CN102026987B

CN102026987B - 疼痛治疗药

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Publication number: CN102026987B
Application number: CN200980117150.8A
Authority: CN
Inventors: 吉长幸嗣; 滨野弘树; 堀井孝幸
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2009-05-14
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2029-05-14
Also published as: PT2305654E; TW200946122A; WO2009139168A1; KR101614966B1; ES2550790T3; CN102026987A; CA2723623C; RU2486900C2; CA2723623A1; EP2305654A1; US20150038495A1; AU2009247440B2; EP2305654A4; US20110059956A1; AU2009247440A1; HUE026358T2; JP5533649B2; ZA201007839B; BRPI0911961A2; EP2305654B1

Abstract

本发明提供从癌性疼痛治疗的初期阶段至最终阶段能够长期持续地服用的癌性疼痛治疗药和/或预防药以代替以往的非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药。所述癌性疼痛治疗药和/或预防药以通式(1)(式中，R¹表示C_1-6烷基，R²表示苯基或环己基，Y表示单键或C_1-4亚烷基)表示的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。

Description

疼痛治疗药

技术领域

本发明涉及疼痛、特别是对癌性疼痛有用的疼痛治疗药或预防药。

背景技术

所谓疼痛是指疼痛神经末梢板感知到物理性刺激、或由疼痛物质引起的化学性刺激，大脑将其识别为疼痛的结果。这种“疼痛”是最降低QOL的因素之一。疼痛以其成因为基准进行分类，可大致分为伤害感受性疼痛、神经源性疼痛以及心理性疼痛三类。所谓伤害感受性疼痛，是由伤害感受器感受到的疼痛，产生于组织伤害、或有伤害可能性的伤害刺激施加到活体的时候。另外，所谓神经源性疼痛，是神经系统的原发性损伤或其功能异常引起的，或者是由其引起的疼痛，有时基于末梢性和中枢性的损伤。此外，所谓心理性疼痛，是未看出符合疼痛的病变、无法进行解剖学说明的疼痛。

作为因伤害感受性疼痛导致的疼痛，代表性的有肌肉痛、关节痛、头痛、口腔面部痛、内脏痛。作为因神经源性疼痛导致的疼痛，有糖尿病或酒精依赖症患者的疼痛、抗癌剂的副作用(顺铂、紫杉醇、长春新碱等)、术后痛、假肢痛、带状疱疹后痛、三叉神经痛、中枢性神经痛等。

有报道称：在初期患者中有30％感到癌性疼痛，在末期患者中有70％感到癌性疼痛(非专利文献1)。癌性疼痛是混合存在所述疼痛分类中的伤害感受性疼痛和神经源性疼痛的疼痛，以下例示的多个因素都与其相关，具有复杂的构成。

初期，以原因是癌病变的疼痛为中心(起因于骨转移、神经压迫、血流障碍的疼痛、对内脏器官的癌浸润、脑内转移)，但随着病症的发展，出现了与全身衰弱关联的疼痛(褥疮、肌肉痉挛、便秘)。另外，还发生异常性疼痛(allodynia：因通常不引起疼痛的刺激而引起的疼痛)，所以癌的疼痛管理在癌治疗方面成为了重要的课题。

WHO(世界卫生组织)确定了以阿片类镇痛药为中心的疼痛治疗的国际基准(非专利文献2)。按照此基准的治疗法成为了癌性疼痛治疗的主流。

其是从非阿片类镇痛药、弱阿片类镇痛药、到强阿片类镇痛药3个阶段替换的给药方法。另外，根据需要可合用抗抑郁药、抗痉挛药、局部麻醉药、糖皮质激素、神经药物、抗组胺药等镇痛辅助药。

作为非阿片类镇痛药，主要使用NSAID、对乙酰氨基酚。另外，作为弱阿片类镇痛药使用可待因，作为阿片类镇痛药，使用吗啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡、氢吗啡(ヒドロモルフィン)、左啡诺、羟考酮、芬太尼等。

但是，已知非阿片类镇痛药NSAID作为副作用容易发生胃肠损害或肾损害。另外，还知道阿片类镇痛药吗啡作为代表性的副作用有便秘、恶心、呕吐等，还有由于突然中止给药或减少给药量而带来戒断症状(非专利文献3)。

另一方面，在癌性疼痛中也包含神经源性疼痛，由于其是末梢神经或中枢神经受到伤害而发生的疼痛，所以阿片类很难起效(阿片类拮抗性)。另外，在吗啡慢性给药时，胆囊收缩素(CCK)或神经肽Y(NPY)等抗阿片类物质增强，强烈地抑制吗啡镇痛作用。因此，吗啡的镇痛效果下降，形成镇痛耐药性(非专利文献3)，成为疼痛管理的巨大障碍。

现状是合用抗痉挛药或抗抑郁药等抑制神经传导的镇痛辅助药。这些镇痛辅助药虽然不能说显示极好效果，但对于阵发性疼痛或因疼痛而出现的抑郁状态可期待效果(非专利文献3)。

但是，无论哪一个都没有令人满意的治疗效果，所以需要开发出副作用少的镇痛药来代替现有的非阿片类镇痛药、阿片类及镇痛辅助药。

如前述，吗啡的镇痛效果通常因抗阿片类物质而被部分拮抗，吗啡耐药性的形成、依赖性的形成机理之一是与抗阿片类物质相关的。因此，可以想到：是否通过使用具有拮抗抗阿片类作用的物质就能够抑制吗啡耐药性的形成。

例如，报道了有中枢转移性的CCK2受体拮抗剂L-365260(苯并二氮杂

系化合物)抑制大鼠神经源性疼痛模型中的吗啡耐药性形成(非专利文献4)。另外，报道了L-365260或CI-988(是CCK的C端五肽衍生物，已知用作强效的CCK2受体拮抗剂)在因热刺激引起的小鼠伤害感受性疼痛方面，抑制吗啡耐药性形成(非专利文献5、非专利文献6)。

此外，报道了在大鼠神经损伤模型中，L-365260增强了吗啡对热刺激引起的伤害感受性疼痛的镇痛效果(非专利文献7)，CI-988增强了吗啡对福尔马林的化学刺激引起的小鼠伤害感受性疼痛的镇痛效果(非专利文献8)。另外，报道了在大鼠神经源性疼痛模型中，L-365260增强了吗啡对异常性疼痛的镇痛效果(非文献文献9)。

进而在临床试验中，也报道了作为CCK2受体拮抗剂的丙谷胺对于吗啡在癌性疼痛方面的镇痛效果显示出增强效果(非专利文献10)。

如上所述，可以知道吗啡的镇痛效果一般可通过CCK2受体拮抗剂得到增强。

对此，对于单独使用CCK2受体拮抗剂是否具有镇痛效果，没有得到确定的见解，尚未明确。

例如，对于福尔马林化学刺激引起的小鼠的伤害感受性疼痛，报道了单独使用L-365260或丙谷胺的镇痛效果(非专利文献11)。另外，对于在大鼠神经源性疼痛模型中呈现的热痛觉过敏，报道了单独使用CCK2受体拮抗剂YM022的镇痛效果(非专利文献12)。

另一方面，报道了对于在大鼠神经损伤模型中因热刺激引起的伤害感受性疼痛，单独使用L-365260没有镇痛效果(非专利文献7)。另外，报道了对于因热刺激引起的小鼠伤害感受性疼痛，单独使用L-365260没有镇痛效果(非专利文献13)。另外，报道了对于大鼠神经源性疼痛模型，单独使用L-365260没有镇痛效果(非专利文献9)。

以癌性疼痛治疗为目的的医药品开发，如上所述，与很多因素相关，所以可以想到制作采用了恶性肿瘤细胞的癌性疼痛的动物模型来进行解析是重要的(非专利文献14)。迄今为止开发出的CCK2受体拮抗剂在此癌性疼痛模型(动物实验)中显示怎样的镇痛效果，这是未知的。另外，也不知道单独使用CCK2受体拮抗剂对癌性疼痛显示出疼痛效果的临床报道。

如上所示，虽然开发了很多的CCK2受体拮抗剂，但对于这些拮抗剂的镇痛效果还没有得出确定的见解。即，CCK2受体拮抗作用和镇痛效果的关系不能作为单纯的相关关系进行说明，CCK2受体究竟发挥怎样的作用还没有完全阐明。进而，针对有CCK2受体拮抗作用的物质所报道的镇痛效果是否与CCK2受体相关，也还没有明确。

虽然知道专利文献1中所述的1，5-苯并二氮杂

化合物也有CCK2受体拮抗作用，但是对于是否具有有效的镇痛效果，实际上是不明确的。

另外，抗癌剂的肿瘤缩小效果和疼痛缓和效果并不一定相关。例如，已知用于疼痛强烈且疼痛管理很成问题的胰腺癌治疗的盐酸吉西他滨，在化学疗法中肿瘤缩小效果比较弱，但对胰腺癌患者显示优异的疼痛缓和效果(非专利文献15)。另外，与盐酸吉西他滨单独使用相比，伊立替康和盐酸吉西他滨的合用对胰腺癌显示强的肿瘤缩小效果，但在包括了疼痛缓和的QOL评价中未看出差别，反而有生存期间恶化的报道(非专利文献16)。如此，有抗肿瘤效果的药物对疼痛缓和是否有用并不一定明确。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第98/25911号小册子

专利文献2：国际公开第01/40197号小册子

专利文献3：国际公开第2006/077793号小册子

非专利文献

非专利文献1：Foley KM、Arch Neurol 1999，56，413-417

非专利文献2：WHO Cancer Pain Relief，2nd edition 1996

非专利文献3：温和疼痛学(やさレい痛み学)、植田等、2007年、Brain出版

非专利文献4：Idanpaan-Heikkila JJ et al J.Pharma.Exper.Ther 1997，282，3，1366-72

非专利文献5：Zarrindast MR et al.Pharmacol Biochem Behav 1997，58，1，173-8

非专利文献6：Xu XJ et al.Br J Pharmacol 1992，105，591-96

非专利文献7：Idanpaan-Heikkila JJ et al.Eur J Pharmacol1997，325，155-64

非专利文献8：Nobel F et al.Eur J Pharmacol 1995，273，145-51

非专利文献9：Nichols ML et al.J Pharma.Experi.Ther 1995，275，3，1339-45

非专利文献10：Bernstein ZP et al.J Pain Symptom Management，1998，15，5，314-20

非专利文献11：Rezayat M et al.Eur neuropsychopharmacolgy 1999，9，9-14

非专利文献12：Yamamoto T et al，Neuroscience Lett 1995，202，89-92

非专利文献13：Vanderah TW et al，J Pharma Experi Ther 1996，278，1，212-9

非专利文献14：仓石等、医学的进程(医学のぁゅみ)2007，223，9，736-741

非专利文献15：Burris HA et al，J Clin Oncol.1997，15(6)2403-13

非专利文献16：Rocha Lima CM et al，J Clin Oncol.2004，22(18)3776-83

发明内容

本发明的目的是提供癌性疼痛治疗药。

本发明人对CCK2受体拮抗剂的疼痛治疗效果进行了研究，结果尽管没有看到已知的CCK2受体拮抗剂L-365260或丙谷胺对癌性疼痛的治疗效果，但完全意外地发现WO01/40197中所述的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐具有优异的癌性疼痛治疗效果。另外，还发现了通过与吗啡等其它镇痛药合用，更加显著地增强了该1，5-苯并二氮杂

衍生物的癌性疼痛治疗效果。

即，本发明提供一种癌性疼痛治疗药和/或预防药，其以通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。

(式中，R¹表示C_1-6烷基，R²表示苯基或环己基，Y表示单键或C_1-4亚烷基。)

另外，本发明提供所述通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐在癌性疼痛治疗药和/或预防药制造中的应用。

进而，本发明提供一种癌性疼痛的治疗方法，其特征在于，给予有效量的所述通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐。

另外，本发明提供一种癌性疼痛治疗药和/或预防药，其特征在于，组合有所述通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐与其它镇痛药。

本发明的化合物，因为用动物进行安全性试验时没有发现严重的副作用，没有以往的非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药的副作用，所以可以长期持续地服用。因此，在从癌性疼痛治疗的初期阶段到最终阶段能够作为疼痛治疗药使用这点上来看是有用的。

另外，本发明的医药不仅因毒性低而能够持续地给药，而且因能够口服给药而可以制成简便的给药方式。在非专利文献2中，作为癌性疼痛治疗的基本原则之一，记述了镇痛药以口服给药作为基本方式。即如果是能够口服给药的药剂，因为不需要复杂的机器，所以可以想到即使在家中也能够充分进行疼痛的治疗，这对患者非常地有利。

与已知的CCK2受体拮抗剂基本没有发现癌性疼痛治疗效果相对，由于本发明的化合物显示优异的癌性疼痛治疗效果，因此认为本发明化合物的疼痛治疗效果不是基于CCK2受体拮抗作用。另外，本发明化合物的疼痛治疗效果与抗肿瘤效果也没有相关性。

附图说明

[图1]表示进行单次给药的化合物(A1)对癌性疼痛的治疗效果的图表。

[图2]表示进行连续给药的化合物(A1)对癌性疼痛的治疗效果的图表。

[图3]表示化合物(A1)和吗啡合用对癌性疼痛的治疗效果的图表。

具体实施方式

通式(1)中，作为R¹表示的C_1-6烷基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，更优选C_1-4烷基、进一步优选C₄烷基、特别优选叔丁基。

作为R²，特别优选环己基。作为Y表示的C_1-4亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基等。其中，特别优选二甲基亚甲基。另外，作为Y，特别优选单键。

化合物(1)中，特别优选(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂

-3-基)脲基]苯甲酸或其药学上容许的盐(化合物A)以及(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂

-3-基)脲基]苯基-2-甲基丙酸或其药学上容许的盐(化合物B)，其中进一步优选化合物A。

作为化合物(1)的盐，可举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机盐类，铵盐、吡啶盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、(R)或(S)型的α-苯乙胺、苄胺、4-甲基苄胺盐等有机盐类，以及与有机酸、无机酸的酸加成盐，其中优选碱性盐，碱性盐中更优选无机盐。作为无机盐，优选碱土类金属盐，特别是钙盐。

化合物(1)中，不仅包含光学活性体或非对映体，还包含水合物等溶剂合物或多晶型的物质。

这些化合物(1)可以通过WO01/40197号中所述的方法制得。

化合物(1)，如后述的实施例所示，在作为单剂使用时，因为可改善作为癌性疼痛的异常性疼痛，所以作为针对各种肿瘤的癌性疼痛治疗药和/或预防药是有用的。作为癌性疼痛治疗药和/或预防药的癌症对象，没有特别限定，例如，可举出脑肿瘤、乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、阑尾癌、大肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质肿瘤、间皮瘤、头颈癌、肾癌、肺癌、骨肉瘤、前立腺癌、睾丸肿瘤、肾癌、膀胱癌、横纹肌瘤、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。根据情形，不限于癌性疼痛，也能够作为其它镇痛药使用。

本发明的癌性疼痛治疗药和/或预防药，可以配合药学上容许的载体或辅助剂以口服方式或非口服方式给药，作为口服给药的形态，可以制成像片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂的固体制剂。在固体制剂中，可以和例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂；纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等粘合剂；羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂等适当的添加剂组合。

另外，可以使用羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等包覆用基剂将这些固体制剂制成控释制剂，进而，也可以制成像液剂、悬浮剂、乳剂的液体制剂。

作为非口服给药的形态，可以制成注射剂。这种情况下，可以和例如水、乙醇、甘油、常用的表面活性剂等进行组合。另外，可以使用适当的基材制成栓剂。

在本发明的癌性疼痛治疗药和/或预防药中化合物(1)的给药量，参考其给药方法、制剂形态、患者的症状、年龄、性别等并根据各自的情况适当确定。通常，对于成人1天的口服给药量是10～1000mg，优选50～600mg，进一步优选180～500mg。优选将其按1天1次或分为2～3次进行给药。

另外，本发明的癌性疼痛治疗药和/或预防药，不仅能单独使用，也可以与至少一个其它的非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药同时或不同时地以相同或不同频率以及用相同或不同给药方法进行合用给药。化合物(1)以及所合用的其它癌性疼痛治疗药和/或预防药的给药量，根据合用的药剂、患者的症状、给药方法等对每个药剂做适当确定。通过与这样的多种药剂合用，能够缓和癌患者的疼痛，改善QOL。

其中作为可以和化合物(1)合用的镇痛药，优选阿片类镇痛药，特优选吗啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡、氢吗啡、左啡诺、羟考酮、芬太尼。

这些化合物(1)和其它镇痛药既可以同时给药，也可以分别给药。另外，给药途径可以不同。

如后述实施例所示，与其它做比较的具有CCK2拮抗作用的物质不同，本发明的癌性疼痛治疗药和/或预防药即使不与吗啡合用、而是单独使用也有缓和癌性疼痛的效果，所以确认在癌的疼痛治疗方面可以作为新的疼痛治疗药使用。另外还明确了化合物(1)通过与吗啡合用，对癌性疼痛的治疗效果进一步增强。由此可以使吗啡等的给药量减少。

实施例

以下，根据实施例及比较例具体地说明本发明，但本发明并不限定于此。将化合物(1)的癌性疼痛效果示于以下的实施例1～试验例2。另外，将本发明的癌性疼痛治疗药和/或预防药的调制例示于制剂例1～3。

实施例1

使用注射器及注射针将B16-BL6黑色素瘤细胞溶液移植到小鼠右足足底皮下(2×10⁵个/小鼠)。癌移植后，用von Frey filament去触刺激小鼠移植侧的足底，测定疼痛阈值(动物对触刺激反应时的filament载荷克数)的变化。在认为疼痛阈值的降低显著且稳定的癌移植后的第14天，单次给药化合物A的钙盐(化合物A1)，研究疼痛阈值的变化。将化合物(A1)悬浮于0.5％CMC-Na溶液中进行调制。将结果示于图1。在癌性疼痛模型中，产生了异痛(异常性疼痛)(即作为疼痛感觉到了通常感觉不到疼痛的触刺激)，疼痛阈值显著地下降，但单次口服给药100mg/kg的化合物(A1)时使疼痛阈值上升，改善了异常性疼痛。另一方面，在单次口服给药100mg/kg的CCK2受体拮抗剂L-365260或CCK2受体拮抗剂丙谷胺时，没有看到对异常性疼痛的改善效果。

实施例2

使用注射器及注射针将B16-BL6黑色素瘤细胞溶液移植到小鼠右足足底皮下(2×10⁵个/小鼠)。移植后，用von Frey filament去触刺激小鼠移植侧的足底，测定疼痛阈值(动物对触刺激反应时的filament载荷克数)的变化。从癌移植后第7天开始1天1次合计8次、以100mg/kg的剂量反复口服给药化合物(A1)或CCK2受体拮抗剂L-365260，研究疼痛阈值的变化。将结果示于图2。在癌移植后第7天产生异常性疼痛，癌移植后第14天的疼痛阈值显著地下降，但化合物(A1)的口服给药使疼痛阈值上升，改善了异常性疼痛。另一方面，对于L-365260，没有看到对异常性疼痛的改善效果。

实施例3

使用注射器及注射针将B16-BL6黑色素瘤细胞溶液移植到小鼠右足足底皮下(2×10⁵个/小鼠)。移植后，用von Frey filament去触刺激小鼠移植侧的足底，测定疼痛阈值(动物对触刺激反应时的filament载荷克数)的变化。在癌移植后第14天，将100mg/kg的化合物A的钙盐(化合物A1)和2.5mg/kg的吗啡盐酸盐合用给药。其结果如图3所示，与单独用化合物A1以及单独用吗啡相比，在化合物A1和吗啡的合用组中确认了呈现高的抗异常性疼痛效果。

试验例1

对不能进行切除的胰腺癌患者进行化合物(A1)的口服给药。作为组构成，分成了安慰剂组、化合物(A1)120mg组(120mg，1天2次)、化合物(A1)240mg组(240mg，1天2次)3组。在所有样例(评价患者数为23名)中，给予胰腺癌治疗药盐酸吉西他滨。另外根据需要进行含有阿片类的各种镇痛药的给药。其结果，疼痛改善率在安慰剂组中是12.5％，与此相对，在化合物(A1)120mg组中是57.0％，在240mg组中是37.5％。从以上结果可以明确化合物(A1)缓和了胰腺癌患者的疼痛。

试验例2

在临床试验中，为了验证化合物(A1)给药组所被确认的癌性疼痛缓和效果是否是因肿瘤缩小效果而产生的，对癌性疼痛评分和肿瘤径变化的相关性进行了研究。即，用化合物(A1)给予前和给予后的癌性疼痛评分的变化量与癌的肿瘤径(长径)变化量，通过最小二乘法算出一次函数的近似式及相关系数。其结果是相关系数为R²＝0.1044，明确了给予化合物(A1)所被确认的癌性疼痛缓和效果与肿瘤缩小效果的关联性低。从以上事实可推测因化合物(A1)而产生的癌性疼痛缓和效果并不是由于因肿瘤缩小效果而产生的癌周围的组织损伤性改善所带来的。

制剂例1

将化合物(A1)20g、乳糖315g、玉米淀粉125g以及结晶纤维素25g均一地混合，加入7.5％羟丙基纤维素水溶液200mL，使用挤出造粒机，用直径0.5mm筛网制成颗粒，立刻用制药丸机制丸后，进行干燥制成颗粒剂。

制剂例2

将化合物(A1)20g、乳糖100g、玉米淀粉36g、结晶纤维素30g、羧甲基纤维素钙10g以及硬脂酸镁4g均一地混合，通过单冲压片机用直径7.5mm的杵制成1片200mg的片剂。

制剂例3

使用化合物(A1)100mg、醋酸钠2mg、醋酸(用于将pH调整至5.8)适量、蒸馏水剩余量(合计10mL/安瓿)，采用常法制成注射剂。

Claims

1.通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂

衍生物或其药学上容许的盐作为唯一活性成分在癌性疼痛治疗药和/或预防药制造中的应用，

通式(1)中，R¹是叔丁基，R²是环己基，Y是单键。

2.如权利要求1所述的应用，其中，有效成分是(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂

-3-基)脲基]苯甲酸或其药学上容许的盐。

3.如权利要求1所述的应用，其中，有效成分是(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂

-3-基)脲基]苯甲酸或其钙盐。