JPH09301958A - 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 式［Ｉ］のピリミジン化合物［式Ｉ中、
R1はＨ、アルキル、ハロゲン、−OH、アルコキシ、ヒド
ロキシアルコキシ、−NH2；R2はＨ、−NH2等；R3は−NR
5(CH2)i−CH2OH；R4はＨ、ハロゲン、−NH2、−CN、−C
HO、−CH2OH、−CH=N−OH等；R5はＨ、アルキル；ｉは
１〜４の整数］。式［Ｉ］においてR3が式(a),(b),(c)
等である化合物［式ａ，ｂ，ｃに於て、R₆，R₇：C₁〜C₄
アルキル；R₈：Ｈ，−OH，C₁〜C₄アルキル等；R₉：Ｈ，
−OH，C₁〜C₄アルキル，ベンジルオキシ等；R¹⁰：Ｈ，
−OH，C₁〜C₄アルコキシ；ｉ：１〜４，ｍ，ｎ：０〜
４］を有効成分とする抗ロタウイルス剤。 【効果】 新規ピリミジン化合物及び関連誘導体は優れ
た抗ロタウイルス作用を有し、ロタウイルス疾患の予防
又は治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規ピリミジン化合
物及び抗ロタウイルス剤に関する。詳しくは抗ロタウイ
ルス作用を有し、ロタウイルス性疾患の予防又は治療剤
として有用な新規ピリミジン化合物及びその薬理学的に
許容可能な塩、並びに新規ピリミジン化合物又は関連誘
導体を有効成分とする抗ロタウイルス剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】現在多くのウイルス性疾患に対しては薬
効面及び安全性の面から、満足のいく薬剤はなく、優れ
た抗ウイルス剤の開発が望まれている。従来、シクロア
ルキル環を有するピリミジン関連誘導体は次のようなも
のが知られている。特開平２−３０４０８８号公報に
は、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）として周知の抗ウ
イルス剤の製造中間体として、ピリミジニルアミノ基で
置換されたシクロペンテンカルビノール化合物が開示さ
れている。特開平３−４７１６９号公報には、炭素環式
ヌクレオシドアナログの合成中間体としてシクロブチル
アミノ基を有するピリミジン誘導体が開示されている。
特開昭６０−１３０５７１号公報には、除草剤又は殺微
生物剤として有用な、シクロプロピルメチルアミノ基を
有するピリミジン誘導体が開示されている。しかしなが
ら、本発明に係わるピリミジン化合物のような構造を有
し、抗ロタウイルス作用を有する化合物の報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ロタウイルスはレオウ
イルス科のＲＮＡウイルスであり、乳幼児下痢症（白
痢）の病原体ウイルスとして知られている。ヒトでは乳
幼児の急性胃腸炎の糞便中などから発見されている。現
在ロタウイルス性疾患に対しては満足のいく治療薬はな
く、新たな抗ウイルス剤の開発が望まれ、種々の研究が
なされてきているのが現状である。本発明の目的は、抗
ロタウイルス剤として有用な新規化合物を提供すること
にある。本発明の他の目的は、該新規化合物又は関連誘
導体を含有する抗ロタウイルス剤を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規ピリミ
ジン化合物及び関連誘導体が優れた抗ロタウイルス作用
を有することを見出し、本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、次の一般式［Ｉ］

【０００６】

【化４】

【０００７】［式Ｉ中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルコキシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキ
シ低級アルコキシ基又は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2
又は−ＮＨＣＯＣＨ3 ；Ｒ3 は−ＮＲ5 （ＣＨ2 ）ｉ−
ＣＨ2 ＯＨ；Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2 Ｎ
Ｈ2 、−ＣＯＮＨ2 又は−ＣＨ＝Ｎ−Ａ（Ａは−ＯＨ又
は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基）；Ｒ5 はＨ又は
炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；ｉは1 〜4 の整数
を示す］で示されるピリミジン化合物又はその薬理学的
に許容可能な塩を提供する。又、本発明は、次の一般式
［I'］：

【０００８】

【化５】

【０００９】［式I'中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルコキシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキ
シ低級アルコキシ基又は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2
又は−ＮＨＣＯＣＨ3 ；Ｒ3'は次の（ａ）〜（ｅ）から
選ばれる基

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ5 はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルキル基；Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって、そ
れぞれ炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；Ｒ8 はＨ、
−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基
又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ；Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭
素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
ヒドロキシ低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルコキシ基、ビニル基、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは芳
香環基であって、当該芳香環基は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ
4 の低級アルキル基、ハロゲン原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ
4 の低級アルコキシ基から選ばれる置換基を有していて
もよい。ｋは0 〜4 の整数）、又は−（ＣＨ2 ）ｊ−
Ｒ’（Ｒ’はベンゾイルオキシ基又は芳香環基であっ
て、当該芳香環基は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アル
キル基、ハロゲン原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アル
コキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。ｊは
0 〜4 の整数）；Ｒ10はＨ、−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ
4 の低級アルコキシ基；あるいはＲ9 とＲ10とでメチレ
ン基（＝ＣＨ2 ）又はそれらが結合する炭素原子と共に
カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成してもよい；式（ｃ）及
び（ｅ）において、シクロアルキル環は環内の任意の位
置に二重結合を有していてもよい；ｉは1 〜4 の整数、
ｎは0 〜4 の整数、ｍは0 〜4 の整数を示す）；Ｒ4 は
Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｈ2 ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＯＮＨ2
又は−ＣＨ＝Ｎ−Ａ（Ａは−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
の低級アルキル基）；但し、ｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を
除く］で示されるピリミジン化合物又はその薬理学的に
許容可能な塩を有効成分として含有する抗ロタウイルス
剤を提供する。

【００１２】本発明の前記一般式［Ｉ］中、Ｒ1 で示さ
れる炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基は直鎖状又は分
枝鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プ
ロピル、iso-プロピル、n-ブチル又はiso-ブチル基であ
り、好ましくは、メチル又はエチル基であり、最も好ま
しくはメチル基であり：ハロゲン原子としては、塩素、
臭素、フッ素又はヨウ素原子が挙げられ、最も好ましく
は塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アル
コキシ基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ
又はn-ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ又はエト
キシ基であり、最も好ましくはメトキシ基であり：炭素
数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキシ低級アルコキシ基は、アルコ
キシ部分が直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、また
シクロアルキル環を含んでいてもよい。例えば２−ヒド
ロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒド
ロキシブトキシ又は１−ヒドロキシメチルシクロブチル
−１−メトキシ基が挙げられる。

【００１３】Ｒ4 で示されるハロゲン原子としては、塩
素、臭素、フッ素又はヨウ素原子が挙げられる。

【００１４】Ｒ5 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル又はiso-ブチル基が挙げられる。

【００１５】本発明の前記一般式［I'］中、Ｒ1 、Ｒ4
、Ｒ5 で示される基の例としては、前記一般式［Ｉ］
におけるものと同様のものが挙げられる。Ｒ6 又はＲ7
で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基は直鎖状
又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル又はiso-ブチ
ル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル又はプロピ
ル基であり、最も好ましくはメチル又はエチル基であ
る。

【００１６】Ｒ8 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロ
キシ低級アルキル基は、アルキル部分が直鎖状又は分枝
鎖状のいずれでもよく、例えばヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブチル基が
挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル又は２−
ヒドロキシエチル基であり、最も好ましくはヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチ
ル基である。

【００１７】Ｒ9 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル、エ
チル、n-プロピル又はiso-プロピル基であり、最も好ま
しくはn-プロピル又はiso-プロピル基であり：炭素数Ｃ
1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基は、アルキル部分
が直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブチ
ル基が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロ
キシプロピル基であり、最も好ましくはヒドロキシメチ
ル基であり：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基は直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキ
シ基が挙げられ、好ましくはメトキシ又はエトキシ基で
あり、最も好ましくはメトキシ基である。

【００１８】Ｒ9 で示される−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ中の
Ｒは芳香環基であって、当該芳香環基は環上に置換基を
有していてもよい。該置換基としての炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
低級アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピ
ル、n-ブチル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましくは
メチル、エチル、n-プロピル又はiso-プロピル基であ
り、最も好ましくはメチル基であり：ハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられ、最
も好ましくは塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキシ基が挙げら
れ、好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、最も好
ましくはメトキシ基である。

【００１９】Ｒ9 で示される−（ＣＨ2 ）ｊ−Ｒ’中の
Ｒ’が芳香環基である場合、当該芳香環基は環上に置換
基を有していてもよい。該置換基としての炭素数Ｃ1 〜
Ｃ4低級アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれで
もよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましく
はメチル、エチル、プロピル又はiso-プロピル基であ
り、最も好ましくはメチル基であり：ハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられ、最
も好ましくは塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキシ基が挙げら
れ、好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、最も好
ましくはメトキシ基である。Ｒ又はＲ’で示される芳香
環基としてはフェニル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ10で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルコキシ基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、
例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポ
キシ又はn-ブトキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ
又はエトキシ基である。

【００２１】Ａで示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アル
キル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル
又はiso-ブチル基が挙げられる。

【００２２】本発明の前記一般式［Ｉ］及び［I'］で示
される化合物は更に適当な酸との反応により、所望に応
じて薬理学的に許容可能な塩に変換することも、又、生
成した塩から塩基を遊離させることも出来る。本発明の
前記一般式［Ｉ］及び［I'］で示される化合物の薬理学
的に許容可能な酸付加塩を形成する酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、酢酸、マレ
イン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳
酸、酒石酸等の有機酸が挙げられ、造塩反応は常法によ
り容易に行うことが出来る。

【００２３】一般式［Ｉ］における各置換基は次のもの
が好ましい。Ｒ1 はＨ、ハロゲン原子、−ＯＨ又は炭素
数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基；Ｒ2 はＨ又は−ＮＨ
2 ；Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−Ｃ
ＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；Ｒ5 はＨ；
ｉは１〜３の整数。

【００２４】一般式［I'］における各置換基は次のもの
が好ましい。Ｒ3'は次の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）か
ら選ばれる基；

【００２５】

【化７】

【００２６】Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；Ｒ
5 はＨ；Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって、それぞれ炭
素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；Ｒ8 は−ＯＨ、炭素
数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基又は−ＣＨ2
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ；Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ
4 の低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低
級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基、
−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは置換基を有していてもよい
フェニル基、ｋは0 〜4 の整数）、又は−（ＣＨ2 ）ｊ
−Ｒ’（Ｒ’は置換基を有していてもよいフェニル基、
ｊは0 〜4 の整数）；Ｒ10はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルコキシ基；ｉは1 〜3 の整数；ｎは1 〜4 の整
数（より好ましくは１又は２）；ｍは0 〜4 の整数（よ
り好ましくは１又は２）。一般式［I'］で示される化合
物の中でも特に、Ｒ3'が式（ａ）、Ｒ5 がＨ、ｉが1 〜
3 の整数である化合物、あるいはＲ3'が式（ｂ）又は
（ｃ）、Ｒ5 がＨ、Ｒ8 がヒドロキシメチル基、ｎが1
〜4 の整数、ｍが0 〜2 の整数である化合物は優れた抗
ロタウイルス作用を有し、好ましい化合物である。

【００２７】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規
ピリミジン化合物は種々の方法により製造することがで
きる。例えば以下の方法に従って製造することができ
る。

【００２８】

【化８】

【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 及びｉは
前記と同意義を示す）

【００３０】製造法 本法は、一般式［II］の構造を有するピリミジン化合物
に一般式［III]で示されるアミン化合物を、無溶媒ある
いは溶媒中、脱酸剤としての塩基の存在下で反応させる
ことにより一般式［Ｉ］の化合物を製造することができ
る。

【００３１】本製造法において縮合反応に使用される有
機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の無極性溶媒が挙げられる。反応は冷却下
から溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時間は１〜
８時間、好ましくは３〜８時間の範囲である。

【００３２】縮合剤としては、脱ハロゲン化水素剤（脱
酸剤）である塩基が使用され、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等
が挙げられる。

【００３３】本発明の前記一般式［I'］で示されるピリ
ミジン化合物は種々の方法により製造することが出来
る。例えば、以下の方法に従って製造することができ
る。

【００３４】

【化９】

【００３５】式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3'及びＲ4 は前記と同
意義を示し、式[III']の化合物は次の式[III_-I] 〜[III
_-IV ]

【００３６】

【化１０】

【００３７】（式中Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10、ｎ及びｍは前記と同意義を表す）から選ばれる。

【００３８】

【化１１】

【００３９】

【化１２】

【００４０】

【化１３】

【００４１】

【化１４】

【００４２】

【化１５】

【００４３】

【化１６】

【００４４】

【化１７】

【００４５】

【化１８】

【００４６】

【化１９】

【００４７】

【化２０】

【００４８】

【化２１】

【００４９】

【化２２】

【００５０】上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3'及びＲ4 は
前記と同意義を示し、ＸはＢｒ，Ｃｌ，Ｉ又はＦ原子の
ようなハロゲン原子を示し、Ｒ13はジアルキルアセター
ル又は環状アセタールのようなカルボニル基の保護基を
示す。

【００５１】Ａ法は、一般式［I'］の化合物を製造する
方法である。Ａ法は、一般式［II］を有するピリミジン
化合物に一般式［III _-I] 、［III _-II ] 又は［III
_-III］のアミン化合物、または一般式［III _-IV ］のア
ルコール化合物を、無溶媒あるいは溶媒中、縮合剤の存
在下で反応させることにより［I'］を製造することがで
きる。

【００５２】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の無極性溶媒が挙げられる。反応は冷却下
から溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時間は１〜
７時間である。

【００５３】縮合剤としては、脱ハロゲン化水素剤（脱
酸剤）である塩基が使用でき、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等
が挙げられる。

【００５４】Ｂ法は、前記一般式［I'］で示される化合
物の内、Ｒ4 がアミノ基である化合物［Ｉc ］を製造す
る方法である。第一工程として、一般式［Ｉa ］を有す
るピリミジン化合物、ｐ−クロロアニリン及び亜硝酸ナ
トリウムの混合物を塩酸等の酸性水溶液中、０℃付近で
ジアゾカップリング反応させることにより一般式［Ｉb
］で表されるピリミジン環の５位へｐ−クロロフェニ
ルアゾ基を導入した化合物を製造し、第二工程として、
一般式［Ｉb ］で示されるジアゾ化合物を亜鉛−酢酸を
用いる還元反応等の常法で［Ｉc ］を製造することがで
きる。

【００５５】Ｃ法は、一般式［Ｉａ］又は［Ｉe ］で示
されるピリミジン化合物にハロゲン化剤を反応させるこ
とにより、ピリミジン環の５位にハロゲンを有する化合
物［Ｉd ］又は［Ｉf ］を製造する方法である。

【００５６】反応方法としては、一般式［Ｉa ］又は
［Ｉe ］で示されるピリミジン化合物を溶媒中でハロゲ
ン化剤と反応させる。本製造方法において使用されるハ
ロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロ
スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヨー
ドスクシンイミド等を用いることが出来る。

【００５７】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢
酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテ
ル、iso-プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び
ジオキサン等の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられ
る。反応は冷却下から溶媒の沸点までの範囲で行われ
る。

【００５８】Ｄ法は、前記一般式［Ｉh ］、［Ｉi ］又
は［Ｉj ］で示される化合物を製造する方法である。Ｄ
法は、一般式［Ｉb ］又は［Ｉg ］を有するピリミジン
化合物を還元することにより、脱ハロゲン化反応とジア
ゾニウム塩の還元反応を同時又は別個に行い一般式［Ｉ
h ］、［Ｉi ］又は［Ｉj ］で示されるピリミジン化合
物を製造することができる。Ｄ法−１、Ｄ法−２におい
て使用される還元剤としては、水酸化パラジウムがよ
く、常法により処理することが出来る。Ｄ法−３におい
て使用される還元剤としては亜鉛−酢酸が好ましく、常
法により処理することが出来る。

【００５９】Ｅ法は、前記一般式［Ｉl ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉk ］で示される
２, ５, ６−置換−４−（１−ヒドロキシメチル−３，
３−ジアルキルアセタール（又は環状アルキルアセター
ル）シクロアルキルメチルアミノ）ピリミジン化合物
を、常法の酸処理することにより一般式［Ｉl］で示さ
れるピリミジン化合物を製造することができる。本製造
方法において使用される酸は塩酸、硫酸、リン酸等の無
機酸、又はギ酸、シュウ酸、酢酸等の有機酸の単独また
は混合酸である。

【００６０】Ｆ法は、前記一般式［Ｉn ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉm ］を有するピ
リミジン化合物を還元することにより一般式［Ｉn］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される還元剤としては、カルボニ
ル基を還元できる還元剤であれば何れでも良く、常法に
より還元し、処理することが出来る。

【００６１】Ｇ法は、前記一般式［Ｉp ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉo ］を有するピ
リミジン化合物を酸化することにより一般式［Ｉp］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される酸化剤としては、四酸化オ
スミウム、又は四酸化オスミウムと共酸化剤の併用によ
っても酸化できるが、好ましくは四酸化オスミウム酸化
がよく、常法により処理することが出来る。

【００６２】Ｈ法は、前記一般式［Ｉr ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉq ］を有するピ
リミジン化合物を還元することにより一般式［Ｉr］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される還元剤としては、ホルミル
基を還元できる還元剤であれば何れでも良く、常法によ
り還元し、処理することが出来る。

【００６３】Ｉ法は、前記一般式［Ｉs ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉq ］を有するピ
リミジン化合物を溶媒中、又は無溶媒でヒドロキシルア
ミンと反応させることにより一般式［Ｉs ］で示される
ピリミジン化合物を製造することができる。

【００６４】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の無極性溶媒が挙げられる。反応は室温か
ら溶媒の沸点までの範囲で行われる。

【００６５】Ｊ法は、一般式［Ｉt ］で示される化合物
の製造法である。一般式［Ｉ］中、Ｒ4 が−ＣＨ＝ＮＯ
Ｈ基である化合物を脱水剤の存在下、脱水反応させ、一
般式［Ｉt ］で示されるピリミジン化合物を製造するこ
とができる。

【００６６】本製造法において、使用される脱水剤とし
ては無水酢酸、無水酢酸−酢酸ナトリウム、塩化チオニ
ル、五酸化リン、五塩化リン及び塩化ベンゾイル等が挙
げられる。

【００６７】中間体の合成 本製造法において中間体として用いられる前記一般式
［III _-I],［III _-II ],［III _-III] 及び［III _-IV ］
で示される化合物の一部は、［III _-I] は米国特許第
2,618,658号明細書に、［III _-II ] はBull,soc,Chim,F
rance, 1965,204に、［III _-III] は英国特許第1,169,0
27 号明細書に、［III _-IV ］はZhur,Obshchei,Khim, 2
3,1994(1953) 等で公知な化合物であり文献記載の方法
により製造することができる。

【００６８】又、中間体である前記一般式［III _-II ］
で示される化合物のうち、一般式［III _-II ']

【００６９】

【化２３】

【００７０】［式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｒ5
、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びｎは前記と同意義を表す。式
中のシクロアルキル環は環内の任意の位置に二重結合を
有していてもよい。但し、Ｒ5 、Ｒ9 、Ｒ10の何れもが
水素原子、Ｒ8 がヒドロキシメチル、ｍ’が１〜４の整
数、ｎが1 、シクロアルキル環が飽和環である場合、及
びｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］で示されるアミン化
合物は、下記の方法により製造することができる。

【００７１】中間体である式［III _-II ］で示されるア
ミン化合物は以下の方法に従って製造することができ
る。

【００７２】

【化２４】

【００７３】

【化２５】

【００７４】

【化２６】

【００７５】

【化２７】

【００７６】

【化２８】

【００７７】

【化２９】

【００７８】

【化３０】

【００７９】

【化３１】

【００８０】上記各式中、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘ
及びｍは前記と同意義を表し、Ｒ11はアルキル基、好ま
しくはメチル基、エチル基のような炭素数Ｃ１〜Ｃ４の
アルキル基を表し、Ｒ12はアルキル基、好ましくはメチ
ル基、エチル基のような炭素数Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ14はベンゾイル基のようなア
シル基を表し、Ｒ15はＨ又は炭素数Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を表す。式［III _{-I I} e]においてＲ5 は炭素数Ｃ１
〜Ｃ４のアルキル基を示す。

【００８１】Ｋ法は、前記一般式［III _-II a ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；ジアルキルマロネートをβ−置換−α, ω−
ジハロゲン化アルキルとアルコラートの存在下、閉環反
応に付し、３−置換−１, １−ジカルボン酸ジアルキル
エステルシクロアルカンとし、 第二工程；３−置換−１, １−ジカルボン酸ジアルキル
エステルシクロアルカンをアルカリ存在下、選択的加水
分解し、３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアルキ
ルカルボン酸アルキルエステルとし、 第三工程；３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアル
キルカルボン酸アルキルエステルを無極性溶媒中、塩基
の存在下、クロル炭酸エチルと反応させ、更に、アンモ
ニア又はアミン類と反応させ、３−置換−１−カルボキ
シアミド−１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエス
テルとし、 第四工程；得られた３−置換−１−カルボキシアミド−
１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエステルを常法
により還元し、一般式［III _-II a ］で示される３−置
換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアルキルメチル
アミン化合物を製造することができる。

【００８２】反応方法としては、第一工程で用いられる
アルコラートとしてはナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート、カリウム−tert−ブチラート等が挙げら
れ、反応温度は冷却下から溶媒の沸点までの範囲でよ
く、反応時間は１時間から５時間の範囲である。第二工
程で使用されるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム等の水溶液又は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムの含水アルコール溶液が挙げられる。反応温度は
冷却下から溶媒の沸点までの範囲でよく、好ましくは室
温であり、反応時間は１時間から７２時間の範囲であ
る。第三工程で使用される無極性溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム等の無極性溶媒
が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジメチル
アニリン等が挙げられる。反応温度は−１０℃から溶媒
の沸点までの範囲でよい。第四工程で使用される還元剤
としてはＬｉＡｌＨ4 が挙げられ、常法により還元し、
処理することができる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ピリジン等が
挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までの範囲
でよく、反応時間は１〜５時間の範囲である。

【００８３】Ｌ法は、前記一般式［III _-II a ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアル
キルカルボン酸アルキルエステルを無極性溶媒中又は無
溶媒で、ハロゲノアシル化剤と反応させ、これに、塩基
の存在下、アンモニア又はアミン類を反応させ、３−置
換−１−カルボキシアミド−１−シクロアルキルカルボ
ン酸アルキルエステルとし、 第二工程；得られた３−置換−１−カルボキシアミド−
１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエステルを常法
により還元することにより一般式［III _-II a］で示さ
れる３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアル
キルメチルアミン化合物を製造することができる。

【００８４】第一工程で使用される溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム等の無極性溶媒
が挙げられ、ハロゲノアシル化剤としては、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、塩基と
してはトリエチルアミン、ジメチルアニリン等が挙げら
れる。反応は−１０℃から溶媒の沸点までの範囲で行わ
れる。第二工程で使用される還元剤としてはＬｉＡｌＨ
4 が挙げられ、常法により還元し、処理することができ
る。反応溶媒及び反応条件についてはＫ法の第四工程を
参照すればよい。

【００８５】Ｍ法は、前記一般式［III _-II b ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；シアノ酢酸アルキルをβ−置換−α, ω−ジ
ハロゲン化アルキルとアルコラートの存在下、閉環反応
に付し、３−置換−１−シアノ−１−シクロアルキルカ
ルボン酸アルキルエステルとし、 第二工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルカルボン酸アルキルエステルを常法により還元
し、一般式［III _-II b ］で示される３−置換−１−ヒ
ドロキシメチル−１−メチルアミンシクロアルキル化合
物を製造することができる。

【００８６】第一工程で用いられるアルコラートとして
はナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリ
ウム−tert−ブチラート等が挙げられ、反応温度は冷却
下から溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１時間
から５時間の範囲である。第二工程で使用される還元剤
としてはＬｉＡｌＨ4 、Ｂ2 Ｈ6 、ＮａＢＨ4 等が挙げ
られ、触媒は、ルイス酸として塩化アルミニウム、又は
遷移金属塩として塩化コバルト等を用い、何れも常法に
より還元し、処理することができる。例えば、触媒は
０．１〜１．５当量の範囲で使用することができる。反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン等が挙げられる。反応温度は冷却下から
溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１〜５時間の
範囲である。

【００８７】Ｎ法は、前記一般式［III _-II c ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−シアノ−１−シクロアルキル
カルボン酸アルキルエステルに水素化アルカリ金属とジ
メチルスルホキシドを無水溶媒中で反応させ、３−置換
−１−シアノ−１−シクロアルキルメチルスルフィニル
メチルカルボニル化合物とし、 第二工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルメチルスルフィニルメチルカルボニル化合物を
溶媒中、金属アマルガムで還元し、３−置換−１−シア
ノ−１−シクロアルキルアセチル化合物とし、 第三工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルアセチル化合物を常法により還元し、一般式
［III _-II c ］で示される３−置換−１−（α−アルキ
ル）ヒドロキシメチル−１−シクロアルキルメチルアミ
ノ化合物を製造することができる。

【００８８】第一工程で用いられる水素化アルカリ金属
としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げら
れ、無水溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が
挙げられる。反応温度は１０〜５０℃の範囲でよく、反
応時間は０．５〜３時間の範囲である。第二工程で使用
される無水溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げ
られる。使用される金属アマルガムとしては、アルミニ
ウムアマルガム等が挙げられる。反応温度は室温から８
０℃の範囲でよく、反応時間は１〜５時間の範囲であ
る。第三工程で使用される還元剤としては、ＬｉＡｌＨ
4 等が挙げられ、常法により還元し、処理することがで
きる。反応溶媒及び反応条件についてはＫ法の第四工程
を参照すればよい。

【００８９】Ｐ法は、前記一般式［III _-II d ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；１−アシルオキシメチル−３−メチレンシク
ロアルキルを無水無極性溶媒中、過酸化物と反応させ、
１−アシルオキシメチル−３−シクロアルキルメチレン
オキサイドとし、 第二工程；得られた１−アシルオキシメチル−３−シク
ロアルキルメチレンオキサイドに飽和アルコール性アン
モニアを反応させ、一般式［III_-II d ］で示される１
−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−３−シクロアル
キルメチルアミン化合物を製造することができる。

【００９０】第一工程の出発物質である１−アシルオキ
シメチル−３−メチレンシクロアルキルは、次のように
して製造することができる。１−エトキシカルボニル−
３−メチレンシクロブタンを還元して１−ヒドロキシメ
チル−３−メチレンシクロブタンとし、これを塩基の存
在下、アシルハライドと反応させて水酸基を保護し、１
−アシルオキシメチル−３−メチレンシクロアルキルが
得られる。

【００９１】第一工程で用いられる無水無極性溶媒とし
てはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げら
れ、過酸化物としては過安息香酸、メタクロロ過安息香
酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点まで
の範囲でよく、反応時間は０．５〜１２時間の範囲であ
る。第二工程で用いられる飽和アルコール性アンモニア
としては、飽和アンモニア−メタノール溶液等が挙げら
れ、反応は当該溶液中で行うことができる。反応温度は
冷却下から溶媒の沸点の範囲でよく、反応時間は０．５
〜５時間の範囲である。

【００９２】Ｑ法は、前記一般式［III _-II e ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。１，３−置換−１−
シクロアルキルメチルアミン化合物を溶媒中、ＮａＢＨ
3ＣＮ、ＮａＢＨ4 等の還元剤の存在下、ホルムアルデ
ヒド又はアルキルアルデヒドと反応させるアミノ基の還
元的アルキル化反応により、一般式［III _-II e ］で示
される化合物を製造することができる。本製造方法にお
いて縮合反応に使用される有機溶媒としては、反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等
のアルコール系溶媒が挙げられる。反応温度は冷却下か
ら溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１〜２０時
間の範囲である。

【００９３】Ｒ法は、前記一般式［III _-II e ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。１，３−置換−１−
シクロアルキルメチルアミン化合物に溶媒中、脱ハロゲ
ン化水素剤として塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを
反応させることにより、一般式［III _-II e ］で示され
る３−置換−シクロアルキル−１−（Ｎ−アルキル）メ
チルアミン化合物を製造することができる。

【００９４】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、
あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテル、is
o-プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキ
サン等の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられる。脱ハ
ロゲン化水素剤として使用される塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン
等が挙げられる。反応は冷却下から溶媒の沸点までの範
囲で行われる。反応時間は１〜２４時間の範囲である。

【００９５】Ｓ法は、前記一般式［III _-II f ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−アルコキシカルボニル−１−
シクロアルキルカルボン酸を乾燥無極性溶媒に溶解し、
塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と
加熱反応し（クルチウス転位）、次いで式： Ｒ12ＯＨ で示されるアルコール（アルキルアルコール又はベンジ
ルアルコール）と加熱反応し、３−置換−１−アルコキ
シカルボニル−１−シクロアルキルアルコキシ（又はベ
ンジルオキシ）カルバメートとし、 第二工程；３−置換−１−アルコキシカルボニル−１−
シクロアルキルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カル
バメートのアルコキシカルボニル基を還元することによ
り３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアルキ
ルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カルバメートと
し、 第三工程；３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロアルキルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カルバメ
ートを加水素分解又は酸分解により、一般式［III _-II
f ］で示される３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−
シクロアルキルアミン化合物を製造することができる。

【００９６】第一工程で用いられる無極性溶媒としては
ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、iso-
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサ
ン等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジメ
チルアニリン等が挙げられる。加熱反応は溶媒の沸点ま
での範囲で実施でき、反応時間は１〜１５時間の範囲で
ある。第二工程で用いられる還元剤としてはＬｉＡｌＨ
4 、ＬｉＢＨ4 等が挙げられ、常法により還元し、処理
することができる。例えば、反応溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン等が挙げら
れる。反応温度は冷却下から溶媒の沸点までの範囲でよ
く、反応時間は０．５〜５時間の範囲である。第三工程
で用いられる加水素分解法としては、パラジウム触媒を
用い、常圧で水素添加する方法が挙げられる。反応溶媒
は、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げら
れ、反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲で行われ
る。パラジウム触媒としては水酸化パラジウム、塩化パ
ラジウム等が挙げられ、０．０５〜１当量で使用するこ
とができる。反応時間は１〜５時間の範囲である。酸分
解法で用いられる酸としては、ヨウ化ホスホニウム、酢
酸、酢酸中臭化水素又は塩化水素の混酸等が挙げられ
る。反応溶媒は、水、アルコール等が挙げられ、反応温
度は室温から溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時
間は１〜５時間の範囲である。

【００９７】

【発明の効果】本発明の前記一般式［I'］で示されるピ
リミジン化合物及びその薬理学的に許容可能な塩は抗ウ
イルス活性、特に抗ロタウイルス活性を有し、抗ロタウ
イルス剤、ロタウイルス疾患の予防又は治療剤として有
用である。特に本発明の前記一般式［Ｉ］で示されるピ
リミジン化合物及びその薬理学的に許容される塩は新規
化合物であり、抗ロタウイルス剤、ロタウイルス疾患の
予防又は治療剤として有用な化合物である。

【００９８】本発明の抗ロタウイルス剤、ロタウイルス
疾患の予防又は治療剤は、少なくとも１つの一般式
［I'］で示されるピリミジン化合物又はその薬理学的に
許容可能な塩を有効成分として含有する。したがって、
２つ以上の一般式［I'］で示されるピリミジン化合物又
はその薬理学的に許容可能な塩を含有していてもよい。
ロタウイルス疾患とはロタウイルス感染による疾患を指
し、例えばロタウイルス感染による下痢症、特に乳幼児
下痢症、嘔吐、脱水症などが挙げられる。

【００９９】本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合
して調製した医薬組成物として投与される。投与形態と
しては、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。
経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤及びシロップ剤等が挙
げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射剤
及び坐剤等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理
学的、製剤学的に許容可能な添加物を加えることがで
き、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤及び色素等が用いられる。

【０１００】経口剤においては、賦形剤としては、ブド
ウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース等が、崩壊剤、崩壊補助剤としては、カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等が、結合剤としては、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン等が、滑沢剤としては、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が、コーティング剤とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸
化チタン等が、又、注射剤においては、溶解剤ないし溶
解補助剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピ
レングリコール等が、等張化剤としては、ブドウ糖、塩
化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐ
Ｈ調整剤としては、無機酸、有機酸又は無機塩基、有機
塩基等の慣用の製剤用成分が使用される。

【０１０１】本発明化合物の治療患者への投与量は、投
与する患者の症状、年令、投与方法によって異なるが、
通常０. １ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。

【０１０２】本発明の医薬組成物中における本発明の有
効成分の含有量は、製剤の形によって変動し、特に限定
されるものではないが、通常は、組成物全量に対し０.
０１〜９０重量％、好ましくは０. ０１〜２０重量％、
特に好ましくは０. １〜１０重量％である。

【０１０３】以下に実施例、製造例及び試験例を挙げて
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例
に限定されるものではない。

【０１０４】

【実施例・製造例】

実施例−１ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１０５） ２−ヒドロキシエチルアミン２．６ｇ（４２．７ｍｍｏ
ｌ）に２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン７．０
ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）、エタノール１５０ｍｌおよび
トリエチルアミン６．６ｍｌを加え一昼夜還流した後、
溶媒を減圧留去し、残留物を水洗し、クロロホルムから
再結晶すると黄色プリズム状晶４．８ｇ（５９．６％）
を得た。ｍｐ１４３−１４６℃（クロロホルム）

【０１０５】実施例−２ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピリミジン塩酸塩（化合物番号−１０６） ２−アミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピリミジン０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を
２０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１４％ＨＣｌ−
メタノール溶液を３当量注意深く加え、室温に戻してか
ら溶媒を留去し、白色結晶０．６４ｇ（９２．９％）を
得た。ｍｐ１７３−１７６℃（エーテル）

【０１０６】実施例−３ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１０７） ３−ヒドロキシプロピルアミン７．５１ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）に２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン１６．
４０ｇ（０．１ｍｏｌ）、エタノール３５０ｍｌおよび
トリエチルアミン１１．１３ｍｌを加え一昼夜還流した
後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去すると白色結晶２０．０ｇ（９８．７％）を得た。ｍ
ｐ１６０−１６３℃（エタノール）

【０１０７】実施例−４ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ］ピリミジン塩酸塩（化合物番号−１０
８） ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ］ピリミジン２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を２
０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１４％ＨＣｌ−メ
タノール溶液を３当量注意深く加え、室温に戻してから
溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−酢酸エチルから
再結晶し白色結晶１．９ｇ（７９．５％）を得た。ｍｐ
１７０−１８０℃（クロロホルム−酢酸エチル）

【０１０８】実施例−５ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキシブチ
ル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１０９） ４−ヒドロキシブチルアミン１０．０ｇ（０．１１２ｍ
ｏｌ）に２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン１
６．７３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）、エタノール４００ｍ
ｌおよびトリエチルアミン２４．９ｍｌを加え一昼夜還
流した後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加
え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１、後１０：１）すると無色プ
リズム状晶１８．７ｇ（８４．７％）を得た。ｍｐ１３
９−１４１℃（メタノール）

【０１０９】実施例−６ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキシブチ
ル）アミノ］ピリミジン塩酸塩（化合物番号−１１０） ２−アミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキシブチ
ル）アミノ］ピリミジン０．８ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）
を１０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１４％ＨＣｌ
−メタノール溶液を３当量注意深く加え、室温に戻して
から溶媒を留去し、白色結晶０．６ｇ（６４．１％）を
得た。ｍｐ１４３−１４６℃（エーテル）

【０１１０】実施例−７ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１１１） 第一工程；２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロ
ロフェニル）アゾ］−４−［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピリミジン２．０ｇ（１０．６４ｍｍｏ
ｌ）に酢酸ナトリウム１２．８４ｇ、酢酸５３．２ｍｌ
および水５３ｍｌを加えて溶解し、室温で、ｐ−クロロ
アニリン１．７６ｇ（１３．８３ｍｍｏｌ）を水１１ｍ
ｌおよび濃塩酸３．２６ｍｌに溶解し、２−３℃で水１
１ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１．１３ｇ（１６．
３９ｍｍｏｌ）を滴下し調製した冷ｐ−クロロベンゼン
ジアゾニウムクロリド溶液を滴下し、一昼夜攪拌した
後、析出する結晶をろ取し、水洗すると橙黄色結晶３．
０３ｇ（８７．２％）を得た。

【０１１１】第二工程；２，５−ジアミノ−６−クロロ
−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロロフェニ
ル）アゾ］−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
ピリミジン３．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）にエタノール７
６．０ｍｌ、水７６．０ｍｌおよび酢酸８．０ｍｌを加
え７０℃に加温し攪拌下、窒素気流中、亜鉛末７．５２
ｇを徐々に加え同温で１．５時間攪拌すると溶液とな
る。反応液をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物
に水を加えクロロホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）すると淡褐色結晶０．３４ｇ（１８．３％）を得
た。ｍｐ１６４−１６７℃

【０１１２】実施例−８ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ピリミジン二塩酸塩（化合物番号−
１１２） ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ピリミジン０．４９５ｇ（２．４４
ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１
４％ＨＣｌ−メタノール溶液を３当量注意深く加え、室
温に戻してから溶媒を留去し、白色結晶０．４８ｇ（７
２．０％）を得た。ｍｐ１５８−１６１℃（エーテル）

【０１１３】実施例−９ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１１
３） 第一工程；２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロ
ロフェニル）アゾ］−４−［（３−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ］ピリミジン１０ｇ（０．０４９ｍｏｌ）
に酢酸ナトリウム９８．７ｇ、酢酸２４６．７ｍｌおよ
び水２００ｍｌを加えて溶解し、室温で、ｐ−クロロア
ニリン６．９４ｇ（０．０５４ｍｏｌ）を水４０ｍｌお
よび濃塩酸１５．１ｍｌに溶解し、２−３℃で水４０ｍ
ｌに溶解した亜硝酸ナトリウム４．１５ｇ（０．０５９
ｍｏｌ）を滴下し調製した冷ｐ−クロロベンゼンジアゾ
ニウムクロリド溶液を滴下し、一昼夜攪拌した後、析出
する結晶をろ取し、水洗すると橙黄色結晶９．２９ｇ
（５８．９％）を得た。ｍｐ２２５−２６７℃（エタノ
ール）

【０１１４】第二工程；２，５−ジアミノ−６−クロロ
−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリミジ
ン ２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロロフェニ
ル）アゾ］−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ］ピリミジン８．１９ｇ（０．０２４ｍｏｌ）にエタ
ノール２０８．７ｍｌ、水２０８．７ｍｌおよび酢酸２
０．９ｍｌを加え７０℃に加温し攪拌下、窒素気流中、
亜鉛末１９．６５ｇを徐々に加え同温で１．５時間攪拌
すると溶液となる。反応液をろ過し、ろ液の溶媒を減圧
留去し、残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）すると淡褐色結晶５．０ｇ（９
５．７％）を得た。ｍｐ１１９−１２０℃（酢酸エチ
ル）

【０１１５】実施例−１０ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］ピリミジン二塩酸塩（化合物番号
−１１４） ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］ピリミジン０．２９０ｇ（１．０
ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１
４％ＨＣｌ−メタノール溶液を３当量注意深く加え、室
温に戻してから溶媒を留去し、白色結晶０．２６ｇ（９
０．０％）を得た。ｍｐ１２０−１３１℃（エーテル）

【０１１６】実施例−１１ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキ
シブチル）アミノ］ピリミジン（化合物番号−１１５） 第一工程；２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロ
ロフェニル）アゾ］−４−［（４−ヒドロキシブチル）
アミノ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキシブチ
ル）アミノ］ピリミジン１０．７ｇ（０．０４９３ｍｏ
ｌ）に酢酸ナトリウム５９．５ｇ、酢酸２４６．７ｍｌ
および水２４６．７ｍｌを加えて溶解し、室温で、ｐ−
クロロアニリン６．９４ｇ（０．０５４４ｍｏｌ）を水
５１．３ｍｌおよび濃塩酸１５．１ｍｌに溶解し、２−
３℃で水５１．３ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム４．
１５ｇ（０．０６０１ｍｏｌ）を滴下し調製した冷ｐ−
クロロベンゼンジアゾニウムクロリド溶液を滴下し、一
昼夜攪拌した後、析出する結晶をろ取し、水洗すると橙
黄色結晶１１．２７ｇ（６４．４％）を得た。

【０１１７】第二工程；２，５−ジアミノ−６−クロロ
−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロロフェニ
ル）アゾ］−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］
ピリミジン１．５７ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）にエタノー
ル３８．４ｍｌ、水３８．４ｍｌおよび酢酸３．８４ｍ
ｌを加え７０℃に加温し攪拌下、窒素気流中、亜鉛末
３．６１ｇを徐々に加え同温で１．５時間攪拌すると溶
液となる。反応液をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、
残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）すると赤褐色結晶０．９３ｇ（９０．９％）を
得た。ｍｐ５８−６２℃（メタノール）

【０１１８】実施例−１２ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキ
シブチル）アミノ］ピリミジン二塩酸塩（化合物番号−
１１６） ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−［（４−ヒドロキ
シブチル）アミノ］ピリミジン０．５５ｇ（２．３７ｍ
ｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下１４％
ＨＣｌ−メタノール溶液を３当量注意深く加え、室温に
戻してから溶媒を留去し、黒赤色結晶０．５４ｇ（８
５．１％）を得た。ｍｐ１５９−１６１℃（エーテル）

【０１１９】一般式［I'］の化合物の製造例Ａ 法 製造例−１ Ａ法−１ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン（化合
物番号−２０） ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミン
２. ５ｇ（０．０２４３ｍｏｌ）および２−アミノ−
４，６−ジクロロピリミジン ４. ０ｇ（０．０２４３
ｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン ５ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶媒を減圧留
去し、残留物を水洗し、乾燥後、クロロホルム−メタノ
ールから再結晶すると無色プリズム状晶３. ９６ｇ（７
０. ７％）を得た。ｍｐ２０３−２０７℃（クロロホル
ム−メタノール）

【０１２０】製造例−２ Ａ法−２ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−３５） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
５. ７５ｇ（０. ０５ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン ８. ２０ｇ（０. ０５ｍｏ
ｌ）、エタノール２００ｍｌおよびトリエチルアミン
２０ｍｌの混合物を一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去
し、残留物を水洗し、乾燥後、アセトンから再結晶する
と無色プリズム状晶１１. ２ｇ（９２. ３％）を得た。
ｍｐ１９２−１９４℃（アセトン）

【０１２１】製造例−３ Ａ法−３ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ヒドロキシメ
チル−３−オキセタニル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−２６） ３−アミノメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン
１. １７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−
ジクロロピリミジン １. ６４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、
エタノール４０ｍｌおよびトリエチルアミン ４ｍｌの
混合物を一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去し、残留物
に酢酸エチルを加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精
製（クロロホルム：メタノール＝２０：１、後１０：
１）すると無色プリズム状晶０. ８ｇ（３２. ８％）を
得た。ｍｐ１８５−１８６℃（アセトン）

【０１２２】製造例−４ Ａ法−４ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（１−ヒドロキシメチ
ル−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジン（化合物
番号−９５） ６０％水素化ナトリウム ０. ４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）
を乾燥ジオキサン ４０ｍｌに懸濁し、これに乾燥ジオ
キサン ４０ｍｌに溶解したジヒドロキシメチルシクロ
ブタン １. １６ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を滴下し６０−
７０℃で３０分間攪拌した後、２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン １. ６４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を加
え３時間還流後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留
物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール
＝５０：１）すると白色結晶１.２４ｇ（５０. ８％）
を得た。ｍｐ１２５−１２７℃（アセトン）

【０１２３】製造例−５ Ａ法−５ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−（２−フェニ
ルエチル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチ
ル）メチル］アミノ〕−５−ホルミルピリミジン（化合
物番号−７１） １−ヒドロキシメチル−３−（２−フェニルエチル）−
１−シクロブチルメチルアミン ３. ５１ｇ（０. ０１
６ｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌに溶解し、２−アミノ
−４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン３. ０７
ｇ（０. ０１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン６ｍｌ
を加え、２時間還流後、溶媒を減圧留去し、残留物にク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム、後クロロホルム：メタノール＝ １０
０：１）すると淡黄色結晶２. ４ｇ（４０. ０％）を得
た。ｍｐ１３０−１３７℃（エーテル）

【０１２４】製造例−６ Ａ法−６ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［１−ヒドロキシメチ
ル−１−（２−シクロペンテニル）メチル］アミノ〕ピ
リミジン（化合物番号−５０） マロン酸ジエチル１２１. ５ｍｌ（０. ８ｍｏｌ）とシ
ス−１，４−ジクロロ−２−ブテン４４. ３ｍｌ（０.
４ｍｏｌ）をJanal. Org．Chem．,Vol. 27,2395(1962)
に記載の方法と同様に反応させ、ジエステル体の混合物
Ａ−４６. ０ｇ（５４. １％）を得た。ジエステル体の
混合物Ａ２５. ５ｇ（０. １２ｍｏｌ）に、９０％エタ
ノールに溶解した水酸化カリウム７. ９ｇ（０. １２ｍ
ｏｌ）を加え室温で２日間加水分解し、溶媒を減圧留去
した後、塩酸酸性としエーテル抽出するとモノエステル
体Ｂ−１７. ４ｇ（７８. ８％）を得た。モノエステル
体Ｂ１７. ４ｇ（０. ０９５ｍｏｌ）に氷冷下トリエチ
ルアミン１３. ２ｍｌ（０. ０９５ｍｏｌ）、クロロ炭
酸エチル９. １ｍｌ（０. ０９５ｍｏｌ）を加えアンモ
ニアガスと１５分間反応させることによりアミドエステ
ル体Ｃ−１４. ２ｇ（８１. ８％）を得た。アミドエス
テル体Ｃ−３. ６６ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4 ２. ２８ｇ
（０. ０６ｍｏｌ）で還元することによりアミノアルコ
ール体の混合物Ｄ−２. ４３ｇ（９５. ５％）を得た。
アミノアルコール体Ｄ−１. ２７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）
に２−アミノ−４、６−ジクロロピリミジン １. ６４
ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、エタノール４０ｍｌおよびトリ
エチルアミン ２. １ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶
媒を減圧留去し残留物に酢酸エチルを加え熱時ろ過し、
ろ液の溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム：メタノール＝５０：１）単離し、目的
物（化合物番号−５０）の無色プリズム状晶０. ８６ｇ
（３３. ８％）を得た。ｍｐ２０１−２０３℃（アセト
ン）

【０１２５】製造例−７ Ａ法−７ ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔１−ヒドロキシメチ
ル−１−［２−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロピ
ル］メチル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−３４）
及び２−アミノ−６−クロロ−４−〔［１−ヒドロキシ
メチル−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−５１） 製造例−６で得たアミドエステル体の混合物Ｃ−３. ６
６ｇ（０. ０２ｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶
解しジクロロメタン４０ｍｌに溶解したメタクロロ過安
息香酸４. ３１ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を加え室温で３日
間撹拌し、常法により処理することによりエポキシ体Ｅ
を得た。これを精製することなしに乾燥テトラヒドロフ
ランを溶媒として用いＬｉＡｌＨ4 ２. ２８ｇ（０. ０
６ｍｏｌ）で還元するとアミノジオール体の混合物Ｆ−
２. １ｇ（７２. ４％）を得た。アミノジオール体Ｆ−
２. ０３ｇ（０. ０１４ｍｏｌ）に２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン ２. ３ｇ（０. ０１４ｍｏ
ｌ）、エタノール５５ｍｌおよびトリエチルアミン
５. ５ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去し
残留物にクロロホルムを加え不溶物をろ過し、ろ液をシ
リカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）した。フラクション５２〜７１に目的物（化合
物番号−３４）、ｍｐ１６９−１７１℃（アセトン）の
無色プリズム状晶０. ８２ｇ（２１. ５％）を得た。ま
たフラクション９０〜１３２に目的物（化合物番号−５
１）、ｍｐ１８８−１９０℃（アセトン）の無色プリズ
ム状晶、０.２６ｇ（６. ８％）を得た。

【０１２６】製造例−８ Ａ法−８ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキ
シ］ピリミジン（化合物番号−９１）及び２−アミノ−
６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシメチル−１−ヒド
ロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジン（化
合物番号−９２） 第一工程；６０％水素化ナトリウム ０. １６ｇ（０.
０４ｍｏｌ）を乾燥ジオキサン ２０ｍｌに懸濁し、乾
燥ジオキサン １０ｍｌに溶解した３−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチルメタノー
ル０. ９５ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し６０−７０℃
で３０分間攪拌した後２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン ０. ６６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を加え３時間
還流後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し残留物をシリカ
ゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：
１）すると目的物、化合物番号−９１である２−アミノ
−６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキシメチル−
１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミ
ジンの白色結晶０. ４６ｇ（３１. ５％）を得た。 第二工程；第一工程と同様にして得られた２−アミノ−
６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキシメチル−１
−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジ
ンを飽和アンモニア−メタノール溶液の２０ｍｌに溶解
し、密栓し、室温で４日間反応し、溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノ
ール＝１００：３）すると目的物、化合物番号−９２で
ある２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシ
メチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキ
シ］ピリミジンの白色結晶０. ２８ｇ（７７. ８％）を
得た。ｍｐ１２８−１３０℃（アセトン）

【０１２７】Ｂ 法 製造例−９ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベンジ
ルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）
メチル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−６０） 第一工程；２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベ
ンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチ
ル）メチル］アミノ〕−５−［（ｐ−クロロフェニル）
アゾ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベンジルオキ
シ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン ９. １５ｇ（０. ０４ｍｏ
ｌ）に酢酸ナトリウム４８. ３ｇ、酢酸２００ｍｌおよ
び水２００ｍｌを加えて溶解し、ここに、ｐ−クロロア
ニリン５. ６１ｇ（０. ０４４ｍｏｌ）を水４０ｍｌお
よび濃塩酸１２ｍｌに溶解した溶液に２−３℃で水４０
ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム３. ３１ｇ（０. ０４
８ｍｏｌ）を滴下して調製した冷ｐ−クロロベンゼンジ
アゾニウムクロリド溶液を室温で滴下し、一昼夜攪拌し
た。析出する結晶をろ取し、水洗すると橙黄色結晶１
０. ０７ｇ（７２. ９％）を得た。ｍｐ２６７−２６９
℃（メタノール） 第二工程；６−クロロ−２，５−ジアミノ−４−
〔［（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１
−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロロフェニ
ル）アゾ］−４−〔［（３−ベンジルオキシ−１−ヒド
ロキシメチル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピ
リミジン７. ３４ｇ（０. ０２ｍｏｌ）にエタノール１
７０ｍｌ、水１７０ｍｌおよび酢酸１７ｍｌを加え７０
℃に加温し攪拌下窒素気流中亜鉛末 １６. ５ｇを徐々
に加え同温で１. ５時間攪拌すると溶液となる。反応液
をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え
クロロホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：３）する
と淡褐色結晶２. ６ｇ（５３. ４％）を得た。ｍｐ１４
７−１４９℃（酢酸エチル）

【０１２８】Ｃ 法 製造例−１０ Ｃ法−１ ２−アミノ−５，６−ジクロロ−４−〔［（１−ヒドロ
キシメチル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリ
ミジン（化合物番号−３３） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
０. ２４ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）にＮ−クロロスクシンイ
ミド０. ２７ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）およびジメチルホル
ムアミド１. ５ｍｌを加え、室温で２日間攪拌した後、
酢酸エチルを加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム：メタノール＝１００：１）すると無色
プリズム状晶０. ３ｇ（５４. ２％）を得た。ｍｐ１７
９−１８１℃（アセトン）

【０１２９】製造例−１１ Ｃ法−２ ２−アミノ−５−ブロモ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−６） ２−アミノ−４−〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン０. ２１ｇ
（１. ０ｍｍｏｌ）に酢酸３ｍｌを加え１１０゜に加温
し、酢酸ナトリウム三水和物０. １８ｇを加え、７０℃
で酢酸０. ５ｍｌに溶解した臭素６０μｌを滴下した。
冷後反応物に水を加え、氷冷下アンモニア水で中和し酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し残留物をアセトンから再結晶すると無色
プリズム状晶０. ２１ｇ（７２. ４％）を得た。ｍｐ１
５６−１５８℃（アセトン）

【０１３０】Ｄ 法 製造例−１２ Ｄ法−１ ２−アミノ−４−〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号
−２） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
１. ４６ｇ（６. ０ｍｍｏｌ）に窒素気流下エタノー
ル４０ｍｌ、シクロヘキセン１５ｍｌ、水酸化パラジウ
ム０. ２ｇを加え２時間還流した後、反応物をろ過し、
ろ液の溶媒を減圧留去すると白色アモルファス結晶１.
３４ｇ（定量的）を得た。

【０１３１】製造例−１３ Ｄ法−２ ２，５−ジアミノ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチル］メチ
ル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−１４） ２−アミノ−６−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）
アゾ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−３−（２−フ
ェニルエチル）−１−シクロブチル］メチル〕アミノ｝
ピリミジン１. ２１ｇ（２. ５ｍｍｏｌ）に窒素気流下
エタノール４０ｍｌ、シクロヘキセン １５ｍｌ、水酸
化パラジウム０. ２ｇを加え一昼夜還流した後、反応物
をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝５：１）す
ると淡褐色結晶０. ４３ｇ（５２. ４％）を得た。塩酸
塩のｍｐ２１４−２１７℃（メタノール）

【０１３２】製造例−１４ Ｄ法−３ ６−クロロ−２，５−ジアミノ−４−｛〔［３−（２−
フェニルエチル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロ
ブチル］メチル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−６
４） ２−アミノ−６−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）
アゾ−４−｛〔［３−（２−フェニルエチル）−１−ヒ
ドロキシメチル−１−シクロブチル］メチル〕アミノ｝
ピリミジン１. ２１ｇ（０．００２５ｍｏｌ）にエタノ
ール２０ｍｌ、水２０ｍｌおよび酢酸２ｍｌを加え７０
℃に加温し、攪拌下窒素気流中、亜鉛末１６．５ｇを徐
々に加え、同温で２時間攪拌すると溶液となる。反応液
をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え
クロロホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１）すると
淡褐色結晶０．７４ｇ（８２．２％）を得た。ｍｐ１４
９−１５１℃（酢酸エチル）

【０１３３】Ｅ 法 製造例−１５ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−オキソ−１−シクロブチル）メチル］アミ
ノ〕ピリミジン（化合物番号−４１） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３，３−ジメトキシ−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン０. ６１ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）
にアセトン５０ｍｌおよび２０％塩酸０. ５ｍｌを加
え、３０分間還流した後、氷冷下１０％アンモニア−メ
タノールで中和し、溶媒を減圧留去し、残留物をアセト
ンから再結晶すると無色プリズム状晶０. ３６ｇ（７
０. １％）を得た。ｍｐ１７１−１７３℃（アセトン）

【０１３４】Ｆ 法 製造例−１６ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メチル］ア
ミノ〕ピリミジン（化合物番号−３８） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−オキソ−１−シクロブチル）メチル］アミ
ノ〕ピリミジン ２. ２１ｇ（８. ２６ｍｍｏｌ）をエ
タノール８０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム ０. ３１ｇ（８. ２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た後、室温で３０分間撹拌し、塩酸−エタノールを加え
て中和し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：７）する
と白色結晶２. １４ｇ（定量的）を得た。ｍｐ１３６−
１３９℃（酢酸エチル）

【０１３５】Ｇ 法 製造例−１７ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチル］ア
ミノ〕ピリミジン（化合物番号−２７） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−メチレン−１
−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン １. １
２ｇ（０. ００５ｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌおよび水
１０ｍｌに溶解しＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキサイ
ド ０. ６４ｇ（０. ００５５ｍｏｌ）および四酸化オ
スミウム ３ｍｇを加え窒素気流下５時間攪拌した後、
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：７、後１０：１）す
ると無色プリズム状晶０. ９６ｇ（７４. ４％）を得
た。ｍｐ１５８−１６０℃（エタノール）

【０１３６】Ｈ 法 製造例−１８ ２−アミノ−６−クロロ−５−ヒドロキシメチル−４−
〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−７２） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕−５−ホル
ミルピリミジン０. ７５ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）をエタノ
ール２０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４０ｍ
ｇ（１. ０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した
後、酢酸０. １ｍｌを加え、溶媒を減圧留去し、残留物
を熱アセトンで抽出すると無色プリズム状晶０. ４９ｇ
（６５. ３％）を得た。ｍｐ１６７−１７０℃（アセト
ン）

【０１３７】Ｉ 法 製造例−１９ ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔［１−ヒドロキシメ
チル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチ
ル］メチル〕アミノ｝−５−カルボアルデヒドオキシム
ピリミジン（化合物番号−７９） ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔［１−ヒドロキシメ
チル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチ
ル］メチル〕アミノ｝−５−ホルミルピリミジン０. ７
５ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）に塩酸ヒドロキシルアミン０.
１４ｇ（２. ２ｍｍｏｌ）およびエタノール３０ｍｌを
加え、２時間還流した。氷冷下アンモニア−メタノール
溶液を加えて中和し、溶媒を減圧留去し、残留物を熱ア
セトンで抽出し、溶媒を減圧留去すると淡黄色結晶０.
７５ｇ（９６. ２％）を得た。ｍｐ１５４−１５６℃
（エーテル）

【０１３８】Ｊ 法 製造例−２０ ２−アミノ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−３−
（２−フェニルエチル）−１−シクロブチル］メチル〕
アミノ｝−５−シアノピリミジン（化合物番号−１１） 第一工程；２−アミノ−４−［１−アセトキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルメチル
アミノ］−５−シアノピリミジン（化合物番号−１２） ２−アミノ−４−［１−ヒドロキシメチル−３−（２−
フェニルエチル）−１−シクロブチルメチルアミノ］−
５−ピリミジンカルボアルデヒドオキシム塩酸塩１. １
８ｇ（３. ０ｍｍｏｌ）に酢酸２５ｍｌを加え、１６時
間還流した後溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１）す
ると淡黄色プリズム状晶０. ２６ｇ（２２. ８％）を得
た。ｍｐ１５６−１５９℃（メタノール） 第二工程；２−アミノ−４−［１−ヒドロキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルメチル
アミノ］−５−シアノピリミジン（化合物番号−１１） ２−アミノ−４−［１−アセトキシメチル−３−（２−
フェニルエチル）−１−シクロブチルメチルアミノ］−
５−シアノピリミジン０. ９５ｇ（２. ５ｍｍｏｌ）に
飽和アンモニア−メタノール溶液５０ｍｌを加え、室温
で一昼夜放置した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝５０：
１）すると淡黄色プリズム状晶０. ６１ｇ（７１. ４
％）を得た。ｍｐ１８４−１８９℃（メタノール）

【０１３９】前記実施例、製造例に記載の化合物、並び
に前記製造例と同様の方法により製造した一般式［I'］
の化合物を次の表に示すが、本発明はこれらの化合物に
限定されるものではない。なお表中の略号は次の意味を
表す。 ＭｅＯＨ ： メタノール ＥｔＯＨ ： エタノール Ｅｔ2 Ｏ ： エチルエーテル iso-ＰｒＯＨ ： イソプロパノール ＡｃＯＥｔ ： 酢酸エチル ｄｅｃ ： 分解 表中でＨ¹ ＮＭＲ測定溶媒の記載のないものはＤＭＳＯ
−ｄ₆ 中で測定した。

【０１４０】

【表１】

【０１４１】

【表２】

【０１４２】

【表３】

【０１４３】

【表４】

【０１４４】

【表５】

【０１４５】

【表６】

【０１４６】

【表７】

【０１４７】

【表８】

【０１４８】

【表９】

【０１４９】

【表１０】

【０１５０】

【表１１】

【０１５１】

【表１２】

【０１５２】

【表１３】

【０１５３】

【表１４】

【０１５４】

【表１５】

【０１５５】

【表１６】

【０１５６】

【表１７】

【０１５７】

【表１８】

【０１５８】

【表１９】

【０１５９】

【表２０】

【０１６０】

【表２１】

【０１６１】

【表２２】

【０１６２】

【表２３】

【０１６３】

【表２４】

【０１６４】中間体の製造例Ｋ 法 製造例−２１ Ｋ法−１ ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロブチルメチルアミン（化合物番号−１２３） 第一工程；ジエチル ３−ベンジルオキシ−１，１−シ
クロブチルジカルボン酸 ナトリウム１０. １ｇ（０. ４４ｍｏｌ）をエタノール
２２０ｍｌに溶解し、９０ｍｌを滴下ロートに移し残っ
たナトリウムエチラート溶液にマロン酸ジエチル４２.
３ｇ（０. ２６ｍｏｌ）を滴下した後、還流下ナトリウ
ムエチラート９０ｍｌと２−ベンジルオキシ−１，３−
ジブロモプロパン６７. ３９ｇ（０. ２２ｍｏｌ）を同
時に滴下し２時間還流した。反応物をろ過し、ろ液の溶
媒を減圧留去し、残留物を減圧蒸留するとｂｐ１７５−
１８２℃／３ｍｍＨｇの無色油状物３２. １６ｇ（４
７. ７％）を得た。 第二工程；３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１−シクロブチルカルボン酸 水酸化カリウム６. ５ｇ（０. ０９９ｍｏｌ）を９０％
エタノール５００ｍｌに溶解し、ジエチル ３−ベンジ
ルオキシ−１，１−シクロブチルジカルボン酸３０. ３
ｇ（０. ０９９ｍｏｌ）を加え室温で３日間放置した
後、溶媒を減圧留去した。残留物に水１００ｍｌを加え
エーテルで洗浄し、水層を１０％塩酸で酸性とし、エー
テルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると無色油状物２４. ４７ｇ（８８. ８％）
を得た。 第三工程；エチル ３−ベンジルオキシ−１−カルボキ
シアミド−１−シクロブチルカルボキシレート ３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニルシクロブ
チルカルボン酸２４.２ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）をクロ
ロホルム４００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
８. ８ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を加え、０℃でクロル炭
酸エチル９. ４ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を加え１５分間
攪拌した後、アンモニアガスを１０分間導入し１時間室
温で攪拌した後、一昼夜放置した。反応物をろ過し、ろ
液を濃縮しヘキサンを加えると無色油状物２５. ０ｇ
（９０. １％）を得た。 第四工程；３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ６. ５７ｇ（０. １７３ｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し氷冷下乾燥テト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解したエチル３−ベンジ
ルオキシ−１−カルボキシアミド−１−シクロブチルカ
ルボキシレート１６. ０ｇ（０. ０５７７ｍｏｌ）を滴
下し５時間還流した。氷冷下、水１７ｍｌ、１０％水酸
化カリウム３０ｍｌ、水１７ｍｌを順次滴下し、次に反
応混合物をろ過し、ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物１０. ５ｇ（８２. ２％）を
得た。

【０１６５】製造例−２２ Ｋ法−２ ３−イソプロピル−１−ヒドロキシメチル−１−シクロ
ブチルメチルアミン（化合物番号−１２１） 第一工程；ジエチル ３−イソプロピル−１，１−シク
ロブチルジカルボキシレート ２−イソプロピル−１，３−プロパンジオール ジ−ｐ
−トルエンスルフォネート１７. １ｇ（０. ０４ｍｏ
ｌ）、マロン酸ジエチル７. ０５ｇ（０. ０４４ｍｏ
ｌ）を乾燥ジオキサン１００ｍｌに溶解し、９５〜１０
０℃で乾燥ジオキサン１０ｍｌに懸濁した水素化ナトリ
ウム１. ６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時
間攪拌した後、更に乾燥ジオキサン１０ｍｌに懸濁した
水素化ナトリウム１. ６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し
同温で２０時間攪拌した。冷後ろ過し、ろ液の溶媒を減
圧留去し、残留物にエーテルを加え水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
すると無色油状物６. １４ｇ（６３. ３％）を得た。 第二工程；１−エトキシカルボニル−３−イソプロピル
−１−シクロブチルカルボン酸 ジエチル ３−イソプロピル−１，１−シクロブチルジ
カルボキシレート６.０６ｇ（０. ０２５ｍｏｌ）に９
０％エタノール１２５ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム
１. ６５ｇ（０. ０２５ｍｏｌ）を加え室温で３日間放
置した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加えエー
テルで洗浄し、氷冷下１０％塩酸で中和しエーテルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると無色油状物４. ７２ｇ（８８. １％）を得た。 第三工程；１−エトキシカルボニル−３−イソプロピル
−１−シクロブチルカルボキシアミド １−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−１−シク
ロブチルカルボン酸４. ５ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）をク
ロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン２. １２ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）、クロル炭酸エチル
２. ２７ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）を加え１０分間攪拌し
た後、アンモニアガスを５分間導入し、室温で一昼夜攪
拌した。反応物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残
留物をヘキサンから再結晶すると無色結晶３. ８３ｇ
（８５. ５％）を得た。 第四工程；３−イソプロピル−１−ヒドロキシメチル−
１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 １. ９４ｇ（０. ０５１ｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁し、乾燥テトラヒド
ロフラン６０ｍｌに溶解した１−エトキシカルボニル−
３−イソプロピル−１−シクロブチルカルボキシアミド
３. ６３ｇ（０. ０１７ｍｏｌ）を滴下し、４時間還流
した。氷冷下、水５ｍｌ、１０％水酸化カリウム９ｍｌ
を滴下した後ろ過し、残留物をクロロホルムで洗浄し
た。ろ液に合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去すると無色油状物２. ６７ｇ（定量的）を得
た。

【０１６６】Ｌ 法 製造例−２３ ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロブチルメチルアミン（化合物番号−１２３） 第一工程；エチル ３−ベンジルオキシ−１−カルボキ
シアミド−１−シクロブチルカルボキシレート ３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−１−シ
クロブチルカルボン酸２７. ５５ｇ（０. １ｍｏｌ）を
１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、０℃以下に冷却
後、塩化チオニル１５. ５ｇ（０. １３ｍｏｌ）を滴下
し、１. ５時間加熱還流する。反応混合物を減圧蒸留
し、目的物の微黄色油状物２３. ７ｇ（０.０７９ｍｏ
ｌ）を得た。得られた３−ベンジルオキシ−１−エトキ
シカルボニル−１−シクロブチルカルボン酸クロライド
を１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、−１０゜Ｃ以下
に冷却後、アンモニアガスを導入し、室温で３時間反応
した。反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、無色油状物２１. ６ｇ（７８％）
を得た。 第二工程；３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ９. ９ｇ（０. ２６ｍｏｌ）を乾燥テト
ラヒドロフラン２５０ｍｌに懸濁し、氷冷下乾燥テトラ
ヒドロフラン２００ｍｌに溶解したエチル ３−ベンジ
ルオキシ−１−カルボキシアミド−１−シクロブチルカ
ルボキシレート２４. １ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を滴下
し５時間還流した。氷冷下、水１７ｍｌ、１０％水酸化
カリウム４５ｍｌ、水２６ｍｌを順次滴下し、次に反応
混合物をろ過し、ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去すると淡黄色油状物１７. ０ｇ（８８. ３％）を得
た。

【０１６７】Ｍ 法 製造例−２４ ３−（２−フェニルエチル）−１−ヒドロキシメチル−
１−シクロブチルメチルアミン（化合物番号−１１９） 第一工程；１−エトキシカルボニル−３−（２−フェニ
ルエチル）−１−シクロブチルカルボニトリル ２−（２−フェニルエチル）−１，３−ジブロモプロパ
ン２１. ４ｇ（０. ０７ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル
８. ５ｇ（０. ０７ｍｏｌ）の混合物に７０−７５℃で
ナトリウム３. ２ｇ（０. １４ｍｏｌ）をエタノール７
５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、３時間還流した後、ろ
過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物にエーテルを
加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製（ヘキサン：
酢酸エチル＝１００：７）すると無色油状物９. ３ｇ
（５１. ７％）を得た。 第二工程；３−（２−フェニルエチル）−１−ヒドロキ
シメチル−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ３. ９８ｇ（０. １０５ｍｏｌ）を無水
エーテル１５０ｍｌに懸濁し無水エーテル４０ｍｌに溶
解した１−エトキシカルボニル−３−（２−フェニルエ
チル）−１−シクロブチルカルボニトリル９. ０ｇ
（０. ０３５ｍｏｌ）を滴下し２時間還流した。氷冷下
水１０ｍｌ、１０％水酸化カリウム１５ｍｌを滴下した
後ろ過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、ろ液に合わ
せ無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると
無色油状物７. １ｇ（９２. ２％）を得た。

【０１６８】Ｎ 法 製造例−２５ ３−（２−フェニルエチル）−１−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−シクロブチルメチルアミン（化合物番号−
１２７） 第一工程；１−（メチルスルフィニル）メチルカルボニ
ル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカ
ルボニトリル ６０％水素化ナトリウム０. ７２ｇ（０. ０１８ｍｏ
ｌ）にジメチルスルホキシド８ｍｌを加え７０℃で４５
分間攪拌した後、氷冷下、１−エトキシカルボニル−３
−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカルボニ
トリル３. ８６ｇ（０. ０１５ｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン８ｍｌ溶液を加え室温で３０分間攪拌した。反応
物を氷水２５ｍｌに注ぎ１０％塩酸で酸性としクロロホ
ルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製（クロ
ロホルム）するとｍｐ７７−８３℃の白色結晶３. ０ｇ
（６９. １％）を得た。 第二工程；１−アセチル−３−（２−フェニルエチル）
−１−シクロブチルカルボニトリル １−（メチルスルフィニル）メチルカルボニル−３−
（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカルボニト
リル２. ９ｇ（０. ０１ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン
１９０ｍｌおよび水２１ｍｌを加えて溶解し、アルミニ
ウムアマルガム（アルミニウム板を２％塩化第二水銀に
１５秒間浸し、エタノール、エーテルで洗浄し１ｃｍ角
に切って使用した）２. ７ｇを加え１時間還流した後、
セライトろ過した。ろ液の溶媒を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで抽出し水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製
（ヘキサン：クロロホルム＝２：１、後クロロホルム）
すると無色油状物１. ８ｇ（７９. ３％）を得た。 第三工程；３−（２−フェニルエチル）−１−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ０. ５８ｇ（１５. ２ｍｍｏｌ）を無水
エーテル２０ｍｌに懸濁し、無水エーテル１０ｍｌに溶
解した１−アセチル−３−（２−フェニルエチル）−１
−シクロブチルカルボニトリル１. ７３ｇ（７. ６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し２時間還流した。氷冷下、水１５ｍｌ、
１０％水酸化カリウム２０ｍｌを滴下した後ろ過し、残
留物をクロロホルムで洗浄し、ろ液に合わせ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去するとｍｐ７６−
８１℃の白色結晶１. ７８ｇ（定量的）を得た。

【０１６９】Ｐ 法 製造例−２６ ３−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブ
チルメチルアミン（化合物番号−１３０） 第一工程；３−ベンゾイルオキシメチル−１−シクロブ
チルメチレンオキシド ３−ベンゾイルオキシメチル−１−メチレンシクロブタ
ン１０. １ｇ（０. ０５ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン４
０ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸の乾燥塩化メチレ
ン１００ｍｌ溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌下反応し
た。反応混合物を１０％酸性亜硫酸ソーダ、飽和重炭酸
ソーダ、飽和食塩水の順序で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）す
ると無色油状物３. ８５ｇ（３５. ３％）を得た。 第二工程；３−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシ−１
−シクロブチルメチルアミン 第一工程で得られた３−ベンゾイルオキシメチル−１−
シクロブチルメチレンオキシド１. ８３ｇ（０. ００８
４ｍｏｌ）を飽和アンモニア−メタノール溶液の３０ｍ
ｌに溶解し、撹拌下、室温で４日間反応した。反応混合
物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム精製（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）すると無色油状物０. ９
３ｇ（８５％）を得た。

【０１７０】Ｑ 法 製造例−２７ Ｑ法 １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−メチル）シクロブチ
ルメチルアミン（化合物番号−１３２） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
の１. １５ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を１. ９ｍｌのギ酸と
０. ２ｍｌの水に溶解し、これに３７％ホルマリン０.
８９ｍｌ（０. ０１１ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反
応した。その後、更に７時間加熱反応し、更に室温で、
８時間反応した。反応混合物を減圧濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝
５０：１）すると無色油状物１. ０ｇ（７７. ４％）を
得た。

【０１７１】Ｒ 法 製造例−２８ １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−イソブチル）シクロ
ブチルメチルアミン（化合物番号−１３３） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
の１１. ５ｇ（０. １ｍｏｌ）を５０ｍｌのベンゼンに
溶解し、これに１−ブロモイソブタンと等モルのトリエ
チルアミンを加え、５時間加熱還流する。反応液を冷却
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）すると無色油状物１４. ３ｇ
（８３. ５％）を得た。

【０１７２】Ｓ 法 製造例−２９ １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルアミン（化合
物番号−１３５） 第一工程；１−エトキシカルボニル−１−シクロブチル
ベンジルオキシカルボニルアミン １−エトキシカルボニル−１−シクロブチルカルボン酸
３. ４４ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を乾燥ベンゼンに溶解
し、ジフェニルホスホリルアジド５. ５ｇ（０.０２ｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン２. ０２ｇ（０. ０２ｍ
ｏｌ）を加え１時間還流した後、ベンジルアルコール
２. ４５ｇ（０. ０２２ｍｏｌ）を加え１３時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
５％塩酸、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残留物をシリ
カゲルカラム精製（クロロホルム：ヘキサン＝１：１）
すると無色油状物４. ６７ｇ（８４. １％）を得た。 第二工程；１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルベ
ンジルオキシカルボニルアミン １−エトキシカルボニル−１−シクロブチルベンジルオ
キシカルボニルアミン２. ７７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を
乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した水素化ホウ素リチウム０. ３３ｇ
（０. ０１５ｍｏｌ）を滴下し室温で１時間撹拌した。
氷冷下５０％酢酸１ｍｌを加えた後、水１５ｍｌを加え
エーテルで抽出し、飽和重炭酸ソーダ、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると無色油状物２. ３３ｇ（９９. １％）を得た。 第三工程；１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルア
ミン １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルベンジルオキ
シカルボニルアミン２. ３５ｇ（０. ０１ｍｏｌ）をエ
タノール１００ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム０. ５
ｇおよびシクロヘキセン２０ｍｌを加え１時間還流した
後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去すると無色油状物１.
０ｇ（定量的）を得た。

【０１７３】前記製造例に記載の中間体、並びに前記製
造例と同様の方法により製造した中間体を次の表に示
す。

【０１７４】

【表２５】

【０１７５】

【表２６】

【０１７６】

【表２７】

【０１７７】

【表２８】

【０１７８】

【試験例】

抗ロタウイルス活性の検定 本発明化合物についての抗ロタウイルス作用検定法、毒
性試験方法及びその結果を示す。

【０１７９】試験例−１：ロタウイルスに対する被験化
合物の検定試験及び評価 活性測定に用いたウイルス並びに細胞は次の様に調製し
た。 ロタウイルス：保存ロタウイルス(Rotavirus) ＳＡ−１
１株のウイルス液にトリプシン(Sigma acetylated tryp
sin type V-S) を１０μｇ／ｍｌに加え、３７℃、３０
分間処理して活性化した後、５０ plaque forming unit
s(PFU)／０．１ｍｌになるようにEagle's minimum esse
ntial medium（ＭＥＭ）で希釈して測定に用いた。 細胞培養：ミドリザル腎細胞の株化細胞であるＣＶ−１
細胞を１０％仔牛血清を含むＭＥＭで培養した。この培
養細胞を４×１０⁵ 細胞／ｍｌに調製し、２４穴マイク
ロプレートに播き、２日間培養後、測定に用いた。

【０１８０】１．抗ウイルス活性測定法（５０％プラー
ク減少法）：２４穴マイクロプレートに単層培養したＣ
Ｖ−１細胞に、５０ＰＦＵ／０. １ｍｌの活性化ロタウ
イルスＳＡ−１１株を接種した。１. ５時間、３７℃で
ウイルスを細胞に吸着させ、細胞表層をＭＥＭで３回洗
浄した後、段階希釈した各種濃度の被験化合物を含む重
層寒天培地（ＭＥＭに３μｇ／ｍｌのacetylated tryps
in、及び最終濃度０. ８％寒天を４５℃下で加えた混合
培地）を細胞層に重層した。３７℃で４日間培養後、細
胞をホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細胞を染
色し、プラーク数を計測した。抗ウイルス活性は、被験
化合物を含まない対照細胞培養中のプラーク数を５０％
減少させる被験化合物濃度（５０％プラーク抑制量、５
０％ plaque inhibition dose : ＩＤ₅₀＝μｇ／ｍｌ）
で示した。

【０１８１】２．細胞毒性測定法（５０％細胞増殖抑制
効果測定法）：ＣＶ−１細胞を１０％仔牛血清を含むＭ
ＥＭで４×１０⁴ 細胞／ｍｌに調製し、２４穴マイクロ
プレートに播き、２日間培養した。この細胞培養の培養
液を段階希釈した各種濃度の被験化合物を含む１０％仔
牛血清加ＭＥＭで置き換え、２日間培養した。細胞を
０．１％粗トリプシン液で均一単細胞浮遊液とし、Coul
ter counter Model D, Coulter Electronics Ltd., Eng
land) で細胞数を計測した。５０％細胞増殖抑制効果
（５０％ cell growth inhibition effect dose:ＥＤ ₅₀
＝μｇ／ｍｌ）は被験化合物を含まない対照細胞培養の
細胞数を５０％減少させる被験化合物濃度で示した。

【０１８２】３．抗ウイルス指数（Antiviral index)：
ＥＤ₅₀をＩＤ₅₀で除した値を抗ウイルス指数とし、抗ロ
タウイルス活性の正常細胞（宿主細胞）に対する感染細
胞への選択性を比較するために用いた。

【０１８３】結果を表２９に示す。表２９に示す如くい
ずれの被験化合物も優れた抗ロタウイルス活性を示し
た。

【０１８４】

【表２９】

【０１８５】試験例−２: 毒性試験 一夜絶食させたＩＣＲ系雄性マウス（体重２５〜３５
ｇ）に試験化合物を経口投与し、１４日間までの生死を
判定した。結果は最小致死量で示した。結果を表３０に
示す。表３０に示す如くいずれの化合物も低い毒性値を
示した。

【０１８６】

【表３０】

【０１８７】次に製剤処方に付いて記述する。本発明に
よる化合物は、体重ｋｇ当たり０．１〜１０００ｍｇの
用量を与えることができる。これら化合物は錠剤又はカ
プセルの剤型で投与し得るし、溶解度が許せば水溶性シ
ロップ、油性溶液又は不溶性ならば懸濁液として投与さ
れ得る。代表的な医薬品処方を下記に示す。

【０１８８】カプセル処方 本発明化合物 ０．１〜５００ｍｇ アビセルＰＨ−１０１ 全量８００ｍｇとする （微晶質セルロース）

【０１８９】 錠剤処方 本発明化合物 ０．１〜５００ｍｇ アビセルＰＨ−１０１ １３０ｍｇ でんぷん（変性） ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５．５ｍｇ ポリビニルピロリドン ２２ｍｇ ステアリン酸 ３０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 239:48 305:06） (72)発明者 岩倉 文月 大阪市東淀川区豊里２−13−７ グランド ハイツ大西406 (72)発明者 東 匡伸 北海道旭川市神楽丘３条６−２−11 (72)発明者 錫谷 達夫 北海道旭川市緑が丘２条３丁目 医大宿舎 502−23 (72)発明者 野出 學 大阪府枚方市楠葉並木１−10−19 (72)発明者 西出 喜代治 滋賀県甲賀郡甲西町柑子袋東浦963−７

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式Ｉ中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル
   基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
   ルコキシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキシ低級アルコ
   キシ基又は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2 又は−ＮＨＣ
   ＯＣＨ3 ；Ｒ3 は−ＮＲ5 （ＣＨ2 ）ｉ−ＣＨ2 ＯＨ；
   Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−ＣＨ
   Ｏ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−Ｃ
   ＯＮＨ2 又は−ＣＨ＝Ｎ−Ａ（Ａは−ＯＨ又は炭素数Ｃ
   1 〜Ｃ4 の低級アルキル基）；Ｒ5 はＨ又は炭素数Ｃ1
   〜Ｃ4 の低級アルキル基；ｉは1 〜4 の整数を示す］で
   示されるピリミジン化合物又はその薬理学的に許容可能
   な塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピリミジン化合物又はそ
   の薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗
   ロタウイルス剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のピリミジン化合物又はそ
   の薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するロ
   タウイルス疾患の予防又は治療剤。
4. 【請求項４】 次の一般式［I'］： 【化２】 ［式I'中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル
   基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
   ルコキシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキシ低級アルコ
   キシ基又は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2 又は−ＮＨＣ
   ＯＣＨ3 ；Ｒ3'は次の（ａ）〜（ｅ）から選ばれる基 【化３】 （式中、 Ｒ5 はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；Ｒ6
   及びＲ7 は同一又は異なって、それぞれ炭素数Ｃ1 〜Ｃ
   4 の低級アルキル基；Ｒ8 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜
   Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基又は−ＣＨ2 ＯＣ
   （Ｏ）ＣＨ3 ；Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
   低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低級ア
   ルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基、ビニ
   ル基、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは芳香環基であって、
   当該芳香環基は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル
   基、ハロゲン原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキ
   シ基から選ばれる置換基を有していてもよい。ｋは0 〜
   4 の整数）、又は−（ＣＨ2 ）ｊ−Ｒ’（Ｒ’はベンゾ
   イルオキシ基又は芳香環基であって、当該芳香環基は環
   上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、ハロゲン原子
   及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基から選ばれる
   置換基を有していてもよい。ｊは0 〜4 の整数）；Ｒ10
   はＨ、−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ
   基；あるいはＲ9 とＲ10とでメチレン基（＝ＣＨ2 ）又
   はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基（Ｃ＝
   Ｏ）を形成してもよい；式（ｃ）及び（ｅ）において、
   シクロアルキル環は環内の任意の位置に二重結合を有し
   ていてもよい；ｉは1 〜4 の整数、ｎは0 〜4 の整数、
   ｍは0 〜4 の整数を示す）；Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、
   −ＮＨ2 、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯＯ
   Ｈ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＯＮＨ2 又は−ＣＨ＝Ｎ−Ａ
   （Ａは−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル
   基）；但し、ｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］で示され
   るピリミジン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を
   有効成分として含有する抗ロタウイルス剤。
5. 【請求項５】 請求項４記載の一般式［I'］で示される
   ピリミジン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有
   効成分として含有するロタウイルス疾患の予防又は治療
   剤。