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MX2012009941A - Aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos. - Google Patents

Aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos.

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Publication number
MX2012009941A
MX2012009941A MX2012009941A MX2012009941A MX2012009941A MX 2012009941 A MX2012009941 A MX 2012009941A MX 2012009941 A MX2012009941 A MX 2012009941A MX 2012009941 A MX2012009941 A MX 2012009941A MX 2012009941 A MX2012009941 A MX 2012009941A
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MX
Mexico
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chloro
cyclohexyl
tetraaza
trans
phenyl
Prior art date
Application number
MX2012009941A
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English (en)
Inventor
Patrick Schnider
Cosimo Dolente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a los aril-ciclohexil-tetraazaben zo[e]azulenos de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son como se describieron aquí. Los compuestos de conformidad con la invención actúan como moduladores del receptor V1a, y en particular como antagonistas del receptor V1a, a su manufactura, a las composiciones que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para actuar periférica y centralmente en las condiciones de dismenorrea, en la disfunción sexual femenina o masculina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.

Description

ARIL-CICLOHEXIL-TETRAAZABENZO [E] AZULENOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a los aril-ciclohexil-tetraazabenzo [e] azúlenos , que actúan como moduladores del receptor Vía, y en particular como antagonistas del receptor Vía, a su manufactura, a las composiciones que los contienen y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la Invención La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos producido principalmente por el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como una neurohormona y estimula la vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis.
Tres receptores de vasopresina, todos pertenecientes a los receptores acoplados a la proteína G de la clase I, ya son conocidos. El receptor Vía es expresado en el cerebro, el hígado, los músculos vasculares lisos, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor Vlb o V3 es expresado en el cerebro y la glándula pituitaria, el receptor V2 es expresado en el riñon en donde el mismo regula la reabsorción del agua y tiene un papel dé mediación en los efectos antidiuréticos de la vasopresina ( óbben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell REF.232419 biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Los compuestos con actividad en el receptor V2 pueden provocar por lo tanto efectos secundarios sobre la homeostasis de la sangre.
El receptor de oxitocina está relacionado con la familia del receptor de vasopresina y tiene un papel mediador sobre los efectos de la neurohormona de oxitocina en el cerebro y la periferia. La oxitocina se cree que tiene efectos ansiolíticos centrales. (Neumann (2008). J Neuroendocrinol . 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males") . El antagonismo del receptor de oxitocina central podría conducir por lo tanto a efectos ansiogénicos , los cuales son considerados como efectos secundarios indeseables .
En el cerebro, la vasopresina actúa como un neuromodulador y se encuentra en niveles elevados en la amígdala durante la tensión (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats") . Ya se sabe que los eventos de la vida que producen tensión pueden desencadenar depresión mayor y ansiedad (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Predictiori of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety" ) y que ambos tienen una muy elevada comorbilidad, con la ansiedad que precede frecuentemente a la depresión mayor (Regier, et al. (1998) . Br. J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders") . Él receptor Vía es expresado ampliamente en el cerebro y particularmente en las áreas límbicas semejantes a la amígdala, el septo lateral y el hipocampo que están desempeñando un papel importante en la regulación de la ansiedad. Realmente, los ratones agénicos Vía muestran una reducción en el comportamiento ansioso en el laberinto de agua, en el bloque de campo abierto y el campo de luz-oscuridad (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety- like behavior in vasopressin Vía receptor knockout mice"). La regulación descendente del receptor Vía utilizando la inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo también provoca una reducción en el comportamiento de la ansiedad (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept . 59, 229-39., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats") . La vasopresina o el receptor Vía también están implicados en otros trastornos neuropsicológicos : los estudios genéticos recientemente relacionaron el polimorfismo de la secuencia en el promotor del receptor Vía humano con los trastornos del espectro autístico (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRl a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), la administración intranasal de la vasopresina se mostró que. tiene influencia en la agresión en los seres humanos del sexo masculino (Thompson, et al. (2004). Psychoncuroendocrinology . 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication" ) y los niveles de vasopresina se encontró que van a ser elevados en los pacientes esquizofrénicos (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normáis and acute schizophrenic patients") y los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of" vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder") .
El receptor Vía también tiene un papel de mediación sobre los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro por la regulación centralmente de la presión sanguínea y el latido cardiaco en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise" ) . En la periferia, el mismo induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor Vía mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas con infarto al miocardio (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol . 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart faiture in chronically infarcted rats"). Por consiguiente, los antagonistas de Vía con una penetración mejorada a través de la barrera de sangre-cerebro se espera que sean ventajosos.
Un antagonista del receptor de Vía de la vasopresina se mostró que va a ser efectivo en la reducción de la dismenorrea en instalaciones clínicas (Brouard, et al. (2000) . Bjog. 107, 614-9, "Eff.ect of SR49059, an orally active Vía vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea" ) . El antagonismo del receptor Vía también ha estado implicado en el tratamiento de la disfunción sexual en las personas del sexo femenino (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi : 10.1038/bj .2008.253 , "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro") . En un estudio reciente, los antagonistas del receptor Vía se sugirió que tienen un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación prematura (Gupta, et al. (2008) . Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin- induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors") .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I útiles para actuar periférica y centralmente en las condiciones de dismenorrea, en la disfunción sexual femenina o masculina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son como se describen en la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona compuestos que actúan como moduladores del receptor Vía, y en particular como antagonistas del receptor Vía. Es un objeto adicional de la invención proporcionar inhibidores selectivos del receptor Vía puesto que se espera que la selectividad produzca un potencial bajo para provocar efectos secundarios relacionados con el desplazamiento del objetivo, indeseables, tal como se describió anteriormente.
Tales antagonistas Vía son útiles como substancias terapéuticas que actúan periférica y centralmente en las condiciones de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo femenino o masculino, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo. Las indicaciones particulares con respecto a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, los trastornos depresivos, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos de espectro autístico, la esquizofrenia, y el comportamiento agresivo.
La actividad de Vía puede ser detectada como se describe en la sección experimental .
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción aplican sin importar si los términos en cuestión aparecen solos o combinados .
Cuando se utilice aquí/ el término "alquilo de Ci-6", solo o combinado con otros grupos, significa un radical de hidrocarburos que es lineal o ramificado, con una sola ramificación o ramificaciones múltiples, por lo cual el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, (í-propilo) , n-butilo, i-butilo (iso-butilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butil ( tere-butilo) y semejantes. Los grupos alquilo particulares son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono. Más particularmente son metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Más particularmente es metilo.
El término "alcoxi de C1-6", solo o combinado con otros grupos, denota un grupo -0-R' en donde R' es alquilo de Ci-6 como se definió anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi , terc-butoxi y semejantes. Los grupos alcoxi particulares son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono (alcoxi de Ci-4) . Aún más particularmente es metoxi.
El . término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que contiene 6 a 14 , particularmente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o anillos condensados múltiples en los cuales al menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen fenilo (Ph) , bencilo, naftilo, bifenilo, antrilo, azalenilo o indanilo. Los mismos son particularmente fenilo y naftilo, más particularmente es fenilo.
El término "heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo aromático cíclico que tiene un solo anillo de 5 o 6 miembros y que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos , en tal grupo al menos un anillo heterocíclico es aromático. El término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un grupo aromático monocíclico que tiene un solo anillo de 6 miembros, y que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Particularmente, los anillos únicos de 6 miembros tienen 1 o 2 N. Los ejemplos incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo y semejantes. Los anillos únicos de 6 miembros, particulares, son piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo. Los "heteroarilos de 6 miembros" específicos, están fijados por medio de un átomo de carbono a la porción de ciclohexilo. Particularmente se refiere al piridinilo, más particularmente el piridin-2 -ilo . El término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un grupo aromático monocíclico que tiene un solo anillo de 5 miembros, y que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Los anillos únicos de 5 miembros, particulares, tienen 2 N o l O y l N. Los ejemplos incluyen tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y semejantes. Particularmente, se refiere al piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo. El "heteroarilo de 5 miembros" específico, está fijado por medio de un átomo de carbono a la porción de ciclohexilo .
El término "ciano" denota el grupo -CN.
El término "hidroxi" denota el grupo -OH.
El término "acetonilo" denota el grupo -CH2-C (0) -CH3.
El término "acetilo" denota el grupo -C(0)CH3.
El término "sulfonilo" denota el grupo -S(=0)2-CH3. El término "halógeno" , solo o en combinación con otros grupos, denota cloro (Cl) , yodo (I) , flúor (F) y bromo (Br) . Los halógenos específicos son flúor y cloro, particularmente se refiere al cloro.
El término "halógeno-alquilo de Ci-6" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 substituido por uno o más halógenos, preferentemente flúor, por ejemplo los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2, y semejantes. Los grupos particulares son CF3- y CF3CH2-, más particularmente es CF3-.
El término "hidroxi-alquilo de Ci-61' se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 substituido por uno o más hidroxis, por ejemplo los siguientes grupos: hidroximetilo- , 2 -hidroxietilo- , 2 -hidroxi - 1-metil -etilo- o 2 -hidroxipropilo-y semejantes.
El término "ciano-alquilo de Ci-6" se refiere a ' un grupo alquilo de Ci-6 substituido por uno o más cíanos, por ejemplo los siguientes grupos: ciano-metilo- , 2 -ciano-etilo- , 2-ciano-l-metilo-etilo- o 2 -ciano-propilo- y semejantes.
El término "halógeno-alcoxi de C1-6" se refiere a un grupo alcoxi de Ci-6 substituido por uno o más halógenos, por ejemplo los siguientes grupos: F-CH2-0- .
Cuando se indique el número del substituyente , el término "uno o más" significa desde un substituyente hasta el número posible más elevado de substituciones, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por los subst ituyentes . Por esto, uno, dos o tres subst ituyentes son particulares. Aún más particularmente son uno o dos subst ituyentes o un substituyente .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica, indebidas, y semejantes. Los ejemplos de las sales adecuadas con los ácidos orgánicos e inorgánicos son, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y semejantes. Específicamente se refiere al ácido clorhídrico.
Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "substancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y substancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.
El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende los ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Particularmente, el mismo abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, la formación de un complejo o la agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes .
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o para prolongar la sobrevivencia del ser humano tratado.
La siguiente tabla lista las abreviaturas utilizadas dentro del presente documento.
(B0C)2O pirocarbonato de di- ere-butilo (COCI) 2 (di) cloruro de oxalilo AcOH ácido acético CH2C12 diclorómetaño DMAP 4- (dimetilamino) -piridina DMSO sulfóxido de dimetilo EDTA tetraacetato de etilendiamina EtN3 trie ilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HEPES ácido 2- (4- (2-hidroxietil) -1- piperazinil) -etanosulfónico HPLC cristalografía líquida de alta resolución K3PO4 fosfato de potasio Reactivo de Lawesson 2 , 4 -bis- (4-metoxifenil) -1,3,2,4- ditiadifosfetan-2 , -disulfuro MeOH metanol MS Espectroscopia de masa NaOEt etóxido de sodio NaOH hidróxido sodio n-butanol resonancia magnética nuclear . tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) abreviaturas óxido platino AR ácido ribonucleico TA temperatura ambiente RT-PCR trascripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa S0C12 cloruro de tionilo t-BuOK terc-butóxido de pot THF tetrahidrofurano Tris Tris (hidroximetil ) -aminometanona ZnBr2 bromuro de cinc Tabla 1 : abreviaturas La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos de uso, y métodos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente.
Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir los equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance verdadero del invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptarse a una situación particular, material, composición de la materia, el proceso, la etapa o etapas de proceso, al espíritu o alcance objetivo de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones están propuestas para que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma. Todas las modalidades separadas pueden ser combinadas .
Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, la presente invención incluye todas las formas éstereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los estereoisomeros individuales y mezclas de los mismos, es decir sus isómeros ópticos individuales y las mezclas de los mismos. Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de varios substituyentes sobre la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y está propuesto que la totalidad que los isómeros y diastereómeros ópticos posibles en las mezclas y como los compuestos puros o parcialmente purificados están incluidos dentro de esta invención. La presente invención se entiende que comprende la totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden ser logradas como se sabe en el arte por la modificación apropiada de la metodología descrita aquí. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o los productos intermedios cristalinos que son derivados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de una configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas de modo que los enantiómeros individuales sean aislados. La separación puede ser llevada a cabo por los métodos bien conocidos en el arte, tales como la unión de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enant ioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica , seguido por la separación de los diastereómeros individuales por los métodos estándares, tal como una cristalización o cromatografía fraccionada.
Esto aplica en particular al grupo polar de arilo (HG) de los compuestos de la fórmula I, especialmente en donde al menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría comprender además átomos de carbono asimétricos. Se va a entender que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los grupos polares y mezclas de los mismos.
En particular, estos grupos polares HG son trans cis Se entiende además que todas las modalidades de la invención como se describen aquí pueden ser combinadas entre si De manera detallada, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci-6, substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iii) -(CH2)P-R4, p = 0 o 1, R4 = fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alcoxi de C É, halógeno-alquilo de CX_ 6, halógeno-alcoxi de Ci-6 e hidroxi-alquilo de C1-6, iv) -S (0) 2-alquilo de Ci_6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, v) -C (0 )- alquilo de C1-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, y vi) -C (0) 0-alquilo de C1-6, por lo cual el alquilo de Vía está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; es arilo, substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-6, halógeno-alquilo de Ci-6, halógeno-alcoxi de Ci-6 e hidroxi-alquilo de Ci-6; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, -alquilo de C1.&, hidroxi-alquilo de Ci_5, -CH2-heteroarilo de 6 miembros, y un heteroarilo de 6 miembros, -S (0) 2-alquilo de Ci-6, -C (0) -alquilo de Ci-6 y -C (O) O-alquilo de Ci-6.
Una modalidad específica' proporciona los compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, -alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6/ -CH2-heteroarilo de 6 miembros y -C (0) -alquilo de Ci-6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 2-hidroxi-etilo- , acetonilo, H, isopropilo, metilo, metilo-sulfonilo-, piridin-2-ilo, piridin-2-il-metilo- y t-butilo-acetilo- .
Una modalidad proporciona compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, acetonilo, isopropilo, piridin-2-il-metilo- y 2 -hidroxi-etilo .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es H.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es -alquilo de Ci-6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es metilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es isopropilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es -alquilo de Ci- 6 substituido por OH .
· Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es 2 -hidroxi -etilo .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es heteroarilo de 6 miembros.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es piridin- 2 - ilo .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es - CH2 -R4 , y R4 es heteroarilo de 6 miembros .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es piridin- 2 - il-metilo- .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es S ( 0 ) 2-alquilo de Ci-6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es metil-sulfonilo- .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es -C ( 0) -alquilo de Ci- 6 .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es acetonilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es C ( 0) 0-alquilo de Ci_6 .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R1 es t-butil-acetilo- .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R2 es hidrógeno.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R2 es halógeno.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R2 es cloro.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es arilo, substituido o no substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6 y halógeno-alcoxi de Ci-6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 2-C1 , 3-F-Ph- , 2-MeO, 3-F-Ph- , 2-Me-Ph-, 3-CF3-0-Ph-, 3-CN-Ph-, 4-F-Ph-, naft-l-ilo o Ph.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es arilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es fenilo o naft-l-'ilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es fenilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es naft-l-ilo.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es arilo substituido por 1-2 de halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 o halógeno-alcoxi de C1.6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es fenilo substituido por 1-2 de halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 o halógeno-alcoxi de C1-6.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es fenilo substituido por 1-2 de halógeno.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 2 -Cl , 3 -F-Ph- .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 4-F-Ph-.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 2-MeO, 3-F-Ph- .
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 2-Me-Ph-.
Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 3-CF3-0-Ph-, Una modalidad específica proporciona los compuestos en donde R3 es 3-CN-Ph-.
Los ejemplos para el compuesto de acuerdo con la invención son mostrados en la parte experimental y en la tabla que se da enseguida.
?? Tabla 2: estructuras de los ejemplos seleccionados Los compuestos específicos de la invención son mostrados en los ejemplos. Particularmente, los mismos son Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8 -Cloro- 5 -metil- 1- (4-fenil-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cis) -8-Cloro-5-metil-l- (4 -o-tolil -ciclohexil ) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4 -o-tolil -ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cisJ-5-Metil-l- (4 -o-tolil -ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (cis) -8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (cis) -8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cis) -8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5-metil-5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro- 1- [4 - (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8 -Cloro- 1- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) - 8 -Cloro- 1- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (transj -8-Cloro-l- [4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) - 8 -Cloro- 1- [4 - ( 3 -trifluorometoxi- fenil ) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- [4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4- (2-cloro- 3 -fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- (4-naftalen- 1-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- (4-naftalen-1-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-naftalen-1-il-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4 - (5-fluoro-2 -metoxi-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) - 8 -Cloro- 1- [4- (5-fluoro-2 -metoxi-fenil) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) - 8 -Cloro- 1- [4- ( 5 - fluoro- 2 -metoxi - fenil ) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4- (3-ciano-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -3- [4- (8-Cloro-5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexil] benzonitrilo, (trans) -3- [4- (8-Cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) ciclohexil] -benzonitrilo, (trans) -1- [8-Cloro-l- (4 - fenil-ciclohexil ) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5 -il] etanona, (trans) -8-Cloro-5-metanosulfonil-l- (4 -fenil-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -8-Cloro-5-isopropil-l- (4 -fenil -ciclohexil ) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzoazuleno, (trans) -2- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanol , y (trans) -8-Cloro-1- (4-fenil-ciclohexil) - 5-piridin-2 -il-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Más particularmente, los compuestos son clorhidrato de (trans) -8 -Cloro-1- (4-fenil-ciclohexil ) - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] zuleno, (trans) -8 -Cloro-5 -metil- 1- (4-fenil-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-naftalen-1-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -1- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanona, (trans) -8 -Cloro-5 -isopropil-1 - (4-fenil-ciclohexil ) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, y (trans) - 2 - [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanol .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades que se pueden obtener por un proceso de acuerdo como se describió aquí .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades, ya sea si es obtenido por un proceso de acuerdo con la invención como se describió aquí.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para su uso como una substancia terapéuticamente activa.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para su uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.
Una cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades.
Una cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades, en donde es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento.
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un . compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo .
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo .
Una cierta modalidad de la invención es un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo, tal método comprende la administración de un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades a un ser humano o animal.
En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula I de la invención pueden ser fabricados de acuerdo con un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son como se definieron aquí anteriormente para la fórmula I .
Los procesos son como se describen con mayor detalle con los siguientes esquemas de reacción general y los procedimientos A a G.
Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción General A Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por la condensación térmica de una hidrazida de la fórmula II y una tiolactama de la fórmula III. La síntesis de los compuestos de la fórmula II es descrita en los Esquema de Reacción D -G aquí posteriormente. Los compuestos de la fórmula III pueden ser preparados siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción General C como se describe aquí posteriormente. El Esquema de Reacción General A es ilustrado aquí posteriormente de manera adicional con el Procedimiento General VII.
I Esquema de Reacción 2 : Esquema de Reacción General B Los compuestos de la fórmula I con R1 diferente de H pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula 1-2 (compuestos de la fórmula I en donde R1 es H) de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento de un compuesto de la fórmula 1-2 con una base inorgánica tal como una sal de carbonato o una base orgánica tal como una amina terciaria y un reactivo electrofílico R1-LG (en donde LG es un grupo saliente semejante al halógeno o sulfonilo) que está ya sea disponible comercialmente o puede ser preparado de acuerdo con los métodos y materias primas bien conocidas en el arte. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos por medio de alquilación reductora . tratando consecutivamente un compuesto de la fórmula 1-2 con una acetona o aldehido y un agente reductor adecuado semejante a un derivado de borohidruro tal como el borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula 1-2 pueden ser obtenidos por la escisión del substituyente R1 de un compuesto de la fórmula I utilizando los métodos conocidos en el arte. Los compuestos de la fórmula 1-2 son obtenidos convenientemente como la sal o la base libre después del trabajo acuoso, básico, por tratamiento de los compuestos de la fórmula 1-1 (compuestos de la fórmula I en los cuales R1 es el terc-butoxicarbonilo) con un ácido en un solvente adecuado semejante al ácido metanosulfónico en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol . El Esquema de Reacción General B es ilustrado aquí posteriormente de manera adicional con los procedimientos generales VIII y IX. a b c Esquema de Reacción 3 : Esquema de Reacción General C Una tiolactama de la fórmula III -1 (compuestos de la fórmula III en los cuales R1 es el terc-butoxicarbonilo) puede ser obtenida como sigue: La transformación de un alcohol 2 -nitrobencílico de la fórmula a, a un cloruro bencílico de la fórmula b, puede ser efectuada por un reactivo de cloración tal como el cloruro de tionilo en la presencia de una base de amina terciaria orgánica. La alquilación de un compuesto de la fórmula b con el clorhidrato del éster etílico de glicina en la presencia de una base de amina terciaria orgánica y la N-protección del compuesto resultante de la fórmula c utilizando el dicarbonato de di- tere-butilo y una cantidad catalítica de la 4 -N, -dimetilaminopiridina proporciona los compuestos de la fórmula d. El grupo nitro puede ser reducido selectivamente por hidrogenación sobre paladio o platino sobre carbón vegetal, el cual ha sido pretratado con un haluro de cinc tal como bromuro de cinc, para dar compuestos intermedios de anilina de la fórmula e. La ciclización hasta las lactamas de la fórmula f se logra por el tratamiento de los compuestos de la fórmula e con una base adecuada, por ejemplo terc-butóxido de potasio, en tetrahidro urano . Una tiolactama de la fórmula III-l es obtenida por el tratamiento de un compuesto de la fórmula f con el reactivo de Lawesson o el pentasulfuro fosforoso a temperatura elevada.
TA a reflujo R = Me, Et ' X = halógeno Esquema de Reacción 4: Esquema de Reacción General D Los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enil carboxílico de la fórmula V pueden ser preparados bajo las condiciones de la reacción de Suzuki a partir de un éster de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula IV y una ácido aril borónico, un éster del ácido aril borónico o una sal de trifluoroborato de arilo en un solvente orgánico adecuado tal como el 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o tolueno en la presencia de cantidades catalíticas de una mezcla 1:2 de acetato de paladio(II) y trifenilfosfina o una mezcla 1:1 de acetato de paladio(II) y un ligando de bifosfina o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y en la presencia de una base tal como el fosfato de potasio o el carbonato de potasio, que es utilizado puro o como una solución acuosa, a una temperatura de reacción entre la temperatura ambiente y la de reflujo. Alternativamente, los compuestos intermedios del éster de ácido 4-aril-ciclohex-3-enil carboxílico de la fórmula V pueden ser preparados bajo las condiciones de la reacción de Negishi a partir de un éster del ácido 4-trifluorometanósulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula IV y un haluro de cinc y arilo en un solvente orgánico adecuado tal como el1 tetrahidrofurano y Pd(PPh)3 a una temperatura de la reacción entre la temperatura ambiente y la de reflujo. El Esquema de Reacción General G es ilustrado aquí posteriormente de manera adicional con el procedimiento general I .
H2, cat. Pt02, acetato de etilo U NaOEt, EtOH Vll-a VI-a VI-b Esquema de Reacción 5 : Esquema de Reacción General E Los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril -ciclohexano carboxílico de la fórmula VI son obtenidos usualmente como una mezcla del isómero cis y trans por la reducción de los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enil carboxílico de la fórmula V bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 bar) en un solvente adecuado tal como acetato de etilo o un alcohol en la presencia de una cantidad catalítica de paladio o platino sobre carbón vegetal u óxido de platino (IV) a temperatura ambiente. La adición de un equivalente de ácido acético puede ser benéfica en algunos casos. El pretratamiento del catalizador de paladio o platino con un haluro de cinc puede prevenir p reducir la deshalogenación de los compuestos de las fórmulas V y VI , el residuo R3 está substituido con uno o más substituyentes de haluro diferentes que el fluoruro. Las mezclas cis/ trans de los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohexano carboxílico de la fórmula VI pueden ser separables en algunos casos por los métodos usuales tales como una columna de gel de sílice o cromatografía de alta resolución o cristalización en los compuestos intermedios del éster de ácido cis-4-aril-ciclohexano carboxílico puros de la fórmula Vl-a y los compuestos intermedios del éster del ácido trans-4-aril-ciclohexano carboxílico de la fórmula VI-b, que pueden ser saponificados hasta los compuestos intermedios de ácido cis-4 -aril-ciclohexano carboxílicos puros de la fórmula Vil-a y los compuestos intermedios del ácido trans- -aril-ciclohexano carboxílicos de la fórmula Vll-b bajo las condiciones estándares tales como agitación en una mezcla de una solución de hidróxido de sodio, acuosa, y un solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico a temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos intermedios del ácido trans-4 -aril-ciclohexano carboxílicos de la fórmula Vll-b pueden ser obtenidos por la epimerización del isómero cis de las mezclas cis/ trans de los compuestos intermedios del éster de ácido 4-aril-ciclohexano carboxílico de la fórmula VI utilizando una base adecuada, por ejemplo una alcóxido de metal alcalino tal como un etilato de sodio o potasio, en un solvente adecuado tal como etanol o tolueno a reflujo seguido por la saponificiación de la mezcla de reacción sin refinar bajo las condiciones estándares tales como la agitación en una mezcla de una I solución de hidróxido de sodio, acuosa y un solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico a temperatura ambiente. El Esquema de Reacción General E es ilustrado aquí posteriormente con los procedimientos generales II, III y IV. i) H2, cat. Pd/CorPt/C, R = Me, Et Esquema de Reacción 6 : Esquema de Reacción General F Los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enil carboxílico de la fórmula V pueden ser saponificados bajo las condiciones estándares tales como agitación en una mezcla de una solución de hidróxido de sodio acuosa y un solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos intermedios del ácido 4-aril-3-enil carboxílico de la fórmula VIII. La reducción de los compuestos intermedios del ácido 4 -aril -ciclohex-3 -enil carboxílico de la fórmula VIII bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 bar) en un solvente adecuado tal como acetato de etilo o un alcohol en la presencia de una cantidad catalítica de paladio o platino sobre carbón vegetal u óxido de platino (IV) a temperatura ambiente usualmente produce una mezcla cis/trans de los compuestos intermedios del ácido 4-aril-ciclohexano carboxílico de la fórmula VII, los cuales en algunos casos pueden ser separables por los métodos usuales tales como una columna de gel de sílice o cromatografía de alta resolución o cristalización en los compuestos intermedios del ácido cis-aril -ciclohexano carboxílicos puros de la fórmula Vil-a y los compuestos intermedios del ácido trans- 4-aril-ciclohexano carboxílicos de la fórmula Vll-b. El pretratamiento del catalizador de paladio o platino con un haluro de cinc puede prevenir o reducir la deshalogenación de los compuestos de la fórmula VII y VIII, el residuo R3 del cual está substituido con uno o más substituyentes de haluro, diferentes del flúor, durante la hidrogenación . El Esquema de Reacción General F es ilustrado aquí posteriormente de manera adicional con el procedimiento general V. hidrato de hidrazina, puro R = Me, Et VI ?p Esquema de Reacción 7 : Esquema de Reacción General G El compuesto intermedio del éster del ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI puede ser convertido a una hidrazida de la fórmula II por el calentamiento con el hidrato de hidrazina. Alternativamente, un éster de la fórmula VI puede ser hidrolizado hasta un ácido carboxílico de la fórmula VII utilizando una mezcla bifásica de la solución de hidróxido de sodio o potasio, acuosa, y un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico. Una hidrazida de la fórmula II puede ser obtenida activando un compuesto intermedio ácido de la fórmula VII, por ejemplo con cloroformiato de etilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo de unión al péptido, y la unión subsiguiente con la hidrazina. El Esquema de Reacción General G es ilustrado aquí posteriormente de manera adicional con el procedimiento general VI.
En una cierta modalidad los compuestos de las fórmulas I-a y I-b pueden ser fabricados de acuerdo con los procedimientos descritos aquí posteriormente en el Esquema Reacción general H. m-i XII I-a I-b Esquema de Reacción 8 : Esquema de Reacción General H El éster etílico del ácido 4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico g puede ser convertido a la hidrazida del ácido 4 -hidroxi-ciclohexanocarboxílico h por calentamiento con hidrato de hidrazina. La condensación parcial de la hidrazida del ácido 4 -hidroxi-ciclohexanocarboxílico h con una tiolactama de la fórmula III-l proporciona un triazol de la fórmula IX-1, el cual puede se 'oxidado hasta una acetona de la fórmula X-l bajo las condiciones conocidas en el arte tales como la reacción de Swern. Un alcohol terciario de la fórmula XI-1 puede ser preparado por la adición de un reactivo de Grignard de la fórmula i al grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula X-l. El tratamiento de un compuesto de la fórmula XI -1 con un ácido en un solvente adecuado, por ejemplo el ácido metanosulfónico en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol, conduce a un compuesto de la fórmula XII -1 como la sal o la base libre después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, básico. Los compuestos de la fórmula XII con R1 diferente de H pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula XII-1 (compuestos de la fórmula XII en donde R1 es H) de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento de un compuesto de la fórmula XII -1 con una base inorgánica tal como una sal de carbonato o una base orgánica tal como una amina terciaria y un reactivo electrofíl ico R1-LG (en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o sulfonilo) que ya sea está disponible comercialmente o preparado fácilmente de acuerdo con los métodos y las materias primas bien conocidas en el arte. Alternativamente, los compuestos de la fórmula XII pueden ser obtenidos por medio de la alquilación reductora por el tratamiento consecutivo de un compuesto de la fórmula XII-1 con una acetona o aldehido y un agente reductor adecuado, por ejemplo un borohidruro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La reducción de los compuestos de la fórmula XII bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 bar) en un solvente adecuado tal como acetato de etilo o un alcohol en la presencia de una cantidad catalítica de paladio o platino sobre carbón vegetal u óxido de platino (IV) a temperatura ambiente usualmente conduce a una mezcla cis/ trans de los compuestos de la fórmula I. Bajo estas condiciones de la reacción, los compuestos de la fórmula I en los cuales R2 es cloro o bromo pueden ser deshalogenados de manera parcial o completa hasta los compuestos de la fórmula I en la cual R2 es hidrógeno. La deshalogenación puede ser reducida o prevenida por el tratamiento del catalizador de paladio o platino con un haluro de cinc. La adición de un equivalente de ácido acético puede ser benéfica en algunos casos. Las mezclas cis/ trans de los compuestos de la fórmula I pueden ser separables en algunos casos en los isómeros cis puros de la fórmula I-a y los isómeros trans de la fórmula I-b por los métodos usuales tales como cromatografía en una columna de gel de sílice o cromatografía de alta resolución o cristalización.
Las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes con los ácidos, pueden ser obtenidas por los métodos estándares conocidos para la persona experta en el arte, por ejemplo disolviendo el compuesto de la fórmula I en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o THF y agregar una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden ser aislados usualmente por la filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por el tratamiento de tal compuesto con tal base. Un método posible para formar tal sal es por ejemplo la adición de 1/n equivalentes de una sal básica tal como por ejemplo (MeOH)n, en donde M = un catión metálico o un catión de amonio y n = número de aniones de hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo etanol, una mezcla de etanol-agua, una mezcla de tetrahidrofurano-agua) y para remover el solvente por evaporación o liofilización .
Por lo que respecta a su preparación, que no se describe en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I así como todos los productos intermedios pueden ser preparados de acuerdo con los métodos análogos o de acuerdo con los métodos descritos aquí adentro. Las materias primas están disponibles comercialmente , ya son conocidas en el arte o pueden ser preparadas por los métodos conocidos en el arte o en analogía con los mismos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I en esta invención pueden ser derivados en los grupos funcionales para proporcionar los derivados que son capaces de conversión de regreso al compuesto original in vivo .
Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad de Vía. Los mismos son inhibidores selectivos del receptor Vía y por lo tanto es probable que tengan un potencial bajo para provocar los efectos secundarios relacionados con el desplazamiento del objetivo, indeseables. La actividad de Vía puede ser detectada como se describe posteriormente .
El receptor Vía humano fue clonado por RT-PCR a partir del A N del hígado humano total. La secuencia de codificación fue subclonada en un vector de la expresión después de la secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención al receptor Vía humano, se llevaron a cabo estudios de aglutinación. Las membranas celulares fueron preparadas a partir de las células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se hacen crecer en termentadores de 20 litros con el siguiente protocolo. 50 g de las células se convierten en una suspensión en 30 mi del amortiguador para la lisis enfriado con hielo, preparado recientemente en una cantidad de 30 mi (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, dicloruro de magnesio 10 mM ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo del inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Homogenei zado con Polytron durante 1 minuto y sonicado en hielo durante 2 x 2 minutos a 80 % de intensidad (sonicador Vibracell) . La preparación es centrifugada 20 minutos a 500 g a 4 °C, las pelotillas son desechadas y el sobrenadante se centrifuga 1 hora a 43,000 g a 4 °C (19,000 rpm) . Las pelotillas son resuspendidas en 12.5 mi del amortiguador para la lisis + 12.5 mi de sucrosa al 20 % y se homogeinizan utilizando un aparato Polytron durante 1-2 minutos. La concentración de la proteína es determinada por el método de Bradford y las alícuotas son almacenadas a -80 °C hasta su uso. Para los estudios de aglu inación, se mezclan 60 mg de perlas de SPA de silicato de itrio (Amersham®) con una alícuota de la membrana en el amortiguador de aglutinación (50 mM tris, 120 mM cloruro de sodio, 5 mM cloruro de potasio, 2 mM dicloruro de calcio, 10 mM dicloruro de magnesio) durante 15 minutos con mezclado. 50 µ? de la mezcla de perlas /membrana es agregada entonces a cada cavidad de una placa de 96 cavidades, seguido por 50 µ? de 3H- vasopresina 4 mM (American Radiolabeled Chemicals) . Para la medición de la aglutinación total, se agregan 100 µ? del amortiguador de aglutinación a las cavidades respectivas, para una aglutinación no específica de 100 µ? de la vasopresina fría 8.4 mM y para la prueba del compuesto se agregan 100 µ? de una solución en serie de cada compuesto en 2 % de sulfóxido de dimetilo. La , placa es incubada 1 h a temperatura ambiente, se centrifuga 1 minuto a 1000 g y se cuenta sobre un aparato Packard Top-Count. Los conteos de aglutinación no específicos son restados de cada cavidad y los datos son normalizados hasta el ajuste de aglutinación específica máxima al 100 %. Para calcular una IC50 la curva, es ajustada utilizando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y la Ki es calculada utilizando la ecuación de Cheng- Prussof f .
Los siguientes datos representativos muestran la actividad agonista contra el receptor Vía humano de acuerdo con la presente invención.
Tabla 3: pKi de Vía humano de los ejemplos seleccionados Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizadas como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales etc. Pueden ser utilizados tal como excipientes por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la manufactura de las soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los excipientes adecuados para los soluciones de inyección son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los excipientes adecuados para los supositorios son por ejemplo aceites naturales .o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes .
Los mismos también pueden contener todavía otras substancias valiosas terapéuticamente.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 10 hasta 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula I debe ser apropiada, aunque el límite superior anterior también puede ser excedido cuando sea necesario .
Los ejemplos de las composiciones de acuerdo con la invención son, pero no están limitados a: Ejemplo A Las tabletas de la siguiente composición son fabricadas de la manera usual : Tabla 4 : composición posible de la tabl Procedimiento de Fabricación 1. Mezcle los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granule con agua purificada . 2. Secar los gránulos a 50 °C. 3. Hacer pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado. 4. Agregar el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir sobre una prensa adecuada.
Ejemplo B-l Las cápsulas de la siguiente composición son fabricadas Tabla 5: composición de los ingredientes posibles de la cápsula Procedimiento de Fabricación 1. Mezcle los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 3 0 minutos. 2. Agregar los ingredientes 4 y 5 y mezcle durante tres minutos . 3. Llene en una cápsula adecuada.
El compuesto de la fórmula I, la lactosa y el almidón de maíz son mezclados primero en un mezclador y luego una máquina trituradora. La mezcla es regresada al mezclador, el talco (y el estearato de magnesio) es agregado al mismo y se mezclan completamente. La mezcla es llenada por la máquina en las cápsulas adecuadas, por ejemplo las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B-2 Cápsulas de Gelatina Blanda de la siguiente composición son fabricadas : Tabla 6 : composición del ingrediente de la cápsula gelatina blanda posible Tabla 7: composición posible de una cápsula de gelatina blanda Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I se disuelve por la fusión con calentamiento de los otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de acuerdo con los procedimientos usuales.
Ejemplo C Los supositorios de las siguientes composiciones son fabricados: Tabla 8: composición posible del supositorio Procedimiento de Fabricación La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla completamente y se enfría a 45 °C. Después de esto, el compuesto finamente pulverizado de la fórmula I es agregado al mismo y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla es vertida en los moldes para supositorio de un tamaño adecuado, se deja que se enfríen; los supositorios son removidos entonces de los moldes y se empacan individualmente en papel encerado o una lámina metálica.
Ejemplo D Las soluciones de inyección de la siguiente composición son fabricados: Tabla 9: composición de la solución de inyección posible Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I se disuelve en una mezcla de polietilen glicol 400 y agua para inyección (una parte). El pH se ajusta a 5.0 por medio de ácido acético. El volumen se ajusta hasta 1.0 mi por la adición de la cantidad residual del agua. La solución es filtrada, se llena en viales utilizando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E Los sobrecitos para la siguiente composición son fabricados: Tabla 10 : composición posible del sobrecito Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El material granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellena en sobrecitos .
Ej emplos Los siguientes ejemplos son provistos para ilustración de la invención. Los mismos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino solamente que son representativos de los mismos.
Compuesto intermedio de la fórmula IV Ester etílico del ácido ( S) -4 - trifluorometanosulfoniloxi - ciclohex-3 -enocarboxílico A una solución del 4 -ciclohexanocarboxilato de etilo (25.0 g, 147 mmol) en tetrahidrofurano (580 mi) se agrega una solución 1 de la bis (trimetilsilil ) amida de litio en tetrahidrofurano (154 mi, 154 mmol) a -78 °C. La agitación durante 1 h fue seguida por la adición de una solución de N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (55.1 g, 154 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) . El baño de enfriamiento se remueve 30 minutos después que se complementa la adición, y la mezcla de la reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se apaga con una solución de sulfato de hidrógeno sódica, acuosa, 1M (154 mi, 154 mmol). El solvente se remueve por evaporación rotatoria (baño de agua de 40 °C) . El residuo se reparte entre el éter terc-butil metílico (500 mi) y una solución de hidróxido de sodio, acuosa (400 mi) . La capa orgánica se lava con dos porciones de 400 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.5 M, una porción de 200 mi de la solución de cloruro de amonio saturada y una porción de 100 mi de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo para dar el compuesto de título (41.8 g, 94.2 %) como un aceite amarillo, que fue utilizado en las siguientes etapas sin purificación adicional. MS m/e: 273 ( [M-C2H5] ") .
Compuestos intermedios del áster del ácido 4-aril-ciclohex-3- enocarboxílico de la fórmula V Procedimiento General (I) : Unión de Suzuki A una mezcla del éster etílico del ácido (RS)-4-trifluorometanosulfoniloxi -ciclohex-3 -enocarboxílico ( 1 equivalente), un ácido aril borónico (1.5 equivalentes) y fosfato de potasio (2 equivalentes) en 1,4-dioxano (0.3 M) , que ha sido purgado con argón, se agregan consecutivamente trifenilfosfina (0.1 equivalentes) y acetato de paladio(II) (0.05 equivalentes) . La mezcla, se agita a reflujo durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente los sólidos se remueven por filtración sobre Decalite®. El filtrado se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía por desorción súbita proporciona un compuesto intermedio del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V.
Ester del ácido 4-aril-ciclohex-3 -enocarboxílico 1 Ester etílico del ácido (RS) -4-fenil-ciclohex-3 - enocarboxílico El compuesto de título se obtiene como un aceite incoloro con un rendimiento del 59 % a partir del ácido fenilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I) . MS m/e: 230 (M+) Ester del ácido 4-aril-ciclohex-3 -enocarboxílico 2 Ester etílico del ácido (RS) -4- (4-fluoro-fenil) -ciclohex-3- enocarboxílico El compuesto de título se obtiene como un aceite incoloro con un rendimiento del 63 % a partir del ácido fenilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I) . MS m/e: 248 (M4") .
Ester del ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico 3 Ester etílico del ácido (RS) -4- (3-trifluorometoxi- fenil) - ciclohex-3 -enocarboxílico El compuesto de título se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 70 % a partir del ácido 3 -trifluorometoxi ) fenilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I). MS m/e: 315 (M+) Ester del ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico 4 Ester etílico del ácido (RS) -4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) - ciclohex-3 -enocarboxílico El compuesto de título se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 74 % a partir del ácido (2 -cloro- 3 - fluorofenil ) borónico de acuerdo con el procedimiento general (I). MS m/e: 283 (M+) Ester del ácido 4-aril-ciclohex-3 -enocarboxílico 5 Ester etílico del ácido (RS) -4 -naftalen- 1- il -ciclohex-3 - enocarboxílico El compuesto de título se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 68 % a partir del ácido 1-naftilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I) . MS m/e: 280 (M*) .
Ester del ácido 4-Aril-ciclohex-3 -enocarboxílico 6 Ester etílico del ácido (RS) -4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - ciclohex-3 -enocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un líquido amarillo claro con el 62% de rendimiento a partir del ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I) . S m/e: 279 (M+H+) Ester del ácido 4-Aril-ciclohex-3-enocarboxílico 7 Ester etílico del ácido (RS) -4- (3 -Ciano- fenil) -ciclohex-3- enocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro con el 53% del rendimiento a partir del ácido 3-cianofenilborónico de acuerdo con el procedimiento general (I) . MS m/e: 256 (M+H+) Compuestos intermedios del éster del ácido 4-Aril- ciclohexanocarboxílico de la formula VI Procedimiento general (II) : hidrogenación catalizada con óxido de palatino (IV) Una solución de un compuesto intermedio del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V en acetato de etilo (0.1 M) y opcionalmente un aditivo tal como el ácido acético (1 equivalente) se purga con argón. La adición de óxido de platino (IV) (0.3 equivalentes) es seguido por el llenado del recipiente con hidrógeno. La mezcla de la reacción es agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 1-16 h. El catalizador es removido por filtración sobre Decalite®. El filtrado se concentra a sequedad para dar una mezcla cis/trans de un compuesto intermedio del éster de ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico sin refinar de la fórmula VI, el cual usualmente puede ser utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general (III) : hidrogenacion catalizada con paladio sobre carbono Una solución del compuesto intermedio del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V y bromuro de cinc (0.2 equivalente) en acetato de etilo (0.1 M) se purga con argón. La adición de paladio al 10% sobre carbón vegetal activado (0.05 equivalentes) es seguido por el llenado del recipiente con hidrógeno. La mezcla de la reacción es agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 20-72 h. El catalizador es removido por filtración sobre Decalite®. El filtrado se lava con una porción de agua. La capa acuosa se extrae con una o dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad para dar una mezcla de cis/trans de un compuesto intermedio del éster del ácido de 4-aril-ciclohexanocarboxílico sin refinar de la fórmula VI, que usualmente puede ser utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto intermedio del éster del ácido 4-Aril- ciclohexanocarboxílico 1 Éster etílico del ácido cis/trans-4-fenil- ciclohexanocarboxilico (2:1) El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro con un rendimiento del 98% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4-fenil-ciclohex-3 -enocarboxí lico de acuerdo con el procedimiento general (III) . MS m/e: 232 (M+) Ester etílico del ácido cis/trans-A - (4 -fluoro- fenil ) - ciclohexanocarboxilico (3:1) El compuesto del título se obtiene como un aceite café claro con un rendimiento cuantitativo a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (4-fluoro-fenil) -ciclohex-3- enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III) . MS m/e: 250 (M+) Ester etílico del ácido cís/trans-4- (3 - Trifluorometoxi- fenil) -ciclohexanocarboxílico (7:3) El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 93% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohex- 3-enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III) . MS m/e: 316 (M+) Éster etílico del ácido cis/trans- - (2-Cloro-3-fluoro-fenil) - ciclohexanocarboxílico (7:3) El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 94% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohex-3- enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (II) .
S m/e: 284 (M+H+) Ester etílico del ácido 4-Naftalen-l-il- ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como sólido de color blanco mate con un rendimiento del 91% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4-naftalen-l-il-ciclohex-3-enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (II) utilizando el ácido acético (1 equivalente) como el aditivo. MS m/e: 282 (M+) Éster etílico del ácido 4- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) - ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un aceite café claro con un rendimiento del 90% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohex-3 -enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (II) . MS m/e: 280 (M+) Éster etílico del ácido cis/trans-4 - (3 -Ciano- fenil) - ciclohexanocarboxílico (3:1) El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro con un rendimiento del 97% a partir del éster etílico del ácido (RS) -4 - (3 -ciano-fenil) -ciclohex-3-enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III) . MS m/e: 257 (M+) Compuestos intermedios de ácido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII Procedimiento general (IV) : Epimerización de los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico seguido por saponificación Una mezcla de un compuesto intermedio del éster del ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI y un alkoxido de sodio tal como el etilato' de sodio (3-6 equivalentes) en etanol o tolueno se calienta a reflujo durante 20-72 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (10-20 equivalentes) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1-2 h. La mezcla de la reacción se enfria a temperatura ambiente y se reparte entre un solvente orgánico tal como el acetato de etilo o el éter terc-butil metílico y agua. Las capas se separan. La capa orgánica se extrae con una o dos porciones de una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.5 M. Las capas acuosas combinadas se acidifican por la adición de ácido clorhídrico concentrado y se extraen con dos o tres porciones del solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. La purificación por cromatografía por desorción súbita proporciona un compuesto intermedio del ácido trans-4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII-b.
Procedimiento general (V) : Saponificación de los compuestos intermedios del éster del ácido 4-aril-ciclohex-3- enocarboxílico seguido por hidrogenación Una mezcla de un compuesto intermedio del éster del ácido 4 -aril -ciclohex- 3 -enocarboxílico de la fórmula V y una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (10 equivalentes) en 1,4-dioxano (0.1-0.2 M) se agita a temperatura ambiente durante 3-48 h. La mezcla de la reacción se reparte entre un solvente . orgánico tal como acetato de etilo o el éter terc-butil metílico y agua. La capa orgánica se extrae con una o dos porciones de la solución de hidróxido de sodio acuosa 0.5 M. La capa acuosa se acidifica por la adición de ácido clorhídrico concentrado y se extrae con dos o tres porciones del solvente orgánico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Una solución del compuesto intermedio del ácido 4-aril-ciclohex- 3 -enocarboxílico sin refinar de la fórmula VIII y bromuro de cinc (0.2 equivalentes) en acetato de etilo (0.1 M) se purga con argón. La adición de paladio al 10% sobre carbón vegetal activado (0.05 equivalentes) es seguido por el llenado del recipiente con hidrógeno. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 70-72 h. El catalizador es removido por filtración sobre Decalite®. El filtrado se lava con una porción de agua. La capa acuosa se extrae con una o dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. La purificación por cromatografía por desorción súbita proporciona una mezcla de un compuesto intermedio del ácido cis-4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII -a y un compuesto intermedio del ácido trans-4 -aril -ciclohexanocarboxílico de la fórmula Vll-b.
Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 1 Acido trans-4- fenil-ciclohexanocarboxílico compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 63% a partir del éster etílico del ácido de cis/trans-4-fenil-ciclohexanocarboxílico (2:1) de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 203 ( [ -H] ? Acido 4 -Aril-ciclohexanocarboxílico 2 Acido cis-4- (4 - fluoro- fenil) -ciclohexanocarboxílico y Acido 4 -Aril-ciclohexanocarboxílico 3 Acido trans-4- (4-Fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico El ácido cis-4- (4-Fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico y el ácido trans-4 - (4 - fluoro- fenil ) -ciclohexanocarboxílico fueron obtenidos a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (4-fluoro-fenil) -ciclohex-3-enocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (V) después de la separación por cromatografía por columna por desorción súbita.
El ácido cis-4- (4-Fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 64 %. MS m/e: 221 ([M-H]") El ácido trans-4- (4 -Fluoro- fenil ) -ciclohexanocarboxílico se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 14 %. MS m/e : 221 ( [M-H] ") Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 4 Acido trans-4- (3 -Trifluorometoxi- fenil) - ciclohexanocarboxílico . El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 50% a partir del éster etílico del ácido de cis/trans- - (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexanocarboxílico (7:3) de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 287 ([M-H]") Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 5 Acido trans-4- (2 -Cloro-3 - fluoro-penil) -ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 61% a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4 - (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico (7:3) de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 255 ([M-H]") Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 6 trans-4 -Naf alen- 1-il-ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco mate con un rendimiento del 36 % a partir del éster etílico del ácido 4-naftalen-l-il-ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 253 ( [M-H] ") Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 7 Acido trans-4- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) - ciclohexanocarboxilico El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco con un rendimiento del 40 % a partir del éster etílico del ácido de 4 - ( 5 -fluoro-2 -metoxi- fenil ) -ciclohexanocarboxilico de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 251 ([M-H]") Acido 4-Aril-ciclohexanocarboxílico 8 Acido cis/trans-4- (3 -Ciano- fenil) -ciclohexanocarboxílico (3:1) Una solución del éster etílico del ácido cis/trans-4- (3-ciano-fenil) -ciclohexanocarboxílico (3:1) (0.50 g, 1.9 mmol) en 1,4-dioxano (19 mi) y una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (9.5 mi, 19 mmol) se agita durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluye con el éter terc-butil metílico y se extrae con dos porciones de la solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M. Las capas acuosas combinadas fueron acidificadas a pH 1-2 con ácido clorhídrico concentrado que se extrae con tres porciones del éter terc-butil metílico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate con un rendimiento cuantitativo. MS m/e: 228 ([M-HD Compuestos de Hidrazida de la fórmula II Procedimiento general (VI) A una solución de un compuesto intermedio del ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII (1 equivalentes) y trietilamina (1.05 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.2 M) se agrega clorofórmate- de etilo (1.05 equivalentes) a 0o C. La mezcla de la reacción se agita a 0° C durante 1 h. Las sales de amonio se remueven por filtración. El filtrado se agrega a una solución fría de hidrato de hidrazina (2 equivalentes) en metanol (0.2 M) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2-16 h. El solvente es evaporado bajo presión reducida, y el residuo se reparte entre un solvente orgánico tal como acetato de etilo o diclorometano y agua. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con dos o tres porciones del solvente orgánico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo para dar un compuesto intermedio de hidrazida de la fórmula II, que es utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Hidrazida 1 Hidrazida del ácido trans-4-fenil-ciclohexanocarboxílico El . compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 89% a partir del ácido trans- -fenil-ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI) . MS m/e : 219 (M+H+) Hidrazida 2 Hidrazida del ácido cis-4 - (4 -Fluoro- fenil) ciclohexanocarboxilico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco amorfo con un rendimiento del 91 % a partir del ácido cis-4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e: 237 (M+H+) Hidrazida 3 Hidrazida del ácido trans-4- (4- fluoro-penil) - ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco mate con un rendimiento del 94 % a partir del ácido trans-4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e: 237 (M+H+) Hidrazida 4 Hidrazida del ácido trans-4- (-Trifluorometoxi- fenil) -ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 91% a partir del ácido trans-4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e : 303 (M+H+) Hidrazida 5 Hidrazida del ácido trans-4- (2-Cloro-3-fluoro-fenil) - ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 95% a partir del ácido trans-4 - (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e: 271 (M+H+) Hidrazida 6 Hidrazida del ácido trans-4-Naftalen-l-il- ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 93 % a partir del ácido trans- 4 -naftalen- 1 - il -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e: 269 (M+H+) Hidrazida 7 Hidrazida del ácido trans-4- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) - ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 95% a partir del ácido trans-4- ( 5 - fluoro- 2 -metoxi - fenil ) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI) . MS m/e: 267 (M+H+) Hidrazida 8 Hidrazida del ácido cis/tans-4- (3 -Ciano- fenil) - ciclohexanocarboxílico (3:1) El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco mate con un rendimiento del 95% a partir del ácido cis/trans-4- (3-ciano-fenil) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI) . MS m/e: 244 (M+H+) Hidrazida 9 Hidrazida del ácido cis/trane-4 -Hidroxi- ciclohexanocarboxílico Una mezcla del carboxilato de cis/trans-etil-4-hidroxiciclohexano (5.0 g, 29 mmol) y hidrato de hidrazina (1.4 g, 29 mmol) se calienta a reflujo durante 24 h. El agua residual se remueve por la destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se tritura con el éter terc-butil metílico. El precipitado se colecta por filtración y se seca in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco con un rendimiento del 91 %.
Compuestos intermedios de Tiolactama de la fórmula III Ester terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3 , 5- tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepina-4-carboxílico a) 4 -Cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno A una solución del alcohol 5-cloro-2 -nitrobencílico (80 g, 0.42 mmol) y trietilamina (64 mi, 0.46 mmol) en diclorometano (840 mi) se agrega en porciones cloruro de tionilo (34 mi, 0.46 moles) durante un periodo de 30 minutos mientras que la temperatura interna se mantuvo abajo de 32° C por enfriamiento con un baño de agua. La mezcla de la reacción se agita durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se tritura en éter terc-butil metílico (970 mi) . Las sales de amonio se remueven por filtración y el filtrado se concentra in vacuo para dar el- compuesto del título (85 g, 99%) como un aceite café que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. MS m/e: 205 (M+) b) Ester del ácido (5-Cloro-2-nitro-bencilamino) -acético A una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benceno (85 g, 0.41 moles), clorhidrato del éster etílico de glicina (70 g, 0.50 moles) y trietilamina (121.4 mi, 0.8665 moles) en etanol (1000 mi) se calienta a reflujo durante 8 h. El solvente se evapora y el residuo se tritura en el éter terc-butil metílico caliente. Las sales de amonio se remueven por filtración y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (111 g, 99%) como un sólido café amorfo el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/e: 273 (M+H+) c) Éster etílico del ácido [terc-Butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil ) -amino] acético A una solución de éster etílico del ácido (5-cloro- 2 -nitro-bencilamino) -acético (110 g, 0.403 moles), el dicarbonato de di -tere-butilo (180 g, 0.807 moles) y 4-N, -dimetilaminopiridina (2.51 g, 0.0202 moles) en diclorometano (1200 mi) se agita durante 2 h a 0o C y adicionalmente 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo como diluyente para dar el compuesto del título (76.4 g, 51%) como un aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 373 (M+H+) . d) Ester etílico del ácido [ (2 -Amino-5-cloro-bencil) -terc-butoxicarbonil-amino] -acético A una solución del éster etílico del ácido [terc-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acético (69.0 g, 0.186 moles) en acetato de etilo (1200 mi) se agrega bromuro de cinc (8.5 g, 0.037 moles) . La mezcla de la reacción se purga con argón después de 15 minutos. Después de la adición del catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal activado, 7.9 g 0.0074 moles) . La mezcla se hidrogena a presión ambiental durante un período de casi 48 h hasta que casi 13 1 de gas hidrógeno han sido consumidos. El catalizador fue removido por filtración y el filtrado se lava con dos porciones de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, cada una. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (60.6 g, 95.5%) como un sólido ceroso amarillo. MS m/e: 343 (M+H+) . e) Éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [1, 4] diazepin-4 -carboxílico A una solución del éster etílico del ácido [(2-amino-5-cloro-bencil) -tere-butoxicarboni1- mino] -acético (60 g, 0.18 moles) en tetrahidrofurano (600 mi) se agrega tere-butóxido de potasio (22 g, 0.19 moles) en porciones pequeñas a 5o C bajo enfriamiento sobre un baño de agua-hielo. Después que se complementa la adición, el baño de enfriamiento se remueve y la mezcla de la reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (400 mi) , una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (280 mi) y acetato de etilo (800 mi) . Después de 10 minutos, el precipitado se colecta por filtración. Las capas fueron separadas del filtrado, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo. El residuo se combina con el precipitado, el cual ha sido recolectado previamente por filtración, y se cristaliza a partir de acetato de etilo caliente para dar el compuesto del título (46 g, 88%) como un sólido blanco. MS m/e : 295 (M-H+) . f) Ester terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-l, 2 , 3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxílico .
A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 7 -cloro- 2 -oxo- 1 , 2,3, 5 - tetrahidro-benzo [e] [l,4]diazepin-4-carboxílico (41.1 g, 0.139 moles) y el 2,4-bis-(4-metoxifenil) -1,3,2, 4 -ditiadifosfetaño-2 , 4 -di sulfuro (31.5 g, 0.0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 mi) se calienta a reflujo durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se tritura en el éter terc-butil metílico. El precipitado se remueve por filtración y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se cristaliza a partir del etanol caliente para dar el compuesto del título (37.5 g, 86.4%) como un sólido amarillo claro. MS m/e: 311 (M-H+) .
Ester terc-butí lico del ácido 7 -Fluoro-2 - tioxo-1, 2 , 3 , 5- tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxilico El compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo claro con rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo- 1 , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-benzo [e] [1 , 4 ] diazepin-4 -carboxilico utilizando el alcohol 5 - fluoro- 2 -nitrobencílico en lugar del alcohol 5 -cloro-2 -nitrobencílico en la etapa a) . MS m/e: 297 (M-H+) .
Procedimiento general (VII) : Condensación de Hidrazida y tiolactama hasta el triazol Una mezcla de una hidrazida de la fórmula II (1-1.5 equivalentes) y una tiolactana de la fórmula III (1 equivalentes) en n-butanol (0.1-0.2 M) se calienta a reflujo durante 16-72 h. Después de un enfriamiento a temperatura ambiente el solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar un compuesto de la fórmula I . Cuando una teolactama de la fórmula III-l (compuestos de la fórmula III en la cual R1 es terc-butoxicarbonilo) se utiliza el grupo N-terc-butoxicarbonilo del producto de triazol resultante de la fórmula 1-1 puede ser escindido de manera parcial o completa térmicamente, y una amina secundaria de la fórmula 1-2 es obtenida adicionalmente o como un solo producto .
Procedimiento general (VIII) : Escisión del grupo de N-terc- butoxicarbonilo (N-BOC) Una solución de un derivado de N-BOC de la fórmula 1-1 (1 equivalente) en una solución de cloruro de hidrógeno metanólica 1.25 M o etanólica 1.5 M (10-20 equivalentes de HCl) se calienta a 50° C durante 15-60 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se concentra in vacuo para dar una amina secundaria de la fórmula 1-2 como la sal de clorhidrato. Opcionalmente la base libre puede ser obtenida por la repartición de la sal de clorhidrato entre la solución de hidróxidp de sodio acuosa 1 M y un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano . Las capas son separadas y la capa acuosa se extrae con dos porciones del solvente orgánico. Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran in vacuo para dar la base libre de un compuesto de la fórmula 1-2.
Procedimiento general (IX) : N-alquilación reductora Una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 como la base libre o como la sal de clorhidrato (1 equivalente, 0.1-0.2 .M) , triet ilamina (1 equivalente cuando la sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula 1-2 es utilizada) y un aldehido o acetona (8 equivalentes) en metanol es calentada a reflujo durante 2-6 horas. Después de un enfriamiento a 0o C se agrega cianoborohidruro de sodio (2-3 equivalentes) . La mezcla de la reacción se agita durante 3-16 h a temperatura ambiente y se apaga con una .solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. La cromatrográf ia por desorción súbita proporciona un N-alquilo de la fórmula I .
Ejemplo 1 Ester terc-butílico del ácido trans-8-Cloro-l- (4-fenil- ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5- carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 74 % utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-fenil-ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-1,2,3, 5- tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 479 (M+H+) Ejemplo 2 Clorhidrato del trans- 8 -Cloro- 1- ( - fenil -ciclohexil) - 5 , 6 - dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílilico utilizando el procedimiento general (VIII). MS m/e: 379 (M+H+) Ejemplo 3 trans-8-Cloro-5-metil-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H- 2,3,5, 10B- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene · como un sólido de color blanco mate con un rendimiento del 88% a partir del clorhidrato del trans-8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehxdo utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 393 (M+H+) Ejemplo 4 cis-8-Cloro-5-metil-l- (4-o- tolil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y Ejemplo 5 trans-8-Cloro-5-metil-l- (4-o- tolil-ciclohexil) -5, 6-dihidro- 4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y Ejemplo 6 cis-5-Metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno a) Ester terc-butílico del ácido cis/trans-8-Cloro-l- (4-hidroxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca con un rendimiento del 64 % utilizando el procedimiento general (VII) . Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4-Hidroxi-ciclohexanocarboxílico.
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1,4]diazepin-4-carboxílico MS m/e: 419 (M+lf) b) Ester terc-butílico del ácido 8-Cloro-l- (4-oxo-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico A una solución del cloruro de oxalilo (0.11 mi, 1.3 mmol) en diclorometano (8 mi) se agrega sulfóxido de dimetilo (0.21 mi, 2.6 mmol) a -60° C. La mezcla se agita durante 5 minutos a 50° C. Se agrega una solución del éster terc-butílico del ácido cis/trans-8-Cloro-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico (0.046 g, 1.1 mmol) en diclorometano (3 mi) a -65° C. La agitación durante 30 minutos fue seguida por la adición de trietilamina (0.77 mi, 5.5 mmol). Un derivado de N-BOC de la fórmula 1-1 (1 equivalente) . El baño de enfriamiento se removió después de 5 minutos, y la mezcla de la reacción se agita durante 1 h. La mezcla de la reacción se lava con una porción de la solución de cloruro de amonio saturada acuosa. La capa acuosa se extrae con tres porciones del éter terc-butil metílico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. La cromatografía por desorción súbita con acetato de n-heptano-etilo como eluyente proporciona el compuesto del título (0.41 g, 90%) como un sólido blanco. MS m/e: 417 (?+??*) c) Éster terc-butílico del ácido 8-Cloro-l- (4-hidroxi-4-o-tolil-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico A una solución del éster terc-butílico del ácido 8- Cloro- 1- (4-oxo-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico (0.2 g, 0.5 mmol) en tetraedrofurano seco (5 mi) se agrega una solución de cloruro de o-tolilmagnesio 1 M en tetrahidrofurano (0.5 mi, 0.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agita durante 2h. La mezcla de la reacción se apaga con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa y se extrae con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una porción de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. La cromatografía por desorción súbita con n-heptano-acetato de etilo como eluyente proporciona el compuesto del título (0.17 g, 70%) como un sólido blanco. MS m/e: 509 (M+H+) d) Clorhidrato de (RS) -8-Cloro-l- (4-o-tolil-ciclohex-3-enil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis/trans-8-cloro-l- (4-hidroxi-4-o-tolil-ciclohexil ) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS ra/e: 391 (M+H+) ej (RS) -8-Cloro-5-metil-l- (4-o-tolil-ciclohex-3-enil) -5, 6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 79% a partir del clorhidrato de (RS) -8-Cloro-l- (4-o-tolil-ciclohex-3-enil) -5, 6-dihidro-4H- 2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 405 (M+H+) f ) cis- 8 -Cloro- 5 -metil - 1- (4-o-tolil-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro- 4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y g) trans-8-Cloro-5-metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y h) cis-5-Metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Una solución del (RS) -8-Cloro-5-metil-l- (4-o- tolil-ciclohex-3-enil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno (0.10 g, 0.25 mmol) en ácido acético (2.5 mi) se purga con argón. Después de la adición de óxido de platino (IV) (0.017 g, 0.075 mmol) el recipiente de la reacción se llena con hidrógeno. La mezcla de la reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 48 h. El catalizador se remueve por filtración sobre Decalite®. El filtrado se reparte entre acetato de etilo y una solución de carbonato de sodio 2 M. La capa orgánica se recolecta. La capa acuosa se extrae con una porción de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. La purificación consecutiva por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice modificado con aminopropilo con n-heptano/acetato de etilo como eluyente y HPLC utilizando una columna Chiralpac® AD con n-heptano/2 -propanol como eluyente dio el cis-8-cloro-5-metil-1- (4-o-tolil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno como un sólido blanco con un rendimiento del 20%, el traíis-8-Cloro-5-metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno como el sólido blanco con un rendimiento del 11% y el cis- 5 -metil- 1- (4 -o-tolil -ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno como un sólido de color blanco mate con un rendimiento del 8%. cis-8-Cloro-5-metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno MS m/e : 407 (M+H+) trans- 8 -Cloro- 5 -metil-1- (4 -o- tol il - ciclohexi 1 ) -5,6- dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno MS m/e: 407 (M+H+) cis-5-metil-l - (4 -o- tol i 1 - ciclohexi 1 ) -5,6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [el azuleno MS m/e: 373 (M+H+) Ejemplo 7 Cis-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 68 % utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 497 (M+H+) Ejemplo 8 Clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H, -2,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco mate con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 ( 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 397 (M+H+) Ejemplo 9 cis- 8 -Cloro- 1- [4- ( - fluoro- fenil) -ciclohexil] -5-metil-5, 6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 77% a partir del clorhidrato del cis -8 -cloro- 1- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . S m/e: 411 (M+H+) Ejemplo 10 Ester terc-butí lico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro- fenil) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 31% utilizando el procedimiento general (VII) . Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7 -Cloro-2 -t ioxo-1,2,3, 5 - tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 497 (M+H+) Ejemplo 11 Clorhidrato del trans-8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H, -2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco mate con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro- 1- [4 -(4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VII). MS m/e: 397 (M+H+) Ejemplo 12 trans- 8 -Cloro-1- [4 - (4 - fluoro- fenil) -ciclohexil] - 5 -me il- 5 , 6 - dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del titulo se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 41% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 411 (M+H+) Ejemplo 13 Ester terc-butílico del ácido fcrans- 8 -Cloro- 1- [4- (3- trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico El compuesto del título sé obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 44% utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans- - (3 -trifluorometoxi -fenil) -ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2 -tioxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [e] [1 , 4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 563 (M+H+) Ejemplo 14 Clorhidrato del traizs-8-Cloro-l- [4- (3 - trifluorometoxi- fenil) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, lOb-tet'raaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 463 (M+H+) Ejemplo 15 tr-ans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3 - trifluorometoxi - fenil) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento del 72% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 477 (M+H+) Ejemplo 16 Éster terc-butílico del ácido fcrans-8-Cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 68% utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 531 (M+H+) Ejemplo 17 Clorhidrato del trans- 8-cloro- 1- [4- (2-Cloro-3- fluoro- fenil) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 431 (M+H+) Ejemplo 18 trans-8-Cloro-l- [4- (2 -cloro-3 - fluoro- fenil) - ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 54% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 445 (M+H+) Ejemplo 19 Éster terc-butílico del ácido trans- 8 -cloro-1- [4- naftalen- 1-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 64% utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-naftalen-l-il-ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 529 (M+H+) Ejemplo 20 Clorhidrato del trans-8-Cloro-l- (4-naftalen-l-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaz -benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-naftalen-l-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 429 (M+H+) Ejemplo 21 trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -naftalen-l-il-ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento del 62% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-naftalen-l-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e : 443 (M+H+) Ejemplo 22 Ester terc-butílico del ácido fcrans-8-cloro-l- [4- (5-fluoro-2- metoxi - fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 87% utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trais-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexanocarboxílico .
Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2 - tioxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 527 (M+H+) Ejemplo 23 Clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi - fenil) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 427 (M+H+) Ejemplo 24 trans-8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -5- metil-5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 78% a partir del clorhidrato del trans- 8-cloro- 1- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX). MS m/e: 441 (M+H+) Ejemplo 25 Éster terc-butílico del ácido trans- 8 -Cloro-1- [4 - (3 -ciano- fenil) -ciclohexil] ÷4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento del 28% utilizando el procedimiento general (VII) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans- (3-ciano-fenil) -ciclohexanocarboxílico (3:1) Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-Cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4 -carboxílico MS m/e: 504 (M+H+) Ejemplo 26 Clorhidrato del trans- 3 - (4 - ( 8 -cloro- 5 , 6 -dihidro- 4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) ciclohexil] - benzoni rilo El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-ciano-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico utilizando el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 404 (M+H+) Ejemplo 27 trans-3- [4- (8-Cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexil] -benzonitrilo El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 66% a partir del clorhidrato del trans-3- [4- (8-cloro-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexil] -benzonitrilo y paraformaldehído utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 418 (M+H+) Ejemplo 28 trans-1- [8- cloro- 1- (4 - fenil -ciclohexil) -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-5-il] -etanona A una solución del clorhidrato de trar¡s-8-c loro- 1- ( 4 -fenil -ciclohexil ) - 5 , 6 - dihidro- 4H - 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.090 g, 0.22 mmol) y trietilamina (0.063 mi, 0.46 mmol) en diclorometano (5 mi) se agrega cloruro de acetilo (0.017 mi, 0.24 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 19 h la mezcla de la reacción se concentra in vacuo. La cromatografía por desorción súbita con n-heptano/acetato de etilo como el eluyente proporciona el compuesto del título (0.082 g 90%) como un sólido blanco. MS m/e: 421 (M+H+) Ejemplo 29 trans- 8 -cloro- 5 -metanosulfonil- 1- (4-fenil-ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno A una solución del clorhidrato de trans-8 -cloro-1 -(4-fenil-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.065 g, 0.16 mmol) y trietilamina (0.046 mi, 0.33 mmol) en diclorometano (5 mi) se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.013 mi, 0.17 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 19 h la mezcla de la reacción se concentra in vacuo. La cromatografía por desorción súbita con n-heptano/acetato de etilo como el eluyente dió el compuesto del título (0.043 g, 60%) como un sólido blanco. MS m/e: 457 (M+H+) Ejemplo 30 fcrans-8-Cloro-5-isopropil-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6-dihidro- 4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 80% a partir del clorhidrato de trans- 8 - cloro- 1 - (4 - fenil - ciclohexil ) - 5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y acetona utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 421 (M+H+) Ejemplo 31 trans-8 -Cloro- 1- ( - fenil-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno A una mezcla del clorhidrato de trans-8-cloro- 1- (4-fenil-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.065 g, 0.16 mmol) y carbonato del potasio (0.073 mi, 0.53 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se agrega el bromhidrato de 2 - (bromometil) piridina (0.042 g, 0.16 mmol) a temperatura ambiente. La agitación durante 65 h a 50° C fue seguida por la repartición entre una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (50 mi) y diclorometano (50 mi) . Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae con una porción de 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. La purificación por cromatografía por desorción súbita con n-heptano/acetato de etilo como el eluyente dió el compuesto del título (0.058 g, 79%) como un sólido blanco. MS m/e: 471 (M+H+) Ejemplo 32 trans-2- [8 -cloro- 1- (4 -fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-5-il] -etanol El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 13 % a partir del clorhidrato de t_rar¡s-8-cloro-l- (4 -fenil-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- etraaza-benzo [e] azuleno el glicol aldehido utilizando el procedimiento general (IX) . MS m/e: 423 (M+H+) Ejemplo 33 trans- 8 -Cloro- 1- (4-fenil-ciclohexil) -5-piridin-2-il-5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno A una mezcla del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.10 g, 0.24 tnmol) , 2-bromopiridina (0.057 g, 0.36 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (0.0040 g, 0.012 mmol) en tolueno (2 mi) y una solución de hidróxido de sodio acuosa al 50% (0.04 mi) se desgasifica por ciclos de congelamiento/descongelamiento. La adición de bis(tri-t-butilfosfina) aladio (0.012 g, 0.024 mmol) fue seguido por la agitación a 90° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se reparte entre agua (50 mi) y diclorometano (50 mi) . Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae con una porción de 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. La purificación por cromatografía por desorción súbita con n-heptano/acetato de etilo y acetato de etilo/2-propanol como el eluyente proporcionó el compuesto del título (0.004 g, 4 %) como un sólido incoloro.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci-S, substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iii) -(CH2)P-R4, p = 0 o 1, R4 = fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Cx- 6, halógeno-alcoxi de Ci-6 e hidroxi -alquilo de Ci-6, iv) -S (0) 2-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, v) -C (O) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno,' ciano y alcoxi de C1-6, y vi) -C (O) O-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Vía está substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R3 es arilo, substituido o no substituido por 1 a 5 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6, halógeno-alcoxi de Ci-6 e hidroxi-alquilo de Ci-6; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto . de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, -alquilo de Ci-6/ hidroxi-alquilo de Ci-6, -CH2-heteroarilo de 6 miembros, y un heteroarilo de 6 miembros, -S (O) 2_alquilo de Ci-6, -C (O) -alquilo de Ci-6 y -C (0) O-alquilo de Ci-6.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, -alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, -CH2-heteroarilo de 6 miembros y -C (O) -alquilo de C1-6.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, acetonilo, isopropilo, piridin-2-il-metilo- y 2-hidroxi-etilo .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es halógeno.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es cloro.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 es arilo, substituido o no substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-S y halógeno-alcoxi de Ci-6.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es arilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 es fenilo o naft-l-ilo.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Ester terc-butílico del ácido (trans) -8 -cloro- 1- ( - fenil -ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8 -Cloro- 1- (4 -fenil -ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) - 8 -Cloro- 5 -metil- 1- (4-fenil-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cis) -8-Cloro-5-metil-l- (4 -o-tolil -ciclohexil ) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-o-tolil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cis) -5 -Metil-1- (4-o-tolil-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (cis) -8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, (cis) - 8-Cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (cis) - 8 -Cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5-metil-5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8 -Cloro-1- [4 - (4 - fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) - 8-Cloro-1- [4 - (4-fluoro-fenil ) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil ) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4- (3-trifluorometoxi-fenil ) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- [4- (3-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) - 8 -Cloro-5 -metil-1- [4- (3 -trifluorometoxi- fenil) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) - 8-Cloro-l- [4 - ( 2 -cloro-3 -fluoro- fenil ) -ciclohexil] -5 -metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- (4-naftalen-1-il -ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- (4 -naftalen-1- il-ciclohexil ) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-naftalen-l-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) -8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, Ester terc-butílico del ácido (trans) - 8 -Cloro- 1- [4 - (3 -ciano-fenil) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, (trans) -3- [4- (8-Cloro-5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexil] benzonitrilo, (trans) -3- [4- (8-Cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) ciclohexil] -benzonitrilo, (trans) -1- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanona, (trans) - 8-Cloro-5-metanosulfonil-1- (4 -fenil-ciclohexil ) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) - 8 -Cloro-5-isopropil-l- (4 -fenil-ciclohexil ) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -2- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanol, y (trans) - 8 -Cloro-1- (4 -fenil -ciclohexil ) -5 -piridin-2 -il-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: clorhidrato de (trans) -8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-fenil-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -8-Cloro-5-metil-l- (4-naftalen-1-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, (trans) -1- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5 -il] etanona, (trans) -8-Cloro-5-isopropil-l- (4 -fenil-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, (trans) -8-Cloro-l- (4 - fenil -ciclohexil ) -5-piridin-2-ilmetil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, y (trans) -2- [8-Cloro-l- (4-fenil-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] etanol .
12. Un proceso para la preparación del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son como se definieron aquí anteriormente para la fórmula I .
13. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque es obtenido por el proceso de conformidad con la reivindicación 12.
14. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse como una substancia activa terapéuticamente.
15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque es útil para la prevención o tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo.
18. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la. insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos -compulsivos, trastornos de espectro autístico, esquizof enia, y comportamiento agresivo.
19. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la dismenorrea, la disfunción sexual en las personas del sexo masculino o femenino, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca crónica, la secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastornos obsesivos-compulsivos , trastornos de espectro autístico, esquizofrenia, y comportamiento agresivo, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 a un ser humano o animal.
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