TWI428129B - 用於治療創傷後壓迫症之四氫喹啉衍生物 - Google Patents

Description

用於治療創傷後壓迫症之四氫喹啉衍生物

本發明係有關一種以四氫喹啉衍生物製備用於預防或治療創傷後壓迫症之藥劑上之用途，並有關用於預防或治療創傷後壓迫症之該四氫喹啉衍生物。

人類焦慮症為一種針對特定環境條件出現一群複雜且互相關聯形式之異常情緒反應。依據臨床表現和神經生物學受質之不同，人類焦慮症分成五種焦慮症亞型；此類亞型包括：廣泛性焦慮症(GAD)、恐慌性焦慮症(PAD)、恐懼性焦慮症(PHOB)、強迫症(OCD)和創傷後壓迫症(下文簡寫為PTSD)。

食慾素受體拮抗體為減少警覺和促進睡眠之新型神經系統或精神治療藥。其在動物和人體中之作用方式包括阻斷腦中食慾素受體和調節睡眠和喚醒系統。當前，食慾素受體拮抗體已發展用於治療睡眠障礙和失眠。

WO 01/68609和WO 2005/118548揭露某些四氫喹啉衍生物(包括如下所述化學式I的化合物)為食慾素受體拮抗體而且通常用於治療焦慮症。然而，美國US 2007/0160538 A1揭露以食慾素受體拮抗體(包括以下所論及化學式I的化合物)於治療若干類型焦慮症上之用途，但明確地不包括與壓力有關之焦慮症(特別是PTSD)。

現在令人驚訝地發現，儘管美國2007/0160538 A1已有教示，但下文之化學式I食慾素受體拮抗體可用於製備藥劑，並且適用於預防或治療PTSD。

下文闡述本發明之不同實施例：

i)依據本發明，化學式I的化合物為

其中R¹ 與R² 分別表示(C₁ -C₄ )烷氧基，R3表示芳基-(C1-C4)烷基或者雜芳基-(C1-C4)烷基，且R⁴ 表示氫或者(C₁ -C₄ )烷基，或者該化學式I的化合物之醫藥可接受之鹽，可用於製備藥劑，並且適用於預防或治療PTSD。

下面段落提供如本發明化合物之不同的化學部分基團之定義，旨在統一應用至說明書和請求項，除非另外提供明確陳述之更寬或更窄範圍的定義：

單獨或者組合使用之術語"烷基"意指包含1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。術語"(Cx-Cy)烷基"(x和y為不同的整數)意指包含x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。

單獨或者組合使用之術語"烷氧基"意指包含1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。術語"(Cx-Cy)烷氧基"(x和y為不同的整數)意指包含x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。

術語"鹵素"意指氟、氯、溴或碘，氟或者氯較佳。

術語"芳基"意指苯基，其可能被分別獨立選自由鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基組成之群組之取代基取代1至3次。芳基之代表性實例包括但不限於苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基和4-甲氧基-苯基。

術語芳基(Cx-Cy)烷基(x和y為不同的整數)意指如前述定義之(Cx-Cy)烷基中一個氫原子被如前述定義之芳基取代。芳基(C₁ -C₄ )烷基之代表性實例包括但不限於苯甲基、2-苯基-乙基和2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基。

單獨或者組合使用之術語雜芳基意謂包含選自氧、氮和硫中可相同或不同的1、2或3個雜原子之5至10員單環狀或雙環狀芳環。雜芳基可以未被取代或經獨立選自鹵素、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基之至多三個取代基取代。此等雜芳基實例為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹喔啉、酞嗪基、噌啉基、異苯并呋喃基。較佳雜芳基為吡啶基，其可能未被取代或經甲基、乙基或甲氧基取代一次。

術語雜芳基-(Cx-Cy)烷基(x和y為不同的整數)意指如前述定義之(Cx-Cy)烷基中一個氫原子被如前述定義之雜芳基取代。雜芳基-(C₁ -C₄ )烷基之代表性實例包括但不限於可視需要在吡啶環上經甲基、甲氧基、氯或三氟甲基取代一次之2-(吡啶-3-基)-乙基。

術語"醫藥可接受之鹽"意指無毒之無機或有機酸及/或鹼加成鹽。參考"用於鹼性藥物之鹽類選擇(Salt selection for basic drugs)"，Int. J. Pharm.(1986),33,201-217。

ii)根據本發明之一個較佳實施例，如以上實施例i)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R¹ 表示甲氧基或乙氧基(以甲氧基較佳)。

iii)根據本發明之另一個較佳實施例，如以上實施例i)或ii)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R² 表示甲氧基或乙氧基(以甲氧基較佳)。

iv)根據本發明之一個衍生例，如以上實施例i)、ii)或iii)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R³ 表示芳基-(C₁ -C₄ )烷基。

v)根據以上實施例iv)衍生例之進一步之衍生例，如以上實施例iv)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R³ 表示4-三氟甲基-苯基-甲基、2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基或者3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基(尤其2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基)。

vi)根據本發明之另一個衍生例，如以上實施例i)、ii)或iii)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R³ 表示雜芳基-(C₁ -C₄ )烷基。

vii)根據以上實施例vi)衍生例之進一步衍生例，如以上實施例vi)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R³ 表示(4-三氟甲基-3-吡啶基)-乙基、2-(4-三氟甲基-3-吡啶基)-乙基或3-(4-三氟甲基-3-吡啶基)-丙基(尤其2-(4-三氟甲基-3-吡啶基)-乙基)。

viii)根據本發明之一個進一步較佳實施例，如以上實施例i)至vii)中所定義化學式I之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中較佳為R⁴ 表示(C₁ -C₄ )烷基((C₁ -C₃ )烷基更佳，特別是甲基或乙基，尤其甲基)。

ix)以一般的方式，根據實施例i)至viii)之任一項用於或適於預防或者治療PTSD之化學式I的化合物，或其醫藥可接受之鹽，其中與苯基相連之碳原子的組態為(R)，與R³ 相連之碳原子組態為(S)，亦即化學式I的化合物具有以下描述之Iα組態

x)如實施例i)至v)和viii)或ix)之特別佳衍生例，用於或適於預防或治療PTSD之化學式I的化合物，或其醫藥可接受之鹽為2-{6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺或其一種醫藥可接受之鹽。

xi)如實施例x)之較佳衍生實施例，用於或適於預防或治療PTSD之化學式I的化合物，或其醫藥可接受之鹽為(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺或其一種醫藥可接受之鹽(尤其(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺氫氯化物)。

xii)本發明之另一個實施例係有關一種治療PTSD病人之方法，其包括投與足以治療該PTSD之劑量之以上實施例i)中所定義之化學式I的化合物或其醫藥可接受之鹽。

xiii)本發明之另一個實施例係有關一種減少PTSD病人症狀之方法，其包括投與足以減少該病人PTSD症狀之劑量之以上實施例i)中所定義之化學式I的化合物或其醫藥可接受之鹽。

xiv)本發明之一個進一步實施例係有關一種預防易罹患PTSD之病人發生PTSD之方法，其包括投與足以預防該病人發生PTSD之劑量之如上實施例i)中所定義之化學式I的化合物或其醫藥可接受之鹽。

xv)本發明之另一個實施例係有關一種減少易罹患PTSD之病人(亦即已經遭受創傷壓力之個體)之PTSD症狀之方法，其包括投與足以減少該病人PTSD症狀之劑量之以上實施例i)中所定義之化學式I的化合物或其醫藥可接受之鹽。

有關以上實施例xii)至xv)之相應方法，在以上實施例i)至xi)中所提及之化學式I的化合物和其醫藥可接受之鹽必要時可加以變更以應用至此類方法中。

可採用習此相關技藝之人士熟知之方法製備化學式I的化合物和其醫藥可接受之鹽(參見例如WO 01/68609和WO 2005/118548)。

化學式I的化合物和其醫藥可接受之鹽可作為藥劑，用於預防或治療PTSD，例如以醫藥組合物形式用於經腸式或非經腸式投藥。

醫藥組合物可依習此相關技藝之人士熟知之方式製造(參見例如Remington之"藥劑學和實踐(The Science and Practice of Pharmacy)"，第21版(2005)，第5部分，"醫藥製造(Pharmaceutical Manufacturing)"[由Lippincott Williams & Wilkins]出版)，其係由上述式I化合物或其醫藥可接受之鹽，可視需要使用其他有醫療價值物質，與適宜的無毒惰性且醫療上相容的固體或液體載體物質，如果需要，再加入常用的醫藥助劑，一起形成蓋侖投藥劑型。

用於治療PTSD之根據本發明之化合物或醫藥可接受之鹽之劑量隨投與方法、治療個體之年齡和體重及其狀態而變，並且最後取決於主治醫師。計畫投與病人以預防性或治療性減少或消除PTSD症狀之化學式I化合物的建議劑量介於每日1mg至1000mg之間(即每日每公斤體重投與0.015mg至15mg之間)、介於每日5mg至500mg之間(即每日每公斤體重投與0.075mg至7.5mg之間)較佳、介於每日10mg至200mg之間更佳(即每日每公斤體重投與0.15mg至3mg之間)。

本發明之特殊實施例敍述於下面實例中，其更詳細說明本發明，且未以任何方式限制其範圍。

本發明化合物之藥理學性能 化學式I的化合物對老鼠恐懼增強驚嚇反應之效果 試驗法：

投與化學式I的化合物至動物，以評定其對情緒反應的作用。其反應性相對於無測試劑之反應出現下降，表示所投與之化合物減少害怕和憂慮。本文所使用之"對照組哺乳動物"可以為未接受處理之哺乳動物(亦即該動物未接受藥劑投與或所接受之藥劑不同於待評價之組合)，及/或受過訓練之對照組哺乳動物(亦即該哺乳動物受過訓練以證明學習過之行為)。

在動物模式之恐懼增強驚嚇反應中，發現對聲刺激之情緒反應減少之跡象。相較於媒劑(PEG400)對照組處理和口服苯甲二氮卓(diazepam)之積極療法，使用化學式I的化合物處理後1個小時，由聲音刺激驚恐反應下降評定，觀察到其具有類似解焦慮活性。在以特定程度之情緒反應為特徵之Fischer F344品系實驗鼠中觀察到上述現象。在人類醫學上，相較於健康個體，已經觀察到罹患PTSD焦慮症病人之聲驚恐反應增加(在患有創傷後壓迫症之海灣戰爭老兵中之增加聲驚恐反應(Exaggerated acoustic startle reflex in Gulf War veterans with posttraumatic stress disorder)。Am. J. Psychiatry(1996),153(1),64-68)。

在老鼠之恐懼增強驚嚇過程中，採用中性刺激(如：燈光)與令人厭惡的刺激(如：中度的足電擊)一起反復施加。當對動物施加響亮的聲刺激時，若在驚恐刺激之前先施加燈光刺激時(害怕之典型條件性反射增加)，會誘發動物增加驚恐反應。苯并二吖呯(benzodiazepine)解焦慮藥會減弱反應增強度。利用聽覺驚恐室記錄驚嚇反應。在黑暗中適應95分貝後，在有或無光的情況下，隨機交互提供10次90、95或105分貝(持續50毫秒)之聲刺激。在全部的試驗階段，取每一試驗類型中每隻老鼠之驚嚇反應強度之平均值。

結果：

4組老鼠完成如上所述之測試後，獲得以下結果：

僅使用媒劑處理之第一組12隻老鼠(在圖1中稱為"對照組1")

口服107mg/kg之(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺氫氯化物之第二組12隻老鼠(在圖1中稱為"化合物A")，

僅使用媒劑處理之第三組16隻老鼠(在圖1中稱為"對照組2")，及口服3mg/kg苯甲二氮卓之第四組12隻老鼠(在圖1中稱為"苯甲二氮卓")，該等結果概括於圖1中。

由其中可見，在Fischer F344老鼠中，口服(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺氫氯化物(化合物A，與"對照組1"之老鼠相比)，如同口服苯甲二氮卓(與"對照組2"之老鼠相比)，顯著減少驚嚇反應幅度。

圖1顯示驚嚇反應測試之結果。

(無元件符號說明)

Claims (6)

1. 一種化學式Ia的化合物之用途： 其中R¹ 與R² 分別表示(C₁ -C₄ )烷氧基，R³ 表示2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基，且R⁴ 表示(C₁ -C₃ )烷基或該化學式Ia的化合物之醫藥可接受之鹽，其係用於製備預防或治療創傷後壓迫症之藥劑。
2. 如請求項1之用途，其中此化學式Ia的化合物或其醫藥可接受之鹽之R¹ 表示甲氧基或乙氧基。
3. 如請求項1之用途，其中此化學式Ia的化合物或其醫藥可接受之鹽之R² 表示甲氧基或乙氧基。
4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中此化學式Ia的化合物或其醫藥可接受之鹽之R⁴ 表示甲基。
5. 如請求項1之用途，其中此化學式Ia的化合物或其醫藥可接受之鹽為(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺或其醫藥可接受之鹽。
6. 如請求項5之用途，其中使用(R)-2-{(S)-6,7-二甲氧基- 1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺氫氯化物。