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TW201427720A - 含有鈣拮抗劑及血管張力素ｉｉ受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法 - Google Patents

含有鈣拮抗劑及血管張力素ｉｉ受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法 Download PDF

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TW201427720A
TW201427720A TW102136760A TW102136760A TW201427720A TW 201427720 A TW201427720 A TW 201427720A TW 102136760 A TW102136760 A TW 102136760A TW 102136760 A TW102136760 A TW 102136760A TW 201427720 A TW201427720 A TW 201427720A
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TW
Taiwan
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angiotensin
antagonist
calcium
receptor antagonist
production method
Prior art date
Application number
TW102136760A
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English (en)
Inventor
Ichirou Hara
Yukiko Tanaka
Hiroyuki Higuchi
Akiko Teramoto
Tomoya Onoshita
Original Assignee
Ajinomoto Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本發明係提供一種醫藥製劑之製造方法，其係含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑作為有效成分的醫藥製劑之製造方法，其特徵為包含不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒的造粒步驟。藉由此方法所製造出的醫藥製劑，係可實現與市售之鈣拮抗劑製劑及血管張力素II受體拮抗劑製劑各自的溶出輪廓(elution profile)接近之溶出輪廓。

Description

含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法
本發明係關於含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑作為有效成分之醫藥製劑之製造方法。
高血壓係指血壓變得持續較正常範圍更高的狀態。高血壓係生活習慣所導致的疾病之一，若高血壓狀態持續，則有併發動脈硬化症、或缺血性心臟病、腦中風等。
目前，為了治療高血壓患者，使用有高血壓治療劑(降血壓劑)的血壓控制乃一般所廣泛進行。高血壓治療劑方面，一般使用有鈣拮抗劑(CCB)、血管張力素交換酵素抑制劑、血管張力素II受體拮抗劑(ARB)等。
鈣拮抗劑(CCB)，已知有藉由抑制Ca2+透過離子通道攝入細胞內，使平滑肌之收縮減弱化，而發揮降血壓作用。鈣拮抗劑，係目前在日本最為廣泛運用的降血壓劑，由於嚴重的副作用少，且價格僅次於利尿劑而為低價，因此一般推薦作為第一選擇藥物。
血管張力素II受體拮抗劑(ARB)，已知有藉由對於血管張力素II受體產生特異性拮抗，而抑制經腎素-血管張力素系統產生之具有強的昇壓作用之血管張力素II的生理作用，而發揮降血壓作用。
如上所述，鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑，係指藉由不同的機制而獲得降血壓作用。因而，對於以單劑投予不太能觀察到症狀之改善的高血壓患者而言，在提高治療效果的目的下，亦嘗試有將鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑合併使用(專利文獻1)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕日本特開2008-44871號公報
然而，鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑之原料藥(drug substance)，皆具有對水之溶解度低，且即使投予原料藥直至展現效果為止亦耗費時間的問題。例如，作為鈣拮抗劑之一的西尼地平(Cilnidipine)，係在20℃時對水之溶解度為數ng/mL，作為血管張力素II受體拮抗劑之一的纈沙坦(Valsartan)，係在20℃時對水之溶解度為0.17mg/mL左右。因此，目前市售之鈣拮抗劑製劑及血管張力素II受體拮抗劑製劑，皆為了提高溶出速度而精心設計。
然而，市售之鈣拮抗劑製劑、與血管張力素II受體拮抗劑製劑，由於分別以個別的方法提昇溶出速度，因此不易以一種醫藥製劑(摻合劑)實現兩者之溶出輪廓。
本發明係鑑於上述問題點而完成者，目的為提供一種醫藥製劑(摻合劑)之製造方法，其係可實現與市售之鈣拮抗劑製劑及血管張力素II受體拮抗劑製劑各自的溶出輪廓(elution profile)接近之溶出輪廓。
為了解決上述課題，本發明係採用了以下之構造。
(1)一種醫藥製劑之製造方法，其係含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑作為有效成分的醫藥製劑之製造方法，其特徵為包含不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒的造粒步驟。
(2)如上述(1)所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，使用有機溶劑。
(3)如上述(1)或(2)所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，不使用水地將鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑一起進行造粒，而得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑的顆粒。
(4)如上述(3)所記載之製造方法，其中在不使用水地將鈣拮抗劑進行造粒而得到含鈣拮抗劑顆粒之後，不使用水地將血管張力素II受體拮抗劑與該顆粒混合而進行造粒，藉此而不使用水地將鈣拮抗劑與血管張力素II受體 拮抗劑一起進行造粒，而得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑的顆粒。
(5)如上述(1)或(2)所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑個別進行造粒，而得到含鈣拮抗劑顆粒與含血管張力素II受體拮抗劑顆粒。
(6)如上述(3)~(5)中任一項所記載之製造方法，其係進一步包含將造粒步驟後所得到的顆粒進行壓縮成形的步驟。
(7)如上述(1)~(6)中任一項所記載之製造方法，其中鈣拮抗劑係含有1,4-二氫吡啶衍生物。
(8)如上述(7)所記載之製造方法，其中前述1,4-二氫吡啶衍生物，係由西尼地平(Cilnidipine)、安洛待平(Amlodipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、尼非待平(Nifedipine)、阿折地平(Azelnidipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼川待平(Nitrendipine)及曼尼待平(Manidipine)所成之群中選出的至少1種。
(9)如上述(1)~(8)中任一項所記載之製造方法，其中血管張力素II受體拮抗劑，係由纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)及依普沙坦(Eprosartan)所成之群中選出 的至少1種。
(10)如上述(2)~(9)中任一項所記載之製造方法， 其中前述有機溶劑，係由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮及二乙基醚所成之群中選出的至少1種。
(11)如上述(1)~(10)中任一項所記載之製造方法，其中醫藥製劑中所含有的鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑之質量比為1：1~1：32。
(12)如上述(1)~(11)中任一項所記載之製造方法，其係於造粒步驟中，使用崩解劑。
(13)如上述(1)~(12)中任一項所記載之製造方法，其係在基於盛液法的溶出試驗中，具有鈣拮抗劑在試驗開始7分鐘後，其25~55質量%會溶解於水中，且血管張力素II受體拮抗劑在試驗開始15分鐘後，其75質量%以上會溶解於水中的溶出輪廓(elution profile)。
(14)如上述(1)~(13)中任一項所記載之製造方法，其係在基於盛液法的溶出試驗中，具有鈣拮抗劑在試驗開始90分鐘後，其75質量%以上會溶解於水中，且血管張力素II受體拮抗劑在試驗開始30分鐘後，其85質量%以上會溶解於水中的溶出輪廓(elution profile)。
(15)如上述(1)~(14)中任一項所記載之製造方法，其中醫藥製劑係降血壓劑。
藉由本發明之方法所製造出的醫藥製劑，係可實現與市售之鈣拮抗劑製劑及血管張力素II受體拮抗 劑製劑各自的溶出輪廓(elution profile)接近之溶出輪廓。
以下，對於用以實施本發明之形態進行說明。
本發明之醫藥製劑之製造方法，其係含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑作為有效成分的醫藥製劑之製造方法，其特徵為包含不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒的造粒步驟。
藉由本發明之製造方法所得到的醫藥製劑，較佳為至少鈣拮抗劑為固體分散體之形態。鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑亦可為固體分散體之形態。
於本說明書及請求項之範圍中，「固體分散體」係意味著：於惰性載體之中藥物呈單分子狀分散的固體。於固體分散體內，藥物係以非晶質之狀態存在於載體中。惰性載體係只要是高分子化合物則可不特別限制地使用，可列舉例如：結合劑、懸浮劑、界面活性劑等之高分子化合物。懸浮劑係可列舉：阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸鈉等。界面活性劑係可列舉：聚氧乙烯硬化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯-聚氧丙二醇等。
固體分散體，例如，可藉由使用使藥物及載體成分溶解於有機溶劑的溶液並經造粒之後，使其乾燥而得到。
〔造粒步驟〕
本發明之製造方法，係包含不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒的步驟(造粒步驟)。因而，於本發明中，係使鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑不溶解於水中地進行造粒。
此外，於造粒步驟中，較佳為不使用水而使用有機溶劑來將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒。進而，較佳為與鈣拮抗劑及/或血管張力素II受體拮抗劑一起，使用崩解劑而進行上述造粒。
不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起進行造粒的方法係可列舉：使用流體床造粒機，不使用水地將鈣拮抗劑噴霧於血管張力素II受體拮抗劑，藉此而進行造粒的方法。前述噴霧，較佳為將鈣拮抗劑溶解於有機溶劑中，將所得到的溶液噴霧於血管張力素II受體拮抗劑。造粒後，例如，可藉由整粒機進行整粒，而使用流體床乾燥機進行乾燥。藉由上述方法，可得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑之顆粒。
此外，不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起進行造粒的方法係可列舉：在不使用水地(較佳為使用有機溶劑)將鈣拮抗劑進行造粒而得到含鈣拮抗劑顆粒之後，不使用水地將血管張力素II受體拮抗劑與該顆粒混合而進行造粒的方法。造粒後，例如，可藉由整粒機進行整粒，而使用流體床乾燥機進行乾燥。藉由上述方法，可得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體 拮抗劑之顆粒。
將血管張力素II受體拮抗劑與含鈣拮抗劑顆粒之混合物進行造粒的方法，係可列舉例如：使用有乾式造粒機的造粒法。於該方法中，係以血管張力素II受體拮抗劑以覆蓋含有鈣拮抗劑之顆粒的一部分或全部的方式存在所成之形態，而得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑之顆粒。於所得到的顆粒中，較佳為於含有鈣拮抗劑之顆粒中及該顆粒的外側兩者存在崩解劑。
不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑個別進行造粒的方法係可列舉：不使用水地將鈣拮抗劑進行造粒，另外不使用水地將血管張力素II受體拮抗劑進行造粒的方法。造粒後，例如，可藉由整粒機進行整粒，而使用流體床乾燥機進行乾燥。藉由上述方法，可得到含有鈣拮抗劑之顆粒及含有血管張力素II受體拮抗劑之顆粒的混合物。
<鈣拮抗劑>
鈣拮抗劑，係指藉由抑制Ca2+透過離子通道攝入細胞內，使平滑肌之收縮減弱化，而展現血壓之下降作用的藥物。
本發明所使用的鈣拮抗劑係以含有1,4-二氫吡啶衍生物為佳。1,4-二氫吡啶衍生物，較佳為由西尼地平(Cilnidipine)、安洛待平(Amlodipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、尼非待平(Nifedipine)、阿折地平 (Azelnidipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼川待平(Nitrendipine)及曼尼待平(Manidipine)所成之群中選出的至少1種。此等當中，特佳為西尼地平(Cilnidipine；化學名：(±)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2(E)-propenyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate)。
西尼地平(Cilnidipine)，係作為將L型鈣通道及N型鈣通道一同阻滯之L/N型鈣拮抗劑之周知的化合物，且能夠藉由周知之製造方法來進行製造。此外，亦能夠取得市售之該製劑。再者，西尼地平(Cilnidipine)亦可藉由從該製劑萃取等而取得。
鈣拮抗劑亦可因應需要，而作為藥理上所容許之鹽、水合物、溶劑合物。藥理學上所容許之鹽係可列舉例如：與無機酸之鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)、與有機酸之鹽(乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等)等。進而，於本發明中所使用的鈣拮抗劑亦可因應需要，而適當的使用其之光學活性體。
鈣拮抗劑，相對於醫藥製劑100質量%，較佳為含有0.1~10質量%，更佳為含有0.5~5質量%。
<血管張力素II受體拮抗劑>
血管張力素II受體拮抗劑，係指藉由與作為昇壓物 質之血管張力素II拮抗，阻礙血管張力素II與血管張力素II受體結合，而展現血壓之下降作用的藥物。血管張力素II受體拮抗劑係可列舉例如：纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)、及依普沙坦(Eprosartan)等。其中，特佳為纈沙坦(化學名：(-)-N-{4-〔2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl〕benzyl}-N-valeryl-L-valine)。
血管張力素II受體拮抗劑亦可因應需要，而作為藥理上所容許之鹽、水合物、溶劑合物。藥理學上所容許之鹽係可列舉例如：與無機酸之鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)、與有機酸之鹽(乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等)等。進而，於本發明中所使用的血管張力素II受體拮抗劑亦可因應需要，而適當的使用其之光學活性體。
血管張力素II受體拮抗劑係可將1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。
血管張力素II受體拮抗劑，相對於醫藥製劑100質量%，較佳為含有5~50質量%，更佳為含有10~40質量%。
此外，鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑之質量比，係以1：1~1：32之範圍內為佳，以1：4~1：16之範圍內為更佳。
<有機溶劑>
造粒步驟所使用的有機溶劑係可列舉例如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮或二乙基醚。其中，較佳為使用由二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇所成之群中選出的至少1種之有機溶劑。有機溶劑係可將1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。
有機溶劑之量，係只要可將鈣拮抗劑或者鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑進行造粒則無特別限制，只要因應造粒方法而適當調節即可。
<崩解劑>
於本發明之製造方法中，於造粒步驟中，較佳為使用崩解劑，更佳為使用將崩解劑與鈣拮抗劑及/或血管張力素II受體拮抗劑混合所得到的混合物來進行造粒。此外，較佳為使崩解劑與鈣拮抗劑及/或血管張力素II受體拮抗劑一起，溶解於有機溶劑中而進行造粒。
崩解劑，較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羧甲基澱粉鈉及α化澱粉，更佳為交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮及低取代度羧甲基澱粉鈉，再更佳為交聯羧甲基纖維素 鈉、低取代度羥丙基纖維素，特佳為交聯羧甲基纖維素鈉。
崩解劑係可將1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。
崩解劑，相對於醫藥製劑100質量%，較佳為含有5質量%以上，更佳為含有5~35質量%之範圍內，再更佳為6~30質量%之範圍內。此外，將鈣拮抗劑進行造粒時，崩解劑係以含有1~15質量%之範圍內為佳，以1~10質量%之範圍內為更佳。將含有鈣拮抗劑之顆粒與血管張力素II受體拮抗劑的混合物進行造粒時，係以將1~30質量%之崩解劑添加於混合物中為佳，以將2~25質量%之崩解劑添加於混合物中為更佳。
<結合劑>
本發明之醫藥製劑亦可含有結合劑。結合劑係可使用各種類者，並無特別限定，可列舉例如水溶性高分子。其中，較佳為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素，更佳為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
結合劑，相對於醫藥製劑100質量%，較佳為含有1~90質量%，更佳為3~40質量%，再更佳為5~20質量%。
使用結合劑時，該結合劑較佳為包含於含有鈣拮抗劑之顆粒內。
此外，除崩解劑、結合劑以外，亦可將潤滑劑、賦形劑、流動化劑等添加於鈣拮抗劑及/或血管張力素II受體拮抗劑中。
在此，賦形劑係可使用各種者，並無特別限定，可列舉例如：乳糖水合物、白糖、葡萄糖、還原麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇等之糖類、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、糊精、支鏈澱粉等之澱粉類及其衍生物、結晶纖維素、微結晶纖維素等之纖維素類、聚乙二醇、偏矽酸鋁酸鎂之1種或2種以上之混合物。其中，較佳為乳糖水合物、甘露醇、部分α化澱粉、結晶纖維素，更佳為乳糖水合物、結晶纖維素。
賦形劑係可將1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。
賦形劑，相對於醫藥製劑100質量%，較佳為含有1~40質量%，更佳為1~30質量%。
〔壓縮成形步驟〕
本發明之醫藥製劑之製造方法，亦可包含將造粒步驟所得到的顆粒進行壓縮成形的步驟。
壓縮成形，係只要使用周知的方法進行即可，例如，只要添加、混合硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣或碳酸鎂，並以製錠機進行壓縮成形即可。
壓縮成形所得到的錠劑之形狀並無特別限制，可列舉例如：圓形、橢圓形(除正圓形以外之所有的長圓形：橢圓形、蛋形、橢圓體形、卵圓形等)、菱形、三角形等。設有割線時，割線的形狀可為平溝型、U字溝型、V字溝型中任一種，錠劑為橢圓形狀時，係以沿著短軸形成為佳。
〔其他步驟〕
本發明之醫藥製劑之製造方法，亦可於壓縮成形步驟後，進一步設有實施塗佈處理的步驟。塗佈處理中所使用的塗佈劑係可列舉：羥丙基甲基纖維素、MACROGOL 6000等。塗佈處理係只要使用以往所周知的方法即可，例如，只要使用盤塗佈裝置(pan coating device)、滾筒式塗佈裝置、流動塗佈裝置等，來將已將塗佈劑溶解於水等之溶劑中的塗佈液，塗佈於醫藥製劑表面即可。於塗佈液中，除塗佈劑以外，亦可添加黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦、食用藍色1號、食用黃色4號、食用紅色2號等之著色劑。藉由添加此等之著色劑，而可提昇鈣拮抗劑之光安定性。
藉由本發明之方法所得到的醫藥製劑，較佳為固體製劑，更佳為錠劑、膠囊劑、細粒劑或顆粒之形態，特佳為錠劑之形態。
藉由本發明之方法所得到的醫藥製劑，較佳為在基於盛液法之溶出試驗中，鈣拮抗劑會在試驗開始7分鐘後， 其之25~55質量%溶解於水中。相同地，較佳為在基於盛液法之溶出試驗中，鈣拮抗劑會在試驗開始90分鐘後，其之75質量%以上溶解於水中。
此外，較佳為在基於盛液法之溶出試驗中，血管張力素II受體拮抗劑會在試驗開始15分鐘後，其之75質量%以上溶解於水中。相同地，較佳為在基於盛液法之溶出試驗中，血管張力素II受體拮抗劑會在試驗開始30分鐘後，其之85質量%以上溶解於水中。
若溶出率為上述範圍內，則可達成與市售之鈣拮抗劑製劑、血管張力素II受體拮抗劑製劑各自的溶出輪廓(elution profile)接近之溶出輪廓。因而，可得到發揮與併用投予2種製劑之情況相同的效果之醫藥製劑(摻合劑)。
<用途>
藉由本發明之製造方法所得到的醫藥製劑，由於具有降血壓作用，因此作為高血壓患者治療用之降血壓劑為有用。
<投予對象>
藉由本發明之製造方法所得到的醫藥製劑的投予對象係可列舉：小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等之哺乳動物。尤其，人類為投予對象較佳。
〔實施例〕
以下，雖藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不受此等例子所限定。
〔實施例1〕
將偏矽酸鋁酸鎂(22.4kg)、結晶纖維素(6.41kg)、乳糖水合物(4.86kg)、交聯羧甲基纖維素鈉(5.10kg)裝入攪拌造粒機中進行混合。其後，投入已將西尼地平(Cilnidipine)(2.04kg)、聚乙二醇400(1.43kg)及羥丙基纖維素(8.16kg)溶解於甲醇(28.3kg)及二氯甲烷(8.5kg)的結合液，並進行造粒。造粒後，藉由整粒機(COMIL)進行整粒(篩：1.6mm)，使用流體床乾燥機，以排氣溫度60℃以下乾燥90分鐘，而得到A顆粒。
接著，將偏矽酸鋁酸鎂(52.4kg)、結晶纖維素(14.95kg)、交聯羧甲基纖維素鈉(11.90kg)裝入攪拌造粒機中進行混合。其後，投入已將西尼地平(Cilnidipine)(4.76kg)、聚乙二醇400(3.33kg)及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(19.04kg)溶解於甲醇(57.8kg)及二氯甲烷(57.8kg)的結合液，並進行造粒。造粒後，藉由整粒機(COMIL)進行整粒(篩：1.6mm)，使用流體床乾燥機，以排氣溫度60℃以下乾燥90分鐘，而得到B顆粒。
混合上述所得到的A顆粒與B顆粒，而得到表1所 示之處方的西尼地平(Cilnidipine)顆粒。
使用混合機來將上述西尼地平(Cilnidipine)顆粒(2966.4g)、纈沙坦(Valsartan)(969.6kg)、結晶纖維素(936g)、交聯羧甲基纖維素鈉(960g)、含水二氧化矽(96g)及硬脂酸鎂(24g)進行混合20分鐘，而得到混合粉末。利用乾式造粒(輥壓力：6Mpa)，將所得到的混合粉末予以小片化，藉由整粒機(COMIL)進行整粒(篩：1.6mm)，得到表2所示之處方的西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒。
於上述所得到的西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒中，以成為表3所示之處方的方式添加、混合硬脂酸鎂，以製錠機進行壓縮成形，藉此而得到表3所示之處方的錠劑。於錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%，纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、第1崩解劑之比例：5.0%，第2崩解劑之比例：16.0%(崩解劑合計：21.0%)
〔實施例2〕
將纈沙坦(Valsartan)(400g)、結晶纖維素(340g)及交聯羧甲基纖維素鈉(400g)裝入流體床造粒機，將羥丙基纖維素(100g)溶解於甲醇(280g)及二氯甲烷(1120g)的結合液進行噴霧(噴霧速度70g/mL、排氣溫度30℃)，得到表4所示之處方的纈沙坦(Valsartan)顆粒。
以成為表5所示之處方的方式添加、混合上述所得到的纈沙坦(Valsartan)顆粒、實施例1所得到的纈沙坦(Valsartan)顆粒及硬脂酸鎂，以製錠機進行壓縮成形，藉此而得到表5所示之處方的錠劑。於錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%，纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、第1崩解劑之比例：5.0%，第2崩解劑之比例：16.0%(崩解劑合計：21.0%)
〔實施例3〕
將纈沙坦(Valsartan)(200g)、結晶纖維素(550g)、交聯羧甲基纖維素鈉(275g)、乳糖水合物(90g)裝入流體床造粒機，將西尼地平(Cilnidipine)(25g)、羥丙基纖維素(100g)溶解於甲醇(1120g)及二氯甲烷(280g)的結合液進行噴霧(噴霧速度70g/mL、排氣溫度30℃)，得到表6所示之處方的西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒。
於上述所得到的西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒中，以成為表7所示之處方的方式添加、混合硬脂酸鎂，以製錠機進行壓縮成形，藉此而得到表7所示之處方的錠劑。錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%、纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、崩解劑合計：22.0%
〔比較例1〕
添加、混合纈沙坦(Valsartan)(40g)、西尼地平(Cilnidipine)(5g)、結晶纖維素(123g)、交聯羧甲基纖維素鈉(80g)及硬脂酸鎂(2g)，以製錠機進行壓縮成形，藉此而得到以表8所示之處方的錠劑。錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%、纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、崩解劑合計：32.0%
另外，針對纈沙坦(Valsartan)，係使用粒徑D90為20μm以下之原料藥。
〔比較例2〕
將纈沙坦(Valsartan)(200g)、西尼地平(Cilnidipine)(25g)、結晶纖維素(550g)、交聯羧甲基纖維素鈉(275g)及乳糖水合物(90g)裝入流體床造粒機，將羥丙基纖維素(100g)溶解於水(1400g)的結合液進行噴霧(噴霧速度70g/mL、排氣溫度30℃)，得到表6之西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒。
然後，藉由實施例3之方法而得到表7所示之處方的錠劑。錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%、纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、崩解劑合計：22.0%
〔比較例3〕
將纈沙坦(Valsartan)(484.8g)、結晶纖維素(378g)、交聯羧甲基纖維素鈉(480g)及羥丙基纖維素 (150g)裝入攪拌造粒機，投入水(2100g)進行造粒。造粒後，藉由整粒機(COMIL)進行整粒(篩：1.6mm)，使用流體床乾燥機，以排氣溫度60℃以下乾燥45分鐘，而得到表9所示之處方的纈沙坦(Valsartan)顆粒。
以成為表9所示之處方的方式添加、混合上述所得到的纈沙坦(Valsartan)顆粒、實施例1所得到的纈沙坦(Valsartan)顆粒及硬脂酸鎂，以製錠機進行壓縮成形，藉此而得到表10所示之處方的錠劑。於錠劑中所含有的西尼地平(Cilnidipine)之比例：2.0%，纈沙坦(Valsartan)之比例：16.0%、第1崩解劑之比例：5.0%，第2崩解劑之比例：16.0%(崩解劑合計：21.0%)
〔試驗例1〕
測量實施例1~3、比較例1~3之錠劑中的纈沙坦(Valsartan)之粒度。針對纈沙坦(Valsartan)之粒度分佈測量，係將50mg之纈沙坦(Valsartan)分散於分散溶液(矽酮油：0.2%含Span 85之n-庚烷/60：40v/v)後，使用Malvern Particle size analyzer來測量粒度，而計算出D90。
〔試驗例2〕
針對顆粒之粒度分佈測量，係利用自動乾式音波篩選機測定器Robot Shifter RPS-95C，使用孔徑850μm、500μm、355μm、250μm、180μm、150μm、106μm及75μm的篩來測量粒度分佈，而計算出D10、D50、D90。
〔試驗例3〕
針對纈沙坦(Valsartan)之溶出試驗，係按照第十六改正日本藥典之事項所記載的溶出試驗法(盛液法)，以 每分鐘50次旋轉，使用900mL之水作為試驗液，進行試驗。採取從試驗開始15分鐘、30分鐘後之試驗液，藉由液體層析法進行試驗，來計算出西尼地平(Cilnidipine)之溶出率。
另外，針對實施例1、2及比較例1係使用1錠來實施，針對實施例3及比較例2係使用2錠來實施。
〔試驗例4〕
針對西尼地平(Cilnidipine)之溶出試驗，係按照第十六改正日本藥典之事項所記載的溶出試驗法(盛液法)，以每分鐘50次旋轉，使用添加了0.1w/v%聚山梨醇酯80之溶出試驗第2液900mL作為試驗液，進行試驗。採取從試驗開始7分鐘、90分鐘後之試驗液，藉由液體層析法進行試驗，來計算出西尼地平(Cilnidipine)之溶出率。
另外，針對實施例1、2及比較例1係使用1錠來實施，針對實施例3及比較例2係使用2錠來實施。
<結果>
關於測量出纈沙坦(Valsartan)之粒度的結果，使用有實施例1~3、比較例1~3之纈沙坦(Valsartan)的粒度，D90皆為20μm以下。
針對實施例1之西尼地平(Cilnidipine)顆粒及西尼地平(Cilnidipine)‧纈沙坦(Valsartan)摻合顆粒，係 按照試驗例2來測量粒度分佈。將其結果記載於表11。
將實施例1~3、比較例1~3所製成的錠劑，按照試驗例3及4來確認溶出率。將其結果記載於表12。
另外，考慮作為西尼地平(Cilnidipine)之市售製劑的Atelec(註冊商標)錠及作為纈沙坦(Valsartan)之市售製劑的Diovan(註冊商標)錠之溶出速度而設定基準值，將西尼地平(Cilnidipine)、纈沙坦(Valsartan)之溶出率皆滿足基準值者評估為○，將不滿足者評估為×。
其結果，關於實施例1~3，係皆為基準值內之溶出率，但關於比較例1~3，係無法得到基準值內之溶出率。
〔產業上之可利用性〕
藉由本發明之方法所製造出的醫藥製劑，係鈣拮抗劑之溶出速度高，而可實現與市售之鈣拮抗劑製劑及血管張力素II受體拮抗劑製劑各自的溶出輪廓(elution profile)接近之溶出輪廓。因而，產業上極為有用。

Claims (15)

  1. 一種醫藥製劑之製造方法，其係含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑作為有效成分的醫藥製劑之製造方法，其特徵為包含不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑一起或分別造粒的造粒步驟。
  2. 如請求項1所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，使用有機溶劑。
  3. 如請求項1或2所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，不使用水地將鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑一起進行造粒，而得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑的顆粒。
  4. 如請求項3所記載之製造方法，其中在不使用水地將鈣拮抗劑進行造粒而得到含鈣拮抗劑顆粒之後，不使用水地將血管張力素II受體拮抗劑與該顆粒混合而進行造粒，藉此而不使用水地將鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑一起進行造粒，而得到含有鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑的顆粒。
  5. 如請求項1或2所記載之製造方法，其係於前述造粒步驟中，不使用水地將鈣拮抗劑及血管張力素II受體拮抗劑個別進行造粒，而得到含鈣拮抗劑顆粒與含血管張力素II受體拮抗劑顆粒。
  6. 如請求項3~5中任一項所記載之製造方法，其係進一步包含將造粒步驟後所得到的顆粒進行壓縮成形的步驟。
  7. 如請求項1~6中任一項所記載之製造方法，其中鈣拮抗劑係含有1,4-二氫吡啶衍生物。
  8. 如請求項7所記載之製造方法，其中前述1,4-二氫吡啶衍生物，係由西尼地平(Cilnidipine)、安洛待平(Amlodipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、尼非待平(Nifedipine)、阿折地平(Azelnidipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼川待平(Nitrendipine)及曼尼待平(Manidipine)所成之群中選出的至少1種。
  9. 如請求項1~8中任一項所記載之製造方法，其中血管張力素II受體拮抗劑，係由纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、艾比沙坦(Irbesartan)及依普沙坦(Eprosartan)所成之群中選出的至少1種。
  10. 如請求項2~9中任一項所記載之製造方法，其中前述有機溶劑，係由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮及二乙基醚所成之群中選出的至少1種。
  11. 如請求項1~10中任一項所記載之製造方法，其中醫藥製劑中所含有的鈣拮抗劑與血管張力素II受體拮抗劑之質量比為1：1~1：32。
  12. 如請求項1~11中任一項所記載之製造方法，其係於造粒步驟中，使用崩解劑。
  13. 如請求項1~12中任一項所記載之製造方法，其係在基於盛液法的溶出試驗中，具有鈣拮抗劑在試驗開始7分鐘後，其25~55質量%會溶解於水中，且血管張力素II受體拮抗劑在試驗開始15分鐘後，其75質量%以上會溶解於水中的溶出輪廓(elution profile)。
  14. 如請求項1~13中任一項所記載之製造方法，其係在基於盛液法的溶出試驗中，具有鈣拮抗劑在試驗開始90分鐘後，其75質量%以上會溶解於水中，且血管張力素II受體拮抗劑在試驗開始30分鐘後，其85質量%以上會溶解於水中的溶出輪廓(elution profile)。
  15. 如請求項1~14中任一項所記載之製造方法，其中醫藥製劑係降血壓劑。
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