[go: up one dir, main page]

TWI419891B - 雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁 - Google Patents

雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁 Download PDF

Info

Publication number
TWI419891B
TWI419891B TW100114337A TW100114337A TWI419891B TW I419891 B TWI419891 B TW I419891B TW 100114337 A TW100114337 A TW 100114337A TW 100114337 A TW100114337 A TW 100114337A TW I419891 B TWI419891 B TW I419891B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzo
chloro
cyclohexyl
trans
tetraaza
Prior art date
Application number
TW100114337A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201141870A (en
Inventor
Cosimo Dolente
Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201141870A publication Critical patent/TW201141870A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI419891B publication Critical patent/TWI419891B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并[e]薁
本發明係關於作為V1a受體調節劑、且尤其是V1a受體拮抗劑之雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并[e ]薁、其製備、含有該等化合物之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。
升壓素係主要由下丘腦之室旁核所產生的9胺基酸肽。在末梢中，升壓素係作為神經激素且可刺激血管收縮、糖原分解及抗利尿。
已知有三種升壓素受體，其均屬於I類G-蛋白偶聯受體。V1a受體表現於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睪丸中，V1b或V3受體表現於腦及腦下腺中，V2受體表現於腎中，其中V2受體可調節水再吸收並介導升壓素之抗利尿效應(Robben等人(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70，「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」)。因此，在V2受體處具有活性之化合物會對血液內平衡產生副作用。
催產素受體與升壓素受體家族有關且可介導神經激素催產素在腦及末梢中之效應。據信，催產素具有中樞抗焦慮效應(Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20,858-65，「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males」)。因此，中樞催產素受體拮抗作用可能導致致焦慮效應，此被視為不期望副作用。
在腦中，升壓素係作為神經調質，且壓力期間在杏仁核中會升高(Ebner等人(2002). Eur J Neurosci. 15,384-8.，「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。已知壓力性的生活事件會引起嚴重抑鬱及焦慮(Kendler等人(2003). Arch Gen Psychiatry. 60,789-96，「Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment,and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)，且嚴重抑鬱及焦慮均具有極高並存病，其中焦慮經常早於嚴重抑鬱發生(Regier等人(1998). Br J Psychiatry增刊24-8，「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。V1a在腦中及尤其邊緣區域(如杏仁核、側間隔及海馬)中會廣泛表現，其在焦慮症之調節中發揮重要作用。實際上，在十字迷宮、戶外及明暗箱中，V1a基因剔除小鼠顯示焦慮行為有所減少(Bielsky等人(2004). Neuropsychopharmacology. 29,483-93，「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。在間隔中使用反義寡核苷酸注射來下調V1a受體亦可減少焦慮行為(Landgraf等人(1995). Regul Pept. 59,229-39.，「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats」)。升壓素或V1a受體亦與其他神經心理學病症有關：遺傳學研究最近發現人類V1a受體啟動子中之序列多態性與泛自閉症病症有關(Yirmiya等人(2006). 11,488-94，「Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」)，顯示經鼻內投與升壓素會影響男性攻擊性(Thompson等人(2004). Psychoneuroendocrinology. 29,35-48，「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)，且發現升壓素含量在精神分裂症患者(Raskind等人(1987). Biol Psychiatry. 22,453-62，「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及患有強迫症之患者(Altemus等人(1992). Arch Gen Psychiatry. 49,9-20，「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)中有所升高。
V1a受體亦藉由在孤束核(solitary tract nucleus)中以中樞性方式調節血壓及心率來介導升壓素在腦中之心血管效應(Michelini and Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897,198-211，「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」)。在末梢中，V1a受體會誘導血管平滑肌收縮，且對V1a受體之慢性抑制會改進心肌梗塞大鼠中之血液動力學參數(Van Kerckhoven等人(2002). Eur J Pharmacol. 449,135-41，「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。因此，預期具有經改進之血腦屏障滲透之V1a拮抗劑具有優勢。
升壓素V1a受體拮抗劑顯示可有效減少臨床中之痛經(Brouard等人(2000). Bjog. 107,614-9，「Effect of SR49059,an orally active V1a vasopressin receptor antagonist,in the prevention of dysmenorrheal」)。V1a受體拮抗作用亦可用於治療女性性功能障礙(Aughton等人(2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253，「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。在最新研究中，V1a受體拮抗劑顯示在勃起功能障礙及早洩中具有治療作用(Gupta等人(2008). Br J Pharmacol. 155,118-26，「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。
本發明提供式I化合物，其係以末梢及中樞方式作用於以下病狀中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。
特定而言，本發明係關於式I化合物：
其中R1 、R2 及R3 如本文所述。
本發明提供用作V1a受體調節劑且尤其V1a受體拮抗劑之化合物。本發明另一目的係提供V1a受體之選擇性抑制劑，此乃因預期選擇性可以提供造成不想要的脫靶相關副作用(例如上文所述)之低可能。
該等V1a拮抗劑係為以末梢及中樞方式作用之治療劑用於以下病狀中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。關於本發明之特定適應症係焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為之治療。
可如實驗部分中所述檢測V1a活性。
不管所述術語係單獨出現抑或組合出現，本說明中所用一般術語之下列定義均適用。
本文單獨或與其他基團組合使用之術語「C1-6 烷基」係指直鏈或具支鏈烴基團，其具有單一或多個支鏈，其中烷基含有1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl、i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl、iso-butyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl、tert-butyl)及諸如此類。特定烷基係具有1至4個碳原子之基團。更特定者係甲基、乙基及第三丁基。
單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'係如上文所定義之烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三-丁氧基及諸如此類。特定烷氧基係具有1至4個碳原子之基團。特定基團係甲氧基。
術語「芳基」係指含有6至14、尤其6至10個碳原子之芳族碳環基團且具有至少一個芳環或至少一個環係芳環之多個稠合環。實例包括苯基(Ph)、苄基、萘基、聯苯、蒽基、薁基或二氫茚基。特定基團係苯基。
單獨或與其他基團組合之術語「雜芳基」係指具有單一5至6員環且包含1、2或3個雜原子之環狀芳族基團，其中該基團中之至少一個雜環係芳環。術語「6員雜芳基」係指具有單一6員環且包含1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳族基團。特定單一6員環具有1或2個N。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、噁嗪基及諸如此類。特定之單一6員環係吡啶基。具體「6員雜芳基」經由碳原子附接至環己基-部分。特定基團係吡啶-3-基。術語「5員雜芳基」係指具有單一5員環且包含1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的單環芳族基團。特定單一5員環具有2個N或1個O及1個N。實例包括噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基及諸如此類。特定基團係異噁唑基。具體「5員雜芳基」經由碳原子附接至環己基部分。特定基團係異噁唑-3-基。
單獨或與其他基團組合之術語「雜雙芳基」係指具有第一4至8員芳環、較佳5至6員芳環、及與之稠合之第二4至8員芳環、較佳5至6員芳環的環狀基團，且每一環個別地包含1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子。特定基團係一個環係苯基或吡啶基之雜雙芳基。更特定而言係一個環係苯基之雜雙芳基。雜雙芳基之實例包括苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、1,3-二氫-2-吲哚基、苯并異噻唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、4,5,6,7-四氫-苯并異噁唑基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶基、及諸如此類。特定基團係苯并異噁唑基、4,5,6,7-四氫-苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、異噻唑并[5,4-b ]吡啶基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶基及異噻唑并[4,5-c ]吡啶基。具體「雜雙芳基」經由碳原子附接至環己基部分。特定基團係苯并[d ]異噁唑-3-基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基、苯并[d ]異噻唑-3-基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。更特定而言係苯并[d ]異噁唑-3-基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。
術語「環烷基」係指3至8員碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。特定基團係具有3、4、5或6員碳環之環烷基。特定基團係環丁基。
術語「氰基」表示基團-CN。
術語「羥基」表示基團-OH。
術語「Boc」表示基團-C(O)O-第三丁基(-C(O)OC(CH3 )3 )。
術語「S(O)2 -C1-6 烷基」係指經由-S(O)2 -連接之如本文所定義之「C1-6 烷基」。
術語「C(O)-C1-6 烷基」係指經由-C(=O)-連接之如本文所定義之「C1-6 烷基」。
術語「C(O)O-C1-6 烷基」係指經由-C(=O)O-連接之如本文所定義之「C1-6 烷基」。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素」表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。具體鹵素係F及Cl，尤其係Cl。
術語「鹵素-C1-6 烷基」係指經一或多個鹵素取代之C1-6 烷基，尤其係氟-C1-6 烷基，例如下列基團：CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CF2 CHF2 及諸如此類。
術語「羥基-C1-6 烷基」係指經一或多個羥基取代之C1-6 烷基，例如下列基團：羥基甲基-、2-羥基乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基-或2-羥基丙基-及諸如此類。
術語「氰基-C1-6 烷基」係指經一或多個氰基取代之C1-6 烷基，例如下列基團：氰基甲基-、2-氰基乙基-、2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基丙基-及諸如此類。
術語「鹵素-C1-6 烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之C1-6 烷氧基，尤其係經氟取代者，亦即「氟-C1-6 烷氧基」，例如下列基團：F-CH2 -O-。
術語「雜環基」係指含有至少一個雜原子(例如N、O或S)之3至7員雜環，N原子之數量為0、1、2或3且O及S原子之數量分別為0、1或2。雜環基之實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫皮爾基、氮雜環丁基、噻唑啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及諸如此類。
術語「視需要經取代」係指可未經取代或經1至4個個別地選自由以下組成之群之取代基取代的Ca 烷基或Cb 烷基：OH、鹵素、氰基、鹵素-C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基；或可未經取代或經1至4個個別地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸且不會產生過度之毒性、刺激、過敏反應及諸如此類的鹽。與無機及有機酸形成之適宜鹽的實例係但不限於鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、羧酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及諸如此類。具體酸係鹽酸。
術語「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之輔助物質」係指諸如與調配物之其他成份相容之稀釋劑或賦形劑等載劑及輔助物質。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份的產物、以及直接或間接由組合指定量之指定成份產生的任何產物。特定而言，其涵蓋包含一或多種活性成份及可選載劑(其包含惰性成份)之產物、以及直接或間接由任何兩種或更多種成份之組合、複合或凝集、或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。術語「抑制劑」表示與特定配體競爭結合至特定受體、減少或預防該結合或減少或預防特定蛋白質功能之抑制的化合物。
術語「半數最大抑制濃度」(IC50 )表示特定化合物在活體外達成對生物過程之50%抑制所需之濃度。可以對數方式將IC50 值轉化成pIC50 值(-log IC50 )，，其中較高值表示功效以指數級增大。IC50 值並非絕對值，而是取決於實驗條件(例如所用濃度)。可使用Cheng-Prusoff等式將IC50 值轉化成絕對抑制常數(Ki)(Biochem. Pharmacol.(1973)22:3099)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑與受體之絕對結合親和力。使用競爭結合分析來量測抑制常數，且其等於在不存在競爭配體(例如放射性配體)情形下特定抑制劑佔據50%之受體時的濃度。可以對數方式將Ki值轉化成pKi值(-log Ki)，，其中較高值表示功效以指數級增大。
當提及變量時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式納入變量之廣泛定義以及較佳、更佳及最佳定義(若存在)。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意指在合適條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指定及/或期望產物。應瞭解，可產生指定及/或期望產物之反應不必直接自最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終導致形成指定及/或期望產物。
術語「芳族」表示如文獻中所定義之芳香性之習用概念，尤其如IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A. D. McNaught & A. Wilkinson(編輯)Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中所定義。
「治療有效量」意指可有效預防、緩和或改善疾病症狀或延長待治療個體之存活期的量。
下表列示本文件內所用之縮寫。
本發明亦提供醫藥組合物、使用上述化合物之方法、及製備上述化合物之方法。
儘管本發明已參照其具體實施例進行了闡述，但彼等熟習此項技術者應理解，可實施多種改變並且可取代多種等效物，此並不背離本發明之真實精神及範圍。此外，可進行多種修改以使特定情形、材料、物質之組成、製程、一或多個製程步驟適合本發明之目標精神及範圍。所有該等修改形式均意欲涵蓋於本發明隨附申請專利範圍之範圍中。可組合所有單獨實施例。
式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I化合物之所有立體異構形式，其包括個別立體異構體及其混合物之每一者，亦即其個別光學異構體及其混合物。端視分子上各取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。每一該不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構體且希望混合物中所有可能之光學異構體及非對映異構體及作為純淨或部分純化化合物者均納於本發明內。本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等異構體形式。該等非對映異構體之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地改良本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其可使用含有習知絕對構型之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析來確定。若需要，可分離化合物之外消旋混合物以使各對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映異構體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離各非對映異構體。
特定而言，此適用於式I化合物之芳基-首基(HG)，亦即
其中至少碳原子1及4係不對稱碳原子且R3 可進一步包含不對稱碳原子。應理解，本發明包括首基之所有個別立體異構體及其混合物。
特定而言，該等首基HG係
應進一步理解，如本文所述之本發明所有實施例均可彼此加以組合。
詳細而言，本發明係關於式I化合物：
其中
R1 選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iii)　-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iv)　-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
v)　-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代；
vi)　環烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
vii)　S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0或1，
Ri 及Rii 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Ri 及Rii 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，
viii)　-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中
r為1、2或3，
Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Riii 及Riv 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，及
x)　-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中
s為1、2或3，
Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Rv 及Rv1 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基；
R2 係鹵素；
R3 係雜雙芳基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基組成之群之取代基取代；
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於式Ia化合物：
其中
R1 選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
ii)　-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
iv)　-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
v)　-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代；
vi)　環烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，
vii) S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0或1，
Ri 及Rii 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Ri 及Rii 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，
viii) -(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為1、2或3，
Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Riii 及Riv 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，及
ix)　-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1、2或3，
Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Rv 及Rvi 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基；
R2 係鹵素；
R3 係雜雙芳基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基組成之群之取代基取代；
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i)　H，
ii)　-C1-6 烷基，
iii) -S(O)2 -C1-6 烷基，
iv) -C(O)O-C1-6 烷基，
v)　環烷基，
vi) -(CH2 )r -NRiii Riv ，其中
r為1、2或3，
Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，
及
vii) -C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中
s為1、2或3，
Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 選自由以下組成之群：H、甲基、環丁基、甲基-2-乙基胺、1-側氧基-乙基、1-側氧基-2-(二甲基胺基)-乙基及甲基-磺醯基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、環烷基、-(CH2 )2 -N(C1-6 烷基)2 及-C(O)(CH2 )-N(C1-6 烷基)2 。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 選自由以下組成之群：甲基、環丁基、甲基-2-乙基胺及1-側氧基-2-(二甲基胺基)-乙基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係H。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-C1-6 烷基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係甲基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-C(O)O-C1-6 烷基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係Boc。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係環烷基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係環丁基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中R 為1、2或3且Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-(CH2 )2 -N(C1-6 烷基)2 。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係甲基-2-乙基胺。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-C(O)-C1-6 烷基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係1-側氧基-乙基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1、2或3且Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-C(O)(CH2 )-N(C1-6 烷基)2 。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係1-側氧基-2-(二甲基胺基)-乙基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係-S(O)2 -C1-6 烷基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R1 係甲基-磺醯基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R2 係氯。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係未經取代或經1-2個鹵素取代之雜雙芳基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶基、苯并[d ]異噻唑基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶基或4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶基，其各自未經取代或經1-2個鹵素取代。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑-3-基、6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基、苯并[d ]異噻唑-3-基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基或4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑基、6-氟-苯并[d ]異噁唑基、5-氟-苯并[d ]異噁唑基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶基、4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑-3-基、6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基、苯并[d ]異噻唑-3-基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係苯并[d ]異噻唑-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其中R3 係4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。
本發明化合物之實例示於實驗部分及下表中。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其選自由以下組成之群：
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式-8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，
反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙酮，
反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯,
順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及
順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其選自由以下組成之群：
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e] 薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，
反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙酮，
反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其選自由以下組成之群：
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，
反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，
反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，
反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁* HCl，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙酮，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并{e ]薁，
反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并{5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并{e ]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於式I化合物，其選自由以下組成之群：
反式 -1-(4-苯并{d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并{e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式-{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述可藉由如本文所述方法獲得之化合物。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物，只要其可藉由如本文所述方法獲得即可。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物，其係用作治療活性物質。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。本發明某一實施例係關於包含如實施例中任一者所述之化合物的醫藥組合物。
本發明某一實施例係關於包含如實施例中任一者所述之化合物的醫藥組合物，其中其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於製備藥劑。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於製備藥劑，其中該藥劑可用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。本發明某一實施例係關於如實施例中任一者所述之化合物的用途，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。本發明某一實施例係關於治療性及/或預防性治療以下疾病之方法：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為，該方法包含向人類或動物投與如實施例中任一者所定義之化合物。
在某一實施例中，本發明之式I化合物可根據包含以下步驟之方法製備：使式II化合物
與式III化合物反應
從而獲得式I化合物，其中R1 、R2 及R3 如上文針對式I所定義。利用下列通用反應圖及程序A至F更詳細闡述該等方法。
式I化合物可藉由式II之醯肼與式III之硫內醯胺之熱縮合製得。式II化合物之合成概述於下文通用反應圖D-F中。式III化合物可遵循下文所述通用反應圖C中所述之程序製得。下文利用通用程序VIII進一步闡釋通用反應圖A。
R1 不為H之式I化合物可自式I-2化合物(R1 係H之式I化合物)根據業內已知之方法製得，舉例而言，藉由使用無機鹼(例如碳酸鹽)或有機鹼(例如三級胺)及親電反應物R1 -LG(其中LG係離去基團，例如鹵素或磺醯基)處理式I-2化合物製得，該親電反應物市面有售或可容易地根據業內熟知方法及起始材料製得。另一選擇為，式I化合物可藉由用酮或醛及適宜還原劑(例如硼氫化物衍生物，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)連續處理式I-2化合物而經由還原烷基化獲得。另一選擇為，式I化合物(其中R1 醯基)可藉由使式I-2之胺與羧酸偶合製得。可使用業內已知之常用試劑及方案來實現醯胺偶合。式I-2化合物可藉由使用業內已知方法裂解式I化合物之取代基R1 獲得。在藉由使用存於適宜溶劑中之酸(例如存於二氯甲烷或四氫呋喃中之甲烷磺酸或存於甲醇中之鹽酸)處理式I-1化合物(R1 係第三-丁氧基羰基之式I化合物)來進行鹼水操作後，通常獲得鹽或游離鹼形式之式I-2化合物。下文利用通用程序IX及X進一步闡釋通用反應圖B。
式III-1之硫內醯胺(式III化合物，其中R1 係第三丁氧基羰基)可按如下方式獲得：可在有機三級胺鹼存在下藉由氯化試劑(例如亞硫醯氯)將式a之2-硝基苄基醇轉化為式b之苄氯。在有機三級胺鹼存在下使用甘胺酸乙酯鹽酸鹽烷基化式b化合物並使用二碳酸二-第三丁基酯及催化量之4-N,N-二甲基胺基吡啶對所得式c化合物之N進行保護，從而得到式d化合物。可藉由在活性炭載鈀或鉑上氫化來選擇性還原硝基，從而得到式e之苯胺中間體，該活性炭載鈀或鉑已經鋅鹵化物(例如溴化鋅)預處理。藉由使用適宜鹼(例如第三-丁醇鉀，存於四氫呋喃中)處理式e化合物來環化式f之內醯胺。藉由於高溫下使用Lawesson試劑或五硫化二磷處理式f化合物來獲得式III-1之硫內醯胺。
式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體可藉由以下方式製得：使式IV之環己烷-1,4-二羧酸單酯與式g之芳基或雜芳基硼酸在羧酸酐(例如三甲基乙酸酐)及適宜鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)及諸如叁(4-甲氧基苯基)膦等膦配體之混合物)存在下在60℃下於含有少量水之四氫呋喃中偶合。另一選擇為，式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體可藉由以下方式合成：使式V之4-氯羰基-環己烷羧酸酯(可藉由業內已知用於將羧酸轉化成羧酸氯之方法自式IV之環己烷-1,4-二羧酸單酯獲得，例如使用亞硫醯氯或草醯氯及催化量之N,N-二甲基甲醯胺進行處理)與式h之芳基或雜芳基鋅鹵化物在適宜鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0))存在下在室溫下於四氫呋喃中偶合。使用鹽酸羥胺及乙酸鈉之混合物在室溫下於適宜醇中處理式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體以得到式VII之肟中間體，其經常係以E/Z混合物形式獲得。可藉由使用鉀醇鹽鹼在室溫下於四氫呋喃中進行處理將式VII之肟中間體環化成式IX-1之芳基或雜芳基異噁唑中間體。另一選擇為，使用苄基硫醇及第三-丁醇鉀在室溫下於四氫呋喃中處理式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體以產生式VIII之苄基醚，可經由以下方式將該苄基醚環化成式IX-2之芳基或雜芳基異噁唑中間體：使用磺醯氯在室溫下於二氯甲烷中實施連續S-去苄作用，且使用氨之乙醇溶液在室溫下於四氫呋喃中進行處理。下文利用通用程序I至V進一步闡釋通用反應圖D。
在一些情形下，式IX之4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體之順式/反式混合物可藉由常用方法(例如矽膠管柱或高效層析或結晶法)分離成純淨式IX-a之順式-4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體及式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體，可在標準條件(例如在室溫下在氫氧化鈉水溶液與含醚溶劑(例如1,4-二噁烷、四氫呋喃或二乙醚)之混合物中攪拌)下將其皂化成純淨式X-a之順式-4-雜芳基-環己烷羧酸中間體及式X-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸中間體。另一選擇為，可藉由以下方式獲得式X-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸中間體：使用適宜鹼(例如鹼金屬醇鹽，例如鈉或鉀之甲醇鹽或乙醇鹽)在回流下於適宜溶劑(例如甲醇、乙醇或甲苯)中對式IX之4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體之順式/反式-混合物的順式異構體實施差向異構化，隨後在標準條件(例如在室溫下在氫氧化鈉水溶液與含醚溶劑(例如1,4-二噁烷、四氫呋喃或二乙醚)之混合物中攪拌)下皂化粗製反應混合物(可由式X-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸中間體及式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體的混合物組成)。在醇溶劑中實施差向異構化反應之情形下，另一選擇為，可藉由添加濃硫酸來酸化粗製反應混合物並加熱至回流以獲得式IX-b之反式-4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體。
可藉由與水合肼一起加熱將式IX之4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體轉化為式II之醯肼。另一選擇為，可使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液與含醚溶劑(例如二噁烷、四氫呋喃或二乙醚)之雙相混合物將式IX之酯水解成式X之羧酸。式II之醯肼可藉由使用(例如)氯羧酸乙酯、亞硫醯氯、草醯氯或肽偶合試劑活化式X之酸中間體且隨後與肼偶合來獲得。下文利用通用程序VI及VII進一步闡釋通用反應圖F。與酸之相應醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來獲得，例如，藉由將式I化合物溶於諸如二噁烷或THF等適宜溶劑中並添加適當量之相應酸。該等產物經常可藉由過濾或藉由層析來分離。式I化合物與鹼生成醫藥上可接受之鹽的轉化可藉由使用此一鹼處理此一化合物來實施。一種可能形成此一鹽之方法係(例如)藉由將1/n當量之鹼性鹽(例如，M(OH)n ，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數量)添加至該化合物存於適宜溶劑(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)之溶液中並藉由蒸發或凍乾來去除該溶劑。儘管其製備未闡述於實例中，但式I化合物以及所有中間體產物均可根據類似方法或根據其中所給出之方法來製備。初始材料市面有售、為業內所習知或可藉由業內已知之方法或與其類似之方式來製備。應瞭解，本發明式I化合物可在官能基團上經衍生化成衍生物，該衍生物能在活體內轉化回母體化合物。
藥理學測試
本發明化合物具有V1a活性，該等化合物係V1a受體之選擇性抑制劑，且因此其在造成不想要的脫靶相關副作用上可能具有較低的可能性。該V1a活性可如下文所述檢測。藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖出人類V1a受體。在測序後在表現載體中次選殖編碼序列以確認擴增序列之特性。為證實本發明化合物與人類V1a受體之親和性，進行結合研究。從暫時轉染經表現載體並以下列方案生長在20升發酵罐中之HEK293細胞製備細胞膜。
將50 g細胞重新懸浮於30 ml新製備之冰冷裂解緩衝液(50 mM HEPES，1 mM EDTA，10 mM氯化鎂，調節至pH=7.4+蛋白酶抑制劑之完全混合劑(Roche Diagnostics))中。用Polytron均質化1分鐘並以80%強度(Vibracell超音波器)在冰上超音波處理2x 2分鐘。在4℃下將該製劑以500 g離心20分鐘，丟棄沉澱物並將上清液於4℃下以43'000 g(19'000 rpm)離心1小時。將顆粒重新懸浮於12.5 ml裂解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖中並使用Polytron均質化1分鐘至2分鐘。藉由Bradford方法測定蛋白濃度並將等份試樣儲存於-80℃下直至使用。對於結合研究而言，在混合下將60 mg矽酸釔SPA珠粒(Amersham)與膜之等份試樣在結合緩衝液(50 mM Tris、120 mM氯化鈉、5 mM氯化鉀、2 mM氯化鈣、10 mM氯化鎂)中混合15分鐘。隨後依序向96孔板之每一孔中添加50 μl珠粒/膜混合物及50 μl 4 nM 3H-升壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測而言，向各孔中添加100 μl結合緩衝液，對於非特異性結合而言，添加100 μl 8.4 mM冷升壓素且對於測試化合物而言，添加100 μl存於2%二甲基亞碸中之一系列稀釋的每一化合物。將板在室溫下培育1小時，以1000 g離心1分鐘且利用Packard Top-Count計數。自每一孔減去非特異性結合計數並將數據標準化至設定於100%下之最大特異性結合。為計算IC50 ，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線並使用Cheng-Prussoff等式計算Ki。
下列代表性數據顯示本發明化合物針對人類V1a受體之拮抗活性。
醫藥組合物
式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實施或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施。式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於生產錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥惰性無機或有機賦形劑一起處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可用作(例如)錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之賦形劑。適用於軟明膠膠囊之賦形劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。適用於製備溶液及糖漿之賦形劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。適用於注射溶液之賦形劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適用於栓劑之賦形劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個體需要。一般而言，在經口投與之情形下，約10 mg至1000 mg式I化合物/人之日劑量應適當，但若需要亦可超出上限。
本發明組合物之實例係但不限於：
實例A
以常用方式製備具有下列組成之錠劑：
製備程序 1.　將成份1、2、3及4混合並用純淨水製粒。2.　在50℃下乾燥顆粒。3.　使該等顆粒通過適宜碾磨設備。4.　添加成份5並混合三分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
實例B-1 製備具有下列組成之膠囊：
製備程序 1.　在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。2.　添加成份4及5並混合3分鐘。3.裝入適宜膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石粉(及硬脂酸鎂)並充分混合。藉由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2 製備具有下列組成之軟明膠膠囊：
製備程序 將式I化合物溶解於其他成份之溫熔融物中並將該混合物填充至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填充之軟明膠膠囊。
實例C 製備具有下列組成之栓劑：
製備程序 將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；然後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。
實例D 製備具有下列組成之注射溶液：
製備程序 將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。
實例E 製備具有下列組成之藥囊：
製備程序 將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮存於水中之混合物進行製粒。將該粒狀物與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填裝至藥囊中。
實例 提供下列實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於描述本發明，而不應視為限制本發明之範圍。
式(V)之中間體反式-4-氯羰基-環己烷羧酸甲酯
在0-5°下向存於二氯甲烷(30 ml)中之反式-1,4-環噁烷二羧酸單甲基酯(2.0 g，11 mmol)之溶液中添加草醯氯(1.1 ml，13 mmol)及催化量的N,N-二甲基甲醯胺。去除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑後，在正己烷(100 ml)中研磨殘餘物。藉由過濾去除沉澱物。在真空中濃縮濾液以得到無色油狀物形式之標題化合物(2.2 g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體通用程序(I)： Negishi偶合在0-5℃下，向存於乾燥四氫呋喃(0.2 M)中之芳基或雜芳基溴化物(1當量)之溶液中添加存於四氫呋喃(1.05當量)中之2 M異丙基氯化鎂溶液。去除冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將存於乾燥四氫呋喃(1.0 M)中之氯化鋅溶液(2當量)(其先前藉由在真空中融化隨後在氬下冷卻進行乾燥)添加至Grignard中間體中。攪拌1小時，隨後添加4-氯羰基-環己烷羧酸甲酯(1當量)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.05當量)。18-24小時後，使用飽和氯化銨水溶液將反應混合物驟冷並使用兩份或三份有機溶劑(例如第三丁基甲基醚或乙酸乙酯)進行萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由急驟層析進行純化以得到式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體。
4-芳醯基-環己烷羧酸酯1反式-4-(2-氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(I)自1-溴-2-氟苯以32%產率以無色液體形式獲得。MS m/e: 264(M+ )
4-芳醯基-環己烷羧酸酯2順式/反式-4-(2-氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯(2:1)
使用氬吹掃存於四氫呋喃(50 ml)及水(0.48 ml，27 mmol)中之順式/反式-1,4-環噁烷二羧酸單甲基酯(2.0 g，11 mmol)、2-氟苯基硼酸(2.0 g，14 mmol)、叁(4-甲氧基苯基)膦(0.76 g，2.1 mmol)及乙酸鈀(II)(0.24 g，1.1 mmol)的溶液。添加三甲基乙酸酐(3.3 ml，16 mmol)，隨後在60℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，藉由在Decalite上過濾去除鈀沉澱。蒸發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(200 ml)及1 M碳酸鈉水溶液(100 ml)之間。分離各層。使用一份100-ml之2 M碳酸鈉水溶液洗滌有機層。使用一份100 ml之乙酸乙酯萃取合併之水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑實施急驟層析來進行純化，得到無色油狀物形式之標題化合物(0.52 g，18%)。
4-芳醯基-環己烷羧酸酯3反式-4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(I)自1-溴-2.4-二氟苯以93%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 282(M+ )
4-芳醯基-環己烷羧酸酯4反式-4-(2,5-二氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(I)自1-溴-2.5-二氟苯以55%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e: 282(M+ )
4-芳醯基-環己烷羧酸酯5反式-4-(3-氟-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯
及
4-芳醯基-環己烷羧酸酯6反式-4-(3-氟-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯
在78℃下，向存於二乙醚(50 ml)中之N,N,N'N'-四甲基乙二胺(1.20 g，10.3 mmol)之溶液中添加存於正己烷(6.40 ml，10.3 mmol)中之1.6 M N-丁基鋰溶液。在-20℃下攪拌1小時，隨後在-78℃下添加3-氟吡啶(1.00 g，10.3 mmol)。在-60℃至-70℃下攪拌3小時後，在最高-60℃下逐滴添加存於二乙醚(20 ml)中之氯化鋅溶液(2.81 g，20.6 mmol)(其先前已藉由在真空中融化隨後在氬下冷卻進行乾燥)。完成添加45分鐘後，將反應混合物升溫至室溫。添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.59 g，0.51 mmol)及反式-4-氯羰基-環己烷羧酸甲酯(2.10 g，10.3 mmol)，隨後攪拌16小時。使用飽和氯化銨水溶液終止反應且使用三份100 ml之第三丁基甲基醚萃取混合物。使用一份50 ml之2 M碳酸鈉水溶液及一份50 ml之鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮至無水。藉由急驟層析使用正庚烷/乙酸酯作為洗脫劑進行分離，得到黃色油狀物形式之反式-4-(3-氟-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯(0.22 g，7.9%)及黃色固體形式之反式-4-(3-氟-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯(0.23 g，8.4%)。
反式-4-(3-氟-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯。MS m/e: 266([M+H]+ )反式-4-(3-氟-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯。MS m/e: 266([M+H]+ )
4-芳醯基-環己烷羧酸酯7反式-4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-環己烷羧酸甲酯
在室溫下，向存於乾燥四氫呋喃(34 ml)中之氯化鋰(0.55 g，13 mmol)及鎂屑(0.63 g，26 mmol)之混合物中添加存於四氫呋喃(0.10 ml，0.10 mmol)中之1 M二異丁基氫化鋁溶液。攪拌5分鐘後，在0-5℃下添加存於乾燥四氫呋喃(1 ml)中之3-溴-2-氯-吡啶(2.00 g，10.4 mmol)之溶液。攪拌1小時，隨後添加存於乾燥四氫呋喃(10 ml)中之氯化鋅(1.42 g，10.4 mmol)溶液，該溶液先前已藉由在真空中融化隨後在氬下冷卻進行乾燥。攪拌1小時後，藉由在氬下插管將混合物傾倒至另一燒瓶中。添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.59 g，0.51 mmol)及反式-4-氯羰基-環己烷羧酸甲酯(2.10 g，10.3 mmol)，隨後在室溫下攪拌18小時。將混合物分配於乙酸乙酯(150 ml)及0.1 M氯化氫水溶液(100 ml)之間。分離各層。使用兩份100 ml之乙酸乙酯萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由用正庚烷/第三丁基甲酯作為洗脫劑實施急驟層析來進行純化，得到黃色固體形式之標題化合物(1.3 g，46%)。MS m/e: 282([M+H]+ )
式(VII)之肟中間體通用程序(II)： 肟之形成將存於醇(例如甲醇或乙醇)(0.1-0.2 M)中之式VI之4-芳醯基-環己烷羧酸酯(1當量)、乙酸鈉(2.4當量)及鹽酸羥胺(2.4當量)的混合物在室溫下攪拌2-24小時。將反應混合物視需要濃縮至無水或直接分配於有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)及2 M碳酸鈉水溶液之間。分離各層。使用一份或兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由急驟層析純化以得到式VII之肟中間體。
肟1順式/反式-4-{(2-氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(II)自順式/反式-4-(2-氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯(2:1)以98%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 280([M+H]+ )
肟2 反式-4-{(2,4-二氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(II)自反式-4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯以97%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 298([M+H]+ )
肟3反式-4-{(2,5-二氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(II)自反式-4-(2,5-二氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯以97%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 298([M+H]+ )
肟4反式-4-{(3-氟-吡啶-2-基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(II)自反式-4-(3-氟-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯以97%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 281([M+H]+ )
肟5反式-4-{(2-氯-吡啶-3-基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(II)自反式-4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-環己烷羧酸甲酯以92%產率以橙色固體形式獲得。MS m/e: 297([M+H]+ )
式(IX-1)之4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯中間體通用程序(III)： 芳基異噁唑之形成在0℃下向存於四氫呋喃(0.1-0.2 M)中之肟之中間體式VII(1當量)的溶液中添加第三-丁醇鉀(1.3當量)。完成添加15分鐘後，去除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌2-24小時。將反應混合物分配於有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)及水之間。分離各層。使用一份或兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由急驟層析進行純化以得到式(IX-1)之4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯中間體。
4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯中間體1 反式-4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸甲酯
根據通用程序(III)自反式-4-{(2,4-二氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯以定量產率獲得淺褐色固體形式之標題化合物。MS m/e: 278([M+H]+ )
4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯2反式-4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸甲酯
根據通用程序(III)自反式-4-{(2,5-二氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯以52%產率獲得白色固體形式之標題化合物。MS m/e: 278([M+H]+ )
4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯3反式-4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯
根據通用程序(III)自反式-4-{(3-氟-吡啶-2-基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯以71%產率獲得灰白色固體形式之標題化合物。MS m/e: 261([M+H]+ )
4-芳基異噁唑-環己烷羧酸酯4反式-4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯
根據通用程序(III)自反式-4-{(2-氯-吡啶-3-基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯以46%產率獲得白色固體形式之標題化合物。MS m/e: 261([M+H]+ )
式(X-1)之4-芳基異噁唑-環己烷羧酸中間體順式/反式-4-苯并[d]異噁唑-3-基-環己烷羧酸
在室溫下，向存於乾燥四氫呋喃(19 ml)中之順式/反式-4-{(2-氟-苯基)-[(E/Z)-羥基亞胺基]-甲基}-環己烷羧酸甲酯(0.52 g，1.9 mmol)之溶液中添加甲醇鈉(0.13 g，2.4 mmol)。攪拌16小時，隨後進一步添加甲醇鈉(0.13 g，2.4 mmol)並在60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於第三丁基甲基醚(100 ml)及1 M氯化氫水溶液之間。分離各層。使用一份100 ml之第三丁基甲基醚萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(10 ml)及2 M氫氧化鈉水溶液(9.3 ml，18.6 mmol)之混合物中並攪拌16小時。將混合物分配於第三丁基甲基醚(100 ml)及1 M氫氧化鈉水溶液(50 ml)之間。分離各層。使用兩份50 ml之1 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。將合併之鹼性水層傾倒至冰(100 g)上，使用濃鹽酸酸化至pH 1並使用三份100 ml之乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之乙酸乙酯層並濃縮至無水。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來實施急驟層析以進行純化，得到灰白色固體形式之標題化合物(0.36 g，79%)。MS m/e: 244([M-H]- )
式(VIII)之硫醚中間體通用程序(IV)： 硫醚之形成在室溫及惰性氣體氣氛下，將存於乾燥四氫呋喃(0.3 M)中之第三-丁醇鉀(1當量)及苄基硫醇(1.1當量)之混合物攪拌5分鐘。添加存於四氫呋喃(0.3 M)中之式(VI)之4-芳醯基-環己烷羧酸酯中間體(1當量)之溶液且將反應混合物攪拌16-24小時。將反應混合物分配於有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)及水之間。分離各層。使用一份或兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由急驟層析進行純化以得到式(VIII)之硫醚中間體。
硫醚1反式-4-(2-苄基硫基-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(IV)自-4-(2-氟-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯以92%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e: 369([M+H]+ )
硫醚2反式-4-(3-苄基硫基-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(IV)自反式-4-(3-氯-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯以87%產率以黃色固體形式獲得。MS m/e: 370([M+H]+ )
硫醚3反式-4-(3-苄基硫基-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(IV)自反式-4-(3-氯-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯以90%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e: 370([M+H]+ )
式(IX-2)之4-芳基異噻唑-環己烷羧酸酯中間體通用程序(V)： 芳基異噻唑之形成在0℃下，向存於二氯甲烷(0.1 M)中之式(VIII)之硫醚中間體(1當量)之溶液中添加磺醯氯(1.05當量)。將反應混合物攪拌1小時。蒸發溶劑後，將殘餘物再次溶於四氫呋喃(0.1 M)中，隨後在室溫下添加2 M乙醇氨溶液(10當量)並攪拌2-3小時。將反應混合物分配於有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)及飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離各層。使用一份或兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮至無水。藉由急驟層析進行純化以得到式(IX-2)之4-芳基異噻唑-環己烷羧酸酯中間體。
4-芳基異噻唑-環己烷羧酸酯1反式-4-苯并[d]異噻唑-3-基-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(V)自反式-4-(2-苄基硫基-苯甲醯基)-環己烷羧酸甲酯以72%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 276([M+H]+ )
4-芳基異噻唑-環己烷羧酸酯2 反式-4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(V)自反式-4-(3-苄基硫基-吡啶-2-羰基)-環己烷羧酸甲酯以90%產率以淺黃色油狀物形式獲得。MS m/e: 277([M+H]+ )
4-芳基異噻唑-環己烷羧酸酯3 反式-4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯
標題化合物係根據通用程序(V)自反式-4-(3-苄基硫基-吡啶-4-羰基)-環己烷羧酸甲酯以51%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e: 277([M+H]+ )
式(II)之醯肼中間體 通用程序(VI)： 自酸形成醯肼
在0℃下向式之(X)4-雜芳基-環己烷羧酸中間體(1當量)及三乙胺(1.05當量)存於四氫呋喃(0.2 M)中之溶液中添加氯羧酸乙酯(1.05當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。藉由過濾去除銨鹽。將濾液添加至水合肼(2當量)存於甲醇中之冷溶液(0.2 M)中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時至16小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物在有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)與水之間分配。分離有機層。使用兩份或三份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，從而得到式(II)之醯肼中間體，其經常未經進一步純化即用於下一步驟。
通用程序(VII)： 自酯形成醯肼
將存於正丁醇(0.2-1 M)中之式(IX)之4-雜芳基-環己烷羧酸酯中間體(1當量)及水合肼(2-6當量)之混合物在回流下加熱16-72小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)及水之間。分離各層並使用兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，從而得到式(II)之醯肼中間體，其經常未經進一步純化即用於下一步驟。
醯肼1 順式/反式-4-苯并[d]異噁唑-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VI)自順式/反式-4-苯并[d]異噁唑-3-基-環己烷羧酸以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 260([M+H]+ )
醯肼2 反式-4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸甲酯以39%產率(在使用正庚烷/異丙醇洗脫劑實施急驟層析後)以白色固體形式獲得。MS m/e: 278([M+H]+ )
醯肼3 反式-4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸甲酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 278([M+H]+ )
醯肼4 反式-4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 261([M+H]+ )
醯肼5 反式-4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 261([M+H]+ )
醯肼6 反式-4-苯并[d]異噻唑-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-苯并[d]異噻唑-3-基-環己烷羧酸甲酯以62%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 275(M+ )
醯肼7 反式-4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯以67%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 277([M+H]+ )
醯肼8 反式-4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼
標題化合物係根據通用程序(VII)自反式-4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己烷羧酸甲酯以63%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 277([M+H]+ )
醯肼9 順式-4-苯并[d]異噻唑-3-基-環己烷羧酸醯肼
根據通用程序(VI)自4-苯并[d]異噻唑-3-基-環己烷羧酸之順式/反式-混合物以10%產率獲得白色固體形式之標題化合物，該產率係藉由過濾及層析分離去除反式-異構體部分後之產率，該反式-異構體部分在第三丁基甲基醚中研磨時發生沉澱。MS m/e: 276([M+H]+ )
式III之硫內醯胺中間體 7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯 a) 4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
在30分鐘時間期間向5-氯-2-硝基苄基醇(80 g，0.42 mol)及三乙胺(64 ml，0.46 mol)存於二氯甲烷(840 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(34 ml，0.46 mol)，同時藉由用水浴冷卻將內部溫度保持低於32℃。將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑並在溫熱之第三丁基甲基醚(970 ml)中研磨殘餘物。藉由過濾去除銨鹽並在真空中濃縮濾液，從而得到褐色油狀標題化合物(85 g，99%)，其未經純化即用於下一步驟。MS m/e: 205(M+ )。
b)(5-氯2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙酯
將4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85 g，0.41 mol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(70 g，0.50 mol)及三乙胺(121.4 ml，0.8665 mol)存於乙醇(1000 ml)中之混合物在回流下加熱8小時。蒸發溶劑並在溫熱之三丁基甲基醚中研磨殘餘物。藉由過濾去除銨鹽並在真空中濃縮濾液，從而得到非晶型褐色固體狀標題化合物(111 g，99%)，其未經純化即用於下一步驟。MS m/e: 273(M+H+ )。
c)[第三丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙酯
將(5-氯-2-硝基-苄基胺基)-乙酸乙酯(110 g，0.403 mol)、二碳酸二-第三丁基酯(180 g，0.807 mol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(2.51 g，0.0202 mol)存於二氯甲烷(1200 ml)中之溶液於0℃下攪拌2小時且在室溫下進一步攪拌16小時。蒸發溶劑並藉由急驟層析用環己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑純化粗產物，從而得到淺黃色黏性油狀標題化合物(76.4 g，51%)。MS m/e: 373(M+H+ )。
d)[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧基羰基-胺基]-乙酸乙酯
向[第三丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-胺基]-乙酸乙酯(69.0 g，0.186 mol)存於乙酸乙酯(1200 ml)中之溶液中添加溴化鋅(8.5 g，0.037 mol)。15分鐘後，用氬吹掃反應混合物。添加鈀觸媒(10%，位於活性炭上，7.9 g，0.0074 mol)後，在約48小時期間在環境壓力下對混合物實施氫化直至已消耗約131氫氣為止。藉由過濾去除觸媒並用兩份各自飽和之碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌濾液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮，從而得到黃色蠟質固體狀標題化合物(60.6 g，95.5%)。MS m/e: 343(M+H+ )。
e) 7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯
於5℃及在冰水浴上冷卻下向[(2-胺基-5-氯-苄基)-第三丁氧基羰基-胺基]-乙酸乙酯(60 g，0.18 mol)存於四氫呋喃(600 ml)中之溶液中以小份添加第三-丁醇鉀(22 g，0.19 mol)。在完成添加後，去除冷卻浴並將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後添加水(400 ml)、飽和氯化銨水溶液(280 ml)及乙酸乙酯(800 ml)。10分鐘後，藉由過濾收集沉澱。自濾液分離各層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物與先前已藉由過濾收集之沉澱物合併，並自熱乙酸乙酯結晶，從而得到白色固體狀標題化合物(46 g，88%)。MS m/e: 295(M-H+ )。
f) 7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯
將7-氯-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯(41.1 g，0.139 mol)及2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷烷-2,4-二硫化物(31.5 g，0.0763 mol)存於四氫呋喃(1100 ml)中之混合物在回流下加熱3小時，蒸發溶劑並在第三丁基甲基醚中研磨殘餘物。藉由過濾去除沉澱物並將濾液濃縮至乾燥。自熱乙醇結晶殘餘物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(37.5 g，86.4%)。MS m/e: 311(M-H+ )。
7-氟-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-羧酸第三 丁基酯
標題化合物係根據針對7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯之合成所述程序使用5-氟-2-硝基苄基醇替代步驟a)中5-氯-2-硝基苄基醇以相當產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 297(M-H+ )。
通用程序(VIII)：醯肼及硫內醯胺縮合成三唑
將式II之醯肼(1至1.5當量)及式III之硫內醯胺(1當量)存於正丁醇(0.1 M至0.2 M)中之混合物在回流下加熱16小時至72小時。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由急驟層析純化殘餘物，從而得到式I化合物。當使用式III-1之硫內醯胺(R1 係第三丁氧基羰基之式III化合物)時，可部分或完全熱裂解式I-1之所得三唑產物的N-第三丁氧基羰基，且另外或以單一產物形式獲得式I-2之二級胺。
通用程序(IX-a)：N-第三丁氧基羰基(N-BOC)之裂解
將式I-1之N-BOC衍生物(1當量)存於1.25 M甲醇或1.5 M乙醇鹽酸溶液(10至20當量HCl)之溶液於50℃下加熱15分鐘至60分鐘。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，從而得到式I-2之二級胺的鹽酸鹽。可視需要藉由在1 M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間分配鹽酸鹽獲得游離鹼。分離各層並用兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮，從而得到式I-2化合物之游離鹼。
通用程序(IX-b)：N-第三丁氧基羰基(N-BOC)之裂解
將存於二氯甲烷中之通式I-1之N-BOC衍生物(1當量)及三氟乙酸(10-20當量)的溶液在室溫下攪拌6-24小時。將反應混合物分配於1 M氫氧化鈉水溶液及有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。分離各層並使用兩份有機溶劑萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮，從而得到式I-2化合物之游離鹼。
通用程序(X)：還原性N-烷基化
將游離鹼或鹽酸鹽形式之式I-2化合物(1當量，0.1 M至0.2 M)、三乙胺(當使用式I-2化合物之鹽酸鹽時，1當量)及醛或酮(8當量)存於甲醇中之混合物在回流下加熱2小時至6小時。在冷卻至0℃後，添加氰基硼氫化鈉(2至3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時至16小時並使用1 M氫氧化鈉水溶液驟冷。使用乙酸乙酯萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。實施急驟層析，從而得到式I之N-烷基化合物。
通用程序(XI)：還原性N-甲基化
將存於二氯甲烷中之游離鹼形式之式I-2化合物(1當量，0.1-0.2 M)、乙酸鈉(1.1當量)、乙酸(1.1當量)及甲醛水溶液(36%，1.4當量)的混合物攪拌0.5-2小時。冷卻至0℃後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時至16小時並用1 M氫氧化鈉水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。實施急驟層析，從而得到式I-3之N-甲基化合物。
實例1 根據通用程序(VIII)在層析分離後獲得順式 /反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯(92:8)及反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯。 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯( 順式 / 反 式 =92:8) 及 實例2 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
醯肼：順式 /反式 -4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
以35%產率獲得白色固體形式之順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯(92:8)。MS m/e: 520([M+H]+ )。
以35%產率獲得白色固體形式之反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯。MS m/e: 520([M+H]+ )。
實例3 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4 H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]薁鹽酸鹽( 順式 / 反式 =92:8)
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯(順式 /反式 =92:8)以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 420([M+H]+ )。
實例4 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽(順式/反式=92:8)及低聚甲醛以55%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 420([M+H]+ )。
實例5 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 420([M+H]+ )。
實例6 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以55%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 434([M+H]+ )。
實例7 反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以33%產率以灰白色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 538([M+H]+ )。
實例8 反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 438([M+H]+ )。
實例9 反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以62%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 452([M+H]+ )。
實例10 反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以34%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己烷羧酸醯肼硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 538([M+H]+ )。
實例11 反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以92%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 438([M+H]+ )
實例12 反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[ d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以75%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 452([M+H]+ )。
實例13 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以21%產率以灰白色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯，
MS m/e: 521([M+H]+ )。
實例14 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以94%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 421([M+H]+ )。
實例15 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以75%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 435([M+H]+ )
實例16 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以50%產率以淺黃色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼。硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯
MS m/e: 521([M+H]+ )。
實例17 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 421([M+H]+ )。
實例18 反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以76%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 435([M+H]+ )。
實例19 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以63%產率以灰白色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 536([M+H]+ )。
實例20 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 436([M+H]+ )
實例21 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁鹽酸鹽及低聚甲醛以86%產率以白色固體形式獲得。MSm/e: 450([M+H]+ )。
實例22 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
將存於1,2-二氯乙烷(0.8 ml)中之反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(35.0 mg，0.0803 mmol)、環丁酮(11.3 mg，0.161 mmol)及乙酸(0.009 ml，0.2 mmol)之溶液在室溫下攪拌20小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(37.4 mg，0.177 mmol)後，將混合物攪拌1小時。向反應混合物中添加甲醇(0.5 ml)及N-乙基二異丙基胺(0.028 ml，0.16 mmol)，隨後在真空中濃縮。使用水(0.05%羧酸)/甲醇作為洗脫劑實施製備型RP-HPLC以得到白色固體形式之標題化合物(27 mg，69%)。MS m/e: 490([M+H]+ )。
實例23 反式 -{2-[1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺
將存於乙腈(0.8 ml)中之反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(35.0 mg，0.0803 mmol)、碳酸銫(105 mg，0.321 mmol)及2-甲基胺基氯乙烷鹽酸鹽(41.8 mg，0.321 mmol)之混合物在70℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於1 M氫氧化鈉水溶液(2 ml)與乙酸乙酯(5 ml)之間。分離各層。使用三份5 ml之乙酸乙酯萃取水層。在真空中濃縮合併之有機層。使用水(0.05%羧酸)/甲醇作為洗脫劑實施製備型RP-HPLC以得到灰白色固體形式之標題化合物(19 mg，48%)。MS m/e: 493([M+H]+ )。
實例24 反式 -1-[1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基]-乙酮
在室溫下向反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(35 mg，0.080 mmol)及三乙胺(0.022 ml，0.16 mmol)存於二氯甲烷(0.8 ml)中之溶液中添加乙醯氯(0.011 ml，0.16 mmol)。攪拌20小時，隨後分配於水(20 ml)及乙酸乙酯(25 ml)之間。分離各層。使用兩份25 ml之水洗滌有機層。在真空中濃縮有機層。使用水(0.05%羧酸)/甲醇作為洗脫劑實施製備型RP-HPLC以得到白色固體形式之標題化合物(26 mg，68%)。MS m/e: 478([M+H]+ )
實例25 反式 -1-[1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮
將存於N,N-二甲基甲醯胺(0.8 ml)中之N,N-二甲基甘胺酸(9.9 mg，0.096 mmol)及HATU(37 mg，0.096 mmol)之溶液在室溫下攪拌5分鐘。連續添加反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(35 mg，0.080 mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.033 ml，0.19 mmol)。將反應混合物攪拌20小時。使用水(0.05%羧酸)/甲醇作為洗脫劑實施製備型RP-HPLC以得到標題化合物之羧酸鹽，藉由過濾在經胺基丙基修飾之矽膠上使用甲醇(20 ml)作為洗脫劑將該羧酸鹽釋放為游離鹼。將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物再次溶於乙酸乙酯中，過濾並濃縮至乾燥以得到灰白色固體形式之標題化合物(21 mg，50%)。MS m/e: 521([M+H]+ )
實例26 反式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
在室溫下向反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁(35 mg，0.080 mmol)及三乙胺(0.022 ml，0.16 mmol)存於二氯甲烷(0.8 ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.013 ml，0.16 mmol)。攪拌20小時，隨後使用甲醇(0.5 ml)驟冷。在真空中濃縮混合物。使用水(0.05%羧酸)/甲醇作為洗脫劑實施製備型RP-HPLC以得到白色固體形式之標題化合物(34 mg，82%)。MS m/e: 514([M+H]+ )
實例27 反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以77%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：反式 -4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 537([M+H]+ )。
實例28 反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以98%產率以灰白色固體形式獲得。MS m/e: 437([M+H]+ )。
實例29 反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁。
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及低聚甲醛以66%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 451([M+H]+ )。
實例30 反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以73%產率以白色發泡體形式獲得。
醯肼：反式 -4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 537([M+H]+ )。
實例31 反式 -8-氯1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e: 437([M+H]+ )。
實例32 反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(X)自反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁及低聚甲醛以33%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 451([M+H]+ )。
實例33 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4 H ,6 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁-5-羧酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序(VIII)以75%產率以白色固體形式獲得。
醯肼：順式 -4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己烷羧酸醯肼。
硫內醯胺：7-氯-2-硫代-1,2,3,5-四氫-苯并[e ][1,4]二氧呯-4-羧酸第三丁基酯。
MS m/e: 536([M+H]+ )。
實例34 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(IX-a)自順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯以定量產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 436([M+H]+ )
實例35 順式 -1-(4-苯并[ d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4 H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[ e ]薁
標題化合物係根據通用程序(XI)自順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁以52%產率以白色固體形式獲得。MS m/e: 450([M+H]+ )。

Claims (19)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：i)H，ii)-C1-6 烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，iii)-S(O)2 -C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，iv)-C(O)-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，v)-C(O)O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代；vi)環烷基，其未經取代或經1至5個個別地選自由 OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基組成之群之取代基取代，vii)-S(O)2 -(CH2 )q -NRi Rii ，其中q為0或1，Ri 及Rii 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Ri 及Rii 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，viii)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為1、2或3，Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Riii 及Riv 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，及ix)-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1、2或3，Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，或Rv 及Rvi 與其所附接之氮一起形成包含一個或兩個個別地選自N、O及S之雜原子的3-至7員雜環基，且該雜環基未經取代或經1至5個個別 地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基；R2 係鹵素；R3 係雜雙芳基，其未經取代或經1至5個個別地選自由OH、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素-C1-6 烷基、鹵素-C1-6 烷氧基及羥基-C1-6 烷基組成之群之取代基取代，其中該「雜雙芳基」係指具有第一4至8員芳環及與之稠合之第二4至8員芳環的環狀基團，且每一環個別地包含1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群：i)H，ii)-C1-6 烷基，iii)-S(O)2 -C1-6 烷基，iv)-C(O)O-C1-6 烷基，v)環烷基，vi)-(CH2 )r -NRiii Riv ，其中r為1、2或3，Riii 及Riv 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群，及vii)-C(O)(CH2 )s -NRv Rvi ，其中s為1、2或3，Rv 及Rvi 各自個別地選自由H及C1-6 烷基組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 選自由以下組 成之群：H、甲基、環丁基、甲基-2-乙基胺、1-側氧基-乙基、1-側氧基-2-(二甲基胺基)-乙基及甲基-磺醯基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、環烷基、-(CH2 )2 -N(C1-6 烷基)2 及-C(O)(CH2 )-N(C1-6 烷基)2 。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1 選自由甲基、環丁基、甲基-2-乙基胺及1-側氧基-2-(二甲基胺基)-乙基組成之群。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2 係氯。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係未經取代或經1至2個鹵素取代之雜雙芳基。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶基、苯并[d ]異噻唑基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶基或4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶基，其各自未經取代或經1至2個鹵素取代。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3 係苯并[d ]異噁唑-3-基、6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基、異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基、異噁唑并[5,4-b ]吡啶-3-基、苯并[d ]異噻唑-3-基、異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基或4-異噻唑并[5,4-c ]吡啶-3-基。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下組成之群：順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式-1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)- 4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙酮，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H - 2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及順式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： 順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，順式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式-8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -1-(4-苯并[d] 異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙酮，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲烷磺醯基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式-8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-羧酸第三丁基酯，反式-8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式-8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下組成之群：反式 -1-(4-苯并[d ]異噁唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(6-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-[4-(5-氟-苯并[d ]異噁唑-3-基)-環己基]-5-甲 基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -8-氯-1-(4-異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-5-環丁基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，反式 -{2-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-乙基}-甲基-胺，反式 -1-[1-(4-苯并[d ]異噻唑-3-基-環己基)-8-氯-4H ,6H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁-5-基]-2-二甲基胺基-乙酮，反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[4,5-b ]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，及反式 -8-氯-1-(4-異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基-環己基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e ]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項之式I化合物的方法，其包含以下步驟：使式II化合物 與式III化合物反應 從而獲得式I化合物，其中R1 、R2 及R3 如請求項1中所定義。
  14. 如請求項1或2之式I化合物，其可藉由如請求項13之方法來獲得。
  15. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
  16. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之式I化合物。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中其可用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱 症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。
  19. 一種如請求項1至12中任一項之式I化合物的用途，其用於製備用於預防或治療以下疾病的藥劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、泛自閉症病症、精神分裂症及攻擊性行為。
TW100114337A 2010-04-26 2011-04-25 雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁 TWI419891B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10161043 2010-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201141870A TW201141870A (en) 2011-12-01
TWI419891B true TWI419891B (zh) 2013-12-21

Family

ID=43991411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100114337A TWI419891B (zh) 2010-04-26 2011-04-25 雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8481528B2 (zh)
EP (1) EP2571879B1 (zh)
JP (1) JP5579925B2 (zh)
KR (1) KR101506778B1 (zh)
CN (1) CN102858778B (zh)
AR (1) AR081182A1 (zh)
AU (1) AU2011246553B2 (zh)
BR (1) BR112012027392A2 (zh)
CA (1) CA2794824A1 (zh)
CL (1) CL2012002954A1 (zh)
CO (1) CO6612268A2 (zh)
CR (1) CR20120515A (zh)
CY (1) CY1117145T1 (zh)
DK (1) DK2571879T3 (zh)
EA (1) EA021495B1 (zh)
EC (1) ECSP12012209A (zh)
ES (1) ES2553246T3 (zh)
HR (1) HRP20160051T1 (zh)
HU (1) HUE028018T2 (zh)
IL (1) IL222408A (zh)
MA (1) MA34173B1 (zh)
MX (1) MX2012012517A (zh)
MY (1) MY160977A (zh)
NZ (1) NZ602663A (zh)
PE (1) PE20130189A1 (zh)
PH (1) PH12012502040A1 (zh)
PL (1) PL2571879T3 (zh)
PT (1) PT2571879E (zh)
RS (1) RS54418B1 (zh)
SG (1) SG184533A1 (zh)
SI (1) SI2571879T1 (zh)
TW (1) TWI419891B (zh)
UA (1) UA110031C2 (zh)
WO (1) WO2011134877A1 (zh)
ZA (1) ZA201207693B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20121060T1 (hr) * 2008-11-13 2013-01-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Spiro-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleni
SI2358714T1 (sl) * 2008-11-18 2012-11-30 Hoffmann La Roche Alkilcikloheksiletri dihidrotetraazabenzoazulenov
EP2370441B1 (en) * 2008-11-28 2013-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
CN115246781B (zh) * 2021-04-28 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074291A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pfizer Limited Triazole compounds useful in therapy
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1000062B1 (en) * 1997-07-30 2004-09-22 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
UA70984C2 (uk) 1999-01-19 2004-11-15 Орто-Макнейл Фармасьютікел, Інк. Трициклічні бензодіазепіни як антагоністи вазопресинових рецепторів
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
EA009460B1 (ru) * 2003-02-19 2007-12-28 Пфайзер Инк. Триазольные соединения, полезные в терапии
KR100840852B1 (ko) 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체
EP1753766A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
CA2605899C (en) 2005-04-26 2011-02-08 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20080234252A1 (en) 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
ES2376378T3 (es) 2007-01-12 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de espiropiperidina-glicinamida.
SI2358714T1 (sl) 2008-11-18 2012-11-30 Hoffmann La Roche Alkilcikloheksiletri dihidrotetraazabenzoazulenov
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074291A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pfizer Limited Triazole compounds useful in therapy
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SG184533A1 (en) 2012-11-29
AU2011246553A1 (en) 2012-10-18
PE20130189A1 (es) 2013-02-21
HUE028018T2 (en) 2016-11-28
CL2012002954A1 (es) 2013-04-12
ECSP12012209A (es) 2012-10-30
JP5579925B2 (ja) 2014-08-27
HK1176933A1 (zh) 2013-08-09
MX2012012517A (es) 2012-11-23
CR20120515A (es) 2012-11-01
UA110031C2 (xx) 2015-11-10
AR081182A1 (es) 2012-07-04
KR101506778B1 (ko) 2015-03-27
RS54418B1 (sr) 2016-04-28
CO6612268A2 (es) 2013-02-01
IL222408A (en) 2014-08-31
US20110263573A1 (en) 2011-10-27
DK2571879T3 (en) 2015-11-09
MA34173B1 (fr) 2013-04-03
PL2571879T3 (pl) 2016-04-29
CY1117145T1 (el) 2017-04-05
EP2571879B1 (en) 2015-10-21
EA201291109A1 (ru) 2013-04-30
EA021495B1 (ru) 2015-06-30
WO2011134877A1 (en) 2011-11-03
ZA201207693B (en) 2016-08-31
CA2794824A1 (en) 2011-11-03
CN102858778B (zh) 2015-08-26
BR112012027392A2 (pt) 2016-08-09
PT2571879E (pt) 2015-11-30
JP2013525396A (ja) 2013-06-20
US8481528B2 (en) 2013-07-09
HRP20160051T1 (hr) 2016-02-12
ES2553246T3 (es) 2015-12-07
EP2571879A1 (en) 2013-03-27
PH12012502040A1 (en) 2013-01-21
SI2571879T1 (sl) 2015-12-31
AU2011246553B2 (en) 2014-02-13
NZ602663A (en) 2013-09-27
CN102858778A (zh) 2013-01-02
KR20130031267A (ko) 2013-03-28
MY160977A (en) 2017-03-31
TW201141870A (en) 2011-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI409264B (zh) 芳基－環己基－四氮雜苯并［ｅ］薁
TWI419891B (zh) 雜雙芳基-環己基-四氮雜苯并［ｅ］薁
KR101385433B1 (ko) 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌의 알킬사이클로헥실에터
KR101468285B1 (ko) 바소프레신 길항제로서의 아릴-/헤테로아릴-사이클로헥센일-테트라아자벤조〔ｅ〕아줄렌
CN103842365B (zh) 作为V1a拮抗剂的环己基‑4H，6H‑5‑氧杂‑2，3，10b‑三氮杂‑苯并[e]薁
CN103827121B (zh) 作为V1a拮抗剂的氧基-环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
HK1176933B (zh) 杂联芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees