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TWI480041B - 用於製備吡唑羧醯胺之方法 - Google Patents

用於製備吡唑羧醯胺之方法 Download PDF

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TWI480041B
TWI480041B TW100113508A TW100113508A TWI480041B TW I480041 B TWI480041 B TW I480041B TW 100113508 A TW100113508 A TW 100113508A TW 100113508 A TW100113508 A TW 100113508A TW I480041 B TWI480041 B TW I480041B
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Florian Schleth
Thomas Vettiger
Michael Rommel
Hans Tobler
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Syngenta Participations Ag
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Description

用於製備吡唑羧醯胺之方法
本發明係關於一種用於製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之方法及適用於此方法之新穎中間物。
化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺及其殺微生物性質描述於例如WO 2007/048556中。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之製備自WO 2007/048556已知。該化合物可根據流程1及4由以下步驟來製備：a)在亞硝酸烷酯存在下使式A化合物與式B化合物反應，其中R'及R"為例如C1 -C4 烷基，形成式C化合物
b)在適合之金屬催化劑存在下使式C化合物氫化為式D化合物
c)用臭氧處理式D化合物，隨後用還原劑處理，形成式E化合物
d)在三苯基膦(triphenylphosphane)/四氯化碳存在下使式E化合物反應，形成式F之2,9-二氯亞甲基-5-硝基-苯并降冰片烯(benzonorbornene)
e)在金屬催化劑存在下使式F化合物氫化為式G之2,9-二氯亞甲基-5-胺基-苯并降冰片烯
f)及使式G化合物與式H化合物反應
形成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺。
此先前技術方法之顯著缺點為生產成本高，從而使得此方法不經濟且尤其不適合於大規模生產。
因此，本發明之目標在於提供一種產生3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之新穎方法，其避免已知方法之缺點且可以經濟上有利的方式以高產率及優良品質製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺。
因此，根據本發明，提供一種用於製備式I化合物之方法
該方法包含a)在惰性氛圍下使式II化合物
其中X為氯基或溴基，與諸如C1-6 烷基-或苯基鋰或C1-6 烷基-或苯基鎂鹵化物之有機金屬物質反應，形成式III之鹵苯炔
其中X為氯基或溴基；使由此形成之式X之鹵苯炔與式IV之富烯反應
其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；形成式V化合物
其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基且X為氯基或溴基；b)在適合之金屬催化劑存在下使式V化合物氫化為式VI化合物
其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基且X為氯基或溴基；c)用臭氧處理式VI化合物，形成式VII化合物
其中X為氯基或溴基；d)在膦及CCl4 或CHCl3 存在下使式VII化合物轉化為式VIII化合物
其中X為氯基或溴基；及e1)在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使式VIII化合物與NH3 反應，形成式IX化合物
及f)在鹼存在下使式IX化合物與式X化合物反應
形成該式I化合物；或e2)在溶劑、鹼、銅催化劑及至少一種配位體存在下使式VIII化合物
其中X為氯基或溴基，較佳為溴基，與式Xa化合物反應
形成該式I化合物。
本發明相對於先前技術方法之另一顯著優點為不需要使用不穩定的二氯富烯。
R1 與R2 皆較佳為甲基。
反應步驟a)：X為溴基之式II化合物為已知的且揭示於例如Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,81,365(1962)中。X為氯基或溴基之式II化合物揭示於例如WO 2008/049507中。1-溴-2,3-二氯-苯可藉由所謂山德邁耳反應(Sandmeyer reaction)由2,3-二氯-苯胺製備。該等山德邁耳反應可藉由使用諸如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯之有機亞硝酸酯，在諸如乙腈之有機溶劑中，在作為溴化劑之溴化銅存在下(如Journal of Organic Chemistry,1977,42,2426-31中所述)來進行，或藉由包含在0℃至15℃之溫度下在酸性水性反應介質中使用無機亞硝酸鹽重氮化，接著將反應混合物添加至溴化亞銅溶液中的兩步反應(如Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique,1932,51,98-113及JP-6-2114-921中所述)來進行。
式IV化合物為已知的且描述於例如WO 2007/068417中。視產生式III之鹵苯炔的方式而定，該方法在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、第三丁基甲基醚、甲基-乙基-酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯或芳族或脂族烴(例如甲苯、二甲苯、苯、己烷、戊烷或石油醚)之有機溶劑中及在-20℃至+10℃之溫度下進行，溫度可升高至周圍溫度或更高溫度以完成反應。
用於此反應步驟之較佳有機金屬物質為C1-6 烷基-或苯基鋰或C1-6 烷基-或苯基鎂鹵化物，尤其為正丁基鋰、溴化異丙基鎂或氯化異丙基鎂。
式(V)之5-氯苯并降冰片二烯或5-溴苯并降冰片二烯化合物可藉由以下步驟來分離：在水性介質中，例如在飽和氯化銨溶液中，使反應混合物中止；在諸如乙酸乙酯之溶劑中萃取產物，用例如鹽水及水洗滌溶劑萃取物；將其乾燥且蒸發去溶劑，獲得鹵基苯并降冰片二烯(V)，其可藉由自諸如己烷之溶劑中結晶而進一步純化。此反應描述於WO 2007/068417中。
反應步驟b)：反應b)可使用WO 2007/068417中所述用於相應經硝基/胺取代之降冰片烯的方法來進行。氫化程度亦可例如藉由使用威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)(RhCl(PPh3 )3 )來控制。式VI化合物可在如PCT/EP2009/067283第30頁上所述之反應a或b的過程中產生。化合物可根據已知程序(例如HPLC)來分離。
反應步驟c)：式VII化合物可使用標準臭氧分解條件(在二氯甲烷中，在-70℃下)，由式VI之9-亞烷基-苯并降冰片烯獲得，隨後為包含諸如以下還原劑之還原處理：三苯基膦(J.J. Pappas等人,J. Org. Chem. 33 ,787(1968 ))、二甲硫(J.J. Pappas等人,Tetrahedron Letters ,7 ,4273(1966 ))、亞磷酸三甲酯(W.S. Knowles等人,J. Org. Chem. 25 ,1031(1960 ))或鋅/乙酸(R. Muneyuki及H. Tanida,J. Org. Chem. 31 ,1988(1966 ))。適合之溶劑為例如二氯甲烷、氯仿及甲醇。
反應步驟d)：根據由H-D. Martin等人,Chem. Ber. 118 ,2514(1985 )，S.Hayashi等人,Chem. Lett. 1979 ,983或M. Suda,Tetrahedron Letters,22 ,1421(1981 )所述之程序或自其類推，藉由用當場產生之二鹵基亞甲基膦RP=C(Cl)Cl(其中R為三苯基、三C1-4 烷基或三-二甲胺)使式VII化合物進行維蒂希烯化(Wittig olefination)來獲得式VIII化合物。
適合之溶劑為例如乙腈或CH2 Cl2 ，較佳為乙腈。
溫度可在周圍溫度與60℃之間變化，較佳為50-60℃之範圍，尤其為60℃。較佳膦為三苯基膦，其用量可為2.2-8當量，較佳為2.2當量。四氯化碳之用量可為1.5-5當量，較佳為1.5當量。比率CCl4 :PPh3 為1:2至1:1.7。反應亦可用氯仿替代四氯化碳進行。四氯化碳為較佳。
式VIII化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟e1)：自兩種方法變化形式步驟e1)至步驟f)及步驟e2)，變化形式步驟e1)至f)為較佳。方法中所用之包含鈀及至少一種配位體之催化劑一般將由鈀前驅物及至少一種適合之配位體形成。於該方法在溶劑中進行之情況下，錯合物通常將可溶於溶劑中。在此方法之上下文中，鈀錯合物明確地包括由環狀有機鈀化合物(「鈀環」)及二級膦配位體組成之錯合物。
鈀錯合物可以穩固、預形成之物質形式使用或可當場形成。典型地，其藉由使鈀前驅物與至少一種適合之配位體反應來製備。在不完全轉化之情況下，剩餘量之鈀前驅物或配位體可以不溶於反應混合物中之形式存在。
適用之鈀前驅物可選自乙酸鈀、氯化鈀、氯化鈀溶液、鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 或鈀-(二苯亞甲基丙酮)2 、鈀-肆(三苯基膦)、鈀/碳、鈀二氯-雙(苯甲腈)、鈀-(參-第三丁基膦)2 或鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 與鈀-(參-第三丁基膦)2 之混合物。
適用之配位體為例如三級膦配位體、N -雜環碳烯配位體及膦酸配位體。三級膦配位體一般具有兩個類型：單牙配位體及雙牙配位體。單牙配位體可佔據一個鈀配位點，而雙牙配位體佔據兩個配位點，因此能夠螯合鈀物質。
以下為三級膦、N -雜環碳烯及膦酸配位體以及具有二級膦配位體之鈀環的實例。
(A)單牙膦配位體：三第三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基鏻(「P(tBu)3 HBF4 」)、參鄰甲苯基膦(「P(oTol)3 」)、參-環己基膦(「P(Cy)3 」)、2-二第三丁基-膦基-1,1'-聯苯(「P(tBu)2 BiPh」)、2-二環己基-膦基-1,1'-聯苯(「P(Cy)2 BiPh」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(「x-Phos」)及第三丁基-二-1-金剛烷基-膦(「P(tBu)(Adam)2 」)。
關於單牙膦配位體之更多資訊可見於US-2004-0171833中。
(B)雙牙三級膦配位體：
(B1)雙膦配位體：
(B1.1)二茂鐵基-雙膦配位體(「Josiphos」配位體)：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)-二茂鐵、(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二呋喃基膦基)二茂鐵基]乙基二-3,5-二甲苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基-二鄰甲苯基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P -甲基-P -異丙基-膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P -甲基-P -苯基-膦基)二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦
及其外消旋混合物，尤其為1-[2-(二第三丁基膦基)二茂鐵基]乙基-二鄰甲苯基膦、1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦及1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦之外消旋混合物。
(B1.2)聯萘-雙膦配位體：2,2'雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(「BINAP」)、R-(+)-2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘(「Tol-BINAP」)、外消旋2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘(「外消旋Tol-BINAP」)。
(B1.3)9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基-膦基)-二苯并哌喃(「Xantphos」)。
(B2)胺基膦2配位體：
(B2.1)聯苯配位體：2-二環己基膦基-(N,N -二甲基胺基)-1,1'-聯苯(「PCy2 NMe2 BiPh」)2-二第三丁基膦基-(N,N -二甲基胺基)-1,1'-聯苯(「P(tBu)2 NMe2 BiPh」)。
(C)N -雜環碳烯配位體：氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑鎓(「I-Pr」)、氯化1,2-雙(1-金剛烷基)-咪唑鎓(「I-Ad」)及氯化1,3-雙(2,6-甲基苯基)-咪唑鎓(「I-Me」)。
(D)膦酸配位體：二第三丁基-膦氧化物。
(E)含有二級膦配位體之鈀環：式(A-1)之錯合物
其中「norb」為降冰片基，及式(A-2)之錯合物
鈀錯合物(A-1)以代號「SK-CC01-A」描述於Synlett .,2549-2552(2004)中。錯合物(A-2)以代號「SK-CC02-A」描述於Synlett .(同前 )中。
含有膦酸配位體之鈀錯合物之其他實例以代號「POPd」、「POPd2」及「POPD1」描述於J. Org. Chem. 66,8677-8681中。
含有N -雜環碳烯配位體之鈀錯合物的其他實例為萘醌-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「[Pd-NQ-IPr]2 」)、二乙烯基-四甲基矽氧烷-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-VTS-IPr」)、二氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-Cl-IPr」)、二乙酸1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-OAc-IPr」)、氯化烯丙基-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-Al-Cl-IPr」)及式(A-3)化合物：
其中R5 為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。關於[Pd-NQ-IPr]2 、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr及Pd-Al-Cl-IPr之更多資訊可見於Organic Letters ,4,2229-2231(2002 )及Synlett .,275-278,(2005 )中。關於式(A-3)化合物之更多資訊可見於Organic Letters ,5,1479-1482(2003 )中。
單一鈀錯合物或不同鈀錯合物之混合物可用於製備通式(XI)化合物之方法中。
尤其適用於形成鈀錯合物之鈀前驅物為選自以下之鈀前驅物：乙酸鈀、鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 、鈀-(二苯亞甲基丙酮)2 、氯化鈀溶液或鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 與鈀-(參-第三丁基膦)2 之混合物。乙酸鈀尤其適用，氯化鈀亦適用。
使用至少一種配位體來形成鈀錯合物。通常，鈀錯合物具有至少一種選自單牙三級膦配位體、雙牙三級膦配位體及N -雜環碳烯配位體之配位體，及典型地至少一種選自二茂鐵基-雙膦配位體、聯萘-雙膦配位體及胺基膦配位體之配位體。
尤其適合的是含有至少一種選自以下之配位體的鈀錯合物：三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(oTol)3 、P(Cy)3 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)2 、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、外消旋1-[2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、dppf、1,1'-雙(二第三丁基膦基)-二茂鐵、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、外消旋1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、BINAP、Tol-BINAP、外消旋Tol-BINAP、Xantphos、PCy2 NMe2 BiPh、P(tBu)2 NMe2 BiPh、I-Pr、I-Ad及I-Me，以及式(A-3)之鈀錯合物，其中R5 為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
較佳為含至少一種選自以下之配位體的鈀錯合物：三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、外消旋1-[2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、dppf、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr。
特別受關注的是含有至少一種選自以下各組之配位體的鈀錯合物：(i)三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr；(ii)三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr；(iii)三第三丁基膦及P(tBu)3 HBF4 ；及(iv)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦及外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦。
較佳為含有作為配位體之PCy2 NMe2 BiPh、I-Pr、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦或外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦的鈀錯合物。
較佳錯合物為前、驅物為氯化鈀且配位體為(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦之錯合物。
製備式(II)化合物中使用催化量之鈀錯合物，通常相對於式(IV)化合物之莫耳比為1:10至1:10000，典型地比率為1:100至1:1000，例如1:500至1:700或約1:600。錯合物可預形成或當場由前驅物與配位體混合在一起而形成，兩者一般以等莫耳量或約等莫耳量使用。
用於反應步驟f)之尤其較佳鈀催化劑為Pd(OAc)2 (較佳負載為3-5 mol%，尤其為4 mol%)；選自Josiphos、DavePhos(例如2-二環己基膦基-2'-(N,N -二甲基胺基)聯苯)或Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)型之配位體，較佳為Josiphos型，尤其為Josiphos SL-J009-1，其為(2R )-1-[(1R )-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(較佳量為3-5 mol%，尤其為4.4 mol%)。
宜在0.9 MPa至1.1 MPa、較佳1 MPa至1.05 MPa之壓力下添加NH3 。
反應步驟較佳在80℃至150℃、較佳100℃至120℃之溫度，1.4 MPa至2.6 MPa、較佳1.5 MPa至2.2 MPa、尤其2.2 MPa之壓力下進行。較佳溶劑為醚，如二甲醚。
反應步驟f)：式X化合物為已知的且揭示於例如US-5,093,347中。
用於反應步驟f)之較佳鹼為胺，如三乙胺，或碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或NaOH，較佳為三乙胺或NaOH。
較佳溶劑為二甲苯、甲苯或氯苯。反應較佳在-10℃至90℃、較佳70℃至80℃之溫度下進行。
反應步驟e2)：式Xa化合物描述於例如PCT/EP2009/067286中。
反應步驟e2)可在100℃至180℃之溫度下、較佳在130℃下進行。可在密封小瓶、敞口燒瓶中，在回流下或在微波照射下，較佳在密封小瓶中進行加熱。
可使用以下作為溶劑：醯胺(DMF、NMP)、醇(環己醇)、醚(二乙二醇二甲醚、二噁烷)、亞碸(DMSO)、烴(均三甲苯、甲苯)、腈(丁腈)及其混合物(甲苯/甲醇、甲苯/環己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水)，較佳為甲苯及二噁烷。
可使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)鹽作為銅來源。實例為Cu(0)粉、碘化銅(I)、噻吩羧酸銅(I)、銅(II)酞菁、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、五水合硫酸銅(II)及其混合物，較佳為氧化銅(II)及氯化銅(II)。
銅催化劑之用量可介於2 mol-%與330 mol-%之間，較佳為8-12 mol-%，尤其為10 mol-%。若使用Cu(0)，則該量較佳>100 mol%。有效催化一般需要配位體。實例為N,N' -二甲基伸乙基二胺、1,2-雙-二甲基胺基環己烷、1,2-二胺基環己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基胺基吡啶、1,2-雙(3-胺基丙基胺基)乙烷、三伸乙基四胺、二伸乙基三胺、參(2-胺基乙基)胺。較佳使用N,N' -二甲基伸乙基二胺。可使用碳酸鹽作為鹼，例如碳酸銫且較佳為碳酸鉀。一般在5-24小時後完成轉化。
製備實施例：步驟a)：製備式Va之5-溴-9-亞異丙基-1,4-二氫-1,4-亞甲基-萘：
在-5℃至0℃下在氮氣氛圍下在10分鐘內向經攪拌之1,2,3-三溴-苯(4.34 g，13.8 mmol)及6,6-二甲基富烯(2.38 g，分析92.6%，20.7 mmol)於無水甲苯(60 ml)中的溶液中逐滴添加5.5 ml 2.5 M正丁基鋰(14.5 mmol)之甲苯溶液。再在0℃下10分鐘及在周圍溫度下2小時後，將反應混合物傾倒於飽和氯化銨水溶液上，用乙酸乙酯萃取，用鹽水及水洗滌，經硫酸鈉脫水並蒸發。在矽膠上以己烷純化粗物質，得到2.38 g呈黃色油狀之所需產物(藉由g.l.c.分析84%，55%產率)。此反應亦揭示於WO 2007/068417中。
製備式Vb之5-氯-9-亞異丙基-1,4-二氫-1,4-亞甲基-萘：
在-8℃至-15℃下在氮氣氛圍下使2-溴-1,3-二氯苯(22.59 g，0.1 mol)於無水甲苯(100 ml)中之溶液與2 M氯化異丙基鎂之四氫呋喃溶液(50 ml，0.1 mol)反應1小時。隨後在0℃下添加6,6-二甲基富烯(13.03 g，分析97.8%，0.12 mol)，接著加熱至回流溫度後持續10小時。用飽和氯化銨水溶液進行水溶液處理且用乙酸乙酯萃取，隨後用鹽水及水洗滌並經硫酸鈉脫水，得到粗物質，藉由矽膠層析法以己烷純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(19.03 g，藉由g.l.c.分析95.2%，83.6%產率)。此反應亦揭示於WO 2007/068417中。
步驟b)：製備式VIa之5-氯-9-亞異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘：
將170 g 5-氯-9-亞異丙基-1,4-二氫-1,4-亞甲基-萘(0.785 mol)、0.5 g Pd 10%(0.2 mmol)及1公升THF裝入氫化反應器中。在周圍溫度下饋入19公升氫氣；反應在0.05 MPa壓力進行。完全轉化後，經hyflo過濾反應混合物且蒸發產物溶液，得到167 g產物(純度：92%；產率：90%)。用MeOH使產物結晶，濾出並乾燥。純度：97.54%。
NMR(CDCl 3 ): 7.0-7.1 ppm(m,3H,芳族),4.05 ppm(m,1H,CH),3.85 ppm(m,1H,CH),1.9-2 ppm(m,2H,CH2 ),1.7(s,3H,CH3 ),1.65(s,3H,CH3 ),1.2-1.3(m,2H,CH2 )。
步驟c)：製備式VIIa之5-氯-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-9-酮：
在20公升反應器中，將600 g 5-氯-9-亞異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘(27.43 mol)裝入13公升CH2 Cl2 及0.5公升MeOH之混合物中。在-40℃下冷卻反應混合物且饋入臭氧流(55 kg/h)直至變色。消除臭氧殘餘物後，添加PPh3 (23.83 mol)且將反應混合物加熱至周圍溫度。經由層析法進行純化。分離出421 g白色固體產物，純度>98%。
NMR(CDCl 3 ): 7.1-7.3 ppm(m,3H,芳族),3.6 ppm(d,1H,CH),3.4 ppm(d,1H,CH),2.1-2.3 ppm(m,2H,CH2 ),1.3-1.5 ppm(m,2H,CH2 )。
步驟d)：製備式VIIIa之5-氯-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘：
在周圍溫度下向50 g 5-氯-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-9-酮及520 ml乙腈之溶液中逐份添加157 g(2.2當量)PPh3 。接著經40分鐘饋入60 g CCl4 (1.5當量)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌直至完全轉化。蒸餾出反應混合物，得到259 g粗油狀物。
添加500 g冰水及500 ml CH2 Cl2 。相分離後，用CH2 Cl2 洗滌水相。用鹽水洗滌合併之有機相且蒸餾出有機相。
為純化粗油狀物，添加400 ml丙酮且在50℃下溶解該油狀物。藉由添加500 ml己烷，使產物沈澱。濾出該產物且用150 ml己烷洗滌。蒸發母液且如先前所述再結晶；此操作重複兩次。總共獲得66.1 g棕色油狀物；後者經二氧化矽(AcOEt/環己烷：1/9)純化，得到62.8 g式VIIa化合物。產率：93.2%。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.13-7.03(m,3H,Ar-H);4.18-4.17(m,1H);3.97-3.96(m,1H);2.15-2.07(m,2H);1.45-1.32(m,2H)。
步驟e1)：以5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來製備式IX之9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基胺：
催化劑製備：將8.98 mg乙酸鈀(0.040 mmol)及22 mg Josiphos配位體(Josiphos SL-J009-1，(2R )-1-[(1R )-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(Solvias AG)，0.040 mmol)置於5 ml施蘭克管(Schlenk tube)中且用氬氣/真空變成惰性。添加2.5 ml二甲醚且攪拌催化劑15分鐘。
起始物質溶液：將608 mg 5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘(2 mmol)置於5 ml施蘭克管中且用氬氣/真空變成惰性。接著將2.5 ml經脫氣之二甲醚添加至起始物質中。
反應：將384 mg NaOtBu(4 mmol)置於50 ml不鏽鋼高壓釜中。將該高壓釜擰上且置於氬氣下。在恆定氬氣流下，將起始物質溶液轉移至高壓釜中，隨後轉移催化劑溶液。添加NH3 ，直至壓力達到1.05 MPa。將高壓釜加熱至105℃，壓力增加至1.6 MPa。反應32小時後，停止反應。藉由HPLC鑑別出79%產物。
式IX化合物可類似地用5-氯-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來製備。
步驟f)：製備式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺：
將9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基胺(166 g，35%二甲苯溶液，0.25 mol)、三乙胺(28 g，0.275 mol)及二甲苯(13 g)裝入反應器中且將混合物加熱至80℃。經2小時添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(182 g，26%二甲苯溶液，0.25 mol)。轉化後，萃取產物，濃縮且在二甲苯/甲基環己烷之混合物中結晶。分離出83 g純產物。(純度：97%，產率：82%)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=8.12(bs,1H,NH);8.05(s,1H,Pyr-H);7.83-7.80(d,1H,Ar-H);7.19-7.15(t,1H,Ar-H);7.04(d,1H,Ar-H);7.02-6.76(t,1H,CHF2 );4.1(s,1H,CH);3.95-4.0(bs,4H,CH及CH3 );2.18-2.08(m,2H,CH2 );1.55-1.3(2m,2H,CH2 )。
步驟e2)：製備式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺：用以下固體填充20 ml螺旋蓋小瓶：CuO(0.05 mmol，4.0 mg)、無水CuCl2 (0.05 mmol，6.7 mg)、K2 CO3 (2.0 mmol，277 mg)、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.1 mmol，193 mg)及5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘(1.0 mmol，304 mg)。添加磁力攪拌棒，且用N2 輕輕沖洗敞口小瓶。添加二噁烷(2 mL)，隨後添加N,N' -二甲基伸乙基二胺(0.45 mmol，48 μl)。密封該小瓶且置於在130℃下預加熱之篩選區塊中。24小時後完成轉化。式I化合物之產率(HPLC分析)為70%。
反應可類似地使用5,9,9-三氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來進行。

Claims (5)

  1. 一種用於製備式I化合物之方法 該方法包含a)在惰性氛圍下使式II化合物 其中X為氯基或溴基，與有機金屬物質反應，形成式III之鹵苯炔 其中X為氯基或溴基；使由此形成之該式III之鹵苯炔與式IV之富烯反應 其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；形成式V化合物 其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基且X為氯基或 溴基；b)在適合之金屬催化劑存在下使該式V化合物氫化為式VI化合物 其中R1 及R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基且X為氯基或溴基；c)用臭氧處理該式VI化合物，形成式VII化合物 其中X為氯基或溴基；d)在膦及四氯化碳(CCl4 )或氯仿(CHCl3 )存在下使該式VII化合物轉化為式VIII化合物 其中X為氯基或溴基；及e1)在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使該式VIII化合物與NH3 反應，形成式IX化合物 及f)在鹼存在下使該式IX化合物與式X化合物反應 形成該式I化合物；或e2)在溶劑、鹼、銅催化劑及至少一種配位體存在下使該式VIII化合物 其中X為氯基或溴基，與式Xa化合物反應 形成該式I化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟a)中該有機金屬物質選自C1-6 烷基鋰鹵化物或苯基鋰鹵化物及C1-6 烷基鎂鹵化物或苯基鎂鹵化物。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟d)中在三苯基膦及四氯化碳存在下使該式VII化合物轉化為該式VIII化合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟e)中該 配位體選自二茂鐵基-雙膦配位體。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使該式VIII化合物與NH3 反應，形成該式IX化合物 及在鹼存在下使該式IX化合物與該式X化合物反應 形成該式I化合物。
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