將內部溫度調整為105-110℃，並攪拌混合物18-24小時，或直至反應完全(HPLC分析)。將混合物冷卻至45℃，並在45℃下導入THF(400 mL)。將上述粗製混合物置於二次乾燥容器(secondary dry vessel)或反應器(容器或反應器2) 中。將4.8 l水導入反應器1，並冷卻至5℃。接著將粗製反應混合物(在反應器或容器2中)緩慢導入含水的反應器1中，使溫度保持在5-10℃。在5℃下攪拌混合物30分鐘至1小時，並藉由過濾收集所得固體。使用水(1.6 l/漂洗)漂洗濾餅兩次，並使濾餅在漏斗中風乾6-8小時，以得到964 g(92% w/w；88%產率)粗製化合物VII。將二氯甲烷(4.6 L)導入10 L反應器中。將粗製化合物VII及活性碳(46.2 g)導入反應器中，將混合物加熱至40℃並攪拌20分鐘。藉由過濾收集所得溶液，通過過濾介質移除木炭。使用二氯甲烷(175 ml/漂洗)漂洗濾餅兩次。在減壓下將溶液濃縮至最小可攪拌體積，並藉由與最小量石油醚蒸餾趕走剩餘二氯甲烷。將額外石油醚(1.3 l)導入反應器中，將混合物冷卻至10℃並攪拌1小時。藉由過濾收集所得固體，並使用石油醚(150 ml/漂洗)漂洗濾餅兩次。在漏斗(吸式)中風乾濾餅，直至其看起來乾燥。將所得固體化合物VII轉移至合適配衡容器，並在50℃烘箱中乾燥6小時，以得到最終產物：¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 3.45-3.56(m,4H)；¹³C NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 29.3,36.5,134.8,151.0,154.1,175.9。

3.2實例1之產生： 方案3：

3.2.1合成化合物A

在氮氣下將NaBH₄(28.6 g，757 mmol，2.87當量)及THF(500 ml)導入2 L反應器，並將混合物冷卻至-5℃。製備於125 mL THF之I₂溶液(63.6 g，251 mmol，0.95當量)，並在45分鐘內緩慢地添加至反應器，使內部溫度保持在-5至5℃。接著使用42 mL THF漂洗加料漏斗。接著在-6℃下導入化合物B(50 g，264 mmol，1當量)，然後將溫度升至約5℃。接著將反應混合物加熱至65℃ 23小時(注意：藉由GC/FID分析反應轉化率，使用MeOH使0.1 mL反應混合物驟冷，接著使用0.5 mL THF/乙酸酐/TEA之5/2/2混合物衍生)。接著在20分鐘內緩慢將83 mL MeOH導入反應混合物，使溫度保持在20-27℃之間。將反應混合物濃縮至可攪拌體積，並添加500 mL 2-甲基四氫呋喃(MeTHF)。接著添加485 g 25 wt% NaOH水溶液(11.5當量)，將固體溶解。分離層，並使用500 ml 2-甲基四氫呋喃(MeTHF)萃取水相兩次。接著使有機物濾過一層矽藻土及MgSO₄墊層，並使用50 mL 2-甲基四氫呋喃(MeTHF)漂洗。製備於MeTHF(100 ml)之p-甲苯磺酸單水合物(51 g，264 mmol，1當量)溶液，並添加至有機物(或者可使用HCl，以得到化合物A之HCl-鹽)。得到均質淡黃色溶液。將該溶液濃縮至~275-300 mL，並確定水含量。添加額外MeTHF，並濃縮至初始體積，直至水含量<0.1%。過濾所得固體，並使用50 ml MeTHF漂洗，在漏斗中乾燥過夜，接著在50℃真空烘箱中進一步乾燥。收集到61.71 g化合物A：¹H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 1.70-1.92(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.04-2.18(m,2H),2.29(s,3H),3.55(s,3H),5.47(br s,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,2H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),7.95(br s,3H)；¹³C NMR(DMSO-d6,100 MHz)δ 13.3,20.8,56.4,63.5,125.5,128.1,137.8,145.4。

3.2.2合成化合物VIII

依次將中間產物VII(180 g，852 mmol)及A(129 g，937 mol)導入配備有冷凝器、熱電偶溫度計及氮氣管線之多頸容器中。接著在22℃下添加乙腈(900 ml)及三乙胺(594 ml，4.26 mol)，並在在75-77℃下攪拌混合物12小時。在 20分鐘內緩慢導入水(1.2 l)，在40℃下向混合物加入化合物VIII晶體(0.3 g)，接著在2小時內冷卻至25℃。在標準室溫下額外攪拌混合物12小時，並藉由過濾回收所得固體。使用水/MeCN之2：1混合物(400 mL)漂洗濾餅，接著使用水(200 ml)漂洗。在50℃真空中乾燥所得固體12小時，以得到132 g(57%產率)化合物VIII：¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.85-2.05(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.32-2.41(m,2H),3.27(dd,J=8.0,8.4 Hz,2H),3.43(dd,J=8.0,8.4 Hz,2H),3.91(s,2H),4.67(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ 14.8,30.7,31.2,36.7,59.7,67.6,114.7,156.1,156.2,168.0。

3.2.3合成化合物IX：

在氮氣、20℃下將化合物VIII(122 g，429 mmol)、S-(-)-1,1'-聯-2-萘酚(S-(-)-BINOL)(12.4 g，42.9 mmol)、二氯甲烷(608 mL)、Ti(OiPr)₄(6.54 mL，21.4 mmol)及水(7.72 ml，429 mmol)導入2 l多頸燒瓶，並攪拌1小時。在21℃下一次性添加氫過氧化第三丁烷(70%於水中，62.3 ml，472 mmol)；混合物變得完全均勻，並將溫度升至約40℃。使混合物達到標準室溫，攪拌1.5小時並過濾。使用乙酸異丙酯(243 ml/漂洗)漂洗濾餅兩次，並在過濾器中風乾濾餅>6小時，以得到114.4 g化合物IX。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.70-1.85(m,2H),2.14-2.34(m,4H),2.98-3.08(m,1H),3.09-3.19(m,1H),3.30-3.40(模糊m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.65-3.77(m,2H),4.91(t,J=6 Hz,1H),8.63(s,1H)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 14.5,29.6,29.8,32.6,48.6,59.2,62.8,119.0,157.8,161.4,175.3。

當S-(-)-1,1'-聯-2-萘酚被R-(+)-1,1'-聯-2-萘酚替代時，可產生化合物IX之其他對映異構物。化合物IX之消旋物可藉由熟習此項技術者所熟知之排除掌性劑及條件之方法產生。WO 06/111549中提供產生消旋亞碸之此一製程之實例。

3.2.4合成實例1

將亞碸IX(6.48 g；22.5 mmol)、4-(4-氯苯基)-哌啶鹽酸鹽C(5.75 g；24.8 mmol)(或者化合物C之p-TsOH-鹽或H₂SO₄-鹽)及N,N-二異丙基乙胺(12.4 ml；72.1 mmol)混合於47 ml 二噁烷中。將所得混合物導入三個20 ml小瓶，在微波爐中加熱至120℃持續25分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒於冰水上。濾出所得沈澱物，溶解於500 ml乙酸乙酯中，並加熱至迴流。迴流後，使混合物在冰浴中冷卻，並濾出所得沈澱物，在50℃減壓下於乾燥盒子中乾燥，得到7.57 g實例1。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.57(m,2H),1.67-1.85(m,4H),2.11-2.21(m,2H),2.26-2.43(m,2H),2.80-3.01(m,5H),3.17-3.47(m，積分被水峰削弱)，3.67-3.76(m,2H),4.74-4.86(m,3H),7.25-7.36(m,5H)。

¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 14.3,29.4,29.6,32.3,32.5,41.4,44.2,48.5,58.4,63.6,109.2,128.2,128.6,130.5,144.7,157.6,161.5,174.7。

3.3實例2之產生： 方案4：

3.3.1化合物G之產生： 方案5：

3.3.1.1合成化合物E：

將於二噁烷中之4 M HCl(225 ml，3 eq,900 mmol)導入500 ml配備有機械攪拌器、溫度探針及氬氣管線之3-頸夾套反應器。將溶液冷卻至0℃，並在~30分鐘內導入4-氰基哌啶(33.04 g，300 mmol)，接著導入甲醇(36.4 ml，900 mmol，3當量)，同時保持溫度低於10℃(溫度上升)。在標準室溫下攪拌上述混合物6-8小時，直至藉由於D₂O之等分試樣之¹H NMR分析觀測到完全轉化(30分鐘後澄清溶液變成白色漿液)。將混合物冷卻至5℃，並導入於甲醇中之25 wt% NaOMe(129.6 g，600 mmol，2當量)，同時使溫度保持在低於15℃。接著攪拌混合物1小時。將於甲醇中之7.0 N氨水(64.2 ml，1.5當量，450 mmol)導入上述混合物，並在標準室溫下攪拌2小時。在60℃減壓下將混合物濃縮至~250 ml之體積，以得到粗製化合物E溶液，不需分離使用：¹H NMR(400 MHz,D₂O)δ 1.80-1.95(m,2H),2.15(br d,J=4.4 Hz,2H),2.79-2.90(m,1H),3.02(ddd,J=13.2,13.2,3.0 Hz,2H),3.48(m,2H)。

3.3.1.2合成化合物G：

將中間產物化合物E之上述溶液冷卻至~20℃，並導入於甲醇中之25 wt% NaOMe(162 g，2.5當量，750 mmol)。接著攪拌混合物30分鐘。在標準室溫下，在~30分鐘內分兩部分將化合物D(=(Z)-N-(2-氯-3-(二甲胺基)亞烯丙基)-N-甲基甲烷-六氟磷酸銨(V))，(82.3 g 95 wt%純度，0.85當量，255 mmol)導入上述混合物，並在室溫下攪拌3小時。在60℃減壓下將混合物濃縮至~200 ml之體積。導入2-甲基四氫呋喃(400 ml)，並在60℃減壓下進一步將混合物濃縮至~150 ml之體積。導入2-甲基四氫呋喃(250 ml)，將混合物冷卻至~20℃，添加水(150 ml)，並攪拌混合物5分鐘。分離層並收集有機層。使用30% NaOH水溶液(120 ml)清洗有機層並分離層。將有機物濃縮至最小可攪拌體積(~150 mL)並導入n-丙醇(350 ml)。在~65℃下，將於n-丙醇(0.85 當量，255 mmol，48.4 g於100 ml n-丙醇)中之p-甲苯磺酸單水合物溶液在10分鐘內導入上述澄清溶液。在~65℃減壓下濃縮上述混合物，以保持在~350 ml，且水<1.0%(建議水含量低於1.0%，以避免產物流失至母液)。將批料冷卻至20℃，同時攪拌3小時。過濾固體，使用濾液漂洗，接著使用n-丙醇(120 mL)漂洗，在65℃真空烘箱中真空乾燥12小時後，得到111 g(藉由檢測為68% w/w，75.48 g)化合物G。

¹H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 1.83-1.99(m,2H),2.13(d,J=12 Hz,2H),2.97(s,3H),3.0-3.11(m,2H),3.13-3.23(m,1H),3.30-3.42(m,2H),7.14(d,J=8.0 Hz,2H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),8.47(br,2H),8.91(s,2H)；¹³C NMR(DMSO-d6,100 MHz)δ 20.7,27.0,40.8,42.8,125.5,128.1,128.8,137.9,145.2,155.8,169.0。

3.3.2合成實例2：

在氮氣下將化合物IX(86.5 g，291 mmol，1當量)、化合物G(160 g，305 mmol，1.05當量)、四氫呋喃(THF) (484 ml)、水(121 ml)及DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，127 ml，727 mmol，2.5當量)全部導入3 l圓底燒瓶，並加熱至65℃持續3小時。接著在溫度65℃下導入水(1125 ml，13 ml/g化合物IX)並攪拌2小時，同時冷卻至20℃。過濾混合物，並使用173 ml丙酮清洗濾餅兩次。接著將濾餅留在漏斗上乾燥過夜，以得到116.7 g實例2：¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.75-1.95(m,4H),2.02-2.11(m,2H),2.12-2.26(m,2H),2.38(q,J=9.6 Hz,2H),2.93-3.12(m,4H),3.12-3.22(m,1H),3.28-3.39(m,1H),3.53-3.65(m,1H),3.80(d,J=5.6 Hz,2H),4.42(t,J=5.2 Hz,1H),4.82(br d,J=11.2 Hz,2H),6.47(s,1H),8.62(s,2H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ 14.8,30.0,30.1,30.6,32.7,44.3,49.4,59.1,68.2,107.5,129.1,155.5,159.0,162.3,170.5,174.6。

3.3.2.1結晶成實例2之無水形式A： 製備晶種(無水形式A)

將少量粗製實例2(1-2mg)懸浮於約0.1 ml以下溶劑中：乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1-丙醇、2-丁醇及乙腈。一個加熱/冷卻循環後，藉由X-射線粉末繞射分析懸浮液中所得結晶無水形式A之樣品。

a.自乙酸、二甲基亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮結晶：

在溫度>60℃下，將約1 g粗製實例2溶解於10 ml之極性有機溶劑(諸如，乙酸、二甲基亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮) 中。將溶液冷卻至30-40℃，並添加抗溶劑(約5-10 ml)，諸如，異丙醇、乙醇或丙酮。向溶液接種實例2之無水形式A晶體。並冷卻至20℃。添加額外數量之抗溶劑(5-10 ml)，以提高產率。在1小時冷卻期間過濾所得漿液，並在60℃真空下乾燥濕濾餅。由存檔的無水形式A標準品之X-射線粉末繞射(XRPD)確認所得到白色固體為無水形式A。

b.自四氫呋喃/水結晶：

在溫度>60℃下，將約1 g粗製實例2溶解於10 ml之四氫呋喃/水混合物(8：2，v/v)中。將溶液冷卻至40-50℃，接種實例2之無水形式A晶體，並在1小時內進一步冷卻至20℃。將約5-10 ml抗溶劑(一種有機溶劑，諸如，異丙醇、乙醇或丙酮)添加至漿液。在添加抗溶劑後1小時內過濾所得漿液，並在60℃真空下乾燥濕濾餅。由存檔的無水形式A標準品之X-射線粉末繞射(XRPD)確認所得到白色固體為之無水形式A。

c.自二水合物乾燥：

在布氏漏斗上使用約5 ml無水溶劑(諸如，乙醇、甲醇、異丙醇或丙酮)清洗約1 g二水合物形式之實例2。接著在60℃真空下乾燥濕濾餅。由存檔的無水形式A標準品之X-射線粉末繞射(XRPD)確認所得到之白色固體為無水形式A。

3.3.2.2結晶成實例2之無水形式B 製備無水形式B之晶種

將少量粗製實例2(1-2 mg)懸浮於約0.1 ml 2-丙醇與水之混合物(一者具有3.3%水，而另一者具有6.6%水)中。在一個加熱/冷卻循環後，懸浮液中得到樣品之結晶無水形式B，藉由X-射線粉末繞射分析。使於無水2-丙醇中之樣品接受相同條件處理，得到形式A及形式B之混合物，藉由X-射線粉末繞射分析。形式A及形式B之混合物，在20℃下於水與以下溶劑之混合物中漿化4天：甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇及丙酮(皆含約9%水)，得到形式B，藉由X-射線粉末繞射分析。

a.自n-丙醇/水結晶：

在溫度>65℃下，將10 g粗製實例2溶解於160 ml之n-丙醇/水混合物(9：1，v/v)中。將溶液冷卻至60℃，接種實例2之無水形式B晶體，並熟成0.5小時。在至少5小時內將漿液冷卻至30℃。視情況地，使漿液在30℃減壓下蒸餾，以使體積減少至約80-100 ml，進而使產率最大化。將漿液進一步冷卻至0℃，並使漿液熟成至少8小時，或直至檢測不到無水形式A。過濾漿液，並在60℃真空下乾燥濕濾餅。得到白色固體狀之實例2之無水形式B，產率為90%。X-射線粉末繞射(XRPD)符合存檔的無水形式B標準品。

b.自四氫呋喃/水結晶：

在溫度>60℃下，將約1 g粗製實例2溶解於10 ml之四氫呋喃/水混合物(8：2，v/v)中。將溶液冷卻至40-50℃，接種實例2之無水形式B晶體，並在2小時期間進一步冷卻至20℃。將約10 ml抗溶劑(一種有機溶劑，諸如，異丙醇、乙醇或丙酮)添加至漿液。使所得漿液熟成至少8小時，或直至檢測不到無水形式A。接著過濾漿液，並在60℃真空下乾燥濕濾餅。得到白色固體狀之實例2之無水形式B。X-射線粉末繞射(XRPD)符合存檔的無水形式B標準品。

c.自二水合物轉化：

將約1 g實例2之二水合物懸浮於5-10 ml無水溶劑(諸如，乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或乙腈)中。向懸浮液接種實例2之無水形式B晶體，並在20-40℃下攪拌至少4小時，或者直至完全轉化為無水形式B，藉由X-射線粉末繞射(XRPD)分析判定。

d.自無水形式A轉化：

將約1 g實例2之無水形式A懸浮於5-10 ml無水溶劑(諸如，乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或乙腈)中。向懸浮液接種實例2之無水形式B晶體並在20-40℃下攪拌至少4小時，或直至完全轉化為無水形式B，藉由X-射線粉末繞射(XRPD)分析判定。

3.3.2.3結晶成實例2之二水合物形式 製備二水合物形式之晶種

在20℃下，使實例2之無水形式A及無水形式B晶體混合物在2-丁酮/水(含9%水)中漿化4天。得到二水合物晶體，藉由X-射線粉末繞射分析證實。

a.自n-丙醇/水結晶：

在溫度>65℃下，將10 g粗製實例2溶解於120 ml之n-丙醇/水混合物(8：2，v/v)中。將溶液冷卻至50℃，接種實例2之二水合物晶體，並熟成0.5小時。將水(約60-100 ml)添加至漿液。在至少5小時期間使漿液冷卻至20℃，接著熟成至少8小時。過濾漿液，並使用水清洗濕濾餅，接著風乾。

b.在THF/水中結晶：

在溫度>60℃下，將約1 g粗製實例2溶解於10 ml之四氫呋喃/水混合物(8：2，v/v)中。將溶液冷卻至30-50℃，接種實例2之二水合物晶體，並進一步在2小時期間冷卻至20℃。將約10 ml水添加至漿液。使所得漿液熟成至少8小時。過濾漿液，並使用水清洗濕濾餅，接著風乾。產物之X-射線粉末繞射(XRPD)顯示二水合物圖譜。

c.自無水形式A或無水形式B轉化：

將約1 g實例2之無水形式A或無水形式B懸浮於約5-10 ml至少30%水與一種有機溶劑(諸如，乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或四氫呋喃)之混合物中。向懸浮液接種實例2之二水合物晶體，並在20℃下攪拌至少4小時或直至完全轉化為二水合物形式，藉由X-射線粉末繞射(XRPD)分析判定。過濾漿液，並使用水清洗濕濾餅，接著風乾。

實例2之多形體係由X-射線粉末繞射(XRPD)表徵，如顯示X-射線粉末繞射圖之圖3a、3b及3c以及具有所有可觀測到的反射峰之表格中所示。為進行X-射線粉末繞射分析，使用具有450 W功率(30 kV-15 mA)X-射線發生器之Rigaku Miniflex II instrument(光學器件：可變發散狹縫)。測角器範圍為3.0-35.0° 2 θ，及掃描速率為0.02° 2 θ/分鐘，精確度大於0.01°。單色器使用箔過濾器/石墨，而偵測器使用閃爍計數器，Nal 23.0 mm直徑。在低背景Si(510)樣品架上分析樣品。

實例2之多形體進一步係由具有TA Instruments DSC Q1000之差示掃描熱量儀(DSC)表徵，如圖4a、5a及6a中所示。在N₂流下，於未密封鋁盤中分析樣品。測量所用之升溫斜率為10℃/分鐘，自20℃升至300℃。

實例2之多形體進一步係由具有TA Instruments TGA Q500之熱解重量分析(TGA)表徵，如圖4b、5b及6b中所示。在N₂流下，於開口鉑樣品盤中分析樣品。測量所用之升溫斜率為10℃/分鐘，自20℃升至300℃。

4實例：

以類似於上文所述合成方法製備以下實例。

以下先前技術化合物A至D係WO 2009/050248中所揭示之在結構上最相近的化合物，該案為先前技術中最密切相關的文章。

5生物實驗 5.1測定PDE4B IC ₅₀ -值(活體外)：

使用閃爍鄰近分析法(SPA)(GE Healthcare,No.TRKQ7090)測定本發明化合物(實例化合物1及2)及上述先前技術化合物A至D相對於其PDE4B-抑制能力之IC₅₀-值。

閃爍鄰近分析法(SPA)係基於檢測環狀3'-5'-單磷酸環腺苷(cAMP，親和性低)及線性5'-單磷酸腺苷(AMP，親和性高)針對矽酸銥閃爍體珠(yttrium-silicate-scintilator bead)之不同親和性。cAMP-特異性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B裂解經氚標記的[³H]cAMP之3'-磷酸二酯鍵，成為[³H]5'-AMP。該[³H]5'-AMP因為其親和性較高而與閃爍體珠結合，且產生可在Wallac Microbeta閃爍計數器中測量之閃爍(閃光)。

將10 μl[³H]cAMP-溶液(0.05 μCi於H₂O中，10-30 Ci/mmol)添加至於檢定緩衝液(50 mM Tris HCl pH 7.5；8.3 mM MgCl₂；1,7 mM乙二醇四乙酸(EGTA)；0.25 mg/ml牛血清白蛋白(BSA))中之89 μl PDE4B-酶-溶液(包含胺基酸152-484之活性位點片段；0.15-0.18 ng)，並在30℃下培養該混合物一小時

a)不含待測化合物(存在1 μl二甲基亞碸(DMSO)，相當於1% DMSO)及 b)存在待測化合物，濃度為125 μM、25 μM、5 μM、1 μM、200 nM、40 nM、8 nM、1.6 nM、0.32 nM、0.064 nM、0.0128 nM(於1% DMSO之存在下，自125 μM開始，以5倍為一級，連續稀釋至0.0128 nM)。

在該培養後，藉由添加50 μl珠-溶液(500 mg珠/35 ml H₂O，18 mM硫酸鋅)使反應停止。在隨後45分鐘內，該等珠有機會形成沉澱。此後，在閃爍計數器中測量閃爍度。若所測化合物能抑制PDE4B-酶之酶活性，則取決於所測化合物濃度所產生之[³H]AMP越少，且可測量閃爍越少。該等結果表示為IC₅₀-值。IC₅₀-值表示將PDE4B酶活性抑制為最大值的一半時化合物之濃度，因此，IC₅₀-值越低，PDE4B抑制越好。

表C：以實驗測定本發明化合物及WO 2009/050248中所揭示之先前技術化合物相對於PDE4B-抑制之IC₅₀-值

僅有先前技術化合物A及D具有與實例1及2相同效力範圍之IC₅₀值，因此，所有進一步實驗僅使用實例1及2以及先前技術化合物A及D進行。

5.2測定劑量反應相關性並計算就抑制LPS-誘導嗜中性白血球湧入雄性韋斯大鼠(Wistar rats)支氣管肺泡灌洗液而言之半最大有效劑量

在LPS-誘導肺部發炎模型大鼠活體內評估實例1及2以及先前技術化合物A及D之抗炎活性。

作為上述化合物藥理效力之測量值，就抑制脂多糖-誘導(LPS-誘導)嗜中性白血球湧入支氣管肺泡灌洗液(BALF)而言之半最大有效劑量(ED₅₀)係藉由評估劑量反應相關性而確定。細菌內毒素(脂多糖[LPS])係細菌細胞膜外層之組分，在感染革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)之病理中具有重要作用。咸知大鼠肺組織及氣隙腔中吸入此種霧化LPS可誘發嗜中性白血球之劑量依賴性升高，其可藉由分析支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性白血球之量而檢測。然而，在存在有效PDE4-抑制劑時，BALF中嗜中性白血球之此種劑量依賴性升高應可以劑量依賴性方式而削弱。

實驗使用來自當地許可經銷商之雄性韋斯大鼠(HanWistar)。動物之預定體重係於200-250 g之範圍。在實驗前對動物進行過夜禁食。各個實驗使用總數為32隻動物。處理組每一劑量使用八隻動物(n=8)，LPS-對照組(正對照組)使用兩隻動物，而負對照組使用兩隻動物。

LPS-對照組及負對照組之動物接受「僅媒劑」(「僅媒劑」對應10 ml/kg體重，0.5% Natrosol溶液)。其他組分別使用不同劑量之實例化合物1、實例化合物2、先前技術化合物A或先前技術化合物D處理(參見表D)。

將各種所測化合物之最高濃度之量懸浮於10 ml 0.5%Natrosol(羥乙基纖維素)溶液中，接著稀釋成表D中所示之各個濃度。各種化合物懸浮液或「僅媒劑」(10 ml/kg體重0.5% Natrosol溶液)係藉由管飼法口服投與。所得各種化合物之劑量對應於表D：

由於LPS TNF活體外小鼠模型中之先前試驗，故測定以上劑量。

施用化合物一小時(就先前技術化合物A以及先前技術化合物D而言為0.5小時)後(受教於先前藥物動力學實驗，將時間設定為可曝露足夠長時間)，將動物曝露至霧化(nebulised)/霧化(aerosolized)LPS。12隻動物分別在樹脂玻璃室內進行全身曝露。使用穿孔金屬板將動物隔開，使其獨處。使用市售霧化器(PARI Master+PARI LL霧化器(Pari GmbH))產生氣溶膠。霧化LPS-溶液之濃度為1 mg/ml空氣。LPS曝露持續時間為30分鐘。

在LPS曝露結束4小時後，使用異氟醚麻醉，並隨後藉由頸椎脫臼法實施安樂死。將導管插入氣管，並使用2x5 mL灌洗緩衝液(磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)+2% BSA)充當BALF。

使用ADVIA 120血液血球計(Bayer Diagnostics)測定BALF之嗜中性白血球含量。使嗜中性白血球數據規範化(正對照組(=只使用LPS處理)=100%、負對照組(無LPS處理，投與「僅媒劑」)=0%)，並以相對於LPS對照組之百分比表示。利用非線性擬合計算ED₅₀(使用Graph Pad Prism軟體及S型劑量反應擬合)。

ED₅₀-值為正在探討的化合物相對於其抑制LPS-誘導嗜中性白血球湧入BALF之半最大有效劑量。因此，ED₅₀-值極小表示，LPS曝露後，各種化合物防止嗜中性白血球湧入肺組織之能力良好，故而表示，各種化合物預防肺組織發炎之能力良好。由於ED₅₀-值不像IC₅₀值一樣，並非大鼠之活體外分析結果，而是活體內分析結果，且由於此處不僅測量LPS-曝露後PDE4B酶之直接抑制，還測量嗜中性白血球湧入肺組織情況，故ED50值已為衡量一種化合物是否適合在類似COPD及氣喘(二者皆為發炎性疾病)之發炎性呼吸道疾病中作為治療劑之極其靈敏參數。

大鼠曝露至LPS導致嗜中性白血球明顯湧入BALF。

大鼠之經化合物實例1、實例2、先前技術化合物A及先前技術化合物D預處理導致LPS-誘導嗜中性白血球湧入BALF受抑制。表E中提供多種化合物之ED₅₀計算值。

以實驗測定本發明化合物之ED₅₀-值-意思是就實例1(ED₅₀=0.31 mg/kg體重)及實例2(ED₅₀=0.1 mg/kg體重)而言-證實，在該試驗中，此等本發明化合物，實例1及實例2之效力比先前技術化合物A及D高出3至66倍。

因此，本發明化合物顯示防止嗜中性白血球湧入肺組織之效力更佳，故而係很適合治療發炎性呼吸疾病(諸如，氣喘及COPD)的治療劑。

5.3清醒大鼠之胃排空及胃腸道蠕動

為確定適合作為治療性PDE4抑制劑之活性劑，有必要確定正在論及之化合物在不引起明顯胃腸道副作用之劑量下是否有效。

已知胃腸道副作用在PDE4抑制劑領域內係顯著(參見Diamant,Z.,Spina,D.；「PDE4-inhibitors：a novel targeted therapy for obstructive airways disease」，Pulm.Pharmacol.Ther.2011,24(4),pp.353-360以及Press,N.J.；Banner,K.H.；「PDE4 inhibitors-A Review of the Current Field」；Progress in Medicinal Chemistry 2009,47；pp.37-74)。

上文實驗1.1及1.2已顯示，本發明化合物就PDE4B酶抑制而言明顯更有效及/或就防止嗜中性白血球湧入肺組織而言更有效，且因此，優於WO 2009/050248中所揭示之結構上相近的化合物，特定言之，與化合物A、B、C及D相比。

為評估本發明化合物是否引起胃腸道副作用，在業已投與本發明化合物給大鼠30分鐘後，給大鼠餵食包含硫酸鋇之試驗餐。此後，測試該等大鼠中胃排空及/或胃腸道蠕動是否受此等化合物存在之影響。

如下所述，調查化合物實例1及實例2對清醒大鼠之胃排空及胃腸道蠕動之影響。使用體重為130-160 g之兩性韋斯大鼠(年齡：雄性7 wk，雌性8 wk)。動物來自當地許可經銷商，在使用前需檢疫至少四天，在此期間，動物在常規動物護理程序下供養。將多達5隻動物之組別圈養在溫控及濕控房間內籠中，光/暗週期為光照自6 a.m.至6 p.m開啟。動物可自由取用一般齧齒類食物及水。在實驗當日將動物送至實驗室。使用硫酸鋇試驗餐判定胃排空及小腸推進。

五隻大鼠控制：使用每種性別(n=10)之WI(Han)。實驗前17小時讓動物禁食，但不限制飲水。投與正在調查的藥物(將藥物懸浮於0.5% Natrosol溶液中，濃度為10 ml/kg體重)或負控制(僅投與媒劑，10 ml/kg體重)30分鐘(口服)後，投與大鼠藥效研究中所得之ED₅₀之3倍、10倍或30倍劑量之經計算試驗餐。

藉由管飼法口服投與試驗餐(於10 ml脫鹽水之7.5 g硫酸鋇懸浮液)，劑量為2 ml/100 g體重。投與試驗餐三十分鐘後，在異氟烷深度麻醉時藉由頸椎脫臼法處死動物。接著藉由開腹手術曝露並移除胃及腸。

將移除的胃稱重，接著切開，移除內容物，並再次將空胃稱重。

藉由使用尺直接測量確定佈滿硫酸鋇之腸長度與腸總長度之關係。

評估胃排空

通過滿胃及空胃之重量差計算出胃內容物，並規範化為100 g體重。因此，重量差上升表明胃排空有所削弱，而重量差降低表明胃排空有所增強。

評估腸道蠕動

藉由使用尺直接測量確定佈滿硫酸鋇之腸長度(藉由目測判斷)與腸總長度(自幽門至直腸)之關係。

以腸內硫酸鋇相對於腸總長度所移動之百分比來計算腸道蠕動。因此，腸道蠕動長度增加表明腸道蠕動加快，而腸道蠕動長度減少表明腸道蠕動減慢。

統計學

數據表示為平均值±標準差(SD)。就每一劑量而言，當ANOVA係顯著時，使用方差(ANOVA)分析及後設鄧恩檢定(post hoc Dunnett test)進行比較，使各組與對照組比較。p<0.05視為顯著。

因此，本發明化合物並不表現統計上相關的胃腸道副作用，甚至在高達ED₅₀-劑量之30倍之劑量亦如此，因為如圖1a及b及2a及b中所示，接受實例1或2之大鼠甚至在高達ED₅₀-劑量之30倍之劑量下既不顯示胃排空之實質上之增強或削弱，亦不顯示腸道蠕動實質上之加快或減慢。

就實例1而言，顯示胃排空在3倍ED₅₀劑量及10倍ED₅₀劑量下並無相關差異，且在30倍ED₅₀劑量下，重量差/體重僅顯示極其微小的提升。然而，對應接受實例化合物1之腸道蠕動與彼等負控制之腸道蠕動相比，並不顯示明顯差異，甚至高達30倍ED₅₀劑量亦一樣。

就實例2而言，與負控制相比，在實例化合物2之所有所測劑量期間，胃排空及腸道蠕動皆不顯示相關差異，甚至在30倍ED₅₀劑量下亦不顯示相關差異。

因此，本發明化合物不僅就PDE4B抑制而言比WO 2009/050248中所揭示之化合物效力更強(如實驗1.1及1.2中所示)，而且不顯示相關胃腸道副作用。

6.適應症

式I化合物在不同治療領域內具有廣泛潛力。尤其要提到彼等應用，考慮到根據本發明式I化合物之醫藥功效而較佳適合作為PDE4抑制劑。實例包括呼吸或胃腸道疾病或疾患、關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病、癌症，以及週邊或中樞神經系統疾病。

特別應該提及的是，預防及治療伴隨黏液產生增加、發炎及/或呼吸道阻塞性疾病之呼吸及肺部疾病。實例包括急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或竇炎、慢性鼻炎或竇炎、氣喘、肺泡炎、農民病(Farmer's disease)、呼吸道過度反應、傳染性支氣管炎或肺炎、小兒氣喘、支氣管擴張、肺纖維化、ARDS(急性成人呼吸窘迫症候群)、支氣管水腫、肺水腫、支氣管炎、由多種病因所引起之肺炎或間質性肺炎，諸如吸氣、吸入毒氣或由心臟衰竭、輻照、化療、囊性纖維化或膠稠性黏液病或α1-抗胰蛋白酶缺乏症所導致之支氣管炎、肺炎或間質性肺炎。

同樣值得一提的是，胃腸道之發炎性疾病之治療。實例包括膽囊炎症之急性或慢性發炎性變化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性假息肉、幼年性息肉、深部囊性結腸炎、腸壁囊樣積氣(pneumatosis cystoides intestinale)、膽管及膽囊疾病(例如，膽結石及聚結(conglomerate))、關節之發炎性疾病(諸如，類風濕性關節炎)或皮膚及眼睛之發炎性疾病。

還應該提到治療結節病。

還應該提到治療癌症。實例包括所有形式之急性及慢性白血病(諸如急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血病)以及骨腫瘤(諸如，例如骨肉瘤)及各種膠質瘤(諸如，例如寡樹突膠質瘤及神經膠質母細胞瘤)。

還應該提到預防及治療週邊或中樞神經系統疾病。該等疾病之實例包括抑鬱症、雙相抑鬱症或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風、缺氧或顱腦創傷所引起之腦損傷。

尤其較佳地，本發明係關於式I化合物於製備醫藥組合物之用途，其用於治療包括肺之上呼吸道與下呼吸道之發炎性或阻塞性疾病，諸如，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴張、囊性纖維化、特發性肺纖維化、纖維性肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性竇炎、氣喘、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，尤其係 COPD、慢性支氣管炎及氣喘。

最佳係使用式I化合物治療發炎性與阻塞性疾病，諸如，COPD、慢性支氣管炎、慢性竇炎、氣喘、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎，尤其係COPD、慢性支氣管炎及氣喘。

亦較佳係使用式I化合物治療週邊或中樞神經系統疾病，諸如，抑鬱症、雙相抑鬱症或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風、缺氧或顱腦創傷所引起之腦損傷。

亦較佳係使用式I化合物治療眼睛之發炎性疾病，特定言之，治療「乾眼」症候群及治療青光眼。患有「乾眼」症候群之個體飽受眼部不適(乾燥、砂礫感；瘙癢；刺痛/燒灼；疼痛/酸痛)及視力障礙之苦。磷酸二酯酶4(PDE4)酶藉由降解第二信使cAMP來調控宿主之生物過程。PDE4抑制劑已經作為抗炎治療而深入研究，因為已知cAMP濃度上升可減弱多種細胞類型之發炎性反應(參見Govek等人，Bioorganic & Med.Chem.Lett 20,(2010),pp.2928-2932)。

另外，亦較佳係使用式I化合物治療眼睛疾病，特定言之係治療青光眼，因為已顯示cAMP濃度上升可保護視網膜神經節細胞免受可誘發細胞死亡之高細胞內壓力(IOP)(參見Seki T.等人，J Mol Neurosci.2011 Jan；43(1)：30-4.)，而cAMP升高與IOP降低有關(參見Naveh N.等人，Br J Ophthalmol.2000 Dec；84(12)：1411-4)，青光眼發展之主要原因。

7.組合

式I化合物可單獨使用或與其他根據本發明式I之活性物質結合使用。若需要，式I化合物亦可與其他藥理活性物質組合使用。較佳係為此目的使用選自以下物質之活性物質，例如，β擬似劑、抗膽鹼激導性劑、腎上腺皮質類固醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、MRP4-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組織胺、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑、NSAIDS、COX 2抑制劑、EP 4-受體拮抗劑、DPP4-抑制劑或其雙重或三重組合，諸如，例如式I化合物與一或兩種選自以下之化合物之組合˙EP4-受體拮抗劑、DPP4抑制劑、NSAIDS、COX 2抑制劑及腎上腺皮質類固醇，˙β擬似劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑，˙抗膽鹼激導性劑、β擬似劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑，˙PDE4-抑制劑、腎上腺皮質類固醇、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑，˙EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4-拮抗劑，˙EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑，˙CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑(誘導型一氧化氮合成酶-抑制劑)、(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物蝶吟(下文稱為「BH4」)及其衍生物(如WO 2006/120176中所提到的)以及SYK-抑制劑(脾酪胺酸激酶抑制劑)，˙抗膽鹼激導性劑、β擬似劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑及MRP4-抑制劑。

本發明亦係關於三種活性物質之組合，分別選自上述類別化合物之一者。

所用合適之β擬似劑較佳係選自以下物質之化合物：沙丁胺醇、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特洛(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、阿福模特羅(arformoterol)、凈特羅(zinterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特洛(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、磺特羅(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、妥鲁特羅(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺醯胺、5-[2-(5.6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1.4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁基胺基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6- 羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧基-3.4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基)-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基)乙醇、視情況呈消旋物、對映異構物、非對映異構物形式及視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑化物或水合物之形式。

根據本發明，β擬似劑之酸加成鹽較佳係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。在上述酸加成鹽中，根據本發明之鹽酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸之鹽尤佳。

所用抗膽鹼激導性劑較佳係選自以下化合物：噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽、曲司銨鹽、2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴、2,2-二苯基丙酸東莨菪醇酯甲溴、2-氟-2,2-二苯基乙酸東莨菪醇酯甲溴、2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴、3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴、3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、4,4'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴、4,4'-二氟二苯乙醇酸東莨若醇酯甲溴、3,3'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴、3,3'-二氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、9-羥基-茀-9-甲酸托品醇酯-甲溴、9-氟-茀-9-甲酸托品醇酯-甲溴、9-羥基-芴-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-氟-茀-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-甲基-茀-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-甲基-茀-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、環丙基托品二苯乙醇酸酯甲溴、環丙基托品2,2-二苯基丙酸甲溴、環丙基托品9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸酯甲溴、環丙基托品9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴、環丙基托品9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸酯甲溴、環丙基托品9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴、環丙基托品4,4'-二氟二苯乙醇酸甲酯甲溴、9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯-甲溴、9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-乙基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-二氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-羥基甲基-二苯并哌喃-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴，視情況呈其溶劑化物或水合物之形式。

在上述鹽中，陽離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、格隆銨及曲司銨為藥理活性成份。就陰離子而言，上述鹽可較佳地包含氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽，而氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽較佳係作為抗衡離子。在所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽尤佳。

尤其重要的是噻托溴銨。在噻托溴銨之情況中，根據本發明之醫藥組合較佳包含其結晶噻托溴銨單水合物形式，此係從WO 02/30928得知。若在根據本發明醫藥組合中使用呈無水形式之噻托溴銨，則較佳使用無水結晶噻托溴銨，此係從WO 03/000265得知。

此處所用腎上腺皮質類固醇較佳係選自以下化合物：去氫皮質醇、強體松、布替可特丙酸鹽(butixocortpropionate)、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、倍塔米松(betamethasone)、地氟可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-氟甲基6,9-二氟-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸酯及(S)-(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基)6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-17-丙酸基氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸酯，視情況呈其消旋物、對映異構物或非對映異構物之形式及視情況呈其鹽及衍生物、溶劑化物及/或水合物之形式。

類固醇尤佳係選自氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、地塞米松、NS-126、(S)-氟甲基6,9-二氟-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸酯及(S)-(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基)6,9-二氟-11-羥基-16- 甲基-3-側氧基-17-丙酸基氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸酯，視情況呈其消旋物、對映異構物或非對映異構物之形式及視情況呈其鹽及衍生物、溶劑化物及/或水合物之形式。

類固醇之任何引用包括引用其可存在之任何鹽或衍生物、水合物或溶劑化物。類固醇之合適鹽及衍生物之實例可為：其鹼金屬鹽(諸如，例如，鈉鹽或鉀鹽)、磺苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。

其他可用PDE4抑制劑較佳係選自以下化合物：英洛菲林(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(ariflo(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、苯芴醇(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、普樂非林(arofyllin)、阿替唑蘭(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-側氧基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、(-)p-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮、3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯啶酮、順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4- (3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸鹽、(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸鹽、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，視情況呈消旋物、對映異構物或非對映異構物之形式及視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑化物及/或水合物之形式。

所謂與藥理上可接受之酸之酸加成鹽(可形成上述PDE4-抑制劑)意思是(例如)選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。

可用之EP 4受體拮抗劑較佳係選自以下之化合物：[N-{[4-(5,9-二乙氧基-6-側氧基-6,8-二氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7基)-3-甲基苄基]磺醯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺]；5-丁基-2,4-二氫-4-[[2'-[N-(3-甲基-2-噻吩-羰基)胺磺醯基]聯苯基-4-基]甲基]-2-[(2-三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮； (4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸；N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺；4-[[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]-5-甲基-N-[(2-甲基苯基)磺醯基]-2-呋喃甲醯胺；11α,15α-二羥基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-9-側氧基-17,18,19,20-四降-5-硫雜-13(E)前列腺酸甲酯；4-氰基-2-[[2-(4-氟-1-萘基)-1-氧丙基]胺基]-苯丁酸及N-{2-[4-(4,9-二乙氧基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙醯基}苯磺醯胺。

可用之NSAIDS較佳係選自以下化合物：乙醯氯酚酸、阿西美辛(Acemetacin)、阿司匹靈(Acetylsalicylsäure)、阿氯酚酸(Alclofenac)、阿明洛芬(Alminoprofen)、安芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、哌氨托美丁(Antolmetinguacil)、阿尼羅酸(Anirolac)、安曲非寧(Antrafenin)、阿扎丙宗(Azapropazon)、貝諾酯(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、賓達利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布克力嗪酸(Bucloxinsäure)、布可隆(Bucolom)、丁苯羥酸、布馬地宗(Bumadizon)、布替布芬、布替香特(Butixirat)、卡巴匹林鈣(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(Carprofen)、三水楊酸膽鹼鎂(Cholin Magnesium Trisalicylat)、塞利西蔔(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛諾昔康(Cinnoxicam)、環氯茚酸(Clidanac)、氯丁扎利 (Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、雙氯芬酸(Diclofenac)、二氟尼柳(Diflunisal)、屈惡昔康(Droxicam)、依爾替酸(Eltenac)、恩芬明酸(Enfenaminsäure)、依特柳酯(Etersalat)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamat)、依托考昔(Etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、聯苯乙酸(Felbinac)、聯苯丁酮酸(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、非諾洛芬(Fenoprofen)、芬噻唑酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、普拉宗(Feprazon)、氟羅布芬(Flobufen)、氟喹氨苯酯(Floctafenin)、氟芬那酸(Flufenaminsäure)、氟苯柳(Flufenisal)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋羅芬酸(Furofenac)、呋普洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、異丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚布洛芬(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯扎利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯諾昔康(Lornoxicam)、氯索洛芬(Loxoprofen)、鲁米考昔(Lumiracoxib)、甲氯芬那酸(Meclofenaminsäure)、甲氯芬酯(Meclofen)、甲芬那酸(Mefenaminsäure)、美洛昔康(Meloxicam)、美沙拉秦(Mesalazin)、咪洛芬 (Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、萘普生(Naproxen)、尼氟酸(Nifluminsäure)、奧沙拉秦(Olsalazin)、奧沙普秦(Oxaprozin)、羥平鈉(Oxipinac)、羥基得泰松(Oxyphenbutazon)、帕瑞考昔(Parecoxib)、苯基丁氮酮(Phenylbutazon)、培鲁比洛芬(Pelubiprofen)、匹美諾芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡羅昔康(Priroxicam)、吡咯洛(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普立非酮(Prifelon)、百路達(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、普羅喹宗(Proquazon)、普羅替辛酸(Protizininsäure)、羅非昔布(Rofecoxib)、氯馬扎利(Romazarit)、水楊醯胺(Salicylamid)、水楊酸(Salicylsäure)、沙米司坦(Salmistein)、沙那西定(Salnacedin)、雙水楊酯(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、他尼氟酯(Talniflumat)、替尼達普(Tenidap)、替諾柳(Tenosal)、替諾昔康(Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸(Tiaprofensäure)、塔拉米(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(Timegadin)、替諾立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(Tolfenaminsäure)、甲苯醯吡啶乙酸(Tolmetin)、烏芬那酯(Ufenamat)、戊地昔布(Valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(Zaltoprofen)及唑利洛芬(Zoliprofen)。

可用之COX2-抑制劑(Coxibe)較佳係選自以下化合物：塞利西蔔、美洛昔康、依托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔、羅非昔布及戊地昔布。

可用之LTD4-拮抗劑較佳係選自以下化合物：孟魯司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧甲基]苯基]乙酸，視情況呈消旋物、對映異構物或非對映異構物之形式、視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽之形式及視情況呈其鹽及衍生物、溶劑化物及/或水合物之形式。

所謂與藥理上可接受之酸之酸加成鹽(可形成LTD4-拮抗劑)意思是(例如)選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。所謂可形成LTD4-拮抗劑之鹽或衍生物意思是(例如)鹼金屬鹽(諸如，例如，鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。

所用之EGFR-抑制劑較佳係選自以下之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- 喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-甲磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反式-4-[(二甲胺基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-乙磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-乙醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4- 基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4- [(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-二甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥單抗(trastuzumab)、ABX-EGF及MabICR-62，視情況呈其消旋物、對映異構物或非對映異構物之形式、視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、其溶劑化物及/或水合物之形式。

所謂與藥理上可接受之酸之酸加成鹽(可形成EGFR-抑制劑)意思是(例如)選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。

可用之多巴胺激動劑之實例較佳包括選自以下之化合物：溴麥角環肽(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角隱亭(α-dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、硫丙麥角林(pergolide)、鹽酸普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維爾松(viozan)。任何參考上述多巴胺激動劑在本發明範圍內包括參考可能存在之任何藥理上可接受之酸加成鹽及視情況其水合物。所謂可藉由上述多巴胺激動劑形成之生理上可接受之酸加成鹽的意思是(例如)選自以下酸之醫藥上可接受之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸。

H1-抗組織胺之實例較佳包括選自以下之化合物：依匹期汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯菲安明(cexchlorpheniramine)、苯拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯氧基胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、氯雷他定 (desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。上述H1-抗組織胺之任何參考在本發明範圍內包括參考任何可能存在之藥理上可接受之酸加成鹽。

PAF-拮抗劑之實例較佳包括選自以下之化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環戊并-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯。

所用之MRP4-抑制劑較佳係選自以下之化合物：N-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸、脫氫表雄甾酮3-葡糖醛酸化物、脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉齊普(dilazep)、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖醛酸化物、雌二醇3,17-二硫酸鹽、雌二醇3-葡糖醛酸化物、雌二醇3-硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、氟比洛芬、葉酸、N5-甲醯基-四氫葉酸、甘胺膽酸鹽、環石膽酸硫酸鹽、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚布洛芬(indoprofen)、酮洛芬、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤(methotrexate)、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲胺基)-3-側氧基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖醛酸化物、硝基苄基巰基嘌呤核苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、西地那非(sildenafil)、磺吡酮、牛磺鵝去氧膽酸鹽(taurochenodeoxycholate)、牛磺膽酸鹽、牛去氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、拓撲替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及托普司特(zaprinast) 、雙嘧達莫(dipyridamole)，視情況呈其消旋物、對映異構物、非對映異構物及藥理上可接受之酸加成鹽及水合物之形式。

所謂與藥理上可接受之酸之酸加成鹽意思是(例如)選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。

可用作iNOS抑制劑之化合物係選自下列之化合物：S-(2-胺基乙基)異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、AMT、L-刀豆胺酸、2-亞胺基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫代瓜胺酸、S-乙基硫代瓜胺酸、L-NA(N^ω-硝基-L-精胺酸)、L-NAME(N^ω-硝基-L-精胺酸甲酯)、L-NMMA(N^G-單甲基-L-精胺酸)、L-NIO(N^ω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸)、L-NIL(N^ω-亞胺基乙基-離胺酸)、(S)-6-亞胺乙基-2-胺基-己酸(1H-四唑-5-基)-醯胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)1400W、(S)-4-(2-亞胺乙基-乙硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO 01/62704)、2-((1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-6-三氟甲基-菸鹼腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-4-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-5-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、(2S.4R)-2-胺基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯硫基)-4-噻唑-5-基-丁烷-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-5-氯-菸鹼腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁硫基)-6-甲氧基-菸鹼腈(WO 02/090332)、經取代的3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺(諸如，例如，AR-C102222(J.Med.Chem.2003,46,913-916)、(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-二環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)、(4R,SR)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑啶-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-胺基四氫生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯醯胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future 2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-醯胺(BBS-2)(Drugs Future 2004,29,45-52)及其醫藥鹽、前藥或溶劑化物。

iNOS-抑制劑之實例在本發明範圍內亦可包括反義寡核苷酸，尤其係彼等結合iNOS-編碼核酸之反義寡核苷酸。例如，WO 01/52902描述反義寡核苷酸，尤其係結合iNOS編碼核酸，以調控iNOS表現之反義寡核苷酸。因此，考慮到其等對iNOS-抑制劑之相似效果，尤其如WO 01/52902中所描述之iNOS-反義寡核苷酸亦可與本發明PDE4-抑制劑組合。

可用作SYK-抑制劑之化合物較佳係選自以下之化合物：2-[(2-胺基乙基)胺基]-4-[(3-溴苯基)胺基]-5-嘧啶甲醯胺；2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基]-3-吡啶甲醯胺；6-[[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮；N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺7-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(2-噻吩基)-1,6-萘啶-5-基-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-(7-苯基-1,6-萘啶-5-基)-1,3-丙二胺；N-[7-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-萘啶-5基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4'-甲基[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二乙基胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(4-甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]1,3-丙二胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N,N-二甲基-1,6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,5-戊二胺；3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇；4-[5-(4-胺基丁氧基)-1,6-萘啶-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；4-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]胺基]-1-丁醇；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N-甲基-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N'-甲基-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺；1-胺基-3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；N-[(2-胺基苯基)甲基]-7-[4-(二甲胺基)苯基]1,6-萘啶-5-胺；N-[7-[6-(二甲胺基)[1,1'-聯苯基]-3-基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[3-氯-4-(二乙基胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)-3-甲氧基苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3- 丙二胺；N-[7-[4-(二乙基胺基)苯基]-3-甲基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3'-氟[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺，N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；N,N'-雙(3-胺基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二胺；N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；N5-(3-胺基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(苯基甲基)-2,5-二胺；N-[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(2'-氟[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3,4-二甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；1-胺基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；1-胺基-3-[[7-(2'-氟[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；1-胺基-3-[[7-(4'-甲氧基[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；1-胺基-3-[[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；N-[7-(4'-甲氧基[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；1-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]胺基]-2-丙醇；2-[[2-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]胺基]乙基]硫基]-乙醇；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-1,6-萘啶-5-胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-4-嘧啶基-1,6-萘啶-5-胺；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-環己二胺；N,N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-7-基]N,N-二甲基-苯胺；1-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇；1-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-3-吡啶醇；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1,6-萘啶-5-胺；1-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶甲醯胺；1-[3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]胺基]丙基]-2-吡咯烷酮； N-[3'-[5-[(3-胺基丙基)胺基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-聯苯基]-3-基]-乙醯胺；N-[7-(4'-氟[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[4'-[5-[(3-胺基丙基)胺基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-聯苯基]-3-基]-乙醯胺；N-[7-[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]甲基胺基]-丙腈；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-萘啶-5-胺；(1R.2S)-N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-環己二胺，N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-苯二甲胺；N-[7-[4-(二乙基胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；N-[7-[3'.5'-雙(三氟甲基)[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,6-萘啶-5-基].3-丙二胺；N-[7-(3'-甲氧基[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3'-氟[1,1'-聯苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；4-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇；N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-環己二胺；7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-萘啶-5-胺；N-[7-[3-溴-4-(二甲胺基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N-[7-[4-[[3-(二甲胺基)丙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-環己二胺；N-[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5- 基]-1,4-環己二胺；N-[7-[4-(二甲胺基)-3-甲氧基苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-環己二胺；N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-環己二胺；N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-環己二胺；4-[[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-環己醇；N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；N,N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；4-[[7-[4-[[3-(二甲胺基)丙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-環己醇；N-[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；[3-[[5-[(3-胺基丙基)胺基]-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2-基]胺基]丙基]-胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯。

本發明進一步係關於包含三重組合之醫藥製劑，其包含一種式I、II或III化合物以及兩種其他活性劑，該等活性劑彼此獨立地選自上述組別之活性劑，諸如另一PDE4B-抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β擬似劑、腎上腺皮質類固醇、EGFR-抑制劑、MRP4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、iNOS-抑制劑、PAF-拮抗劑、H1-抗組織胺、多巴胺激動劑、 SYK抑制劑。本發明進一步係關於此一雙重或三重組合之製備以其於治療呼吸疾患之用途。

8.調配物

適合投與之形式為(例如)錠劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入粉劑或氣溶膠。在各種情況中，醫藥有效化合物之含量應於總組合物之0.1至90 wt.%，較佳0.5至50 wt.%之範圍，即呈足以達到下文所指定劑量範圍之量。

製劑可以口服投與，成錠劑形式，作為粉劑、作為包粉劑膠囊(例如，硬明膠膠囊)、作為溶液或懸浮液。當藉由吸入活性物質投藥時，組合可作為粉劑、作為水溶液或乙醇水溶液或使用推進劑氣體調配物給藥。

因此，較佳地，醫藥調配物之特徵在於一或多種根據上述較佳實施例之式I化合物之含量。

尤佳的是，式I化合物係口服投與，及亦尤佳的是，一天投與一次或兩次。合適錠劑可藉由將活性物質與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑(諸如，碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖)、崩解劑(諸如，玉米澱粉或海藻酸)、結合劑(諸如，澱粉或明膠)、潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂或滑石粉)及/或用於延遲釋放之試劑(諸如，羧甲基纖維素、酞酸醋酸纖維素或聚乙酸乙烯酯))混合而得到。錠劑亦可包含若干層體。

包衣錠劑可相應地藉由為類似於錠劑所生產的核心塗上通常用於錠劑包衣之物質(例如，可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)而製備。為達到延遲釋放或預防不相容性，核心亦可由若干層體組成。同樣，錠劑包衣可由若干層體組成以達到延遲釋放，可使用上述用於錠劑之賦形劑。

根據本發明之含活性物質或其組合之糖漿還可包含甜味劑(諸如糖精、環己胺磺酸鹽、甘油或糖)及增味劑(例如，香料，諸如，香草或柳橙抽出物)。其亦可包含懸浮液佐劑或增稠劑(諸如，羧基甲基纖維素鈉)、潤濕劑(諸如，例如，脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或保存劑(諸如，p-羥基苯甲酸鹽)。

包含一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可(例如)藉由將活性物質與惰性載劑(諸如，乳糖或山梨糖醇)混合，並將其壓入明膠膠囊中而製備。

合適栓劑可(例如)藉由與為此目的而提供之載劑(諸如，中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而製得。

可使用之賦形劑包括(例如)水、醫藥上可接受之有機溶劑，諸如，石蠟(例如，石油餾份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、單官能醇或多官能醇(例如，乙醇或甘油)、載劑(諸如，例如，天然礦物粉(例如，高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉(例如，高度分散的矽酸及矽酸鹽)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如，木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷硫酸鈉)。

經口服投與而言，錠劑自然可包含除上述載劑外之添加劑(諸如，檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣)連同各種添加劑 (諸如，澱粉，較佳係馬鈴薯澱粉)、明膠等等，另外，在壓錠製程的同時可使用潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂、十二烷硫酸鈉及滑石)。就水性懸浮液而言，活性物質可與除上述賦形劑外之各種增味劑或著色劑組合。

亦較佳的是，式I化合物係藉由吸入投與，尤佳的是，一天投與一次或兩次。為此，式I化合物需製成適合吸入之形式。可吸入製劑包括可吸入粉劑、含推進劑之定劑量氣溶膠或無推進劑之可吸入溶液，其可視情況與習知生理上可接受之賦形劑呈混合物存在。

在本發明範圍內，術語無推進劑之可吸入溶液亦包含濃縮液或無菌即用型可吸入溶液。本說明書下一部分中詳細根據本發明可使用之製劑。

可吸入粉劑

若式I活性物質係與生理上可接受之賦形劑呈混合物存在，則可使用以下生理上可接受之賦形劑製備根據本發明之可吸入粉劑：單醣類(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、雙糖類(例如，乳糖、蔗糖、麥芽糖)寡糖及多糖(例如，聚葡萄糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(例如，氯化鈉、碳酸鈣)或該等賦形劑相互組合之混合物。較佳地，使用單糖或雙糖類，但較佳係使用(特定言之，但不限於)呈水合物形式之乳糖或葡萄糖。為本發明之目的，乳糖為尤佳賦形劑，而乳糖單水合物為最佳。自先前技術已知的是，製備根據本發明之可吸入粉劑之方法係藉由研磨及微粉化，並藉由最終一起混合組分。

含推進劑之可吸入氣溶膠

根據本發明可使用之含推進劑之可吸入氣溶膠可包含溶解於推進劑氣體或呈分散形式之式I化合物。自先前技術已知可用以製備根據本發明之吸入氣溶膠之推進劑氣體。合適推進劑氣體係選自烴(諸如，n-丙烷、n-丁烷或異丁烷)及鹵代烴(諸如，較佳甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物)。上述推進劑氣體可單獨使用或以其混合物使用。尤佳推進劑氣體係選自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物之氟化烷衍生物。根據本發明用途範圍所用之推進劑驅動之吸入氣溶膠亦可包含其他成份，諸如，共溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有該等成份係此項技術中已知。

無推進劑之可吸入溶液

根據本發明之式I化合物較佳係用以製備無推進劑之可吸入溶液及可吸入懸浮液。為此目的所用之溶劑包括水性溶液或醇溶性，較佳乙醇溶液。溶劑可為水本身或水及乙醇之混合物。使用合適酸將溶液或懸浮液調整為2至7之pH，較佳2至5。可使用選自無機或有機酸之酸調整pH。尤其合適之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其合適之有機酸之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可使用業已與活性物質之一者形成酸加成鹽之酸。在有機酸中，青睞抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸。若需要，亦可使用上述酸之混合物，尤其在除其酸化性能之外具有其他特性之酸之情況中，例如，如香料、抗氧化劑或錯合劑，諸如(例如)，檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，尤佳係使用鹽酸來調整pH。

可為此目的將共溶劑及/或其他賦形劑添加至根據本發明所用之無推進劑之可吸入溶液。較佳共溶劑為彼等包含羥基基團或其他極性基團之溶劑，例如，醇-尤其異丙醇、二元醇-尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。術語賦形劑及添加劑在本文中係指任何並非活性物質，但可與活性物質調配於藥理上適宜的溶劑中之藥理上可接受之物質，目的係改良活性物質調配物之定性性質。較佳地，該等物質不具藥理效用，或者與所需治療相關之明顯藥理效用或至少無不需要之藥理效用。賦形劑及添加劑包括(例如)表面活性劑(諸如，大豆卵磷脂、十八烯酸)、山梨醇酐酯(諸如，聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯啶酮、其他穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或保證或延長醫藥調配物成品存放期之保存劑、香料、維生素及/或其他此項技術中已知之添加劑。添加劑亦包括藥理上可接受之鹽(諸如，氯化鈉)作為等滲劑。較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如，抗壞血酸(例如，前提為其未被用以調節pH)、維生素A、維生素E、生育酚及類似維生素或人體內產生之維生素原。保存劑可用以保護調配物免受病原菌污染。合適保存劑為彼等此項技術中已知之保存劑，尤其氯化十六烷基吡啶、氯化苄二甲烴銨或苯甲酸或苯甲酸鹽(諸如，以自先前技術中已知之濃度之苯甲酸鈉)。

就上述治療形式而言，提供一種用於治療呼吸疾患之藥劑之即用型包裝，其包含包括(例如)呼吸疾病、COPD或氣喘與二氫噻吩并嘧啶以及一或多種選自彼等上述者之組合伴侶之單字之內置說明書。

圖1a：接受實例1之大鼠之胃排空

圖1b：接受實例1之大鼠之腸道蠕動

圖2a：接受實例2之大鼠之胃排空

圖2b：接受實例2之大鼠之腸道蠕動

圖3a：實例2之無水形式A之X-射線粉末繞射圖

圖3b：實例2之無水形式B之X-射線粉末繞射圖

圖3c：實例2之二水合物形式C之X-射線粉末繞射圖

圖4a：實例2之無水形式A之示差掃描熱量法(DSC)(DSC表明熔融吸熱在約235℃，接著當持續加熱至熔融以上時分解)

圖4b：實例2之無水形式A之熱解重量分析(TGA)(TGA指示非溶劑化形式，如可忽視不計之揮發內容物(高達熔融溫度之最小重量損失(0.145%)所顯示)

圖5a：實例2之無水形式B之示差掃描熱量法(DSC)(DSC指示在約218℃下發生固-固轉變或同時熔融/再結晶。所得形式最有可能係無水形式A，如熔融放熱在235℃所顯示，與形式A熔點一致。在形式A熔融後，當加熱至240℃以上時，該化合物被分解)

圖5b：實例2之無水形式B之熱解重量分析(TGA)(TGA顯示形式B之揮發內容物(指非溶劑化形式)可忽視不計，如高達熔融溫度之最小重量損失(0.057%)所顯示)

圖6a：實例2之二水合物形式C之示差掃描熱量法(DSC)(DSC表明發生低溫脫水作用，如在<100℃下之大幅吸熱所顯示。脫水固體最有可能係形式A，如在約236℃係發生熔融吸熱(形式A之特徵)所顯示。形式A在加熱至高於熔融溫度時被分解)，

圖6b：實例2之二水合物形式C之熱解重量分析(TGA)(TGA顯示形式C之重量大幅損失，表明藉由在<100℃下加熱發生脫水作用。脫水物質(可能為形式A)在高達熔融(自100℃至236℃)下顯示幾乎無重量損失，與之前形式A之觀測結果一致)

Claims

一種式I化合物，其中環A係可視情況包含一或二個氮原子之6員芳環，及其中R為Cl，及其中R可位於環A之對位、間位或鄰位，其中S*為代表對掌性中心之硫原子，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物。
如請求項1之化合物，其中R為Cl，及其中R係位於環A之對位，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物。
如請求項1或2之化合物，其中環A係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及嘧啶基，及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物。
如請求項1或2之化合物，其為式II化合物及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物。
如請求項1或2之化合物，其為式III化合物及其所有醫藥上可接受之鹽、其對映異構物及消旋物。
如請求項1或2之化合物，其中S*代表硫原子，其代表呈R-組態之對掌性中心。
如請求項1或2之化合物，其中S*代表硫原子，其代表呈S-組態之對掌性中心。
如請求項1或2之化合物，其用作藥劑。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62Å、6.82Å及10.09Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62Å、4.17Å及3.66Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62Å、6.82Å、10.09Å、3.93Å及4.94Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶無水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.62Å、4.17Å、3.66Å、3.73Å及18.47Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶二水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶二水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12Å、4.29Å及5.15Å。
如請求項5之化合物，其中該式III化合物係結晶二水化合物，其在X-射線粉末繞射圖顯示反射峰，d-值為4.12Å、4.29Å、5.15Å、3.95Å及3.36Å。
一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病之藥劑。
如請求項17之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自呼吸疾病、胃腸疾病、關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病、癌症及週邊或中樞神經系統疾病。
如請求項18之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自伴隨黏液產生增加、呼吸道發炎及/或阻塞性疾病之呼吸疾病。
如請求項18之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自肺部疾病。
如請求項19或20之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自COPD、特發性肺纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、慢性竇炎、氣喘及慢性支氣管炎。
如請求項21之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係特發性肺纖維化。
如請求項17之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病為選自由下列組成之群之關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病：類風濕性關節炎、結節病、乾眼症候群及青光眼。
如請求項17之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。
如請求項17之用途，其中該可藉由抑制PDE4-酶而得到治療之疾病係選自抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化、急性及慢性疼痛、由中風、缺氧或顱-腦創傷所引起之腦損傷、乾眼症候群及青光眼。
一種包含如請求項1至15中任一項之化合物之醫藥組合物。
一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至15中任一項之式I、II或III化合物與一或多種選自由下列組成之群之活性物質之組合：β擬似劑、腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、其他PDE4抑制劑、NSAIDS、COX2抑制劑、EP4受體拮抗劑、EGFR-抑制劑、LTD4-拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑、MRP4-抑制劑及SYK抑制劑。
一種式VIII中間產物，及其鹽。
一種式IX中間產物，其中S*表示代表對掌性中心之硫原子，及其鹽。