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JP7670945B2 - 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents

老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物 Download PDF

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JP7670945B2 JP2021523041A JP2021523041A JP7670945B2 JP 7670945 B2 JP7670945 B2 JP 7670945B2 JP 2021523041 A JP2021523041 A JP 2021523041A JP 2021523041 A JP2021523041 A JP 2021523041A JP 7670945 B2 JP7670945 B2 JP 7670945B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／７５１，３９１号の利益および優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、老眼、散瞳、および／または他の眼障害に罹患している患者を治療するための、単剤療法における、または併用療法の一部としての使用のための、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。
老眼は、加齢に伴う眼の障害であり、近くの物体に焦点を合わせることができなくなる。老眼は、一般的に眼のレンズの硬化によって引き起こされ、これはその屈曲する能力を低減する。人々はしばしば、約４０歳で老眼の影響に最初に気づき、影響はその後の２０年にわたってますます顕著になる。老眼の影響は、生活の質に重大な悪影響を与える可能性があり、例えば、読むことを伴う活動を妨げる。
老眼の既存の治療は、すべての患者に効果的であるとは限らず、かつ／または望ましくない特性を有する。老眼の一般的な治療は、矯正レンズ（例えば、老眼鏡または遠近両用眼鏡）の使用であり、これは患者によって携帯されなければならない。加えて、コンタクトレンズを含む、遠近両用または多焦点レンズは、特に近くの物体と遠くの物体とを見る間に頻繁な変更を必要とする作業を行う場合、使用が難しい場合がある。一方の眼が遠見視力に最適化され、レンズまたは外科的方法が他方の眼における老眼を補う、モノビジョン治療アプローチは、奥行き知覚障害をもたらし、方向感覚を失う可能性がある。ＬＡＳＩＫおよび角膜インレーなどの外科的アプローチも、外科的手順に固有のすべてのリスクを提示する。進行中の研究にもかかわらず、現在、米国食品医薬品局によって安全で有効であると承認されている老眼の非侵襲的、薬理学的治療はない。
散瞳は、異常に拡張した瞳孔を特徴とする眼の障害であり、多くの場合、疾患、外傷、または薬理学的薬剤のうちの１つ以上によって引き起こされる。薬理学的薬剤は、例えば、眼の検査の一部として瞳孔拡張を引き起こすために眼に投与される薬剤であり得る。あるいは、薬理学的薬剤は、他の理由で患者に投与される薬剤であり得、患者への薬剤の単回投与または複数回投与される薬剤であり得る。散瞳の悪影響には、特に明るい環境における、光に対する過敏症または焦点を合わせることができないことが含まれ得る。散瞳の既存の治療は、散瞳の原因に基づき、様々であるが、すべての患者に効果的であるとは限らず、かつ／または望ましくない特性を有する。文献に記載される散瞳のための１つの治療は、ＲＥＶ－ＥＹＥＳ（商標）（ダピプラゾール塩酸塩眼科溶液）である。ＲＥＶ－ＥＹＥＳ（商標）の典型的な投与プロトコルは、２滴の眼科溶液を患者の眼に投与し、次いで５分後にさらに２滴の眼科溶液を患者の眼に投与することである。ＲＥＶ－ＥＹＥＳ（商標）のいくつかの欠点は、患者にとって不快である、投与時の顕著な灼熱感、および顕著な眼の赤みを引き起こすことが報告されていることである。散瞳のためのより良好な治療の必要性が存在する。
本発明は、望ましくない副作用を最小限に抑えながら、老眼、散瞳、および他の眼障害に罹患している患者を治療するための方法および組成物の前述の必要性に対処し、本発明は、他の関連する利点を提供する。
本発明は、老眼、散瞳、および／または他の眼障害に罹患している患者を治療するための、単剤療法における、または併用療法の一部としての使用のための、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストは、好ましくは、液体水性眼科製剤の形態で、患者の眼に局所投与される。望ましくは、α－アドレナリンアンタゴニストは、患者の瞳孔径を低減する、例えば、２ｍｍ、１．８ｍｍ、もしくは１．６ｍｍ未満の瞳孔径を有するか、または少なくとも１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、もしくはそれ以上の瞳孔径低減を有するために、単独でまたは追加の薬剤と組み合わせて、１日１回患者に投与される。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、患者の瞳孔径を低減する、例えば、３．０、２．８、２．６、２．４、または２．２ｍｍ未満の瞳孔径を有するために、単独でまたは追加の薬剤と組み合わせて、１日１回患者に投与される。α－アドレナリンアンタゴニストによる瞳孔径のそのような低減は、老眼または散瞳に罹患している患者に治療上の利益を提供する。瞳孔径の低減は、瞳孔径の低減が少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％である場合など、α－アドレナリンアンタゴニストを投与することによる瞳孔径の低減パーセントに従って特徴付けられ得る。本明細書に記載される治療方法の１つの利益は、患者が視覚的性能の改善、例えば、患者のはっきりと見る能力および／または物体とその背景とを区別する能力の改善を経験し得ることである。視覚的性能の改善には、近距離および遠距離での視覚的性能の改善が含まれ得る。本明細書に記載される治療方法の別の利益は、１日１回の投与プロトコルを提供する方法があることであり、これは、１日に複数回の治療剤（複数可）の投与を必要とする投与プロトコルよりも患者にとって容易である。本明細書に記載される治療方法のさらに別の利益は、治療の迅速な開始を提供する方法があることであり、例えば、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、早くも約３０分以内に観察することができる。特定の実施形態では、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、３０～６０分以内に観察することができる。特定の実施形態では、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、早くも１時間以内に観察することができる。本発明の例示的な態様および実施形態を以下に説明する。
本発明の一態様は、患者における老眼を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、それによって老眼を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含み、投与量は、眼に１日１回以下投与される。投与量は、患者の就寝時間またはその近くに投与され得る。そのような投与プロトコルの１つの利益は、老眼の治療に望ましい瞳孔径の低減を達成しながら、患者の起きている時間中に患者によって経験される眼の赤みを最小限に抑えることである。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含有する。
本発明の別の態様は、患者の起きている時間中の眼の赤みを最小限に抑えながら、患者における老眼を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、患者の就寝時間またはその近くにのみ、それによって老眼を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む。投与プロトコルの１つの利益は、老眼の治療に望ましい瞳孔径の低減を達成しながら、患者の起きている時間中に患者によって経験される眼の赤みを最小限に抑えることである。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の実施形態では、方法は、患者の瞳孔の縮小を促進するか、または視覚的性能を改善する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、方法は、患者の瞳孔の縮小を促進する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、方法は、視覚的性能を改善する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。他の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、老眼を治療するために投与される唯一の薬剤である。
本発明の別の態様は、単剤療法治療レジメンに従って患者における老眼を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、老眼の治療に有効な量で単一の治療剤の投与量を投与することを含み、単一の治療剤は、α－アドレナリンアンタゴニストである。投与量は、例えば、患者の就寝時間またはその近くであり得る、１日１回の患者の眼への投与などの特定の投与プロトコルに従って、患者の眼に投与され得る。そのような投与プロトコルは、例えば、投与量を患者の眼に少なくとも３日または７日連続して投与することを必要とし得る。特定の実施形態では、単一の治療剤は、フェントラミンメシル酸塩である。
本発明の別の態様は、患者における散瞳を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、それによって散瞳を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアドレナリンまたは副交感神経遮断剤の１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がαアゴニスト、ＴＡＡＲ１アゴニスト、またはＮＳＡＩＤのうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、フェニレフリン、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者が、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、フルビプロフェン、スプロフェン、ヒドロキシアンフェタミン、フェニレフリン、シクロペントラート、ケトロラク、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、単一の治療剤は、フェントラミンメシル酸塩である。
本発明はまた、α－アドレナリンアンタゴニストの投与による眼の赤みを低減することを提供する。特定の実施形態では、方法は、眼の赤みを低減する薬剤を投与することをさらに含む。眼の赤みを低減する例示的な薬剤には、ブリモニジン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、ナフタゾリン、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、ＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（ブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する市販の眼科溶液である）が含まれる。
本発明の別の態様は、α－アドレナリンアンタゴニストと、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト、α－２アドレナリンアゴニスト、プロスタグランジン、およびリポ酸コリンエステルからなる群から選択される第２の治療剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、眼科投与のために製剤化される。
（１）ＣＣＬＲＵ赤み評価尺度、および（２）ＮＹＸ－００１赤み評価尺度に従って測定される例示的な眼の赤みを示す。 実施例５に記載される臨床試験において観察された瞳孔径の観察された変化を示すグラフである。 実施例５に記載される臨床試験において観察された、観察された眼の赤みを示すグラフである。
本発明は、老眼、散瞳、および／または他の眼障害に罹患している患者を治療するための、単剤療法における、または併用療法の一部としての使用のための、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストは、好ましくは、液体水性眼科製剤の形態で、患者の眼に局所投与される。望ましくは、α－アドレナリンアンタゴニストは、患者の瞳孔径を低減する、例えば、２ｍｍ、１．８ｍｍ、もしくは１．６ｍｍ未満の瞳孔径を有するか、または少なくとも１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、もしくはそれ以上の瞳孔径低減を有するために、単独でまたは追加の薬剤と組み合わせて、１日１回患者に投与される。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、患者の瞳孔径を低減する、例えば、３．０、２．８、２．６、２．４、または２．２ｍｍ未満の瞳孔径を有するために、単独でまたは追加の薬剤と組み合わせて、１日１回患者に投与される。瞳孔径の低減は、瞳孔径の低減が少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％である場合など、α－アドレナリンアンタゴニストを投与することによる瞳孔径の低減パーセントに従って特徴付けられ得る。α－アドレナリンアンタゴニストによる瞳孔径のそのような低減は、老眼または散瞳に罹患している患者に治療上の利益を提供する。本明細書に記載される治療方法の１つの利益は、患者が視覚的性能の改善、例えば、患者のはっきりと見る能力および／または物体とその背景とを区別する能力の改善を経験し得ることである。視覚的性能の改善には、近距離および遠距離での視覚的性能の改善が含まれ得る。本明細書に記載される治療方法の別の利益は、１日１回の投与プロトコルを提供する方法があることであり、これは、１日に複数回の治療剤（複数可）の投与を必要とする投与プロトコルよりも患者にとって容易である。本明細書に記載される治療方法のさらに別の利益は、治療の迅速な開始を提供する方法があることであり、例えば、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、早くも約３０分以内に観察することができる。特定の実施形態では、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、３０～６０分以内に観察することができる。特定の実施形態では、治療上の利益は、例えば、フェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを患者の眼に投与した後、早くも１時間以内に観察することができる。本発明の例示的な態様および実施形態を以下に説明する。本発明の様々な態様が以下のセクションで示されるが、しかし１つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されるものではない。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
本明細書で使用されるとき、「患者」という用語は、本発明の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には、好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくは、ヒトが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすために十分な化合物の量を指す。特に明記されない限り、有効量は、１つ以上の投与、適用、または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることは意図されない。本明細書で使用されるとき、「治療すること」という用語は、状態、疾患、障害などの改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）をもたらす、例えば低下、低減、調節、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、または消失する、あるいはその症状を改善する任意の効果を含む。
本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」という用語は、組成物をインビボまたはエクスビボでの治療的使用に特に適したものにする、不活性または活性の、担体との活性剤の組み合わせを指す。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝食塩溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与で本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。従来技術に習熟した当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から派生され得る。酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に使用され得る。
塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ３（式中、Ｗは、Ｃ１～４アルキルである）の化合物などが含まれる。
塩の例には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（式中、Ｗは、Ｃ１～４アルキル基である）などの好適なカチオンと複合された本発明の化合物のアニオンなどが含まれる。
治療上の使用のため、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における使用が認められ得る。
「アルカノエート」という用語は、当該技術分野で認識され、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
「アルキル」という用語は、当該技術分野で認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖に約３０個以下（例えば、直鎖ではＣ１－Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３－Ｃ３０）、あるいは約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に約３～約１０個の炭素原子、あるいは環構造に約５、６、または７個の炭素を有する。
本明細書で使用されるとき、「ＥＶ０６」という用語は、以下の化学構造を有する化合物、
、光学異性体、またはそれらの混合物を指し、Ｚは、アニオンである。アニオンＺ－は、任意の薬学的に許容されるアニオンであり得る。アニオンの非限定的な例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、フマル酸水素、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸のアニオンが含まれる。いくつかの実施形態では、アニオンは、塩化物である。いくつかの実施形態では、アニオンは、酒石酸塩である。
説明全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、あるいはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物およびキットがあり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが企図される。
一般的事柄として、パーセンテージを特定する組成物は特に指定されない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義によって管理される。
Ｉ．治療方法
本発明は、患者の眼にフェントラミンなどのα－アドレナリンアンタゴニストを投与することによって、老眼、散瞳、および／または他の眼障害に罹患している患者を治療するための方法を提供する。α－アドレナリンアンタゴニストは、好ましくは、液体水性眼科製剤の形態で、患者の眼に局所投与される。治療方法の様々な態様および実施形態は、以下のセクションに記載されている。セクションは便宜上配置されており、１つのセクションにおける情報は、そのセクションに限定されるものではなく、他のセクションにおける方法に適用され得る。
Ａ．第１の方法
本発明の一態様は、患者における老眼を治療する方法であって、それを必要とする患者の眼に、それによって老眼を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含み、投与量が、眼に１日１回以下投与される、方法を提供する。
方法は、以下でより詳細に説明されるように、投与レジメンおよび投与量の同一性などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。例えば、特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間またはその近くに投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間の１時間以内に投与される。
特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含む。
Ｂ．第２の方法
本発明の別の態様は、患者の起きている時間中の眼の赤みを最小限に抑えながら、患者の老眼を治療する方法であって、それを必要とする患者の眼に、患者の就寝時間またはその近くにのみ、それによって老眼を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む、方法を提供する。
方法は、以下でより詳細に説明されるように、投与レジメンならびに追加の薬剤の投与、同一性、および量などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。例えば、特定の実施形態では、投与量は、眼に１日１回以下投与される。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含む。
Ｃ．第３の方法
本発明の別の態様は、患者における老眼を治療する方法であって、それを必要とする患者の眼に、それによって老眼を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む、方法を提供する。
方法は、以下でより詳細に説明されるように、投与レジメンならびに追加の薬剤の投与、同一性、および量などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
特定の実施形態では、投与量は、患者に毎日投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者に１日２回投与される。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含む。
特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、１％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、１．５％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、２％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。
特定の実施形態では、投与量は、単一点眼滴として投与される。特定の実施形態では、投与量は、２点眼滴として投与される。
特定の実施形態では、投与量は、追加の治療剤との固定用量の組み合わせとして患者に投与される。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ピロカルピンである。
Ｄ．第１、第２、および第３の治療方法の追加の特徴
第１、第２、および第３の治療方法は、追加の特徴に従ってさらに特徴付けられ得る。１つの特徴は、追加の薬剤が投与されるかである（例えば、患者の瞳孔の縮小を促進するか、または視覚的性能を改善する薬剤）。別の特徴は、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量が、追加の薬剤と連続して、または同時に投与されるかである。
特定の実施形態では、方法は、患者の瞳孔の縮小または視覚的性能の改善を促進する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、方法は、患者の瞳孔の縮小を促進する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。これは、望ましくは、α－アドレナリンアンタゴニストのみを投与する場合に達成されるものを超えて、患者の瞳孔径のさらなる低減をもたらす。特定の実施形態では、方法は、視覚的性能の改善を促進する追加の薬剤を患者の当該眼に投与することをさらに含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量と同時に患者の当該眼に投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の当該眼にα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与する前または後に、連続して患者の当該眼に投与される。
方法は、患者の眼に投与される追加の薬剤の量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０００１ｍｇ～約０．００１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．０１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．０ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約２．０ｍｇ～約２．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約２．５ｍｇ～約３．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約２．５ｍｇ～約３．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．１２５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１２５ｍｇ～約０．２５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２５ｍｇ～約０．５０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．５０ｍｇ～約０．７５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．７５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．２５ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲の量で投与される。
方法は、追加の薬剤の同一性に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、追加の薬剤は、視覚的性能を改善する。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の瞳孔の縮小を促進する。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト、α－２アドレナリンアゴニスト、プロスタグランジン、およびリポ酸コリンエステルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストである。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ピロカルピン塩酸塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．３ｍｇ～約０．６ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、これは眼科溶液の形態で患者に投与される。特定の実施形態では、眼科溶液は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を、約０．１％重量／重量～約３％重量／重量の量で含有する。特定の実施形態では、眼科溶液は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を、約０．２％重量／重量～約０．４％重量／重量の量で含有する。特定の実施形態では、眼科溶液は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を、約１％重量／重量～約２％重量／重量の量で含有する。特定の実施形態では、ピロカルピンまたは薬学的に許容される塩を含有する眼科溶液の１滴が患者の眼に投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ピロカルピンを約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約２％重量／重量、約０．０１％～約２％重量／重量、または約０．０１％～約４％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ピロカルピンを約０．０１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、カルバコールまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、カルバコールである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．５ｍｇ～約２．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．０ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．２ｍｇの量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、カルボコールを約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約３％重量／重量、約０．１％～約１．５％重量／重量、または約０．１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、カルボコールを約０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１．５％、２％、２．２５％、または３％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ベタネコールまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ベタネコール塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ベタネコール塩化物である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１ｍｇ～約２ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１．２ｍｇの量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ベタネコール塩化物を約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約０．０１％重量／重量、または約０．０１％～約０．１％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ベタネコール塩化物を約０．００１％、０．０１％、または０．１％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、アセクリジンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、アセクリジン塩酸塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、アセクリジン塩酸塩を約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約１．５％重量／重量、約０．００１％～約３％重量／重量、約１．３５％～約１．６５％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、アセクリジン塩酸塩を約０．０１％、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、オキソトレモリンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、オキソトレモリンである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．３ｍｇ～約０．６ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、オキソトレモリンを約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約２％重量／重量、約０．０１％～約２％重量／重量、または約０．０１％～約４％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、オキソトレモリンを約０．０１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、メタコリンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、メタコリンである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．３ｍｇ～約０．６ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、メタコリンを約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約２％重量／重量、約０．０１％～約２％重量／重量、または約０．０１％～約４％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、メタコリンを約０．０１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ムスカリンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ムスカリンである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．３ｍｇ～約０．６ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ムスカリンを約０．００１％～約０．１％重量／重量、約０．００１％～約２％重量／重量、約０．０１％～約２％重量／重量、または約０．０１％～約４％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ムスカリンを約０．０１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、α－２アドレナリンアゴニストである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ブリモニジン酒石酸塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ブリモニジン酒石酸塩を約０．０１％～約４％重量／重量、約０．０２％～約４％重量／重量、約０．０２％～約０．２％重量／重量、約０．２％～約３％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ブリモニジン酒石酸塩を約０．０１％、０．０２％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、カルバモイルコリンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、カルバモイルコリンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％～約４％重量／重量、約０．０２％～約４％重量／重量、約０．０２％～約０．２％重量／重量、約０．２％～約３％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、カルバモイルコリンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％、０．０２％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、フィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、フィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％～約４％重量／重量、約０．０２％～約４％重量／重量、約０．０２％～約０．２％重量／重量、約０．２％～約３％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、フィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％、０．０２％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、エコチオフェートまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、エコチオフェートまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％～約４％重量／重量、約０．０２％～約４％重量／重量、約０．０２％～約０．２％重量／重量、約０．２％～約３％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、エコチオフェートまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％、０．０２％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、アセチルコリンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇの量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、アセチルコリンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％～約４％重量／重量、約０．０２％～約４％重量／重量、約０．０２％～約０．２％重量／重量、約０．２％～約３％重量／重量、または約０．０１％～約２％重量／重量の範囲の量で含む。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、アセチルコリンまたはその薬学的に許容される塩を約０．０１％、０．０２％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、１．５％、２％、３％、または４％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、プロスタグランジンである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ジノプロストンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ジノプロストンである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約４ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．１ｍｇ～約１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００２５ｍｇ～約０．０１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００２５ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ジノプロストンを約０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、または０．０１％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ラタナプロストまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ラタナプロストである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００２５ｍｇ～約０．０１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００２５ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ラタナプロストを約０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、または０．０１％重量／重量の量で含む。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ラタナプロストであり、これは患者の眼に約０．５～約１．０マイクログラム、約１．０～約１．５マイクログラム、約１．５～約２．０マイクログラムのラタナオプロスト、または約２．０～約５．０マイクログラムのラタナオプロストの範囲の量で投与される。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ビマトプロストまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ビマトプロストである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．００３ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００２ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、ビマトプロストを約０．００１％、０．００５％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、または０．０５％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、トラボプロストまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、トラボプロストである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００１ｍｇ～約０．０１ｍｇの範囲の量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．００５ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、眼用製剤の１滴が患者の眼に投与され、眼用製剤は、トラボプロストを約０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、または０．０１％重量／重量の量で含む。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、ＥＶ０６またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ＥＶ０６塩化物である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ＥＶ０６酒石酸塩である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２５ｍｇ～約１．２ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の他の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇの範囲の量で投与される。特定の実施形態では、追加の薬剤は、患者の眼に約０．６ｍｇの量で投与される。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤である。
特定の実施形態では、さらに別の治療剤が患者の眼に投与される。そのような実施形態では、方法は、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩などのαアドレナリンアゴニストを患者の眼に投与することをさらに含む。
Ｅ．第４の方法
本発明の別の態様は、単剤療法治療レジメンに従って患者における老眼を治療する方法であって、それを必要とする患者の眼に、老眼の治療に有効な量で単一の治療剤の投与量を投与することを含み、単一の治療剤が、α－アドレナリンアンタゴニストである、方法を提供する。
方法は、以下でより詳細に説明されるように、投与レジメンおよび投与量の同一性などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間またはその近くに投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間の１時間以内に投与される。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンメシル酸塩を含む。
特定の実施形態では、単一の治療剤の投与量は、１％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。特定の実施形態では、単一の治療剤の投与量は、１．５％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。特定の実施形態では、単一の治療剤の投与量は、２％重量／重量のフェントラミンメシル酸塩溶液である。
特定の実施形態では、投与量は、単一点眼滴として投与される。特定の実施形態では、投与量は、２点眼滴として投与される。
Ｆ．第５の方法
本発明の別の態様は、患者における散瞳を治療する方法であって、それを必要とする患者の眼に、それによって散瞳を治療するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む、方法を提供する。
方法は、散瞳の原因および患者が経験する瞳孔径の低減量などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、特定の実施形態では、散瞳は、患者が瞳孔拡張を引き起こす薬剤を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアドレナリンまたは副交感神経遮断剤の１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がαアゴニスト、ＴＡＡＲ１アゴニスト、またはＮＳＡＩＤのうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者が、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、フルビプロフェン、スプロフェン、ヒドロキシアンフェタミン、フェニレフリン、シクロペントラート、ケトロラク、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、フェニレフリン、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がアトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がシクロペントラートまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がトロピカミドまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がフェニレフリンまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。
特定の実施形態では、散瞳は、患者がフルビプロフェンまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がフルビプロフェンナトリウムを受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がスプロフェンまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がヒドロキシアンフェタミンまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がトロピカミドまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がシクロペントラートまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者が、ＰＡＲＥＭＹＤ（登録商標）として販売される、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩およびトロピカミドを受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者が、ＣＹＣＬＯＭＹＤＲＩＬ（登録商標）として販売される、シクロペントラート塩酸塩およびフェニレフリン塩酸塩を受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者がスコポラミンおよびフェニレフリンを受けたことによるものである。特定の実施形態では、散瞳は、患者が、ＯＭＩＤＲＩＡ（登録商標）として販売される、ケトロラクおよびフェニレフリンを受けたことによるものである。
方法は、投与レジメンに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、眼に１日１回以下投与される。特定の実施形態では、投与量は、眼に２日に１回以下投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者が、瞳孔拡張剤が患者の眼に投与された眼の検査を完了した後に、患者の眼に投与される。
方法は、瞳孔径の低減量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも１ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも２ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも３ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも４ｍｍ、５ｍｍ、またはそれ以上の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．５ｍｍ～約５ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。
特定の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも１ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも２ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも３ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも４ｍｍ、５ｍｍ、またはそれ以上の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．５ｍｍ～約５ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。
特定の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも１ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも２ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも３ｍｍの低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも４ｍｍ、５ｍｍ、またはそれ以上の低減を経験する。特定の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも４ｍｍ、５ｍｍ、またはそれ以上の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、同じ条件（例えば、薄明視または明所視）下であるが、当該投与量を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．５ｍｍ～約５ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。
Ｇ．第６の方法
本発明の別の態様は、患者における進行性近視を予防する方法であって、それを必要とする患者の眼に、それによって進行性近視を予防するために有効な量でα－アドレナリンアンタゴニストの投与量を投与することを含む、方法を提供する。
方法は、追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、成人ヒトである。特定の他の実施形態では、患者は、小児ヒトである。特定の実施形態では、方法は、患者の眼に本明細書に記載される１つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
Ｈ．第１、第２、第３、および第４の治療方法の追加の特徴
本明細書に記載される第１、第２、第３、および第４の治療方法（例えば、上記のパートＡ～Ｄに記載される方法）を特徴付け得る追加の特徴は、以下に提供され、例えば、眼の赤みの程度、α－アドレナリンアンタゴニストの投与レジメン、老眼に対する治療効果の持続時間、および投与量を受けた眼における瞳孔径を含む。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提供する。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
眼の赤みの程度
方法は、患者が経験する眼の赤みの程度に従ってさらに特徴付けられ得る。眼の赤みの程度は、Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｏｕｔｈ Ｗａｌｅｓによって開発された角膜およびコンタクトレンズ研究ユニット（ＣＣＬＲＵ）赤み評価尺度などの文献に記載される手順を使用して評価し、特徴付けることができる。例えば、Ｔｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９３）ｖｏｌ．７０，ｐａｇｅｓ ２３４－２４３、およびＰｕｌｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｏｐｔ．（２００８）ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ １３－２０を参照されたい。ＣＣＬＲＵ赤み評価尺度は、眼の赤みを４点尺度：（０）眼の赤みなし、（１）非常にわずかな眼の赤み、（２）わずかな眼の赤み、（３）中等度の眼の赤み、および（４）重度の眼の赤みで評価する。眼の赤み尺度の図については、図１を参照されたい。
特定の実施形態では、患者は、当該投与量のα－アドレナリンアンタゴニストを受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の起きている時間中にＣＣＬＲＵ赤み評価尺度を使用して測定される２グレード以下の眼の赤みの増加を経験する。特定の実施形態では、患者は、当該投与量のα－アドレナリンアンタゴニストを受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の起きている時間中にＣＣＬＲＵ赤み評価尺度を使用して測定される１グレード以下の眼の赤みの増加を経験する。特定の実施形態では、患者によって経験される眼の赤みの任意の増加は、当該投与量のα－アドレナリンアンタゴニストを受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の起きている時間中にＣＣＬＲＵ赤み評価尺度を使用して測定される１グレード未満である。
α－アドレナリンアンタゴニストの投与レジメン
方法は、α－アドレナリンアンタゴニストの投与レジメンに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、毎日投与される。
特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、少なくとも３日間連続して投与される。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、少なくとも７日間連続して投与される。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、少なくとも１４日間連続して投与される。
特定の実施形態では、投与量は、１日１回投与される。特定の実施形態では、投与量は、１日２回または３回など、１日に複数回投与される。
特定の実施形態では、投与量は、単一点眼滴として投与される。特定の実施形態では、投与量は、２点眼滴として投与される。
老眼に対する治療効果の持続時間
方法は、老眼に対する治療効果の持続時間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、少なくとも６時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１６時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１８時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも２０時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも２４時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも３６時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４８時間の持続時間にわたって老眼に対する治療効果を提供する。
患者の視力の改善
方法は、患者の視力の改善に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における少なくとも１行の改善によって特徴付けられる視力の改善を提供する。特定の実施形態では、方法は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における少なくとも２行の改善によって特徴付けられる視力の改善をもたらす。特定の実施形態では、方法は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における少なくとも３行の改善によって特徴付けられる視力の改善をもたらす。特定の実施形態では、方法は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における４行以上の改善によって特徴付けられる視力の改善をもたらす。特定の実施形態では、視力検査表は、スネレンチャートである。特定の他の実施形態では、視力検査表は、イエガーチャートである。特定の他の実施形態では、視力検査表は、ローゼンバウムチャートまたはＥＴＤＲＳチャートである。特定の実施形態では、視力の改善は、近距離（例えば、約１、２、または３フィート）で測定される。特定の実施形態では、視力の改善は、遠距離（例えば、約２０、２５、または３０フィート）で測定される。特定の実施形態では、視力の改善は、近見視力の改善である。特定の実施形態では、視力の改善は、遠見視力の改善である。特定の実施形態では、視力の改善は、（ｉ）近見視力の改善、および（ｉｉ）遠見視力の改善である。
方法は、患者の視力の改善の持続時間に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１２時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１８時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも２０時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも２４時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも３０時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも４８時間の持続時間にわたって当該改善を経験する。
投与量を受けた眼における瞳孔径
方法は、投与量を受けた眼における瞳孔径および当該瞳孔径が維持される持続時間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において３．０未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において２．８未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において２．６ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において２．４ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において２．２ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において２ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において１．９ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において１．８ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において１．７ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。特定の実施形態では、投与の結果として、患者は、明所視条件下で測定される場合、当該投与量を受けた眼において１．６ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する。
特定の実施形態では、患者は、少なくとも６時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１２時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１８時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも２０時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも２４時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも３０時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも４８時間の持続時間にわたって当該効果を経験する。
眼内圧の低減
患者によって経験され得る別の利益は、α－アドレナリンアンタゴニストを受ける眼における眼内圧の低減である。
Ｉ．治療方法に関する一般的な考慮事項
本明細書に記載される治療方法（例えば、上記パートＡ～Ｈに記載される方法）に適用され得る一般的な考慮事項は、以下に提供され、例えば、α－アドレナリンアンタゴニストの同一性、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量、投与量の製剤、および治療方法から特定の利益を引き出し得る患者集団を含む。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提供する。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
α－アドレナリンアンタゴニストの同一性
方法は、α－アドレナリンアンタゴニストの同一性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、フェノルドパム、チモキサミン、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェントラミンの薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェントラミンメシル酸塩である。特定の他の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェノルドパムまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、フェノルドパムメシル酸塩である。
特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、非選択的α－アドレナリンアンタゴニストである。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、可逆的、非選択的α－アドレナリンアンタゴニストである。
特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、特定のα－アドレナリン受容体に対するその活性に従って特徴付けられる。したがって、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－１アドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。α－１アドレナリン受容体に対する活性は、α－１アドレナリン受容体サブタイプ（例えば、α－１Ａ、α－１Ｂ、およびα－１Ｄ）のうちの１つ以上に対する活性があるかに従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－１Ａアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－１Ｂアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－１Ｄアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－１アドレナリン受容体サブタイプの各々に対するアンタゴニスト活性を有する。
特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－２アドレナリン受容体に対してアンタゴニスト活性を有する。α－２アドレナリン受容体に対する活性は、α－２アドレナリン受容体サブタイプ（例えば、α－２Ａ、α－２Ｂ、およびα－２Ｃ）のうちの１つ以上に対する活性があるかに従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－２Ａアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－２Ｂアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－２Ｃアドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、α－２アドレナリン受容体サブタイプの各々に対するアンタゴニスト活性を有する。
α－アドレナリンアンタゴニストは、（ｉ）α－１アドレナリン受容体対（ｉｉ）α－２アドレナリン受容体に対するその活性に従って特徴付けられ得る。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、（ｉ）α－１アドレナリン受容体および（ｉｉ）α－２アドレナリン受容体の両方でアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、（ｉｉ）α－２アドレナリン受容体ではなく、（ｉ）α－１アドレナリン受容体でアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストは、（ｉｉ）α－１アドレナリン受容体ではなく、（ｉ）α－２アドレナリン受容体でアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの阻害活性（例えば、ＩＣ５０値によって測定される）は、（ｉｉ）α－２アドレナリン受容体と比較して、（ｉ）α－１アドレナリン受容体に対して少なくとも１０倍大きい。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの阻害活性（例えば、ＩＣ５０値によって測定される）は、（ｉｉ）α－１アドレナリン受容体と比較して、（ｉ）α－２アドレナリン受容体に対して少なくとも１０倍大きい。
α－アドレナリンアンタゴニストの投与量
方法は、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、約２ｍｇ未満である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、約１．５ｍｇ未満である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、約１ｍｇ未満である。特定の実施形態では、α－アドレナリンアンタゴニストの投与量は、約０．５ｍｇ未満である。
フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与量
α－アドレナリンアンタゴニストがフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩である場合、方法は、投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇのフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
特定の他の実施形態では、投与量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の実施形態では、投与量は、約０．２ｍｇ～約０．７ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の実施形態では、投与量は、約０．２５ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の他の実施形態では、投与量は、約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の他の実施形態では、投与量は、約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。特定の実施形態では、投与量は、約１ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含有する。
フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、望ましくは、眼科溶液の形態で患者の眼に投与され、これは点眼滴の形態で眼に送達される。特定の実施形態では、投与量は、１点眼滴として投与される。標準的な点眼滴は、典型的には、約０．０３ｍＬ～約０．０５ｍＬの溶液を含有する。好ましくは、点眼滴は、約０．０５ｍＬの溶液を含有する。
特定の実施形態では、投与量は、眼科溶液の形態であり得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する眼科溶液である。特定の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、およびフェントラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する眼科溶液である。特定の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する眼科溶液である。
特定の他の実施形態では、投与量は、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンメシル酸塩を含有する眼科溶液である。特定の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、およびフェントラミンメシル酸塩を含有する眼科溶液である。特定の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシル酸塩を含有する眼科溶液である。
特定の他の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、
（ｄ）水と、を含有するキレート剤を含まない水性眼科溶液であり、
溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、
（ｄ）水と、を含有するキレート剤を含まない水性眼科溶液であり、
溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
特定の実施形態では、少なくとも１つのポリオールは、マンニトールである。特定の実施形態では、溶液は、４％（重量／体積）のマンニトールを含有する。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の実施形態では、溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、
（ｄ）水と、を含有するキレート剤を含まない水性眼科溶液であり、
溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、
（ｄ）水と、を含有するキレート剤を含まない水性眼科溶液であり、
溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約４％のマンニトールと、
（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムと、
（ｄ）水と、を含有するキレート剤を含まない水性眼科溶液であり、
溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭの酢酸ナトリウムと、
（ｄ）水と、を含有する水性眼科溶液であり、
溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、
（ｄ）水と、を含有する水性眼科溶液であり、
溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、
（ｄ）水と、を含有する水性眼科溶液であり、
溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、
（ｄ）水と、を含有する水性眼科溶液であり、
溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、
（ｂ）約４％のマンニトールと、
（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、
（ｄ）水と、を含有する水性眼科溶液であり、
溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤である任意の追加の成分を含有しない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
併用療法投与に関する考慮事項
２つ以上の治療剤が投与される実施形態では、各治療剤の量および各治療剤の投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わされた治療効果を達成するために選択され得る。例えば、そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせの治療剤、または治療剤を含む薬学的組成物（複数可）は、任意の順序で、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などのように投与され得る。
特定の実施形態では、治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせは、併用療法の１つ以上の薬剤のより低い投与量の使用および／または１つ以上の薬剤のより少ない頻度の投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより低い投与量またはより少ない頻度の投与は、療法の有効性を低減することなく、療法の毒性を低下させ得る。
治療方法から特定の利益を引き出し得る患者集団
方法は、治療方法から特定の利益を引き出し得る患者集団に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、ヒトである。特定の実施形態では、患者は、成人ヒトである。特定の実施形態では、患者は、老年ヒトである。特定の実施形態では、患者は、小児ヒトである。
投与の時間
上記の様々な方法は、患者の就寝時間またはその近くでの投与量の投与を必要とする。したがって、特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間の２時間、１．５時間、１時間、４５分、３０分、または１５分以内に投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時間の１時間以内に投与される。
眼の赤みを低減する薬剤の投与
方法は、眼の赤みを低減する薬剤が患者の眼に投与されるかどうかに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、方法は、有効量の眼の赤みを低減する薬剤を患者の眼に投与することをさらに含む。眼の赤みを低減する例示的な薬剤は、ブリモニジン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、ナフタゾリン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。これらの薬剤は、瞳孔径を変えることは期待されていない。特定の実施形態では、眼の赤みを低減する薬剤は、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ブリモニジン酒石酸塩）である。ブリモニジン酒石酸塩は、ＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（ブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する眼科溶液である）として販売される。特定の実施形態では、眼の赤みを低減する薬剤は、オキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩である。オキシメタゾリンを含有する眼科溶液は、ＶＩＳＩＮＥ Ｌ．Ｒ．（登録商標）として市販される。特定の実施形態では、眼の赤みを低減する薬剤は、ナフタゾリンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、ＣＬＥＡＲ ＥＹＥＳ（登録商標）として市販される、ナフタゾリン塩酸塩である。
視覚的性能の改善
治療方法の１つの利益は、患者が視覚的性能の改善を経験し得ることである。視覚的性能は、患者の全体的な視覚品質に関し、患者のはっきりと見る能力、および物体とその背景とを区別する能力を含む。
視覚的性能の一態様は、視力である。視力は、患者のはっきりと見る能力の尺度である。視力は、例えば、スネレンチャートを使用して測定することができる。さらに、視力測定は、暗所視条件、薄明視条件、および／または明所視条件下で行うことができる。
視覚的性能の別の態様は、コントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、ホラデイ自動コントラスト感度システムを使用して測定することができる。コントラスト感度は、例えば、明所視条件、薄明視条件、および暗所視条件を含む、様々な光条件下、各々グレアありまたはなしのいずれかで測定することができる。特定の実施形態では、コントラスト感度は、薄明視条件下、グレアありまたはなしのいずれかで測定される。
特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、改善された視力である。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、暗所視条件下の改善された視力である。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、薄明視条件下の改善された視力である。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、明所視条件下の改善された視力である。特定の実施形態では、視力の改善は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における３行の改善である。特定の実施形態では、視力の改善は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における２行の改善である。特定の他の実施形態では、視力の改善は、視力検査表を使用して測定される患者の視力における１行の改善である。特定の実施形態では、視力検査表は、スネレン視標である。特定の他の実施形態では、視力検査表は、イエガーチャートである。特定の他の実施形態では、視力検査表は、ローゼンバウムチャートまたはＥＴＤＲＳチャートである。特定の実施形態では、視力の改善は、近距離（例えば、約１、２、または３フィート）で測定される。特定の実施形態では、視力の改善は、遠距離（例えば、約２０、２５、または３０フィート）で測定される。特定の実施形態では、視力の改善は、近見視力の改善である。特定の実施形態では、視力の改善は、遠見視力の改善である。特定の実施形態では、視力の改善は、（ｉ）近見視力の改善、および（ｉｉ）遠見視力の改善である。
特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、改善されたコントラスト感度である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗所視条件などの様々な光条件下で測定することができる。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、明所視条件下の改善されたコントラスト感度である。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、薄明視条件下の改善されたコントラスト感度である。特定の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、暗所視条件下の改善されたコントラスト感度である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下またはグレアの不在下で測定することができる。光条件およびグレアのすべての組み合わせが企図される。
治療方法によって提供される利益は、コントラスト感度における患者の改善に従って特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態では、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを使用して薄明視条件下で測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）の改善である。特定の実施形態では、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを使用して明所視条件下で測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）の改善である。特定の他の実施形態では、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを使用して薄明視条件または暗所視条件下で測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）の改善である。特定の他の実施形態では、コントラスト感度の改善は、ペリ－ロブソンコントラスト感度チャートを使用して測定される。
特定の他の実施形態では、方法によって提供される視覚的性能の改善は、（ｉ）改善された視力（暗所視条件、薄明視条件、および／または明所視条件下など）および（ｉｉ）改善されたコントラスト感度（暗所視条件、薄明視条件、および／または明所視条件下など）の両方である。
特定の他の実施形態では、視覚的性能の改善は、以下のうちの１つ以上に従って特徴付けられる：
・未矯正近見視力の評価（例えば、未矯正近見視力の両眼評価）、
・未矯正近見視力（ＵＮＶＡ）におけるベースラインからの平均変化、または
・治療後４５ｃｍでのベースライン単眼最高矯正遠見視力と比較して、４５ｃｍでの治療後単眼最高矯正遠見視力の測定において、試験眼における少なくとも３行（例えば、１５文字）の改善を有する対象の割合。
特定の他の実施形態では、視覚的性能の改善は、以下のうちの１つ以上に従って特徴付けられる：
・未矯正近見視力の評価（例えば、未矯正近見視力の両眼評価）、
・未矯正近見視力（ＵＮＶＡ、両眼）におけるベースラインからの平均変化、または
・治療後３５ｃｍでのベースライン単眼最高矯正遠見視力と比較して、３５ｃｍでの治療後単眼最高矯正遠見視力の測定において、試験眼における少なくとも３行（例えば、１５文字）の改善を有する対象の割合。
瞳孔径の低減
治療方法の１つの利益は、患者が瞳孔径の低減を経験し得ることである。瞳孔径の低減は、視覚的性能の改善をもたらすことができる。
瞳孔径の低減は、瞳孔径の低減が少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％である場合など、α－アドレナリンアンタゴニストを投与することによる瞳孔径の低減パーセントに従って特徴付けられ得る。特定の実施形態では、瞳孔径の低減は、同じ条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、約１０％～約４０％の範囲である。特定の実施形態では、瞳孔径の低減は、同じ条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、約２０％～約３０％の範囲である。特定の実施形態では、瞳孔径の低減は、同じ条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、約２０％～約４０％の範囲である。特定の実施形態では、瞳孔径の低減は、明所視条件下で測定される。
より具体的な実施形態では、瞳孔径の低減は、例えば、特定の光条件下で測定される瞳孔径および瞳孔のサイズの低減パーセントに従って特徴付けることができる。したがって、特定の実施形態では、薄明視条件下の瞳孔径の低減は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも５％である。特定の他の実施形態では、薄明視条件下の瞳孔径の低減は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも１０％である。特定の他の実施形態では、薄明視条件下の瞳孔径の低減は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも２０％である。特定の他の実施形態では、薄明視条件下の瞳孔径の低減は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも３０％である。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．６ｍｍ～約３ｍｍ、約０．６ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ～約２ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定される場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．６ｍｍ～約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。さらに他の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義される療法のために、薄明視条件下で約３ｍｍ～約５ｍｍ、約３ｍｍ～約６ｍｍ、約４ｍｍ～約５ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、または約４ｍｍ～約７ｍｍの直径に縮小される。特定の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義される療法のために、薄明視条件下で約４ｍｍ～約６ｍｍの直径に縮小される。
特定の実施形態では、明所視条件下の瞳孔径の低減は、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも５％である。特定の他の実施形態では、明所視条件下の瞳孔径の低減は、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも１０％である。特定の他の実施形態では、明所視条件下の瞳孔径の低減は、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも２０％である。特定の他の実施形態では、明所視条件下の瞳孔径の低減は、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔径と比較して、少なくとも３０％である。特定の他の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．６ｍｍ～約３ｍｍ、約０．６ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ～約２ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、方法によって定義される療法を受けていない患者の瞳孔の直径に対して、約０．６ｍｍ～約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する。さらに他の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義される療法のために、明所視条件下で約３ｍｍ～約５ｍｍ、約３ｍｍ～約６ｍｍ、約４ｍｍ～約５ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、または約４ｍｍ～約７ｍｍの直径に縮小される。特定の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義される療法のために、明所視条件下で約４ｍｍ～約６ｍｍの直径に縮小される。
瞳孔径の低減は、フェントラミンメシル酸塩溶液が患者の眼に投与され、瞳孔径の変化が測定および特徴付けられた以下に記載されるものなどの手順を使用して分析および特徴付けることができる。これは、少なくとも１８歳であり、薄明光条件下で直径少なくとも７ｍｍの瞳孔サイズの臨床記録を有した患者を使用する臨床試験の文脈で実施された。フェントラミンメシル酸塩溶液は、０．２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩、０．４％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩、または０．８％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩のいずれかを含有した。
パートＩ－実験手順
１６人の患者が４つの群（各々４人の対象）にランダム化された。各群は、少なくとも４日間隔のあいた３回の連続する試験訪問（ｓｔｕｄｙ ｖｉｓｉｔｓ）で、各眼における１滴の眼科オキシメタゾリン溶液（Ｖｉｓｉｎｅ ＬＲ（登録商標））で、続いて各眼における１滴の試験（ｔｅｓｔ）物品で治療された。試験物品は、０．２％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩溶液、０．４％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩溶液、０．８％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩溶液、またはプラセボであった。試験物品は、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ製）の溶液中の設計量のフェントラミンメシル酸塩を含有した。プラセボは、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ製）であった。Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ製）は、デキストラン７０（０．１重量％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（０．３重量％）、ポリクアテルニウム－１（０．００１重量％）、塩化カリウム、水（精製）、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ならびに必要に応じてｐＨを調節するための塩酸および／または水酸化ナトリウムを含有する。患者の瞳孔径は、ベースライン（すなわち、治療投与前）、ならびに試験物品の投与後３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間で記録された。合計試験期間は、約９時間であった。治療群ランダム化スケジュールを以下の表１に提供する。
患者は、（ａ）少なくとも１８歳であり、（ｂ）７ｍｍ超の薄明光中で記録された瞳孔サイズを有した場合、登録に適格であった。患者は、以下の基準のいずれかを満たした場合、試験への登録に不適格であった：（ａ）中等度～重度の高血圧症を有した、（ｂ）心拍数異常の既往歴を有した、（ｃ）スクリーニングの１４日以内に任意の調査薬物を投与された、（ｄ）アドレナリンアンタゴニストに対する既知の局所または全身性過敏症を有した、または（ｅ）中心角膜病理を有した。
瞳孔径は、ＮｅｕｒＯｐｔｉｃｓＴＭ瞳孔計を使用して、ベースライン時およびその後の各時点で、各眼について０．１ｍｍ以内まで測定された。治療群内の平均値における変化の比較は、ｐ＜０．０１に設定された有意性の閾値で対応のある２つの試料の両側ｔ検定を使用して有意性について試験された（複数の対応のあるｔ検定のボンフェローニ補正）。試験の経過にわたって瞳孔サイズの平均値に関する治療群間の差は、反復測定分散分析（任意のデータ点がない対象からのデータを破棄する）を使用して有意性について試験された。個々の時点での治療群間の平均における差は、一元配置分散分析を使用して有意性について試験された。一元配置分散分析が所与の時点で有意性を示した場合、個々の群平均間の有意差を特定するために、アドホックフィッシャー検定が実施された。
パートＩＩ－結果
１６人の患者のうちの１５人が試験を完了した。群３にランダム化された１人の患者は、３回のクリニック訪問のうちの２回のみを完了し、０．８％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩用量を受けなかった。瞳孔測定の結果を以下に説明する。
試験への参加のための１つの基準は、薄明光条件下で測定される場合の瞳孔サイズ＞７ｍｍの記録書類であった。表２は、各治療の投与の直前に記録される平均瞳孔径、瞳孔径の標準偏差、および観察された直径の範囲を提供する。
平均ベースライン瞳孔径は、すべての４つの治療群にかけて同等であり、観察された平均の差（表２）は統計的に有意ではなかった（Ｐ＝０．７６６）。試験中に収集された９４のベースライン瞳孔径のうち、ベースライン瞳孔径が７ｍｍの包含基準未満であった１２の事例（３人の対象を表す、表３）があった。７ｍｍ未満のベースライン瞳孔径は、治療群間で均等に分布した（それぞれ、プラセボ、０．２％、０．４％、および０．８％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩治療群において２、３、４、および３個の瞳孔）。
すべての試験群について、平均瞳孔径は、治療後３０分で比較的不変であった。治療後１時間までに、平均瞳孔径は、フェントラミン治療を受けた対象についてより低かった（Ｐ＝０．４７）。プラセボを受ける対象の平均瞳孔径は、８時間の治療後の観察について比較的一定であった。
反復測定分散分析は、試験の経過にわたって瞳孔径に関して治療群間の有意な（ｐ＜０．００１）差を示した。治療間の平均瞳孔径の有意差は、治療後２時間（ｐ＝０．０００６）、４時間（ｐ＝０．００２７）、および８時間（ｐ＝０．００１６）で一元配置分散分析によって特定された。個々の群平均間の有意性のアドホックフィッシャー検定は、２、４、および８時間でプラセボと比較される場合、任意の濃度のフェントラミンメシル酸塩で治療される対象の平均瞳孔径において有意差を示した（表５）。対照的に、任意の時点でフェントラミンの異なる用量間で観察される平均瞳孔径には統計的に有意な差はなかった。
すべての治療群について、平均瞳孔径は、治療後３０分でベースラインから比較的不変であった（表６）。治療後１時間までに、平均瞳孔径におけるベースラインからの変化は、０．２％（重量／体積）、０．４％（重量／体積）、および０．８％（重量／体積）フェントラミンメシル酸塩で治療された対象について有意（ｐ＜０．０１）であった。平均瞳孔径は、８時間の治療後観察にかけてプラセボを受ける対象についてベースラインから有意に変化しなかった。
治療群の平均瞳孔径における差は、表６にベースラインからの直径の平均変化として表される。ベースラインからの瞳孔径の平均変化が時間の関数として評価される場合、フェントラミンメシル酸塩を受ける対象は、試験の経過にわたって瞳孔サイズの有意な低減を経験したことが明らかである。
患者の眼における遠見視力に対する影響
方法は、方法による患者の眼における遠見視力に悪影響があるかに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者の遠見視力は、低減しない。
患者の眼の一方または両方に投与量を投与する
方法は、α－アドレナリンアンタゴニストが患者の眼の一方または両方に投与されるかに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、投与量は、患者において片眼にのみ投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者において両眼に投与される。
患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減
治療方法の１つの利益は、患者が、患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を経験し得ることである。これは、患者の視覚的性能において改善を提供することができる。特定の実施形態では、治療方法は、少なくとも２０時間にわたって患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。特定の実施形態では、治療方法は、少なくとも２４時間にわたって患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。さらに他の実施形態では、治療方法は、少なくとも３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間にわたって患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。
埋め込み型眼デバイス
本明細書に記載される組成物は、組成物を分配する埋め込み型眼デバイスを介して患者の眼に投与され得る。埋め込み型眼デバイスは、所望の割合および／または頻度で組成物を分配するように構成され得る。特定の実施形態では、埋め込み型眼デバイスは、徐放性挿入物である。
ＩＩＩ．眼科溶液
治療的に活性な薬剤は、望ましくは、眼科溶液の形態で患者の眼に投与される。そのような眼科溶液は、１つ以上の治療的に活性な薬剤および薬学的に許容される担体を含む。望ましくは、眼科溶液は、医薬品の通常の分布チャネルを通した眼科溶液の分布を可能にするために、良好な貯蔵安定性を示す。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、水である。眼科溶液の性能特性を最適化するために、追加の成分が眼科溶液に添加され得る。例示的な追加の成分には、例えば、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、ポリオール化合物、ポリ（Ｃ２－４アルキレン）グリコールポリマー、デキストラン、セルロース剤、緩衝液、張性調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘度調節剤、角膜透過促進剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、粘滑剤ポリマー、湿潤剤、および他の材料が含まれる。
眼科溶液は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、ポリオール化合物、ポリ（Ｃ２－４アルキレン）グリコールポリマー、デキストラン、セルロース剤、緩衝液、張性調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘度調節剤、角膜透過促進剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、粘滑剤ポリマー、湿潤剤、および他の材料のうちの１つ以上の存在または不在に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、眼科溶液は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含有しない。特定の実施形態では、眼科溶液は、防腐剤を含有しない。特定の実施形態では、眼科溶液は、防腐剤を含有する。
上記の様々な治療方法は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与量を患者に投与することを含む。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、望ましくは、眼科溶液の形態である。眼科溶液は、患者の眼への投与に適するように製剤化され、望ましくはフェントラミンの即時放出を提供し、すなわち、眼科溶液は、フェントラミンを数時間、数日、または数週間などの長期間にわたって送達する持続放出製剤ではない。
眼科溶液は、望ましくは、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。眼科溶液は、眼への投与に適した賦形剤（複数可）を含有し得る。様々な薬学的に許容される塩は、文献に記載されている。フェントラミンの好ましい塩形態は、フェントラミンメシル酸塩である。したがって、方法は、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液を使用し得る。
したがって、特定の実施形態では、方法に利用される投与量は、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む眼科溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、およびフェントラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む眼科溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む眼科溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液である。
本発明における使用に企図される他の眼科溶液は、例えば、（ｉ）キレート剤を含まない水性眼科溶液、および（ｉｉ）ポリビニルピロリドン人工涙液製剤を含み、これらの各々は、以下でより詳細に記載される。
眼科溶液は、溶液の粘度に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、約２５℃の温度の眼科溶液は、０．９ｃＰ～約１．１ｃＰの範囲の粘度を有する。特定の実施形態では、約２５℃の温度の眼科溶液は、約１ｃＰの粘度を有する。
特定の実施形態では、眼科溶液は、α－アドレナリンアンタゴニスト（例えば、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩）および本明細書に記載される１つ以上の追加の薬剤（例えば、ピロカルピン）を含む。
キレート剤を含まない水性眼科溶液
特定の実施形態では、方法で利用される投与量は、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、当該溶液は、（ａ）フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するポリオール化合物などの少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝液と、（ｄ）水と、を含み、溶液は、キレート剤を含有しない。水性眼科溶液中の成分の量は、貯蔵に対する安定性などの特定の性能特性を達成し、患者の眼への刺激を最小限に抑え、患者の眼へのフェントラミンの透過を促進するために選択され得る。
１つの例示的な好ましい溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）の２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）約０．１ｍＭ～約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
水性眼科溶液の例示的な成分および特徴は、以下により詳細に記載される。
フェントラミンおよび薬学的に許容される塩
水性眼科溶液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩には、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が含まれる。したがって、特定の実施形態では、溶液は、フェントラミンを（すなわち、遊離塩基として）含む。特定の他の実施形態では、溶液は、フェントラミン塩酸塩を含む。特定のさらに他の実施形態では、溶液は、フェントラミンメシル酸塩を含む。
水性眼科溶液中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、望ましい性能特性を達成するために調節され得る。例えば、水性眼科溶液の単一投与で患者により多量のフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）を提供することが望ましい場合、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の濃度は、水性眼科溶液中で増加される。より高濃度のフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）を有する水性眼科溶液の単一投与は、より多くのフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）が患者に投与されるので、患者により長期間にわたって低減した眼内圧を提供し得る。
したがって、特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩、約１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩、約２％（重量／体積）～約３％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩、約３％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩、約４％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約１％（重量／体積）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．１％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）または約０．５％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
ポリオール化合物
水性眼科溶液は、１つ以上のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも２つのヒドロキシル基（例えば、２～約６つのヒドロキシル基）を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、貯蔵に対する水性眼科溶液の安定性を増加させ、かつ／または水性眼科溶液の張性を調節することができるので、水性眼科溶液に有益である。例示的なポリオール化合物には、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが含まれる。
水性眼科溶液は、単一のポリオール化合物または１つ以上のポリオール化合物の混合物を含有し得る。言い換えれば、水性眼科溶液は、少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、マンニトールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、グリセロールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、プロピレングリコールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、マンニトールであり、溶液は、グリセロールをさらに含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、マンニトールであり、溶液は、プロピレングリコールをさらに含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、グリセロールであり、溶液は、プロピレングリコールをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記の実施形態に記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
水性眼科溶液中の少なくとも１つのポリオール化合物の量は、溶液について望ましい性能特性を達成するために選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、貯蔵に対する溶液の安定性を増加させ、かつ／または溶液の張性を調節して、患者の眼への投与により適したものにし得る。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約２％（重量／体積）～約５％（重量／体積）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約３．５％（重量／体積）～約４．５％（重量／体積）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約４％（重量／体積）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約２％（重量／体積）～約３％（重量／体積）のマンニトール、および約０．５％（重量／体積）～約１．５％（重量／体積）のグリセリンを含む。特定の他の実施形態では、上記の実施形態に記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
特定の実施形態では、ポリオールの量は、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の量に基づいて選択され得、眼との等張性を達成するためにフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）とポリオールの量の間には反比例関係がある。例えば、水性眼科溶液が約２％（重量／体積）のフェントラミンを含有する実施形態では、マンニトールは、約３％（重量／体積）の濃度で溶液中に存在する。水性眼科溶液が約１％（重量／体積）のフェントラミンを含有する実施形態では、マンニトールは、約４％（重量／体積）の濃度で溶液中に存在する。この原理をさらに例示するために、水性眼科溶液が約０．５％（重量／体積）のフェントラミンを含有する実施形態では、マンニトールは、約４．５％（重量／体積）の濃度で溶液中に存在し得る。特定の実施形態では、上記の実施形態に記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
水性眼科溶液は、様々なポリマー材料など、本明細書に記載される追加の成分を含有することができることが理解される。１つのそのような実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも１つのポリオール化合物を含み、ポリプロピレングリコール、例えば、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールをさらに含む、水性眼科溶液である。
ポリ（Ｃ２－４アルキレン）グリコールポリマー
水性眼科溶液は、任意にポリ（Ｃ２－４アルキレン）グリコールポリマーを含み得る。例示的なポリ（Ｃ２－４アルキレン）グリコールポリマーは、ポリプロピレングリコール、例えば、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールである。
デキストラン
水性眼科溶液は、任意にデキストランを含み得る。デキストランは、グルコース分子を含む市販の分岐多糖類である。水性眼科溶液中のデキストランの量は、特定の性能特性を達成するために選択され得る。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．０１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のデキストランを含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のデキストランを含む。
デキストランは、その重量平均分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、デキストランは、約６５，０００ｇ／ｍｏｌ～約７５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。特定の他の実施形態では、デキストランは、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態では、デキストランは、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。
セルロース剤
水性眼科溶液は、任意にセルロース剤を含み得る。例示的なセルロース剤には、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。特定の実施形態では、セルロース剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態では、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性眼科溶液中のセルロース剤の量は、望ましい性能特性を達成するために選択され得る。例えば、特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．０１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のセルロース剤を含む。
セルロース剤は、その重量平均分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、セルロース剤は、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。
緩衝液
水性眼科溶液は、少なくとも１つの緩衝液を含む。緩衝液は、緩衝能力、すなわち、元のｐＨを比較的または全く変化させずに、制限内で、酸または塩基（アルカリ）のいずれかを中和する能力を溶液に与える。緩衝液は、酸、塩基、または酸および塩基の組み合わせであり得る。緩衝液は、有機、無機、または有機および無機成分の組み合わせであり得る。緩衝液は、水性溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸および共役塩基または塩基および共役酸の混合物を形成することが理解されるべきである。例えば、緩衝液は、カルボン酸およびそのカルボン酸塩の組み合わせ（例えば、酢酸および酢酸ナトリウムの組み合わせ）であり得る。別の実施形態では、緩衝液は、酸および塩基の組み合わせであり得るが、酸および塩基は、コンジュゲートではない。例えば、酸は、ホウ酸であり得、塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）であり得る。
例示的な緩衝液には、有機酸（例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸）、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス－（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）－イミノ－トリス－（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（ビス－トリス）、Ｎ－［２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリセン）、Ｎ－［２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸、Ｎ－（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、それらの塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。緩衝液の塩形態は、任意の好適な対イオンを含み得ることを理解されたい。例えば、酸の塩形態は、アルカリまたはアルカリ土類金属対イオンを含み得る。
緩衝液は、その強度、すなわち、緩衝能力に従って特徴付けることができる。緩衝能力は、例えば、１リットル（標準単位）の緩衝溶液に添加される場合、１単位によって緩衝溶液のｐＨを変化させるために必要な強酸または塩基（またはそれぞれ、水素もしくは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を決定することによって、試験することができる。緩衝能力は、一般に、緩衝液成分のタイプおよび濃度に依存し、特定のｐＨ範囲でより大きくなり得る。例えば、緩衝液は、緩衝液のｐＫａ付近のｐＨ範囲、例えば、緩衝液のｐＫａの約１ｐＨ単位以内または約２ｐＨ単位以内の最適緩衝能力を有し得る。特定の実施形態では、緩衝液は、アルカリ金属カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）などの弱緩衝液である。
特定の実施形態では、緩衝液は、以下の特徴：（ａ）約４．０～約６．０、より好ましくは、約４．５～約５．５のｐＫａ、および（ｂ）約－０．５０～約１．５、より好ましくは、約－０．２５～約１．３５の親油性値ＬｏｇＰのうちの１つ以上を有する弱酸緩衝液である。
緩衝液の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。例えば、特定の実施形態では、緩衝液は、約１０ｍＭ未満、約７ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約３ｍＭ未満、または約２ｍＭ未満の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約１ｍＭ～約１０ｍＭ、約１ｍＭ～約７ｍＭ、約１ｍＭ～約５ｍＭ、約１ｍＭ～約３ｍＭ、約１ｍＭ～約２ｍＭ、約２ｍＭ～約５ｍＭ、または約２ｍＭ～約３ｍＭの濃度で存在し得る。さらに他の実施形態では、緩衝液は、約３ｍＭの濃度で存在する。
緩衝液の量および同一性は、水性眼科溶液の特定の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、緩衝液の量は、水性眼科溶液のｐＨにおいて実質的な変化がある前に中和され得る酸の量に影響を及ぼし得る。また、緩衝液の量は、水性眼科溶液の張性に影響を及ぼし得る。望ましくは、緩衝液の量および同一性は、患者の眼への水性眼科溶液の投与によって引き起こされ得る任意の刺激を最小限に抑えるために選択されるべきである。したがって、特定の実施形態では、緩衝液は、約２ｍＭ～約４ｍＭの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、緩衝液は、約３ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝液は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。特定の他の実施形態では、緩衝液は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態では、緩衝液は、酢酸ナトリウムを含む。
溶液ｐＨ
水性眼科溶液は、溶液のｐＨに従って特徴付けられ得る。望ましくは、水性眼科溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、４．５～７．５の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～６．０の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。さらに他の実施形態では、溶液は、４．７～５．１の範囲のｐＨを有する。
水性眼科溶液の追加の材料
水性眼科溶液は、組成物を患者の眼への投与により適したものにするために、追加の材料を含有し得る。例示的な追加の材料は、以下に記載され、例えば、張性調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘度調節剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。
Ａ．張性調節剤
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の張性調節剤を含み得る。張性調節剤は、イオン性または非イオン性であり得る。特定の実施形態では、張性調節剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであり得る。例示的な張性調節剤には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２など）、ホウ酸、デキストラン（例えば、デキストラン７０）、シクロデキストリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが含まれる。
張性調節剤は、所望の浸透圧を提供するために十分な量で水性眼科溶液に添加され得ることが理解される。特定の実施形態では、張性調節剤は、水性眼科溶液が約５０～約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０～約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有するように、十分な量で水性眼科溶液中に存在する。特定の実施形態では、張性調節剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約７％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）、約１％（重量／体積）～約３％（重量／体積）、または約２％（重量／体積）～約４％（重量／体積）の範囲の量で存在し得る。
Ｂ．防腐剤
水性眼科溶液は、例えば、微生物汚染を低減または防止するために、任意に１つ以上の防腐剤を含み得る。例示的な防腐剤には、ポリクアテルニウム－１、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩；チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル水銀塩；メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラベン；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール；過酸化物；二酸化塩素またはＰＵＲＩＴＥ；グルコン酸クロルヘキシジンまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体；およびそれらの組み合わせが含まれる。
防腐剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、防腐剤は、水性眼科溶液の約５％（重量／体積）、３％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、防腐剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、または約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｃ．抗酸化剤
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の抗酸化剤を含み得る。本明細書に記載される水性眼科溶液における使用のための例示的な抗酸化剤には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；およびパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤が含まれる。
抗酸化剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、抗酸化剤は、水性眼科溶液の約５％（重量／体積）、３％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、抗酸化剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、または約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｄ．粘度調節剤
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の粘度調節剤を含み得る。粘度調節剤は、例えば、活性剤の吸収を増加させるか、または眼における水性眼科溶液の保持時間を増加させるために、使用され得る。例示的な粘度調節剤には、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびその塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩）、ゼラチン、グリコール酸セルロース、ソルビトール、ナイアシンアミド、α－シクロデキストラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが含まれる。
粘度調節剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、粘度調節剤は、水性眼科溶液の約１０％（重量／体積）、５％（重量／体積）、３％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、粘度調節剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、または約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）の範囲の量で存在する。特定の他の実施形態では、粘度調節剤は、約３０センチポアズ～約１００センチポアズの範囲の粘度を有する水性眼科溶液を提供するために十分な量で存在する。
粘度調節剤は、溶液中の１つ以上の治療剤の遅延放出をもたらすポリマーであり得る。ポリマーの同一性は、１つ以上の治療剤の所望の徐放プロファイルを達成するように選択され得る。
Ｅ．角膜透過促進剤
水性眼科溶液は、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の角膜透過を促進するために１つ以上の薬剤を任意に含み得る。角膜透過を促進するための例示的な薬剤には、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル（例えば、８～１２個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリド）、シクロデキストリン、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン－２０－ステアリルエーテル（ＰＳＥ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（ＰＣＯ）、デオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＣ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ラウロカプラム、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、メチルスルホン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが含まれる。
角膜透過促進剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、角膜透過促進剤は、水性眼科溶液の約１０％（重量／体積）、５％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、角膜透過促進剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）、約１％（重量／体積）～約３％（重量／体積）、または約２％（重量／体積）～約４％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｆ．可溶化剤
水性眼科溶液は、水性眼科溶液中のフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の溶解度を改善するために１つ以上の可溶化剤を任意に含み得る。例示的な可溶化剤には、例えば、脂肪酸グリセロールポリ低級アルキレン（すなわち、Ｃ１～Ｃ７、直鎖または分岐）グリコールエステル、脂肪酸ポリ低級アルキレングリコールエステル、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、ビタミンＥのグリセロールエーテル、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３）、シクロデキストリン、修飾シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、可溶化剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）のブランド名の下で販売されるものなどの修飾シクロデキストリンである。
可溶化剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、可溶化剤は、水性眼科溶液の約１０％（重量／体積）、５％（重量／体積）、３％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、または約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｇ．安定剤
水性眼科溶液は、貯蔵などに対する水性眼科溶液の安定性を改善するために、任意に１つ以上の安定剤を含み得る。薬学的文献に記載される安定剤は、本明細書に記載される水性眼科溶液における使用に適していると企図される。例示的な安定剤には、アルコール（例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール）、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール－ノンフェノールエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコールソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコールソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコールソルビタン、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ－アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、安定剤は、上記のポリマーのうちの１つなどのポリマーである。
安定剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、安定剤は、水性眼科溶液の約１０％（重量／体積）、５％（重量／体積）、または１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、安定剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、または約０．０１％（重量／体積）～約０．１％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｈ．界面活性剤
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の界面活性剤を含み得る。例示的な界面活性剤には、ポリソルベート２０（すなわち、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（すなわち、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（すなわち、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（すなわち、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸スクロース、ポリエチレングリコール、酸化ポリプロピレン、酸化ポリプロピレンコポリマー、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ－８４、プルロニックＰ－１０３、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、ホスファチジルクロリン、ホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
界面活性剤の量は、水性眼科溶液について望ましい性能特性を達成するために調節することができる。特定の実施形態では、界面活性剤は、水性眼科溶液の約１０％（重量／体積）、５％（重量／体積）、３％（重量／体積）、１％（重量／体積）、または０．１％（重量／体積）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、界面活性剤は、水性眼科溶液の約０．０１％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、約０．０１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）、約０．０５％（重量／体積）～約５％（重量／体積）、または約０．０５％（重量／体積）～約０．５％（重量／体積）の範囲の量で存在する。
Ｉ．粘滑剤ポリマー
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の粘滑剤ポリマーを含み得る。多量の水を保持するその能力のため、粘滑剤ポリマーは、眼の角膜をコーティングして保湿するために有用である。例示的な粘滑剤ポリマーには、セルロース誘導体、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、および液体ポリオールが含まれる。
Ｊ．湿潤剤
水性眼科溶液は、任意に１つ以上の湿潤剤を含み得る。湿潤剤は、眼の表面を濡らすために使用することができる。例示的な湿潤剤には、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが含まれる。
Ｋ．追加の材料
水性眼科溶液は、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル－ヒドロキシアニソール、ブチル－ヒドロキシトルエン、α－トコフェロール酢酸塩、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレイン酸塩、またはパルミチン酸エステルなどの１つ以上の追加の材料を任意に含み得る。
さらに、水性眼科溶液は、担体を含み得、例えば、例示的な担体のうちの１つ以上は、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］に記載される。担体は、例えば、水および水混和性溶媒（例えば、グリセリンなどのアルコール、植物油、または鉱物油）の混合物であり得る。他の例示的な担体には、水および以下の材料のうちの１つ以上の混合物が含まれる：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカンス、カラヤガム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天、アカシア、デンプン（酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなど）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、または架橋ポリアクリル酸。
例示的な水性眼科溶液
ここで上記に一般的に記載されている水性眼科溶液を、以下のより具体的な例への参照によってより具体的に説明する。以下のより具体的な例は単なる例示であり、任意の方法で本発明の範囲を限定することは意図されない。
１つのそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
水性眼科溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約１％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、（ｉ）約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｉｉ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物と、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｉｖ）酢酸と、（ｖ）水と、からなり、溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
水性眼科溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、少なくとも１つのポリオールは、マンニトールである。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約１％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、（ｉ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｉｉ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物と、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｉｖ）酢酸と、（ｖ）水と、からなり、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
水性眼科溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、約１％（重量／体積）～約４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、４％（重量／体積）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、（ｉ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｉｉ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物と、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｉｖ）酢酸と、（ｖ）水と、からなり、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。
さらなる例示的な水性眼科溶液を以下の表１～３に提供し、各々の場合において、溶液は、４．７～５．１の範囲のｐＨを有する。
別の例示的な水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％重量／体積）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％重量／体積）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み、溶液は、約４～約６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（例えば、０．１％重量／体積）を有するデキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％重量／体積）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり、溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（例えば、０．１％重量／体積）を有するデキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％重量／体積）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。
別の例示的な水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭ）、および水を含み、溶液は、約４～約６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭ）、および水から本質的になり、溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩１％重量／体積、マンニトール４％重量／体積、酢酸ナトリウム３ｍＭ、および水を含み、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩（例えば、１％重量／体積）、マンニトール（例えば、４％重量／体積）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭ）、および水からなり、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、水性眼科溶液は、フェントラミンメシル酸塩１％重量／体積、マンニトール４％重量／体積、酢酸ナトリウム３ｍＭ、および水から本質的になり、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約１％（重量／体積）～約６％（重量／体積）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物と、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。特定の実施形態では、キレート剤を含まない水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約１ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。特定の実施形態では、キレート剤を含まない水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムと、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約１ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。特定の実施形態では、キレート剤を含まない水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～６．０の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約１ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。特定の実施形態では、キレート剤を含まない水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、キレート剤を含まない水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．５～６．０の範囲のｐＨを有する。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約２％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有する。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約３％（重量／体積）～約５％（重量／体積）のマンニトールと、（ｃ）約１ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、（ｆ）グリセロールと、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有する。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、（ｆ）グリセロールと、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、キレート剤を含まない水性眼科溶液は、約０．２５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩を含む。
また別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（重量／体積）～約１％（重量／体積）のフェントラミンメシル酸塩と、（ｂ）約４％のマンニトールと、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む緩衝液と、（ｄ）水と、（ｅ）ピロカルピン（例えば、約０．１％重量／重量～約１％重量／重量のピロカルピン）と、（ｆ）グリセロールと、を含む、水性眼科溶液であり、溶液は、４．６～６．０の範囲のｐＨを有する。
水性眼科溶液の安定性の特徴
本明細書に記載される水性眼科溶液は、特定の長さの時間にわたる貯蔵後に水性眼科溶液中に存在するフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）のパーセンテージなどのそれらの安定性の特徴に従ってさらに特徴付けられ得る。上記で説明されるように、本水性眼科溶液の利益のうちの１つは、それらがキレート剤を有さなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。
したがって、特定の実施形態では、水性眼科溶液は、２重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が、２５℃で１２週間の溶液の貯蔵後に分解することを特徴とする。特定の他の実施形態では、水性眼科溶液は、２重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が、２５℃で２４週間（または３６週間もしくは４８週間）の貯蔵後に分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、７重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、４０℃で１２週間（または２４、３６、もしくは４８週間）の貯蔵後に分解する。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、１０重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が、２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵後に分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、１０重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が、２～８℃の範囲の温度で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵後に分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、水性眼科溶液は、４重量％未満（または好ましくは３重量％未満）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が、２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵後に分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、１０重量％未満のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、４０℃で４、５、または６ヶ月間の貯蔵後に分解する。
ポリビニルピロリドン人工涙液製剤
本発明での使用が企図される別の眼科溶液は、治療剤（例えば、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩などのα－アドレナリンアンタゴニスト）およびポリビニルピロリドン人工涙液組成物を含む眼科溶液である。例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、例えば、米国特許第５，８９５，６５４号、同第５，６２７，６１１号、および同第５，５９１，４２６号、ならびに米国特許出願公開第２００２／００８２２８８号に記載され、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。人工涙液組成物は、湿潤性および拡散を促進し、眼での良好な保持および安定性を有し、望ましくは使用者に任意の顕著な不快感を引き起こさないと理解されている。したがって、例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、（１）好ましくは溶液の約０．１～５重量％の量の、ポリビニルピロリドンと、（２）好ましくは溶液の約０．０１～０．１０重量％の量の、塩化ベンザルコニウムと、（３）好ましくは溶液の約０．２～１．５重量％の量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（４）好ましくは溶液の約０．２～１．０重量％の量の、グリセリンと、（５）水と、を含み、組成物は、等張性を有する水性溶液である。
持続放出送達システム
患者への１つ以上の治療剤の持続放出を有することが望ましい場合、治療剤（複数可）は、持続放出送達システムの形態で患者に投与され得る。持続放出送達システムは、既刊文献に記載される。例示的な持続放出送達システムには、小管内挿入物、徐放性コンタクトレンズ、生体侵食性ＩＶＴ挿入物、および前房内挿入物が含まれる。挿入物は、生分解性または非生分解性であり得る。持続放出送達システムでの使用のための文献に記載される例示的な材料には、ＥＶＡおよびＰＶＡポリマーの混合物、シリコーンおよびＰＶＡポリマーの混合物、ポリイミドおよびＰＶＡポリマーの混合物、ＰＭＭＡおよびＥＶＡポリマーの混合物、ＰＬＧＡポリマー、ならびにリポソームが含まれる。特定の実施形態では、眼科溶液は、眼科溶液のアリコートが眼の表面に適用される場合、眼の表面からの活性成分の除去を妨げるために十分高い粘度を有する油などの油を含有し得る。
ＩＶ．医療キット
本発明の別の態様は、例えば、（ｉ）本明細書に記載される治療剤と、（ｉｉ）本明細書に記載される方法に従って老眼、散瞳、および／または他の眼障害を治療するための説明書と、を含む、医療キットを提供する。
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の例を参照することによってより容易に理解されるが、これは本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
実施例１－ヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩による老眼の治療
老眼に罹患しているヒト対象を治療するフェントラミンメシル酸塩の能力は、フェントラミンメシル酸塩を含有する水性眼科溶液が患者の眼に投与され、次いで患者が近見視覚的性能を含む、視覚的性能の改善について評価される、臨床試験に従って評価され得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象は、潜在的な登録についてスクリーニングされ、適格である場合、試験に登録される。試験の例示的な包含基準および除外基準を以下に示す。対象が包含／除外基準を満たさないが、試験実施者が対象は試験に参加すべきであると考える場合、試験責任者と試験依頼者との間の話し合い後に逸脱が許容される場合がある。
包含基準
・４５～５５歳。
・２０／４０より悪い遠見矯正近見視力。
・各眼における２０／２０以上の最高矯正遠見視力。
・インフォームドコンセントを与え、すべてのプロトコルで義務付けられた手順を順守することが可能であり、その意思がある。
除外基準
・特定の瞳孔状態。
・重大な乱視、緑内障、糖尿病、白内障、眼科手術、眼外傷、または調節の問題。
・試験前およびその持続時間中の３日以内のコンタクトレンズ装用。
・禁止医薬品の使用。
・過去３０日以内の任意の調査試験への参加。
試験に登録されたヒト対象は、１：１ランダム化で２つ（またはそれ以上）の治療群にランダム化されるものとする。治療群は、以下のいずれかの単一用量を受ける：
・プラセボ眼科溶液、
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液、または
・２％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液。
試験医薬品の説明を表１に提供する。
試験医薬品の用量は、１週間以上にわたって１日１回与えられる。視覚的性能が評価され、これには近見視力、最高矯正遠見視力（ＢＣＤＶＡ）、遠見矯正近見視力（ＤＣＮＶＡ）、および／または視力質問票の分析が含まれ得る。
実施例２－ヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩による老眼の治療
老眼に罹患しているヒト対象を治療するフェントラミンメシル酸塩の能力は、フェントラミンメシル酸塩を含有する水性眼科溶液が患者の眼に投与され、次いで患者が近見視覚的性能を含む、視覚的性能の改善について評価される、臨床試験に従って評価され得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象は、潜在的な登録についてスクリーニングされ、適格である場合、試験に登録される。試験の例示的な包含基準および除外基準を以下に示す。対象が包含／除外基準を満たさないが、試験実施者が対象は試験に参加すべきであると考える場合、試験責任者と試験依頼者との間の話し合い後に逸脱が許容される場合がある。
包含基準
・任意の試験手順が実施される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供し、健康情報の携行性と責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）フォームに署名することが可能であり、その意思がある。
・すべての指示に従い、試験訪問に出席することが可能であり、その意思がある。
・訪問１でいずれかの性別および任意の人種または民族の４８～６４歳である。
・４５ｃｍで単眼最高矯正遠見視力（ＶＡ）をスクリーニングすることによって決定される早期～中等度老眼である。
・対象への重大なリスクなしに、適切なウォッシュアウト期間にわたっておよび試験中にすべての許可されていない医薬品を回避することが可能であり、その意思がある。
除外基準
・現在妊娠中、授乳中、または妊娠予定である出産の可能性がある女性である。
・試験医薬品（複数可）またはその成分のいずれかの使用に対する既知の禁忌または感受性を有する。
・いずれかの眼において訪問１で活動性眼感染症（細菌性、ウイルス性、または真菌性）、眼ヘルペス感染症の陽性歴、耳介前リンパ節腫脹、または進行中、活動性眼炎症（例えば、中等度～重度眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、末梢性潰瘍性角膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎）を有する。
・中等度または重度のドライアイを有する。
・いずれかの眼において早期レンズ交換および／または透光体混濁の任意の証拠を含む臨床的に重大な異常レンズ所見（例えば、白内障）を有する。
・いずれかの眼において＜４．０ｍｍの暗順応瞳孔測定値を有する。
・訪問１で記録されたいずれかの眼において水銀の５ミリメートル（ｍｍＨｇ）未満もしくは２２ｍｍＨｇ超である眼内圧（ＩＯＰ）を有するか、または高眼圧症もしくは緑内障の事前診断を有するか、または訪問１で局所ＩＯＰ低下（緑内障）医薬品の任意のタイプで現在治療されている。
・訪問１の３ヶ月以内に記録されたいずれかの眼において散大眼底検査で異常所見、またはいずれかの眼において網膜剥離もしくは臨床的に重大な網膜疾患の既知の既往歴を有する。
・活動性または非活動性にかかわらず、虹彩炎、強膜炎、またはブドウ膜炎の過去の既知の既往歴または診断を有する。
・訪問１前の６ヶ月以内に外科的介入（眼または全身）を受けたか、または訪問４後の３０日以内に外科的介入を計画している。
・屈折眼科手術（切開角膜形成術、光屈折角膜切除術［ＰＲＫ］、レーザーインサイチュ角膜曲率形成術［ＬＡＳＩＫ］、レーザー支援上皮下角膜切除術［ＬＡＳＥＫ］）、角膜インレー手順、白内障摘出、または眼内レンズ配置を受けている。
・日常的に人工涙液または潤滑眼軟膏を使用する。
・試験訪問１の７日前にソフトコンタクトレンズ装用ならびに訪問１の１４日前および試験中にリジッドガス透過性（ＲＧＰ）コンタクトレンズ装用を中止することができないか、または中止することを拒否する。
・訪問１前の２週間（１４日）中および試験中に、以下の許可されていない医薬品：（１）麻酔性（オピエートクラス）疼痛医薬品（例えば、コデイン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標））、（２）膀胱医薬品（例えば、Ｕｒｅｃｈｏｌｉｎｅ（登録商標）、ベタネコール）、（３）抗精神病剤、（４）抗うつ剤、（５）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）医薬品、（６）α－遮断剤（例えば、タムスロシン、Ｆｌｏｍａｘ（登録商標）、Ｊａｙｌｎ（登録商標）、Ｕｒｏｘａｔｒａｌ（登録商標）、Ｒａｐａｆｌｏ（登録商標））、（７）抗コリン剤（例えば、アトロピン、ベラドンナ、ベンズトロピン、ジシクロミン、ドネペジル、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、スコポラミン、トリヘキシフェニジル）、（８）ムスカリン受容体アゴニストまたはコリン作動性アゴニスト（例えば、Ｓａｌａｇｅｎ（登録商標）、Ｅｖｏｘａｃ（登録商標））、（９）店頭（ＯＴＣ）もしくは処方抗ヒスタミンもしくは充血除去剤、（１０）処方された局所眼科医薬品、または（１１）レクリエーショナルドラッグ使用（例えば、マリファナ、メタドン、ヘロイン、コカイン）のうちのいずれかを使用する。
・糖尿病の診断または高血糖の既往歴を有する。
・試験実施者の意見において、対象を増加した危険にさらすか、試験データを混乱させるか、またはこれらに限定されないが、不安定な：心血管、肝臓、腎臓、呼吸器、胃腸、内分泌、免疫、皮膚、血液、神経、もしくは精神疾患を含む、対象の試験参加に有意に干渉し得る、状態または状況を有する。
試験に登録されたヒト対象は、１：１ランダム化で２つ（またはそれ以上）の治療群にランダム化されるものとする。治療群は、以下のいずれかの単一用量を受ける：
・プラセボ眼科溶液、
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液、または
・２％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液。
試験医薬品の説明を表１に提供する。
試験医薬品の用量は、１週間以上にわたって１日１回与えられる。視覚的性能が評価され、これには近見視力、最高矯正遠見視力（ＢＣＤＶＡ）、遠見矯正近見視力（ＤＣＮＶＡ）、および／または視力質問票の分析が含まれ得る。
性能の１つの尺度は、治療後７時間までの４５ｃｍでのベースライン単眼最高矯正遠見視力と比較して、４５ｃｍでの治療後単眼最高矯正遠見視力の測定において、試験眼における少なくとも３行（１５文字）の改善を有する対象の割合である。
性能の別の尺度は、治療後７時間までなどの、ベースラインと比較して、治療後近見視力の測定において、試験眼における少なくとも３行（１５文字）の改善を有する対象の割合である。
実施例３－フェントラミンメシル酸塩を使用するヒト対象における散瞳の好転
正常で健康なヒト対象の眼における薬理学的に誘発された散瞳を好転させるフェントラミンメシル酸塩の能力を、ランダム化、クロスオーバー、二重盲検、プラセボ－対照臨床試験に従って評価した。約３２人の対象が登録され、２つの治療シークエンスのうちの１つに１：１でランダム化された。すべての対象に、散瞳剤を含有する点眼滴の対象の眼への送達によって散瞳剤（フェニレフリン（２．５％重量／重量）またはトロピカミド（１％重量／重量））をまず投与した。次いで、散瞳剤を受けた約１時間後、対象に、治療プロトコル１または治療プロトコル２に従って試験医薬品を投与した。
治療プロトコル１では、対象は、第１の治療日（訪問１／１日目）にプラセボを受け、第２の治療日（訪問２／８日目＋２日）に１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受けた。治療プロトコル２では、対象は、第１の治療日（訪問１／１日目）に１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受け、第２の治療日（訪問２／８日目＋２日）にプラセボを受けた。試験眼は、訪問１で最大（散瞳剤の点眼後１時間）でより大きな瞳孔径を有する眼として定義された。両眼が最大で同じ瞳孔径を有した場合、試験眼は、右眼であった。これは、訪問１および訪問２評価の両方について試験眼であった。
すべての治療は、対象の両眼に投与された。各訪問で、各眼における瞳孔径、調節、近見および遠見視力（ＶＡ）、ならびに赤みを、各眼における散瞳剤点眼の前（－１時間／ベースライン）および１時間後（０分／最大）（すなわち、試験治療が投与された直前）、ならびに治療投与の３０分、１時間、２時間、４時間、および６時間後に測定した。瞳孔径の低減の分析を含む、有効性および安全性が評価された。実験手順および結果のさらなる態様を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象は、潜在的な登録についてスクリーニングされ、適格である場合、試験に登録された。試験の包含基準および除外基準を以下に示す。試験に登録された対象は、１：１比で２つの治療シークエンス（第１の治療シークエンスは、対象が第１の治療日にプラセボを受け、第２の治療日に１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受けることを伴い、第２の治療シークエンスは、対象が第１の治療日に１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受け、第２の治療日にプラセボを受けることを伴った）のうちの１つにランダム化した。ランダム化は、散瞳剤（フェニレフリンまたはトロピカミド）によって層別化し、各層へのランダム化は、約１６人の対象を上限とした（ランダム化された対象の約半分はフェニレフリンを受け、半分はトロピカミドを受けた）。対象は、治療の１時間前にそれらの散瞳剤を受けた。治療訪問１は、対象がその治療シークエンスにおいて第１の治療を受けた１日目であった。治療訪問２は、対象がその治療シークエンスにおいて第２の治療を受けた８日目＋２日であった。各対象は、試験を通して同じ散瞳剤を受けた。有効性および安全性を以下に記載されるように評価した。試験医薬品を表１に列挙する。
包含基準
１．褐色の虹彩を有する≧１８～≦４５歳の男性または女性のみ。
２．それ以外の点では健康で管理良好な対象。
３．すべてのプロトコルで義務付けられた手順を遵守し、すべての予定されたオフィス訪問に出席することができること。
４．この試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを与える意思があること。
除外基準
１．試験に干渉し得ると試験実施者によって判断される臨床的に重大な眼疾患（例えば、白内障、緑内障、角膜浮腫、ブドウ膜炎、重度の乾性角結膜炎）。
２．治療訪問中にコンタクトレンズの使用を中止する意思がないか、またはそうすることができない。
３．スクリーニング前の６ヶ月以内の眼外傷、眼科手術、または非屈折性レーザー治療。
４．ａ）リッドスクラブ（スクリーニング前に使用されたかもしれないが、スクリーニング後ではない）、またはｂ）試験治療日間に使用することが許容された、ドライアイのための潤滑滴（防腐剤を含まない人工涙液）を除く、スクリーニングの３０日以内の任意の種類の眼の医薬品。
５．眼感染または炎症のスクリーニングでの最近または現在の証拠。スクリーニングでの臨床的に重大な眼瞼炎、結膜炎、または単純ヘルペスもしくは帯状ヘルペス角膜炎の既往歴の現在の証拠。
６．糖尿病性網膜症の既往歴。
７．対象の瞳孔が拡張された場合、試験実施者の意見では潜在的に閉塞性であった、閉塞隅角または非常に狭隅角。
８．瞳孔または虹彩に影響を与える任意の外傷性（外科的もしくは非外科的）または非外傷性の状態（例えば、不整形瞳孔、神経原性瞳孔障害、虹彩萎縮、虹彩切開術）の既往歴。
９．散瞳剤またはビヒクル製剤の任意の成分に対する既知のアレルギーまたは禁忌。
１０．α－および／またはβ－アドレナリン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症または禁忌（例えば、慢性閉塞性肺疾患または気管支喘息、異常な低血圧（ＢＰ）または心拍数（ＨＲ）、第２度または３度心ブロックまたはうっ血性心不全（ＣＨＦ）、重度の糖尿病）。
１１．試験に干渉したかもしれない臨床的に重大な全身性疾患（例えば、コントロール不良の糖尿病、重症筋無力症、癌、肝臓、腎臓、内分泌、または心血管障害）。
１２．スクリーニング前の７日まで、または試験中の、任意の局所もしくは全身性アドレナリンもしくはコリン作動性薬物での治療の開始、またはその現在投与量、薬物、もしくはレジメンへの任意の変更。
１３．スクリーニング前３０日以内の任意の調査試験への参加。
１４．妊娠中、授乳中、妊娠予定であるか、または医学的に許容される形態の避妊を使用していない、出産の可能性のある女性。許容される方法には、以下：子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、ホルモン（経口、注射、パッチ、インプラント、リング）、殺精子剤を伴うバリア（コンドーム、ダイアフラム）、または禁欲のうちの少なくとも１つの使用が含まれる。成人女性は、閉経後１年または不妊手術後３ヶ月でない限り、出産の可能性があるとみなされた。出産の可能性のあるすべての女性は、訪問１スクリーニングおよび訪問２検査で尿妊娠検査結果が陰性であり、試験中に妊娠しないことを意図していたに違いない。
１５．スクリーニング訪問で正常範囲（毎分５０～１１０拍）外の安静時ＨＲ。ＨＲは、座位で少なくとも５分の安静期間後、正常範囲外の場合に１回だけ繰り返すことが許容された。
１６．スクリーニング訪問で安静時拡張期ＢＰ＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇを有する高血圧症。ＢＰは、座位で少なくとも５分の安静期間後、指定範囲外の場合に１回だけ繰り返すことが許容された。
除外基準に記載されるように、試験中は以下が禁止された：
・試験を通して使用することが許容された、ドライアイのための潤滑滴（防腐剤を含まない人工涙液）を除く、スクリーニング訪問の３０日以内の眼の医薬品の使用、または試験中の予想される使用。
・スクリーニング前の７日まで、または試験中の、任意の局所もしくは全身性アドレナリンもしくはコリン作動性薬物での治療の開始、またはその投与量、薬物、もしくはレジメンへの任意の変更。処方および店頭（ＯＴＣ）の両方の、多数の薬物は、瞳孔径に影響を与え得る活性成分を含有する。これには、赤みを低減するために使用される、バイシンなどの多くの点眼薬、ほとんどの感冒薬、抗ヒスタミン薬および気管支拡張薬、ほとんどの点鼻薬、ほとんどの血圧医薬品、片頭痛に使用される多くの薬物、ならびに多くの他の製品が含まれる。
ドライアイのためのＯＴＣ潤滑滴（防腐剤を含まない人工涙液）の断続的使用は、治療訪問間で許容された。しかしながら、スクリーニング訪問の３０日以内、または試験中、他の眼科医薬品（ＯＴＣまたは処方）は、許容されなかった。
有効性の分析
主要有効性エンドポイントは、試験眼における治療後２時間での薬理学的に誘発された散瞳性（最大）瞳孔径（０分）の変化であった。試験眼は、訪問１で最大（散瞳剤の点眼後１時間）でより大きな瞳孔径を有する眼として定義された。両眼が最大で同じ瞳孔径を有した場合、試験眼は、右眼であった。これは、訪問１および訪問２評価の両方について試験眼であった。
副次的有効性エンドポイント（試験眼、非試験眼、および両眼）には以下が含まれる：
・残りの各時点（３０分、１時間、４時間、６時間）での最大瞳孔径（０分）からの変化（ｍｍ）。
・各時点（３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）で最大瞳孔径からの≧２ｍｍ、≧３ｍｍ、および≧４ｍｍの予め指定された低減を達成した対象のパーセンテージ。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でベースライン（－１時間）を０．５ｍｍ以下超える瞳孔径に達した対象のパーセンテージ。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）での調節のベースライン（－１時間）からの変化。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でベースライン（－１時間）から不変の調節を有する対象のパーセント。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でのＢＣＤＶＡにおけるベースライン（－１時間）からの変化。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でベースライン（－１時間）ＢＣＤＶＡに戻った対象のパーセント。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でのＤＣＮＶＡにおけるベースライン（－１時間）からの変化。
・各時点（０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）でベースライン（－１時間）ＤＣＮＶＡに戻った対象のパーセント。
・すべての対象、ＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｉｎｃ．によって販売されるブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する眼科溶液である）を使用する対象において、およびＬＵＭＩＦＹ（登録商標）を使用していない対象において、試験眼および非試験眼について、各時点（３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）での結膜充血におけるベースライン（－１時間）からの変化。
各有効性エンドポイントを、全体的におよび散瞳剤によって分析した。
有効性パラメータの評価、記録、および分析
瞳孔径、調節、近見および遠見視力は、スクリーニング訪問（治療訪問１と同じ日でもあった）および治療訪問２で測定した。
・瞳孔径は、Ｎｅｕｒｏｐｔｉｃｓ瞳孔計（ｍｍ）で測定した。
・調節は、Ｎｅａｒ Ｐｏｉｎｔ Ｒｕｌｅ（ジオプター）によって測定した。調節の悪化は、ベースラインと比較して１ジオプター超の振幅減少として定義された。不変には調節の改善も含まれた。
・ＤＣＮＶＡリーディング／ニアは、標準リーディングカード（Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓｌｏａｎ Ｌｅｔｔｅｒ Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）カード、ＬｏｇＭＡＲユニット）によって測定した。
・ＢＣＤＶＡ距離は、標準ＥＴＤＲＳチャート（文字）によって測定した。
・赤みは、ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度（０～３）で目視評価した。
すべての評価は、明所視条件下で行った。明所視照明条件は、２回の治療訪問中に同じに保たれるものとした。すべての時点およびすべての訪問で同じ人が測定を実施するためにあらゆる努力がなされた。
スクリーニング／１日目
潜在的な対象である個人は、スクリーニング訪問を予定するために試験センターより連絡を受けた。この訪問は、試験治療の第１の用量が与えられる治療訪問１と同じ日に行われた。
対象が試験センターに到着すると、試験センタースタッフのメンバーが試験への参加のための適格性について個人に質問し、対象が継続を希望する場合、インフォームドコンセントフォームに署名し、スクリーニング番号が割り当てられた。スクリーニングには、試験の説明、既往歴および眼科受療歴、ＨＲおよびＢＰ、ならびに以前の／併用する医薬品の再調査が含まれた。スクリーニングにおける第２のステップには、尿妊娠検査（出産の可能性のある女性向け）、ＩＯＰ評価、および生体顕微鏡検査および拡張なしの直接または間接検眼鏡検査を含む眼科検査などの手順が含まれた。
治療訪問１／１日目
治療訪問１は、スクリーニングと同じ日であった。対象が訪問のスクリーニング評価部分を完了し、彼／彼女がすべての包含基準を満たすが、除外基準のいずれも満たさないことが確認されると、訪問は次いで治療訪問１評価に移行した。治療訪問１の一環として、対象は：
・２つの治療シークエンスのうちの１つにランダム化され、ランダム化は散瞳剤によって層別化された。
・２つの承認された散瞳剤（１％重量／重量トロピカミドまたは２．５％重量／重量フェニレフリン）のうちの１つを－１時間／ベースラインで受けた。散瞳剤は、各眼に単一滴として投与した。点眼に失敗した場合、試験実施者は、再び点眼するものとした。
・０±５分／最大での彼／彼女のランダム化された治療シークエンスに基づいて、２つの試験治療のうちの第１のものを受けた。
・試験医薬品の点眼後０±５分／最大で眼の忍容性について評価された。
・以下：瞳孔径、ＢＣＤＶＡ、ＤＣＮＶＡ、調節、および結膜の赤み、ならびに任意の有害事象（ＡＥ）について、試験治療と比較して、－１時間／ベースライン、０±５分／最大、３０±５分、１時間±５分、２時間±１０分、４時間±１５分、および６時間±１５分で評価された。
・６時間±１５分でＩＯＰ評価を受けた。
・ＨＲおよびＢＰについて、試験治療と比較して、スクリーニング、－１時間／ベースライン、２時間±１０分、および６時間±１５分で評価された。
試験眼は、訪問１で最大（散瞳剤の点眼後１時間）でより大きな瞳孔径を有する眼として定義された。両眼が最大で同じ瞳孔径を有した場合、試験眼は、右眼であった。これは、訪問１および訪問２評価の両方について試験眼であった。
必要に応じて、治療の２時間後、対象は、非試験眼におけるＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｉｎｃ．より販売されるブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する眼科溶液である）の投与を要求することが許容された（施設はそのような使用を記録するものとした）。
治療訪問２／８日目＋２日
試験８日目＋２日に、対象は、治療訪問２のためにクリニックに戻った。治療訪問２の一環として、対象は：
・併用医薬品の再調査を受け、出産の可能性のある女性は、尿妊娠検査を受けた。
・治療訪問１で受けたものと同じ承認された散瞳剤（１％トロピカミドまたは２．５％フェニレフリン）を－１時間／ベースラインで受けた。散瞳剤は、各眼に単一滴として投与した。点眼に失敗した場合、試験実施者は、再び点眼するものとした。
・０±５分／最大での彼／彼女のランダム化された治療シークエンスに基づいて、２つの試験治療のうちの第２のものを受けた。
・試験医薬品の点眼後０±５分／最大で眼の忍容性について評価された。
・以下：瞳孔径、ＢＤＣＶＡ、ＤＣＮＶＡ、調節、および結膜の赤み、ならびに任意のＡＥについて、試験治療と比較して、－１時間／ベースライン、０±５分／最大、３０分±５分、１時間±５分、２時間±１０分、４時間±１５分、および６時間±１５分で評価された。
・６時間±１５分でＩＯＰ評価を受けた。
・ＨＲおよびＢＰについて、試験治療と比較して、－１時間／ベースライン、２時間±１０分、および６時間±１５分で評価された。
必要に応じて、治療の２時間後、対象は、非試験眼におけるＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｉｎｃ．より販売されるブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する眼科溶液である）の投与を要求することが許容され、そのような使用は記録される。
予定外の訪問
予定外の訪問とは、対象の眼科状態に必要とされる可能性がある、プロトコルにおいて要求される特定の訪問以外の試験実施者への任意の訪問であった。試験実施者は、これらの訪問で試験参加者を評価し、症例報告書（ＣＲＦ）に任意のＡＥを記録するために必要なすべての手順を実施するものとした。
訪問バリエーション
８日目の訪問は、最大２日遅れる場合がある。
有効性決定
有効性は、実際に受けた治療シークエンスに関係なく、ランダム化された治療シークエンスに含まれる対象での完全分析セット（ＦＡＳ）を使用して評価した。主要有効性エンドポイントの分析について、観察された症例データを主要分析に使用した（欠損データについて代入法は実施されなかった）。確認分析は、欠損データについて代入法を実施して、すべてのランダム化された母集団（ＡＲＰ）を使用して実施した可能性がある。副次的有効性エンドポイントの分析について、観察された症例データのみを使用した。正当な場合、欠損データの代入を有するＡＲＰを使用する確認分析も、副次的有効性エンドポイントについて実施した。
すべての有効性エンドポイントについて、特定の日（訪問１、訪問２）のベースラインは、治療前の－１時間として定義された。最大時点は、最大瞳孔径が予想される、時間０分として定義された。
すべての有効性データは、必要に応じて、治療群、試験日、および時点（訪問１および訪問２での、－１時間、０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間）によって要約した。
主要有効性エンドポイントは、試験眼における治療後２時間での薬理学的に誘発された散瞳性（最大）瞳孔径（０分）の変化であった。従属変数としての平均瞳孔径（ｍｍ）、因子としての治療シークエンス、治療シークエンス内の対象、期間、治療、および散瞳剤、ならびに共変数としての最大瞳孔径（０分）における２時間への最大瞳孔径（０分）からの変化を有する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して主要有効性エンドポイントを分析した。実際に受けた治療にかかわらず、ランダム化された治療シークエンスに含まれる対象で、ＦＡＳを使用して、ＡＮＣＯＶＡを実施した。観察された症例データのみが使用され、すなわち、欠損値は入力されなかった。最小二乗平均（ＬＳＭ）および標準誤差（ＳＥ）は、プラセボ補正ＬＳＭ、その９５％信頼区間（ＣＩ）、および関連ｐ値とともに、両方の治療群について提供された。欠損値が代入されたＡＲＰを使用して、主要有効性エンドポイントの確認分析が実施されたかもしれない。加えて、主要有効性エンドポイントは、上記と同じモデルを使用するが、因子としての散瞳剤なしで、散瞳剤によって分析した。
継続的な副次的有効性エンドポイントの各々について、主要有効性エンドポイントに同じＡＮＣＯＶＡを使用し、それぞれのベースライン（－１時間）値を共変数として含めた［副次的有効性エンドポイントのすべてはベースライン（－１時間）に関連し、一方で主要有効性エンドポイントは最大（０分）に関連したことに留意されたい］。実際に受けた治療シークエンスにかかわらず、ランダム化された治療シークエンスに含まれる対象でＦＡＳを使用して、各ＡＮＣＯＶＡを実施した。観察された症例データのみが使用され、すなわち、ランダム化後評価の欠損値は入力されなかった。各ＡＮＣＯＶＡからの出力には、両方の治療群のＬＳＭおよびＳＥが、プラセボ補正ＬＳＭ、その９５％ＣＩ、および関連ｐ値とともに含まれた。
特定の基準を達成する対象のパーセントに関連する副次的エンドポイントの各々について、クロスオーバー設計を説明するために、ロジットリンク（一般化線形モデル）でＰＲＯＣ ＧＥＮＭＯＤを使用して分析を実施した。分析には、継続的エンドポイントのＡＮＣＯＶＡと同様に、治療シークエンス、治療シークエンス内の対象、期間、治療、散瞳剤、およびそれぞれのベースラインが含まれた。各分析について、基準を満たす各治療群中の対象のパーセンテージ、９５％ＣＩでのオッズ比（ＯＲ）、およびｐ値が提供された。これらのエンドポイントについて、ＦＡＳは、実際に受けた治療シークエンスにかかわらず、ランダム化された治療シークエンスに含まれる対象で使用した。
加えて、各副次的有効性エンドポイントは、上で示される同じモデルを使用するが、因子としての散瞳剤なしで、散瞳剤によって分析した。
安全性の分析
安全性の評価は、以下によって評価された：
・ＣＣＬＲＵカード４点尺度で測定された結膜充血。
○なし（０）＝少数の容易に観察された結膜血管で正常に白く見えた。
○軽度（＋１）＝眼球および眼瞼結膜の両方の目立つピンクがかった赤色。
○中等度（＋２）＝眼球および眼瞼結膜の明るい、鮮やかなオレンジに近い赤色。
○重度（＋３）＝結膜下出血の証拠を伴う点状出血、暗赤色の眼球および眼瞼結膜での牛肉のような赤色。
・４点尺度で測定された主観的な眼の忍容性。
○０－不快感なし
○１－軽度の不快感
○２－中等度の不快感
○３－重度の不快感
・眼内圧（ＩＯＰ）。
・心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）。
・有害事象。
有害事象（ＡＥ）は、試験医薬品（薬理学的／生物学的製品）を投与された患者または臨床試験対象における、必ずしもこの医薬品と因果関係を有しない任意の不都合な医学的発生であった。したがって、ＡＥは、試験医薬品に関連するかどうかにかかわらず、試験医薬品の使用に一時的に関連する任意の好ましくない意図しない兆候（異常検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。試験医薬品には、評価中の調査薬物、および試験の任意の段階中に与えられたか、または投与されたコンパレータ製品またはビヒクルプラセボが含まれた。
調査治療を開始する前に存在した病状／疾患は、調査治療を開始した後に悪化した場合にのみＡＥとみなされた。異常検査結果は、それらが臨床的兆候もしくは症状を誘発した場合、臨床的に重大であるとみなされた場合、または療法を必要とした場合にのみＡＥを構成した。
ＡＥの重症度は、試験実施者によって決定されるか、または対象によって報告されるＡＥの不快感のレベルの定性的評価として定義された。重症度の評価は、試験医薬品関係または事象の重篤性にかかわらず行われ、以下の尺度に従って評価されるものとした：
・１＝軽度：存在するが、苦痛を与えるものではなく、通常の日常活動に支障はない。
・２＝中等度：通常の日常活動を低減するか、またはこれに影響を及ぼすのに十分な不快感。
・３＝重度：不自由で、働くことまたは通常の日常活動を行うことができない。
報告されたＡＥについての重症度の変化は、以前の重症度の終了日ならびに新しい重症度の新しい開始日および終了日を必要とした。例えば、重症度の変化は、軽度から重度、または重度から中等度になり得る。いずれかの場合において、開始日または終了日を記録するものとした。
パートＩＩ－結果
観察された瞳孔径の低減に関するデータを、以下の表１Ａ～１Ｆ、２Ａ～２Ｌ、および３Ａ～３Ｃに提供する。調節の変化に従って対象を特徴付けるデータを表４Ａおよび４Ｂに提供する。分析は、すべての対象およびトロピカミドを受ける対象（調節の低下の可能性が高いとみなされた場合）について実施したが、フェニレフリン（調節の低下の可能性が低いとみなされた場合）については実施しなかった。観察された眼の赤み（結膜充血）を特徴付けるデータを表５Ａ～５Ｅに提供する。この試験における対象は、ＬＵＭＩＦＹ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｉｎｃ．より販売されるブリモニジン酒石酸塩（０．０２５％重量／重量）を含有する眼科溶液）の投与を要さなかった。
ＩＯＰ測定からの観察された実験結果を以下の表６および７に提供する。
実施例４－開放隅角緑内障または高眼圧症を有するヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩を使用する近見視力の改善
両側性開放隅角緑内障（ＯＡＧ）または高眼圧症（ＯＨＴ）を有するヒト対象における近見視力を改善するフェントラミンメシル酸塩の能力は、フェントラミンメシル酸塩を含有する水性眼科溶液が患者の眼に投与され、次いで患者がフェントラミンメシル酸塩を含有する水性眼科溶液を受けた眼における近見視力の改善について評価される、臨床試験に従って評価された。ＯＡＧまたはＯＨＴのいずれかを有する約４０人の対象を、３６人の完了した対象の標的についてランダム化した。対象は、１：１比でランダム化して、１日目から継続して１４日目まで、午後８時で開始して午後１０時まで、１４日間１日１回１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液またはプラセボを受けた。近見視力の評価は、ベースラインおよび治療－試験訪問日（８日目±１日および１５日目±１日）午前８時、午前１０時、および午後４時に行われた。１６日目午前８時±１５分にフォローアップ訪問があり、２２日目（最後の治療－試験訪問から７日後）に電話があった。さらなる実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
以下に要約されるように、対象参加の合計期間は、６回のクリニック訪問および１回の電話フォローアップを伴う約７～８週間であった。
・スクリーニング訪問（１日）。
・ウォッシュアウト訪問／期間（必要に応じて）（２週間での安全性確認訪問を伴う４～５週間）。
・適格性確認／ベースライン訪問（１日）。
・治療－試験訪問８日目（１週間）。
・治療－試験訪問１５日目（１週間）。
・１６日目（１日）のフォローアップクリニック訪問。
・２２日目（１週間）のフォローアップ電話。
ヒト対象は、潜在的な登録についてスクリーニングされ、適格である場合、試験に登録された。試験の包含基準および除外基準を以下に示す。ヒト対象は、いずれかの眼において適格であり得る。
包含基準
・１８歳以上。
・ＯＡＧまたはＯＨＴの診断。ＯＨＴの診断は、両眼であったはずである。ＯＡＧについて、診断はいずれかの眼であり、僚眼においてＯＨＴを有し得る。ＩＯＰ≧２２ｍｍＨｇおよび≦３０ｍｍＨｇを有する未治療ＯＨＴの報告された既往歴が好ましかった。
・未治療または２つ以下の低眼圧医薬品で治療されたＯＡＧ／ＯＨＴ。
・適格性確認訪問（午前８時）での試験眼における未治療（ウォッシュアウト後）平均ＩＯＰ≧２２ｍｍＨｇおよび≦３０ｍｍＨｇ。
・スクリーニング訪問および適格性確認訪問での各眼（２０／２００以上に相当）における早期治療糖尿病性網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）による各眼における矯正視力＋１．０ｌｏｇＭＡＲ以上。
・それ以外の点では健康で管理良好な対象。
・インフォームドコンセントに署名し、試験の指示に従うことが可能であり、その意思がある。
・試験期間を通して試験医薬品を自己投与するか、または介護者によって試験医薬品を投与されることが可能である。
除外基準
・閉塞隅角もしくは非常に狭隅角（グレード０－１、Ｓｈａｆｆｅｒ）、または試験実施者が閉塞性と判断する、および／もしくはいずれかの眼におけるスクリーニング訪問前の６ヶ月以内の隅角鏡検査法による末梢虹彩前癒着（ＰＡＳ）≧１８０度の証拠を有する角度。
・緑内障：偽落屑または顔料分散成分、閉塞隅角または狭隅角の既往歴。注：以前のレーザー末梢虹彩切開術は許可されなかった。
・任意のα－アドレナリン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症。
・いずれかの眼における以前のレーザーおよび／または非レーザー緑内障手術または手順。
・いずれかの眼における屈折手術（例えば、放射状角膜切開術、光屈折角膜切開術（ＰＲＫ）、レーザー支援インサイチュ角膜切開術（ＬＡＳＩＫ）、または角膜クロスリンキング）。
・スクリーニング前の６ヶ月以内のいずれかの眼における眼外傷、またはスクリーニング前の３ヶ月以内の眼科手術もしくは非屈折性レーザー治療。
・いずれかの眼における眼感染または炎症の最近または現在の証拠。いずれかの眼におけるスクリーニングでの臨床的に重大な眼瞼炎、結膜炎、または単純ヘルペスもしくは帯状ヘルペス角膜炎の既往歴の現在の証拠。
・ａ）低眼圧医薬品（ウォッシュアウトしなければならなかった）、ｂ）リッドスクラブ（スクリーニング前に使用することができたが、スクリーニング後に使用することができなかった）、またはｃ）試験を通して使用することができた、ドライアイのための潤滑滴（防腐剤を含まない人工涙液）を除く、スクリーニングの３０日以内の任意の種類のいずれかの眼における眼の医薬品。
・低眼圧医薬品の１ヶ月間のウォッシュアウトが安全と判断されなかったほど重度の緑内障性損傷（すなわち、ｃｕｐ対ｄｉｓｃ比＞０．８、重度の視野欠損）を含む、試験に干渉し得ると試験実施者によって判断されるいずれかの眼における臨床的に重大な眼疾患（例えば、角膜浮腫、ブドウ膜炎、または重度の乾性角結膜炎）。
・糖尿病性網膜症の既往歴。
・試験前およびその持続時間中の３日以内のコンタクトレンズ装用。
・スクリーニングでのいずれかの眼における中心角膜厚＞６００μｍ。
・信頼できる圧平眼圧測定を妨げるいずれかの眼における任意の異常（例えば、中心角膜瘢痕）。
・α－および／またはβ－アドレナリン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症または禁忌（例えば、慢性閉塞性肺疾患もしくは気管支喘息、異常な低血圧もしくは心拍数、第２度もしくは３度心ブロックもしくはうっ血性心不全、または重度の糖尿病）。
・試験に干渉し得る臨床的に重大な全身性疾患（例えば、コントロール不良の糖尿病、重症筋無力症、癌、肝臓、腎臓、内分泌、または心血管障害）。
・スクリーニング前３０日以内の任意の調査試験への参加。
・薬物、用量、およびレジメンがスクリーニング前の３０日間にわたって一貫していない限り、スクリーニング前の３０日まで、または試験中の、任意の局所もしくは全身性アドレナリンもしくはコリン作動性薬物の使用。
・スクリーニング前の３０日以内にＩＯＰに影響を与える可能性があったか、または試験中に予想される全身医薬品の変更。
・妊娠中、授乳中、妊娠予定であるか、または医学的に許容される形態の避妊を使用していない、出産の可能性のある女性。成人女性は、閉経後１年または不妊手術後３ヶ月でない限り、出産の可能性があるとみなされた。出産の可能性のあるすべての女性は、スクリーニングおよび適格性確認検査で尿妊娠検査結果が陰性であり、試験中に妊娠しないことを意図していたに違いない。
・スクリーニングまたは適格性確認訪問で正常範囲（毎分５０～１１０拍）外の安静時心拍数（ＨＲ）。ＨＲは、座位で少なくとも５分の安静期間後、正常範囲外の場合に１回だけ繰り返すことができた。
・スクリーニングまたは適格性確認訪問で安静時拡張期（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇを有する高血圧症。ＢＰは、座位で少なくとも５分の安静期間後、指定範囲外の場合に１回だけ繰り返すことができた。
増加したＩＯＰ（≧２２ｍｍＨｇおよび≦３０ｍｍＨｇ）の眼科受療歴を有する対象は、試験参加のために選択され、試験適格性についてスクリーニングされた。
スクリーニング後、適格性の対象は、その時点で緑内障医薬品で治療されている場合、ウォッシュアウトし、適格性確認訪問の前に少なくとも２８日間、３５日間以下で任意の緑内障薬物の投与を控える必要があった。ウォッシュアウト対象は、ＩＯＰ安全性チェックのためにウォッシュアウト期間を開始後に約２週間で戻された。試験実施者の判断において、対象の眼（複数可）に任意のリスクがあった場合、またはウォッシュアウト中のいずれかの眼における平均ＩＯＰが＞３０ｍｍＨｇであった場合、適切なレスキューまたは事前の医薬品が投与され、対象はスクリーニング失敗とみなされた。ウォッシュアウト期間中に発生する有害事象も、この訪問で評価された。ウォッシュアウト後、該当する場合、１日目の投与前に適格性確認訪問が行われた。
任意の緑内障薬物で以前に治療されていない対象は、ウォッシュアウト期間を必要とせず、その適格性確認／ベースライン訪問のために、翌日、または最大３５日後に戻ることができた。
適格性確認／ベースライン訪問時：
・出産の可能性のある女性は、午前８時に尿妊娠検査を受けた。
・併用医薬品の再調査を午前８時に行った。
・Ｎｅｕｒｏｐｔｉｃｓ瞳孔計を使用する瞳孔径、１４インチで保持される標準チャートを使用する近見視力、ＥＴＤＲＳでの遠見視力を午前８時に測定した。
・ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を午前８時、午前１０時、および午後４時で目視で確認した。
・有害事象を各時点で再調査した。
試験医薬品の第１の用量をベースライン訪問（１日目）の午後８時～午後１０時に使用した。施設担当者は、適格性確認／ベースライン訪問（１日目）で対象に適切な点眼技法を示し、対象は、試験施設で人工涙液の用量を自己投与し、単位用量ボトルから各眼に１滴を注入した（注：１滴が眼に注入されない場合、対象は、約１０～１５秒待ち、第２滴を投与するように指示された）。対象は、適切な注入技法に関して以下の指示を受けた。
対象は、座位にあるべきであり、試験医薬品の投与のためにその頭を後ろに傾けるべきである。下まぶたをそっと引き下げながら、試験医薬品のボトルは、眼の上のほぼ垂直な位置に保持されるべきであり、１滴を結膜の袋小路に入れる。ボトルの先端は、眼に触れるべきではない。１滴が各眼に注入された後、対象は、眼を約３０秒間そっと閉じたままにするべきである。各眼における点眼滴の注入に成功後、対象は、指示される任意の残った内容物を注意深く空にするべきである。
対象は、その試験医薬品ドロッパーボトル、いつ点眼滴を投与するか（午後８時～午後１０時）、およびいつクリニックに戻るかの指示が与えられた。
対象は、投与の夜毎に、新しい単一単位用量ボトルから各眼に１滴を投与し、３０秒間穏やかに眼を閉じ、次いで残ったボトル内容物を空にする（開封済みボトルを提供されたバギーに保管し、それを医薬品ボックスに入れて、８日目の訪問で試験施設に戻す）ように指示された。対象は、その後の投与の夜（用量間の約２４時間）毎に同じ手順に従うように指示された。８日目の訪問で、開封済みのボトルおよび任意の未開封の試験医薬品が入った医薬品ボックスは、試験施設に戻されるものとし、開封済みの医薬品のバギーが取り出され、試験医薬品ボックスが未開封の医薬品で再分配された。治療の第２週中、対象は、各用量について新しいボトルを使用し、次いでそのボトルの残った内容物を空にして（開封済みボトルをバギーに保管し、それらをボックスに戻し入れて、１５日目の訪問で試験施設に戻して）毎晩各眼に１滴の試験医薬品を投与し続けるように指示された。１５日目の訪問は、試験治療の最終日であり、その訪問でさらなる試験医薬品は調剤されなかった。
対象は、懸念される有害事象（例えば、息切れ、失神など）が発生する場合、試験実施者に連絡するように、または事象が生命を脅かす場合、緊急治療室に行くように指示された。
治療－試験訪問は、２回、８日目±１日および１５日目±１日に行われた。試験８日目に、以下を実施した：
・併用医薬品の再調査を午前８時に行った。
・近見および遠見視力を測定した。
・ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を目視で確認した。
試験１５日目に、以下を実施した：
・対象は、薬物管理の目的で、その使用済みドロッパーボトルおよび任意の未使用の医薬品を持参するものとした。
・対象は、最後の訪問から彼らの眼に任意の問題を有したか、その最後の訪問から、彼らの病状、または併用医薬品に任意の変化があったかが尋ねられた。対象の状態における任意の変化を有害事象として記録した。
・近見および遠見視力、遠見視力を測定した。
・ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を各時点で目視で確認した。
・有害事象を各時点で再調査した。
・生体顕微鏡検査を含む、遠見および近見視力、瞳孔径、ならびに完全眼科検査も午後４時に実施した。
・その１５日目の訪問を完了する対象は、２２日目のフォローアップ電話の完了まで、その元の緑内障医薬品（複数可）を再開しないように指示された。
フォローアップ訪問は、１６日目の午前８時±１５分に行われた。この訪問で実施された評価には、午前８時±１５分でのＩＯＰ測定、視力、瞳孔径、および安全性尺度が含まれた。より具体的には、以下を実施した：
・対象は、最後の訪問から彼らの眼に任意の問題を有したか、その最後の訪問から、彼らの病状、または併用医薬品に任意の変化があったかが尋ねられた。対象の状態における任意の変化を有害事象として記録した。
・併用医薬品の再調査を午前８時に行った。
・ＩＯＰを午前８時±１５分に試験眼において２回測定し、２つの値を平均した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇであった場合、第３の測定値を得て、３つの値を平均した。
・瞳孔径、近見および遠見視力、遠見視力、安静時ＨＲおよびＢＰを午前８時に測定した。試験全体を通して同じ腕、腕囲に適した同じカフサイズを使用して、血圧、および心拍数を、座位で少なくとも３分安静後に測定した。ＨＲまたはＢＰが正常範囲（ＨＲ＜５０または＞１１０拍毎分、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇ）外であった場合、座位で少なくとも５分の安静期間後に１回だけ繰り返すことができた。
・ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を各時点で目視で確認した。
・有害事象を午前８時に再調査した。
・その１６日目の訪問を完了する対象は、２２日目のフォローアップ電話の完了まで、その元の緑内障医薬品（複数可）を再開しないように注意された。
フォローアップ訪問の電話は、最終用量の７日後の２２日目に行われた。任意の併用医薬品、対象が報告した結膜の赤み、および有害事象（ＡＥ）が収集された。
８日目および１５日目の訪問は、１日早くまたは遅くすることが許可された。訪問が遅れた場合、対象は、訪問の前夜に試験医薬品ボックスに提供された２つの予備ドロッパーボトルのうちの１つから追加の用量を使用するように助言された。対象は、次いで残った内容物を空にし、開封済みボトルを提供されたバギーに保管し、その次の訪問時に試験施設に戻すために医薬品ボックスに入れるように指示された。１５日目の訪問が１日早くまたは遅く行われた場合、１６日目の訪問および２２日目の電話は、それに応じて調節された。
すべての対象は、権利を侵害することなく、いつでも自発的に試験から離脱することが許可された。未完了の対象は、プロトコルにおいて必要とされる試験手順のすべてを完了する前に、自らの意思で、または試験実施者および／もしくはメディカルモニターの裁量で試験を終了した対象として定義された。
試験対象は、対象が割り当てられた治療群に従って、表１に記載されるように試験医薬品を受けた。試験医薬品を表２に列挙する。
パートＩＩ－結果
試験の開始時のフェントラミンメシル酸塩の投与前に対象について収集されたベースライン視力データを表１～４に提供する。近見視力データにおいて観察された改善を表５および６に提供する。結膜充血の観察の結果を表７および８に報告する。表７および８におけるデータは、プラセボを受けた患者と１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受けた患者との間で観察された結膜充血において統計的に有意な差がなかったことを示す。瞳孔径の観察された変化を表９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａ、および１１Ｂに提供する。
実施例５－ヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩による瞳孔縮小に対するテトラヒドロゾリンの影響の評価
眼への薬剤（複数可）の局所投与後の瞳孔サイズに対するテトラヒドロゾリン、フェントラミンメシル酸塩、またはテトラヒドロゾリンおよびフェントラミンメシル酸塩の忍容性および効果を比較する、二重盲検、ランダム化、３アーム、並行設計、単一用量試験を行った。合計４５人のヒト対象を３つの（各々１５人の対象の）群にランダム化し、すべての対象を眼あたり１滴の２つの別々の溶液で連続して治療した。
群１は、各眼に１滴の眼科テトラヒドロゾリン（ＶＩＳＩＮＥ（登録商標））、続いて１滴のＧＥＮＴＥＡＬ（商標）点眼溶液中の０．２％（重量／体積）眼科フェントラミンメシル酸塩を受けた（すなわち、テトラヒドロゾリン＋フェントラミンメシル酸塩群）。ＧＥＮＴＥＡＬ（商標）点眼溶液は、Ａｌｃｏｎによって市販される滅菌水性眼科溶液である。
群２は、各眼に１滴のプラセボ（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標）点眼溶液））、続いて１滴のＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標）点眼溶液中の０．２％（重量／体積）眼科フェントラミンメシル酸塩を受けた（すなわち、フェントラミンメシル酸塩群）。群３は、各眼に１滴の眼科テトラヒドロゾリン（ＶＩＳＩＮＥ（登録商標））、続いて１滴のプラセボ（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標）点眼溶液）を受けた（すなわち、テトラヒドロゾリン群）。瞳孔サイズを測定した。加えて、眼の赤みを測定した。
試験から観察された結果は、ＶＩＳＩＮＥ（登録商標）（テトラヒドロゾリン眼科溶液）の投与が、瞳孔径を低減する０．２％（重量／体積）眼科フェントラミンメシル酸塩の能力を低減しなかったことを示した。瞳孔径の実験結果を図２に示す。試験から観察された結果は、（テトラヒドロゾリン眼科溶液）がフェントラミンメシル酸塩によって引き起こされる眼の赤みを低減することも示した。眼の赤みについての実験結果を図３に示す。
実施例６－ヒト対象の眼への投与後に灼熱感または充血を引き起こすためのフェントラミンメシル酸塩の評価
１滴の１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液をヒト対象の眼に投与した。対象は、任意の灼熱感または充血を報告するように求められた。観察された結果は、１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を受けた３２人の患者を含む試験について以下の表１に提示される。１滴の１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液は、ＲＥＶ－ＥＹＥＳ（登録商標）（約６．６のｐＨおよび約４１５ｍＯｓｍの浸透圧を有するマンニトール（２％重量／重量）、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．４％重量／重量）、エデト酸ナトリウム（０．０１％重量／重量）、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、注射用水、および塩化ベンザルコニウム（０．０１％重量／重量）を含有する０．５％重量／重量ダピプラゾール塩酸塩眼科溶液）について報告されたものよりも少ない灼熱感および充血をもたらし、２滴のＲＥＶ－ＥＹＥＳ（登録商標）溶液を患者の眼に投与し、次いで５分後にさらに２滴のＲＥＶ－ＥＹＥＳ（登録商標）溶液を患者の眼に投与した。
１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液の組成を以下の表に提供する。
実施例７－ヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩による老眼の治療
老眼に罹患しているヒト対象を治療するフェントラミンメシル酸塩の能力を、以下に記載される実験手順に従って評価した。観察された結果を以下に記載する。
パートＩ－実験手順
対象の瞳孔径および視力をベースライン（時間＝
－５分）で決定し、次いで１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液を対象に投与した（各眼に１滴、時間＝０分）。時間＝４０分で、１％ピロカルピンＨＣｌ眼科溶液の１滴を対象の左眼にのみ投与した。
瞳孔径および視力を、明所視および薄明視条件下、時間＝－５分、１５分、３０分、４５分、６０分、７５分、および９０分で測定した。瞳孔径を、時間＝１４時間でさらに測定した。瞳孔径は、暗所視条件（「薄明視瞳孔径」）および明所視条件（「明所視瞳孔径」）下で赤外線瞳孔計を用いて測定した。視力は、薄明視フィルターでの薄明視条件下（「薄明視力」）および薄明視フィルターでの明所視条件下（「明所視力」）で１４インチの距離に保持されたＥＴＤＲＳチャートで測定した。参考のため、ＥＴＤＲＳチャートの行は、２０／１２５、２０／１００、２０／８０、２０／６３、２０／５０、２０／４０、２０／３２、２０／２５、および２０／２０である。
１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液の組成を以下の表に提供する。
パートＩＩ－結果
試験から得られた瞳孔径および近見視力データを以下の表１に示す。各眼では、ベースラインに対して、瞳孔径が低減し、近見視力が１、２、３、または４行低減した。
実施例８－ヒト対象におけるフェントラミンメシル酸塩による老眼の治療
老眼に罹患しているヒト対象を治療するフェントラミンメシル酸塩の能力は、フェントラミンメシル酸塩を含有する水性眼科溶液が患者の眼に投与され、次いで患者が近見視覚的性能を含む、視覚的性能の改善について評価される、臨床試験に従って評価され得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象は、潜在的な登録についてスクリーニングされ、適格である場合、試験に登録される。試験の例示的な包含基準および除外基準を以下に示す。対象が包含／除外基準を満たさないが、試験実施者が対象は試験に参加すべきであると考える場合、試験責任者と試験依頼者との間の話し合い後に逸脱が許容される場合がある。
包含基準
・≧４０～≦６５歳である。
・両眼において２０／５０以下の遠見矯正近見視力（ＤＣＮＶＡ）を有する。
・両眼において２０／２０以上の最高矯正遠見視力（ＢＣＤＶＡ）を有し、現在は近見加入度が＞＋１．００ジオプターである老眼鏡または遠近両用眼鏡に依存している。
・それ以外の点では健康で管理良好な対象である。
・インフォームドコンセントに署名し、試験の指示に従うことが可能であり、その意思がある。
・試験期間を通して試験医薬品を自己投与するか、または介護者によって試験医薬品を投与されることが可能である。
除外基準
眼科：
・試験に干渉し得ると試験実施者によって判断される臨床的に重大な眼疾患（例えば、未治療の白内障、治療済みの緑内障、角膜浮腫、ブドウ膜炎、重度の乾性角結膜炎）。
・任意のα－アドレナリン受容体アンタゴニストまたはコリン作動性副交感神経興奮剤に対する既知の過敏症。
・治療期間中にコンタクトレンズの使用を中止する意思がないか、またはそうすることが可能ではない。
・スクリーニング前５週間以内の眼外傷、眼科手術（例えば、ＩＯＬ）、またはレーザー手順（例えば、ＬＡＳＩＫ、ＰＲＫ）。
・いずれかの眼における眼感染または炎症の最近または現在の証拠。いずれかの眼におけるスクリーニングでの臨床的に重大な眼瞼炎、結膜炎、または単純ヘルペスもしくは帯状ヘルペス角膜炎の既往歴の現在の証拠。
・ａ）低眼圧医薬品（提供されたスケジュールに従ってウォッシュアウトしなければならない）、ｂ）リッドスクラブ（スクリーニング前に使用することができるが、スクリーニング後に使用することができない）、またはｃ）試験を通して使用することができる、ドライアイのための潤滑滴（人工涙液）を除く、スクリーニングの３０日以内の任意の種類のいずれかの眼における眼の医薬品。
全身：
・α－および／またはβ－アドレナリン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症または禁忌（例えば、慢性閉塞性肺疾患または気管支喘息、異常な低血圧（ＢＰ）または心拍数（ＨＲ）、第２度または３度心ブロックまたはうっ血性心不全（ＣＨＦ）、重度の糖尿病）。
・コリン作動性副交感神経興奮剤に対する既知の過敏症または禁忌。
・試験に干渉し得る臨床的に重大な全身性疾患（例えば、コントロール不良の糖尿病、重症筋無力症、癌、肝臓、腎臓、内分泌、または心血管障害）。
・スクリーニング前の７日まで、または試験中の、任意の局所もしくは全身性アドレナリンもしくはコリン作動性薬物での治療の開始、またはその現在投与量、薬物、もしくはレジメンへの任意の変更。
・スクリーニング前３０日以内の任意の調査試験への参加。
・妊娠中、授乳中、妊娠予定であるか、または医学的に許容される形態の避妊を使用していない、出産の可能性のある女性。許容される方法には、以下：子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、ホルモン（経口、注射、パッチ、インプラント、リング）、殺精子剤を伴うバリア（コンドーム、ダイアフラム）、または禁欲のうちの少なくとも１つの使用が含まれる。成人女性は、閉経後１年または不妊手術後３ヶ月でない限り、出産の可能性があるとみなされる。出産の可能性のあるすべての女性は、訪問１／スクリーニングおよび訪問２検査で尿妊娠検査結果が陰性でなければならず、試験中に妊娠しないことを意図しなければならない。
・スクリーニング訪問で正常範囲（毎分５０～１１０拍）外の安静時ＨＲ。ＨＲは、座位で少なくとも５分の安静期間後、正常範囲外の場合に１回だけ繰り返してもよい。
・スクリーニング訪問で安静時拡張期ＢＰ＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇを有する高血圧症。ＢＰは、座位で少なくとも５分の安静期間後、指定範囲外の場合に１回だけ繰り返してもよい。
試験に登録されたヒト対象は、１：１ランダム化で２つ（またはそれ以上）の治療群にランダム化されるものとする。治療群は、以下のいずれかの用量を受ける：
・プラセボ眼科溶液、
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液、
・１．５％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液、
・２％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液、
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液および１％ピロカルピンＨＣｌ眼科溶液、
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液および０．２％～０．２５％ピロカルピンＨＣｌ眼科溶液、または
・１％重量／重量フェントラミンメシル酸塩眼科溶液および０．４％～０．５％ピロカルピンＨＣｌ眼科溶液。
好ましくは、用量は、対象の眼に投与される眼科溶液の単一滴である。ピロカルピン含有治療を受けている治療群は、植物油または鉱物油（例えば、ヒマシ油）の添加ありまたはなしで、水性溶液としてそれらを受け得る。特定の試験医薬品の説明を以下の表に提供する。
試験医薬品の用量は、第１の週は１日１回、第２の週は１日２回与えられる。視覚的性能が評価され、これには近見視力、遠見矯正近見視力（ＤＣＮＶＡ）、未矯正近見視力（ＵＮＶＡ）、未矯正中距離視力（ＵＩＤＶＡ）、最高矯正遠見視力（ＢＣＤＶＡ）、他のタイプの視力測定、および／または視力質問票の分析が含まれ得る。
性能の尺度には、試験眼、非試験眼、両眼、および／または双眼のベースライン視力の変化が含まれる。有効性エンドポイントの例には、薄明視、高コントラスト、双眼ＤＣＮＶＡにおいて３行以上を獲得する対象の割合、ＵＮＶＡにおいてベースラインから２行以上の改善を有する対象の割合、ベースラインの治療前時点および様々な試験日で治療群間の視覚機能質問票の回答、ならびに他の視覚的性能および安全性評価基準が含まれる。
参照による組み込み
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全体の開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の請求項の範囲によって示され、請求項の意味および同等性範囲の内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。

Claims (45)

  1. フェントラミンメシル酸塩を含む、老眼を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、それを必要とする患者の眼に、０．２～０．７ｍｇの量のフェントラミンメシル酸塩の投与量を投与するためのものであり、前記投与量が、点眼薬の形態であり、前記投与量が、前記眼に１日１回以下投与され、ならびに前記医薬組成物が、ピロカルピンおよびその薬学的に許容される塩から選択される追加の薬剤と組み合わせて用いられ、前記追加の薬剤が、０．１ｍｇ～１．０ｍｇの量で前記患者の眼に投与される、医薬組成物。
  2. 前記フェントラミンメシル酸塩の投与量が、前記患者の就寝時間またはその近くに投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. フェントラミンメシル酸塩を含む、患者の起きている時間の眼の赤みを最小限に抑えながら、老眼を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、それを必要とする患者の眼に、０．２～０．７ｍｇの量のフェントラミンメシル酸塩の投与量を投与するためのものであり、前記投与量が、前記患者の就寝時間またはその近くにのみ、前記患者の眼に投与され、前記投与量が、点眼薬の形態であり、ならびに前記医薬組成物が、ピロカルピンおよびその薬学的に許容される塩から選択される追加の薬剤と組み合わせて用いられ、前記追加の薬剤が、０．１ｍｇ～１．０ｍｇの量で前記患者の眼に投与される、医薬組成物。
  4. 前記追加の薬剤が、ピロカルピン塩酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記追加の薬剤が、０．１ｍｇ～０．５ｍｇの範囲の量で前記患者の眼に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記追加の薬剤が、０．１２５ｍｇ～０．２５ｍｇの範囲の量で前記患者の眼に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記追加の薬剤が、０．２５ｍｇ～０．５０ｍｇの範囲の量で前記患者の眼に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記投与量が、０．２５ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記投与量が、０．４ｍｇ～０．６ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、１％（重量／重量）のフェントラミンメシル酸塩溶液であり、前記投与量が、０．０３ｍＬ～０．０５ｍＬの前記医薬組成物を含む１点眼滴である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. フェントラミンメシル酸塩を含む、単剤療法治療レジメンに従って老眼を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、それを必要とする患者の眼に、フェントラミンメシル酸塩の０．２～０．７ｍｇまたは０．８～１．２ｍｇの量の単一の治療剤の投与量を投与するためのものであり、ならびに前記投与量が、点眼薬の形態である、医薬組成物。
  12. 前記投与量が、前記患者の就寝時間またはその近くに投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記投与量が、０．２５ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記投与量が、０．４ｍｇ～０．６ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が、１％（重量／重量）のフェントラミンメシル酸塩溶液であり、前記投与量が、０．０３ｍＬ～０．０５ｍＬの前記医薬組成物を含む１点眼滴である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物が、１％（重量／重量）のフェントラミンメシル酸塩溶液であり、前記投与量が、０．０３ｍＬ～０．０５ｍＬの前記医薬組成物を含む２点眼滴である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  17. 前記患者が、フェントラミンメシル酸塩の前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の起きている時間中にＣＣＬＲＵ赤み評価尺度を使用して測定される２グレード以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記患者が、フェントラミンメシル酸塩の前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の起きている時間中にＣＣＬＲＵ赤み評価尺度を使用して測定される１グレード以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物が、少なくとも６時間の持続期間にわたって老眼に対する治療効果を提供する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記医薬組成物が、少なくとも１２時間の持続期間にわたって老眼に対する治療効果を提供する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記医薬組成物が、視力検査表を使用して測定される前記患者の視力における少なくとも１行の改善によって特徴付けられる視力の改善を提供する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記医薬組成物が、視力検査表を使用して測定される前記患者の視力における少なくとも２行の改善によって特徴付けられる視力の改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記医薬組成物が、視力検査表を使用して測定される前記患者の視力における少なくとも３行の改善によって特徴付けられる視力の改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記医薬組成物が、近見視力の改善をもたらす、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 前記投与の結果として、前記患者が、明所視条件下で測定される場合、前記投与量を受けた眼において３．０ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記投与の結果として、前記患者が、明所視条件下で測定される場合、前記投与量を受けた眼において２．４ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記投与の結果として、前記患者が、明所視条件下で測定される場合、前記投与量を受けた眼において２ｍｍ未満の瞳孔径を有する効果を経験する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 前記患者が、少なくとも６時間の持続時間にわたって前記効果を経験する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 前記患者が、少なくとも１２時間の持続時間にわたって前記効果を経験する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. フェントラミンメシル酸塩を含む、散瞳を治療するための医薬組成物であって、前記散瞳が、前記患者が、トロピカミド、フェニレフリン、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つまたはそれ以上を受けたことによるものであり、前記医薬組成物が、それを必要とする患者の眼に、０．２～０．７ｍｇの量のフェントラミンメシル酸塩の投与量を投与するためのものであり、ならびに前記投与量が、点眼薬の形態である、医薬組成物。
  31. 前記散瞳が、前記患者が、トロピカミドまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記散瞳が、前記患者が、フェニレフリンまたはその薬学的に許容される塩を受けたことによるものである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  33. 前記投与量が、０．２５ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記投与量が、０．４ｍｇ～０．６ｍｇのフェントラミンメシル酸塩を含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 前記医薬組成物が、１％（重量／重量）のフェントラミンメシル酸塩溶液であり、前記投与量が、０．０３ｍＬ～０．０５ｍＬの前記医薬組成物を含む１点眼滴である、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記投与量が、前記眼に１日１回以下投与される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 前記患者が、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも２ｍｍの低減を経験する、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 前記患者が、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の直径に対して、瞳孔径の少なくとも３ｍｍの低減を経験する、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. 前記患者が、明所視条件下で測定される場合、同じ明所視条件下であるが、前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の直径に対して、０．５ｍｍ～５ｍｍの範囲の瞳孔径の低減を経験する、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 治療効果が、フェントラミンメシル酸塩の前記投与量を前記患者の眼に投与した後３０分以内に観察することができる、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 治療効果が、フェントラミンメシル酸塩の前記投与量を前記患者の眼に投与した後１時間以内に観察することができる、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記投与量が、薬学的に許容される水性担体およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記投与量が、水、マンニトール、およびフェントラミンメシル酸塩を含む眼科溶液である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記患者が、成人ヒトである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記患者の遠見視力が、低減しない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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