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EP1200082A1 - Präparate mit sauerstoffsparender wirkung bei körperlicher leistung - Google Patents

Präparate mit sauerstoffsparender wirkung bei körperlicher leistung

Info

Publication number
EP1200082A1
EP1200082A1 EP00943512A EP00943512A EP1200082A1 EP 1200082 A1 EP1200082 A1 EP 1200082A1 EP 00943512 A EP00943512 A EP 00943512A EP 00943512 A EP00943512 A EP 00943512A EP 1200082 A1 EP1200082 A1 EP 1200082A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
component
pharmaceutically acceptable
preparation
amino acid
thiamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00943512A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Oswald Wiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1200082A1 publication Critical patent/EP1200082A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to the new use of certain compounds, in particular pharmaceutical active substances, for the production of preparations with an oxygen-saving effect in the case of physical performance, and to new preparations with this effect.
  • muscle glycogen is dependent on nutrition and that only certain nutritional components are suitable for its synthesis and are effective to varying degrees.
  • glucose or glucogenic metabolites must be formed in the course of their implementation in the metabolism.
  • the effectiveness is limited to carbohydrates and proteins, whereby a further prerequisite is that they are quickly broken down into their constituents in the nutritional tract, thereby releasing glucose and glucogenic amino acids, which can have a positive effect on muscular glycogen synthesis.
  • glycogen and fats differ in that, in contrast to the fats, the glycogen does not require oxygen for energy production because the formation of glucose from glycogen is subject to an anaerobic metabolic sequence, while the fatty acids released from fats are used aerobically.
  • the performance during physical activity, especially continuous performance, is limited by the individual oxygen intake capacity or the maximum individual heart rate. Only a part of the oxygen taken up is used for mechanical work, while a larger proportion is used for heat generation. The efficiency for mechanical work can vary within wide limits, but is on average only about 20%.
  • Table la shows the results obtained in the period from February 13 to March 6, 1999 with a male subject in good physical condition under standard conditions.
  • the test subjects were required to consume mechanical power of 100 W, 125 W and 150 W in succession (without interruption) for 10 minutes each (total test duration 30 minutes each).
  • a bicycle ergometer from Ergo Fit (Pirmasens, Germany) was used and the required power was regulated at 60 pedal revolutions per minute (controlled by a metronome from Seiko, Japan) using a Kirbel current brake.
  • Heart rate a heart rate computer from Polar Electro (Kempele, Finland) was used; the atmospheric pressure was measured using an electronic barograph from Altitude Instrumentation (Paris, France) with a resolution of 0.1 mbar; the temperature and relative humidity were measured using an electronic thermohygrometer. The heat generation induced by mechanical stress was calculated from the changes in the heart rate. Alternatively, it can also be due to the increase in humidity caused by perspiration (if the tests are carried out in a closed room) or decrease in weight. Table la
  • test subject received a carbohydrate-rich diet consisting mainly of pasta and meat from young animals (veal, chicken, fish) to achieve an adequate level
  • the oxygen uptake can be determined by measuring the heart rate as a function of the mechanical load.
  • This ergometric method is based on the determination of the oxygen transport volume through cardiac activity. Since the stroke volume is essentially constant regardless of the intensity of the mechanical output and the increased need for oxygen, due to the increase in output, results in an increase in the heart rate, the quantity of oxygen transported can be determined by determining the additional the performance-related heartbeats are determined.
  • a 3-step ergometer test recommended by the World Health Organization (WHO) is used in physiological research institutes and fitness clubs worldwide. The working muscle uses glycogen and fatty acids together for energy. The muscle glycogen is broken down anaerobically. Fatty acid degradation is dependent on molecular oxygen.
  • the oxygen transport volume of the heart action can therefore be determined by determining the number of heartbeats or two different, but in each case constant physical stresses caused by mechanical work (e.g.
  • the muscle glycogen is used for energy supply during the test period in favor of the exclusive use is switched off from fats by either completely breaking down the muscle glycogen immediately before the determination method through physical stress on the muscles involved in the mechanical work, or by blocking its oxygen-saving effect by administering an effective dose of an anti-diabetic agent.
  • the oxygen transport volume per cardiac actuator 36 ml of oxygen, based on normal pressure, were determined in the test subject. The oxygen transport volume can then be calculated from the difference in the mechanical work and the corresponding difference in the number of heartbeats, although an efficiency of 20% was used in the context of the present invention, on the assumption that aass a fifth of the oxygen taken up for the mechanical work and the rest is used for heat production.
  • the metabolic oxygen requirement for the utilization of 1 kcal is 200 ml.
  • a fructose / glucose / protein mixture is described in US Pat. No. 5,292,538 which, in addition to glucose polyerrerene, fructose, partially hydrolyzed froteins and optionally a lipid source, contains a magnesium complex and vitamins such as vitamin A, Bi. B 2 , B 5 , B 6 , B i2 , C, D, E, folic acid, niacinamide and biotin, and which is said to improve endurance and anabolism.
  • FR-A-2 704 392 is an absorbable supplementary food for improving the physical and mental
  • EP-A-0 087 068 discloses a supplementary food which contains selenium, cysteine, L-tryptophan, L-tyrosm and, if desired, further constituents, such as fructose, vitamin Bi, vitamin C and calcium salts, and which is said to be suitable for the essential nutritional constituents to replace, which were exhausted as a result of excessive alcohol consumption.
  • US Pat. No. 5,039,668 describes a composition for the treatment of vitamin deficits and as a cough suppressant which, in addition to liquid honey, histidm, lysm, tryptophan and calcium or iron salts, contains vitamins such as vitamin B i2 and folic acid or the vitamins Bi, Be and B ⁇ 2 as well as Niacm.
  • EP-A-0 482 715 proposes a composition based on protein-free carbohydrates and vegetable fats together with essential amino acids, which should allow a balanced food supply and should have an immune-stimulating effect and which furthermore - thanks to specific ratios of the essential amino acids - unite enable higher NNU (Net Nitrogen Utilization) value.
  • the proposed composition contains - in addition to the amino acids isoleucine, leucm, lys, ethionm, phenylalan, threonm, tryptophan and ⁇ val - a coal hydrate from the group consisting of sucrose, maltose and sorbitol, a highly unsaturated vegetable fat from the group, consisting of safflower, sunflower oil and corn oil, and the Vitamins A, Bi, B 2 , B 6 , B i2 , C, D, K, biotin, folic acid, ⁇ -tocopherol, nicotinamide and pantothenic acid.
  • JP-A-07/330583 discloses a liquid preparation which is suitable as an enteric nutrient for patients after surgical interventions or burns and which, in addition to amino acids, preferably also mineral salts, dextrin, soybean oil and vitamin A, Bi, B 2 , B 6 , B ⁇ 2 , C, D, E, K, folic acid and biotin can contain.
  • JP-A-05/124974 proposes a preparation based on Fomes japonicus which is said to promote the breakdown of the glycogen stored in the liver. It can be prepared, for example, in the form of a beverage which, in addition to the mushroom extract, can also contain maltose, oligosaccharides, folic acid, vitamin C, vitamin B i2 and iron.
  • JP-A-02/078624 discloses the use of an extract from the fibers of bamboo shoots for the treatment of rheumatism and describes a preparation which, in addition to the extract, also contains ethanol, vitamin Bi and vitamin L.
  • JP-A-02/078625 describes the use of an extract from Adenophora triphylla together with vitamin Bi for the treatment of pollinosis and discloses a preparation in ethanol.
  • JP-A-52/143255 proposes a medicinal drink for masking the taste of medicinal substances which, in addition to a medicinal substance such as garlic, ginseng, cranesbill, vitamin A, Bi, B 2 and the like, contains a beer obtained by top fermentation and an alcohol content of Has 0.2 to 3 wt .-%.
  • pharmaceuticals which have a nitrogen-containing heterocycle and in which at least one nitrogen atom present in the ring has a methyl substitute and also midazolam reduce the oxygen consumption caused by mechanical work, and in particular also reduce the oxygen consumption counteracting an increase in oxygen consumption due to low atmospheric pressure or pressure drop. They are therefore suitable to significantly improve the efficiency for mechanical work, whereby the oxygen requirement can be significantly reduced with the same mechanical performance. Because increased oxygen demand an increase in heart rate and increased perspiration (which is caused by increased heat build-up), the above-mentioned pharmaceuticals can also reduce the heart rate and perspiration or heat build-up.
  • the invention therefore relates to the use of a pharmaceutical active ingredient from the group comprising midazolam and compounds having a methyl-substituted nitrogen atom, which is the ring atom of a nitrogen-containing heterocycle, for the preparation of a preparation for reducing the oxygen consumption during physical work. Due to the described relationship between heart rate, oxygen demand and heat generation (or perspiration), these active ingredients and preparations are not only suitable for reducing the physical activity induced increase in oxygen demand, but also to reduce the increase in heart rate induced by physical work and to reduce the increase in heat generation (or perspiration) induced by physical work.
  • the administration of the preparations which can be used according to the invention is indicated under all circumstances under which the oxygen requirement limits physical performance, in particular in the case of reduced oxygen absorption capacity due to pathological changes in the cardiovascular system and the lungs, in old age, during physical activity after eating and at high altitudes Fatigue due to increased oxygen demand due to weather influences and to prevent undesirable side effects of pharmaceuticals, in particular tranquilizers, hypnotics, antidepressants and neuroleptics, on the oxygen demand. They are suitable for prophylactic or therapeutic use and, depending on the form of administration, should preferably be taken at least about half an hour before the desired onset of action.
  • the pharmaceutical active substances suitable according to the invention can be, for example, alkaloids or alkaloio-analogous compounds.
  • alkaloids or alkaloio-analogous compounds.
  • What is decisive - apart from the surprisingly equally effective mizazolam - is that it has an N-heterocycle and min- at least have a methyl group on a ring nitrogen atom.
  • the effect found according to the invention is also independent of known therapeutic effects and is not restricted to compounds with a specific medical indication. It has been found that antitussives such as dihydrocodine, noscapine, codeine and dextromethorphan, analgesics such as morphine and dihydrocodeine, anesthetics such as cocaine, hypnotics such as midazolam and flunitrazepam, antihistamines such as cyproheptadin, clemolastin and clemolastin and clemastin and clemastin Diazepam, antidepressants such as dibenzepin and clothiapin, neuroleptics such as thioridazine, sedatives such as zopiclone, and the like are suitable.
  • the compounds suitable according to the invention are usually active even in very small amounts; for example, in the case of known active pharmaceutical ingredients, dosages which are approximately 2 orders of magnitude lower than for the previously known medical indications are often sufficient.
  • the pharmaceutical active substances suitable according to the invention can be used as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts. They can be monocyclic compounds or preferably have polycyclic ring structures with bridged and / or fused rings.
  • the suitable active compounds can in particular have an N-methyl-substituted amine or amide group in a ring.
  • the N-heterocycle carrying the N-methyl group can be a saturated, partially unsaturated or aromatic ring, active substances with a saturated or partially unsaturated, non-aromatic N-methyl-substituted N-heterocycle being mostly preferred.
  • N-methyl-substituted piperidine ring which may be saturated or partially unsaturated (for example N-methylpiperidine derivatives such as cyproheptadine, thioridazine and zopiclone) and / or part of a 2-methyl-2-azabicyclo [3.3.1] nonane structure (in particular N-methylmorphinane derivatives such as dihydrocodeine, codeine, morphine, thebaine and dextromethorphan) or 2-methyl-1,2,3-tetrahydroisoquinoline structure (such as noscapine) can be;
  • N-methylpiperidine derivatives such as cyproheptadine, thioridazine and zopiclone
  • 2-methyl-2-azabicyclo [3.3.1] nonane structure in particular N-methylmorphinane derivatives such as dihydrocodeine, codeine, morphine, thebaine and dextromethorphan
  • N-methyl-substituted diazepine ring in particular N-methylbenzodiazepines such as diazepa, flunitrazepam, dibenzepine and clobazam;
  • Particularly preferred active substances which can be used according to the invention are: dextromethorphan, cyproheptadine, clothipin, diazepam, midazolam, flunitrazepam, clemastine, dibenzepine, thioridazine, zopiclone, carbimazole, codeine and caffeine.
  • compositions can be produced in a known manner or in a manner known per se using customary auxiliaries. In principle, all common administration types and forms are suitable, but it should be noted that the commercially available preparations are usually overdosed for the present application.
  • the active pharmaceutical ingredients or their pharmaceutically acceptable salts can be administered in the form of an aqueous solution or suspension.
  • a gelling agent such as gelatin
  • the dose can often be reduced and the effectiveness is less influenced by the hydrophilic or lipophilic nature of the active ingredient, whereas in the absence of a gelling agent generally lipophilic active ingredients are preferably used.
  • Preparations containing gelling agents can be prepared in a manner known per se, for example by adding and gelling agent to an aqueous solution or suspension of the active ingredient or its salt or gelling or a solution or suspension of the active ingredient or its salt containing gelling agent by spraying to beadlets, preferably gelatin beadlets.
  • beadlets preferably gelatin beadlets.
  • Suitable methods for producing beadlets are known to the person skilled in the art, e.g. from the production of gelatine beadlet from vitamin A.
  • the beadlets can be administered as such or further processed in a manner known per se to form suitable forms of administration.
  • the preparations can preferably also contain the combinations of components disclosed in WO-A-98/08521 which counteract the increase in oxygen consumption caused by the reduction of the glycogen reserves. In this way it can be achieved that an optimal oxygen-saving effect can be achieved in every case, regardless of whether an increased oxygen consumption is due to the reduction of glycogen reserves, low atmospheric pressure or pharmaceuticals.
  • the invention therefore also relates to a preparation for reducing the oxygen consumption during physical work, comprising (a) as the first component an effective amount of an active pharmaceutical ingredient from the group comprising midazolam and compounds with a methyl-substituted nitrogen atom, the ring atom of a nitrogen containing heterocycle, (b) the second component is an effective amount of D-glucose, D-maltose, ethanol, a glucogenic amm, a glucogenic or amino acid metabolizable via glyoxylate or a dipeptide or pharmaceutically acceptable salt of such an amino acid and ( c) as a third component, an effective amount of thiamine, a pharmaceutically acceptable thiamine salt or a combination of folic acid and cyanocobalam, with the proviso that the third component of thiamine or a pharmaceutically acceptable thiamm salt is when the second component is D-glucose, D-maltose , a glucogenic amm, a gluc
  • dipeptide encompasses the dipeptides of amino acids which are glucogenic or metabolizable via glyoxylate, in particular dipeptides of two identical amino acids such as H-Gly-Gly-OH, H-Ser-S ⁇ r-OH and H-Glu-Glu-OH
  • the expression “monosacid metabolizable via glyoxylate” includes in particular the amino acids suitable for nucleic acid synthesis.
  • the preparations can contain D-glucose, D-maltose, a glucogenic amm, a glucogenic amino acid or metabolizable amino acid via glyoxylate or a dipeptide or pharmaceutically acceptable salt of such an amino acid as the second component and can be gelled with a gelling agent.
  • a gellable polymeric carbohydrate in particular agar agar or pectin, is preferably used as the gelling agent, if the second component is D-glucose or D-maltose, or a gellable pro- tein, especially gelatin, when the second component is a glucogenic or glyoxylate metabolizable amino acid or a dipeptide or pharmaceutically acceptable salt of such an amino acid. Preparations with gelatin are particularly preferred.
  • the preparations can preferably also contain pyridoxin (vitamin Be) or a pharmaceutically acceptable pyridoxine salt, for example pydridoxine hydrochloride), ascorbic acid (vitamin C) or a pharmaceutically acceptable ascorbate such as sodium ascorbate and / or biotin (vitamin H).
  • pyridoxin vitamin Be
  • a pharmaceutically acceptable pyridoxine salt for example pydridoxine hydrochloride
  • ascorbic acid vitamin C
  • a pharmaceutically acceptable ascorbate such as sodium ascorbate and / or biotin (vitamin H).
  • a first embodiment of the combination preparation can be preferably used as second component of D-glucose, D-maltose, a glucogenic ⁇ amine, a glucogenic or metabolized via glyoxylate amino acid or a dipeptide or a pharmaceutically acceptable salt of such an amino acid, as a third component thiamine or a pharmaceutically acceptable thiamine salt and, if desired, contain a gelling agent, vitamin C and / or vitamin B i2 as further components.
  • fruits or fruit preparations can also be used.
  • glucogenic amino acids such as L-alanine, L-serine, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-aspartic acid, L-arginine, L-ornithin, L -Threonine, L-valine, L-isoleucine, L-proline, L-oxyproline, L-tryptophan, L-tyrosine, L-phenylalanine, L-methionine and L-histidine, amino acids convertible to glyoxylate, such as glycine, L -Srin and L-glutamic acid, dipeptide glucogenic or amino acids convertible into glyoxylate, such as H-Gly-Gly-OH, H-Ser-Ser-OH and H-Tyr-Tyr-OH, pharmaceutically acceptable salts of glucogenic or convertible to glyoxylate amino acids, such as L-monoso
  • the preparations can preferably additionally contain vitamin C, vitamin B ⁇ 2 and, if desired, gelatin and / or contain vitamin B 6 (pyridoxine).
  • vitamin C vitamin B ⁇ 2
  • gelatin if desired, gelatin and / or contain vitamin B 6 (pyridoxine).
  • glycine, L-serine, L-glutamic acid (or L-glutamate) and / or their dipeptides is generally preferred, and they can preferably be used together with folic acid, vitamin B i2 and / or glatin.
  • the combination preparation according to the invention can preferably contain ethanol as the second component, thiamine as the third component or pharmaceutically acceptable thiamine salt and as another component biotin or, according to an alternative embodiment, as the second component ethanol and as a third component a combination of folic acid and contain cyanocobalamin.
  • the preparation can preferably be in the form of an aqueous solution.
  • the combination preparations according to the invention can be a pharmaceutical active ingredient from the group comprising midazolam and compounds with a methyl-substituted nitrogen atom, which is a ring atom of a nitrogen-containing heterocycle, such as a caffeine group comprising a compound Gly-Gly-OH, H-S ⁇ r-S ⁇ r-OH, H-Glu-Glu-OH, glycine, ssrin and glutamic acid (or glutamate), and for folic acid, cyanocobalamin and gelatin.
  • a pharmaceutical active ingredient from the group comprising midazolam and compounds with a methyl-substituted nitrogen atom, which is a ring atom of a nitrogen-containing heterocycle, such as a caffeine group comprising a compound Gly-Gly-OH, H-S ⁇ r-S ⁇ r-OH, H-Glu-Glu-OH, glycine, ssrin and glutamic acid (or glutamate), and for folic acid, cyan
  • the N-methyl-N-heterocycles which can be used according to the invention are generally effective at doses of about 1-5 mg or less, even if they are not combined with a gelling agent, whereas in the case of caffeine, doses of about 10 are preferred -100 mg, in particular about 25-57 mg are administered. If the N-methyl-N-heterocycle is administered in combination with a gelling agent such as gelatin, the dose can be about 1-5 mg in the case of caffeine and usually about 0 in the case of other N-methyl-N-heterocycles , 1-1.0 mg or less can be reduced.
  • the preparations obtainable according to the invention can, in a manner known per se, in customary liquid, solid or semi-solid dosage forms, such as aqueous solutions or suspensions (for example as a drinking solution), effervescent powders, granules or tablets, beadlets and the like are brought and, if desired, contain customary pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients such as sodium hydrogen carbonate, citric acid, mannitol, talc, maize starch, glycerin monostearate, food colors, flavorings and the like.
  • the pharmaceutical active ingredients, vitamins and energy-supplying Substances are also administered individually, since it is not decisive for the oxygen-saving or performance-increasing effect that the components are taken separately or together with a combination preparation.
  • the preparations which can be used according to the invention can be taken before or during physical work in order to reduce the oxygen requirement and thus to increase the performance achieve.
  • the present invention therefore offers a method for reducing the oxygen consumption during physical work by administering the preparation obtainable according to the invention before and / or during physical work, wherein in the case of the administration of several effective components, these as
  • the invention is further illustrated by the following example.
  • the relative values for oxygen consumption given in the examples were determined by the method mentioned in connection with Table 1.
  • Example 1 With a male test subject in good physical condition, the test series described below were carried out under standardized conditions. Unless otherwise stated, the tests were carried out in the morning in a sober state, with the test person obtaining mechanical power of 100 W, 125 W or 150 W during one or more 10-minute test phases. For this, a bicycle ergome t ⁇ r from Ergo Fit (Kaiserslautern, Germany) is used and the required power is regulated at 60 pedal revolutions per minute (controlled by a metronome from Seiko, Japan) using an eddy current brake. A heart rate computer from Polar Electro (K ⁇ mp ⁇ le, Finland) was used for the continuous measurement of the heart rate; the atmospheric pressure was measured using an electronic barograph from Altitude Instrumentation (Paris, France) with a resolution of 0.1 mbar; the temperature and relative
  • Humidity was measured by means of an electronic thermometer.
  • the "mean cardiac frequencies” given in the tables are average values over the respective test phase.
  • the test subject receives a carbohydrate-rich diet for the entire duration of the test series, consisting mainly of pasta and meat from young meat (veal, chicken, fish) in order to provide adequate protein Only 1 attempt was carried out per day.
  • the heartbeat was first registered during a 10-mm control test with a power of 100 W, then an active ingredient (as a dilute aqueous solution, 1st dosage) and 2.5 g Saccaros ⁇ at intervals of 10 minutes (2nd dose), further active ingredient (as a dilute aqueous solution, 3rd dose) and an Arr.mosaur ⁇ vitamin preparation, containing 100 mg sodium glutamate, 0.3 mg folic acid, 5 ⁇ g cyanocobalamin and 10 mg gelatin (4th Dosage), administered immediately after each administration the influence on heart rate and oxygen consumption during a 10-minute Table 4
  • Test phase was determined.
  • the active substances and amounts used and the effects of the four doses on heart rate and oxygen requirement are summarized in Table 4, the changes in oxygen consumption being based on the changes compared to the oxygen consumption measured according to the previous dose.
  • the pharmaceutical active ingredients which can be used according to the invention are not suitable on their own to compensate for the increase in heart rate and oxygen consumption caused by the administration of sucrose; a reduction only occurs after the preparation of a preparation according to WO-A-98/08521.
  • Example 2 In a further series of experiments, the dependency of the heart rate on the air pressure and the influence of diazepam at constant mechanical power of 125 W were examined under analogous test conditions as in Example 1. Only 1 test was carried out per day. The results summarized in Table 5 confirm that the heart rate and thus the oxygen consumption at low pressure levels are increased and that this influence of the air pressure can be compensated for by diazespam.
  • Example 3 200 parts by weight of Gly-Gly, 3 parts by weight of folic acid, 0.05 part by weight of cyanocobalamin, 1 part by weight of diazepam and 200 parts by weight of glatin are dissolved in 10,000 parts by weight of water while heating. By spraying the Solution, gelatin beadlets are produced, which can be further processed into pharmaceutical forms of use.
  • Example 4 100 parts by weight of tyrosine, 50 parts by weight of thiamine, 50 parts by weight of pyridoxine, 100 parts by weight of ascorbic acid, 0.05 part by weight of cyanocobalamin, 1 part by weight of dextromethorphan and 200 parts by weight of gelatin are dissolved in 10,000 parts by weight of water while heating. By spraying the solution, gelatin beadlets are produced which can be further processed into pharmaceutical use forms.
  • Example 5 150 mg of monosodium glutamate, 0.3 mg of folic acid, 5 ⁇ g of cyanocobalamin, 0.1 mg of codeine and 5 mg of gelatin are dissolved in 1 ml of water with heating and mixed with 9 ml of a 4% strength solution of ethanol in water , 10 ml of the solution corresponds to a single dose.
  • EXAMPLE 6 In analogy to example 1, the influence of ascorbic acid, sucrose, glibenclamide and H-Arg-Asp-OH was administered in 30-minute tests at a constant mechanical power of 125 W after administration alone or after administration together with a caffeine amino acid Vitamin combination preparation (containing 5 mg of H-Gly-Gly-OH, 250 ⁇ g of folic acid, 5 ⁇ g of cyanocobalamin, 1 mg of caffeine and 1 mg of gelatin and prepared in analogy to Example 3) was examined for the oxygen requirement and heat production. The results are compiled in Table 6, the oxygen consumption from the heart rate based on a predetermined value of 29 ml of oxygen (with normal Table 6
  • 1st dose 2nd dose mean heart rate (per minute) before after 1st dose. after 2nd dose
  • the combination preparation is suitable for compensating for the increase in oxygen consumption and heat production caused by the test substances.
  • Example 7 In tests analogous to example 1, the experiments given in table 7 were carried out with gelatin preparations which were prepared in analogy to examples 3-5. After a warm-up phase of 5 minutes, the heartbeats were first registered during a 10-minute control test with a mechanical power of 100 W, then the first dose was administered and then immediately afterwards in a 10-minute test phase with a performance of 100 W measured the heart rate. In the case of a second dosage, this further administration and a second, 10-minute test phase with a power of 100 W take place immediately after the first test phase. As the results in Table 7 show, the dosage of the active ingredient which can be used according to the invention can be reduced to clearly below 1 mg if these are used in combination with gelatin. In addition, the results show that the active ingredients in these low doses can balance the oxygen consumption and the heart rate-increasing effect of other medicaments, regardless of whether the latter are administered separately or together with the active substance which can be used according to the invention.

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Abstract

Pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungen mit einem methyl-substituierten Stickstoffatom, das Ringatom eines stickstoffhaltigen Heterocyclus ist, eignen sich zur Verringerung des Sauerstoffverbrauchs bei körperlicher Tätigkeit. Sie können vorzugsweise zusammen mit einer wirksamen Menge D-Glucose, D-Maltose, Ethanol, eines glucogenen Amins, einer glucogenen oder über Glyoxylat metabolisierbaren Aminosäure oder eines Dipeptids oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Aminosäure und einer wirksamen Menge Thiamin, eines pharmazeutisch annehmbaren Thiaminsalzes oder einer Kombination von Folsäure und Cyanocobalamin verabreicht werden, mit der Massgabe, dass die dritte Komponente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiaminsalz ist, wenn die zweite Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amin, eine glucogene Aminosäure, die nicht über Glyoxylat metabolisierbar ist, oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure ist.

Description

Präparate mit Sauerstoffsparender Wirkung bei körperlicher
Leistung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung gewisser Verbindungen, insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe, zur Herstellung von Präparaten mit sauerstoffsparender Wirkung bei körperlicher Leistung sowie neue Präparate mit dieser Wirkung.
Es ist bekannt, dass das Muskelglykogen von der Ernährung abhängig ist und dass nur bestimmte Nahrungsbe- standteile zu dessen Synthese geeignet und in unterschiedlichem Masse wirksam sind. Als Voraussetzung für deren Wirksamkeit müssen im Verlauf ihrer Umsetzung im Stoffwechsel Glucose oder glucogene Metaboliten gebildet werden. De facto ist die Wirksamkeit auf Kohlenhydrate und Proteine beschränkt, wobei als weitere Voraussetzung notwendig ist, dass sie ir. Nahruncstrakt rasch in ihre Bestandteile zerlegt und dabei Glucose und glucogene Aminosäuren freigesetzt werden, welche die muskuläre Glykogensynthese positiv beeinflussen können.
Zusätzlich zum Glykogen stehen dem- Muskel Fette zur Verfügung, die allein oder zusammen mit dem Glykogen verwertet werden können. Glykogen und Fette unterscheiden sich jedoch dadurch, dass das Glykogen im Gegensatz zu den Fetten für die Energieproduktion keinen Sauerstoff benötigt, weil die Bildung vcn Glucose aus Glykogen einer anaeroben Stoffwechselfolge unterliegt, während die aus Fetten freigesetzten Fettsäuren aerob verwertet werden. Die Leistungsfähigkeit bei körperlicher Tätigkeit, insbesondere bei Dauerleistungen, ist durch die individuelle Sauerstoffaufnahmekapazitat bzw. die maximale individuelle Herzfrequenz begrenzt. Vom aufgenommenen Sauerstoff wird ]edocn nur ein Teil für mechanische Arbeit genutzt, wahrend ein grosserer Anteil der Warmebildung dient. Der Wirkungsgrad für mechanische Arbeit kann innerhalb weiter Grenzen variieren, betragt im Durchschnitt aber nur etwa 20%.
Wirkstoffe, die bei gleicher mechanischer Belastung den Sauerstoffbedarf reduzieren, steigern die Leistungsfähigkeit. Der Abbau des im Muskel gespeicherten Glykogens ermöglicht in diesem Sinne auf naturliche Weise eine Steigerung der Leistungsfähigkeit. Nach erfolgtem Abbau wird das Glykogen in der Ruhephase neu gebildet, unter der Voraussetzung, dass geeignete Nahrungsmittel, wie leicht verdauliche Kohlenhydrate oder Fleisch junger Tiere und Fische konsumiert werden. Nährstoffe, die kurz vor oder wahrend der körperlichen Arbeit verabreicht werden, sind hingegen hinsichtlich des SauerstoffVerbrauchs wirkungslos oder haben insofern einen negativen Einfluss, als sie den Sauerstoffbedarf für die gleiche Leistung erhohen. Diese Interaktionen s nd auf zusatzlichen Sauerstoffbedarf, bedingt durch Verdauung, Resorption und Anabolismus, zuruckzufuh- ren.
Neben diesen bekannten Zusammenhangen wurde überraschenderweise festgestellt, das der durch mechanische Arbeitsbelastung induzierte Sauerstoffverbrauch auch durch Änderungen des atmosphärischen Druckes beemflusst wird. Hierbei wurde gefunden, dass ein Druckabfall um 1 mbar in Mittel eine Erhöhung des Sauerstoffbedarfs um etwa 4% be- wirkt, womit die Leistungsfähigkeit unter dem Einfluss einer Tiefdruckzone erheblich vermindert werden kann. Eine Erklärung für diesen Effekt ist nicht bekannt. Es ist aber zu vermuten, dass eine Änderung des Kohlendioxidgehaltes im Blut für die Änderungen des Sauerstoffbedarfs verantwortlich sein könnte, da bekanntlich die alveolare Kohlendioxidkonzentration bei Abnahme des atmosphärischen Druckes ansteigt .
Tabelle la zeigt die Ergebnisse, die im Zeitraum vom 13. Februar bis 6. März 1999 mit einem männlichen Probanden in guter physischer Kondition unter Standardbedingungen erhalten wurden. Vom Probanden wurden jeweils morgens in nüchternem Zustand nacheinander (ohne Unterbruch) mechanische Leistungen von 100 W, 125 W und 150 W während je 10 Minuten abverlangt (gesamte Testdauer jeweils 30 Minuten) . Hierzu wurde ein Fahrrad-Ergometer der Firma Ergo Fit (Pir- masens, Deutschland) verwendet und die verlangte Leistung bei jeweils 60 Pedalumdrehungen pro Minute (Kontrolle durch ein Metronom der Firma Seiko, Japan) mittels einer Kirbel- strombremsε reguliert. Zur kontinuierlichen Messung der
Herzfrequenz wurde ein Herzfrequenzcomputers der Firma Polar Electro (Kempele, Finnland) verwendet; die Messung des atmosphärischen Druckes erfolgte mittels eines elektronischen Barographen der Firma Altitude Instrumentation (Pa- ris, Frankreich) mit einer Auflösung von 0,1 mbar; die Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit wurden mittels eines elektronischen Thermohygrometers gemessen. Die durch mechanische Belastung induzierte Wärmebildung wurde aus den Änderungen der Herzfrequenz berechnet. Alternativ kann sie auch aufgrund der durch die Transpiration bedingten Zunahme der Luftfeuchtigkeit (wenn die Tests in einem geschlossenen Raum durchgeführt werden) bzw. Abnahme des Gewichtes be- Tabelle la
Einfluss von Änderungen des atmosphärischen Druckes auf den durch kör erliche Leistung induzierten Sauerstoffverbrauch
stimmt werden (1 g Wasser = 2,26 kJ) . Der Proband erhielt während der gesamten dreiwöchigen Testdauer eine kohlehydratreiche Diät, hauptsächlich bestehend aus Teigwaren sowie Fleisch junger Tiere (Kalbfleisch, Hühnerfleisch, Fisch) , um eine ausreichend
Proteinversorgung zu gewährleisten. Die in Tabelle la angegebenen Werte der „mittleren Herzfrequenz" sind jeweils Mittelwerte über die 30-minütige Versuchsdauer; Relativwerte für den Sauerstoffverbrauch wurden in bekannter Weise aufgrund der Herzfrequenzen ermittelt, wobei in Tabelle la Relativwerte, bezogen auf den Sauerstoffverbrauch am ersten Tag (= 100%), angegeben sind; die in Tabelle la in der Spalte „Wärmebildung" aufgeführten Werte geben die prozentuale Abweichung der anhand der Transpiration ermittelten Wärmeproduktion vom Mittelwert aus allen Versuchen.
Die Sauerstof aufnahme kann bekanntlich durch Messung der Herzfrequenz in Abhängigkeit von der mechanischen Belastung bestimmt werden. Diese ergometrische Methode beruht auf der Ermittlung des Sauerstofftransportvolumens durch die Herztätigkeit. Da das Schlagvolumen unabhängig von der Intensität der mechanischen Leistung im wesentlichen konstant ist und der erhöhte Bedarf an Sauerstoff, bedingt durch Steigerung der Leistung, eine Erhöhung der Herzfre- quenz zur Folge hat, kann die Quantität des transportierten Sauerstoffs durch die Bestimmung der zusätzlichen, durch die Leistung bedingten Herzschläge ermittelt werden. Ein von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlener 3- Stufen-Ergometertest wird in physiologischen Forschungsin- stituten und Fitness-Clubs weltweit verwendet. Der arbeitende Muskel verwertet Glykogen und Fettsauren gemeinsam zur Energiegewinnung. Das Muskelglykogen wird anaerob abgebaut. Der Fettsaureabbau ist vom molekularen Sauerstoff abhangig. Wenn die Glykogenreserven erschöpft und nur noch Fette verfugbar sind, erhöht sich der Sauerstoffbedarf und somit auch die Herzfrequenz. Bei konstanter Belastung steigt daher die Herzfrequenz beim Vorhandensein von Muskelglykogen sofort nach Beginn der mechanischen Belastung leicht an und verbleibt auf einem tiefen Niveau, solange Glyκogen verfugbar ist. Nach dessen Erschöpfung erfolgt ein erneuter Anstieg auf ein höheres Niveau, das der ausschliesslichen Verwertung von Fetten zuzuschreiben ist. Das Sauerstofftransportvolumen der Herzaktion lasst sich daher durch Ermittlung der Zahl der Herzschlage oei zwei unterschiedlichen, aber jeweils konstant gehaltenen körperlichen Belastungen durch mechanische Arbeit (von z.B. mindestens je 5 Minuten) bestimmen, wenn die Verwertung des Muskelglykogens zur Energieversorgung wahrend der Versuchsdauer zugunsten der ausschliesslichen Verwertung von Fetten ausgeschaltet wird, indem das Muskelglykogen unmitteloar vor dem Bestimmungsverfahren entweder durch korperlicne Belastung αer an der mechanischen Arbeit beteiligten Muskulatur vollständig abgebaut oder dessen sauerstoffsparende Wirkung αurch Verabreichung einer wirksamen Dosis eines an- tidiabetiscn wirksamen Mittels blockiert wird. Für das Sauerstofftransportvolumen pro Herzaktior wurcen bei αer Versuchsperson 36 ml Sauerstoff, bezogen auf Kormaldruck, ermittelt. Das Sauerstofftransportvolumen lasst sich αann aus der Differenz der mechanischen Arbeit und cer entsprεchen- αen Differenz der Zahl der Herzschlage berechnen, obεi im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Wirkungsgrad von 20% zugrunde gelegt wurde, unter der Annahme, αass ein Fünftel des aufgenommenen Sauerstoffs für die mechanische Arbeit und der Rest für die Wärmeproduktion genutzt wird. Der me- tabolische Sauerstoffbedarf für die Verwertung von 1 kcal beträgt 200 ml.
Wie aus Tabelle la ersichtlich ist, stieg der Sauer- stoffverbrauch bei Druckabfall deutlich an und blieb bei anhaltend niedrigem Druck auf erhöhtem Niveau. Zwischen dem Sauerstoffverbrauch und der witterungsbedingten relativen Luftfeuchtigkeit wurde keine Korrelation festgestellt. Hingegen zeigte die durch Wärmeproduktion bedingte Transpira- tion (die anhand einer entsprechenden Zunahme der Luftfeuchtigkeit im geschlossenen Raum feststellbar ist) einen zum Sauerstoffverbrauch weitgehend parallelen Verlauf, d.h. sie stieg ebenfalls bei Druckabfall an. Es ist denkbar, dass der Einfluss des atmosphärischen Druckes auf die Wär- meproduktion durch das Wärmeregulierungssystem bedingt ist, da ein Druckabfall normalerweise zusammen mit einem Temperaturabfall auftritt. Ein plötzlicher Anstieg des Kohlendioxids im Blut kann den Muskeltonus durch isometrische Kontraktionen erhöhen, eine Reaktion die auch bei Reduktion der Körpertemperatur auftritt.
Der weitgehend parallele Verlauf der Zahl der Herzschläge, der Wärmeproduktion und des Sauerstoffbedarfs, die durch mechanische Belastung induziert werden, ist auch aus den in Tabelle lb zusammengestellten Ergebnissen ersicht- lieh, die in analogen Tests mit der gleichen Versuchsperson (Ruhepuls von 50 min"1) in einem geschlossenen Raum von etwa 20 m3 in 41-minütigen Versuchsperioden mit jeweils konstanter mechanischer Belastung erhalten wurden. Die Berechnungen erfolgten aufgrund der Relationen 1 g Wasser = 2,26 kJ bzw. 20 kJ = 1 1 Sauerstoff (bei Atmosphärendruck) .
Tabelle lb Zusammenhang zwischen Herzfunktion, Sauerstoffbedarf und Wärmeproduktion
Quotient aus den Werten bei 200 W und 125 W Belastung
Es sind bereits eine Reihe von Produkten bekannt, die einerseits energie-liefernde Komponenten und andererseits die für deren Metabolisierung benötigten Vitamine enthalten und die eine optimale Energiezufuhr gewährleisten, den Ana- bolismus aufrechterhalten oder Vitamindefizite bekämpfen sollen. Ferner sind auch verschiedene pharmazeutische Präparate bekannt, die neben pharmazeutischen Wirkstoffen auch Vitamine und Kohlenhydrate, Proteine oder Ethanol enthalten können. Mit den vorbekannten Produkten wird jedoch in der Regel weder eine Verringerung des Sauersto fverbrauchs bezweckt noch erreicht.
Beispielsweise ist in US-A-5 292 538 ein Fructose/ Glucose/Protein-Gemisch beschrieben, das neben Glucosepoly- rr.eren, Fructose, teilweise hydrolysierten Froteinen und ge- gebenenfalls einer Lipidquelle einen Magnesiumkomplex und Vitamine, wie Vitamin A, Bi, B2, B5, B6, Bi2, C, D, E, Fol- säure, Niacinamid und Biotin, enthält und das Ausdauerleistungen und den Anabolismus verbessern soll.
In WO-A-90/02489 ist ein energie-lieferndes diäteti- sches Produkt offenbart, das durch Kombination rascher und langsamer Zucker einen sofortigen und dauerhaften Energie- eitrag ermöglichen soll und das mit einer Umhüllung aus Vitamin Bi und/oder B2 enthaltender Schocklade versehen ist.
Aus FR-A-2 704 392 ist eine absorbierbare Ergänzungs- r.ahrung zur Verbesserung der körperlichen und geistigen
Leistungsfähigkeit bekannt, die Magnesium und die Vitamine C und Bi zusammen mit einem Träger enthält, der vorzugsweise aus Cellulose, Dextrose, Magnesiumstearat und Karottenpulver bestehen kann. Hierbei soll die Tatsache ausge- nützt werden, dass Vitamin C die Leistungsfähigkeit der Muskeln erhöht und andererseits Magnesium und Vitamin Bi zum enzymatischen Abbau von Zuckern und Fetten benotigt werden. Zudem soll die Anwesenheit von Magnesium den Sauerstoffverbrauch verringern.
EP-A-0 087 068 offenbart eine Zusatznahrung, die Selen, Cystein, L-Tryptophan, L-Tyrosm und gewunschtenfalls weitere Bestandteile, wie Fructose, Vitamin Bi, Vitamin C und Calciumsalze, enthalt und die sich dazu eignen soll, die essentiellen Nahrungsbestandteile zu ersetzen, die m- folge exzessiven Alkoholgenusses erschöpft wurden.
In US-A-5 039 668 ist eine Zusammensetzung zur Behandlung von Vitamindefiziten und als Hustenmittel beschrieben, die neben flussigem Bienenhonig, Histidm, Lysm, Tryptophan und Calcium- oder Eisensalzen Vitamine, wie beispielsweise Vitamin Bi2 und Folsaure oder die Vitamine Bi, Be und Bχ2 sowie Niacm, enthalt.
In EP-A-0 482 715 wird eine Zusammensetzung auf der Basis von proteinfreien Kohlenhydraten und Pflanzenfetten zusammen mit essentiellen Aminosäuren vorgeschlagen, die eine ausgewogene Nahrungszufuhr gestatten und eine imrnun- stimulierende Wirkung haben soll und die ferner - αank spezifischer Verhaltnisse der essentiellen Aminosäuren - einen höheren NNU-Wert (Net Nitrogen Utilization) ermöglichen soll. Die vorgeschlagene Zusammensetzung enthalt - neben den Aminosäuren Isoleucin, Leucm, Lys , ethionm, Phe- nylalan , Threonm, Tryptophan unα Val - ein Kohlehyαrat aus der Gruppe, bestehend aus Sucrose, Maltose und Sorbi- tol, ein hoch ungesättigtes Pflanzenfett aus der Gruppe, bestehend aus Saflorol, Sonnenblumenöl und Maisöl, und die Vitamine A, Bi, B2, B6, Bi2, C, D, K, Biotin, Folsaure, α- Tocopherol, Nicotinamid und Pantothensäure.
JP-A-07/330583 offenbart eine flüssige Zubereitung, die sich als enterischer Nährstoff für Patienten nach chi- rurgischen Eingriffen oder Verbrennungen eignet und die neben Aminosäuren vorzugsweise auch Mineralsalze, Dextrin, Sojabohnenöl und Vitamin A, Bi, B2, B6, Bι2, C, D, E, K, Folsaure und Biotin enthalten kann.
In JP-A-05/124974 wird eine Zubereitung auf der Basis von Fomes japonicus vorgeschlagen, die den Abbau des in der Leber gespeicherten Glykogens fördern soll. Sie kann beispielsweise in Form eines Getränkes zubereitet werden, das neben dem Pilzextrakt noch Maltose, Oligosaccharidε, Folsaure, Vitamin C, Vitamin Bi2 und Eisen enthalten kann.
JP-A-02/078624 offenbart die Verwendung eines Extraktes aus den Fasern von Bambussprossen zur Behandlung von Rheumatismus und beschreibt eine Zubereitung, die neben dem Extrakt noch Ethanol, Vitamin Bi und Vitamin L enthält.
In JP-A-02/078625 wird die Verwendung eines Extraktes aus Adenophora triphylla zusammen mit Vitamin Bi zur Behandlung von Pollinosis beschrieben und eine Zubereitung in Ethanol offenbart.
In JP-A-52/143255 wird zur Geschmackmaskierung von Arzneistoffen ein medizinisches Getränk vorgeschlagen, das neben einem Arneistoff, wie Knoblauch, Ginseng, Storchschnabel, Vitamin A, Bi, B2 und dergleichen, ein durch Obergärung erhaltenes Bier enthält und einen Alkoholgehalt von 0,2 bis 3 Gew.-% aufweist. Aus WO-A-98/08521 sind ferner Präparate bekannt, die (a) eine wirksame Menge D-Glucose, D-Maltose, Ethanol, eines glucogenen Amins, einer glucogenen oder über Glyoxylat metabolisierbaren Aminosäure oder eines Dipeptids oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Aminosäure als erste Komponente und (b) eine wirksame Menge Thiamin, eines pharmazeutisch annehmbaren Thiaminsalzes oder einer Kombination von Folsaure und Cyanocobalamin als zweite Komponente mit der Massgabe enthalten, dass die zweite Kompo- nente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiammsalz ist, wenn als erste Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amin, eine glucogene Aminosäure, die nicht über Glyoxylat metabolisierbar ist, oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure verwendet wird. Die offenbarten Präparate verringern den Sauerstoffbedarf bei körperlicher Arbeit und ihre Wirkung beruht darauf, dass sie der durch Abbau der Glykogenreser- ven bedingten Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs entgegenwirken .
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Phar- mazeutika, die einen stickstoffhaltigen Heterocyclus aufweisen und bei denen mindestens ein im Ring vorhandenes Stickstoffatom einen Methylsubstituten aufweist, und ferner auch Midazolam den durch mechanische Arbeit bedingten Sau- ersto fverbrauch verringern und dass sie dabei insbesondere auch der durch niedrigen atmosphärischen Druck bzw. Druckabfall bedingten Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs entgegenwirken können. Sie sind daher geeignet, den Wirkungsgrad für mechanische Arbeit erheblich zu verbessern, wodurch der Sauerstoffbedarf bei gleicher mechanischer Leistung deutlich reduziert werden kann. Da erhöhter Sauerstoffbedarf eine Steigerung der Herzfrequenz und erhöhte Transpiration (die durch erhöhte Warmebildung verursacht wird) zur Folge hat, können durch die genannten Pharmazeutika zugleich auch die Herzfrequenz und die Transpiration bzw. die Warmebildung verringt werden.
Bekanntlich wird der Grossteil der Sauerstoffaufnahme beim Menschen für die Wärmeproduktion verwendet, um die Korpertemperatur aufrechtzuerhalten. Es wird angenommen, dass die Warmeproduktion in Ruhephasen in Abhängigkeit von der Umgebungstemperatur etwa um einen Faktor 4 variieren kann, während sie bei konstanter Umgebungstemperatur infolge schwerer Arbeit etwa um einen Faktor 10 ansteigen kann.
Die Ursache für die erfindungsgemäss gefundene Wirkung ist nicht bekannt. Sie scheint aber zumindest teilweise darauf zurückzufuhren zu sein, dass weniger Sauerstoff für die Warmeproduktion verbraucht wird und damit einerseits ein höherer Anteil an Sauerstoff für die körperliche Arbeit zur Verfügung steht und andererseits die Transpiration zusatzlich verringert wird. Es ist daher zu vermuten, dass die Verbindungen den Einfluss des Kohlendioxids auf die Warmeproduktion verringern oder verhindern konnten.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungen mit einem mεthyl-substituierten Stickstoffatom, das Ringatom einεs stickstoffhaltigen Hete- rocyclus ist, zur Herstellung eines Präparates zur Verringerung des SauerstoffVerbrauchs bei körperlicher Arbeit. Aufgrund des geschilderten Zusammenhangs zwischen Herzfrequenz, Sauerstoffbedarf und Warmebildung (bzw. Transpiration) eignen sich diese Wirkstoffe und Präparate nicht nur zur Reduktion des durch körperliche Arbeit induzierten Er- höhung des Sauerstoffbedarfs, sondern ebenso zur Verringerung der durch körperliche Arbeit induzierten Erhöhung der Herzfrequenz und zur Verringerung der durch körperliche Arbeit induzierten Erhöhung der Wärmebildung (bzw. der Trans- piration) .
Die Verabreichung der erfindungsgemäss verwendbaren Präparate ist indiziert unter allen Umständen, unter denen der Sauerstoffbedarf die körperliche Leistungsfähigkeit begrenzt, insbesondere bei verminderter Sauerstoffaufnahmeka- pazität bedingt durch krankhafte Veränderungen des Herzkreislaufsystems und der Lungen, im Alter, bei körperlichεr Tätigkeit nach Nahrungsaufnahme und auf Höhenlagen, bei Müdigkeit bedingt durch erhöhten Sauerstoffbedarf durch Witterungseinflüsse und zur Verhinderung unerwünschter Neben- Wirkungen von Pharmaka insbesondere von Tranquilizern, Hyp- notica, Antidepressiva und Neuroleptica, auf den Sauerstoffbedarf. Sie eignen sich zur prophylaktischen oder therapeutischen Anwendung und sollten je nach Verabreichungsform vorzugsweise mindestens etwa eine halbe Stunde vor dem gewünschten Wirkungseintritt eingenommen werden.
Die erfindungsgemäss geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffe können beispielsweise Alkaloide oder alkaloiö- analoge Verbindungen sein. Für die erfindungsgemäss gefundene Wirkung ist es aber grundsätzlich nicht von Belang, ob die Verbindungen eine alkaloid-ähnliche Struktur aufweisen, ob es sich um synthetische oder in der Natur vorkommende Substanzen handelt oder ob sie bereits für eine andere medizinische Indikation bekannt sind. Entscheidend ist - abgesehen von dem überraschenderweise ebenfalls wirksamen Mi- dazolam - vielmehr, dass sie einen N-Heterocyclus und min- destens eine Methylgruppe an einem Ring-Stickstoffatom aufweisen.
Die erfindungsgemäss gefundene Wirkung ist zudem von bekannten therapeutischen Wirkungen unabhängig und nicht auf Verbindungen mit einer bestimmten medizinischen Indikation beschränkt. Es wurde nämlich gefunden, dass Antitussi- va, wie Dihydrocodεin, Noscapin, Codein und Dextromethor- phan, Analgetika wie Morphin und Dihydrocodein, Anästhetica wie Cocain, Hypnotica wie Midazolam und Flunitrazepam, An- tihistaminica wie Cyproheptadin, Clemastin und Carbi azol, Tranquilizer wie Diazepam, Antidepressiva wie Dibenzepin und Clothiapin, Neuroleptica wie Thioridazin, Sedativa wie Zopiclon, und dergleichen geeignet sind. Die erfindungsgemäss geeigneten Verbindungen sind zudem meist schon in sehr geringen Mengen wirksam; beispielsweise sind im Falle von bekannten pharmazeutischen Wirkstoffen häufig schon um etwa 2 Zehnerpotenzen geringere Dosierungen als für die vorbekannten medizinischen Indikationen ausreichend.
Andererseits wurde gefunden, dass Wirkstoffe mit gleichen bekannten medizinischen Indikationen und/oder ähnlicher Struktur keine sauerstoffsparende Wirkung zeigen oder sogar antagonistisch wirksam sind, wenn sie kein me- thyl-substituiertes Ring-Stickstoffatom aufweisen. Beispielsweise wird der Sauerstoffbedarf nach Verabreichung von Doxylamin, Oxazepam, Chlordiazepoxid, Bromazepam, Ni- trazepam, Imipramin, Trimipramin, Amitriptylin, Opipramol, Clomipramin, Chlorprothixen, Lorazepa oder Flupentixol nicht verringert, sondern gelegentlich sogar erhöht. Letzteres wurde vor allem für Tranquilizer, Antidepressiva und Neuroleptica beobachtet, wobei festgestellt wurde, dass die durch ihre Verabreichung bedingte Erhöhung des Sauerstoff- bedarfes durch zusätzliche Verabreichung erfindungsgemäss geeigneter Verbindungen verhindert werden kann.
Die erfindungsgemäss geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffe können als solche oder in Form ihrer pharmazeu- tisch annehmbaren Salze verwendet werden. Sie können mono- cyclische Verbindungen sein oder vorzugsweise polycyclische Ringstrukturen mit verbrückten und/oder anellierten Ringen aufweisen. Die geeigneten Wirkstoffe können insbesondere eine N-methyl-substituierte A in- oder Amidgruppe in einem Ring aufweisen. Der die N-Methylgruppe tragende N-Heterccy- clus kann ein gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Ring sein, wobei Wirkstoffe mit einem gesättigten oder teilweise ungesättigten, nicht-aromatischen N- methyl-substituierten N-Heterocyclus meist bevorzugt sind.
Als erfindungsgemäss geeignete Wirkstoffe können insbesondere genannt werden:
- Verbindungen, die einen N-methyl-substitutiertεn Piperi- din-Ring aufweisen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann (beispielsweise N-Methylpiperidin-Derivate wie Cyproheptadin, Thioridazin und Zopiclon) und/oder Teil einer 2-Methyl-2-azabicyclo [3.3.1] nonan-Struktur (insbesondere N-Methylmorphinan-Derivate wie Dihydroco- dein, Codein, Morphin, Thebain und Dextromethorphan) oder 2-Mεthyl-l, 2, 3, -tetrahydroisochinolin-Struktur (wie bei- spielsweise Noscapin) sein kann;
- Verbindungen mit einem N-methyl-substituierten Diazepin- Ring, insbesondere N-Methylbenzodiazepine wie Diazepa , Flunitrazepam, Dibenzepin und Clobazam;
- Verbindungen mit einem N-methyl-substituierten Piperazin- Ring, wie beispielsweise Clothiapin; - Verbindungen mit einem N-methyl-substituierten Pyrroli- din-Ring, wie beispielsweise Clemastin;
- Verbindungen mit einem N-methyl-substituierten Imidazol- Ring, wie beispielsweise Carbimazol und N-Methylpurin-De- rivate wie Coffein;
- Verbindungen mit einem N-methyl-substituierten Pyrimidin- Ring, wie beispielsweise Coffein.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss verwendbare Wirkstoffe sind: Dextromethorphan, Cyproheptadin, Clothia- pin, Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Clemastin, Dibenz- epin, Thioridazin, Zopiclon, Carbimazol, Codein und Coffein.
Die Herstellung pharmazeutischer Präparate kann in bekanntεr oder an sich bekannter Weise unter Verwendung üb- licher Hilfsstoffe erfolgen. Es sind grundsätzlich alle üblichen Verabreichungsarten und -formen geeignet, wobei aber zu beachten ist, dass die im Handel erhältlichen Präparate für die vorliegende Anwendung meist zu hoch dosiert sind.
Gewϋnschtenfalls können die pharmazeutischen Wirk- Stoffe oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Bevorzugt sind jedoch geliermittel-haltige Präparate, wobei sich als Geliermittel gelierbare polymere Kohlehydrate wie Agar-Agar oder Pektin oder gelierbare Proteine, insbesonde- re Gelatine, eignen. Es wurde nämlich festgεstellt, dass bei Verwendung eines Geliermittels wie Gelatine die Dosis oft verringert werden kann und die Wirksamkeit weniger von der hydrophilen bzw. lipophilen Natur des Wirkstoffes be- εinflusst wird, währεnd bei Abwesenheit eines Geliermittels im allgemeinen lipophile Wirkstoffe bevorzugt verwendbar sind.
Die Herstellung geliermittel-haltiger Präparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise indem man eine wassrige Losung oder Suspεnsion dεs Wirkstoffes oder seinεs Salzes mit Geliermittel versetzt und geliert oder eine geliermittel-haltige Losung oder Suspension des Wirkstoffes oder seines Salzes durch Versprühen zu Beadlets, vorzugsweise Gelatine-Beadlets, verarbeitet. Gεeignε- te Methoden zur Herstellung von Beadlets sind dem Fachmann bekannt, z.B. aus der Herstellung von Gelatme-Beadlet von Vitamin A. Die Beadlets können gewunschtenfalls als solche verabreicht oder in an sich bekannter Weise zu geeigneten Verabreichungsformen weiterverarbeitet werden.
Vorzugsweise können die Präparate neben dem pharmazeutischen Wirkstoff und einem optionalen Geliermittel auch die in WO-A-98/08521 offenbarten Kombinationen von Komponenten enthalten, die der durch Abbau der Glykogenreserven bεdingten Erhöhung des SauerstoffVerbrauchs entgegenwirken. Auf diese Weise kann erreicht werden, dass in jedem Falle eine optimale sauerstoffsparende Wirkung erzielt werden kann, unabhängig davon, ob ein erhöhter Sauerstoffverbrauch durch Abbau der Glykogenreserven, durch niedrigen atmosphärischen Druck oder durch Pharmaka bedingt st.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls ein Präparat zur Verringerung dεs Sauerstoffverbrauchs bei körperlicher Arbeit, umfassend (a) als erste Komponente eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungen mit einem methyl-sub- stituierten Stickstoffatom, das Ringatom eines Stickstoff- haltigεn Heterocyclus ist, (b) als zweite Komponente eine wirksame Menge D-Glucose, D-Maltose, Ethanol, eines glucogenen Amms, einer glucogenen oder über Glyoxylat metaboli- sierbaren Aminosäure odεr eines Dipeptids oder pharmazeu- tisch annehmbaren Salzes einer solchen Aminosäure und (c) als dritte Komponente eα ne wirksame Menge Thiamin, eines pharmazeutisch annehmbaren Thiaminsalzes oder einer Kombination von Folsaure und Cyanocobalam , mit der Massgabe, dass die dritte Komponente Thiamin oαer ein pharmazeutisch annehmbares Thiammsalz ist, wenn die zweite Komponente D- Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amm, eine glucogene Aminosäure, die nicht über Glyoxylat metabolisierbar ist, oder ein Dipeptid oder pharmazeutiscn annehmbares Salz einer solchen Aminosäure ist.
Der Ausdruck „Dipeptid" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Dipeptide glucogener oder über Glyoxylat metabolisierbarer Aminosäuren, insbesondere Dipeptide aus zwei gleichen Aminosäuren wie H-Gly-Gly-OH, H-Ser-Sεr-OH und H-Glu-Glu-OH. Der Ausdruck „über Glyoxylat metabolisier- bare Anmosaure" umfasst im Rahmen αer vorliegenden Erfindung insbesondere die zur Nucleinsauresynthese gεeigneten Aminos uren.
Gemass einem bevorzugen Aspekt können die Präparate als zweite Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amm, eine glucogenε odεr über Glyoxylat metabolisierbare Aminosäure odεr ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmba- rεs Salz einer solchen Aminosäure enthalten und mit einεm Geliermittel geliert werden. Als Geliermittel wird vorzugs- wεisε ein geliεrbarεs polymεres Kohlεnhydrat, sbesonderε Agar-Agar oder Pektin, vεrwεndεt, wεnn die zweitε Komponente D-Glucose oder D-Maltose ist, bzw. ein gelierbares Pro- tein, insbεsondere Gelatine, wenn die zweite Komponente eine glucogene oder über Glyoxylat metabolisierbare Aminosäure oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure ist. Präparate mit Gelatinε sind be- sonders bevorzugt.
Ferner können die Präparate vorzugsweise auch Pyrido- xin (Vitamin Be) oder ein pharmazeutisch annehmbares Pyri- doxinsalz beispielsweise Pydridoxinhydrochlorid) , Ascor- binsäurε (Vitamin C) oder ein pharmazeutisch annehmbares Ascorbat, wie Natriumascorbat, und/oder Biotin (Vitamin H) enthalten .
Ge äss einer ersten Ausführungsform kann das Kombinationspräparat vorzugsweise als zweite Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes ■ Amin, eine glucogene oder über Glyoxylat metabolisierbare Aminosäure oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure, als dritte Komponente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiaminsalz und gεwünschtεnfalls als weitere Komponenten ein Geliermittel, Vitamin C und/oder Vitamin Bi2 enthalten. Anstelle von reiner D-Glucose können auch Früchte oder Fruchtpräparate eingesetzt werden. Beispielε weiterer, als zweite Komponente verwendbarer Stoffe sind glucogene Aminosäuren, wie L-Alanin, L-Serin, L-Cystein, L-Cy- stin, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäurε, L-Arginin, L-Orni- thin, L-Threonin, L-Valin, L-Isoleucin, L-Prolin, L-Oxypro- lin, L-Tryptophan, L-Tyrosin, L-Phenylalanin, L-Methionin und L-Histidin, in Glyoxylat umwandεlbare Aminosäuren, wie Glycin, L-Sεrin und L-Glutaminsäure, Dipeptidε glucogεnεr odεr in Glyoxylat umwandelbarer Aminosäuren, wie H-Gly-Gly- OH, H-Ser-Ser-OH und H-Tyr-Tyr-OH, pharmazeutisch annehmbare Salze glucogener oder in Glyoxylat umwandelbarεr Amino- säuren, wie L-Mononatriumglutamat und L-Mononatriumaspar- tat, sowiε glucogene Amine, wie L-Glutamin und L-Asparagin. Bei Verwendung von L-Asparaginsäure, L-Aspartat, L-Phenyl- alanin, L-Tyrosin und/oder L-Tryptophan als zweiter und Thiamin als dritter Komponente, können die Präparate vorzugsweise zusätzlich Vitamin C, Vitamin Bχ2 und gewünschten- falls Gelatine und/oder Vitamin B6 (Pyridoxin) enthalten. Bevorzugt ist in der Regel die Verwendung von Glycin, L- Serin, L-Glutaminsäure (bzw. L-Glutamat) und/oder deren Di- peptide, und sie können vorzugsweise zusammεn mit Folsäurε, Vitamin Bi2 und/odεr Gεlatine eingesεtzt wεrden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann das erfin- dungsgemässe Kombinationspräparat vorzugsweise als zweite Komponente Ethanol, als dritte Komponente Thiamin oder εin pharmazεutisch annεhmbares Thiaminsalz und als weiterε Kom- ponente Biotin enthalten oder gemäss einer alternativen Ausführungsform als zweitε Komponεntε Ethanol und als dritte Komponente eine Kombination von Folsaure und Cyanocobal- amin enthalten. In diesen beidεn Fällen kann das Präparat vorzugsweisε in Form εinεr wässrigεn Lösung vorliεgεn.
Gemäss einεr besonders bevorzugten Ausführunσsfor können die erfindungsgεmässεn Kombinationspräparatε εinen pharmazeutischen Wirkstoff aus der Gruppε, umfassend Midazolam und Verbindungen- mit einεm mεthyl-substituiεrtεn Stickstoffatom, das Ringatom εines stickstoffhaltigen Hete- rocyclus ist, wie beispielsweisε Coffεin, eine Verbindung aus der Gruppε, umfassεnd H-Gly-Gly-OH, H-Sεr-Sεr-OH, H-Glu-Glu-OH, Glycin, Sεrin und Glutaminsäurε (odεr Gluta- mat) , und fεrnεr Folsaure, Cyanocobalamin und Gelatinε ent- halten. Solche Kombinationspräparate sind auch geeignet, einer durch Verabreichung von Saccharose, antidiabεtisch wirksamen Sulfonylharnstoffderivaten, Insulin, Glucocorti- coiden etc. bedingtεn Erhöhung des Sauerstoffbedarfs entgegenzuwirken, was offenbar der Stimulierung der anaeroben, muskulären ATP-Synthesε zuzuschreiben ist.
Bezuglich weiterer Kombinationen mit Vitaminen sowie gεeigneter Dosiεrungen der zweiten, dritten und allfalliger weiterer Komponenten der Kombinationspraparate wird auf die Offenbarung von WO-A-98/08521 verwiesen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren N-Methyl-N-Hetero- cyclen sind in dεr Regel bereits Dosen von etwa 1-5 mg oder wεnigεr wirksam, auch wenn sie nicht mit einem Gelier- mittεl kombiniεrt werden, wahrend im Fallε von Coffεin vorzugsweise Dosen von etwa 10-100 mg, insbesondere etwa 25-57 mg verabreicht werdεn. Wird dεr N-Mεthyl-N-Hεtεrocyclus in Kombination mit einem Geliermittel wie Gelatine verab- rεicht, kann jεdoch diε Dosis im Fallε von Coffεin auf etwa 1-5 mg und im Falle αer ubrigεn N-Methyl-N-Hetεrocyclen meist auf etwa 0,1-1,0 mg oder weniger reduziert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltlichen Präparate können, wie bereits oben erwähnt, in an sich bekannter Weise in übliche flussige, festε odεr halbfεste Darreichungsformen, wie beispielsweisε wassrige Losungen oder Suspensionen (z.B. als Trinklosung), Brausepulvεr , -granulate oder -ta- bletten, Beadlets und dergleichen gebracht werden und ge- wunschtenfalls übliche pharmazεutisch annεnmbarε Tragerstoffe, Verdünnungsmittel oder Exzipientiεn wiε Natriumhy- drogεncarbonat, Zitronεnsaurε, Mannit, Talk, Maisstarkε, Glyceπnmonostearat, Lebensmittelfarbstoffe, Aromastoffe und dergleichen enthaltεn. Gεwunschtenfalls konnεn die pharmazeutischen Wirkstoffe, Vitamine und energielieferndεn Substanzen auch einzeln verabreicht werden, da es für die sauerstoffsparendε bzw. leistungssteigernde Wirkung nicht entschεidend ist, die Komponenten separat oder mit einem Kombinationspräparat gemeinsam eingenommen werdεn.
Da sowohl diε pharmazεutischεn Wirkstoffε als auch die aus WO-A-98/08521 bekannten Kombinationen rasch wirksam sind, können die erfindungsgεmass verv/endbaren Praparatε vor oder wahrend körperlicher Arbeit eingenommen werden, um eine Verringεrung des Sauerstoffbedarfs und somit eine lei- stungssteigernde Wirkung zu erzielen. Die vorliegende Erfindung bietet daher eine Methode zur Verringerung des Sauerstoffverbrauchs bei körperlicher Arbeit durch Verabreichung des erfindungsgemäss erhaltlichen Präparates vor und/ odεr wahrend der körperlichen Arbeit, wobei im Falle der Verabreichung mehrerer wirksamer Komponenten, diese als
Kombinationspräparat oder separat, abεr glεichzeitig verabreicht werden können.
Die Erfindung wird durch folgenden Beispiεlε wεitεr vεranschaulicht . Die in den Bεispielen angegebenen Rεlativ- wertε für dεn Sauerstoffverbrauch wurden nach der im Zusammenhang mit Tabεlle 1 erwähnten Methode ermittelt.
Beispiεl 1 Mit einer mannlichen Versuchsperson in guter physischer Kondition wurden unter standardisierten Bedingungen die nachfolgend beschriebenen Versuchsreihen durchgeführt. Soweit nicht anderes angegebεn wird, erfolgten die Tests jeweils am Morgen in nüchternem Zustand, wobei von der Versuchsperson jeweils mechanische Leistungεn von 100 W, 125 W oder 150 W wahrend einer oder mehreren 10-minütigen Test- phasen abvεrlangt wurden. Hierzu wurde ein Fahrrad-Ergome- tεr dεr Firma Ergo Fit (Kaiserslautern, Deutschland) verwendet und die verlangte Leistung bei jeweils 60 Pedalumdrehungen pro Minute (Kontrolle durch ein Metronom der Firma Seiko, Japan) mittels einer Wirbelstrombrεmse reguliert. Zur kontinuierlichεn Mεssung dεr Hεrzfrequenz wurde ein Herzfrequenzcomputεrs der Firma Polar Electro (Kεmpεle, Finnland) verwendet; die Messung des atmosphärischen Druk- kεs erfolgte mittels eines elektronischen Barographen der Firma Altitude Instrumentation (Paris, Frankreich) mit ei- ner Auflosung von 0,1 mbar; diε Tεmpεratur und rεlative
Luftfeuchtigkεit wurdεn mittεls eines elektronischεn Ther- mohygromεters gemεssen. Die in den Tabellen angegebεnεn „mittlεren Herzfrεquεnzεn" sind jeweils Mittεlwerte über die jewεiligε Testphase. Die Versuchsperson erhiεlt während der gesamten Dauer der Versuchsreihen eine kohlehydratreiche Diät, hauptsächlich bestehend aus Teigwaren sowie Fleisch junger Tiεre (Kalbfleisch, Hühnerfleisch, Fisch), um eine ausreichεnd Proteinversorgung zu gewährleisten. Pro Tag wurde jeweils nur 1 Versuch durchgeführt.
a) In einer ersten Versuchsrεihε wurde diε Wirksarr.- kεit vεrschiεdener N-Hεtεrocyclen untersucht, wobei jeweils die mittlere Herzfrεquenz, der Sauerstoffvεrbrauch und die Wärmeproduktion während einer 10-minütigen Testphase bei einer konstanten Leistung von 125 W bestimmt wurde. Nach einer Aufwärmphase von 5 Minuten wurden jeweils zuerst während εines 10-minütigen Kontrolltests die Herzschläge bei einer Leistung von 125 W registriεrt, dann ein pharmazeutischer Wirkstoff in Form einer verdünnten wassrigen Lösung (20 ml Wasser) verabreicht und unmittelbar daran anschlies- send der eigεntlichε Test durchgeführt. In Tabellε 2 sind die verwendeten Wirkstoffe und Dosierungen sowie deren Ein- Tabelle 2
Einfluss pharmazeutischer Wirkstoffe auf den Sauerstoffbedarf und die Wärmeproduktion bei körperlicher Tätigkeit
Tabelle 2 ( Fortsetzung)
C
* Abweichung vom Mittelwert aus allen Versuchen
flüssε auf die Herzfrequenz, den Sauerstoffbedarf und die Warmebildung (angεgeben als Abweichungen vom Mittelwert der Warmeproduktion über alle Versuche) zusammengεstellt, wobei die Warmebildung anhand dεr Vεrändεrung dεr Luftfe-chtig- keit im geschlossεnen Versuchsraum berεchnet wurde. Wie die Ergebnisse zεigεn, führten Midazolam und Verbindungen, die einen N-methyl-substituierten N-Hetεrocyclus aufweisen, bereits in geringer Dosierung zu einer deutlichen Verringerung der Hεrzfrεquεnz, dεs SauerstoffVerbrauchs ur.α der Warmebildung, wahrend andere pharmazeutische Wirkstoffe, die keine Methylgruppεn an einem Ring-Stickstoffatom aufweisen, keinε signifikante Wirkung ergaben oder sogar einε Erhöhung dεr Warmεbildung bewirkten.
b) In einer weiterεn Versuchsreihe wurde der Antago- nismus zwischen wirksamen und unwirksamen Substanzen untersucht, wobεi jewεils die mittlere Herzfrequenz, der Sauerstoffverbrauch und die Warmeproduktion wahrεnd zwe 10-mi- nutigen Testphasen bei einer konstanten Leistung vcn 100 W bestimmt wurde. Nach einer Aufwarmphase von 5 Minuten wur- den jeweils zuerst wahrend eines 10-mmutigen Kontrolltests die Herzschlage bei einer Leistung von 100 W registriert, dann eine 1. Dosierung einer unwirksamen Substanz (m 20 ml Wasser) verabreicht und unmittelbar daran anschliessed der Einfluss auf Herzfrequεnz, Sauerstoffverbrauch und Warme- bildung wahrend einer 10-mmutιgen Testphase bestιτ>t; nach einem Unterbruch von 5 Minuten wurde eine 2. Dosierung einer wirksamεn Substanz (in 20 ml Wassεr) verabreicht und wiederum unmittelbar daran anschliessend deren Einfluss wahrend einer zweiten 10-minutigen Tεstphase bestinmt . Die vεrwεndeten Substanzen und Dosierungen sowie dεrεn Einflüsse auf die Herzfrequenz und den Sauerstoffbedarf sind Tabellε 3 zusammεngεstεllt , wobei sich die Änderungen des Tabelle 3
Antagonismen zwischen Wirkstoffen mit und ohne den Sauerstoffbedarf reduzierender Wirkung
00
SauerstoffVerbrauchs nach der 2. Dosierung jeweils auf die Andεrungεn gegenüber dem nach der 1. Dosiεrung ermittelten Sauerstoffvεrbrauch beziehen. Wie die Ergebnisse zeigen, führte die erste Dosierung jeweils zu einer deutlichen Er- hόhung und die zweite Dosierung zu einer deutlichen Verringerung der Hεrzfrequenz und des Sauerstoffvεrbrauchs, wobei die Wεrtε nach der zweitεn Dosierung jeweils sogar unter den Kontrollwerten vor der ersten Dosierung lagen. Entsprechende Ergebnisse wurdεn auch hinsichtlich dεr Warmεbildung εrmittelt, wobei die 1. Dosierung zu einer Erhöhung der Warmeproduktion um 13-55% und diε 2. Dosiεrung zu εiner Verringerung dεr Warmεproduktion um 26-45% fuhrtε. Diε er- findungsgemäss verwεndbaren Wirkstoffe sind somit geεignet, eine durch Pharmaka bedingtε Erhöhung des Sauerstoffbe- darfs, dεr Herzfrequenz und der Warmebildung zu verhindern.
c) In einer weiterεn Versuchsreihe wurde der Einfluss zusätzlich verabreichter Saccharose und Aminosäure-Vitaminpräparate gemäss WO-A-98/08521 untersucht, wobei εwεils diε mittlere Herzfrεquenz und der Sauerstoffverbrauch wah- rend aufεmanderfolgendεn 10-minutigεn Tεstphasεn bεi einer konstar.tεn Leistung von 100 W bestimmt wurdεn. Nach einer Aufwarrphase von 5 Minutεn wurden jεwεils zuerst wahrend eines 10-mmutigen Kontrolltests die Herzschlagε bεi εinεr Leistung von 100 W registriert, dann ein Wirkstoff (als verdünnte wassrige Losung, 1. Dosierung) und je im Abstand von 10 Minuten 2,5 g Saccarosε (2. .Dosiεrung), weiterer Wirkstoff (als verdunntε wassrige Losung, 3. Dosiεrung) und ein Arr.mosaurε-Vitammpraparat, εnthaltend 100 mg Natrium- glutamεt, 0,3 mg Folsaure, 5 μg Cyanocobalamin und 10 mg Gelatine (4. Dosierung), verabreicht, wobei unmittelbar im Anschluss an jede Verabreichung der Einfluss auf Herzfrequenz und Sauerstoffvεrbrauch wahrend einer 10-minütigεn Tabelle 4
2. Dosierung: 2,5 g Saccharose
4. Dosierung: 100 mg Na-Gluta at, 0,3 mg Folsaure und 5 μg Cyanocobalamin in 10 mg Gelatine
Testphase bestimmt wurde. Die verwendeten Wirkstoffe und Mengen sowie die Einflüsse der vier Dosierungen auf Herzfrequenz und Sauerstoffbedarf sind in Tabelle 4 zusammengestellt, wobei sich diε Ändεrungen des Sauerstoffverbrauchs jeweils auf die Änderungen gegenüber dem nach der vorangehenden Dosierung gemεssenen Sauerstoffvεrbrauch bεziεhεn. Wie die Ergεbnissε zeigen, sind die erfindungsgemäss verwendbaren pharmazeutischen Wirkstoffe allein nicht geeignet, die durch die Vεrabrεichung von Saccharose bεdingte Erhöhung der Herzfrequenz und des SauerstoffVerbrauches auszugleichen; eine Verringerung tritt erst nach Verabrεi- chung eines Präparates gemäss WO-A-98/08521 ein.
Beispiel 2 In einer weiteren Versuchsreihe wurde unter analogen Versuchsbedingungen wie in Bεispiel 1 die Abhängigkeit der Herzfrequεnz vom Luftdruck und der Einfluss von Diazepam bei konstanter mechanischεr Lεistung von 125 W untεrsucht. Pro Tag wurdε jeweils nur 1 Test durchgeführt. Die in Tabelle 5 zusammengestεlltεn Ergebnisse bestätigen, dass die Herzfrequenz und damit der Sauerstoffverbrauch bei Tiefdrucklagen erhöht wird und diesεr Einfluss des Luftdruckes durch Vεrabrεichung von Diazεpam kompεnsiεrt wεrden kann.
Tabelle 5
Herzfrequenz in Abhängigkeit des Luftdruckes mit oder ohne vorherige Verabreichung von Diazepam
Beispiel 3 200 Gewichtstεile Gly-Gly, 3 Gewichtsteile Folsaure, 0,05 Gewichtstεile Cyanocobalamin, 1 Gewichtsteil Diazepam und 200 Gεwichtstεile Gεlatinε werden unter Erhitzen in 10000 Gewichtsteilen Wasser gelöst. Durch Versprühen der Lösung werden Gelatine-Beadlets hergestellt, die zu pharmazeutischen Gebrauchsformen weiterverarbeitet werden können.
Beispiel 4 100 Gewichtsteilε Tyrosin, 50 Gεwichtsteile Thiamin, 50 Gewichtsteile Pyridoxin, 100 Gewichtsteilε Ascorbinsäu- rε, 0,05 Gewichtstεile Cyanocobalamin, 1 Gewichtsteil Dextromethorphan und 200 Gewichtstεile Gelatine werden unter Erhitzen in 10000 Gewichtsteilen Wasser gelöst. Durch Versprühen der Lösung werdεn Gεlatinε-Beadlets hergestellt, die zu pharmazeutischen Gebrauchsformen weiterverarbeitet werden können.
Beispiel 5 150 mg Mononatriumglutamat, 0,3 mg Folsaure, 5 μg Cyanocobalamin, 0,1 mg Codein und 5 mg Gelatinε werden un- ter Erhitzen in 1 ml Wasser gelöst und mit 9 ml einer 4%- igεn Lösung von Ethanol in Wassεr vεrsetzt. 10 ml der Lösung entsprechen einer Einzeldosis.
Bεispiεl 6 In Analogie zu Beispiel 1 wurde in 30-minütigen Tests bei einer konstanten mechanischen Leistung von 125 W der Einfluss von Ascorbinsäure, Saccharose, Glibenclamid und H-Arg-Asp-OH nach alleiniger Verabreichung oder nach Verabreichung zusammen mit einem Coffein-Aminosäure-Vitamin-Kom- binationspräparat (enthaltend 5 mg H-Gly-Gly-OH, 250 μg Folsaure, 5 μg Cyanocobalamin, 1 mg Coffein und 1 mg Gelatine und hergestellt in Analogie zu Beispiel 3) auf den Sauerstoffbedarf und die Wärmeproduktion untersucht. Die Ergεbnisse sind in Tabellε 6 zusa mεngestellt, wobei der Sauerstoffverbrauch aus der Herzfrequenz aufgrund einεs vorher bestimmten Wertes von 29 ml Sauerstoff (bei Normal- Tabelle 6
Verhinderung einer ernährungs- oder medikamentenbedmgten Erhöhung des Sauerstoffbedarfs und der Wärmebildung bei körperlicher Tätigkeit
* Änderung gegenüber Kontrollversuch ohne Testsubstanzen
Präparat A: 5 mg H-Gly-Gly-OH, 250 μg Folsaure, 5 μg Cyanocobalamin, 1 mg Coffein und 1 mg Gelatine
Tabelle 7
Erhöhung der Wirksamkeit durch Bindung an Gelatine
1. Dosierung 2. Dosierung mittlere Herzfrequenz (pro Minute) vorher nach 1. Dos. nach 2. Dos
0, 1 mg Diazepam + 5 mg Gelatine 89,4 66,6
7 mg Oxazepam + 0,1 mg Diazepam + 5 mg Gelatine 81,9 66,6
25 mg Imipramin + 0,1 mg Dibenzepin + 5 mg Gelatine 73,0 64,0
25 mg Clomipramin + 0,1 mg Clothiapin + 5 mg Gelatine 100,5 79,1
12,5 mg Trimipramin + 0, 1 mg Clobazam + 5 mg Gelatine 74,0 63,0
12,5 mg Trimipramin + 0,1 mg Zopiclon + 5 mg Gelatine 86,8 71,3
12,5 mg Trimipramin + 0,02 mg Cyproheptadin + 5 mg Gelatine 78,9 57,0
12,5 mg Trimipramin 0, 1 mg Clobazam + 5 mg Gelatine 79,8 101,7 74,2
12,5 mg Trimipramin 0,1 mg Zopiclon + 5 mg Gelatine 81,7 97,0 72,1
10 mg Imipramin 0,1 mg Dibenzepin + 5 mg Gelatine 87,7 100,2 80,2
druck) pro Herzkontraktion und die Wärmebildung aus dem Wasservεrlust durch Transpiration (bestimmt anhand dεr Änderung dεr Luftfεuchtigkeit im geschlossenen Versuchsraum) aufgrund einεr Verdunstswärme von 2,26 kJ pro g Wasser be- rechnet wurden. Wie die Ergebnisse zeigen, ist das Kombinationspräparat geeignet, die durch die Testsubstanzen bedingte Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs und der Wärmeproduktion auszugleichen.
Beispiel 7 In zu Beispiεl 1 analogεn Tεsts wurden die in Tabelle 7 angegebenen Versuche mit Gelatinepräparaten durchgeführt, die in Analogie zu den Beispielen 3-5 hergestellt wurden. Nach einer Aufwärmphase von 5 Minutεn wurdεn jεwεils zuεrst während eines 10-minütigen Kontrolltests die Herzschläge bei einer mechanischen Leistung von 100 W registriεrt, dann die 1. Dosierung verabreicht und unmittelbar daran an- schliessend in εinεr 10-minütigen Testphase bei einεr Lεi- stung von 100 W die Hεrzfrεquenz gemεssen. Im Falle εiner 2. Dosierung εrfolgt diese weitere Verabreichung und einε zweite, 10-minütige Testphase bei einer Leistung von 100 W unmittεlbar im Anschluss an diε erste Testphase. Wie die Ergebnisse in Tabelle 7 zeigen, kann die Dosierung dεr er- findungsgemäss verwendbarεn Wirkstoffε mεist auf deutlich unter 1 mg gesεnkt werdεn, wenn diese in Kombination mit Gelatine vεrabrεicht werdεn. Zudεm zεigen diε Ergεbnissε, dass diε Wirkstoffe in diesen niedrigεn Dosiεrungen diε den Sauerstoffverbrauch und die Herzfrequεnz εrhöhende Wirkung anderer Medikamentε ausglεichεn könnεn, unabhängig davon, ob letztere zusammen mit dem erfindungsgemäss verwendbarεn Wirkstoff odεr separat verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungen mit einεm mεthyl-substituierten Stickstoffatom, das Ringatom eines stickstoffhaltigen Heterocyclus ist, zur Herstellung eines Präparates zur Verringerung des Sauerstoffverbrauchs bεi körperlicher Arbeit.
2. Verwεndung eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungεn mit εinεm nethyl-substituierten Stickstoffatom, das Ringatom eines stickstoffhaltigen Heterocyclus ist, zur Herstellung eines Präparates zur Verringerung der durch körperliche Arbeit induzierten Erhöhung der Herzfrequenz.
3. Verwεndung εines pharmazeutischεn Wirkstoff s aus dεr Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungεn mit einem methyl-substituiertεn Stickstoffatom, das Ringatom eines stickstoffhaltigen Hetεrocyclus ist, zur Hεrstellung einεs Präparatεs zur Vεrringεrung dεr durch körpεrliche Arbeit induziertεn Erhöhung der Wärmebildung.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch cekennzeichnεt, dass dεr pharmazεutische Wirkstoff eine polycyclische Verbindung mit verbrückten und/oder ar.ellierten Ringen ist.
5. Verwεndung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff einen N- mεthylsubstituierten Piperidin-, Diazepin-, Piperazin-, Pyrrolidin-, Imidazol- odεr Pyrimidin-Ring oder eine 2-Me- thyl-2-azabicyclo[3.3. l]nonan- oder 2-Methyl-l, 2, 3, -tetra- hydroisochinolin-Ringstruktur aufweist oder Midazolam ist.
6. Vεrwεncung nach εinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnεt, dass dεr pharmazeutische Wirkstoff Dextro- methorphan, Cyproheptadin, Clothiapin, Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Clemastin, Dibenzepin, Thioridazin, Carbimazol, Codeir., Coffein, Dihydrocodein, Morphin, Thebain, Nos- capin, Clobazam, Zopiclon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einεr wässrigen Lösung oder Suspension oder eines geliεrmittel-haltigεn Präparates, vorzugsweise von Gelati- ne-Bεadlets .
8. Verwεndung nach εinem dεr Ansprüche 1 bis 7 zur Her- stεllung εinεs Präparatεs, das zusätzlich als zwεitε Kompo- nente eine wirksame Menge D-Glucose, D-Maltose, Ethanol, einεs glucogenen Amins, einer glucogenen oder über Glyoxylat metabolisiεrbaren Aminosäurε odεr eines Dipeptids oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes einεr solchen Aminosäure und als drittε Komponεnte eine wirksame Mεnge Thiamin, eines pharmazeutisch annehmbaren Thiaminsalzes oder einer Kombination von Folsaure und Cyanocobalamin, mit dεr Massgabe enthält, dass diε dritte Komponente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbarεs Thiammsalz ist, wenn die zweitε Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Am.in, eine glucogene Aminosäure, die nicht über Glyoxylat metabolisiεr- bar ist, oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Präparates, das zusatzlich Pyridoxin bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Pyridoxinsalz, Ascorbinsäure bzw. ein pharmazεutisch annεr.mbares Ascorbat und/oder Biotin enthalt.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Praparatεs, das zusätzlich als als zweitε Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amm, eine glucogene oαεr ubεr Glyoxylat metabolisierbare Aminosäure odεr ein D.pεptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz ei- nεr solchen Aminosäure, als dritte Komponente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiammsalz und gewunschten- falls als ..eitεre Komponenten ein Geliermittel, Vitamin C und/oder Vitamin Bι2 enthalt.
11. Verwεnαung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Pra- parates, aas als zweite Komponente Glycin, L-Serin, L-Glu- taminsaure und/oder ein Dipeptid odεr pharmazeutisch annεhmbares Salz davon und gewunschtenfalls als weitere Komponenten Folsaure, Vitamin Bι2 und/oder Gelatine enthalt.
12. Verwenαung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Her- Stellung eines Präparates, das zusätzlich als zweite Komponente Ethanol, als drittε Komponεntε Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiammsalz und als weitere Komponente Biotin enthalt.
13. Verwenαung nach einεm dεr Ansprüche 1 bis 8 zur Her- stellmg eines Präparates, das zusätzlich als zweite Ko po- nεntε Ethanol und als dritte Ko ponεnte ε e Kombination von Folsaure und Cyanocobalamin enthalt.
14. Präparat zur Verringerung des Sauerstoffverbrauchs bei körperlicher Arbeit, umfassend (a) als erste Komponente eine wirksame Mengε eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Gruppe, umfassend Midazolam und Verbindungen mit einem methyl-substituiεrtεn Stickstoffatom, das Ringatom eines stickstoffhaltigen Heterocyclus ist, (b) als zweite Komponente eine wirksame Mεngε D-Glucose, D-Maltose, Ethanol, eines glucogenen Amins, einer glucogenen oder über Glyoxylat metabolisiεrbaren Aminosäure oder eines Dipeptids oder pharmazeutisch annehmbarεn Salzεs εiner solchen Aminosäure und (c) als drittε Komponente eine wirksame Menge Thiamin, eines pharmazeutisch annehmbaren Thiaminsalzes oder εinεr Kombination von Folsaure und Cyanocobalamin, mit der Massgabe, dass die dritte Komponente Thiamin oder ein pharma- zeutisch annehmbarεs Thiaminsalz ist, wenn die zweite Komponente D-Glucose, D-Maltose, εin glucogεnεs A in, εinε glucogene Aminosäure, die nicht über Glyoxylat metabolisier- bar ist, odεr εin Dipeptid odεr pharmazεutisch annεhmbarεs Salz einer solchen Aminosäure ist.
15. Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekεnnzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff Dextromεthorphan, Cyprohεpta- din, Clothiapin, Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Clemastin, Dibenzepin, Thioridazin, Carbimazol, Codein, Coffein, Dihydrccodein, Morphin, Thebain, Noscapin, Clobazam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
16. Pr parat nach Anspruch 14 oder 15, in Form einer wass- rigen Losung oder Suspension oder eines geliermittel-halti- gεn Praparatεs, vorzugswεise in Form von Gelatine-Beadlets .
17. Präparat nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekεnnzεichnet, dass es zusätzlich Pyridoxin bzw. ein phar- mazeutisch annehmbares Pyridoxinsalz, Ascorbinsäure bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Ascorbat und/oder Biotin enthält.
18. Präparat nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es als als zweite Komponente D-Glucose, D-Maltose, ein glucogenes Amin, eine glucogene oder über Glyoxylat metabolisierbare Aminosäure oder ein Dipeptid oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Aminosäure, als dritte Komponentε Thiamin odεr ein pharmazeu- tisch annehmbarεs Thiaminsalz und gewünschtenfalls als wei- tere Komponenten ein Geliermittel, Vitamin C und/oder Vitamin Bι2 enthält.
19. Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es als zweite Komponente Glycin, L-Serin, L-Glutaminsäurε und/oder ein Dipεptid odεr pharmazeutisch annehmbares Salz davon und gewünschtenfalls als weitere Komponenten Folsaure, Vitamin Bι2 und/oder Gelatine enthält.
20. Präparat nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnεt, dass es als zwεite Komponente Ethanol, als dritte Komponente Thiamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Thiaminsalz und als weitere Komponente Biotin enthält.
21. Präparat nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnεt, dass es als zweite .Komponente Ethanol und als dritte Komponente eine Kombination von Folsaure und Cyanocobalamin enthält.
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