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CN110769814B - 具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中链甘油三酯(MCT)的高载药量组合物和使用这类组合物以有效升高酮体浓度用量的治疗方法，以便治疗与减少的神经元代谢相关的病症例如阿尔茨海默病的方法。

Description

具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法
发明领域
本公开涉及包含高载药量的中链甘油三酯的药物组合物以及制备这类组合物的方法和使用这类组合物的方法。
发明背景
中链甘油三酸酯(MCT)由链长在5和12个碳之间的脂肪酸组成。MCT已被广泛研究并且具有已知的营养和药物用途。MCT具有在室温下为液态的熔点。此外，MCT相对较小，在生理条件下可电离，并且通常可溶于水溶液中。
当被预期用作药物组合物时，将在室温下以液体形式存在的活性成分(例如MCT)的组合物制备成固体剂型通常更合乎需求。
因此，本领域中对MCT的固体剂型组合物，特别是对具有对于药用而言足够高的活性成分比赋形剂水平(在本申请中称为载药量)存在需求。
发明概述
在一方面，本公开涉及固体药物组合物，其包含高载药量的活性剂，该活性剂包含MCT，例如辛酸甘油三酯；至少一种表面活性剂；吸附剂和成膜聚合物。该组合物还可以包括辅助表面活性剂。在一些实施方案中，所述的固体组合物包含至少两种表面活性剂。在一些实施方案中，所述的活性剂基本上由MCT，例如辛酸甘油三酯组成。在某些实施方案中，所述的固体组合物为自乳化的喷雾干燥的组合物。
在某些方面，所述的活性剂包含MCT或基本上由MCT组成，MCT的含量为总组合物的重量的至少约35％、至少约40％、约40％至约65％等。在某些实施方案中，MCT为辛酸甘油三酯。
在其它方面，所述的至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合。在某些实施方案中，所述的固体组合物包含至少两种表面活性剂，其可以选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合。在某些实施方案中，所述至少两种表面活性剂的至少一种为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯硬脂酸酯表面活性剂。所述的至少两种表面活性剂相对于彼此可以以2:1至1:1之比存在。
在某些方面，所述的吸附剂为二氧化硅化合物，例如胶态二氧化硅
Figure BDA0002243562850000021
无定形硅胶
Figure BDA0002243562850000022
Figure BDA0002243562850000023
颗粒状二氧化硅
Figure BDA0002243562850000024
二氧化硅气凝胶、偏硅酸镁铝
Figure BDA0002243562850000025
硅酸钙
Figure BDA0002243562850000026
和有序中孔型硅酸盐。
在某些方面，所述的成膜聚合物可以为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、不同分子量(例如，10000、40000、70000、500000等)的葡聚糖等。在某些实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP或PVP-VA，在其它实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP-VA。
在另外的方面，本公开的固体药物组合物可以包含喷雾干燥的颗粒，该颗粒具有约5微米至约50微米直径、约5微米至约30微米直径、约5微米至约20微米直径、约5微米至约10微米直径等的平均直径。
在另外的方面，本公开的固体药物组合物在含水应用环境中形成乳剂，其在环境条件下稳定至少约4小时。在某些实施方案中，该乳剂可以具有小于约1000纳米，但大于约100纳米，例如约100纳米至500纳米、约200纳米至约300纳米、约160纳米至约190纳米等的平均液滴直径。
在另外其他方面，本公开涉及治疗有此需要的受试者中与认知功能下降相关的疾病或障碍的方法，该方法包括以有效升高所述受试者中的酮体浓度从而治疗所述疾病或障碍的量向所述的受试者施用本公开的自乳化的喷雾干燥药物组合物。在某些实施方案中，与认知功能下降有关的疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病和年龄有关记忆障碍。
在其它方面，本公开涉及制备本公开的自乳化的喷雾干燥的药物组合物的方法。在一个实施方案中，将所述的成膜聚合物在吸附剂之前加到溶液中以形成喷雾干燥的药物组合物。
虽然公开了多个实施方案，但是根据以下详细说明，本公开的其他实施方案对于本领域技术人员将变得明显，以下详细说明显示并描述了本公开的示例性实施方案。将会认识到，本发明能够在各方面进行改变而全部不脱离本公开的精神和范围。因此，以下详细本质上应被看作是举例说明而非限制。
附图简述
图1举例说明用于制备本公开的药物组合物的典型过程。
图2A-2C举例说明根据本公开实施方案的60％(A图)、50％(B图)和60％(C图)API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像。
图3举例说明在制备本公开的药物组合物中成分添加的典型次序。
图4A-4B举例说明由本公开的典型组合物形成的乳剂的粒度分布(A图)以及根据本公开的实施方案由45％API喷雾干燥的组合物形成的乳剂的粒度分布和pH稳定性(B图)。
图5举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物的DSC热分析图重合。
图6A-6B举例说明根据本公开的实施方案的40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像。
图7举例说明根据本公开的实施方案的通过Malvern激光衍射测定的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒的粒度分布。
图8举例说明根据本公开的实施方案的含量测定/纯度样品的有代表性的色谱图。
图9举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物、F-11(NADDs-11)和Miglyol 808油的消化pH滴定曲线。
图10举例说明根据本公开的实施方案由40％和45％API喷雾干燥的组合物@0.1gA/mL形成的乳剂的液滴大小分布。
图11A-11D举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像(A图，起始；B图，在5℃2周后；C图，在25℃/60％RH 2周后；D图，在40℃/75％RH 2周后)。
图12A-12C举例说明根据本公开的实施方案的40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒在2周时的粒度分布，以及数据表(C图)。
图13A-13D举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像(A图，起始；B图，在5℃1个月后；C图，在25℃/60％RH 1个月后；D图，在40℃/75％RH 1个月后)。
图14A-14C举例说明根据本公开的实施方案的1个月稳定性储存后40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒的粒度分布，以及数据表(C图)。
图15A-15D举例说明根据本公开的实施方案由40％(A图，起始；B图，在环境条件下4-24小时后)和45％(C图，起始；D图，在环境条件下4-24小时后)API喷雾干燥的组合物形成的乳剂的液滴大小分布。
发明详述
作为背景，中链甘油三酸酯(“MCT”)以不同于更常见的长链甘油三酸酯(LCT)的方式被代谢。特别地，当与LCT相比时，MCT更易于消化以释放中链脂肪酸(MCFA)，其表现出肝门吸收增加并且进行专性氧化作用。相对于LCT，MCT的小尺寸和降低的疏水性增加了消化和吸收的速率。摄入MCT时，它们首先要被脂肪酶加工，脂肪酶从甘油骨架上裂解脂肪酸链。十二指肠前的某些脂肪酶相对于LCT优先水解MCT，然后释放的MCFA部分被胃粘膜直接吸收。那些在胃中未被吸收的MCFA被直接吸收到门静脉中，并且不会被组装成脂蛋白。由于血液运输比淋巴运输要快得多，因此MCFA迅速到达肝脏。在肝脏中MCFA发生专性氧化。
相反，源自正常饮食脂肪的长链脂肪酸(LCFA)被重新酯化成LCT，并被包装成乳糜微粒以在淋巴中运输。相对于MCT，这极大地减慢了LCT的代谢。在进食状态下，LCFA在肝脏中几乎不发生氧化，这主要是由于丙二酰-CoA的抑制作用所致。当条件有利于脂肪储存时，丙二酰-CoA被生产为脂肪生成的中间体。丙二酰-CoA变构抑制肉碱棕榈酰基转移酶I，从而抑制LCFA转运到线粒体中。这种反馈机制防止了脂肪分解和脂肪生成的无效循环。
MCFA在很大程度上不受控制LCFA氧化的规则约束。MCFA无需使用肉碱棕榈酰基转移酶I即可进入线粒体，因此MCFA绕过此调节步骤并且被氧化，与生物体的代谢状态无关。重要的是，由于MCFA迅速进入肝脏并且被迅速氧化，因此容易从MCFA中产生大量的酮体。因此，口服大剂量的MCT(例如，约20毫升至40毫升)将导致持续的高酮血症。
在本公开的某些方面，已经发现，可以通过在向患者递送药物组合物之前或向患者递送药物组合物之时将用于递送MCT的药物组合物乳化，提高MCT的生物利用度。不想受此限制，脂质的乳化增加了脂肪酶作用的表面积，导致体内中链脂肪酸的水解和释放更加迅速。
总的说来，本公开涉及包含高载量的含有至少一种MCT的活性剂的固体药物组合物以及制备和使用这类组合物的方法。在某些实施方案中，MCT为如本申请中所述的辛酸甘油三酯。
在某些方面，所述的固体药物组合物包含喷雾干燥的颗粒，其在含水应用环境中例如在水中或在被施用于含水应用环境时被重构成乳剂(“自乳化”)。在某些实施方案中，所述喷雾干燥的颗粒包含纳米-吸附剂，在喷雾干燥的颗粒形成过程中，其为包含至少一种MCT的活性剂提供高表面积固体支持，且此后在乳化过程中将所述至少一种MCT释放至溶液。
在某些方面，本公开的固体药物组合物为自乳化的喷雾干燥的药物组合物，其包含高载药量的包含MCT(例如，辛酸甘油三酯)的活性剂、至少一种表面活性剂、吸附剂和成膜聚合物。在某些实施方案中，所述的药物组合物可以包含至少两种表面活性剂。所述的药物组合物还可以包括辅助表面活性剂。所述的药物组合物还可以包括另外的赋形剂，例如香味增强剂和/或味道掩蔽剂。所述的药物组合物可以包含如本申请中所述的用量的成分。
本公开的固体药物组合物提供小的喷雾干燥的颗粒，其在含水应用环境中重构时形成稳定的乳剂。所述的药物组合物包含喷雾干燥的颗粒，其具有小于约50微米直径、约5微米至约50微米直径、约5微米至约30微米直径、约5微米至约20微米直径、约5微米至约10微米直径等的平均粒度。
在某些方面，本公开的药物组合物提供喷雾干燥的颗粒，其形成可流动的粉末。在某些实施方案中，所述可流动的粉末表现出小于约37％的Carr指数和/或小于约1.59的Hausner比。
关于“含水应用环境”，其可以意指体内流体，例如动物，例如哺乳动物，尤其人的胃肠道、真皮下空间、鼻内空间、颊空间、鞘内空间、眼空间、耳内空间、表皮下空间、阴道、动脉和静脉血管、肺道或肌内组织，或测试溶液例如水、磷酸缓冲盐水(PBS)、模型禁食十二指肠(MFD)溶液或模拟进食状态的溶液的体外环境。适合的PBS溶液为包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)，47mM磷酸钾(KH2PO4)，87mMNaCl和0.2mM KCl的水溶液，用NaOH调节至pH 6.5。适合的MFD溶液为相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。用于模拟进食状态的适合溶液是相同的PBS溶液，其中另外存在29.2mM牛磺胆酸钠和5.6mM的1-棕榈酰基-2-油酰基sn-甘油-3-磷酸胆碱。
如本申请中所用，如本领域技术人员所理解的，对含水应用环境的“施用”包括体内使用环境，例如胃肠道，通过摄取或吞咽或其他这类方式递送药物组合物的递送。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)。在含水应用环境是体外的情况下，“施用”是指药物组合物在体外测试介质中的放置或递送。
如本申请中所述，本公开的药物组合物是“自乳化的”。术语“自乳化”是指组合物，当用水或其他含水介质稀释并轻柔混合时，其产生稳定的油/水乳剂，具有小于约5微米，但大于约100纳米的平均液滴直径，并且其通常是多分散的。这样的乳剂是稳定的，这意味着没有明显可检测到的相分离且没有明显可检测到的结晶。如上文所使用的“轻柔混合”在本领域中被理解是指通过轻柔手动(或机器)混合，例如通过在标准实验室混合机器上反复倒置而形成乳剂。不需要高剪切混合来形成乳剂。当被导入人(或其他动物)胃肠道时，这种自乳化组合物通常几乎自发乳化。
如上所述，本公开的药物组合物在含水应用环境中，例如在水中重构时或在体内施用时，形成稳定的乳剂。作为实例，乳剂可以在环境条件下稳定至少约10分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约24小时等。在某些实施方案中，所形成的乳剂在稳定期间不会发生相分离。在某些实施方案中，所述的乳剂可以具有小于约1000纳米，但大于约100纳米，例如约100纳米至500纳米、约200纳米至约300纳米等的平均液滴直径。
在某些实施方案中，所形成的乳剂在胃pH，例如在约1至约3、约1.2至2.9等pH下可以是稳定的。在某些实施方案中，所形成的乳剂在肠和/或结肠pH，例如在约5至约7、约5.5至约6.9等pH下可以是稳定的。在某些实施方案中，在胃pH值在约1/2至约1小时后，所形成的乳剂可能开始分解或相分离，但直到肠或结肠pH值才释放包囊的MCT。在这方面，不想受理论限制，体外消化测定法表明所包囊的MCT在肠和/或结肠pH从乳剂中释放，这是脂质消化酶的主要位置。根据本公开的某些方面，鉴于脂质消化酶定位于这些区域中，MCT在肠和/或结肠中而不是在胃中的优先释放可以增加MCT的生物利用度。
再次，不想受理论限制，与未配制的MCT油的标准施用相比，MCT在肠和/或结肠中的优先释放可提供减少的胃部不适和相关不良事件。此外，与未配制的MCT油的标准施用相比，MCT的生物利用度提高通常可导致体内酮体产生增加。
在某些实施方案中，所述的药物组合物可以包含总组合物的至少约30％重量、总组合物的至少约35％、总组合物的至少约40％重量、总组合物的约30％重量至总组合物的约65％重量、总组合物的约30％重量至总组合物的约60％重量、总组合物的约35％重量至总组合物的约60％重量、总组合物的约40％重量至总组合物的约55％重量、总组合物的约40％重量至总组合物的约50％重量等的高载药量的活性剂，该活性剂包含至少一种MCT例如辛酸甘油三酯或基本上由至少一种MCT例如辛酸甘油三酯组成。
如本申请中所用，除非另有指定，否则“％重量”是指“总组合物的％重量”。
在某些方面，本公开的固体药物组合物可以包含高载药量的活性剂，该活性剂包含至少一种MCT或基本上由至少一种MCT组成，至少一种或两种表面活性剂，吸附剂和成膜聚合物。所述的药物组合物还可以包括辅助表面活性剂。
在本公开的某些方面，MCT是指与三个脂肪酸分子连接的任何甘油分子，每个脂肪酸分子具有5-12个碳的碳链。在某些实施方案中，所述的药物组合物可以包含由如下通式表示的MCT：
Figure BDA0002243562850000091
其中R1、R2和R3为在酯化成甘油骨架的碳骨架上具有5-12碳的脂肪酸。
本公开的MCT可以通过本领域中已知的任何方法制备，例如直接酯化，重排，分级分离，酯交换等。MCT的来源包括任何适合的来源，半合成的、合成的或天然的来源。MCT的天然来源的例子包括植物来源，例如椰子和椰子油，棕榈仁和棕榈仁油；以及动物来源，例如来自多个物种的任一物种例如山羊的乳品。例如，可以通过植物油例如椰子油重排来制备脂质。链长的长度和分布可能会因来源油的不同而异。例如，含有1-10％C6、30-60％C8、30-60％C10、1-10％C10的MCT通常来源于棕榈油和椰子油。
根据本公开的某些实施方案，本公开的固体药物组合物可以包含活性剂，该活性剂含有MCT或基本上由MCT组成，所述的MCT在R1、R2和R3上具有大于约95％，例如98％C8并且在本申请中被称为辛酸甘油三酯(“CT”)。CT的典型来源包括
Figure BDA0002243562850000092
808或
Figure BDA0002243562850000093
895。在某些方面，CT可以从椰子或棕榈仁油中获得，其是通过辛酸半合成酯化为甘油等制成的。
在其它实施方案中，所述的固体药物组合物可包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3为含有六碳主链(三-C6:0)的脂肪酸。在许多动物模型系统中，三-C6:0MCT被胃肠道非常迅速吸收。高吸收速率导致肝脏的快速灌注和有效的生酮反应。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3为含有8-碳主链(三-C8:0)的脂肪酸。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3为含有10-碳主链(三-C10:0)的脂肪酸。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可包含MCT，其中R1、R2和R3为C8:0和C10:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可以包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3为C6:0、C8:0、C10:0和C12:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可以包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中大于95％的R1、R2和R3的长度为8个碳。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可以包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3碳链为6-碳或10-碳链。在另一个实施方案中，所述的药物组合物可以包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中约50％的R1、R2和R3的长度为8个碳，且约50％的R1、R2和R3的长度为10个碳。在一个实施方案中，所述的药物组合物可以包含含有MCT或基本上由MCT组成的活性剂，其中R1、R2和R3为6、7、8、9、10或12个碳链长度或其混合物。
如上所讨论，在某些实施方案中，所述的固体药物组合物可以包括至少一种或两种表面活性剂。不想受限制，表面活性剂通常可以促进高载药量的MCT的乳化。作为实例，表面活性剂可以选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，
Figure BDA0002243562850000101
RH 40)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，Gelucire 48/16)、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱(例如，
Figure BDA0002243562850000102
90G)的至少一种及其组合。在某些实施方案中，表面活性剂的至少一种为聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，来源于氢化蓖麻油和环氧乙烷的聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如
Figure BDA0002243562850000103
RH 40)或聚氧乙烯羟基硬脂酸酯表面活性剂。可以使用任意适合量的表面活性剂来实现期望的MCT乳化。在某些实施方案中，表面活性剂的存在量各自可以为至少约2.0％、至少约2.5％、约2.0wt％至约10.0wt％、约2.5wt％至约6.0wt％、约2.5wt％至约3.0wt％等。在某些实施方案中，当存在至少两种表面活性剂时，表面活性剂可以以1：1至2：1的比例，1：1的比例等(彼此相对)存在。
在某些方面，本公开的固体药物组合物还包括至少一种辅助表面活性剂。所述辅助表面活性剂可以是本领域中已知的用于促进表面活性剂活性以提供期望的乳剂形成和稳定作用的任意适合的辅助表面活性剂。在某些实施方案中，所述的辅助表面活性剂可以是甘油酯或丙二醇酯，例如辛酸、月桂酸或硬脂酸的甘油酯或丙二醇酯，例如辛酸甘油酯，单辛酸甘油酯，单油酸甘油酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，丙二醇单月桂酸酯及其组合。在某些方面，所述的辅助表面活性剂可以是辛酸的甘油酯的共混物，例如单酯含量为至少约80％(例如，
Figure BDA0002243562850000111
308或
Figure BDA0002243562850000112
808G)。可以使用任意适合量的辅助表面活性剂来实现期望的表面活性剂的活性。在某些实施方案中，辅助表面活性剂可以以3：1至1：1、2:1之比等(相对于每种表面活性剂)存在。在某些实施方案中，辅助表面活性剂可以以约2.0wt％至约10.0wt％、约2.5wt％至约6.0wt％、约3.0wt％至约6.0wt％等的量存在。
在某些方面，本公开的固体药物组合物还包括吸附剂。在某些实施方案中，该吸附剂是二氧化硅化合物，例如胶态二氧化硅
Figure BDA0002243562850000113
无定形硅胶
Figure BDA0002243562850000114
颗粒状二氧化硅
Figure BDA0002243562850000115
二氧化硅气凝胶，偏硅酸镁铝
Figure BDA0002243562850000116
硅酸钙
Figure BDA0002243562850000117
和有序中孔型硅酸盐。所述的吸附剂可以以任意适合量存在于组合物中以提供期望的流动性。例如，在某些实施方案中，吸附剂可以以至少约2％重量、至少约5％重量、至少约10％重量、至少约15％重量、至少约20％重量、至少约25％重量、至少约30％重量、约2.0％至约30％重量、约2.0％至约20％重量等的量存在。
在某些方面，本公开的固体药物组合物包括成膜聚合物。成膜聚合物可以是本领域中已知提供期望的喷雾干燥颗粒形成的任意适合的成膜聚合物。作为实例，成膜聚合物可以为PVP(聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮)；PVA(聚乙烯醇)；聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA，共聚维酮)；不同分子量的葡聚糖(例如，10000，40000，70000，500000等，1-70级)；羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)；醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基纤维素(HPC)；甲基纤维素(MC)；羟乙基纤维素(HEC)；羧甲基纤维素(CMC)；乙基纤维素(GRAS 470)；阿拉伯胶；壳聚糖；明胶；不同分子量的聚乙二醇(PEG)；不同分子量的聚氧化乙烯(PEO)；黄原胶；角叉菜胶；槐豆胶；藻酸钾或藻酸钠；淀粉；琼脂等。在某些实施方案中，所述的成膜聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，不同分子量的葡聚糖(例如，10000、40000、70000、500000等)等。在某些实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP或PVP-VA，在其他实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP-VA。成膜聚合物可以以足以提供期望的喷雾干燥的颗粒形成的量存在。例如，在某些实施方案中，所述的成膜聚合物可以以至少约5％重量、至少约8％重量、至少约10％重量、至少约15％重量、至少约20％重量、至少约25％重量、至少约30％重量、约8％重量至约30％重量等的量存在。
在某些实施方案中，所述的固体药物组合物可包含高载药量的活性剂，该活性剂包含至少一种MCT例如辛酸甘油三酯或基本由至少一种MCT例如辛酸甘油三酯组成；至少一种或两种表面活性剂；吸附剂；以及成膜聚合物。固体药物组合物可进一步包含如本申请中所述的辅助表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂的至少一种可以为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯羟基硬脂酸酯表面活性剂，其存在量为至少2.5％重量。在某些实施方案中，所述的吸附剂可以是二氧化硅化合物，例如胶态二氧化硅，其存在量可以为至少约2％重量。在某些实施方案中，所述的成膜聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，在其他实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP-VA，其存在量可以占总组合物的至少约8％重量。
可以使用任何用于制备本公开的药物组合物的适合方法。在本公开的某些方面，已经发现可通过改变制备工艺和喷雾干燥条件来控制再现性、粒度和形态以及收率。
例如，参照图1，举例说明了用于制备本公开药物组合物的典型喷雾干燥过程100。在步骤102，制备脂质混合物，其中向适合的脂质混合物制备容器中添加MCT和至少两种表面活性剂。搅拌脂质混合物并且加热至适合的温度以溶解成分，例如室温至约100℃，更具体地约70℃。此后，可以加入任意辅助表面活性剂，并且可以混合脂质混合物，同时维持温度足以使全部成分溶解的时间，例如至少30-120分钟，更具地约90分钟。然后一旦全部成分溶解，让脂质混合物冷却至室温。
在步骤104，在单独的溶液制备容器中，添加溶剂，例如纯水并开始搅拌。在步骤106，将任何任选的成膜聚合物添加到溶液制备容器中的溶剂中，并搅拌混合足够的时间以使成膜聚合物溶解在溶剂中，例如至少30-120分钟。在步骤108，将吸附剂添加到溶液制备容器中并搅拌混合，直到吸附剂被完全润湿，例如至少15-120分钟。在其它实施方案中，不执行步骤106(即不添加任何任选的成膜聚合物)，同时执行步骤106和108，或者在步骤106之前执行步骤108。在该方面，在某些实施方案中，发现如果在在溶剂中将吸附剂湿润之前将任何任选的成膜聚合物溶解在溶剂中，例如水或乙醇中，则可以改善制备加工性。在某些情况下，发现如果在用溶剂湿润流动剂之后添加任何任选的成膜聚合物，则溶液形成难以喷雾干燥的稠凝胶。
在步骤110，将来自步骤102的脂质混合物搅拌下加到来自步骤108的溶液容器中的混合物中。可以用溶剂冲洗脂质混合物容器，以确保将所有脂质混合物转移至溶液容器中。或者，可以将溶液混合物(吸附剂/成膜聚合物)添加到脂质混合物容器中。在另一个实施方案中，可以将溶剂、任选的成膜聚合物和吸附剂直接添加到脂质混合物容器中。混合溶液直至所有成分形成最终溶液制备物/乳剂，例如至少10-120分钟。然后在步骤112喷雾干燥来自步骤110的最终溶液制备物/乳剂。
以将任何适合的喷雾干燥条件用于获得期望的颗粒形态。例如，在小试规模下，可以使用约10-50PSI的雾化压力，约5-40ml/min的进料速率和约15-25wt％或更高的固体载量。可以使用约100℃至约175℃的入口温度和约50℃至约65℃的出口温度。在喷雾干燥运行的持续时间内可以采用连续混合以保持吸附剂悬浮。典型的方法可以使用实验室规模的喷雾干燥器以150-kg/hr的干燥-气流量进行。根据本公开的方法，收率可以在75-105％之间。
在某些方面，本公开涉及治疗有需要的受试者中与认知功能下降相关的疾病或障碍的方法，该方法包括以有效升高所述受试者中酮体浓度的量向该受试者施用本公开的药物组合物，从而治疗所述疾病或障碍。在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以在生酮饮食的环境之外施用。例如，在本公开的上下文中，碳水化合物可以与本申请中所公开的药物组合物同时消费。
根据本公开的某些方面，所述与认知功能下降相关的疾病和障碍包括：h年龄相关记忆障碍(AAMI)，阿尔茨海默病(AD)，帕金森氏病，弗里德里希共济失调(FRDA)，GLUT1缺陷性癫痫，矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等。
在另一个实施方案中，患者患有由神经元代谢减少引起的疾病相关的认知功能下降，例如，与阿尔茨海默病(AD)，帕金森氏病，弗里德里希共济失调(FRDA)，GLUT1缺陷性癫痫，矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等有关的认知功能下降，或处于发生该认知功能下降的风险中。
如本申请中所用，神经元代谢减少是指可能导致神经元代谢减少的所有可能的机制。这些机制包括但不限于线粒体功能障碍，自由基攻击，活性氧种类(ROS)生成，ROS诱导的神经元凋亡，葡萄糖转运或糖酵解不良，膜离子电势失衡，钙通量功能障碍等。
根据本发明，高血酮水平将为具有葡萄糖代谢受损的脑细胞提供能量来源，导致认知功能的改善性能。如本申请中所用，“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指任何哺乳动物，包括人，他们可能受益于与神经元代谢减少有关或由其引起的疾病和病症的治疗。
“有效量”是指有效实现特定生物学结果的本申请中所述的化合物、材料或药物组合物的量。可以通过来自至少一种神经心理学试验的改进结果来评估治疗上述病症的有效性。这些神经心理学试验是本领域中已知的，并且包括临床变化的总体印象(CGIC)，莱氏听觉言语学习试验(RAVLT)，姓名联想试验(FLN)，电话拨号试验(TDT)，记忆评定诊所自测评分量表(MAC-S)，符号数字编码(SDC)，SDC延缓回忆任务(DRT)，分配性注意试验(DAT)，视觉序列比较(VSC)，DAT双重任务(DAT Dual)，简短精神状态检查(MMSE)和老年抑郁量表(GDS)等。
术语“认知功能”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括但不限于以下的至少一种：心理稳定性，记忆/回忆能力，解决问题的能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识。“增强的认知功能”或“改善的认知功能”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括但不限于以下的至少一种的任何改善：心理稳定性，记忆/回忆能力，问题解决能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识，其可以通过本领域中适合的任何方式测定。“认知功能降低”或“认知功能受损”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动的任何下降。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包含确定患者的基因型或特定等位基因。在一个实施方案中，确定患者的载脂蛋白E基因的等位基因。已经发现，当用MCT诱导酮体水平升高时，非E4携带者的表现优于具有E4等位基因的携带者。而且，那些具有E4等位基因的人具有较高的禁食酮体水平，并且该水平在两个小时的时间间隔内持续上升。因此，E4携带者可能需要更高的酮水平或增加使用现有酮体能力的药剂。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物通过口服施用。治疗剂的治疗有效量可以是足以产生所期望的效果的任何量或剂量，并且部分取决于病症的严重程度和阶段，患者的大小和状况以及本领域技术人员已知的其他因素。如本申请中其他部分所讨论的，所述的剂量可以以单剂量或几个剂量的形式给予，所述的几个剂量例如在几周过程中分次给予。
在一个实施方案中，以将血酮体增加至治疗和/或预防任何与疾病相关或年龄相关的认知下降(例如AD，AAMI等)发生所需水平所需的剂量施用本公开的药物组合物。本领域技术人员可以确定适当的剂量。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物的口服施用导致高酮血症。在一个实施方案中，即使在葡萄糖存在的情况下，高酮血症也导致酮体也被利用为大脑提供能量。另外，高酮血症导致脑血流量显著增加(39％)(Hasselbalch，S.G.等人，Changes incerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia，Am J Physiol，1996，270:E746-51)。据报道，高酮血症减轻正常人与系统性低血糖有关的认知功能障碍(Veneman，T.等人，Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemiaon symptoms，cognitive dysfunction and counterregulatory hormone responsesduring hypoglycemia in normal humans，Diabetes，1994，43:1311-7)。请注意，系统性低血糖不同于任何与疾病相关或年龄相关的认知能力下降(例如，AD，AAMI等)中发生的葡萄糖代谢的局部缺陷。
例如，可以每月一次，每周一次，每天一次或每天多次在根据需要或期望的基础上施用。类似地，施用可以是每隔一天、一周或一个月，每三天、一周或一个月，每四天、一周或一个月等进行。每天可以施用多次。当用作普通饮食要求的补充剂时，可将组合物直接施用于患者，或以其他方式每天与进食或食物接触或混合。
在一个实施方案中，本申请中提供的药物组合物旨在用于“长期”消费，有时在本申请中称为“延长”期限。本申请中所用的“长期”施用通常是指超过一个月的期限。超过两个、三个或四个月的期限构成了本发明的一个实施方案。还包括的是包含更延长期限的实施方案，它们包括长于5、6、7、8、9或10个月。还包括超过11个月或1年的期限。本申请还考虑了超过1、2、3年或更多年的更长期限。本申请中所用的“定期基础”是指至少每周一次，以组合物给药或消费组合物。包括更频繁的给药或消费，例如每周两次或三次。还包括包含每天至少一次消费的方案。本领域技术人员将理解，所获得的酮体或特定酮体的血液水平可能是给药频率的有价值的量度。本申请中可以将允许被测量化合物的血液水平维持在可接受的范围内的任何频率(无论是否在本申请中明确举例说明)认为是有用的。本领域技术人员将理解，给药频率是所消费或施用的组合物的函数，并且一些组合物可能需要更频繁或更不频繁施用以维持被测量化合物(例如，酮体)的所期望的血液水平。
例如，可以作为患者治疗方案的一部分定期进行施用。治疗方案可以包含导致患者定期以有效增强患者的认知功能、记忆和行为的量摄入本公开的药物组合物。定期摄入可以是每天一次，或者每天两次，三次，四次或更多次，以每天或每周为基础进行。类似地，定期施用可以是每隔一天或周，每三天或周，每四天或周，每五天或周，或每六天或周，并且在这种方案中，施用可以每天多次。如本申请中所举例说明的，定期施用的目标在于为患者提供最佳剂量的本公开的药物组合物。
本发明的组合物，例如包含MCT的组合物的剂量可以用有效增加患有神经元代谢降低的疾病的患者的认知能力(例如在患有任何疾病相关或年龄相关的认知能力下降的患者中，例如AD，AAMI等)的量施用。
在一个实施方案中，本发明的组合物导致体内酮浓度升高，并且在该实施方案中，以有效诱导高酮血症的量施用所述组合物。在一个实施方案中，高酮血症导致酮体被用于脑中的能量。
在一个实施方案中，所述的组合物增加了哺乳动物或患者体内至少一种类型酮体的循环浓度。在一个实施方案中，循环酮体是D-β-羟基丁酸酯。可以在施用后多个时间测量循环酮体的量，并且在一个实施方案中，在一个预计接近血液中峰值浓度的时间测量，但也可以在预计峰值血液浓度水平之前或之后测量。然后可选地调整这些离峰时间测量的量，以反映预计峰值时间时的预测水平。在一个实施方案中，预计峰值时间为约2小时。峰值循环血液水平和时机可根据本领域技术人员已知的因素而变化，包括本领域技术人员已知的个体消化率，食物、饮料等的共摄取或摄取前或摄取后等。在一个实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸酯峰值血液水平为约0.05毫摩尔浓度(mM)至约50mM。确定D-β-羟基丁酸酯的血液水平是否升高至约0.05至约50mM的另一种方法是测量D-β-羟基丁酸酯的尿排泄量为在约5mg/dL至约160mg/dL的范围内的值。在其它实施方案中，峰值血液水平升高至约0.1至约50mM、约0.1至约20mM、约0.1至约10mM、约0.1至约5mM，更优选升高至约0.15至约2mM、约0.15至约0.3mM和约0.2至约5mM，尽管如上所述根据组合物和宿主的不同必然会发生变化。在其它实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸酯的峰值血液水平为至少约0.05mM、至少约0.1mM、至少约0.15mM、至少约0.2mM、至少约0.5mM、至少约1mM、至少约1.5mM、至少约2mM、至少约2.5mM、至少约3mM、至少约4mM、至少约5mM、至少约10mM、至少约15mM、至少约20mM、至少约30mM、至少约40mM和至少约50mM。
本发明组合物的化合物即能够以有效用于治疗或预防由神经元代谢减少引起的认知功能丧失的量升高酮体浓度的化合物的有效剂量对于本领域技术人员而言是明显的。如上所讨论，可以根据所公开的血酮水平确定这种有效量。如果能够提高酮体浓度的化合物是MCT，则MCT剂量，在一个实施方案中，为约0.05克/千克/天至约10克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述的剂量为约0.25克/千克/天至约5克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述的剂量为约0.5克/千克/天至约2克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述的剂量为约0.1克/千克/天至约2克/千克/天。在其它实施方案中，MCT的剂量为至少约0.05克/千克/天、至少约0.1克/千克/天、至少约0.15克/千克/天、至少约0.2克/千克/天、至少约0.5克/千克/天、至少约1克/千克/天、至少约1.5克/千克/天、至少约2克/千克/天、至少约2.5克/千克/天、至少约3克/千克/天、至少约4克/千克/天、至少约5克/千克/天、至少约10克/千克/天、至少约15克/千克/天、至少约20克/千克/天、至少约30克/千克/天、至少约40克/千克/天和至少约50克/千克/天。
便利的单位剂量容器和/或组合物包括喷雾干燥的颗粒的小袋或容器、片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖、营养棒、营养饮料、计量喷雾剂、霜剂和栓剂等。所述的组合物可以与药学上可接受的赋形剂例如明胶、油和/或其他药物活性剂组合。例如，所述的组合物可以有利地与不同于主题化合物的其他治疗剂或预防剂组合和/或组合使用。在许多情况下，与主题组合物联合施用增强这类药剂的功效。例如，所述的化合物可以有利地与抗氧化剂、增强葡萄糖利用效率的化合物及其混合物结合使用。
可以根据每千克体重(BW)哺乳动物MCT的克数测定MCT的每日剂量。MCT的每日剂量可以在约0.01克/千克至约10.0克/千克BW哺乳动物。优选地，MCT的每日剂量为约0.1克/千克至约5克/千克BW哺乳动物。更优选地，MCT的每日剂量为约0.2克/千克至约3克/千克哺乳动物。还更优选地，MCT的每日剂量为约0.5克/千克至约2克/千克哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与碳水化合物共同施用，或者与碳水化合物共同配制。碳水化合物可以包括超过一种类型的碳水化合物。适合的碳水化合物在本领域中是已知的，并且包括单糖，例如葡萄糖，果糖，蔗糖等，其来自常规来源，例如玉米糖浆，甜菜等。如果共同配制，则碳水化合物的使用量可以包括至少约0.1克、至少约1g、至少约10克、至少约50克、至少约100克、至少约150克、至少约200克、至少约250克、至少约300克、至少约400克。肉碱的量可以为至少约1克、至少约50克、至少约100克。所述的组合物可包含约15％至约40％的碳水化合物，以干重计。该碳水化合物的来源包括谷粒或谷物，例如大米，玉米，高粱，苜蓿，大麦，大豆，芸苔，燕麦，小麦，或其混合物。所述的组合物还任选地包含其他成分，该其他成分包含碳水化合物，例如干乳清和其他乳制品或副产品。
实施例
提供下列实施例仅用于举例说明目的而不想限制本发明的范围。
实施例1–喷雾干燥的粉末组合物
如本申请中所述制备典型喷雾干燥的粉末组合物并且反映在下表1-1A和1-1B中。
Figure BDA0002243562850000211
表1-1A
Figure BDA0002243562850000221
表1-1B
如图2所示，对典型组合物进行SEM。对所有60％活性成分喷雾均观察到不规则的聚集粒子；对50％活性成分喷雾观察到具有一些粒子融合的离散粒子；且对所有40％活性成分喷雾均观察到离散粒子，与加工条件无关。
如下表1-2A和1-2B中所述，以类似于本申请中关于本公开的典型组合物所述的方式制备了对比组合物。
Figure BDA0002243562850000231
表1-2A
Figure BDA0002243562850000241
表1-2B
如上表中所示，当使用成膜性能差的标准填充剂制备对比例时，该组合物不能提供良好的喷雾干燥的组合物。喷雾干燥的材料或者有油流出，或者形成蜡状固体，并且不能有效地喷雾干燥。甚至使用吸附剂和所期望的表面活性剂比率的组合物也不能提供可被有效喷雾干燥以形成离散粒子的组合物。
实施例2–喷雾干燥的粉末组合物的典型制备
用具体说明的成分添加顺序可以改善本公开的喷雾干燥的粉末组合物的制备。具体而言，发现如果在添加吸附剂之前将成膜聚合物溶解于含水溶剂中，则可以改善制备加工性。有关成分添加顺序的进一步描述参见图3。
如下表2-1中所示，发现如果在用含水溶剂润湿吸附剂之后添加成膜聚合物，则混合物的粘度增加且此后喷雾干燥变得困难。
Figure BDA0002243562850000251
表2-1
如下表2-2中所示，研究了喷雾干燥工艺的其他性质。总的说来，发现喷雾出口温度不会显著影响粉末性能。然而，用较高的雾化观察到了更好的收率和更好的粉末性能。
Figure BDA0002243562850000261
表2-2
实施例3–喷雾干燥的粉末组合物的乳剂
小分布和pH稳定性。通过混合所期望比例的成分制备脂质混合物。以所期望的浓度制备脂质混合物，以1：100的比例用水稀释并振摇15秒，直到形成乳白色乳剂。
过滤样品以除去任何沉淀物，并在水中以0.1克辛酸甘油三酯/毫升制备。在最初pH(4.6)，pH 3.0，pH 2.0和pH 1.2下抽取等分试样。将等分样品在水中稀释1：100，以进行DLS分析。
所有测试的典型组合物(F-3，F-9，F-10和F-11)的液滴大小均形成相似的乳剂，在环境条件下4小时后无明显变化(参见图4A)。此外，如在图4B中所示，45％API乳剂在pH 1.2稳定，乳剂的平均液滴直径为约200纳米至约300纳米。20小时后，液滴大小轻微减小，但变化不显著(数据未显示)。
实施例4–喷雾干燥的粉末组合物和乳剂的表征
制备了本公开的三个典型喷雾干燥的组合物，并且表征了喷雾干燥的组合物和所得到的乳剂。通过热特性(DSC)、形态学(SEM)、粒度分布(PSD)、含水量(KF)、堆积/振实密度(BSV/TSV)、HPLC-CAD测定的效能和纯度表征了喷雾干燥的组合物。通过目测和DLS分析表征了喷雾干燥的组合物在0小时和4小时的可重悬浮性并通过HPLC-CAD测定了所得到的乳剂中API(辛酸甘油三酯)的回收率。另外，通过DLS和光学显微镜评价了喷雾乳剂，并且通过HPLC-CAD评价了单独的原料赋形剂。
制备了三种组合物以评价活性成分载量对收率的影响，以及颗粒形态和质量。表4-1显示了喷雾干燥运行的制备概要。以增加活性成分载量的顺序进行运行。在三次喷雾之间，除组成外所有其他加工参数保持恒定。对于40％和45％API组合物获得了相当的收率，但是，对于50％API组合物观察到了收率降低。由于50％API组合物的低收率，仅进一步表征了40％和45％活性成分组合物。
Figure BDA0002243562850000281
表4-1.喷雾干燥的组合物的制备概述
40％和45％API组合物的表征显示，对于在T0/最初完成的所有分析测试，这两种组合物均表现出相似的特性。通过“挤压试验”对这两种组合物进行定性评估-其中将喷雾干燥的组合物在戴手套的手指之间轻柔挤压-表明与保持干燥和固体的40％组合物相比，45％组合物看起来稍更“蜡状”。对于在任何条件(包括最苛刻的条件40℃/75％RH)下储存的样品，2周稳定性样品的简要分析测试表明与最初值相比无明显变化。
40％和45％API组合物的DSC热分析如图5中所示，其显示两种组合物极为类似。表4-2显示这两种组合物的热事件的概述并且证实它们在凝结和熔化温度方面极为类似。与40％API组合物相比，45％API的焓轻微更高。
Figure BDA0002243562850000291
表4-2.用表显示40％和45％API喷雾干燥的组合物的DSC数据
图6A-6B显示通过SEM观察到的最初形态，表明大部分为离散的球形粒子，对于40％(A图)和45％(B图)API组合物都有一些轻微团聚。对于在任何条件包括40℃/75％RH下储存的样品，2周稳定性样品的简要分析测试表明与最初值相比无明显变化(数据未显示)。
图7显示40％和45％API组合物的粒度分布非常相似，粒子非常小并且在约1至30微米的范围内。表4-3显示了粒径，具体而言D50为约8微米，垮距为1.76-1.77微米。
Figure BDA0002243562850000292
表4-3.通过Malvern激光衍射测定的40％和45％API喷雾干燥的组合物粒子的粒度分布概括
将这两种组合物的BSV/TSV(堆积和振实密度)分析概括在表4-4中。45％API的较低的Carr指数表明，与40％API相比它可能显示流动性稍微改善。
Figure BDA0002243562850000301
表4-4.40％(BREC-1678-034)和45％(BREC-1678-054)API喷雾干燥的组合物的堆积密度和振实密度
含水量显示在表4-5中，表明这两种组合物极为类似且具有极低的含水量。
样品 批号 含水量(％) 标准偏差(n＝3)
40％API BREC1678-034 0.47 0.01
45％API BREC1678-054 0.58 0.01
表4-5.通过KF-Oven法测定的40％和45％API喷雾干燥的组合物的含水量
概括了40％和45％API喷雾干燥的组合物的含量测定和纯度并且将其与对照Miglyol 808油样品比较。表4-6显示，辛酸甘油三酯的效能为约96％-99％且对于对照组合物(油对照，AC-1204)和两种典型组合物是相似的。对于所有组合物，主要杂质C6:C8:C8相似，平均为约0.17％，尽管对于所述的油而言该水平显著更低。对于所有组合物而言，C10:C8:C8杂质为约2.15％，对于所述的油而言为约0.9％。所述组合物的总杂质为约4％，所述油的总杂质为约1.3％。图8中显示了代表性色谱图重合。
Figure BDA0002243562850000311
LOQ>0.05％
*对RRT 0.31&0.34校准来自Capmul 808G的贡献
表4-6.40％和45％API喷雾干燥的组合物的含量测定和纯度
图9显示了这两种组合物以及对照样品F-11和Miglyol 808油的消化pH滴定曲线。所有喷雾干燥的组合物都具有立即和完全消化，而Miglyol 808油具有S形滴定曲线，且到达终点较慢。
图10显示了这两种组合物在环境条件下最初时和24小时后的乳剂液滴大小。这两种组合物的液滴大小相似，并且在24小时后大小均无明显变化，如表4-7中的概述所示。
样品 批号 Z-平均值(nm) PdI
40％SDi，在水中0.1gA/mL(起始) BREC1678-034 192 0.05
40％SDi，在水中0.1gA/mL(24小时) BREC1678-034 188 0.07
45％SDi，在水中0.1gA/mL(起始) BREC1678-054 196 0.07
45％SDi，在水中0.1gA/mL(24小时) BREC1678-054 182 0.04
表4-7.由40％和45％API喷雾干燥的组合物@0.1gA/mL形成的入籍的液滴大小分布
通过测定乳剂测量了乳剂中API(辛酸甘油三酯)的回收率。如表4-8中所示，这两种组合物的回收率类似，且为理论值的约76-79％。
样品 批号 辛酸甘油三酯的回收率(％理论值) 范围(n＝2)
40％API BREC1678-034 79.5 6.6
45％API BREC1678-054 76.3
表4-8.来自40％和45％API喷雾干燥的组合物的乳剂的API回收率
实施例5:喷雾干燥的组合物和乳剂的稳定性
将根据实施例4生产的约4克喷雾干燥的组合物粉末称重到PE袋中，并将其放置在没有干燥剂的热封箔袋中。将样品装入适合的稳定性室，且时间点和条件如表5-1中所示。分析测试包括外观、SEM形态、Malvern PSD、含水量、DSC热分析、含量测定和纯度以及通过DLS法测定的乳剂的再悬浮性。
Figure BDA0002243562850000321
表5-1.40％和45％API喷雾干燥的组合物的稳定性方案
2周时测试结果
对于在任何条件(包括40℃/75％RH)下储存的样品，2周稳定性样品的分析测试表明与最初值相比均无明显变化。图11A-11D中显示了40％和45％API组合物的组合物粒子形态，A图显示最初时间点，B图显示5℃；C图显示25℃/60％RH；且D图显示40℃/75％RH。在2周和任何条件下，对于40％和45％API组合物，形态没有明显改变。
对于在2周和任何条件(C图中提供的数据表)下的40％(A图)和45％(B图)API组合物，粒度分布与最初值极为类似，如图12A-12C中所示。
在2周时，所形成的乳剂的最初液滴大小大于对最初粉末观察到的液滴大小。24小时后，乳剂液滴大小已减小到与最初值相同的范围。40％API组合物的效果更为明显且随稳定性条件增加变化幅度趋势。表5-2概括了40％API组合物直到24小时的乳剂液滴大小和稳定性，且表5-3概括了45％API组合物直到24小时的乳剂液滴大小和稳定性。
Figure BDA0002243562850000331
表5-2.与最初值相比储存2周的40％API喷雾干燥的组合物关于稳定性的乳剂液滴大小数据
Figure BDA0002243562850000341
表5-3.与最初值相比储存2周的45％API喷雾干燥的组合物关于对稳定性的乳剂液滴大小数据
表5-4中概括了含水量，对于所有组合物样品和在2周的所有条件而言，含水量均极低。在2周时在所有条件下，40％API样品的含水量比最初值略高，但仍然非常干燥。在2周时在5℃和25℃/60％RH条件下45％API样品的含水量与最初值相似，在40℃/75％RH下储存2周的45％API的含水量略高于最初值。
Figure BDA0002243562850000351
表5-4.与最初值相比关于稳定性的样品含水量
DSC热事件证明在所有条件下2周的40％和45％API组合物二者都非常相似(数据未显示)。在所有条件下，这两种组合物在冷却时的凝结温度均为约-31℃，但是与40％API组合物相比，45％API组合物的焓稍高。对于所有样品，放热2和加热时的熔化温度非常相似，此且同样，与40％API组合物相比，45％API组合物的焓稍大。
概括了对储存2周的40％API组合物所测定的含量测定和纯度并将其与表5-5中的最初值进行了比较，以及概括了对储存2周的45％API组合物所测定的含量测定和纯度且将其与表5-6中的最初值进行了比较。储存2周和所有条件下的这两种组合物的含量测定值与最初值相似，且在100％LC-106％LC的范围内。与最初值相比，任何条件下对于40％或45％API组合物，未观察到总杂质的显著差异，尽管随着储存条件/温度升高有轻微增加趋势。2周时，40％API组合物的总杂质为约4.4％，并且随着条件/温度而略有上升趋势。2周时，45％API组合物的总杂质为约4.5％，并且同样随着条件/温度略有上升趋势。
Figure BDA0002243562850000361
ND＝未检测，LOQ＞0.05％，LOD＞0.02％
*对RRT 0.31&0.34校准来自Capmul 808G的贡献
表5-5.储存2周的40％API喷雾干燥的组合物的含量测定和纯度
RRT 峰ID 45％SDI，最初 45％SDI,5C 45％SDI,25C/60％RH 45％SDI,40C/75％RH
0.24 0.06％ ND ND ND
0.31* 0.16％ 0.20％ 0.20％ 0.22％
0.34* 0.08％ 0.11％ 0.11％ 0.12％
0.81 C6:C8:C8 0.16％ 0.20％ 0.21％ 0.21％
0.91 0.08％ 0.11％ 0.12％ 0.12％
1.00 辛酸甘油三酯 95.98％ 95.48％ 95.36％ 95.29％
1.10 0.25％ 0.30％ 0.30％ 0.30％
1.19 C10:C8:C8 2.15％ 2.28％ 2.30％ 2.32％
1.30 <LOQ 0.08％ 0.07％ 0.07％
1.32 0.05％ ND 0.08％ 0.08％
1.35 0.91％ 1.00％ 1.01％ 1.03％
1.48 0.18％ 0.24％ 0.23％ 0.24％
1.61 ND ND ND ND
--- 总杂质 4.02％ 4.52％ 4.64％ 4.71％
--- 含量测定 101.1％±1％ 102.1％±2.9％ 102.4％±1.2％ 105.5％±1.1％
ND＝未检测，LOQ＞0.05％，LOD＞0.02％
*对RRT 0.31&0.34校准来自Capmul 808G的贡献
表5-6.储存2周的45％API喷雾干燥的组合物的含量测定和纯度
1个月时的测试结果
图13A-13D显示了40％和45％API组合物的喷雾干燥粉末粒子形态，A图显示最初时间点，B图显示5℃；C图显示25℃/60％RH；且D图显示40℃/75％RH。在任何条件下1个月时，40％和45％API组合物的形态都没有显著变化。对于最初观察，在储存1个月后关于稳定的组合物粉末的外观没有变化。粉末是白色至灰白色的自由流动粉末，几乎没有或没有结块(数据未显示)。
如图14A-14C中所示，在1个月和任何条件下(在C组中显示的数据表)，40％(A图)和45％(B图)API组合物的粒度分布于最初值非常相似。
由老化组合物形成的T＝0乳剂的液滴大小存在可再现增加。乳剂形成后24小时，液滴大小减小至非常类似于最初组合物的值。所有样品的平衡液滴大小为约190纳米。如表5-7和图15A-15D所示，对于24小时乳剂，作为稳定性储存条件或老化的函数，未观察到乳剂液滴大小的显著差异。图15A-15D举例说明了由40％(A图，最初；B图，4-24小时后)和45％(C图，最初；D图，4-24小时后)API喷雾干燥的组合物形成的乳剂的液滴大小分布。4小时而非24小时后进行了第二组液滴测量。
Figure BDA0002243562850000371
表5-7.与最初和2周时间点相比1个月后组合物样品关于稳定性的乳剂液滴大小
表5-8中概括了含水量，在1个月对于所有组合物样品和所有条件而言，水含量都非常低。在1个月所有条件下，40％API组合物样品的含水量均略高于最初值，但仍相对干燥。与表5-4中显示的2周数据相比，含水量略有增加(<0.1％水)。
Figure BDA0002243562850000381
表5-8.与最初值相比1个月关于稳定性的SDi样品的含水量
所有条件下的DSC热事件表明，在储存1个月后40％和45％API组合物相似(数据未显示)。在所有条件下，这两种组合物在冷却时的凝结温度均为约-31℃，但是45％API组合物的焓比40％API组合物的焓稍高。对于所有样品，放热2和加热时的熔化温度非常相似，且同样，与40％API组合物相比，45％API组合物的焓稍大。与2周数据相比，没有显著差异。
表5-9中概括了对储存1个月的40％API组合物测定的含量测定和纯度且将其与最初值进行了比较，表5-10中概括了储存1个月的45％API组合物的含量测定和纯度且将其与最初值进行了比较。在所有条件下且储存1个月的这两种组合物的含量测定值均接近理论值，最高含量测定值在105.7％LC，最低含量测定值在99.1％LC。关于稳定性杂质似乎随着时间趋向更高水平，但是5℃对照样品的趋势大约相同幅度，这表明差异可能是由纯度方法的响应差异所致。
Figure BDA0002243562850000391
ND＝未检测，LOQ＞0.05％
*对RRT 0.31&0.34校准来自Capmul 808G的贡献
表5-9.储存1个月的40％API组合物的含量测定和纯度
Figure BDA0002243562850000392
ND＝未检测，LOQ＞0.05％
*对RRT 0.31&0.34校准来自Capmul 808G的贡献
表5-10.储存1个月的45％API组合物的含量测定和纯度
通过引用将本说明书中引用的所有出版物和专利申请并入本申请，就如同具体和单独地显示通过引用将每个单独的出版物或专利申请并入本申请一样。
尽管已经参照典型实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同特征代替其要素。另外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以做出许多变型以使特定的情况或要素适应本教导。因此，预期本发明不限于作为预期用于实施本发明的最佳方式而公开的特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求书范围内的所有实施方案。

Claims (18)

1.固体药物组合物，它包含：由纯度为至少95％的辛酸甘油三酯组成的活性剂；至少一种表面活性剂，其选自由聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合组成的组；吸附剂；以及成膜聚合物，其选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；
其中所述活性剂的含量为总组合物重量的40％至65％；
其中该组合物为自乳化的喷雾干燥的粉末组合物，它包含喷雾干燥的颗粒，该颗粒具有5微米至50微米的平均直径的喷雾干燥的颗粒。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述喷雾干燥的药物组合物在含水使用环境中形成乳剂，该乳剂在环境条件下稳定至少4小时。
3.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其中所述的乳剂形成具有200纳米至300纳米的平均液滴大小的液滴。
4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中该组合物包含至少两种表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中所述的至少两种表面活性剂的至少一种包括聚氧乙烯氢化蓖麻油。
6.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量为总组合物的至少2.5％重量。
7.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中所述至少两种表面活性剂彼此相对之比为1:1重量。
8.根据权利要求1所述的固体药物组合物，它还包含辅助表面活性剂。
9.根据权利要求8所述的固体药物组合物，其中所述的辅助表面活性剂选自辛酸甘油酯、lauroglycol及其组合。
10.根据权利要求8所述的固体药物组合物，其中所述的辅助表面活性剂为单辛酸甘油酯。
11.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述的吸附剂为蒸气沉积二氧化硅。
12.根据权利要求11所述的固体药物组合物，其中蒸气沉积二氧化硅的含量为总组合物的至少2wt％。
13.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述的成膜聚合物的含量为总组合物的至少8wt％。
14.根据权利要求1～13任一项所述的固体药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者中与降低的认知功能相关的疾病或障碍的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述与降低的认知功能相关的疾病或障碍选自阿尔茨海默病和年龄相关的记忆障碍。
16.根据权利要求14所述的用途，它还包括确定所述的受试者是否缺乏ApoE4基因型。
17.根据权利要求14～16任意一项所述的用途，其中以0.05克/千克/天至10克/千克/天的剂量施用所述的组合物。
18.制备根据权利要求1～13任一项所述的固体药物组合物的方法，其中在吸附剂之前将成膜聚合物添加到用于形成喷雾干燥的药物组合物的溶液中。
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ZA (1) ZA201906274B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110769814B (zh) * 2017-03-15 2022-10-18 睿升公司 具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法
US11857931B2 (en) * 2020-01-07 2024-01-02 WAKAMONO joint stock company Process for production of nano-microemulsion system of plant oil triglycerides
WO2021171068A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Inventia Healthcare Limited Mct absorbate composition and process for preparation thereof
CN116322659A (zh) * 2020-10-09 2023-06-23 睿升公司 递送具有受控药物动力学、安全性和耐受性特性的中链甘油三酯的方法
CN117979964A (zh) * 2021-08-16 2024-05-03 睿升公司 使用三辛精治疗偏头痛和有关头痛症状的方法
EP4659743A1 (en) * 2023-01-30 2025-12-10 Sunsho Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition and production method thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080009467A1 (en) * 2000-05-01 2008-01-10 Accera, Inc. Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism
CN101919453A (zh) * 2010-08-16 2010-12-22 苏州市佳禾食品工业有限公司 中碳链脂肪酸粉末油脂及其制备方法
CN104054849A (zh) * 2014-05-21 2014-09-24 上海英莱腾医药研究有限公司 一种高含量中链甘油三酯粉末油脂及其制备方法
CN105120842A (zh) * 2013-02-28 2015-12-02 普罗诺瓦生物医药挪威公司 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0671937A4 (en) 1992-10-16 1996-09-18 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL EMULSIONS.
DE69311278T2 (de) 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
EP1017697A1 (en) 1997-09-23 2000-07-12 Novo Nordisk A/S MODULES OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
US20030180235A1 (en) 1998-02-27 2003-09-25 Laboratoires Serobiologiques Matrix for preparing microparticles or nanoparticles, method for making said particles and resulting particles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
TR200103188T2 (tr) 1999-05-07 2002-04-22 Pharmasol Gmbh Sıvı ve katı lipit karışımları temelli lipid parçacıklar.
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
ES2323940T3 (es) 2000-05-01 2009-07-28 Accera, Inc. Uso de trigliceridos de cadena media para el tratamiento y prevencion de la enfermedad de alzheimer.
US20070292461A1 (en) * 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
MX2008007517A (es) 2005-12-15 2009-03-04 Nestec Sa Composiciones y metodos para preservar la funcion cerebral.
KR20080047956A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
CN101622302B (zh) * 2007-01-26 2013-01-23 Isp投资公司 生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法
WO2009005519A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Accera, Inc. Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism
US10391062B2 (en) * 2008-04-21 2019-08-27 Novo Nordisk Healthcare Ag Dry transglutaminase composition
KR20120129898A (ko) * 2009-12-30 2012-11-28 베일러 리서치 인스티튜트 알츠하이머 질환 및 노화 뇌를 위한 보충대사 치료요법
PH12012501784A1 (en) * 2010-03-10 2022-10-05 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions
CN102151268B (zh) * 2011-03-28 2012-10-17 王义明 一种治疗阿尔茨海默症的复方制剂及其制备方法
KR102038677B1 (ko) * 2011-06-14 2019-10-30 입센 파마 에스.에이.에스 활성 성분으로 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 지속-방출형 조성물
US20140271845A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cerovene, Inc. Coated substrate compositions
AR096628A1 (es) * 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
KR20160111013A (ko) 2014-02-11 2016-09-23 파넥스트 신경질환의 치료를 위한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 중쇄 트리-글리세리드의 조합
AU2016282790B9 (en) * 2015-06-23 2020-01-30 Neurocrine Biosciences, Inc. VMAT2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders
CN105395492B (zh) * 2015-11-23 2018-05-25 河南大学 一种挥发油固体自乳化片剂及其制备方法
EP3423047A4 (en) 2016-03-04 2020-01-01 Sharon Anavi-Goffer Compositions of cb2 receptor selective agonists for treatment of mental disorders
EP3445355B1 (en) 2016-04-19 2023-11-29 Axcess Global Sciences, LLC Beta-hydroxybutyrate for use in non-therapeutic methods of controlling weight loss and ketotis
CN110769814B (zh) * 2017-03-15 2022-10-18 睿升公司 具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法
KR102868233B1 (ko) 2018-03-15 2025-10-13 세레신 인코포레이티드 높은 약물 로딩의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학적 조성물 및 이와 관련된 방법
EP3820463A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Société des Produits Nestlé S.A. Mct formulations for increasing ketone exposure and methods of making and using such formulations
US20220125925A1 (en) 2019-03-04 2022-04-28 Cerecin Inc. Medium chain triglyceride formulations with improved bioavailability and methods related thereto
JP2023527454A (ja) * 2020-05-29 2023-06-28 セレシン・インコーポレーテッド 中鎖トリグリセリドを使用して点頭てんかんを処置する方法
CN116322659A (zh) * 2020-10-09 2023-06-23 睿升公司 递送具有受控药物动力学、安全性和耐受性特性的中链甘油三酯的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080009467A1 (en) * 2000-05-01 2008-01-10 Accera, Inc. Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism
CN101919453A (zh) * 2010-08-16 2010-12-22 苏州市佳禾食品工业有限公司 中碳链脂肪酸粉末油脂及其制备方法
CN105120842A (zh) * 2013-02-28 2015-12-02 普罗诺瓦生物医药挪威公司 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法
CN104054849A (zh) * 2014-05-21 2014-09-24 上海英莱腾医药研究有限公司 一种高含量中链甘油三酯粉末油脂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development and evaluation of self-microemulsifying liquid and granule formulations of Brucea javanica oil;Shao et al.;《Arch Pharm Res》;20130418;第36卷(第8期);993-1003 *
Shao et al..Development and evaluation of self-microemulsifying liquid and granule formulations of Brucea javanica oil.《Arch Pharm Res》.2013,第36卷(第8期),993-1003. *

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PH12019502096A1 (en) 2020-03-16
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ZA201906274B (en) 2022-03-30
KR102306138B1 (ko) 2021-09-28
KR20190124310A (ko) 2019-11-04
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US11559488B2 (en) 2023-01-24
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