[go: up one dir, main page]

TW201311246A - 使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物 - Google Patents

使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物 Download PDF

Info

Publication number
TW201311246A
TW201311246A TW101121210A TW101121210A TW201311246A TW 201311246 A TW201311246 A TW 201311246A TW 101121210 A TW101121210 A TW 101121210A TW 101121210 A TW101121210 A TW 101121210A TW 201311246 A TW201311246 A TW 201311246A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
methyl
dosage form
phenyl
group
Prior art date
Application number
TW101121210A
Other languages
English (en)
Inventor
Shoufeng Li
Saran Kumar
Nikhil Javant Kavimandan
En-Xian Lu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46317545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201311246(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201311246A publication Critical patent/TW201311246A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於尼勒替尼(nilotinib)或其醫藥上可接受的鹽之可溶性醫藥組合物，其使用一或多種有機酸作為助溶劑以提高尼勒替尼之生物利用率並抑制與尼勒替尼之某些組合物有關的食物效應。該等醫藥組合物係呈固體口服劑型的形式，包括膠囊及錠劑。

Description

使用有機酸助溶之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之修飾釋放調配物
本發明係關於一種醫藥組合物，其包含以增溶或非晶態存在之治療化合物尼勒替尼(nilotinib)(式I)。該醫藥組合物另外包含至少一種有機酸作為助溶劑，以提高尼勒替尼之生物利用率並抑制與尼勒替尼之某些組合物有關的食物效應。
尼勒替尼(nilotinib)係4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺。尼勒替尼之特別有效的鹽係尼勒替尼鹽酸鹽單水合物。此等治療化合物可用作Bcr-Abl之蛋白酪胺酸激酶(TK)活性之抑制劑。可經該等治療化合物治療之病症之實例包括(但不限於)慢性骨髓性白血病及胃腸道基質瘤。
需要將尼勒替尼及下文揭示的其他治療化合物調配成醫藥組合物(特別係固體口服劑型)，以使該等化合物之治療效益可傳遞給有需要的患者。提供包括尼勒替尼之該等組合物之一問題係尼勒替尼之生理化學性質，因為尼勒替尼及其鹽係難溶於水的化合物且係難以調配及遞送(即，在口服攝入時係生物可利用)。
本發明提供尼勒替尼(nilotinib)或其醫藥上可接受的鹽之增溶或非晶態醫藥組合物，其使用一或多種有機酸作為助溶劑，以提高尼勒替尼之生物利用率並抑制與尼勒替尼 之某些組合物有關的食物效應。該等醫藥組合物係呈固體口服劑型，較佳係固體口服劑型，包括膠囊、錠劑及複合顆粒。
本發明之態樣、有利特徵及較佳實施例分別單獨或組合地概述於以下有關本發明之項目中：
一種非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
一種劑型，其包含非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
如項目2之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸。
如項目2或3之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸，且具有超過市售TasignaTM硬明膠膠囊的130%的空腹態生物利用率。
如項目3至5中任一項之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸，且AUC及/或Cmax之進食/空腹比為0.8-1.5。
如項目3至6中任一項之劑型，其中該至少一種有機酸係 選自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、榖胺酸、天冬胺酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環已羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗壞血酸。
該劑型，其中該有機酸係檸檬酸。
該劑型，其中該有機酸係乳酸。
該劑型，其中該有機酸係乙酸。
該劑型，其另外包含界面活性劑或陰離子聚合物。
該劑型，其中該界面活性劑或陰離子聚合物係CYP3A4或Pg-P抑制劑。
該劑型，其中該界面活性劑係泊洛沙姆(Poloxamer)407及/或維生素E TPGS。
該劑型，其中該聚合物係Eudragid L100-55。
該劑型，其中該劑型具有低於10%重量/重量，較佳低於5%重量/重量，尤其低於2%重量/重量之水含量。
該劑型，其另外包含用於使該劑型固化之賦形劑。
該劑型，其中該劑型係固體。
該劑型，其中該劑型係錠劑。
該劑型，其中該劑型係膠囊。
一種製備非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯 胺或其醫藥上可接受的鹽之方法，其包括添加至少一種有機酸之步驟。
一種製備包含非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸之劑型之方法，其包括熔融擠壓4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及該至少一種有機酸之步驟。
一種方法，其中將4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽與至少一種有機酸混合並一起熔融擠壓。
一種製備包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸之劑型之方法，其包括噴霧乾燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及添加該至少一種有機酸之步驟。
該方法，其中該4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及該至少一種有機酸係全部呈噴霧乾燥用溶液或懸浮液形式。
如上述項目中任一項之方法，其另外包括添加界面活性 劑或陰離子聚合物之步驟。
該方法，其中該界面活性劑或陰離子聚合物係CYP3A4或Pg-P抑制劑。
該方法，其中該界面活性劑係泊洛沙姆407及/或維生素E TPGS。
該方法，其中聚合物係Eudragid L100-55。
該方法，其另外包括獲得固體劑型之步驟。
該方法，其中該固體劑型係錠劑或膠囊。
一種有機酸用於提高尼勒替尼之生物利用率之用途。
一種有機酸用於抑制與包含尼勒替尼或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物有關的食物效應之用途。
如上述項目中任一項之劑型，其係用作藥物。
該劑型，其中該藥物係於2至8℃下冷藏儲存。
本發明提供尼勒替尼(nilotinib)或其醫藥上可接受的鹽之增溶或非晶態醫藥組合物，其使用一或多種有機酸作為助溶劑，以提高尼勒替尼之生物利用率並抑制與尼勒替尼之某些組合物有關的食物效應。
然後，將尼勒替尼之可溶性固體劑型封裝至硬明膠膠囊中，壓縮成錠劑或填充至藥囊中，以形成固體口服劑型。
如文中所使用，尼勒替尼係指式I之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺：
尼勒替尼係式(II)化合物之成員： 其中R1表示氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、醯氧基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、低碳數烷氧羰基-低碳數烷基或苯基-低碳數烷基；R2表示氫、視需要經一或多個相同或不同基團R3取代之低碳數烷基、環烷基、苯并環烷基、雜環基、芳基、或包含0、1、2或3個環氮原子及0或1個氧原子及0或1個硫原子之單-或雙環雜芳基，該等基團各係未經取代或經單-或多取代；且R3表示羥基、低碳數烷氧基、醯氧基、羧基、低碳數烷氧羰基、胺甲醯基、N-經單取代-或N,N-經二取代之胺甲醯基、胺基、經單-或二取代之胺基、環烷基、雜環 基、芳基、或包含0、1、2或3個環氮原子及0或1個氧原子及0或1個硫原子之單-或雙環雜芳基，該等基團各係未經取代或經單-或多取代；或其中R1及R2一起表示含有4、5或6個碳原子且視需要經以下基團單-或二取代之伸烷基：低碳數烷基、環烷基、雜環基、苯基、羥基、低碳數烷氧基、胺基、經單-或二取代之胺基、側氧基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5個碳原子之苯基伸烷基；含有1個氧原子及3或4個碳原子之氧雜伸烷基；或含有1個氮原子及3或4個碳原子之氮雜伸烷基，其中氮係未經取代或經下列基團取代：低碳數烷基、苯基-低碳數烷基、低碳數烷氧羰基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、胺甲醯基-低碳數烷基、N-經單取代或N,N-經二取代之胺甲醯基-低碳數烷基、環烷基、低碳數烷氧羰基、羧基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R4表示氫、低碳數烷基或鹵素；及N-氧化物及關於該化合物之醫藥上可接受的鹽。該等治療化合物係適用於製備供治療激酶依賴性疾病(尤其係Bcr-Abl及Tie-2激酶依賴性疾病)用之醫藥組合物(例如，治療一或多種增生性疾病之藥物)。
在「治療化合物」之定義中，前綴「低碳數」表示具有至多7個且包括7個(尤其係至多4個且包括4個)碳原子之基團，所提及的該等基團係直鏈或含有單個或多個分支的分支鏈。
如文中所使用，當使用化合物、鹽及類似物之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽或類似物。
任何非對稱碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在，例如呈(R)-或(S)-構型。因此，該等化合物可以異構體混合物或純異構體(例如，對映體-純非對映體)形式存在。式I化合物之任何可能互變異構體之用途亦係涵蓋於本發明中。
低碳數烷基係(例如)具有1至7個(例如1至4個)碳原子之烷基且係直鏈或分支鏈；例如，低碳數烷基係丁基(例如，正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基)、丙基(例如，正丙基或異丙基)、乙基或甲基。例如，低碳數烷基係甲基、丙基或第三丁基。
低碳數醯基係(例如)甲醯基或低碳數烷羰基，特定言之乙醯基。
芳基係經由位於該基團之芳香環碳原子上的鍵連接至分子之芳族基團。在一示例性實施例中，芳基係具有6至14個碳原子之芳族基團(尤其係苯基、萘基、四氫萘基、茀基或菲基)，且係未經取代或經一或多個(例如，至多3個，尤其係1或2個)取代基取代，該等取代基係尤其選自：胺基、經單-或二取代之胺基、鹵素、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、苯基、羥基、經醚化或酯化之羥基、硝基、氰基、羧基、經酯化之羧基、醯基、苯甲醯基、胺甲醯基、N-經單取代或N,N-經二取代之胺甲醯基、甲脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低 碳數烷硫基、苯硫基、苯基-低碳數烷硫基、低碳數烷基苯硫基、低碳數烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯基、低碳數烷基苯基亞磺醯基、低碳數烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基苯基磺醯基、鹵素-低碳數烷基巰基、鹵素-低碳數烷基磺醯基(例如尤其係三氟甲磺醯基)、二羥基硼基(-B(OH)2)、雜環基、單-或雙環雜芳基及鍵結至該環之相鄰C原子之低碳數伸烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基)。芳基係(例如)苯基、萘基或四氫萘基，其各係未經取代或獨立地經1或2個選自包含下列之群之取代基取代：鹵素(尤其係氟、氯或溴)；羥基；經低碳數烷基(例如，甲基)、鹵素-低碳數烷基(例如，三氟甲基)或苯基醚化之羥基；鍵結至兩個相鄰C原子之低碳數伸烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基)、低碳數烷基(例如，甲基或丙基)；鹵素-低碳數烷基(例如，三氟甲基)；羥基-低碳數烷基(例如，羥甲基或2-羥基-2-丙基)；低碳數烷氧基-低碳數烷基(例如，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基)；低碳數烷氧羰基-低碳數烷基(例如，甲氧羰基甲基)；低碳數炔基(例如，1-丙炔基)；經酯化之羧基(尤其係低碳數烷氧羰基，例如，甲氧羰基、正丙氧羰基或異丙氧羰基)；N-經單取代之胺甲醯基(特定言之，經低碳數烷基(例如，甲基、正丙基或異丙基)單取代之胺甲醯基)；胺基；低碳數烷基胺基(例如甲基胺基)；二低碳數烷基胺基(例如二甲基胺基或二乙基胺基)；低碳數伸烷基-胺基(例如吡咯啶基或哌啶基)；低碳 數氧雜伸烷基-胺基(例如嗎啉基)、低碳數氮雜伸烷基-胺基(例如哌嗪基)、醯胺基(例如乙醯胺基或苯甲醯胺基)；低碳數烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)；胺磺醯基；或苯基磺醯基。
環烷基係(例如)環丙基、環戊基、環己基或環庚基，且可係未經取代或經一或多個(尤其1或2個)選自上述定義成芳基之取代基之群的取代基(例如，低碳數烷基(例如甲基)、低碳數烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羥基)取代，且另外經側氧基取代或稠合成苯并環(例如苯并環戊基或苯并環己基)。
經取代之烷基係如上所定義之烷基，尤其係低碳數烷基(例如甲基)；其中可存在一或多個(尤其至多3個)主要選自下列之群之取代基：鹵素(尤其係氟)、胺基、N-低碳數烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基胺基、N-低碳數醯基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基及苯基-低碳數烷氧羰基。三氟甲基係尤其可用。
經單-或二取代之胺基尤其係經1或2個相互獨立地選自下列之基團取代之胺基：低碳數烷基(例如，甲基)；羥基-低碳數烷基(例如，2-羥乙基)；低碳數烷氧基低碳數烷基(例如，甲氧基乙基)；苯基-低碳數烷基(例如，苄基或2-苯乙基)；低碳數醯基(例如，乙醯基)；苯甲醯基；經取代之苯甲醯基，其中該苯基係尤其經一或多個(例如，1或2個)選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳數烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、 低碳數醯基及胺甲醯基之取代基取代；及苯基-低碳數烷氧羰基，其中該苯基係未經取代或尤其經一或多個(例如，1或2個)選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳數烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數醯基及胺甲醯基之取代基取代；且係(例如)N-低碳數烷基胺基(例如，N-甲基胺基)、羥基-低碳數烷基胺基(例如，2-羥乙基胺基或2-羥丙基)、低碳數烷氧基低碳數烷基(例如，甲氧基乙基)、苯基-低碳數烷基胺基(例如苄胺基)、N,N-二-低碳數烷基胺基、N-苯基-低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基苯基胺基、低碳數醯基胺基(例如，乙醯胺基)、或選自包括苯甲醯胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基之群之取代基，其中該苯基各係未經取代或尤其經硝基或胺基或亦經鹵素、胺基、N-低碳數烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數醯基、胺甲醯基或胺基羰基胺基取代。經二取代之胺基亦係低碳數伸烷基-胺基(例如，吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基或哌啶基)；低碳數氧雜伸烷基胺基(例如，嗎啉基)或低碳數氮雜伸烷基胺基(例如，哌嗪基或經N-取代之哌嗪基(如N-甲基哌嗪基或N-甲氧羰基哌嗪基))。
鹵素尤其係氟、氯、溴或碘，尤其係氟、氯或溴。
經醚化之羥基尤其係C8-C20烷氧基(例如正癸氧基)、低碳數烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基或第三丁氧基)、苯基-低碳數烷氧基(例如，苄氧基、苯氧基)、鹵 素-低碳數烷氧基(例如，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基)或經包含1或2個氮原子之單-或雙環雜芳基取代之低碳數烷氧基(例如，經咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、吡咯基、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吡啶基(尤其係2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(尤其係2-嘧啶基)、吡嗪基、異喹啉基(尤其係3-異喹啉基)、喹啉基、吲哚基或噻唑基取代之低碳數烷氧基)。
經酯化之羥基尤其係低碳數醯氧基、苯甲醯氧基、低碳數烷氧羰基氧基(例如第三丁氧羰基氧基)或苯基-低碳數烷氧羰基氧基(例如苄氧羰基氧基)。
經酯化之羧基尤其係低碳數烷氧羰基(例如，第三丁氧羰基、異丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基-低碳數烷氧羰基或苯氧基羰基。
醯基主要係烷羰基，尤其係低碳數醯基(例如乙醯基)。
N-經單取代或N,N-經二取代之胺甲醯基係尤其經1或2個獨立地選自下列之取代基取代：低碳數烷基、苯基-低碳數烷基及羥基-低碳數烷基或低碳數伸烷基、氧雜-低碳數伸烷基或末端氮原子視需要經取代之氮雜-低碳數伸烷基。
包含0、1、2或3個環氮原子及0或1個氧原子及0或1個硫原子之單-或雙環雜芳基(該等基團各係未經取代或經單-或多取代)係指其中使雜芳基鍵結至式I分子之其餘部分之環係不飽和之雜環基團且係(例如)環，其中在該鍵結環中，但視需要亦在任何結合環(annealed ring)中，至少一個碳 原子係經選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子置換；其中該鍵結環(例如)具有5至12個(例如，5或6個)環原子，且其可係未經取代或經一或多個(尤其係1或2個)選自上述定義成芳基之取代基之群之取代基取代，通常經(例如)低碳數烷基(例如甲基)、低碳數烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羥基取代。例如，該單-或雙環雜芳基係選自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹啉基、喋啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋呫基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基。例如，該單-或雙環雜芳基係選自由下列組成之群：吡咯基、咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吲唑基(尤其係5-吲唑基)、吡啶基(尤其係2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(尤其係2-嘧啶基)、吡嗪基、異喹啉基(尤其係3-異喹啉基)、喹啉基(尤其係4-或8-喹啉基)、吲哚基(尤其係3-吲哚基)、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基。在本發明之一示例性實施例中，該吡啶基係在氮原子之鄰位經羥基取代且因此至少部分以對應的互變異構體(吡啶-(1H)2-酮)形式存在。在另一示例性實施例中，該嘧啶基之2-及4-位置皆係經羥基取代且因此以若干互變異構體(例如嘧啶-(1H,3H)2,4-二酮)形式存在。
雜環基尤其係含有1或2個選自包含氮、氧及硫之群之雜 原子之5、6或7員雜環系統，其可係不飽和或完全或部分飽和，且係未經取代或尤其經下列基團取代：低碳數烷基(例如甲基)、苯基-低碳數烷基(例如苄基)、側氧基或雜芳基(例如2-哌嗪基)；雜環基尤其係2-或3-吡咯啶基、2-側氧基-5-吡咯啶基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低碳數烷基-4-哌啶基、N-低碳數烷基-哌嗪基、嗎啉基(例如2-或3-嗎啉基)、2-側氧基-1H-氮呯-3-基、2-四氫呋喃基或2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基。
鹽尤其係式I化合物之醫藥上可接受的鹽。該等鹽係(例如)自含有鹼性氮原子之式I化合物與(例如)有機或無機酸形成的酸加成鹽，尤其係醫藥上可接受的鹽。適宜的無機酸包括(但不限於)氫鹵酸(例如，鹽酸)、硫酸或磷酸。
適宜的有機酸係(例如)羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如榖胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(例如抗壞血酸)。
根據一實施例，醫藥組合物包含尼勒替尼或其醫藥上可 接受的鹽及作為助溶劑之一或多種有機酸，以提高尼勒替尼之生物利用率並抑制與尼勒替尼之某些組合物有關的食物效應。適宜的有機酸係(例如)羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如榖胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(例如抗壞血酸)。
尼勒替尼之一可用鹽係尼勒替尼鹽酸鹽單水合物，或4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]苯甲醯胺鹽酸鹽水合物。尼勒替尼之適宜鹽及其多晶型係更一般地揭示於WO2007/015870及WO2007/015871中。
如文中所使用，術語「醫藥組合物」意指(例如)含有含於醫藥上可接受的載劑中之指定量的治療化合物(例如治療上有效量的治療化合物)且欲投與至哺乳動物(例如，人類)以治療激酶依賴性疾病之混合物。
如文中所使用，術語「醫藥上可接受」意指彼等在深思熟慮之醫療判斷範圍內適用於接觸哺乳動物(尤其係人類) 組織，且無過量毒性、刺激、過敏反應及其他併發症且與合理效益/風險比相配之化合物、材料、組合物及/或劑型。
該醫藥組合物中治療化合物之濃度係以將取決於藥物之吸收、滅活及排泄速率及一般技術者已知的其他因素之含量(例如，治療上有效量)存在。此外，應注意劑量值亦將隨待緩解之病症的嚴重度而變化。另外，應瞭解對任何特定接受者而言，應根據個體需求及實施或監督投與該等醫藥組合物之人員之專業判斷隨時間調整具體給藥方案。可投與該治療化合物一次或可將其分配成在不同時間間隔下投與之諸多小劑量。因此，適當量(例如，適當治療上有效量)係一般技術者已知。
例如，該治療化合物之劑量將係約0.1至約1000 mg/千克接受者體重/天。該治療化合物之示例性單位劑量係100 g至1000 m，包括100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg及800 mg之單位劑量。或者，可提供更低劑量，例如0.5至100 mg、0.5至50 mg、或0.5至20 mg/千克體重/天之劑量。可根據待遞送的活性基團重量來計算醫藥上可接受的鹽之有效劑量範圍。如果該鹽自身顯示活性，則可如上使用該鹽之重量或藉由熟習此項技術者已知的其他方法來估算該有效劑量。
如文中所使用，術語「即時釋放」係指在口服後之相當短時間內(例如，在1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘內)快速釋放該治療化合物之大部分(例如超過約50%、約55%、 約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約90%)。即時釋放之特別有效條件係在口服後30分鐘內釋放至少或等於約80%的治療化合物。一般技術者將識別或已知特定治療化合物之特定即時釋放條件。
如文中所使用，術語「修飾釋放」係指在口服後之相當短時間內(例如，在1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘內)比即時釋放劑型更緩慢釋放該治療化合物之大部分(例如超過約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約90%)。修飾釋放之特別有效條件係在口服後30分鐘後釋放至少或等於約80%的治療化合物。一般技術者將識別或已知特定治療化合物之特定修飾釋放條件。
如文中所使用，術語「賦形劑」係指常用於醫藥技術中供製備顆粒及/或固體口服劑型調配物用之醫藥上可接受的成分。賦形劑類型之實例包括(但不限於)黏結劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、安定劑、填充劑及稀釋劑。一般技術者可藉由常規實驗並在無任何過分負擔下根據該顆粒及/或固體口服劑型之特定所需性質選擇前述賦形劑中之一或多者。各賦形劑之用量可在此項技術中之習知範圍內變化。以下參考文獻(全部以引用之方式併入本文中)揭示用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人Eds.,American Pharmaceuticals Association(2003)；及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro,Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
如文中所使用，術語「濕式製粒」係指製粒過程中使用製粒液體以隨後形成顆粒之一般方法(如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)，第45章中所揭示)。
在本發明之示例性實施例中，可藉由乾式製粒法、濕式製粒法、滾筒壓製法、熔融擠壓法、噴霧乾燥法、解溶劑化法、熔化及隨後快速固化及藉由溶劑-抗溶劑法(包括超臨界流體)沉澱來製備本發明尼勒替尼之固體劑型。
本發明亦提供一種藉由將本發明組合物或醫藥組合物分別投與至動物或患者來提高生物利用率之方法，其中藉由比較本發明組合物或醫藥組合物之Cmax值或AUC值與本發明所揭示的組合物來測定該高生物利用率。較佳地，該方法使藥物在經投與之動物或患者中之生物利用率提高至少1.3倍，較佳至少2倍，甚至更佳至少3倍。
在該方法之一較佳實施例中，本發明組合物或醫藥組合物分別包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺且尼勒替尼之生物利用率比Novartis製造的市售TasignaTM硬明膠膠囊中之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺提高至少1.3倍，較佳至少2倍，甚至更佳至少3倍。
熟悉此項技術者可藉由習知方法來測定生物利用率。例如，將錠劑、膠囊、液體、粉劑等經口投與至人類或動物並測定血液濃度。
本發明亦提供一種藉由將本發明組合物或醫藥組合物分別投與至動物或患者來降低食物效應之方法。
本申請案中之「食物效應」係定義為試驗藥物在進食狗與空腹狗中之Cmax及/或AUC值之比例。如果該比例係大於1(較佳大於1.1)，則認定該試驗狗具有食物效應。測定該試驗藥物在進食狗及空腹狗中之Cmax及/或AUC值係相關技術中之標準實踐，例如本發明實例2。可藉由比較本發明組合物或醫藥組合物之比值與非本發明所揭示的增溶態組合物的值來測定食物效應降低值。較佳地，本發明組合物或醫藥組合物具有降低至少15%，較佳20%，較佳25%，較佳30%，較佳40%之食物效應。
在該方法之一實施例中，該組合物包含增溶或非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺且具有比由Novartis製造且在本發明中用作參考產物的市售TasignaTM硬明膠膠囊中之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺低至少15%，較佳20%，較佳25%，較佳30%，較佳40%之食物效應。
本發明組合物或醫藥組合物亦可包含一或多種黏結劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、潤濕劑、發泡劑及其他賦形劑。該等賦形劑係相關技術中已知。填充劑之實例係乳糖單水合物、無水乳糖、微晶纖維素(例如，Avicel®PH101及Avicel®PH102)、微晶 纖維素及矽化微晶纖維素(ProSolv SMCC®)、及各種澱粉；黏結劑之實例係各種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮。適宜的潤滑劑(包括對待壓縮粉末之流動性起作用之試劑)係膠體二氧化矽(例如，Aerosil®200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及矽膠。甜味劑之實例係任何天然或人造甜味劑(例如，蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環己胺磺酸鹽、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖素、麥芽糖醇及安賽蜜(acsulfame))。調味劑之實例係Magnasweet®(商標MAFCO)、泡泡糖香料及水果香料及類似物。防腐劑之實例係山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥苯甲酸之其他酯(例如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或苄醇)。適宜的稀釋劑包括醫藥上可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類及/或任何前述者之混合物。稀釋劑之實例包括微晶纖維素(例如Avicel®PH101及Avicel®PH102)、乳糖(例如乳糖單水合物、無水乳糖及Pharmatose®DCL21)、磷酸氫鈣(Emcompress®)、甘露醇、澱粉、山梨醇、蔗糖及葡萄糖。發泡劑之實例係發泡組合(例如有機酸及碳酸鹽或碳酸氫鹽)。適宜的有機酸包括(例如)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸及海藻酸及酐及酸式鹽。適宜的碳酸鹽及碳酸氫鹽包括(例如)碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸鈉碳酸鹽、L-離胺酸碳酸鹽及精胺酸碳酸鹽。或者，僅可存在該發泡組合之碳酸氫鈉組分。
在一實施例中，該組合物係呈口服固體劑型或呈口服液體劑型。該口服液體劑型包括溶液、懸浮液。該口服固體劑型包括錠劑、藥丸、膠囊、粉劑。在一實施例中，該固體劑型係錠劑。
在一態樣中，本發明提供一種製造該組合物之方法，其包括使該醫藥活性成分、化合物或小分子分別與本發明聚合物摻合之步驟。可藉由滾筒壓製法、濕式製粒法、乾式製粒法等進一步處理該摻合物以形成顆粒。可進一步處理該等顆粒以形成膠囊，壓縮成錠劑或藥丸。
提供以下實例以闡釋本發明。然而，應瞭解本發明不欲受以下實例中所述之具體條件或細節限制。以下實例係說明性，但不用於限制文中所述之本發明範圍。該等實例僅意欲提出實施本發明之方法。
各實例中所使用的由醫藥組合物之重量%表示之成分量係示於各描述內容之後的各表中。就膠囊而言，當計算醫藥組合物之重量時(即，膠囊填充重量)，自該計算中減去該膠囊殼本身之重量。
實例1 尼勒替尼乳酸調配物
已令人驚訝地發現尼勒替尼在乳酸中具有極高溶解度(於65℃下>600 mg/ml)且可於界面活性劑及/或聚合物之存在下於腸pH下保持其溶解度。已開發出含有乳酸之尼勒替尼增溶型修飾釋放固體劑型。與FMI相比，此調配物在空腹及進食條件下均顯示更高的生物利用率，並抑制與尼勒替尼有關的食物效應。界面活性劑及/或聚合物係用於在 增溶的尼勒替尼自該調配物基質釋放後防止沉澱。由於乳酸之液體性質，此調配物基質係呈液體形式。然而，藉由併入其他適宜賦形劑，該調配物可於室溫下固化。此改善尼勒替尼在該調配物中之物理及化學安定性。此外，該固態亦提供調節藥物釋放速率的機會。
尼勒替尼乳酸調配物之實例係描述於表1中。
在此等調配物中，乳酸係用於溶解尼勒替尼並使尼勒替尼保持液體/增溶狀態。泊洛沙姆407及維生素TPGS聚合物及/或界面活性劑各係用作沉澱抑制劑，且另外，此等賦形劑亦稱為CYP3A4及Pg-P抑制劑。此等聚合物之雙重作用對提高生物利用率而言亦係關鍵。HPMC 3 cps係用作控制釋放劑。PEG3350係用作固化劑以使該調配物於RT下轉化成固態。
製造方法
1.將泊洛沙姆407、維生素-E TPGS及/或PEG3350之摻合 物加熱至65℃，以形成澄清溶液(溶液A)。
2.將AMN107游離鹼於65℃下溶解於乳酸中(溶液B)。
3.將溶液A與溶液B混合且然後添加HPMC 3 cps以形成懸浮液。
4.將該熔融懸浮液填充至0/00尺寸之膠囊中並使其於室溫下固化。
兩步驟溶解作用：37℃，500 ml pH 2緩衝劑至1000 ml pH 6.8緩衝劑。75 rpm之USP槳。其顯示調配物B係修飾釋放調配物且在尼勒替尼自基質釋放後可抑制其沉澱。在FMI(Tasigna膠囊參照物)中，在將介質pH自2轉變成6.8後，尼勒替尼立即沉澱(圖1)。
狗PK研究
圖2及3概述空腹及進食條件下之調配物B(200 mg尼勒替尼)之狗PK數據(Cmax及AUC)。與FMI相比，此調配物在狗空腹及進食條件下均顯示更高生物利用率，且抑制與尼勒替尼有關的食物效應。
化學安定性
尼勒替尼具有針對誘變雜質371-03之純度及安定性要求(釋放時<3 ppm且安定期間<6 ppm)。調配物B在最初時間點顯示2.3 ppm的雜質濃度，但於RT下儲存1個月後顯示19.4 ppm之雜質濃度(其超過6 ppm之規格限制)。已針對FMI設定此規格。此增加值之原因係由於乳酸中之高百分比水含量(10%重量/重量)。為克服此安定性問題，推薦使用純乳酸並於2至8℃下冷藏儲存。
實例2 尼勒替尼檸檬酸固體劑型調配物
為克服乳酸增溶型尼勒替尼固體劑型之安定性問題，考慮使用固體有機酸。令人驚訝地發現檸檬酸提供藥物在乙醇中之顯著高溶解度。此途徑容許開發專用噴霧乾燥法作為產生尼勒替尼增溶固體劑型之方法。將所得之AMN107增溶藥物中間物與其他外部賦形劑壓縮成MR(快速及緩慢釋放)錠劑，其顯示良好化學安定性且亦抑制狗中之食物效應。
增溶固體AMN107噴霧乾燥藥物中間物之組成之實例係描述於表2中。
圖4至7顯示尼勒替尼中間物A及B係Tg分別為77.42℃及81.64℃之非晶型且可於25℃及50% RH下吸附~5%(重量/重量)的水。將中間物A與其他外相賦形劑混合並壓縮成錠劑。此等錠劑之實例係描述於表3中。亦包含IR膠囊作為與IR錠劑比較之參照物，以測定錠劑壓縮效應。
製造方法
藉由如以下步驟中所述之滾筒壓製法來製備MR錠劑A、IR膠囊及IR錠劑。
1.使除硬脂酸鎂之外之所有成分通過35號網目並摻合(200轉)。
2.將硬脂酸鎂(內部)添加至步驟1中並摻合(80轉)。
3.滾壓該摻合物。
4.研磨該帶狀物並篩選通過18號網目。
5.將外部硬脂酸鎂添加至來自步驟4之顆粒中並摻合(80轉)。隨後壓縮此最終摻合物。就膠囊而言，在填充至膠囊之前，不添加外部硬脂酸鎂。
如以下步驟中所述乾法摻合MR錠劑B(快速)及MR錠劑C(緩慢)。
1.使除硬脂酸鎂之外之所有成分通過35號網目並摻合(200轉)。
2.將硬脂酸鎂添加至步驟1中並摻合(80轉)。將該最終摻合物壓縮成錠劑。
化學安定性
MR錠劑A在最初時刻顯示誘變雜質濃度為2.05 ppm。於40℃及75% RH下儲存1個月後，其於1 g乾燥劑之存在下顯示雜質濃度為2.3 ppm，而於不存在乾燥劑下，觀察到雜質濃度為12.8 ppm(高於規格限制)。因此，此等數據證實需要乾燥劑以獲得長期安定性。
物理安定性
圖8概述AMN107 MR錠劑B及C在於25℃及60% RH下儲存6個月後之XRD。在此等條件下6個月後，AMN107 MR錠劑B及C各維持其非晶性質。
溶解作用
用於以下尼勒替尼調配物、IR膠囊、IR錠劑及MR錠劑B(快速)之兩步驟溶解條件係：37℃；步驟1，0-60分鐘， 500 ml pH 2緩衝劑，步驟2，>60分鐘，1000 ml pH 6.8緩衝劑；75 rpm之槳板。用於MR錠劑C(緩慢)之兩步驟溶解條件係：37℃；步驟1，0-120分鐘，500 ml pH 2緩衝劑，步驟2，120-180分鐘，1000 ml pH 6.8緩衝劑；75 rpm之槳板。
IR錠劑及膠囊及MR錠劑B(快速)及MR錠劑C(緩慢)之溶解數據係概述於圖9及10中。可觀察到IR膠囊具有比IR錠劑更快之溶解速率。與不含Eudragit L100-55之IR錠劑相比，含有Eudragit L100-55之MR錠劑B(快速)在pH 2下顯示稍慢的釋放速率且在pH 6.8下顯示更高的過飽和作用。Eudragit L100-55係在pH 6.8下可溶的陰離子聚合物且提供沉澱抑制作用。因此，期望使用其他沉澱抑制劑以提供相似過飽和作用。該緩慢釋放MR錠劑C調配物係藉由篩選若干黏度等級聚合物及隨後選擇適當聚合物而開發。選定的聚合物HPMC K100 LV CR具有所需黏度且提供預期釋放曲線。自圖10可發現：含有Eudragit L100-55及HPMC K100 LV CR之MR錠劑C(緩慢)顯示在pH 2下緩慢釋放。
狗PK數據
於狗中測試使用檸檬酸增溶之50 mg尼勒替尼MR(快速及緩慢)調配物。使用先前在臨床上測試的固體懸浮微乳液(SSME)調配物作為對照，因為其在人類臨床研究中顯示比FMI具有更高生物利用率且適度抑制食物效應且因此據信係待比較之較佳參照物。結果(圖11及12)顯示：在狗空腹及進食條件下，IR及MR錠劑均顯示增強的尼勒替尼生 物利用率。因此，IR及MR(緩慢釋放)尼勒替尼調配物均不顯示食物效應。
應瞭解：雖然已結合本發明之實施方式描述本發明，但前述內容意欲說明而非限制由以下申請專利範圍所限定之本發明之範圍。其他態樣、優點及改良係在申請專利範圍內。
圖1概述尼勒替尼乳酸調配物之溶解曲線。
圖2概述在狗中測試之尼勒替尼乳酸調配物之Cmax數據。
圖3概述在狗中測試之尼勒替尼乳酸調配物之AUC數據。
圖4概述尼勒替尼檸檬酸中間物之X-射線繞射(XRD)數據。
圖5概述尼勒替尼檸檬酸中間物之差示掃描量熱數據。
圖6概述尼勒替尼檸檬酸中間物之熱重量數據。
圖7概述尼勒替尼檸檬酸中間物之熱重量數據。
圖8概述於周圍條件下儲存6個月後之尼勒替尼檸檬酸調配物之XRD數據。
圖9概述尼勒替尼檸檬酸調配物之兩步驟溶解曲線。
圖10概述尼勒替尼檸檬酸MR錠劑(緩慢)之兩步驟溶解曲線。
圖11概述在狗中測試之尼勒替尼檸檬酸調配物之Cmax數據。
圖12概述在狗中測試之尼勒替尼檸檬酸調配物之AUC數據。

Claims (33)

  1. 一種非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 一種劑型，其包含非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項2之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸。
  4. 如請求項2或3之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸，且具有超過包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之硬明膠膠囊的130%之空腹態生物利用率。
  5. 如請求項1至4中任一項之劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸，且AUC及/或Cmax之進食/空腹比為0.8-1.5。
  6. 如請求項3至5中任一項之劑型，其中該至少一種有機酸係選自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二 酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、榖胺酸、天冬胺酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環已羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗壞血酸。
  7. 如請求項3、5或6之劑型，其中該有機酸係檸檬酸。
  8. 如請求項3、5或6之劑型，其中該有機酸係乳酸。
  9. 如請求項3、5或6之劑型，其中該有機酸係乙酸。
  10. 如請求項3至9中任一項之劑型，其另外包含界面活性劑或陰離子聚合物。
  11. 如請求項10之劑型，其中該界面活性劑或陰離子聚合物係CYP3A4或Pg-P抑制劑。
  12. 如請求項10或11之劑型，其中該界面活性劑係泊洛沙姆(Poloxamer)407及/或維生素E TPGS。
  13. 如請求項10或11之劑型，其中該聚合物係Eudragid L100-55。
  14. 如請求項1至13中任一項之劑型，其中該劑型具有低於10%重量/重量，較佳低於5%重量/重量，尤其低於2%重量/重量之水含量。
  15. 如請求項1至14中任一項之劑型，其另外包含用於使該劑型固化之賦形劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之劑型，其中該劑型係固體。
  17. 如請求項16之劑型，其中該劑型係錠劑。
  18. 如請求項16之劑型，其中該劑型係膠囊。
  19. 一種製備非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽之方法，其包括添加至少一種有機酸之步驟。
  20. 一種製備包含非晶態4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸之劑型之方法，其包括熔融擠壓4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及該至少一種有機酸之步驟。
  21. 如請求項20之方法，其中將該4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸混合並一起熔融擠壓。
  22. 一種製備包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及至少一種有機酸之劑型之方法，其包括噴霧乾燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及添加該至少一種有機酸之步驟。
  23. 如請求項22之方法，其中該4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽及該至少一種有機酸係全部呈用於噴霧乾燥之溶液或懸浮液形式。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其另外包括添加界面活性劑或陰離子聚合物之步驟。
  25. 如請求項24之方法，其中該界面活性劑或陰離子聚合物係CYP3A4或Pg-P抑制劑。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該界面活性劑係泊洛沙姆407及/或維生素E TPGS。
  27. 如請求項24或25之方法，其中聚合物係Eudragid L100-55。
  28. 如請求項20至27中任一項之方法，其另外包括獲得固體劑型之步驟。
  29. 如請求項28之方法，其中該固體劑型係錠劑或膠囊。
  30. 一種有機酸於提高尼勒替尼之生物利用率之用途。
  31. 一種有機酸之用途，其係用於抑制與包含尼勒替尼或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物有關的食物效應。
  32. 如請求項1至20中任一項之劑型，其係用作藥物。
  33. 如請求項32之劑型，其中該藥物係於2至8℃下冷藏儲存。
TW101121210A 2011-06-14 2012-06-13 使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物 TW201311246A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161496913P 2011-06-14 2011-06-14
US201161541306P 2011-09-30 2011-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201311246A true TW201311246A (zh) 2013-03-16

Family

ID=46317545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101121210A TW201311246A (zh) 2011-06-14 2012-06-13 使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20150273070A1 (zh)
EP (1) EP2721024A1 (zh)
JP (1) JP2014517040A (zh)
KR (1) KR20140036225A (zh)
CN (1) CN103608342A (zh)
AP (1) AP2013007233A0 (zh)
AR (1) AR086913A1 (zh)
BR (1) BR112013032122A2 (zh)
CA (1) CA2838741A1 (zh)
CL (1) CL2013003576A1 (zh)
CO (1) CO6801777A2 (zh)
CR (1) CR20130649A (zh)
EA (1) EA201490014A1 (zh)
GT (1) GT201300309A (zh)
IL (1) IL229395A0 (zh)
MX (1) MX2013014788A (zh)
PE (1) PE20141318A1 (zh)
PH (1) PH12013502277A1 (zh)
SG (1) SG194756A1 (zh)
TW (1) TW201311246A (zh)
WO (1) WO2012174082A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
WO2015130083A1 (ko) * 2014-02-25 2015-09-03 동아에스티 주식회사 용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물
KR101633292B1 (ko) * 2014-02-25 2016-06-24 동아에스티 주식회사 용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물
US10016423B2 (en) 2014-10-16 2018-07-10 Apotex Inc. Solid forms of nilotinib hydrochloride
ES2935158T3 (es) * 2016-03-17 2023-03-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composición farmacéutica de nilotinib
SMT202300480T1 (it) 2016-03-28 2024-01-10 Incyte Corp Composti di pirrolotriazina come inibitori di tam
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
JP7203083B2 (ja) * 2017-07-19 2023-01-12 イグナイタ インコーポレイテッド エントレクチニブを含む薬学的組成物
TWI821200B (zh) 2017-09-27 2023-11-11 美商英塞特公司 Tam抑制劑之鹽
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
CN112423757A (zh) * 2018-06-15 2021-02-26 汉达生技医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
PT3813800T (pt) 2018-06-29 2025-06-06 Incyte Corp Formulações de um inibidor de axl/mer
WO2020101597A2 (en) * 2018-08-27 2020-05-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Capsule compositions comprising tyrosine-kinase inhibitors
ES2993251T3 (en) 2019-02-18 2024-12-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of nilotinib
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
CA3168680A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
JP7489849B2 (ja) * 2020-07-20 2024-05-24 日本化薬株式会社 ニロチニブ錠剤
JP2023534737A (ja) * 2020-07-24 2023-08-10 ロンザ・ベンド・インコーポレーテッド 酢酸を含むａｐｉの過飽和溶液の噴霧乾燥
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
JP2023543815A (ja) 2020-09-29 2023-10-18 シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． 医薬組成物
CA3224750A1 (en) 2021-06-19 2022-12-22 Helm Ag Granulate composition comprising nilotinib
EP4122452A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-25 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same
US12419892B2 (en) * 2023-11-08 2025-09-23 Xspray Pharma Ab Pharmaceutical compositions comprising nilotinib

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1460992B1 (en) * 2001-12-03 2009-03-11 Dor Biopharma, Inc. Stabilized reverse micelle compositions and uses thereof
CN101184748B (zh) * 2005-06-09 2011-09-28 诺瓦提斯公司 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
SA06270147B1 (ar) * 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
CN101228150B (zh) * 2005-07-20 2014-10-15 诺华股份有限公司 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形
ES2367319T3 (es) * 2005-07-20 2011-11-02 Novartis Ag Sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4 metil-n-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridín-3-ol-pirimidín-2-ilamino)-benzamida.
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
BRPI0716436B8 (pt) * 2006-08-25 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
CA2667720A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Abbott Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
GB0716591D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Vereniging Het Nl Kanker I Composition
WO2010009402A2 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
ES2394258T3 (es) * 2008-11-05 2013-01-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas de Nilotinib HCL
US8937082B2 (en) * 2010-06-21 2015-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CO6801777A2 (es) 2013-11-29
GT201300309A (es) 2015-02-19
CL2013003576A1 (es) 2014-07-11
AP2013007233A0 (en) 2013-11-30
JP2014517040A (ja) 2014-07-17
AR086913A1 (es) 2014-01-29
KR20140036225A (ko) 2014-03-25
CR20130649A (es) 2014-02-04
EA201490014A1 (ru) 2014-04-30
PE20141318A1 (es) 2014-10-13
MX2013014788A (es) 2014-07-28
WO2012174082A1 (en) 2012-12-20
BR112013032122A2 (pt) 2016-12-13
US20150273070A1 (en) 2015-10-01
PH12013502277A1 (en) 2020-10-19
IL229395A0 (en) 2014-01-30
CA2838741A1 (en) 2012-12-20
CN103608342A (zh) 2014-02-26
SG194756A1 (en) 2013-12-30
EP2721024A1 (en) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201311246A (zh) 使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物
TWI428333B (zh) 醫藥組合物
AU2012340759B2 (en) Pharmaceutical formulations
KR102241643B1 (ko) 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제
CN102223884B (zh) 固体药物组合物
JP2025134801A (ja) オラパリブの溶解度及び生体利用効率が改善された組成物
JP7046978B2 (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
TWI574690B (zh) 立即釋放４－甲基－３［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－［５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺調配物
JP6814886B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体を含む新規な製剤
US9301957B2 (en) Immediate release 4-methyl-3-4[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl-1H-imidazol-1-YL)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation
JP5635491B2 (ja) 固形医薬組成物
KR20160141620A (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
AU2012271746A1 (en) Modified release of 4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl) benzamide solubilized using organic acids
AU2012339829B8 (en) Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-n-[5-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation
WO2017198783A1 (en) New oral pharmaceutical formulations of dabigatran
NZ623628B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A)
HK1133193B (zh) 包含尼罗替尼或其盐的药物组合物