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TWI488854B - 二苯并噻氮呯衍生物及其用途 - Google Patents

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TWI488854B
TWI488854B TW098120494A TW98120494A TWI488854B TW I488854 B TWI488854 B TW I488854B TW 098120494 A TW098120494 A TW 098120494A TW 98120494 A TW98120494 A TW 98120494A TW I488854 B TWI488854 B TW I488854B
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James R Damewood
James Hulsizer
Jr M Edward Pierson
Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Steven Wesolowski
Dan Widzowski
Phil Edwards
James Campbell Muir
Michael Wood
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Astrazeneca Ab
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Description

二苯并噻氮呯衍生物及其用途
本發明係關於治療躁鬱症、情緒障礙、焦慮症及精神分裂症及其他精神病症之方法，且係關於適用於該等治療之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物及其前藥之方法。
許多藥物已獲准用於治療躁鬱症及精神分裂症(例如抗驚厥藥及非典型抗精神病藥)，且數種非典型抗精神病藥(例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine))已實現躁狂之治療。其他化合物已用於臨床治療嚴重抑鬱症(例如，瑞波西汀(reboxetine)及去甲丙咪嗪(desimpramine))以及雙極性抑鬱症(喹硫平)。然而，在實現較佳緩解率、抑鬱症之更有效治療及改良安全性(例如，減少之鎮靜作用及減少之體重增加)方面仍存在改良空間。
自20世紀60年代早期以來將近50年，科學及臨床研究者已設法瞭解三環精神安定劑化合物之藥理學。許多美國及外國專利及科技出版物已描述數百種具有不同抗精神病及抗抑鬱性質之不同三環化合物。在20世紀60年代，1961年申請之瑞士專利CH422793及1963年申請之荷蘭專利申請案NL293210描述三環化合物。近40年後，2001年公開之科學論文(Behavioral Approach to Nondyskinetic Antagonists：Identification of Seroquel,J.Med.Chem.2001,44,372-
380)描述其他不同的三環化合物。近來，在2009年年初，對描述氯氮平(clozapine)之新穎類似物的美國專利7,491,715 B1及7,517,871 B1授予專利權。
雖然當前之雙極性及精神分裂症藥物具有各種藥理學活性，但其展現可變的功效及副作用概況。雖然一些當前藥物具有急性功效，但緩解率仍很低。安全性及耐受性仍成問題，因為約75%之患者經歷副作用，且治療順應性為主要問題。另外，非典型抗精神病藥之作用機制尚未得到充分瞭解，例如恩瑞康(Seroquel)之標籤聲明：「如同其他在精神分裂症及與躁鬱症相關之急性躁狂發作之治療中具有功效的藥物一樣，恩瑞康之作用機制尚不明確。然而，已提出該藥物在精神分裂症中之功效係經由2型多巴胺(D2)及2型血清素(5HT2)拮抗作用之組合介導。以類似受體親和力對除多巴胺及5HT2以外之受體的拮抗作用可解釋恩瑞康之一些其他效應。恩瑞康之組織胺H1受體的拮抗作用可解釋由該藥物所觀察到之嗜睡。恩瑞康之腎上腺素α1受體的拮抗作用可解釋由該藥物所觀察到之直立性低血壓。 」
類似地，奧氮平之標籤聲明：「如同其他在精神分裂症中具有功效之藥物一樣， 奧氮平之作用機制尚不明確。然而，已提出該藥物在精神分裂症中之功效係經由多巴胺及2型血清素(5HT2)拮抗作用之組合介導。奧氮平在與I型躁鬱症相關之急性躁狂發作之治療中的作用機制沿不明確。
以類似受體親和力對除多巴胺及5HT2以外之受體的拮抗作用可解釋奧氮平之一些其他治療效應及副作用。奧氮平之蕈毒鹼M1-5受體的拮抗作用可解釋其抗膽鹼能效應。奧氮平之組織胺H1受體的拮抗作用可解釋由該藥物所觀察到之嗜睡。奧氮平之腎上腺素α1受體的拮抗作用可解釋由該藥物所觀察到之直立性低血壓。」
因此，儘管已描述許多具有抗精神病及抗抑鬱活性之三環化合物且已在治療中加以使用，但仍在探索治療精神分裂症及雙極性疾病之改良方法。如同躁鬱症患者之躁狂階段治療、情緒穩定及維持一樣，尤其期望且仍在探索躁鬱症的抑鬱階段之有效治療。
吾人已鑑別與喹硫平在躁鬱症中之推定作用機制相符的新穎靶產品功效概況(亦即，有效NET抑制及中等D2拮抗作用)。喹硫平之臨床研究表明介於30%至60%範圍內之NET及D2佔有率可能足以驅動躁鬱症中之治療效應。另外，可藉由在實現50% NET佔有率之臨床劑量下減少與其他標靶(例如，H1、M1)之相互作用來實現改良安全性。
預期具有該概況之治療劑提供治療躁鬱症之抑鬱階段的優點，具有穩定及維持躁鬱症患者之情緒之潛能及用於改善與雙極性病狀相關之躁狂的潛能。
如此，在一態樣中，期望獲得至少一個以下屬性：中等D2拮抗作用；有效NET抑制；或接近NET之Ki 值之H1活體外結合Ki 值。在一特定態樣中，期望獲得至少一個以下活體外屬性：小於約600 nM之D2 GTPγS IC50 ；小於約200 nM之D2結合Ki ；小於約50 nM之NET抑制Ki ；或H1的K1 介於NET之Ki 值之約至少一半至超過NET之Ki 的範圍內。
在另一態樣中，期望鑑別有效抑制正腎上腺素轉運體(NET)、具有中等D2受體拮抗作用及相對於NET對第二標靶(例如H1、M1)之親和力降低的化合物。
在一更特定態樣中，期望鑑別具有有效NET抑制(吸收Ki<50 nM)、中等D2拮抗劑效能(GTPγS IC50 <500 nM)及等於或小於NET Ki之H1 Ki的化合物。
吾人已鑑別先前尚未描述之具有該等期望之性質的化合物2-氟-11-哌嗪-1-基-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或(E)-2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯。
因此，描述藥理學活性化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯及含其之組合物。本文中描述2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯前藥、其醫藥學上可接受之鹽及治療躁鬱症及精神分裂症之方法。
因此，本文中提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為H、C(=O)-R1 、C(=O)OR1 或C(R1 )-NHC(=O)R2 。
本文中亦提供至少一種包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。在一些實施例中，該等組合物包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本文中進一步提供治療精神病症之方法，其包含對哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。特定言之，本文中提供治療精神病症之方法，其包含對哺乳動物投與治療有效量之式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步提供治療躁鬱症、情緒障礙、精神分裂症及其他精神病症或焦慮症之方法，其包含對個體投與治療有效量之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。特定言之，本文中提供治療躁鬱症、情緒障礙、精神分裂症及其他精神病症或焦慮症之方法，其包含對個體投與治療有效量之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步提供一種式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療精神分裂症及其他精神病症、焦慮症及/或情緒障礙。
本文中另外提供一種式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造治療精神分裂症及其他精神病症、躁鬱症、焦慮症及/或情緒障礙之藥物。
本文中另外提供製備式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法；適用於製備該等化合物之中間物及製備及使用該等中間物之方法。
本文中提供式I化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為H、C(=O)-Rl 、C(=O)OR1 或C(R1 )-NHC(=O)R2 ，其中R1 及R2 在每次出現時各自獨立地為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
本文中特定提供其中Z為H之式I化合物，其具有式II： (本文中亦稱為2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯)及其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所揭示之化合物可由熟習有機合成技術者根據本文中描述之方法製備。該等化合物可使用本文中描述之方法、使用合成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解之其變體來合成。本文中描述之方法中所使用之起始物質及前驅物可自市面上購得或由既定的有機合成方法或者如本文中所描述容易地製備。熟習有機合成技術者應瞭解，存在於分子各部分上之官能基必須與所提出之試劑及反應相適合。該等適合反應條件之取代基之限制應易於為熟習此項技術者所顯而易見且隨後應使用替代方法。
如流程1中所示，可藉由在熟習有機合成技術者已知之適當條件下使本文中實例1之化合物與酸或酸衍生物1-2 (其中X1 為OH或諸如溴基、氯基、4-硝基苯氧基、OC(=O)R1 及其類似基團之離去基；且R1 可為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)反應來製備本發明化合物(式1-3 )。
X1 ：OH、Cl、OC(=O)R1 等。
舉例而言，可藉由諸如使用偶合試劑之習知醯胺鍵形成方法來進行2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之胺化合物1-1 與酸化合物1-2 (其中X1 為OH)之偶合。可使用多種合適之偶合試劑來促進醯胺鍵形成之偶合反應。熟習此項技術者將易於瞭解該等偶合試劑。合適偶合試劑之一些非限制性實例包括(但不限於)含苯并三唑之偶合試劑，諸如N-羥基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HBTU)；含氮雜苯并三唑之試劑，諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)；及二碳醯亞胺(dicarboimide)，諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)及二環己基碳化二亞胺(DCC)。偶合反應可在合適之有機溶劑中進行。一些合適之有機溶劑包括極性有機溶劑，諸如醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)或四氫呋喃(THF)。一些合適之有機溶劑包括非質子性溶劑。一些合適之有機溶劑包括極性非質子性有機溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲亞碸(DMSO)或二氯甲烷。偶合反應可在合適鹼存在下且在合適溫度下進行一段足以生成醯胺化合物1-3 之時間。合適鹼包括有機鹼，諸如三級胺(例如三乙胺(Et3 N或TEA)、二異丙基乙胺(iPr2 NEt或DIPEA)及/或二甲基胺基吡啶(DMAP))。在一些實施例中，加熱反應混合物至高溫(亦即，室溫以上)。在一些實施例中，加熱反應混合物至約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約130℃、約140℃、約150℃或約160℃之溫度。可由諸如TLC或NMR之習知方法監測反應進展。
或者，可使酸1-2 (其中X1 為OH)轉化為諸如酸氯化物、酯、(混合)酸酐之更具反應性之酸衍生物1-2 (其中X1 為溴基、氯基、4-硝基苯氧基、OC(=O)R1 及其類似基團)，且可視情況分離酸衍生物。酸衍生物可在合適條件下(諸如在合適鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下)進一步與2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯1-1 反應以形成醯胺1-3 。
如流程2中所示，可藉由使本文中實例1之化合物(2-1 )與氯甲酸酯2-2 (其中R1 可為烷基、芳基烷基及其類似基團)反應來合成本發明之胺基甲酸酯化合物(式2-3 )。
可在諸如極性非質子性有機溶劑(例如二氯甲烷)之合適有機溶劑中且在諸如三級胺(例如三乙胺(Et3 N或TEA)、二異丙基乙胺(iPr2 NEt或DIPEA)、吡啶及/或二甲基胺基吡啶(DMAP))之合適鹼存在下進行流程2之反應。
如流程3中所示，可經由碳酸4-硝基苯基酯中間物3-3 合成本發明之胺基甲酸酯化合物(式3-5 )。
可在諸如極性非質子性有機溶劑(例如氯仿)之合適有機溶劑中且在諸如三級胺(例如三乙胺(Et3 N或TEA)、二異丙基乙胺(iPr2 NEt或DIPEA)、吡啶及/或二甲基胺基吡啶(DMAP))之合適鹼存在下使氯甲酸4-硝基苯基酯3-1 與醇3-2 反應以形成碳酸4-硝基苯基酯中間物3-3 。可在諸如極性非質子性有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或六甲基磷醯胺)之合適有機溶劑中使中間物3-3 與2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯3-4 反應以形成胺基甲酸酯3-5 。
如流程4中所示，可藉由使本文中實例1之化合物(4-1 )與氯甲酸酯4-2 或碳酸4-硝基苯基酯化合物4-3 (其中R2 可為H、甲基及其類似基團；且R3 可為烷基(例如甲基或乙基)、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)反應來合成本發明之胺基甲酸酯化合物(式4-4 )。
可在與流程2及3中所述之條件類似的條件下進行反應。
氯甲酸酯4-2 可由熟習此項技術者藉由使用諸如類似於Folkmann等人，Synthesis,1990,1159-1166所報導之方法的方法來製備。碳酸硝基苯基酯4-3 可由熟習此項技術者藉由使用諸如類似於Alexander及同事在J.Med.Chem.,1988,31,318-322中所報導之方法的方法來製備。參考文獻各自全文併入本文中。
如流程5中所示，使用與Lin等人，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters,1997,7,2909-2912所報導的方法類似之方法，可藉由在二氧化碳及諸如碳酸銫之合適鹼存在下且在諸如N,N-二甲基甲醯胺之合適溶劑中使本文中實例1之化合物5-1 與式5-2 化合物(其中X為離去基，諸如碘基、溴基或氯基；R2 可為H、甲基及其類似基團；且R3 可為烷基(例如甲基或乙基)、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)反應來製備本發明之胺基甲酸酯化合物(式5-3 )。類似地，可在二氧化碳及諸如碳酸銫之合適鹼存在下由實例1之化合物5-1 及式5-4 化合物(其中X1 為離去基，諸如碘基、溴基、氯基或碳酸4-硝基苯基酯)製備式5-5 化合物。
如流程6中所示，可藉由使2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯6-1 與酮或醛6-2 (其中R1 可為H、烷基及其類似基團；且R2 可為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)反應來合成本發明之烯胺化合物(式6-3 )。可在合適條件下(諸如在諸如對甲苯磺酸之催化劑存在下且使用迪恩-斯達克分水器(Dean-Stark trap)來移除所生成之水且在諸如苯或甲苯之合適有機溶劑中)進行反應。可藉由在合適條件下(諸如在諸如乙酸乙酯之合適有機溶劑中回流)使2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯6-1 與炔酮6-4 (其中R4 可為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)反應來合成本發明之新穎烯胺化合物(式6-5 )。
如流程7中所示，可藉由在諸如回流之合適條件下使本文中實例1之化合物7-1 與醛7-2 (其中R1 可為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)及諸如醯胺7-3 (其中R2 可為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團)之親核試劑反應來製備本發明之新穎曼尼希鹼(Mannich base)型化合物(式7-4 )。舉例而言，可在諸如乙醇之醇溶劑中加熱2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯、甲醛水溶液及醯胺7-3 至回流以形成式7-4 化合物，其中R1 為H。
應注意，在本文所描述之所有流程中，若在諸如R1 、R2 、R3 等取代基上有官能性(反應性)基團存在，則適當時及/或必要時，可進行進一步修飾。舉例而言，可使CN基水解以生成醯胺基；可使羧酸轉化為醯胺；可使羧酸轉化為酯，又可使酯還原為醇，又可進一步修飾醇。在另一實例中，可使OH基轉化為諸如甲磺酸酯基之另一離去基，該離去基又適合經諸如CN之親核取代。熟習此項技術者應瞭解其他該等修飾。因此，可使具有含有官能基之取代基之式I化合物轉化為具有不同取代基之另一式I化合物。
本申請案中所陳述之定義係意欲闡明整個本申請案中所使用之術語。術語「本文中」意謂整個申請案。
本發明中之各種化合物可以特定立體異構形式存在。本發明慮及所有該等化合物，包括順式異構物及反式異構物、R-對映異構物及S-對映異構物、非對映異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物，其均涵蓋於本發明之範疇內。諸如烷基之取代基中可存在其他不對稱碳原子。本發明中意欲包括所有該等異構物以及其混合物。本文中描述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代之原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。需要時，可根據此項技術中已知之方法來實現外消旋物質之分離。本發明化合物之光學活性形式可(例如)藉由對掌性層析分離外消旋物、藉由自光學活性起始物質合成或藉由基於稍後描述之程序進行不對稱合成來製備。
當化合物含有對掌性中心時，諸如對映異構物、差向異構物及非對映異構物之所有個別光學形式以及化合物之外消旋混合物均在本發明之範疇內。
光學異構物可由熟習此項技術者已知之標準程序以純形式獲得，且該等程序包括(但不限於)非對映異構鹽之形成、動力學解析及不對稱合成。例如，參見Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron,1977,33,2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)，其各自以全文引用之方式併入本文中。亦應瞭解，本發明涵蓋所有可能的區位異構物及其混合物，其可由熟習此項技術者已知之標準分離程序以純形式獲得，且該等程序包括(但不限於)管柱層析、薄層層析及高效液相層析。亦應瞭解，本發明之某些化合物可以幾何異構物形式存在，例如烯烴之E及Z異構物。本發明包括本發明化合物之任何幾何異構物。
如本文中所使用，術語「芳基」係指由5至14個碳原子構成之芳環結構。含有5、6、7及8個碳原子之環結構將為單環芳族基，例如，苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個碳原子之環結構將為其中任何兩個鄰接環(例如，該等環為「稠環」)共用至少一個碳之多環部分，例如萘基。芳環可在一或多個環位置上經如上所述之該等取代基取代。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個鄰接環(該等環為「稠環」)共用兩個或兩個以上之碳，其中至少一個環為芳環，例如，其他環可為環烷基、環烯基或環炔基。術語鄰、間及對分別適用於1,2-、1,3-及1,4-二取代苯。舉例而言，名稱1,2-二甲基苯與鄰二甲基苯為同義的。
如本文中所使用，「烷氧基」表示經由氧橋連接之如以上所定義具有指定數目的碳原子之烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環丙基甲氧基、烯丙基氧基及炔丙基氧基或其任何子集。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接之如以上所定義具有指定數目的碳原子之烷基。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/危險比之化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物與酸性或鹼性抗衡離子形成錯合物。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽包括自無機酸衍生之鹽，該等無機酸諸如：鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫碘酸、亞硝酸及亞磷酸。醫藥學上可接受之鹽亦可由有機酸(包括脂族單/二羧酸及芳族酸)形成。其他醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、肉桂酸鹽、水楊酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及諸如甲烷磺酸鹽及2-羥基乙烷磺酸鹽之其他磺酸鹽。
化合物可以多種互變異構形式存在，且對化合物之提及包括所有該等形式。為免除疑慮，若化合物可以若干互變異構形式之一者存在且僅特定描述或展示一種形式，則所有其他形式仍然涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可包括水合物及溶劑合物。亦應瞭解，本發明之某些化合物可以溶劑化形式(例如水合形式)以及非溶劑化形式存在。應進一步瞭解，本發明涵蓋本發明化合物之所有該等溶劑化形式。
作為化合物前藥之衍生物可在活體內或活體外轉化為母體化合物。通常，化合物之至少一種生物活性會在化合物之前藥形式中降低，且可藉由使前藥轉化以釋放化合物或其代謝物來活化化合物。一些前藥為活性化合物之酯(例如，生理學上可接受之代謝不穩定酯)。在代謝期間，使酯基(-C(=O)OR)裂解以產生活性藥物。該等酯可藉由使(例如)母體化合物中之任何羧酸基(-C(=O)OH)酯化來形成，其中適當時，首先對母體化合物中存在之任何其他反應性基團進行保護，接著需要時進行去保護。
該等代謝不穩定酯之實例包括(但不限於)式-C(=O)OR之酯，其中R為：C1-7 烷基(例如Me、Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、tBu)；C1-7 胺基烷基(例如胺基乙基、2-(N,N-二乙基胺基)乙基、2-(4-嗎啉基)乙基)；及醯氧基-C1-7 烷基(例如醯氧基甲基、醯氧基乙基、特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲醯氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環己基-羰氧基甲基、1-環己基-羰氧基乙基、環己氧基-羰氧基甲基、1-環己氧基-羰氧基乙基、(4-四氫哌喃氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氫哌喃氧基)羰氧基乙基、(4-四氫哌喃基)羰氧基甲基及1-(4-四氫哌喃基)羰氧基乙基)；或其任何子集。
式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物或調配物可與選自以下各物之另外一或多種化合物合併、同時、相繼或單獨投與：(i)抗抑鬱劑，諸如阿米曲替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依沙索南(elzasonan)、依地普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、麥普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、諾美婷(sibutramine)、噻尼索西汀(thionisoxetine)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(ii)非典型抗精神病藥，包括(例如)喹硫平及其醫藥活性異構物及/或代謝物；(iii)抗精神病藥，包括(例如)胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿索那品(asenapine)、苯異地爾(benzisoxidil)、雙芬普諾(bifeprunox)、痛痙寧(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、地苯紮平(debenzapine)、雙丙戊酸(divalproex)、度洛西汀、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、奧氮平、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、啡噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、哌迷清(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(iv)抗焦慮劑，包括(例如)阿奈螺酮(alnespirone)、氮雜螺酮(azapirone)、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽(barbiturate)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物。例示性抗焦慮劑包括阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、巴洛西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、安定(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙胺酯(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)及唑拉西泮(zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(v)抗驚厥劑，包括(例如)痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫卓嗪(lamotrogine)及加巴噴丁(gabapentin)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(vi)阿茲海默氏病(Alzheimer's)治療劑，包括(例如)冬尼培唑(donepezil)、美金剛(memantine)、塔克林(tacrine)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(vii)帕金森氏症(Parkinson's)治療劑，包括(例如)鹽酸司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、力必平(Requip)、米拉派(Mirapex)、MAOB抑制劑(諸如司來吉蘭(selegine)及雷沙吉蘭(rasagiline))、comP抑制劑(諸如答是美(Tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺(dopamine)再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑及多巴胺激動劑及神經元一氧化氮合成酶抑制劑及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(viii)偏頭痛治療劑，包括(例如)阿莫曲普坦(almotriptan)、三環癸胺(amantadine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼洛(ropinirole)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)及佐米曲普坦(zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(ix)中風治療劑，包括(例如)阿昔單抗(abciximab)、阿克伐司(activase)、胞磷膽鹼(citicoline)、克羅本汀(crobenetine)、去胺普酶(desmoteplase)、瑞匹諾坦(repinotan)、曲索地爾(traxoprodil)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(x)尿失禁治療劑，包括(例如)達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、氧基羥丁寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、素立芬新(solifenacin)及托特羅定(tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(xi)神經痛治療劑，包括(例如)加巴噴丁、利多卡因貼片(lidoderm)及普瑞巴林(pregablin)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(xii)傷害性疼痛治療劑，諸如塞來昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)及撲熱息痛(paracetamol)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(xiii)失眠治療劑，包括(例如)阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、三氯乙醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、德克拉莫(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索胺酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯來米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、西可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)及唑吡坦(zolpidem)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(xiv)情緒穩定劑，包括(例如)痛痙寧、雙丙戊酸、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸及維拉帕米(verapamil)及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；
(xv)5HT1B 配位體，諸如WO 99/05134、WO 02/08212中所揭示之化合物；
(xvi)mGluR2激動劑，諸如(1S,3R)-1-胺基環戊烷-1,3-二甲酸、(2S,3S,4S)α-(羧基環丙基)甘胺酸及3,5-二羥基苯基甘胺酸或mGluR2調節劑(諸如WO 2004092135、WO 2006071730、WO 2008100715、WO 2008150232及WO 2008150233中所描述之調節劑)；
(xvii)α7菸鹼激動劑，諸如WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO
01/029034、WO 01/160821、WO 01/136417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 04/016617、WO 04/016616及WO 04/019947中所揭示之化合物；
(xviii)趨化因子受體CCR1抑制劑；
(xix)δ類鴉片激動劑，諸如WO 97/23466及WO 02/094794中所揭示之化合物；及
(xx)5-HT1D 配位體、mGluR5拮抗劑、NK1受體拮抗劑及血清素再吸收抑制劑。
該等組合產品可使用在本文中描述之劑量範圍內的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及在核准劑量範圍內及/或諸如公開參考文獻中所描述之劑量的其他醫藥活性劑。適當給藥方案、所投與之活性劑之各劑量的量及各活性劑之劑量之間的特定時間間隔將視所治療之個體、所投與之特定活性劑及所治療之特定病症或病狀的性質及嚴重性而定。
組合物意欲包括活性組份或醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑及視情況其他成份之調配物。關於製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。舉例而言，可藉由此項技術中已知之方式將組合物調配成以下形式，例如錠劑、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻用噴霧、栓劑、吸入用細粉狀散劑或氣溶膠或噴霧劑及非經腸使用(包括靜脈內、肌肉內或輸注)之無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌乳液。
液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。作為適於非經腸投藥之液體製劑之實例，可提及活性化合物之無菌水或水-丙二醇溶液。液體組合物亦可以溶液形式調配於聚乙二醇水溶液中。用於經口投藥之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且必要時添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份連同諸如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及醫藥調配技術中已知之其他懸浮劑之黏性材料一起分散於水中而製得。
固體形式組合物包括散劑、錠劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁膠劑及栓劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑之物質；其亦可為囊封物質。
在散劑中，載劑為細粉狀固體，其與細粉狀活性組份形成混合物。在錠劑中，使活性組份以合適比例與具有必需黏合性質之載劑混合且將其壓實成期望形狀及大小。
為製備栓劑組合物，首先使諸如脂肪酸甘油酯與可可脂之混合物之低熔點蠟熔融且藉由(例如)攪拌將活性成份分散於其中。隨後，將熔融之均質混合物傾入適當大小之模具中且使其冷卻及凝固。
合適之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。
術語組合物亦意欲包括以囊封物質作為載劑之活性組份之調配物，從而提供膠囊，在該膠囊中活性組份(具有或不具有其他載劑)由因此與其締合之載劑包圍。類似地，包括扁膠劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在該形式中，將組合物分成含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，例如封包錠劑、膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。單位劑型亦可為膠囊、扁膠劑或錠劑本身，或其可為適當數目之任何該等封裝形式。製備劑型之方法揭示於(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania，第15版，1975中。
組合物可經調配用於任何合適之投藥途徑及投藥方式。醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑包括適合經口、直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內、硬膜外、腹膜內、胸腔內、腦室內及藉由注射至關節中)投藥之調配物中所使用之彼等載劑或稀釋劑。調配物可便利地以單位劑型呈現且可由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。
特定量之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以介於約0.25 mg/kg至約10 mg/kg範圍內之量投與。更特定言之，預期可用約0.25 mg/kg至約5 mg/kg之2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽治療患者。最特定言之，預期可用約0.25 mg/kg至約0.5 mg/kg之2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽治療患有躁鬱症之患者。更特定言之，預期可用介於約0.25 mg/kg至約0.5 mg/kg範圍內之較少量的2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽治療患有躁鬱症的抑鬱階段之患者，而可用介於約0.25 mg/kg至約0.5 mg/kg範圍內之較高量的2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽治療患有躁鬱症的躁狂階段之患者。
視所治療之宿主及特定投藥途徑而定，有必要改變與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份之量。根據熟知之醫學原則，活性化合物之用於治療性或預防性目的之治療有效劑量的量自然將根據動物或患者之症狀或病狀之性質及嚴重性、年齡及性別及投藥途徑而與本文中所提供之指導有所不同。臨床醫師可藉由使用此項技術中已知之多種方法容易地確定有效量，且預期所有該等有效量皆在本發明之範疇內。
本文中進一步提供治療方法，其包含對具有至少一種與精神病症相關之症狀或病狀的哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，精神病症包括(但不限於)：1)焦慮症，包括(但不限於)無空室恐懼症之恐慌症、伴隨空室恐懼症之恐慌症、無恐慌症病史之空室恐懼症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症候群、急性壓力症候群、廣泛性焦慮症及由一般醫學病狀所致之廣泛性焦慮症；2)情緒障礙，包括(但不限於)a)抑鬱症，包括(但不限於)嚴重抑鬱症及情緒障礙，及b)雙極性抑鬱症及/或雙極性躁狂症，包括(但不限於)I型躁鬱症，包括(但不限於)伴有躁狂、抑鬱或混合發作之I型躁鬱症，及II型躁鬱症，c)循環性情感障礙症(Cyclothymic Disorder)，及d)由一般醫學病狀所致之情緒障礙；及3)精神分裂症及其他精神病症，包括(但不限於)精神病症、類精神分裂症、情感性精神分裂症、妄想症、暫時性精神病症、共有型精神病症及由一般醫學病狀所致之精神病症、癡呆及其他認知病症。以上病狀及病症之定義之實例可見於(例如)American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，文本修訂，Washington,DC,American Psychiatric Association,2000，本文中稱為「DSM-IV」。
特定言之，本文中提供治療以下疾病之方法：I型躁鬱症(包括(但不限於)具有抑鬱、躁狂或混合發作之I型躁鬱症)及II型躁鬱症、循環性情感障礙症及由一般醫學病狀所致之情緒障礙及精神分裂症，該方法包含對有需要之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。最特定言之，提供治療躁鬱症之方法，該等躁鬱症包括(但不限於)具有抑鬱、躁狂或混合發作之躁鬱症，該方法包含對有需要之患者投與治療有效量之式I化合物(其中Z為H)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，症狀及病狀包括(但不限於)焦慮、激動、敵對、恐慌、飲食障礙、情感症狀、情緒症狀、與精神病及神經退化性病症普遍相關之陰性及陽性精神症狀。
在特定實施例中，藉由投與2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽之前藥對哺乳動物傳遞式I化合物或醫藥學上可接受之鹽。該等前藥之非限制性實例可見於本申請案之其中Z為-C(=O)R1 或-CH(R1 )NHC(=O)R2 之實施例中。
術語「治療」在本發明之上下文中涵蓋投與治療有效量之本發明化合物以減輕或抑制先前存在之急性或慢性疾病狀態或復發性症狀或病狀。亦涵蓋用於預防復發性病狀之預防性治療及用於慢性病症之連續治療。
術語「哺乳動物」係指任何溫血動物，諸如人類。在一些實施例中，哺乳動物因患有或易於發展本文中所提及之症狀、疾病或病症中之一或多者而需要治療。
術語「投與」包括投與醫藥活性成份或其可在投與後轉化為醫藥活性成份之前藥。
投與2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽之一預期益處為至少一種潛在副作用(諸如嗜睡、鎮靜作用、心血管副作用)或與D2拮抗劑相關之副作用(例如，運動障礙)的發病率降低。進一步預期2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽之前藥將提供至少一種胃腸副作用之減少。
因此，預期用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽進行治療將藉由提供有效抑制正腎上腺素轉運體(NET)、具有中等D2受體拮抗作用及相對於NET對第二標靶(例如，H1或M1)之親和力降低的化合物而提供治療歸入DSM-IV碼296及其子部分中之雙極性及相關情緒病狀的有益改善。相應地，預期式I化合物及特定言之2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽將適用於治療雙極性及相關情緒病狀，而不論該等病狀將來在DSM-V中如何歸類。
亦預期用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽進行治療將適用於治療歸入DSM-IV碼300及其子部分中之焦慮病狀。相應地，預期式I化合物及特定言之用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽進行治療將適用於治療焦慮病狀，而不論該等病狀將來在DSM-V中如何歸類。
進一步預期用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽進行治療將適用於治療歸入DSM-IV碼295及其子部分中之精神分裂病狀。相應地，預期式I化合物及特定言之用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯或其醫藥學上可接受之鹽進行治療將適用於治療精神分裂病狀，而不論該等病狀將來在DSM-V中如何歸類。
中間化合物：
本文中之實例及流程中描述適用於合成式I或式II化合物之式(A)之中間化合物。
其中R5 為NH2 或NO2 且R6 為H或C1-4 烷基。在式A化合物之一更特定實施例中，R5 為NH2 且R6 為H、甲基或乙基。
本文中之實例及流程中亦描述適用於合成式I或式II化合物之其他式(B)中間物。
其中X為Cl或苯氧基。
為可更有效地瞭解本文中所揭示之本發明，下文提供實例。應瞭解該等實例僅用於說明性目的且不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例 實例1A：2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯
流程A展示一種製備2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯(VI)之方法。
因此，在五步法中，可使5-氟-2-巰基-苯甲酸乙酯與1-氟-2-硝基苯反應以形成5-氟-2-(2-硝基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯。該乙酯可轉化為5-氟-2-(2-胺基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯。可使該胺基苯基化合物環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮，該酮可轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯，可使該噻氮呯與哌嗪反應以形成標題化合物。
步驟1：
在周圍溫度下，於5-氟-2-巰基苯甲酸乙酯(I)(25.0 g，124.9 mmol)及1-氟-2-硝基苯(13.2 mL，124.9 mmol)於丙酮(700 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (34.5 g，249.7 mmol)。加熱黃色懸浮液至回流(60℃)歷時5小時。用1 N HCl(500 mL)中止反應混合物，用EtOAc(1000 mL)稀釋且經矽藻土床過濾。移除水層，用1 N HCl(250 mL×2)及鹽水(200 mL×1)洗滌EtOAc層，乾燥，且在減壓下移除溶劑。該物質不經進一步純化即用於後續步驟以生成呈暗黃色固體狀之5-氟-2-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸乙酯(II)(39.3 g，95%)。m/z(ES+)M+1=322.1；HPLC tR =0.88 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ1.09(t,3H,J=7.2 Hz),4.16(q,2H,J=7.2 Hz),7.07(d,1H,J=7.2 Hz),7.40-7.75(m,5H),8.20(d,1H,J=7.2 Hz)。
步驟2：
在周圍溫度下，於5-氟-2-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸乙酯(II)(39.0 g，121.4 mmol)於MeOH(530 mL)中之溶液中添加二水合氯化錫(II)(301 g，1335.1 mmol)。加熱乳黃色懸浮液至回流(65℃)歷時5小時，且隨後冷卻。於冷卻混合物中添加EtOAc(1000 mL)及固體Na2 CO3 (141.5 g，1335 mmol)。在劇烈攪拌下緩慢添加水直至發泡及錫鹽形成停止。添加矽藻土(500 g)，且將反應混合物攪拌30分鐘且過濾。移除水層且用鹽水(500 mL×1)洗滌有機層，乾燥，且在減壓下移除溶劑。該物質不經進一步純化即用於後續步驟以生成呈淺黃色稠糖漿狀之苯胺酯(III)(17.7 g，60.6%)。m/z(ES+)M+1=292.1；HPLC tR =0.88 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ1.34(t,3H,J=7.2 Hz),4.35(q,2H,J=7.2 Hz),5.36(s,2H),6.57-6.70(m,2H),6.85(d,1H,J=9.3 Hz),7.18-7.35(m,3H),7.70(dd,1H,9.3 Hz)。
步驟3：
在周圍溫度下，在氮氣下於苯胺酯(III)(17.6 g，60.5 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(11.6 g，60.5 mmol)。將混合物在110℃下加熱16小時之後，冷卻反應混合物至室溫。收集所得環內醯胺白色沈澱物(3.9 g)且在減壓下濃縮濾液。用MeOH(100 mL)濕磨反應混合物，收集所得環內醯胺(5.8 g)且在減壓下再濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用於CH2 Cl2 中之0-10% MeOH作為溶離劑來純化物質以生成呈白色粉末狀之環內醯胺(1.8 g)。合併之產物批料得到呈灰白色粉末狀之最終環內醯胺(IV)(11.2 g，75%)。m/z(ES+)M+1=246.1；HPLC tR =0.71 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ7.15(t,1H,J=9.3 Hz),7.24(d,1H,J=9.3 Hz),7.36(m,2 H),7.45(dd,1H,J=9.3 Hz),7.55(m,2H),10.78(s,1H)。
步驟4：
將環內醯胺(IV)(3.0 g，12.2 mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.03 mL,0.24 mmol)於POCl3 (6.8 mL，73.4 mmol)中之懸浮液在125℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (100 mL)中，用冷水(50 mL×2)及鹽水(50 mL×1)洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。該物質不經進一步純化即用於後續步驟中以生成呈琥珀色糖漿狀之亞胺基氯(V)(3.1 g，95%)。m/z(ES+)M+1=264.1；HPLC tR =0.95 min。
步驟5：
在周圍溫度下，在氮氣下於亞胺基氯(V)(3.0 g，11.5 mmol)於二甲苯(115 mL)中之溶液中添加哌嗪(7.9 g，92.2 mmol)。將混合物在138℃下加熱2小時之後，冷卻反應至室溫。用2 N HCl中止反應以達pH 2.0，分離酸性水層且用CH2 Cl2 (2×100 mL)洗滌。於剩餘酸性水層中添加固體K2 CO3 直至pH 10且添加EtOAc(200 mL)。經由矽藻土過濾所得乳液且分離有機層。用鹽水(1×50 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用於CH2 Cl2 中之0-5% 7 N NH3 /MeOH作為溶離劑來純化物質以生成呈淺黃色粉末狀之標題化合物(2.0 g，55%)。m/z(ES+)M+1=314.2；HPLC tR =0.50 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ2.68(m,2H),2.72(m,2H),3.40(m,4H),6.86(t,1H,J=8.1 Hz),6.98(d,1H,J=8.1 Hz),7.15-7.38(br m,4H),7.58(dd,1H,J=8.1 Hz),8.92(br s,1H)。
實例1B：2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯
流程B展示另一種製備2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之預期方法。
因此，在三步法中，可如所示使2,2'-二硫二基二苯胺與2-溴-5-氟-苯甲酸反應以形成2-(2-胺基-苯基硫基)-5-氟-苯甲酸。可如所示使該苯甲酸環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮，該酮可轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯，可使該噻氮呯與哌嗪反應以形成標題化合物。
合成2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11(10H)-酮：
磁性攪拌溴化鎳(5 mmol，1.09 g)、聯吡啶(5 mmol，0.78 g)及鋅粉(200 mmol，13.08 g)於200 mL無水乙腈中之懸浮液，用2,2'-二硫二基二苯胺(52 mmol，12.92 g)處理且在設定為75℃之油浴中在達到最大內部溫度後加熱30 min。在該時期結束時，用數份2-溴-5-氟苯甲酸(100 mmol，21.90 g)處理反應混合物且在75℃下攪拌1 h且移除油浴。冷卻反應混合物至室溫，將其轉移至單頸燒瓶中且在減壓下濃縮。使所得深色固體懸浮於200 mL甲醇中，在冰中冷卻且藉由經由滴液漏斗添加100 mL三氟乙酸進行處理。將所得深色溶液攪拌30 min直至所有氣體析出均停止且經由3 cm矽藻土墊過濾且使用總計400 mL甲醇洗滌過濾墊。使所得灰色懸浮液回流1.5 h，冷卻至室溫且攪拌16 h且過濾以生成固體。蒸發濾液且用300 mL 15%氯化銨溶液及500 mL乙酸乙酯處理所得泡沫狀物。用固體碳酸氫鈉處理懸浮液直至pH值為6-7(16.8 g，20 mmol)。將所得白色懸浮液攪拌1 h且過濾。用500 mL乙酸乙酯洗滌固體殘餘物。分離來自濾液之有機層與水層，經硫酸鈉乾燥且蒸發以生成油狀物，使該油狀物懸浮於200 mL乙醚中，攪拌1 h，過濾且用100 mL乙醚洗滌固體。將合併之固體與250 mL熱甲醇一起攪拌10 min且過濾以生成呈固體狀之期望之2-(2-胺基苯基硫基)-5-氟苯甲酸(17.42 g，66%)。MS(M+1)264；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δppm 3.06-3.45(m,1 H)4.84-5.70(m,2 H)6.53-6.70(m,2 H)6.82(d,J =7.6 Hz,1 H)7.09-7.25(m,2 H)7.26-7.36(m,1 H)7.66(dd,J =9.5,3.0 Hz,1 H)。
用單水合對甲苯磺酸(64.57 mmol，12.2 g)處理2-(2-胺基苯基硫基)-5-氟苯甲酸(64.57 mmol，17.51 g)於500 mL二甲苯中之懸浮液且加熱。再添加200 mL二甲苯且在共沸移除水之情形下繼續加熱16 h。冷卻所得粉紅色反應混合物至室溫且添加至300 mL水中。在攪拌15 min之後，藉由過濾移出固體，用3×100 mL水洗滌且在空氣中乾燥4 h，且隨後在高真空下乾燥20 h以獲得呈灰白色固體狀之2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11(10H)-酮(11.6 g，73%)；MS(M+1)246；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δppm 7.16(t,1 H)7.24(d,J =7.2 Hz,1 H)7.29-7.42(m,2 H)7.47(dd,J =9.3,2.9 Hz,1 H)7.52-7.71(m,2 H)10.47-11.20(m,1 H)；MS 081119 M+1 246(0.72)。
可如實例1a之方法之步驟4及5中所描述由2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11(10H)-酮製備2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯。
實例1C：2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯
流程C展示另一種製備2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之預期方法。
因此，在鹼存在下使1-氯-2-硝基苯與4-氟苯硫醇反應以形成1-硝基-2-苯基硫基-(4-氟苯)。將硝基氟苯還原成1-胺基-2-苯基硫基-(4-氟苯)，使1-胺基-2-苯基硫基-(4-氟苯)轉化為(例如，如所示)[2-(4-氟-苯基硫基)-苯基]-胺基甲酸苯酯。可如所示使該酯環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮，該酮可轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯，可使該噻氮呯與哌嗪反應以形成標題化合物。
實例1D：2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯
流程D展示另一種製備2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之預期方法。
因此，使2-胺基苯硫醇與2,5-二氟-苯甲酸甲酯反應以形成2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯中間物，藉由用鹼金屬處理使該中間物轉化為2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸，隨後使該苯甲酸環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮，該酮可轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯，可使該噻氮呯與哌嗪反應以形成標題化合物。
實例2：1-(4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-基)乙酮
如下製備其中Z為-C(=O)R1 且R1 為甲基之式I化合物。在0℃下，在氮氣下於2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯VI(參見流程A)(0.05 g，0.16 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.32 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(0.02 mL，0.32 mmol)。在將混合物在0℃下攪拌1小時之後，在減壓下移除溶劑。用乙醚(1×20 mL)濕磨反應混合物，濾出不溶物且在減壓下濃縮濾液以生成呈極淡黃色的粉末狀之1-(4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.05 g，80%)。m/z(ES+)M+1=356.0；HPLC tR =0.64 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ2.03(s,3H),3.35-3.61(br m,8H),6.90(t,1H,J=7.8 Hz),7.01(d,1H,J=7.8 Hz),7.22(t,1H,J=7.8 Hz),7.31-7.40(br m,3H),7.60(dd,1H,J=5.7 Hz)。
實例3：4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
如下製備其中Z為-C(=O)OR6 且R6 為乙基之式I化合物。在0℃下，在氮氣下於2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯VI(參見流程A)(0.05 g，0.16 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.32 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(ethyl carbonchloridate/ethyl chloroformate)(0.03 mL，0.32 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時之後，在減壓下移除溶劑。用乙醚(1×20 mL)濕磨反應混合物，濾出不溶物且在減壓下濃縮濾液以生成呈黃色粉末狀之4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05 g，76%)。m/z(ES+)M+1=386.4；HPLC tR =0.82 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ1.19(t,3H,J=7.2 Hz),3.09(br s,1H),3.32-3.61(br m,7H),4.07(q,2H,J=7.2 Hz),6.92(t,1H,J=7.5 Hz),7.02(d,1H,J=7.8 Hz),7.22(t,1H,J=7.2 Hz),7.30-7.42(br m,3H),7.60(dd,1H,J=5.4 Hz)。
實例4：4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-甲酸 苯甲酯
如下製備其中Z為-C(=O)OR6 且R6 為苯甲基之式I化合物。在0℃下，在氮氣下於2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯VI(參見流程A)(0.05 g，0.16 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.32 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(benzyl carbonchloridate/benzyl chloroformate)(0.03 mL，0.32 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時之後，在減壓下移除溶劑。用乙醚(1×20 mL)濕磨反應混合物，濾出不溶物且在減壓下濃縮濾液以生成呈淺黃色蠟狀固體之4-(2-氟二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(0.06 g，90%)。m/z(ES+)M+1=448.2；HPLC tR =0.94 min。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ3.33-3.59(br m,8H),5.12(s,2H),6.93(t,1H,J=7.5 Hz),7.01(d,1H,J=7.8 Hz),7.23(t,1H,J=7.2 Hz),7.25-7.42(br m,8H),7.60(m,1H)。
實例5：D2檢定
通常可如本文中所述進行活體外實驗檢定。簡言之，可在實驗中使用經多巴胺D2受體穩定轉染之CHO-K1細胞且將其維持在補充有2 mM L-麩胺醯胺、10% FBS及500 μg/ml潮黴素之漢氏F12培養基(Ham's F12 culture medium)中。
D2受體結合檢定：
可在經D2轉染之CHO細胞(Bmax 為13 pmol/mg蛋白質)之膜上測定測試化合物置換D2受體上之3 H-雷氯必利(3 H-raclopride)的能力。檢定可使用標準96孔玻璃纖維濾板來滯留受體所結合之放射性配位體。在於各孔中添加液體閃爍體之後，可在TopCount閃爍板計數器中測定滯留之3 H。可使用競爭曲線分析來評估化合物之效能，從而得到Ki 計算值。當通常如本文中所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯進行該方法時，所獲得之一平均結果展示約11 nM之D2結合Ki 。
D2受體活體外功能檢定：
可實質上如Lazareno,Methods in Molecular Biology,1999,106,231-245所述來執行GTPγS檢定。可藉由測試化合物阻斷多巴胺刺激之[35 S]-GTPγS與經D2穩定轉染之CHO細胞之細胞膜結合的能力來測定化合物之拮抗劑活性。當通常如其中所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯進行該方法時，所獲得之一平均結果展示約404 nM之GTPγS IC50 。
實例6：D-苯丙胺誘導之過動(hyperlocomotor)活性(LMA)
可使用活體內研究來測定抗精神病效應且通常如下進行。簡言之，可使用包括馴化期，接著投與1 mg/kg D-苯丙胺之範例在雄性朗埃文斯(Long Evans)大鼠中分析馴化大鼠模型中之D-苯丙胺誘導之過動活性(LMA)。可使動物適應測試室達1小時，接著稱重且將其置放於活動腔室中。在LMA量測開始之後30分鐘，可短暫移出動物，經由皮下途徑(s.c.)給予媒劑或不同劑量之測試藥物且將其放回腔室中。在另外30分鐘之後，可再次移出動物且給與媒劑或1 mg/kg之D-苯丙胺(s.c.)。在將動物放回活動腔室之後，可再分析LMA達60分鐘。可在經由皮下途徑投與D-苯丙胺之前15分鐘投與氟哌啶醇(溶解於H2 O中，0.1 mg/kg)。適當時可使用ANOVA及塔基氏事後分析(Tukey's post hoc analysis)來進行D-苯丙胺投藥之後總移動距離之統計學分析。所有值皆可以平均值及標準差(SD)形式表示。當通常如其中所述進行該方法時，2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯在30 mg/kg及60 mg/kg(sc)下展示活性。
實例7：條件性回避反應(CAR)檢定
可在呈現聽覺及視覺刺激以回避朝標準梭形籠的底部傳遞電震之後，訓練雄性朗埃文斯大鼠橫穿籠之對側。每日時間可由至多80次試驗組成。若傳遞電震，則動物有機會藉由橫穿籠之對側而逃脫電震。在測試之前60分鐘，可投與藥物(經由皮下或經口途徑)，且可記錄回避且逃脫電震之試驗之百分比。當通常如其中所述進行該方法時，2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯在30 mg/kg及60 mg/kg(皮下)下展示活性。
實例8：正腎上腺素吸收
可如下文所述進行量測正腎上腺素吸收之檢定。簡言之，可在11點IC50 曲線中評估測試化合物抑制吸收來自Molecular Devices之模擬生物胺神經遞質之專利螢光受質(染料)的能力。可冷凍保藏穩定數目之經人類正腎上腺素轉運體(在含有75 mg/ml潮黴素B之Freestyle 293表現培養基中培養)轉染之HEK293F細胞，隨後在檢定當天塗鋪且使用。細胞可為每孔60,000個；染料可為供應商推薦之復原體積(100%)之7%(最終)。可將化合物以1：20稀釋於緩衝液中且與細胞一起培育30分鐘，之後添加染料。在該螢光強度檢定中，可在20分鐘染料培育之後對板讀數以測定相對於總信號(0.5% DMSO，最終)及背景信號(10 μM地昔帕明，最終)之效應百分比。可使用標準鄭-普魯索夫(Cheng-Prusoff)等式將IC50 (控制反應之一半)轉化為Ki 。當通常如本文中所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯進行該方法時，所獲得之一平均結果展示約10 nM之NET抑制Ki 。
實例9：H1受體結合
可根據De Backer等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,1993,197(3),1601進行H1受體結合方法。當通常如其中所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯進行該方法時，所獲得之一平均結果展示約7.1 nM之H1結合Ki 。
涉及實例1之化合物及其他哌嗪-1-基-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之藥理學資料展示於下表中。
除本文中描述之內容之外，熟習此項技術者亦將根據前述描述顯而易見本發明之各種修改。該等修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。臨時申請案60/074,417及所提及之各參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (9)

  1. 一種2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之式II化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  3. 一種如請求項1之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備藥劑上的用途，該藥劑係用於治療精神病症。
  4. 如請求項3之用途，其中該精神病症係躁鬱症、焦慮症、情緒障礙或精神分裂症或其他精神病症。
  5. 如請求項4之用途，其中該精神病症係躁鬱症。
  6. 如請求項4之用途，其中該精神病症係精神分裂症。
  7. 一種製造2-氟-11-(哌嗪-I-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之式II化合物的方法， II該方法包含：將5-氟-2-巰基-苯甲酸乙酯與1-氟-2-硝基苯反應以形成5-氟-2-(2-硝基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯；將5-氟-2-(2-硝基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯轉化為5-氟-2-(2-胺基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯；將5-氟-2-(2-胺基-苯基硫基)-苯甲酸乙酯環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮；將2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯；及將11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯與哌嗪反應以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯。
  8. 一種製造2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之式II化合物的方法， 該方法包含：在鹼存在下將1-氯-2-硝基苯與4-氟苯硫醇反應以形成1-硝基-2-苯基硫基-(4-氟苯)；將1-硝基-2-苯基硫基-(4-氟苯)還原成1-胺基-2-苯基硫基-(4-氟苯)； 將1-胺基-2-苯基硫基-(4-氟苯)轉化為[2-(4-氟-苯基硫基)-苯基]-胺基甲酸苯酯；使該酯環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮；將2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯；及將11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯與哌嗪反應以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯。
  9. 一種製造2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯之式II化合物的方法， 該方法包含：將2-胺基苯硫醇與2,5-二氟-苯甲酸甲酯反應以形成2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯；藉由用鹼金屬處理使2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯轉化為2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸；將2-[(E)-2-胺基-1-乙-(E)-亞基-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸環化以形成2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11- 酮；將2-氟-10H-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-11-酮轉化為11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯；及將11-氯-2-氟-二苯并[b,f][1,4]噻氮呯與哌嗪反應以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]噻氮呯。
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