TWI490218B - 固態組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於固態組合物，其包含抗HCV化合物及使用其治療HCV感染之方法。
C型肝炎病毒(HCV)為屬於黃病毒(Flaviviridae)家族之肝炎病毒(Hepacivirus)屬的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有編碼單一不間斷之開放閱讀框架中所有已知病毒特異性蛋白的正股RNA基因組。開放閱讀框架包含約9500個核苷酸且編碼具有約3000個胺基酸之單一大聚合蛋白。聚合蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1及E2、膜結合蛋白p7及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。
HCV感染與進行性肝病(包括硬化及肝細胞癌)有關。慢性C型肝炎可用聚乙二醇化干擾素-α與病毒唑(ribavirin)之組合治療。功效及耐受性仍存在實質性限制，因為許多使用者遭受副作用，且自身體消除病毒經常不充分。因此，需要治療HCV感染之新穎藥物。
本發明係關於固態組合物，其包含(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺(下文之化合物I)或其醫藥學上可接受之鹽。化合物I為有效的HCV抑制劑。本發明之固態組合物包含(1)非晶形式之化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)，(2)醫藥學上可接受之親水性聚合物及(3)醫藥學上可接受之界面活性劑。
在一態樣中，本發明係關於一種包含固態分散體之固態組合物，其中該固態分散體包含非晶形式之化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物，且該固態組合物進一步包含醫藥學上可接受之界面活性劑。界面活性劑可(但不限於)調配於固態分散體中或與固態分散體各別組合或混合。親水性聚合物之Tg
較佳為至少50℃。親水性聚合物之Tg
更佳為至少80℃。親水性聚合物之Tg
高度較佳為至少100℃。界面活性劑之HLB值亦較佳為至少10。亦可使用Tg
為至少25℃之親水性聚合物。
在本發明此態樣之一實施例中，親水性聚合物係選自N-乙烯基內醯胺之均聚物、N-乙烯基內醯胺之共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚氧化烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡醣或多醣。適合親水性聚合物之非限制性實例包括N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物、N-乙烯基吡咯啶酮之共聚物、N-乙烯基吡咯啶與乙酸乙烯酯之共聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與丙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、丁二酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、部分水解之聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖或三仙膠。
在本發明此態樣之另一實施例中，界面活性劑係選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷二醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酯或脫水山梨糖醇脂肪酸單酯。適合界面活性劑之非限制性實例包括聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚烴氧35蓖麻油(EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯(諸如聚乙二醇40氫化蓖麻油(RH 40，亦稱作聚烴氧40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(RH 60))、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯(諸如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯或脫水山梨糖醇硬脂酸酯。
在另一實施例中，固態分散體為非晶形固態分散體。在另一實施例中，固態分散體為非晶形固態分散體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、親水性聚合物及界面活性劑。在另一實施例中，固態分散體為固溶體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及親水性聚合物。在另一實施例中，固態分散體為固溶體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、親水性聚合物及界面活性劑。
在本發明此態樣之另一實施例中，親水性聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物。親水性聚合物較佳為共聚維酮(copovidone)。
在另一實施例中，界面活性劑為丙二醇月桂酸酯(例如來自Gattefosse之lauroglycol FCC)。固態組合物可進一步包含另一醫藥學上可接受之界面活性劑，諸如D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(維生素E TPGS)。
在另一實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。界面活性劑較佳為聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。
在另一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體或固溶體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、共聚維酮及選自聚山梨醇酯(較佳為聚山梨醇酯80)、維生素E TPGS或維生素E TPGS與丙二醇月桂酸酯(例如lauroglycol FCC)之組合的界面活性劑。
本發明之固態組合物可進一步包括利托那韋(ritonavir)，較佳利托那韋之固態分散體。利托那韋及化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)可調配於同一固態分散體或固溶體中；其亦可調配於不同固態分散體或固溶體中。
在另一態樣中，本發明係關於製備本發明固態組合物之方法。在一實施例中，該方法包含使液態溶液中之溶劑乾燥，其中該溶液包含：(1)化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；(2)醫藥學上可接受之親水性聚合物；及視情況選用之(3)醫藥學上可接受之界面活性劑。乾燥方法可使用任何適合之溶劑蒸發技術(包括(但不限於)噴霧乾燥技術)進行。
在另一實施例中，該方法包含使熔融物固化，該熔融物包含：(1)化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；(2)醫藥學上可接受之親水性聚合物；及視情況選用之(3)醫藥學上可接受之界面活性劑。
本發明之固態組合物亦可含有其他添加劑或成分，諸如著色劑、調味劑、潤滑劑或防腐劑。本發明之固態組合物可製成任何適合劑型，諸如膠囊、糖衣藥丸、顆粒、粉末或錠劑。
本發明之固態組合物可進一步包含另一抗HCV劑，例如選自以下之藥劑：HCV解旋酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環素抑制劑或內部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
本發明進一步係關於使用本發明之固態組合物治療HCV感染之方法。該等方法包含投與有需要之患者本發明之固態組合物，從而減少患者之HCV病毒的血液或組織含量。
本發明之其他特徵、目的及優勢將在以下實施方式中顯而易見。然而，應瞭解，實施方式雖然展示了本發明之較佳實施例，但僅以說明而非限制之方式提供。熟習此項技術者由該實施方式將顯而易知屬於本發明範疇內之各種變化及修改。
本發明係關於固態組合物，其包含非晶形化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。化合物I具有低水溶性，且預期其活體內吸收受限於溶解速率。調配非晶形式之化合物I可提高固有藥物溶解性及溶解速率，從而提高化合物之生物可用性。本發明之固態組合物亦可包括利托那韋。利托那韋為細胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)之有效抑制劑，且咸信CYP3A4參與化合物I之代謝。因此，共投與化合物I與利托那韋可減少化合物I之代謝，從而改良化合物I之生物可用性。
形成非晶形式之化合物I或化合物I與利托那韋之組合的非限制性方式為與聚合物載劑形成固態分散體。親水性聚合物及界面活性劑以及化合物I之分散體以非晶形式存在於含該(該等)聚合物之基質中可顯著提高難溶性化合物I之溶解速率。在許多情況下，固態分散體調配亦可有效地使化合物I維持在其過飽和狀態以使得可充分吸收。
如本文所用之術語「固態分散體」定義呈固態(相較於液態或氣態)之系統，其包含至少兩種組分，其中一種組分分散在另一組分或其他組分中。舉例而言，活性成分或活性成分之組合可分散於包含醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑的基質中。術語「固態分散體」涵蓋一相之小粒子分散於另一相中之系統。此等粒子之尺寸經常小於400 μm，諸如尺寸小於100、10或1 μm。當組分之固態分散體使得系統在一相(如熱力學中所定義)中為化學上及物理上均勻或均質或由一相組成時，該固態分散體稱作「固溶體」。玻璃狀溶液為固溶體，其中溶質溶解於玻璃狀溶劑中。
術語「AUC∞
」係指外推至無限大的血漿濃度時間曲線(AUC)下面積。
術語「重量百分比」或「重量%」或「wt%」表示組合物或混合物中個別組分之重量，其以組合物或混合物之重量計之百分比形式。
在一態樣中，本發明係關於固態組合物，其包含非晶形式之化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。將化合物I(或其鹽)及聚合物調配於固態分散體中。界面活性劑亦可調配於同一固態分散體中；或界面活性劑可與固態分散體各別組合或混合。
在一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含固溶體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含固溶體，其包含化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)，醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含玻璃狀溶液，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含玻璃狀溶液，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。
本發明之固態組合物可進一步包含利托那韋之固態分散體。固態組合物較佳包含利托那韋之固溶體。固態組合物更佳包含利托那韋之玻璃狀溶液。化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)與利托那韋可調配於同一固態分散體或固溶體中。其亦可調配於各別固態分散體或固溶體中，該等固態分散體或固溶體可隨後組合或混合而形成本發明之固態組合物。
在另一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、利托那韋及醫藥學上可接受之親水性聚合物。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、利托那韋、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含固溶體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、利托那韋及醫藥學上可接受之親水性聚合物。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含固溶體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、利托那韋、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑。
在另一實施例中，本發明之固態組合物包含包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物的第一非晶形固態分散體，及包含利托那韋之第二非晶形固態分散體。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑的第一非晶形固態分散體，及包含利托那韋之第二非晶形固態分散體。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物的第一固溶體，及包含利托那韋之第二固溶體。在另一實施例中，本發明之固態組合物包含包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑的第一固溶體，及包含利托那韋之第二固溶體。
含有利托那韋之固態分散體或固溶體較佳亦包括醫藥學上可接受之界面活性劑以改良利托那韋之溶解及/或生物可用性。
本發明之固態組合物中化合物I與利托那韋之重量比範圍可為(但不限於)1:1至5:1。化合物I與利托那韋之重量比較佳為2:1、3:1或4:1。
本發明之固態組合物可含有例如1至50重量%化合物I。舉例而言，本發明之固態組合物可含有5至30重量%化合物I。本發明之固態組合物較佳含有10至25重量%化合物I。
本發明之固態分散體可含有至少30重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等親水性聚合物之組合。固態分散體較佳含有至少40重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等親水性聚合物之組合。固態分散體更佳含有至少50重量%(包括例如至少60重量%、70重量%或80重量%)醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等聚合物之組合。本發明之固態分散體亦可含有至少1重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。固態分散體較佳含有至少2重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。固態分散體更佳含有4重量%至20重量%界面活性劑，諸如5重量%至10重量%界面活性劑。
在一實施例中，本發明之固態分散體包含至少30重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等聚合物之組合，及至少1重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。在另一實施例中，本發明之固態分散體包含至少50重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等聚合物之組合，及2重量%至20重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。在另一實施例中，本發明之固態分散體包含50重量%至90重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等聚合物之組合，及3重量%至15重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。在另一實施例中，本發明之固態分散體包含60重量%至80重量%醫藥學上可接受之親水性聚合物或該等聚合物之組合，及5重量%至10重量%醫藥學上可接受之界面活性劑或該等界面活性劑之組合。
本發明中所用之親水性聚合物的Tg
較佳為至少50℃，更佳為至少60℃，且高度較佳為至少80℃，包括(但不限於)80℃至180℃，或100℃至150℃。測定有機聚合物之Tg
值的方法描述於INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(第2版，L.H. Sperling,John Wiley & Sons,Inc.出版，1992)中。Tg
值可以衍生自各個單體之均聚物的Tg
值的加權和形式計算，亦即聚合物Tg
=Σ Wi
‧Xi
，其中Wi
為有機聚合物中單體i之重量百分比，且Xi
為衍生自單體i之均聚物的Tg
值。均聚物之Tg
值可獲自POLYMER HANDBOOK(第2版，編輯J. Brandrup及E.H. Immergut,John Wiley & Sons,Inc.出版，1975)。具有上述Tg
之親水性聚合物使得製得的固態分散體機械上穩定且在常溫範圍內足夠熱穩定以便固態分散體可無需進一步加工即用作劑型或僅以少量製錠助劑壓縮成錠劑。亦可使用Tg
低於50℃之親水性聚合物。
本發明中所用之親水性聚合物較佳具有水溶性。本發明之固態組合物亦可包含難溶於水或水不溶性聚合物，諸如交聯聚合物。本發明之固態組合物中所包含之親水性聚合物的表觀黏度在於20℃下以2%(w/v)溶解於水溶液中時為1至5000 mPa‧s，更佳為1至700 mPa‧s，且最佳為5至100 mPa‧s。
適用於本發明之固態組合物的親水性聚合物包括(但不限於)N-乙烯基內醯胺之均聚物或共聚物，諸如N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物(例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)或N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物)；纖維素酯或纖維素醚，諸如烷基纖維素(例如甲基纖維素或乙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)及鄰苯二甲酸纖維素或丁二酸纖維素(例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素或丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素)；高分子聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)及聚(甲基丙烯酸羥烷酯)；聚丙烯醯胺；乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物及部分水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱作部分皂化之「聚乙烯醇」)；聚乙烯醇；寡醣或多醣，諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠；聚丙烯酸羥烷酯；聚甲基丙烯酸羥烷酯；甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸之共聚物；聚乙二醇(PEG)；或其任何混合物。
本發明之較佳親水性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯基吡咯啶酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、丁二酸乙酸(AS) HPMC LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、鄰苯二甲酸(P) HPMC 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及泊洛沙姆407。
其中，N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物，諸如N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物為較佳。較佳聚合物之非限制性實例為60重量%N-乙烯基吡咯啶酮與40重量%乙酸乙烯酯之共聚物。其他較佳聚合物包括(但不限於)羥丙基甲基纖維素(HPMC，USP中亦稱作羥丙甲纖維素)，諸如羥丙基甲基纖維素E5級(HPMC-E5)；及丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)。
本發明中所用之醫藥學上可接受之界面活性劑較佳為非離子型界面活性劑。本發明之固態組合物更佳包含HLB值為至少10之醫藥學上可接受之界面活性劑。本發明之固態組合物亦可包括醫藥學上可接受之界面活性劑之混合物，其中至少一種界面活性劑之HLB值不小於10且至少另一界面活性劑之HLB值低於10。在一實例中，本發明之固態組合物中所包含的各界面活性劑的HLB值為至少10。在另一實例中，本發明之固態組合物中所包含的各界面活性劑的HLB值低於10。在另一實例中，本發明之固態組合物包括至少兩種醫藥學上可接受之界面活性劑，一種的HLB值為至少10且另一的HLB值低於10。HLB系統(Fiedler,H.B.,ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS，第5版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))賦予界面活性劑數值，其中親脂性物質接受較低HLB值，且親水性物質接受較高HLB值。
適用於本發明之醫藥學上可接受之界面活性劑的非限制性實例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚烴氧35蓖麻油(EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯(諸如聚乙二醇40氫化蓖麻油(RH 40，亦稱作聚烴氧40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(RH 60))；或聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(20)。適合界面活性劑之其他非限制性實例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯()；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸單酯，諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(20)、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(40)或脫水山梨糖醇硬脂酸酯。其他適合之界面活性劑包括(但不限於)環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物，亦稱作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，諸如124、188、237、388或407(BASF Wyandotte Corp.)。如上所述，可在本發明之固態組合物中使用界面活性劑之混合物。
本發明之較佳界面活性劑的非限制性實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
在一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體或固溶體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之親水性聚合物。固態組合物亦包括醫藥學上可接受之界面活性劑，其較佳調配於非晶形固態分散體或固溶體中。親水性聚合物可選自例如由以下組成之群：N-乙烯基內醯胺之均聚物、N-乙烯基內醯胺之共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚氧化烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡醣或多醣。作為非限制性實例，親水性聚合物係選自由以下組成之群：N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物、N-乙烯基吡咯啶酮之共聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與丙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、丁二酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、部分水解之聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠。親水性聚合物較佳係選自聚乙烯基吡咯啶酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羥丙基甲基纖維素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、丁二酸乙酸(AS) HPMC LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、鄰苯二甲酸(P) HPMC 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚維酮(乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。親水性聚合物更佳係選自乙烯基吡咯啶酮之均聚物(例如費肯傑K值(Fikentscher K value)為12至100之PVP或費肯傑K值為17至30之PVP)或30至70重量%N-乙烯基吡咯啶酮(VP)與70至30重量%乙酸乙烯酯(VA)之共聚物(例如60重量% VP與40重量% VA之共聚物)。界面活性劑可選自例如由以下組成之群：聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚烴氧35蓖麻油(EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷二醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酯及脫水山梨糖醇脂肪酸單酯。作為非限制性實例，界面活性劑係選自由以下組成之群：聚乙二醇40氫化蓖麻油(RH 40，亦稱作聚烴氧40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(RH 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯及脫水山梨糖醇硬脂酸酯。界面活性劑較佳係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(維生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。界面活性劑更佳係選自Tween(例如Tween 80、60、40或20)或D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。固態組合物亦可包含利托那韋之非晶形固態分散體或固溶體，且較佳利托那韋及化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)調配於同一非晶形固態分散體或固溶體中。
在另一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體或固溶體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)及N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物(例如共聚維酮)。固態組合物亦包含醫藥學上可接受之界面活性劑(例如維生素E TPGS或聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80)，其中界面活性劑較佳調配於非晶形固態分散體或固溶體中。固態組合物亦可包含利托那韋之非晶形固態分散體或固溶體，且較佳利托那韋及化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)調配於同一非晶形固態分散體或固溶體中。
在另一實施例中，本發明之固態組合物包含非晶形固態分散體或固溶體，其包括化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)、共聚維酮及選自維生素E TPGS或聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)之醫藥學上可接受之界面活性劑。非晶形固態分散體或固溶體亦可包括另一醫藥學上可接受之界面活性劑，諸如丙二醇月桂酸酯(例如lauroglycol FCC)。固態組合物亦可包含利托那韋之非晶形固態分散體或固溶體，且較佳利托那韋及化合物I(或其醫藥學上可接受之鹽)調配於同一非晶形固態分散體或固溶體中。
本發明中所用之固態分散體較佳包含單相(如熱力學中所定義)或由單相組成，治療劑(例如化合物I及/或利托那韋)及醫藥學上可接受之親水性聚合物以分子方式分散於該單相中。在該等情況下，使用差示掃描熱量測定(DSC)進行的固態分散體之熱分析通常僅展示單一Tg
，且固態分散體不含任何可偵測結晶化合物I或利托那韋，如X射線粉末繞射光譜法所量測。
化合物I可根據2009年9月10日申請之美國專利申請案第12/584,716號中所述之程序製備。可將Boc-2(S)-胺基-壬-8-烯酸二環己胺鹽懸浮於乙酸異丙酯中，用檸檬酸水溶液洗滌數次，隨後用水洗滌一次。濃縮經洗滌產物，隨後再用乙酸異丙酯稀釋，與HCl反應，得到2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽。可將5-甲基-2-吡嗪甲酸、碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯及N,N-二甲胺基吡啶溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中且攪拌。隨後依續添加2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽及三乙胺且攪拌，得到(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯酸，其可藉由依續添加HCl及水而結晶出。可在NMP中，在第三丁醇鈉存在下，使(2S,4R)-N-Boc-4-羥基脯胺酸與6-氯啡啶反應，得到(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲酸。可隨後添加甲基第三丁基醚(MTBE)及水。分離水層，洗滌，隨後添加HCl，繼而用MTBE萃取。可使萃取之產物與二異丙基乙胺(DIPEA)及HATU(CAS # 148893-10-1)混合，隨後與(1R,2S)-乙基-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸酯甲苯磺酸鹽在二甲基甲醯胺(DMF)及甲苯中反應。反應得到(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，可用MTBE萃取且用HCl洗滌，進一步萃取，洗滌，乾燥且溶解於2-丙醇中。
可向2-丙醇溶液中添加HCl，得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，其可藉由用NaOH中和而結晶出。可使(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯、(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯酸、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽混合且於DMF中攪拌，繼而添加N,N-二甲基乙二胺。反應得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，可將其溶解於乙酸異丙酯中且用H3
PO4
水溶液萃取，隨後用K2
HPO4
水溶液萃取。可使產物與二碳酸二第三丁酯在二甲胺基吡啶存在下反應，繼而用檸檬酸溶液與氯化鈉溶液之混合物萃取，得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-N-(第三丁氧羰基)-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，其可在Zhan催化劑-1B(Zannan Pharma Ltd.,Shanghai,China)存在下，在甲苯中進行閉環複分解，得到(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氫環丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烷-14a,15(1H)-二甲酸15-第三丁酯14a-乙酯。反應之後，可用咪唑淬滅催化劑。
可將閉環產物之甲苯溶液的溶劑轉變成乙腈，繼而添加鹽酸之二噁烷溶液且加熱，得到(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯鹽酸鹽，可隨後進行分離，與四氫呋喃、水及LiOH．H2
O混合，隨後加熱且攪拌。之後可冷卻反應混合物，添加H3
PO4
水溶液、NaCl水溶液及2-甲基四氫呋喃，且分離有機層，洗滌且過濾。向經濃縮之有機層中添加MeCN，加熱且冷卻，隨後添加二乙胺。加熱漿液且冷卻，形成(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸酯二乙胺鹽，進一步洗滌且乾燥。
可使二乙胺鹽與四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及H3
PO4
水溶液混合。分離有機層，用NaCl水溶液洗滌，隨後濃縮及/或純化。隨後可使產物與NMP混合，繼而依續添加羰基二咪唑(CDI)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。可隨後添加環丙基磺醯胺。攪拌反應混合物數小時。可隨後依續添加乙酸異丙酯、KH2
PO4
水溶液及H3
PO4
水溶液。分離有機層，洗滌且純化，得到化合物I，可進一步將其溶解於乙酸異丙酯中，隨後用乙醇稀釋溶液。可向所得溶液中以分批方式添加水，每次添加之後保持足夠時間以確保脫過飽和(de-super-saturation)。當三元溶劑系統由於乙酸異丙酯、乙醇、水溶劑系統部分不溶混而變成兩相時結束水添加。可攪拌漿液數小時，隨後經由過濾分離固體且乾燥，得到化合物I之結晶水合物。
本發明之固態組合物可進一步包括一或多種其他抗HCV劑。此等其他抗HCV劑可為例如HCV聚合酶抑制劑(包括核苷或非核苷類聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、CD81抑制劑、親環素抑制劑、內部核糖體進入位點抑制劑或HCV NS5A抑制劑。此等其他抗HCV劑之特定實例包括(但不限於)病毒唑、α-干擾素、β-干擾素、聚乙二醇化干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-λ、泰拉派維(telaprevir)、保斯派維(boceprevir)、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500(Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813(Vertex)、SCH 900518(Schering-Plough)、TMC-435(Tibotec)、ITMN-191(Intermune,Roche)、MK-7009(Merck)、IDX-PI(Novartis)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、R7128(Roche)、PSI-7851(Pharmasset)、MK-3281(Merck)、PF-868554(Pfizer)、IDX-184(Novartis)、IDX-375(Pharmasset)、BILB-1941(Boehringer Ingelheim)、GS-9190(Gilead)、BMS-790052(BMS)及Albuferon(Novartis)。
本發明之固態組合物較佳為固態口服劑型。適用於本發明之一般固態口服劑型包括(但不限於)膠囊、糖衣藥丸、顆粒、丸劑、散劑及錠劑，其中膠囊及錠劑為較佳。本發明之固態口服劑型亦可包括其他賦形劑或插入稀釋劑(inset diluent)，諸如蔗糖、乳糖或澱粉。潤滑劑、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑或調味劑、緩衝劑、防腐劑或抗氧化劑亦可包括於本發明之固態口服劑型中。
本發明之固態組合物可藉由多種技術製備，諸如(但不限於)熔融擠壓、噴霧乾燥、共沈澱、冷凍乾燥或其他溶劑蒸發技術，其中熔融擠壓及噴霧乾燥為較佳。熔融擠壓方法通常包含如下步驟：製備包括活性成分、親水性聚合物及較佳界面活性劑之熔融物，隨後冷卻熔融物直至其固化。「熔融」意謂轉變為液態或橡膠態，呈液態或橡膠態之一種組分有可能包埋、較佳均勻包埋於另一組分或其他組分中。在許多情況下，將聚合物組分熔融且包括活性成分及界面活性劑之其他組分溶解於熔融物中，從而形成溶液。熔融通常涉及在高於聚合物之軟化點下加熱。製備熔融物可以多種方式進行。組分混合可在形成熔融物之前、期間或之後進行。舉例而言，組分可首先混合，隨後熔融或同時混合與熔融。亦可使熔融物均質化以使活性成分有效分散。此外，首先宜使聚合物熔融，隨後在其中混合活性成分且均質化。在一實例中，摻合除界面活性劑以外的所有物質，且饋入擠壓機中，同時在外部熔融界面活性劑且在擠壓期間泵入。
在另一實例中，熔融物包含化合物I及一或多種上述親水性聚合物，且熔融溫度範圍為100至170℃，較佳為120至150℃，且高度較佳為135至140℃。
在另一實例中，熔融物包含化合物I、利托那韋及一或多種上述親水性聚合物。熔融物亦可包括上述醫藥學上可接受之界面活性劑。
在另一實例中，熔融物包含化合物I、利托那韋、至少上述另一抗HCV劑及一或多種上述親水性聚合物。熔融物亦可包括上述醫藥學上可接受之界面活性劑。
為開始熔融擠壓方法，可使用固體形式、諸如各別結晶形式之活性成分(例如化合物I或化合物I與利托那韋之組合，或化合物I、利托那韋及至少另一抗HCV劑之組合)。亦可採用於適合液態溶劑(諸如醇、脂族烴、酯，或在一些情況下，液態二氧化碳)中之溶液或分散液形式的活性成分。溶劑可在製備熔融物之後移除，例如蒸發。
熔融物中亦可包括各種添加劑，例如流量調節劑(例如膠狀二氧化矽)、黏合劑、潤滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、著色劑或穩定劑(例如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑及針對微生物侵襲之穩定劑)。
熔融及/或混合可在慣用於此目的之裝置中進行。尤其適合之裝置為擠壓機或捏合機。適合之擠壓機包括單螺桿擠壓機、嚙合螺桿擠壓機或多螺桿擠壓機，較佳為雙螺桿擠壓機，其可共轉或反轉，且視情況配備有捏合碟片。應瞭解，工作溫度由擠壓機之種類或所用擠壓機內之組態種類決定。使組分熔融、混合及溶解於擠壓機中所需之能量的一部分可由加熱元件提供。然而，擠壓機中物質之摩擦及剪切力亦可向混合物提供大量能量，且輔助形成組分之均質熔融物。
熔融物可介於薄熔融物至糊狀熔融物至黏稠熔融物範圍內。擠出物之成型宜藉由用表面上具有互相配合之凹陷的兩個反轉滾筒壓延來進行。可冷卻擠出物且使其固化。亦可將擠出物切片，在固化之前(熱切)或之後(冷切)。
可進一步研磨、碾磨經固化擠出產物，或以其他方式縮小成顆粒。經固化擠出物以及所產生之各顆粒包含活性成分於包含親水性聚合物及視情況選用之醫藥學上可接受之界面活性劑的基質中之固態分散體，較佳固溶體。若顆粒不含任何界面活性劑，則可將上述醫藥學上可接受之界面活性劑添加至顆粒中且與其摻合。擠出產物亦可在研磨或碾磨成顆粒之前與其他活性成分及/或添加劑摻合。顆粒可進一步加工成適合之固態口服劑型。
在一實例中，將共聚維酮及一或多種界面活性劑混合且粒化，繼而添加aerosil、化合物I及利托那韋。隨後研磨混合物。化合物I與利托那韋之重量比範圍可為例如1:1至5:1，諸如1:1、2:1或4:1。舉例而言，混合物可含有10重量%化合物I及5重量%利托那韋。對於另一情況，混合物可含有15重量%化合物I及7.5重量%利托那韋。隨後對混合物進行擠壓，且可研磨由此產生之擠出物且過篩以供進一步加工來製備膠囊或錠劑。此實例中所用之界面活性劑亦可經由擠壓期間的液體給與而添加。
在另一實例中，將共聚維酮及一或多種界面活性劑混合且粒化，繼而添加aerosil及化合物I。隨後研磨可含有例如15重量%化合物I之混合物且擠壓。可進一步研磨由此得到之擠出物且過篩。可類似地製備利托那韋擠出物。可將化合物I擠出物與利托那韋擠出物摻合，隨後共壓縮以製備錠劑。化合物I與利托那韋之重量比範圍較佳可為(但不限於)1:1至1:5，諸如1:1、2:1或4:1。
經由噴霧乾燥蒸發溶劑之方法提供使得可在較低溫度下(必要時)加工之優勢，且使得可對方法進行其他修改以進一步改良粉末特性。隨後，可在必要時對經噴霧乾燥之粉末作進一步的調配，且最終藥品關於是為膠囊、錠劑，還是與利托那韋共調配的要求具有靈活性。
例示性噴霧乾燥法及噴霧乾燥設備描述於K. Masters,SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press,New York,第4版，1985)中。適用於本發明之噴霧乾燥裝置的非限制性實例包括Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG及Spray Drying Systems,Inc.製造之噴霧乾燥器。噴霧乾燥法一般涉及將液體混合物破碎成小液滴且在容器(噴霧乾燥裝置)中快速移除液滴中之溶劑，其中在該容器中存在強驅動力以蒸發液滴中之溶劑。霧化技術包含例如雙流體或壓力噴嘴或旋轉式霧化器。用於溶劑蒸發之強驅動力可例如藉由維持噴霧乾燥裝置中溶劑之分壓充分低於乾燥液滴之溫度下溶劑之蒸氣壓來提供。此可藉由(1)維持噴霧乾燥裝置中之壓力在部分真空下；(2)將液滴與溫熱乾燥氣體(例如經加熱之氮氣)混合；或(3)兩者來完成。
乾燥氣體溫度及流速以及噴霧乾燥器設計可經選擇以使液滴在到達裝置壁時足夠乾燥。此有助於確保經乾燥液滴基本上呈固態，可形成細粉且不黏著於裝置壁。經噴霧乾燥之產物可藉由手動、氣動、機械或藉由其他適合方式移出該物質來收集。達成較佳乾燥程度之實際時間長度取決於液滴之大小、調配及噴霧乾燥器操作。固化之後，可使固態粉末再保留在噴霧乾燥室中一段時間(例如5-60秒)以進一步自固態粉末蒸發溶劑。固態分散體在離開乾燥器時，其中之最終溶劑含量較佳處於足夠低之水準以便改良最終產物之穩定性。舉例而言，經噴霧乾燥之粉末的殘餘溶劑含量可少於2重量%。殘餘溶劑含量高度較佳地在國際協調會議(ICH)準則(International Conference on Harmonization(ICH)Guideline)中所述之界限內。此外，使經噴霧乾燥之組合物進行進一步乾燥以使殘餘溶劑降至甚至更低含量可能有用。進一步降低溶劑含量之方法包括(但不限於)流化床乾燥、紅外乾燥、翻轉乾燥、真空乾燥及此等方法及其他方法之組合。
如同上述固態擠出物，經噴霧乾燥之產物含有活性成分於包含親水性聚合物及視情況選用之醫藥學上可接受之界面活性劑的基質中之固態分散體，較佳固溶體。若經噴霧乾燥之產物不含任何界面活性劑，則在進一步加工之前，可將上述醫藥學上可接受之界面活性劑添加至經噴霧乾燥之產物中且與其摻合。
饋入噴霧乾燥器中之前，可將活性成分(例如化合物I，或化合物I與利托那韋之組合，或化合物I、利托那韋及至少另一抗HCV劑之組合)、親水性聚合物以及其他視情況存在之活性成分或賦形劑(諸如醫藥學上可接受之界面活性劑)溶解於溶劑中。適合溶劑包括(但不限於)烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其組合。在饋入噴霧乾燥器中之前，亦可將溶液預熱。
藉由熔融擠壓、噴霧乾燥或其他技術得到的固態分散體可製備成任何適合之固態口服劑型。在一實施例中，藉由熔融擠壓、噴霧乾燥或其他技術製備之固態分散體(例如擠出物或經噴霧乾燥之粉末)可壓縮成錠劑。固態分散體可直接壓縮或在壓縮之前研磨或碾磨成顆粒或粉末。壓縮可在製錠機中、諸如在兩個移動衝頭之間的鋼模中進行。當本發明之固態組合物包含化合物I及利托那韋或化合物I及另一抗HCV劑時，可分別製備各個活性成分之固態分散體，隨後在壓製之前摻合視情況研磨或碾磨之固態分散體。化合物I及其他活性成分亦可在同一固態分散體中製備，視情況研磨及/或與其他添加劑摻合，隨後壓縮成錠劑。
至少一種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑(填充劑)及潤滑劑的添加劑可用於壓縮固態分散體。此等添加劑可與經研磨或碾磨之固態分散體在壓製之前混合。崩解劑促進壓製物在胃中快速崩解，且使釋放之顆粒彼此分離。適合崩解劑之非限制性實例為交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉。適合增積劑(亦稱作「填充劑」)之非限制性實例為乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(例如Avicell)、矽酸鹽(尤其二氧化矽)、氧化鎂、滑石、馬鈴薯或玉米澱粉、異麥芽糖或聚乙烯醇。適合流量調節劑之非限制性實例包括高度分散之二氧化矽(例如Aerosil)及動物或植物脂肪或蠟。適合潤滑劑之非限制性實例包括聚乙二醇(例如，分子量為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯基反丁烯二酸鈉及其類似物。
製備本發明之固態組合物時亦可使用各種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料、有機或無機顏料(諸如氧化鋁或二氧化鈦)或天然來源之染料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑、針對微生物侵襲之穩定劑。
根據本發明之特定實施例的固態組合物可含有數個層，例如疊層或多層錠劑。其可呈開放或閉合形式。「閉合劑型」為一個層完全由至少另一層包圍之劑型。
為便於攝入固態劑型，宜提供適當形狀之劑型。因此，可舒適吞咽之大錠劑較佳形狀為細長形而非圓形。
錠劑上之薄膜衣進一步促成可吞咽錠劑之簡易性。薄膜衣亦改良味覺且提供精緻之外觀。薄膜衣通常包括聚合成膜材料，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物以外，薄膜衣可進一步包含增塑劑(例如聚乙二醇)、界面活性劑(例如聚山梨醇酯)及視情況選用之顏料(例如二氧化鈦或氧化鐵)。薄膜衣亦可包含滑石作為抗黏著劑。薄膜衣較佳占本發明醫藥組合物之不到5重量%。
在另一態樣中，本發明係關於使用本發明之固態組合物治療HIV感染之方法。該等方法包含投與有需要之患者本發明之固態組合物。本發明之固態組合物可單獨投與或與一或多種其他抗HCV劑(諸如上文所述之抗HCV劑)組合投與。任何特定患者之特定抑制劑量取決於多種因素，包括HCV感染之嚴重性；化合物I在特定患者中之活性；所用特定固態組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間及排瀉率；治療持續時間；與化合物I組合或共同使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
在一實施例中，本發明方法包含投與有需要之患者本發明之固態組合物及至少另一抗HCV劑，其中該另一抗HCV劑係選自HCV聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、CD81抑制劑、親環素抑制劑、內部核糖體進入位點抑制劑或HCV NS5A抑制劑。該另一抗HCV劑較佳為HCV聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑)或HCV NS5A抑制劑。投與本發明之固態組合物及另一抗HCV劑(其他抗HCV劑)可同時或依序進行。
本發明亦關於本發明固態組合物之用途，其係用於製備供治療HCV感染之藥物。
應瞭解，上述實施例及如下實例以說明而非限制之方式提供。熟習此項技術者由本說明書將顯而易知屬於本發明範疇內之各種變化及修改。
使用WinNonlin 5.2(Pharsight,Mountain View,CA)，使用非隔室分析(non-compartmental analysis)估算化合物I及利托那韋之藥物動力學(PK)參數。將低於定量極限之值替換為0。漏測值如其未曾獲得般進行處理。將如方案中所指定之標稱血液取樣時間及劑量用於PK分析。
測定化合物I及利托那韋之以下主要藥物動力學(PK)參數：
AUC∞
時間0至無限大的濃度相對於時間曲線下面積，以AUC∞
=AUC最終
+(C最終
/Kel
)形式計算，其中C最終
為最終可定量濃度
劑量校正之AUC∞
經劑量校正之時間0至無限大的濃度相對於時間曲線下面積(AUC∞
或AUC(0-Inf)：
)
Cmax
觀察到之最大血漿濃度
經劑量校正之Cmax
經劑量校正之觀察到之最大血漿濃度：
Tmax
到達最大血漿濃度之時間
將結晶單水合物及二水合物形式之化合物I與親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑以各種比率混合，且溶解於有機溶劑(丙酮或乙醇/水混合物)中。隨後使用Genevac旋轉蒸發儀或Buchi Rotavap在加熱(75℃)及真空下自系統移除溶劑。將具有各種藥物負載量且使用不同界面活性劑或聚合物的化合物I之固態分散體經由30目篩過篩以減小粒徑。將所得固態分散體樣品用於藉由X射線粉末繞射(PXRD)進行非晶形表徵、化學穩定性、活體外溶解測試及犬生物可用性研究。
對於犬生物可用性研究，將固態分散體粉末填充至硬明膠膠囊中以達成目標劑量50 mg。將膠囊與50 mg利托那韋共給與。對於活體外溶解研究，評估化合物I之釋放。
所測試之親水性聚合物包括共聚維酮、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)及羥丙基甲基纖維素E5級(HPMC-E5)。所測試之界面活性劑包括維生素E TPGS、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、丙二醇月桂酸酯及span 20。所測試之各固態分散體中界面活性劑之量不超過10重量%，且各固態分散體中化合物I之量的範圍為10至40重量%。
所測試之所有固體分散體展示化合物I為非晶形式，如其PXRD圖案所示。測試含共聚維酮或HPMC-AS之固態分散體的穩定性，且在開放式培養皿研究(open dish study)中，在40℃及75%相對濕度下4週之後展示化學穩定性。此等固態分散體亦展現快速溶解速率。
使用噴霧乾燥製備兩種錠劑調配物，得到非晶形化合物I在聚合基質內之固態分散體粉末。對於第一錠劑調配物，經噴霧乾燥之粉末含有17.5重量%化合物I、72.5重量%共聚維酮及10重量%聚山梨醇酯80。對於第二錠劑調配物，經噴霧乾燥之粉末含有17.5重量%化合物I、72.5重量%共聚維酮、7重量%丙二醇單月桂酸酯及3重量%維生素E TPGS。對於兩種調配物，均使用丙酮作為噴霧乾燥之溶劑。
進一步在真空下乾燥經噴霧乾燥之粉末以移除殘餘溶劑。將經真空乾燥之粉末與微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、預膠凝化澱粉、交聯羧甲纖維素鈉、膠體二氧化矽及硬脂醯基反丁烯二酸鈉摻合。視情況經由碾壓將此摻合物乾式粒化，隨後研磨，得到顆粒。隨後將所得顆粒再與硬脂醯基反丁烯二酸鈉摻合，隨後壓縮成最終錠劑劑型。
使用熔融擠壓將化合物I與利托那韋共擠壓。製備四個擠出物，隨後研磨且填充至膠囊中。第一擠出物含有重量比為10:5:77:5:3之化合物I、利托那韋、共聚維酮、lauroglycol FCC及維生素E TPGS(下文之調配物1)。第二擠出物含有重量比為15:7.5:67.5:10之化合物I、利托那韋、共聚維酮及聚山梨醇酯80(下文之調配物2)。第三擠出物含有重量比為10:5:79:4:2之化合物I、利托那韋、共聚維酮、lauroglycol FCC及維生素E TPGS(下文之調配物3)。第四擠出物含有重量比為15:7.5:69.5:5:3之化合物I、利托那韋、共聚維酮、lauroglycol FCC及維生素E TPGS(下文之調配物4)。此等擠出物膠囊各含有50 mg化合物I及25 mg利托那韋。
亦使用熔融擠壓分別擠壓化合物I及利托那韋。化合物I擠出物含有重量比為15:76:5:3:1之化合物I、共聚維酮、Lauroglycol FCC、維生素E TPGS及aerosil。利托那韋擠出物含有重量比為15:74:10:1之利托那韋、共聚維酮、span 20及aerosil。將兩種擠出物研磨，混合在一起，隨後共壓縮成錠劑。各錠劑含有100 mg化合物I及50 mg利托那韋(下文之調配物5)。
單次經口投藥之後，在米格魯犬(Beagle dog)中評定擠出物膠囊及共壓縮錠劑之生物可用性。所投劑量為每隻動物100 mg化合物I及50 mg利托那韋。該研究中使用四隻犬(兩隻為雄性犬且兩隻為雌性犬)。給藥之前30分鐘，各犬接受皮下給與組織胺(100 μg/kg，0.05 ml/kg水溶液)。參見Kahlson等人，J PHYSIOL 174:400-416(1964)；及Akimoto等人，EUR J PHARM BIOPHARM 49:99-102(2000)。在不同週單次經口給與各犬調配物1-5，每週投與一單次劑量。劑量給與之後0.33、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣品，且通過LC-MS/MS分析化合物I及利托那韋。
對於調配物1-5，在10 mg/kg劑量下，化合物I之平均經劑量校正AUC∞
值分別為183.6、131.6、188.9、190.3及299.1 μg‧h/ml。對於調配物1-5，在10 mg/kg劑量下，化合物I之平均經劑量校正Cmax
值分別為28.5、24.5、23.6、26.8及43.3 μg/ml。
對於調配物1-5，在5 mg/kg劑量下，利托那韋之平均經劑量校正AUC∞
值分別為3.9、2.8、2.4、1.3及3.4 μg‧h/ml。對於調配物1-5，在5 mg/kg劑量下，利托那韋之平均經劑量校正Cmax
值分別為1.1、0.8、0.7、0.5及1.1 μg/ml。
本發明之先前描述提供說明及描述，但並不意欲為詳盡的或限制本發明至所揭示之精確說明及描述。根據上述教示可進行修改及變化，或修飾及變化可由本發明之實踐獲得。因此，應注意，本發明之範疇由申請專利範圍及其等效物界定。
Claims (20)
- 一種固態組合物，其包含：(1)非晶形式之(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；(2)醫藥學上可接受之親水性聚合物；及(3)醫藥學上可接受之界面活性劑。
- 如請求項1之組合物，其包含包括以下之固態分散體：(1)該(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺或該其醫藥學上可接受之鹽，及(2)該聚合物。
- 如請求項2之組合物，其中該聚合物之Tg 為至少50℃。
- 如請求項3之組合物，其中該界面活性劑之HLB值為至少10。
- 如請求項4之組合物，其進一步包含HLB值低於10之另一界面活性劑。
- 如請求項3之組合物，其中該固態分散體為進一步包含該界面活性劑之非晶形固態分散體。
- 如請求項3之組合物，其中該聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物。
- 如請求項2之組合物，其中該聚合物為共聚維酮(copovidone)。
- 如請求項8之組合物，其中該界面活性劑為丙二醇月桂酸酯。
- 如請求項9之組合物，其進一步包含D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。
- 如請求項8之組合物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯。
- 如請求項8之組合物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯80。
- 如請求項8之組合物，其中該固態分散體為非晶形固態分散體。
- 如請求項8之組合物，其中該固態分散體為包含該界面活性劑之固溶體。
- 如請求項1之組合物，其進一步包含利托那韋(ritonavir)。
- 如請求項2之組合物，其中該固態分散體進一步包含利托那韋。
- 如請求項6之組合物，其中該固態分散體進一步包含利托那韋。
- 如請求項14之組合物，其中該固溶體進一步包含利托那韋。
- 一種製備如請求項1之組合物的方法，其包含使液態溶液中之溶劑乾燥，其中該溶液包含：(1)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；(2)該聚合物；及(3)該界面活性劑。
- 一種製備如請求項1之組合物的方法，其包含使熔融物固化，其中該熔融物包含：(1)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；(2)該聚合物；及(3)該界面活性劑。
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