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TWI409264B - 芳基－環己基－四氮雜苯并［ｅ］薁 - Google Patents

芳基－環己基－四氮雜苯并［ｅ］薁 Download PDF

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TWI409264B
TWI409264B TW100111093A TW100111093A TWI409264B TW I409264 B TWI409264 B TW I409264B TW 100111093 A TW100111093 A TW 100111093A TW 100111093 A TW100111093 A TW 100111093A TW I409264 B TWI409264 B TW I409264B
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Hoffmann La Roche
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Description

芳基-環己基-四氮雜苯并[e]薁
本發明係關於起到V1a受體調節劑且尤其V1a受體拮抗劑作用之芳基-環己基-四氮雜苯并[e]薁、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。
血管升壓素係主要由下丘腦之室旁核產生的9胺基酸肽。在周邊中，血管升壓素起到神經激素作用且刺激血管收縮、糖原分解及抑制尿分泌。
已知三種血管升壓素受體，其均屬於I類G-蛋白偶聯受體。V1a受體在腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸中表現，V1b或V3受體在腦及垂體腺中表現，V2受體在腎中表現，其中該V2受體調節水重吸收並調介血管升壓素之抗利尿作用(Robben等人(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70,「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」)。因此，於V2受體處具有活性之化合物可對血液內環境造成副作用。
催產素受體與血管升壓素受體家族有關且調介神經激素催產素在腦及周邊中之效應。據信催產素具有中樞抗焦慮效應(Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20,858-65,「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males」)。因此，中樞催產素受體拮抗作用可能導致致焦慮效應，其被視為不期望副作用。
在腦中，血管升壓素扮演神經調質且在壓力期間在杏仁核中升高(Ebner等人(2002). Eur J Neurosci. 15,384-8.,「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。已知壓力生活事件可觸發重度憂鬱症及焦慮症(Kendler等人(2003). Arch Gen Psychiatry. 60,789-96,「Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment,and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)且二者均具有極高共病，其中焦慮症經常發生在嚴重憂鬱症之前(Regier等人(1998). Br J Psychiatry增刊24-8,「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。V1a受體在腦中且尤其邊緣區域(如杏仁核、側隔壁及海馬，其在焦慮症之調控中起重要作用)中充分表現。實際上，V1a基因剔除小鼠顯示在十字迷宮、開放區及明-暗盒中焦慮行為減少(Bielsky等人(2004). Neuropsychopharmacology. 29,483-93,「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。在隔壁中使用反義寡核苷酸注射來下調V1a受體亦可減少焦慮行為(Landgraf等人(1995). Regul Pept. 59,229-39.,「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats」)。血管升壓素或V1a受體亦參與其他神經心理學病症：最近，遺傳研究將人類V1a受體之啟動子的序列多態性與泛自閉症障礙相聯繫(Yirmiya等人(2006). 11,488-94,「Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」)，顯示鼻內投與血管升壓素可影響人類男性之攻擊性(Thompson等人(2004). Psychoneuroendocrinology. 29,35-48,「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)且發現在精神分裂症患者(Raskind等人(1987). Biol Psychiatry. 22,453-62,「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及患有強迫症之患者(Altemus等人(1992). Arch Gen Psychiatry. 49,9-20,「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)中血管升壓素含量升高。
V1a受體亦藉由中樞調控孤束核中之血壓及心率來調介腦中之血管升壓素的心血管效應(Michelini及Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897,198-211,「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」)。在周邊中，其誘發血管平滑肌收縮且V1a受體之慢性抑制可改良心肌梗塞大鼠中之血液動力學參數(Van Kerckhoven等人(2002). Eur J Pharmacol. 449,135-41,「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。因此，預計具有經改良滲透穿過血腦屏障之V1a拮抗劑具有優勢。
臨床中顯示血管升壓素V1a受體拮抗劑可有效減輕痛經(Brouard等人(2000). Bjog. 107,614-9,「Effect of SR49059,an orally active V1a vasopressin receptor antagonist,in the prevention of dysmenorrhea」)。V1a受體拮抗作用亦參與治療雌性性功能障礙(Aughton等人(2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253,「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。在最近研究中，表明V1a受體拮抗劑在勃起功能障礙及早洩中具有治療作用(Gupta等人(2008). Br J Pharmacol. 155,118-26,「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。
本發明提供式I化合物，其周邊及中樞起作用於以下病況中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
具體而言，本發明係關於式I化合物
其中R1 、R2 及R3 係如本文所述。
本發明提供起到V1a受體調節劑且尤其V1a受體拮抗劑作用之化合物。本發明之又一目的係提供V1a受體之選擇性抑制劑，此乃因預計選擇性提供引起不期望脫靶有關副作用(例如上文所論述)的低可能。
該等V1a拮抗劑可作為周邊及中樞起作用之治療劑用於以下病況中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。關於本發明之特定適應症係焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為之治療。
可如實驗部分中所述檢測V1a活性。
不管所述術語是單獨出現還是組合出現，本說明中所用一般術語之下列定義均適用。
本文單獨或與其他基團組合使用之術語「C1-6 烷基」代表直鏈或具支鏈烴基團，其具有單一或多個支鏈，其中烷基含有1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl、i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl、iso-butyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl、tert-butyl)及諸如此類。特定烷基係具有1至4個碳原子之基團。更特定而言係甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。最特定而言係甲基。
單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 -烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'係如上文所定義之C1-6 烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。特定烷氧基係具有1至4個碳原子之基團(C1-4 -烷氧基)。最特定而言係甲氧基。
術語「芳基」係指含有6至14、尤其6至10個碳原子之芳香族碳環基團且具有至少一個芳香族環或至少一個環係芳香族環之多個稠合環。實例包括苯基(Ph)、苄基、萘基、聯苯基、蒽基、薁基或二氫茚基。特定而言係苯基及萘基，更特定而言係苯基。
單獨或與其他基團組合之術語「雜芳基」係指具有單一5至6員環且含有1、2或3個雜原子之環狀芳香族基團，其中該基團中至少一個雜環係芳香族。術語「6員雜芳基」係指具有單一6員環且含有1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳香族基團。特定單一6員環具有1或2個N。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、嗪基及諸如此類。特定單一6員環係吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基。具體「6員雜芳基」經由碳原子附接至環己基-部分。特定而言係吡啶基、更特定而言係吡啶-2-基。術語「5員雜芳基」係指具有單一5員環且含有1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳香族基團。特定單一5員環具有2個N或1個O及1個N。實例包括噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基及諸如此類。特定而言係吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基。具體「5員雜芳基」經由碳原子附接至環己基部分。
術語「氰基」表示基團-CN。
術語「羥基」表示基團-OH。
術語「丙酮基」表示基團-CH2 -C(O)-CH3 。
術語「乙醯基」表示基團-C(O)CH3 。
術語「磺醯基」表示基團-S(=O)2 -CH2 。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素」表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。具體鹵素係氟及氯，特定而言係氯。
術語「鹵素-C1-6 烷基」係指由一或多個鹵素、較佳氟取代之C1-6 烷基，例如下列基團：CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CHF2 CF2 及諸如此類。特定基團係CF3 -及CF3 CH2 -，更特定而言係CF3 -。
術語「羥基-C1-6 烷基」係指由一或多個羥基取代之C1-6 烷基，例如下列基團：羥基甲基-、2-羥基乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基-或2-羥基丙基-及諸如此類。
術語「氰基-C1-6 烷基」係指由一或多個氰基取代之C1-6 烷基，例如下基團：氰基-甲基-、2-氰基-乙基-、2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基-丙基-及諸如此類。
術語「鹵素-C1-6 烷氧基」係指由一或多個鹵素取代之C1-6 烷氧基，例如下列基團：F-CH2 -O-。
當指示取代基數目時，術語「一或多個」意指一個取代基至取代之最高可能數目，即由取代基取代一個氫至取代所有氫。因此，特定而言係一個、兩個或三個取代基。甚至更特定而言係一個或兩個取代基或一個取代基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸且不會產生過度的毒性、刺激、過敏反應及諸如此類的鹽。與無機及有機酸形成之適宜鹽的實例係(但不限於)鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及諸如此類。具體係鹽酸。
術語「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之輔助物質」係指諸如與調配物之其他成份相容之稀釋劑或賦形劑等載劑及輔助物質。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之規定成份的產物、以及直接或間接由組合規定量之規定成份產生的任何產物。具體而言，其涵蓋包含一或多種活性成份及可選載劑(其包含惰性成份)之產物、以及直接或間接由任何兩種或更多種成份之組合、複合或凝集、或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。
「治療有效量」意指可有效預防、緩和或改善疾病症狀或延長待治療個體之存活期的量。
下表列舉本文件內所用之縮寫。
本發明亦提供醫藥組合物、使用上文所提及化合物之方法、及製備上文所提及化合物之方法。
儘管本發明已參照其具體實施例進行了闡述，但彼等熟習此項技術者應瞭解，可實施多種改變並且可取代多種等效物，而不背離本發明的精神及範疇。此外，可進行多種修改以使特定情形、材料、物質之組成、製程、一或多個製程步驟等適合本發明之目標精神及範疇。所有該等修改形式均意欲涵蓋於本發明隨附申請專利範圍的範疇中。可組合所有單獨實施例。
式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I化合物之所有立體異構形式，其包括個別立體異構體及其混合物之每一者，即其個別光學異構體及其混合物。端視該分子上各取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。每一此不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構體且希望混合物中所有可能的光學異構體及非對映異構體及作為純淨或部分純化化合物者均納於本發明內。本發明欲涵蓋該等化合物之所有此等異構體形式。該等非對映異構體之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地改良本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其可用含有習知絕對構型之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析來確定。若需要，可分離化合物之外消旋混合物以使各對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物，之後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離各非對映異構體。
具體而言，此適用於式I化合物之芳基-首基(HG)，即
其中至少碳原子1及4係不對稱碳原子且R3 可進一步包含不對稱碳原子。應瞭解，本發明包括首基之所有個別立體異構體及其混合物。
具體而言，該等首基HG係
應進一步瞭解，如本文所述之本發明所有實施例均可彼此組合。
具體而言，本發明係關於式I化合物
其中R1 選自由下列組成之群：i) H，ii) -C1-6 -烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，iii) -(CH2 )p -R4 ，p=0或1，R4 =苯基或5-或6員雜芳基，其各自未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 -烷氧基、鹵素-C1-6 -烷基、鹵素-C1-6 -烷氧基及羥基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代，iv) -S(O)2 -C1-6 -烷基，其中C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，v) -C(O)-C1-6 -烷基，其中C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，及vi) -C(O)O-C1-6 -烷基，其中C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，R2 選自由氫及鹵素組成之群；R3 係芳基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵素-C1-6 -烷基、鹵素-C1-6 -烷氧基及羥基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 選自由H、-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、-CH2 -6員雜芳基、-6員雜芳基、-S(O)2 -C1-6 -烷基、-C(O)-C1-6 -烷基及-C(O)O-C1-6 -烷基組成之群。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 選自由H、-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、-CH2 -6員雜芳基及-C(O)-C1-6 -烷基組成之群。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 選自由2-羥基-乙基-、丙酮基、H、異丙基、甲基、甲基-磺醯基-、吡啶-2-基、吡啶-2-基-甲基-及第三丁基-乙醯基-組成之群。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 選自由H、甲基、丙酮基、異丙基、吡啶-2-基-甲基-及2-羥基-乙基組成之群。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係H。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係-C1-6 -烷基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係甲基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係異丙基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係經OH取代之-C1-6 -烷基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係2-羥基-乙基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係6員雜芳基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係吡啶-2-基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係-CH2 -R4 ，且R4 係6員雜芳基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係吡啶-2-基-甲基-。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係S(O)2 -C1-6 -烷基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係甲基-磺醯基-。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係-C(O)-C1-6 -烷基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係丙酮基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係C(O)O-C1-6 -烷基。
一個具體實施例提供化合物，其中R1 係第三丁基-乙醯基-。
一個具體實施例提供化合物，其中R2 係氫。
一個具體實施例提供化合物，其中R2 係鹵素。
一個具體實施例提供化合物，其中R2 係氯。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係芳基，其未經取代或經1至2個獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基及鹵素-C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係2-Cl、3-F-Ph-、2-MeO、3-F-Ph-、2-Me-Ph-、3-CF3 -O-Ph-、3-CN-Ph-、4-F-Ph-、萘-1-基或Ph。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係芳基。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係苯基或萘-1-基。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係苯基。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係萘-1-基。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係芳基，其經1至2個鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基或鹵素-C1-6 -烷氧基取代。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係苯基，其經1至2個鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基或鹵素-C1-6 -烷氧基取代。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係經1至2個鹵素取代之苯基。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係2-Cl、3-F-Ph-。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係4-F-Ph-。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係2-MeO、3-F-Ph-。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係2-Me-Ph-。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係3-CF3 -O-Ph-。
一個具體實施例提供化合物，其中R3 係3-CN-Ph-。
本發明化合物之實例示於實驗部分及下表中。
本發明之具體化合物示於實例中。具體而言係(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈，(反式)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈，(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙酮，(反式)-8-氯-5-甲烷磺醯基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙醇，及(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，或其醫藥上可接受之鹽。
更特定化合物係(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙酮，(反式)-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，及(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙醇。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述可藉由如本文所述方法獲得之化合物。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物，只要其係藉由如本文所述方法獲得便可。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物，其用作治療活性物質。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
本發明之某一實施例係包含如實施例中任一者所述之化合物的醫藥組合物。
本發明之某一實施例係包含如實施例中任一者所述之化合物的醫藥組合物，其中其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於製備藥劑。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於製備藥劑，其中該藥劑可用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
本發明之某一實施例係如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
本發明之某一實施例係治療性及/或預防性治療以下疾病之方法：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為，該方法包含向人類或動物投與如實施例中任一者所定義之化合物。
在某一實施例中，本發明之式I化合物可根據包含以下步驟之方法製造：使式II化合物
與式III化合物反應
從而獲得式I化合物，其中R1 、R2 及R3 係如上文針對式I所定義。
利用下列通用方案及程序A至G更詳細闡述該等方法。
方案1：通用方案A
式I化合物可藉由式II之醯肼與式III之硫內醯胺熱縮合製得。式II化合物之合成概述於下文通用方案D-G中。式III化合物可遵循下文所述通用方案C中所述程序製得。下文利用通用程序VII進一步闡釋通用方案A。
方案2：通用方案B
R1 不同於H之式I化合物可自式I-2化合物(其中R1 係H之式I化合物)根據業內已知之方法製得，例如藉由用無機鹼(例如碳酸鹽)或有機鹼(例如三級胺)及親電反應物R1 -LG(其中LG係離去基團，如鹵素或磺醯基)處理式I-2化合物製得，該親電反應物有市售或可容易地根據業內熟知方法及起始材料製得。或者，式I化合物可藉由用酮或醛及適宜還原劑(如硼氫化物衍生物，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式I-2化合物而經由還原烷基化獲得。式I-2化合物可藉由使用業內已知方法解離式I化合物之取代基R1 獲得。在藉由用存於適宜溶劑中之酸(如存於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸、或存於甲醇中之鹽酸)處理式I-1化合物(其中R1 係第三丁氧基羰基之式I化合物)進行鹼水操作後，通常獲得鹽或游離鹼形式之式I-2化合物。下文利用通用程序VIII及IX進一步闡釋通用方案B。
方案3：通用方案C
式III-1之硫內醯胺(式III化合物，其中R1 係第三丁氧基羰基)可如下獲得：可在有機三級胺鹼存在下藉由氯化試劑(例如亞硫醯氯)將式a之2-硝基苄基醇轉化為式b之苄氯。在有機三級胺鹼存在下用甘胺酸乙基酯鹽酸鹽烷基化式b化合物及使用二碳酸二-第三丁基酯及催化量之4-N,N-二甲基胺基吡啶對所得式c化合物之N進行保護，從而得到式d化合物。可藉由在活性炭載鈀或鉑上氫化來選擇性還原硝基，從而得到式e之苯胺中間體，該活性炭載鈀或鉑已經鋅鹵化物(例如溴化鋅)預處理。藉由用適宜鹼(例如第三-丁醇鉀，存於四氫呋喃中)處理式e化合物而環化成式f之內醯胺。藉由於高溫下用Lawesson試劑或五硫化二磷處理式f化合物來獲得式III-1之硫內醯胺。
方案4：通用方案D
式V之4-芳基-環己-3-烯基甲酸酯中間體可如下製得：在介於室溫與回流溫度之間之反應溫度下在催化量之1:2乙酸鈀(II)及三苯基膦混合物或1:1乙酸鈀(II)及雙膦配體或四(三苯基膦)鈀(0)混合物存在下及在鹼(例如磷酸鉀或碳酸鉀，其純淨使用或以水溶液形式使用)存在下在Suzuki反應條件下自存於適宜有機溶劑(例如1,4-二烷、四氫呋喃或甲苯)中之式IV的4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基三氟硼酸鹽製得。或者，式V之4-芳基-環己-3-烯基甲酸酯中間體可在介於室溫與回流溫度之間之反應溫度下在Negishi反應條件下自存於適宜有機溶劑(例如四氫呋喃及Pd(PPh)3 )中之式IV之4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸酯及芳基鋅鹵化物製得。下文利用通用程序I進一步闡釋通用方案D。
方案5：通用方案E
式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體通常係以順式及反式異構體之混合物形式藉由如下獲得：於室溫及氫氣氣氛(1巴)下在催化量之活性炭載鈀或鉑或氧化鉑(IV)存在下在適宜溶劑(例如乙酸乙酯或醇)中還原式V之4-芳基-環己-3-烯基甲酸酯中間體。在一些情形下，添加1當量乙酸可為有利的。用鋅鹵化物預處理鈀或鉑觸媒可防止或減少式V及VI化合物之脫鹵作用，其殘基R3 經一或多個不為氟之鹵化物取代基取代。在一些情形下，式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體的順式/反式混合物可藉由常用方法(例如矽膠管柱或高效層析或結晶法)分離成純淨式VI-a之順式-4-芳基-環己烷甲酸酯中間體及式VI-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸酯中間體，可在標準條件(例如在室溫下在氫氧化鈉水溶液與含醚溶劑(例如1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚)之混合物中攪拌)下將其皂化成純淨式VII-a之順式-4-芳基-環己烷甲酸中間體及式VII-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸中間體。或者，式VII-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸中間體可藉由如下獲得：在回流溫度下在適宜溶劑(例如乙醇或甲苯)中使用適宜鹼(例如鹼金屬醇鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀)差向異構化式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體之順式/反式混合物的順式異構體，之後在標準條件(例如於室溫下在氫氧化鈉水溶液及含醚溶劑(例如1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚)之混合物中攪拌)下皂化粗製反應混合物。下文利用通用程序II、III及IV進一步闡釋通用方案E。
方案6：通用方案F
可在標準條件(例如於室溫下在氫氧化鈉水溶液及含醚溶劑(例如1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚)之混合物中攪拌)皂化式V之4-芳基-環己-3-烯基甲酸酯中間體，從而得到式VIII之4-芳基-環己-3-烯基甲酸中間體。於室溫及氫氣氣氛(1巴)下在催化量之活性炭載鈀或鉑或氧化鉑(IV)存在下在適宜溶劑(例如乙酸乙酯或醇)中還原式VIII之4-芳基-環己-3-烯基甲酸中間體，通常產生式VII之4-芳基-環己烷甲酸中間體的順式/反式混合物，在一些情形下可藉由常用方法(例如矽膠管柱或高效層析或結晶法)將其分離成純淨式VII-a之順式-4-芳基-環己烷甲酸中間體及式VII-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸中間體。用鋅鹵化物預處理鈀或鉑觸媒可防止或減少氫化期間式VII及VIII化合物之脫鹵作用，其殘基R3 經一或多個不為氟之鹵化物取代基取代。下文利用通用程序V進一步闡釋通用方案F。
方案7：通用方案G
可藉由與肼水合物一起加熱將式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體轉化為式II之醯肼。或者，可使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液與含醚溶劑(例如二烷、四氫呋喃或二乙醚)的二相混合物將式VI之酯水解成式VII之酸。式II之醯肼可藉由用(例如)氯甲酸乙酯、亞硫醯氯、草醯氯或肽偶合試劑活化式VII之酸中間體且隨後與肼偶合獲得。下文利用通用程序VI進一步闡釋通用方案G。
在某一實施例中，式I-a及I-b化合物可根據下文通用方案H中所述程序製造。
方案8：通用方案H
可藉由與肼水合物一起加熱將4-羥基-環己烷甲酸乙酯g轉化為4-羥基-環己烷甲酸醯肼h。4-羥基-環己烷甲酸醯肼h與式III-1之硫內醯胺熱縮合，從而產生式IX-1之三唑，可在業內已知之條件(例如Swern反應)下將其氧化成式X-1之酮。式XI-1之三級醇可藉由向式X-1化合物之羰基中添加式i之格氏試劑(Grignard reagent)製得。用存於適宜溶劑中之酸(例如，存於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸，或存於甲醇中之鹽酸)處理式XI-1化合物，在鹼水操作後產生呈鹽或游離鹼形式之式XII-1化合物。R1 不同於H之式XII化合物可自式XII-1化合物(其中R1 係H之式XII化合物)根據業內已知之方法製得，例如藉由用無機鹼(例如碳酸鹽)或有機鹼(例如三級胺)及親電反應物R1 -LG(其中LG係離去基團，例如鹵素或磺醯基)處理式XII-1化合物製得，該親電反應物有市售或可容易地根據業內熟知方法及起始材料製得。或者，式XII化合物可藉由用酮或醛及適宜還原劑(例如硼氫化物，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式XII-1化合物而經由還原烷基化獲得。於室溫及氫氣氣氛(1巴)下在適宜溶劑(例如乙酸乙酯或醇)中在催化量之活性炭載鈀或鉑或氧化鉑(IV)存在下還原式XII化合物，通常產生式I化合物之順式/反式混合物。在該等反應條件下，可將式I化合物(其中R2 係氯或溴)部分或完全脫鹵成式I化合物(其中R2 係氫)。可藉由用鋅鹵化物預處理鈀或鉑觸媒減少或防止脫鹵作用。在一些情形下，添加1當量乙酸可為有利的。在一些情形下，可藉由常用方法(例如矽膠管柱或高效層析或結晶法)將式I化合物之順式/反式混合物分離成純式I-a之順式異構體及純式I-b之反式異構體。
與酸之相應醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知的標準方法來獲得，例如，藉由將式I化合物溶於諸如二烷或THF等適宜溶劑中並添加適當量的相應酸。該等產物通常可藉由過濾或藉由層析來分離。式I化合物與鹼生成醫藥上可接受之鹽的轉化可藉由用此鹼處理此化合物來實施。一種可能形成此鹽之方法係(例如)藉由將1/n當量之鹼性鹽(例如，M(OH)n ，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數目)添加至該化合物存於適宜溶劑(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)之溶液中並藉由蒸發或凍乾去除該溶劑。
儘管其製備未闡述於實例中，但式I化合物以及所有中間體產物均可按照類似方法或按照其中所給出的方法來製備。初始材料有市售、為業內所知或可藉由業內已知的方法或與其類似之方式來製備。
應理解，在本發明中式I化合物可在官能基上衍生化以提供能在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
藥理學測試
本發明之化合物呈現V1a活性。其係V1a受體之選擇性抑制劑且因此可能具有造成不期望脫靶有關副作用的低可能。可如下文所述檢測V1a活性。
藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖人類V1a受體。在測序後在表現載體中亞選殖編碼序列以確認擴增序列之身份。為證實本發明化合物與人類V1a受體之親和性，實施結合研究。自經表現載體暫時轉染之HEK293細胞製備細胞膜並利用下列方案使其在20升發酵罐中生長。
將50g細胞重新懸浮於30 ml新製備之冰冷裂解緩衝液(50 mM HEPES，1 mM EDTA，10 mM氯化鎂，調節至pH=7.4，+蛋白酶抑制劑之完全混合劑(Roche Diagnostics))中。用Polytron均質化1 min並以80%強度(Vibracell超音波器)在冰上超音波處理2x 2分鐘。於4℃下將該製劑以500 g離心20 min，丟棄顆粒並將上清液於4℃下以43'000 g(19'000 rpm)離心1小時。將顆粒重新懸浮於12.5 ml裂解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖中並使用Polytron均質化1 min至2 min。藉由Bradford方法測定蛋白濃度並將等份試樣儲存於-80℃下直至使用。對於結合研究而言，在混合下將60 mg矽酸釔SPA珠粒(Amersham)與膜之等份試樣在結合緩衝液(50 mM Tris、120 mM氯化鈉、5 mM氯化鉀、2 mM氣化鈣、10 mM氯化鎂)中混合15分鐘。隨後依序向96孔板之每一孔中添加50 μl珠粒/膜混合物及50 μl 4 nM 3H-血管升壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測而言，向各孔中添加100 μl結合緩衝液，對於非特異性結合而言，添加100 μl 8.4 mM冷血管升壓素且對於測試化合物而言，添加100 μl存於2%二甲亞碸中之一系列稀釋的每一化合物。將板在室溫下培育1 h，以1000 g離心1 min且利用Packard Top-Count計數。自每一孔減去非特異性結合計數並將數據標準化至設定於100%下之最大特異性結合。為計算IC50 ，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線並使用Cheng-Prussoff等式計算Ki。
下列代表性數據顯示本發明化合物抗人類V1a受體之拮抗活性。
醫藥組合物
式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑形式)。此等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實施或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於生產錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥惰性無機或有機賦形劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可用作(例如)錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之賦形劑。適用於軟明膠膠囊之賦形劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。
適用於製造溶液及糖漿之賦形劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。適用於注射溶液之賦形劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適用於栓劑之賦形劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個體需要。一般而言，在經口投與之情形下，約10 mg至1000 mg式I化合物/人之日劑量應適當，但若需要亦可超出上限。
本發明組合物之實例係(但不限於)：
實例A
以常用方式製造具有下列組成之錠劑：
製造程序
1.將成份1、2、3及4混合並用純淨水製粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加成份5並混合三分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
實例B-1
製造具有下列組成之膠囊：
製造程序
1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.裝入適宜膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石粉(及硬脂酸鎂)並充分混合。由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2
製造具有下列組成之軟明膠膠囊：
製造程序
將式I化合物溶解於其他成份之溫熔融物中並將該混合物填裝至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填裝之軟明膠膠囊。
實例C
製造具有下列組成之栓劑：
製造程序
將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；隨後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。
實例D
製造具有下列組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。
實例E
製造具有下列組成之藥囊：
製造程序
將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮存於水中之混合物進行製粒。將該粒狀物與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填裝至藥囊中。
實例
提供下列實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於描述本發明，而不應視為限制本發明之範疇。
式IV之中間體 (RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯
於-78℃下向乙基-4-環己酮甲酸酯(25.0 g,147 mmol)存於四氫呋喃(580 ml)中之溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰存於四氫呋喃(154 ml,154 mmol)中之1 M溶液。攪拌1 h，之後添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(55.1 g,154 mmol)存於四氫呋喃(80 ml)中之溶液。在完成添加30分鐘後去除冷卻浴，且將反應混合物於室溫下攪拌12 h。用1 M硫酸氫鈉水溶液(154 ml,154 mmol)驟冷混合物。藉由旋轉蒸發(40℃之水浴)去除溶劑。將殘餘物在第三丁基甲基醚(500 ml)與0.5 M氫氧化鈉水溶液(400 ml)之間分配。將有機層用兩份400 ml之0.5 M氫氧化鈉水溶液、一份200 ml之飽和氯化銨溶液及一份100 ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到黃色油狀標題化合物(41.8 g,94.2%)，其未經進一步純化即用於以下步驟。MS m/e: 273([M-C2 H5 ]- )。
式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體 通用程序(I)： Suzuki偶合
向(RS)-4-三氟甲烷磺醯基氧基-環己-3-烯甲酸乙酯(1當量)、芳基酸(1.5當量)及磷酸鉀(2當量)存於1,4-二烷(0.3 M)中之混合物(其已經氬吹掃)中連續添加三苯基膦(0.1當量)及乙酸鈀(II)(0.05當量)。將混合物於回流下攪拌20 h。在冷卻至室溫後，藉由經Decalite過濾去除固體。於真空中濃縮濾液。藉由急驟層析進行純化，從而得到式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體。
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯1 (RS)-4-苯基-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自苯基酸以59%產率以無色油形式獲得。MS m/e: 230(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯2 (RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自4-氟苯基酸以63%產率以無色油形式獲得。MS m/e: 248(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯3 (RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自3-三氟甲氧基)苯基酸以70%產率以淺黃色油形式獲得。MS m/e: 315(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯4 (RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自(2-氯-3-氟苯基)酸以74%產率以淺黃色油形式獲得。MS m/e: 283(M+H+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯5 (RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自1-萘基酸以68%產率以淺黃色油形式獲得。MS m/e: 280(M+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯6 (RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自5-氟-2-甲氧基苯基酸以62%產率以淺黃色液體形式獲得。MS m/e: 279(M+H+ )
4-芳基-環己-3-烯甲酸酯7 (RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(I)自3-氰基苯基酸以53%產率以無色油形式獲得。MS m/e: 256(M+H+ )
式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體 通用程序(II)： 氧化鉑(IV)催化之氫化
用氬吹掃式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體存於乙酸乙酯(0.1M)中之溶液及視情況諸如乙酸(1當量)等添加劑。添加氧化鉑(IV)(0.3當量)，之後向燒瓶中充入氫。於室溫及氫氣氛(1巴)下將反應混合物攪拌1 h至16 h。藉由經Decalite過濾去除觸媒。將濾液濃縮至乾燥，從而得到粗製式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體的順式/反式混合物，其通常可未經進一步純化即用於下一步驟。
通用程序(III)： 活性炭載鈀催化之氫化
用氮吹掃式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體及溴化鋅(0.2當量)存於乙酸乙酯(0.1 M)中之溶液。添加10%活性炭載鈀(0.05當量)，之後向燒瓶中充入氫。於室溫及氫氣氛(1巴)下將反應混合物攪拌20 h至72 h。藉由經Decalite過濾去除觸媒。用一份水洗滌濾液。用一份或兩份乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥，從而得到粗製式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體，其通常可未經進一步純化即用於下一步驟。
4-芳基-環己烷甲酸酯中間體1 順式/反式-4-苯基-環己烷甲酸乙酯(2:1)
標題化合物係根據通用程序(III)自(RS)-4-苯基-環己-3-烯甲酸乙酯以98%產率以無色油形式獲得。MS m/e: 232(M+ )
順式/反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)
標題化合物係根據通用程序(III)自(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以定量產率以淺褐色油形式獲得。
MS m/e: 250(M+ )
順式/反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸乙酯(7:3)
標題化合物係根據通用程序(III)自(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以93%產率以淺黃色油形式獲得。MS m/e: 316(M+ )+
順式/反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸乙酯(7:3)
標題化合物係根據通用程序(II)自(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以94%產率以淺黃色油形式獲得。MS m/e: 284(M+H+ )
4-萘-1-基-環己烷甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(II)使用乙酸(1當量)作為添加劑自(RS)-4-萘-1-基-環己-3-烯甲酸乙酯以91%產率以灰白色固體形式獲得。MSm/e: 282(M+ )
4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序(II)自(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以90%產率以淺褐色油形式獲得。MSm/e: 280(M+ )
順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)
標題化合物係根據通用程序(III)自(RS)-4-(3-氰基-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯以97%產率以無色油形式獲得。MS m/e: 257(M+ )
式VII之4-芳基-環己烷甲酸中間體 通用程序(IV)： 使4-芳基-環己烷甲酸酯中間體差向異構化，之後皂化
將式VI之4-芳基-環己烷甲酸酯中間體及醇鈉(例如乙酸鈉)(3至6當量)存於乙醇或甲苯中之混合物加熱回流20 h至72 h。在冷卻至室溫後，添加2 M氫氧化鈉水溶液(10至20當量)並將混合物加熱回流1 h至2 h。將反應混合物冷卻至室溫並在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水之間分配。分離各層。用一或兩份0.5 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。藉由添加濃鹽酸酸化合併之水層並用兩份或三份有機溶劑萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並濃縮至乾燥。藉由急驟層析進行純化，從而得到式VII-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸中間體。
通用程序(V)： 4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體之皂化，之後氫化
將式V之4-芳基-環己-3-烯甲酸酯中間體及2 M氫氧化鈉水溶液(10當量)存於1,4-二烷(0.1 M至0.2 M)中之混合物於室溫下攪拌3 h至48 h。將反應混合物在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水之間分配。用一或兩份0.5 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。藉由添加濃鹽酸酸化水層並用兩份或三份有機溶劑萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。用氬吹掃粗製式VIII之4-芳基-環己-3-烯甲酸中間體及溴化鋅(0.2當量)存於乙酸乙酯(0.1 M)中之溶液。添加10%活性炭載鈀(0.05當量)，之後向燒瓶中充入氫。於室溫及氫氣氛(1巴)下將反應混合物攪拌20 h至72 h。藉由經Decalite過濾去除觸媒。用一份水洗滌濾液。用一份或兩份乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由急驟層析進行純化，從而得到式VII-a之順式-4-芳基-環己烷甲酸中間體與式VII-b之反式-4-芳基-環己烷甲酸中間體的混合物。
4-芳基-環己烷甲酸1 反式-4-苯基-環己烷甲酸
標題化合物係根據通用程序(IV)自順式/反式-4-苯基-環己烷甲酸乙酯(2:1)以63%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 203([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸2 順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸
及
4-芳基-環己烷甲酸3 反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸
順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸及反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸係根據通用程序(V)自(RS)-4-(4-氟-苯基)-環己-3-烯甲酸乙酯獲得，之後藉由急驟層析進行分離。
順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸係以64%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 221([M-H]- )
反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸係以14%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 221([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸4 反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸
標題化合物係根據通用程序(IV)自順式/反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸乙酯(7:3)以50%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 287([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸5 反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸
標題化合物係根據通用程序(IV)自順式/反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸乙酯(7:3)以61%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 255([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸6 反式-4-萘-1-基-環己烷甲酸
標題化合物係根據通用程序(IV)自4-萘-1-基-環己烷甲酸乙酯以36%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 253([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸7 反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸
標題化合物係根據通用程序(IV)自4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸乙酯以40%產率以白色固體形式獲得。
MS m/e: 251([M-H]- )
4-芳基-環己烷甲酸8 順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸(3:1)
於室溫下將順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸乙酯(3:1)(0.50 g,1.9 mmol)存於1,4-二烷(19 ml)及2 M氫氧化鈉水溶液(9.5 ml,19 mmol)中之溶液攪拌20 h。將反應混合物用第三丁基甲基醚稀釋並用兩份1 M氫氧化鈉水溶液萃取。將合併之水層用濃鹽酸酸化至pH 1-2並用三份第三丁基甲基醚萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而以定量產率得到灰白色固體狀標題化合物。MS m/e: 228([M-H]- )
式II之醯肼中間體 通用程序(VI)：
於0℃下向式VII之4-芳基-環己烷甲酸中間體(1當量)及三乙胺(1.05當量)存於四氫呋喃(0.2 M)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(1.05當量)。將反應混合物於0℃下攪拌1 h。藉由過濾去除銨鹽。將濾液添加至肼水合物(2當量)存於甲醇中之冷溶液(0.2 M)中。將反應混合物於室溫下攪拌2 h至16 h。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物在有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)與水之間分配。分離有機層。用兩份或三份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到式II之醯肼中間體，其未經進一步純化即用於下一步驟。
醯肼1 反式-4-苯基-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-苯基-環己烷甲酸以89%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 219(M+H+ )
醯肼2 順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸以91%產率以非晶形白色固體形式獲得。MS m/e: 237(M+H+ )
醯肼3 反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸以94%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 237(M+H+ )
醯肼4 反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸以91%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 303(M+H+ )
醯肼5 反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 271(M+H+ )
醯肼6 反式-4-萘-1-基-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-萘-1-基-環己烷甲酸以93%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 269(M+H+ )
醯肼7 反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 267(M+H+ )
醯肼8 順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸醯肼(3:1)
標題化合物係根據通用程序(VI)自順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸以95%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 244(M+H+ )
醯肼9 順式/反式-4-羥基-環己烷甲酸醯肼(2:1)
將順式/反式4-羥基環己烷甲酸乙酯(5.0 g,29 mmol)及肼水合物(1.4 g,29 mmol)之混合物加熱回流24 h。藉由與甲苯共沸蒸餾去除殘餘水。在第三丁基甲基醚中研磨殘餘物。藉由過濾收集沉澱並在真空中乾燥，從而以91%產率得到白色固體狀標題化合物。
式III之硫內醯胺中間體 7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯 a ) 4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
在30分鐘時間期間向5-氯-2-硝基苄基醇(80 g,0.42 mol)及三乙胺(64 ml,0.46 mol)存於二氯甲烷(840 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(34 ml,0.46 mol)，同時藉由用水浴冷卻將內部溫度保持低於32℃。將反應混合物攪拌3 h。蒸發溶劑並在溫的第三丁基甲基醚(970 ml)中研磨殘餘物。藉由過濾去除銨鹽並在真空中濃縮濾液，從而得到褐色油狀標題化合物(85 g,99%)，其未經純化即用於下一步驟。MS m/e: 205(M+ )。
b)　(5-氯2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙基酯
將4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85 g,0.41 mol)、甘胺酸乙基酯鹽酸鹽(70 g,0.50 mol)及三乙胺(121.4 ml,0.8665 mol)存於乙醇(1000 ml)中之混合物加熱回流8 h。蒸發溶劑並在溫的三丁基甲基醚中研磨殘餘物。藉由過濾去除銨鹽並在真空中濃縮濾液，從而得到非晶形褐色固體狀標題化合物(111 g,99%)，其未經純化即用於下一步驟。MS m/e: 273(M+H+ )。
c)　[第三丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙基酯
將(5-氯-2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙基酯(110 g,0.403 mol)、二碳酸二-第三丁基酯(180 g,0.807 mol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(2.51 g,0.0202 mol)存於二氯甲烷(1200 ml)中之溶液於0℃下攪拌2 h且於室溫下再攪拌16 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析用環己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑純化粗產物，從而得到淺黃色黏性油狀標題化合物(76.4 g,51%)。MS m/e: 373(M+H+ )。
d)　[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧基羰基-胺基]-乙酸乙基酯
向[第三丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙基酯(69.0 g,0.186 mol)存於乙酸乙酯(1200 ml)中之溶液中添加溴化鋅(8.5 g,0.037 mol)。15分鐘後，用氬吹掃反應混合物。在添加鈀觸媒(10%活性炭載鈀，7.9 g，0.0074 mol)後，在約48 h時間期間於環境壓力下氫化混合物直至已消耗約13 l氫氣。藉由過濾去除觸媒並用兩份各自飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到黃色蠟質固體狀標題化合物(60.6 g,95.5%)。MS m/e: 343(M+H+ )。
e) 7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
於5℃及在冰水浴上冷卻下向[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧基羰基-胺基]-乙酸乙基酯(60 g,0.18 mol)存於四氫呋喃(600 ml)中之溶液中以小份添加第三-丁醇鉀(22 g,0.19 mol)。在完成添加後，去除冷卻浴並將反應混合物於室溫下攪拌3 h，之後添加水(400 ml)、飽和氯化銨水溶液(280 ml)及乙酸乙酯(800 ml)。10分鐘後，藉由過濾收集沉澱。自濾液分離各層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物與先前已藉由過濾收集之沉澱合併，並自熱乙酸乙酯結晶，從而得到白色固體狀標題化合物(46 g,88%)。MS m/e: 295(M-H+ )。
f) 7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
將7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯(41.1 g,0.139 mol)及2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷烷-2,4-二硫化物(31.5 g,0.0763 mol)存於四氫呋喃(1100 ml)中之混合物加熱回流3 h，蒸發溶劑並在第三丁基甲基醚中研磨殘餘物。藉由過濾去除沉澱並將濾液濃縮至乾燥。自熱乙醇結晶殘餘物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(37.5 g,86.4%)。MS m/e: 311(M-H+ )。
7-氟-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據針對7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯之合成所述程序使用5-氟-2-硝基苄基醇替代步驟a)中5-氯-2-硝基苄基醇以相當產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 297(M-H+ )。
通用程序(VII)：醯肼及硫內醯胺縮合成三唑
將式II之醯肼(1至1.5當量)及式III之硫內醯胺(1當量)存於正丁醇(0.1 M至0.2 M)中之混合物加熱回流16 h至72 h。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由急驟層析純化殘餘物，從而得到式I化合物。當使用式III-1之硫內醯胺(其中R1 係第三丁氧基羰基之式III化合物)時，可部分或完全熱解離式I-1之所得三唑產物的N-第三丁氧基羰基，且另外或以單一產物形式獲得式I-2之二級胺。
通用程序(VIII)：N-第三丁氧基羰基(N-BOC)之解離
將式I-1之N-BOC衍生物(1當量)存於1.25 M甲醇或1.5 M乙醇鹽酸溶液(10至20當量HCl)之溶液於50℃下加熱15分鐘至60分鐘。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，從而得到式I-2之二級胺的鹽酸鹽。可視情況藉由在1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間分配鹽酸鹽獲得游離鹼。分離各層並用兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到式I-2化合物之游離鹼。
通用程序(IX)：還原性N-烷基化
將游離鹼或鹽酸鹽形式之式I-2化合物(1當量，0.1 M至0.2 M)、三乙胺(當使用式I-2化合物之鹽酸鹽時，1當量)及醛或酮(8當量)存於甲醇中之混合物加熱回流2 h至6 h。在冷卻至0℃後，添加氰基硼氫化鈉(2至3當量)。將反應混合物於室溫下攪拌3 h至16 h並用1 M氫氧化鈉水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。急驟層析，從而得到式I之N-烷基。
實例1 反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以74%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-苯基-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 479(M+H+ )
實例2 反 式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽 標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 379(M+H+ ) 實例3 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以88%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 393(M+H+ )
實例4 順式-8-氰-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
及
實例5 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
及
實例6 順式-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁 a)　順式/反式-8-氯-1-(4-羥基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以64%產率以白色發泡體形式獲得。
醯肼：順式/反式-4-羥基-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 419(M+H+ )
b) 8-氯-1-(4-側氧基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
於-60℃下向草醯氯(0.11 ml,1.3 mmol)存於二氯甲烷(8 ml)中之溶液中添加二甲亞碸(0.21 ml,2.6 mmol)。將混合物於-50℃下攪拌5分鐘。於-65℃下添加順式/反式-8-氯-1-(4-羥基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯(0.046 g,1.1 mmol)存於二氯甲烷(3 ml)中之溶液。攪拌30分鐘，之後添加三乙胺(0.77 ml,5.5 mmol)。5分鐘後去除冷卻浴，且將反應混合物攪拌1 h。用一份氯化銨飽和水溶液洗滌反應混合物。用三份第三丁基甲基醚萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析，從而得到白色固體狀標題化合物(0.41 g,90%)。MS m/e: 417(M+H+ )
c) 8-氯-1-(4-羥基-4-鄰-甲苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
於室溫下向8-氯-1-(4-側氧基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯(0.2 g,0.5 mmol)存於無水四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加存於四氫呋喃(0.5 ml,0.5 mmol)中1 M鄰-甲苯基氯化鎂溶液。將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物用氯化銨飽和水溶液驟冷並用兩份乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析，從而得到白色固體狀標題化合物(0.17 g,70%)。MS m/e: 509(M+H+ )
d)　(RS)-8-氯-1-(4-鄰-甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自順式/反式-8-氯-1-(4-羥基-4-鄰-甲苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 391(M+H+ )
e)　(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自(RS)-8-氯-1-(4-鄰-甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以79%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 405(M+H+ )
f)　順式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
及
g)　反式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
及
h)　順式-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
用氬吹掃(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己-3-烯基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁(0.10 g,0.25 mmol)存於乙酸(2.5 ml)中之溶液。在添加氧化鉑(IV)(0.017 g,0.075 mmol)後，用向燒瓶中充入氫。將反應混合物於氫氣氛(1巴)及室溫下攪拌48 h。藉由經Decalite過濾去除觸媒。將濾液在乙酸乙酯與2 M碳酸鈉水溶液之間分配。收集有機層。用一份乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由在胺基丙基改良之矽膠上用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析及使用ChiralpacAD管柱利用正庚烷/2-丙醇作為洗脫劑HPLC進行連續純化，從而以20%產率得到白色固體狀順式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，以11%產率得到白色固體狀反式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁且以8%產率得到灰白色固體狀順式-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁。
順式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，MS m/e：407(M+H+ )
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，MS m/e：407(M+H+ )
順式-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
MS m/e：373(M+H+ )
實例7 順式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-
標題化合物係使用通用程序(VII)以68%產率以淺黃色固體形式獲得。
醯肼：順式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 497(M+H+ )
實例8 順式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自順式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 397(M+H+ )
實例9 順式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自順式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以77%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 411(M+H+ )。
實例10 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以31%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-(4-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 497(M+H+ )
實例11 反 式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 397(M+H+ )
實例12 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以41%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 411(M+H+ )
實例13 反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以44%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 563(M+H+ )
實例14 反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 463(M+H+ )
實例15 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以72%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 477(M+H+ )
實例16 反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以68%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 531(M+H+ )
實例17 反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 431(M+H+ )
實例18 反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以54%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 445(M+H+ )
實例19 反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以64%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-萘-1-基-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 529(M+H+ )
實例20 反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 429(M+H+ )
實例21 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以62%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 443(M+H+ )
實例22 反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以87%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸醯肼
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 527(M+H+ )
實例23 反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 427(M+H+ )
實例24 反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以78%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 441(M+H+ )
實例25 反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用通用程序(VII)以28%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：順式/反式-4-(3-氰基-苯基)-環己烷甲酸醯肼(3:1)
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-甲酸第三丁基酯
MS m/e: 504(M+H+ )
實例26 反式-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈鹽酸鹽
標題化合物係使用通用程序(VIII)自反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 404(M+H+ )
實例27 反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈鹽酸鹽及低聚甲醛以66%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 418(M+H+ )
實例28 反式-1-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮
於室溫下向反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽(0.090 g,0.22 mmol)及三乙胺(0.063 ml,0.46 mmol)存於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加乙醯氯(0.017 ml,0.24 mmol)。攪拌19 h後，在真空中濃縮反應混合物。用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析，從而得到白色固體狀標題化合物(0.082 g,90%)。MS m/e: 421(M+H+ )
實例29 反式-8-氯-5-甲烷磺醯基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
於室溫下向反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽(0.065 g,0.16 mmol)及三乙胺(0.046 ml,0.33 mmol)存於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.013 ml,0.17 mmol)。攪拌19 h後，在真空中濃縮反應混合物。用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析，從而得到白色固體狀標題化合物(0.043 g,60%)。MS m/e: 457(M+H+ )。
實例30 反式-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及丙酮以80%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 421(M+H+ )
實例31 反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
於室溫下向反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽(0.065 g,0.16 mmol)及碳酸鉀(0.073 ml,0.53 mmol)存於乙腈(1 ml)中之混合物中添加2-(溴甲基)吡啶溴化氫鹽(0.042 g,0.16 mmol)。於50℃下攪拌65 h，之後在1 M氫氧化鈉水溶液(50 ml)與二氯甲烷(50 ml)之間分配。分離各層。用一份50 ml二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑急驟層析進行純化，得到白色固體狀標題化合物(0.058 g,79%)。MS m/e: 471(M+H+ )
實例32 反式-2-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙醇
標題化合物係使用通用程序(IX)自反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽及二醇醛以13%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 423(M+H+ )
實例33 反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁
藉由冷凍/融化循環對反式-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽(0.10 g,0.24 mmol)、2-溴吡啶(0.057 g,0.36 mmol)及十六烷基三甲基溴化銨(0.0040 g,0.012 mmol)存於甲苯(2 ml)及50%氫氧化鈉水溶液(0.04 ml)中之混合物實施脫氣。添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0.012 g,0.024 mmol)，之後於90℃下攪拌18 h。將反應混合物在水(50 ml)與二氯甲烷(50 ml)之間分配。分離各層。用一份50 ml二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/2-丙醇作為洗脫劑急驟層析進行純化，得到無色固體狀標題化合物(0.004 g,4%)。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物 其中R1 選自由下列組成之群：i)H，ii)-C1-6 -烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，iii)-(CH2 )p -R4 ，p=0或1，R4 =苯基或5-或6員雜芳基，其各自未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 -烷氧基、鹵素-C1-6 -烷基、鹵素-C1-6 -烷氧基及羥基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代，iv)-S(O)2 -C1-6 -烷基，其中該C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，v)-C(O)-C1-6 -烷基，其中該C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，及 vi)-C(O)O-C1-6 -烷基，其中該C1-6 -烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代，R2 選自由氫及鹵素組成之群；R3 係芳基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵素-C1-6 -烷基、鹵素-C1-6 -烷氧基及羥基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由H、-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、-CH2 -6員雜芳基、-6員雜芳基、-S(O)2 -C1-6 -烷基、-C(O)-C1-6 -烷基及-C(O)O-C1-6 -烷基組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 選自由H、-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、-CH2 -6員雜芳基及-C(O)-C1-6 -烷基組成之群。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 選自由H、甲基、丙酮基、異丙基、吡啶-2-基-甲基-及2-羥基-乙基組成之群。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2 係鹵素。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2 係氯。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係芳基，其未經取代或經1至2個獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基及鹵素-C1-6 -烷氧基組成之群之取代基取代。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係芳基。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係苯基或萘-1-基。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由下列組成之群：(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-5-甲基-1-(4-鄰-甲苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(順式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-4H,6H- 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸第三丁基酯，(反式)-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈，(反式)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己基]-苄腈，(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙酮，(反式)-8-氯-5-甲烷磺醯基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙醇，及(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由下列組成之群：(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙酮，(反式)-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，(反式)-8-氯-1-(4-苯基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁，及(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-環己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙醇。
  12. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
  13. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之式I 化合物。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之式I化合物的用途，其用於製備用於預防或治療以下疾病的藥劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、泛自閉症障礙、精神分裂症及攻擊性行為。
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