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TWI428325B - 製備吡唑羧醯胺之方法 - Google Patents

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TWI428325B
TWI428325B TW100113507A TW100113507A TWI428325B TW I428325 B TWI428325 B TW I428325B TW 100113507 A TW100113507 A TW 100113507A TW 100113507 A TW100113507 A TW 100113507A TW I428325 B TWI428325 B TW I428325B
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Raphael Dumeunier
Florian Schleth
Thomas Vettiger
Michael Rommel
Stephan Trah
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Syngenta Participations Ag
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Description

製備吡唑羧醯胺之方法
本發明係關於一種製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之方法及適用於此方法之新穎中間物。
化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺及其殺微生物性質描述於例如WO 2007/048556中。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之製備自WO 2007/048556已知。該化合物可根據流程1及4由以下步驟來製備：
a)在亞硝酸烷酯存在下使式A化合物與式B化合物反應，其中R'及R"為例如C1 -C4 烷基，形成式C化合物
b)在適合之金屬催化劑存在下使式C化合物氫化為式D化合物
c)用臭氧處理式D化合物，隨後用還原劑處理，形成式E化合物
d)在三苯基膦(triphenylphosphane)/四氯化碳存在下使式E化合物反應，形成式F之2,9-二氯亞甲基-5-硝基-苯并降冰片烯(benzonorbornene)
e)在金屬催化劑存在下使式F化合物氫化為式G之2,9-二氯亞甲基-5-胺基-苯并降冰片烯
f)及使式G化合物與式H化合物反應
形成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺。
此先前技術方法之顯著缺點為難以大規模處置之臭氧分解反應。該缺點使得此方法不經濟且尤其不適合於大規模生產。
因此，本發明之目標在於提供一種產生3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺之新穎方法，其避免已知方法之缺點且可以經濟上有利的方式以高產率及優良品質製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺。
因此，根據本發明，提供一種製備式I化合物之方法
該方法包含
a)在惰性氛圍下使式II化合物
其中X為氯基或溴基，與諸如C1-6 烷基鋰或苯基鋰或C1-6 烷基鎂或苯基鎂鹵化物之有機金屬物質反應，形成式X之鹵苯炔
其中X為氯基或溴基；使由此形成之式X之鹵苯炔與環戊二烯反應，形成式III化合物
其中X為氯基或溴基；
b)在惰性溶劑存在下使式III化合物與氧化劑反應，形成式IV化合物
其中X為氯基或溴基；
c)在路易斯酸及氫化物來源存在下使式IV化合物反應，形成式V化合物
其中X為氯基或溴基；
d)在氧化劑、鹼及惰性溶劑存在下使式V化合物反應，形成式VI化合物
其中X為氯基或溴基；
e)在膦及CCl4 或CHCl3 存在下使式VI化合物轉化為式VII化合物
其中X為氯基或溴基；及
f1)在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使式VII化合物與NH3 反應，形成式VIII化合物
及g)在鹼存在下使式VIII化合物與式IX化合物反應
形成式I化合物；或
f2)在溶劑、鹼、銅催化劑及至少一種配位體存在下使式VII化合物
其中X為氯基或溴基，較佳為溴基，與式IXa化合物反應
形成式I化合物。
本發明相對於先前技術方法之另一顯著優點為不需要使用不穩定的二氯富烯。
反應步驟a)：
X為溴基之式II化合物為已知的且揭示於例如Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,81,365(1962)中。X為氯基或溴基之式II化合物揭示於例如WO 2008/049507中。1-溴-2,3-二氯-苯可藉由所謂山德邁耳反應(Sandmeyer reaction)由2,3-二氯-苯胺製備。該等山德邁耳反應可藉由使用諸如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯之有機亞硝酸酯，在諸如乙腈之有機溶劑中，在作為溴化劑之溴化銅存在下(如Journal of Organic Chemistry,1977,42,2426-31中所述)來進行，或藉由包含在0℃至15℃之溫度下在酸性水性反應介質中使用無機亞硝酸鹽重氮化，接著將反應混合物添加至溴化亞銅溶液中的兩步反應(如Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de 1a Belgique,1932,51,98-113及JP-6-2114-921中所述)來進行。
式III化合物可藉由包含以下之方法來製備：在惰性有機溶劑中使式(X)之鹵苯炔
其中X為氯基或溴基，與環戊二烯反應。
視產生式X之鹵苯炔的方式而定，該方法在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、第三丁基甲基醚、甲基-乙基-酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯或芳族或脂族烴(例如甲苯、二甲苯、苯、己烷、戊烷或石油醚)之有機溶劑中及在-20℃至+10℃之溫度下進行，溫度可升高至周圍溫度或更高溫度以完成反應。
式(III)化合物可藉由以下步驟來分離：在水性介質中，例如在飽和氯化銨溶液中，使反應混合物中止；在諸如乙酸乙酯之溶劑中萃取產物；用例如鹽水及水洗滌溶劑萃取物；將其乾燥且蒸發去溶劑，獲得鹵基苯并降冰片二烯(III)，其可藉由自諸如己烷之溶劑中結晶而進一步純化。
鹵苯炔(X)可藉由在惰性溶劑存在下使式II化合物與有機金屬物質反應來獲得。
用於此反應步驟之較佳有機金屬物質為C1-6 烷基鋰或苯基鋰或C1-6 烷基鎂或苯基鎂鹵化物。氯化異丙基鎂為較佳。
式III化合物可以逐步程序形成，在第一步驟中形成鹵苯炔(X)且藉由隨後添加環戊二烯或藉由隨後添加至環戊二烯中而在第二步驟中形成式III化合物。鹵基苯(II)與有機金屬物質之第一步驟反應係在-78℃至0℃之溫度下進行、典型地在-20℃至-10℃下進行。在第一種情況下，隨後添加環戊二烯係在-20℃至+10℃下進行、典型地在-10℃至0℃下進行。藉由使混合物升溫至周圍溫度或較佳升溫至所用溶劑之回流溫度來促進反應。在第二種情況下，隨後添加至環戊二烯中係在20℃至100℃下進行、典型地在70℃至95℃下進行。再攪拌反應物1小時以完成轉化。
適合之溶劑包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、第三丁基甲基醚、己烷、石油醚、戊烷、苯、甲苯及二甲苯，較佳為甲苯、四氫呋喃或己烷。5-氯苯并降冰片二烯或5-溴苯并降冰片二烯接著可藉由在如上文所述之水性介質中中止而分離。
進行反應之惰性氛圍為例如氮氣氛圍。此類型之轉化描述於J. Coe,Organic Letters ,6,1589(2004 )或P. Knochel,Angew. Chem. 116,4464(2004 )中。
反應步驟b)：
適合之氧化劑為過甲酸、過乙酸或過氧化氫與諸如乙酸之有機酸的組合。在磷酸氫二鈉及乙酸酐存在下之過氧化碳醯胺亦為適於此氧化之系統。較佳氧化劑為間氯-過苯甲酸。適合於反應步驟b)之溶劑為例如氯仿、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或二噁烷。二氯甲烷為較佳。反應可在0℃至溶劑回流溫度之溫度下，較佳在20-30℃下進行。
式IV化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟c)：
為打開此環氧化物、重排及還原由該打開所形成之碳陽離子，可使用路易斯酸與氫化物來源之組合，諸如BH3 .DMS或BH3 .THF(做為路易斯酸，1.2-1.4當量)及NaBH4 或LiAlH4 (催化劑量，0.1-0.2當量，因為其可當場由第一步驟期間所形成之硼烷醇鹽再生)。另一方法為使用還原劑，其亦為路易斯酸，諸如DiBAl-H。另一可能性為單獨LiAlH4 ，因為其當場產生具有路易斯酸性之Al(III)物質。
較佳溶劑為THF、Et2 O、甲苯，視所用試劑而定。溫度可在-78℃至回流之範圍內變化。較佳方法為在回流Et2 O中使用LiAlH4 。
式V化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟d)：
將二級醇氧化為酮之方法描述於先前技術中，其中大多數方法適合於此特定轉化。
溫和斯文氧化(Swern oxidation)為在諸如三乙胺之有機鹼存在下使用乙二醯氯活化尤其為二甲亞碸之氧化劑將一級或二級醇氧化為醛或酮之化學反應。其可在諸如氯化烷烴之惰性溶劑中進行，且在最後添加鹼前溫度必須較佳維持在-78℃與-55℃之間。
反應步驟e)：
根據由H-D. Martin等人,Chem. Ber. 118 ,2514(1985 )，S.Hayashi等人,Chem. Lett. 1979 ,983或M. Suda,Tetrahedron Letters,22 ,1421(1981 )所述之程序或自其類推，藉由用當場產生之二鹵基亞甲基膦RP=C(Cl)Cl(其中R為三苯基、三C1-4 烷基或三-二甲胺)使式VI化合物進行維蒂希烯化(Wittig olefination)來獲得式VII化合物。
適合之溶劑為例如乙腈或CH2 Cl2 ，較佳為乙腈。
溫度可在周圍溫度與60℃之間變化，較佳為50-60℃之範圍，尤其為60℃。較佳膦為三苯基膦，其用量可為2.2-8當量，較佳為2.2當量。四氯化碳之用量可為1.5-5當量，較佳為1.5當量。比率CCl4 :PPh3 為1:2至1:1.7。反應亦可用氯仿替代四氯化碳進行。四氯化碳為較佳。
式VII化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟f1)：
自兩種方法變化形式步驟f1)至步驟g)及步驟f2)，變化形式步驟f1)至g)為較佳。方法中所用之包含鈀及至少一種配位體之催化劑一般將由鈀前驅物及至少一種適合之配位體形成。於該方法在溶劑中進行之情況下，錯合物通常將可溶於溶劑中。在此方法之上下文中，鈀錯合物明確地包括由環狀有機鈀化合物(「鈀環」)及二級膦配位體組成之錯合物。
鈀錯合物可以穩固、預形成之物質形式使用或可當場形成。典型地，其藉由使鈀前驅物與至少一種適合之配位體反應來製備。在不完全轉化之情況下，剩餘量之鈀前驅物或配位體可以不溶於反應混合物中之形式存在。
適用之鈀前驅物可選自乙酸鈀、氯化鈀、氯化鈀溶液、鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 或鈀-(二苯亞甲基丙酮)2 、鈀-肆(三苯基膦)、鈀/碳、鈀二氯-雙(苯甲腈)、鈀-(參-第三丁基膦)2 或鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 與鈀-(參-第三丁基膦)2 之混合物。
適用之配位體為例如三級膦配位體、N -雜環碳烯配位體及膦酸配位體。三級膦配位體一般具有兩個類型：單牙配位體及雙牙配位體。單牙配位體可佔據一個鈀配位點，而雙牙配位體佔據兩個配位點，因此能夠螯合鈀物質。
以下為三級膦、N -雜環碳烯及膦酸配位體以及具有二級膦配位體之鈀環的實例。
(A)單牙膦配位體：
三第三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基鏻(「P(tBu)3 HBF4 」)、參鄰甲苯基膦(「P(oTol)3 」)、參-環己基膦(「P(Cy)3 」)、2-二第三丁基-膦基-1,1'-聯苯(「P(tBu)2 BiPh」)、2-二環己基-膦基-1,1'-聯苯(「P(Cy)2 BiPh」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(「x-Phos」)及第三丁基-二-1-金剛烷基-膦(「P(tBu)(Adam)2 」)。
關於單牙膦配位體之更多資訊可見於US-2004-0171833中。
(B)雙牙三級膦配位體：
(B1)雙膦配位體：
(B1.1)二茂鐵基-雙膦配位體(「Josiphos」配位體)：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)-二茂鐵、(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二呋喃基膦基)二茂鐵基]乙基二-3,5-二甲苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基-二鄰甲苯基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P -甲基-P -異丙基-膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P -甲基-P -苯基-膦基)二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦
及其外消旋混合物，尤其為1-[2-(二第三丁基膦基)二茂鐵基]乙基-二鄰甲苯基膦、1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦及1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦之外消旋混合物。
(B1.2)聯萘-雙膦配位體：
2,2'雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(「BINAP」)、R-(+)-2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘(「Tol-BINAP」)、外消旋2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘(「外消旋Tol-BINAP」)。
(B1.3)9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基-膦基)-二苯并哌喃(「Xantphos」)。
(B2)胺基膦2配位體：
(B2.1)聯苯配位體：
2-二環己基膦基-(N,N -二甲基胺基)-1,1'-聯苯(「PCy2 NMe2 BiPh」)
2-二第三丁基膦基-(N,N -二甲基胺基)-1,1'-聯苯(「P(tBu)2 NMe2 BiPh」)。
(C)N -雜環碳烯配位體：
氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑鎓(「I-Pr」)、氯化1,2-雙(1-金剛烷基)-咪唑鎓(「I-Ad」)及氯化1,3-雙(2,6-甲基苯基)-咪唑鎓(「I-Me」)。
(D)膦酸配位體：
二第三丁基-膦氧化物。
(E)含有二級膦配位體之鈀環：
式(A-1)之錯合物
其中「norb」為降冰片基，及式(A-2)之錯合物
鈀錯合物(A-1)以代號「SK-CC01-A」描述於Synlett. ,2549-2552(2004)中。錯合物(A-2)以代號「SK-CC02-A」描述於Synlett. (同前 )中。
含有膦酸配位體之鈀錯合物之其他實例以代號「POPd」、「POPd2」及「POPD1」描述於J. Org. Chem. 66,8677-8681中。
含有N -雜環碳烯配位體之鈀錯合物的其他實例為萘醌-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「[Pd-NQ-IPr]2 」)、二乙烯基-四甲基矽氧烷-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-VTS-IPr」)、二氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-Cl-IPr」)、二乙酸1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-OAc-IPr」)、氯化烯丙基-1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀(「Pd-Al-Cl-IPr」)及式(A-3)化合物：
其中R5 為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。關於[Pd-NQ-IPr]2 、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr及Pd-Al-Cl-IPr之更多資訊可見於Organic Letters ,4,2229-2231(2002) 及Synlett .,275-278,(2005 )中。關於式(A-3)化合物之更多資訊可見於Organic Letters ,5,1479-1482(2003 )中。
單一鈀錯合物或不同鈀錯合物之混合物可用於製備通式(VIII)化合物之方法中。
尤其適用於形成鈀錯合物之鈀前驅物為選自以下之鈀前驅物：乙酸鈀、鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 、鈀-(二苯亞甲基丙酮)2 、氯化鈀溶液或鈀2 -(二苯亞甲基丙酮)3 與鈀-(參-第三丁基膦)2 之混合物。乙酸鈀尤其適用，氯化鈀亦適用。
使用至少一種配位體來形成鈀錯合物。通常，鈀錯合物具有至少一種選自單牙三級膦配位體、雙牙三級膦配位體及N -雜環碳烯配位體之配位體，及典型地至少一種選自二茂鐵基-雙膦配位體、聯萘-雙膦配位體及胺基膦配位體之配位體。
尤其適合的是含有至少一種選自以下之配位體的鈀錯合物：三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(oTol)3 、P(Cy)3 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)2 、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、外消旋1-[2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、dppf、1,1'-雙(二第三丁基膦基)-二茂鐵、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、外消旋1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、BINAP、Tol-BINAP、外消旋Tol-BINAP、Xantphos、PCy2 NMe2 BiPh、P(tBu)2 NMe2 BiPh、I-Pr、I-Ad及I-Me，以及式(A-3)之鈀錯合物，其中R5 為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
較佳為含至少一種選自以下之配位體的鈀錯合物：三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、外消旋1-[2-(二第三丁基-膦基)二茂鐵基]乙基二鄰甲苯基膦、dppf、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr。
特別受關注的是含有至少一種選自以下各組之配位體的鈀錯合物：
(i)三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、P(tBu)2 BiPh、P(Cy)2 BiPh、x-Phos、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr；
(ii)三第三丁基膦、P(tBu)3 HBF4 、PCy2 NMe2 BiPh及I-Pr；
(iii)三第三丁基膦及P(tBu)3 HBF4 ；及
(iv)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦及外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦。
較佳為含有作為配位體之PCy2 NMe2 BiPh、I-Pr、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦或外消旋1-[2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦的鈀錯合物。
較佳錯合物為前驅物為氯化鈀且配位體為(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦之錯合物。
製備式(II)化合物中使用催化量之鈀錯合物，通常相對於式(IV)化合物之莫耳比為1:10至1:10000，典型地比率為1:100至1:1000，例如1:500至1:700或約1:600。錯合物可預形成或當場由前驅物與配位體混合在一起而形成，兩者一般以等莫耳量或約等莫耳量使用。
用於反應步驟f)之尤其較佳鈀催化劑為Pd(OAc)2 (較佳負載為3-5 mol%，尤其為4 mol%)；選自Josiphos、DavePhos(例如2-二環己基膦基-2'-(N,N -二甲基胺基)聯苯)或Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)型之配位體，較佳為Josiphos型，尤其為Josiphos SL-J009-1，其為(2R )-1-[(1R )-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(較佳量為3-5 mol%，尤其為4.4 mol%)。
宜在0.9 MPa至1.1 MPa、較佳1 MPa至1.05 MPa之壓力下添加NH3 。
反應步驟較佳在80℃至150℃、較佳100℃至120℃之溫度，1.4 MPa至2.6 MPa、較佳1.5 MPa至2.2 MPa、尤其2.2 MPa之壓力下進行。較佳溶劑為醚，如二甲醚。
反應步驟g)：
式IX化合物為已知的且揭示於例如US-5,093,347中。
用於反應步驟g)之較佳鹼為胺，如三乙胺，或碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或NaOH，較佳為三乙胺或NaOH。
較佳溶劑為二甲苯、甲苯或氯苯。反應較佳在-10℃至90℃、較佳70℃至80℃之溫度下進行。
反應步驟f2)：
式IXa化合物描述於例如PCT/EP2009/067286中。
反應步驟f2)可在100℃至180℃之溫度下、較佳在130℃下進行。可在密封小瓶、敞口燒瓶中，在回流下或在微波照射下，較佳在密封小瓶中進行加熱。
可使用以下作為溶劑：醯胺(DMF、NMP)、醇(環己醇)、醚(二乙二醇二甲醚、二噁烷)、亞碸(DMSO)、烴(均三甲苯、甲苯)、腈(丁腈)及其混合物(甲苯/甲醇、甲苯/環己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水)，較佳為甲苯及二噁烷。
可使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)鹽作為銅來源。實例為Cu(0)粉、碘化銅(I)、噻吩羧酸銅(I)、銅(II)酞菁、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、五水合硫酸銅(II)及其混合物，較佳為氧化銅(II)及氯化銅(II)。
銅催化劑之用量可介於2 mol-%與330 mol-%之間，較佳為8-12 mol-%，尤其為10 mol-%。若使用Cu(0)，則該量較佳>100 mol%。有效催化一般需要配位體。實例為N,N' -二甲基伸乙基二胺、1,2-雙-二甲基胺基環己烷、1,2-二胺基環己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基胺基吡啶、1,2-雙(3-胺基丙基胺基)乙烷、三伸乙基四胺、二伸乙基三胺、參(2-胺基乙基)胺。較佳使用N,N' -二甲基伸乙基二胺。可使用碳酸鹽作為鹼，例如碳酸銫且較佳為碳酸鉀。一般在5-24小時後完成轉化。
製備實施例：
步驟a)：製備式IIIa之5-氯-1,4-二氫-1,4-亞甲基-萘：
將115 g 1-溴-2,3-二氯苯溶於470 g甲苯中且使溶液冷卻至-10℃。接著經30分鐘添加20%氯化異丙基鎂(309 g)之THF溶液且在-10℃下攪拌反應混合物1小時。經10分鐘添加新蒸餾之環戊二烯(44.5 g，1.3當量)。在周圍溫度下攪拌1小時後，將混合物加熱至回流。當轉化完成時，過濾反應混合物且用甲苯洗滌兩次。蒸發母液且獲得106 g棕色粗油狀物(產率：91.5%)。可藉由蒸餾或藉由CC(矽膠，洗提劑：Hept/TBME 19/1)純化該物質。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.08-6.97(m,3H,Ar-H);7.00-6.96(m,2H,乙烯基-H);4.32-4.31(m,1H);4.09-4.08(m,1H);2.46(dt,J =7.5 Hz,1.5 Hz,1H);2.41(dt,J =7.0 Hz,1.5 Hz,1H)。
步驟b)：製備式IVa化合物：
將10.6 g 5-氯-1,4-二氫-1,4-亞甲基-萘溶於200 ml CH2 Cl2 中且冷卻至0℃。經10分鐘添加用160 ml CH2 Cl2 稀釋之15 g間氯-過苯甲酸且在周圍溫度下攪拌反應混合物，直至起始物質完全轉化。將亞硫酸氫鈉溶液添加至反應混合物中且分離有機相。先後用NaHCO3 溶液與鹽水洗滌有機相，各一次。溶劑蒸發後，獲得12 g黏性黃色粗產物(產率：定量)。純化(CC，矽膠，洗提劑：19/1 Hept/EA)後，可獲得呈白色固體狀之化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.05-7.03(m,1H,Ar-H);6.97-6.89(m,2H,Ar-H);3.62-3.61(m,1H);3.39-3.37(m,2H);3.31-3.30(m,1H);2.19-2.11(m,2H);1.89(dt,J =9.2 Hz,1.7 Hz,1H);1.47(dt,J =8.8 Hz,1.1 Hz,1H)。
步驟c)：製備式Va之5-氯-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-9-醇：
以LiAlH4 為例：
在乾燥小瓶中且在周圍溫度下，在1 ml Et2 O中攪拌28 mg LiAlH4 (0.78 mmol，1當量)。向此混合物中緩慢添加式IVa化合物(150 mg，0.78 mmol，1當量)於4 ml Et2 O中之溶液。在16小時內將所得混合物加熱至回流，接著使其冷卻至周圍溫度。接著小心添加飽和氯化銨水溶液。接著分離兩相，用乙酸乙酯萃取水層，用飽和氯化銨水溶液洗滌合併之有機層，經固體硫酸鈉脫水，且在真空下濃縮。接著藉由矽膠管柱層析法，用庚烷/乙酸乙酯4/1洗提來純化粗產物。獲得105 mg式Va化合物(70%產率)。
以二異丁基-氫化鋁為例：
在氬氣氛圍下將0.6 g式IVa化合物溶於5 g甲苯中。使混合物冷卻至0℃且在0℃下經1小時添加2.5 g二異丁基-氫化鋁(1當量)。攪拌反應混合物，直至形成恆定量之產物。用AcOEt稀釋反應混合物，接著用冷的酸性水、水及鹽水萃取。用層析法(庚烷/AcOEt：4/1)純化所得粗油狀物。產率：50%。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.13-7.05 ppm(3H,m);3.87 ppm(1H,bs);3.41 ppm(1H,bs);3.19 ppm(1H,bs);2.15 ppm(2H,m);1.79 ppm(1H,d,J =4 Hz);1.32-1.15 ppm(2H,m)。
步驟d)：製備式VIa之5-氯-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-9-酮：
將1.8 g乙二醯氯(6.1當量)溶於35 ml CH2 Cl2 中且冷卻至-60℃。向此溶液中相繼添加以下試劑：1/經5分鐘加入溶於10 ml CH2 Cl2 中之2.2 g DMSO(12.2當量);2/經5分鐘加入溶於10 ml CH2 Cl2 中之460 mg式Va化合物且攪拌混合物15分鐘；3/用10 ml CH2 Cl2 稀釋之6.65 g三乙胺(27.8當量)且攪拌混合物5分鐘。添加完成後，將混合物自動加熱至周圍溫度。用CH2 Cl2 稀釋反應混合物，接著用水及鹽水洗滌。蒸餾出有機相，得到0.7 g粗黏性油狀物。經由急驟層析法(庚烷/AcOEt：95/5)純化產物。獲得0.4 g純物質，=>產率：88%。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.25-7.17(m,3H,Ar-H);3.61-3.60(m,1H);3.41-3.40(m,1H);2.27-2.21(m,2H);1.47-1.36(m,2H)。
步驟e)：製備式VIIa之5-氯-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘：
在周圍溫度下向50 g 5-氯-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-9-酮及520 ml乙腈之溶液中逐份添加157 g(2.2當量)PPh3 。接著經40分鐘饋入60 g CCl4 (1.5當量)。在60℃下加熱反應混合物且攪拌，直至完全轉化。蒸餾出反應混合物，得到259 g粗油狀物。
添加500 g冰水及500 ml CH2 Cl2 。相分離後，用CH2 Cl2 洗滌水相。用鹽水洗滌合併之有機相且蒸餾出有機相。
為純化粗油狀物，添加400 ml丙酮且在50℃下溶解該油狀物。藉由添加500 ml己烷，使產物沈澱。濾出產物且用150 ml己烷洗滌。蒸發母液且如先前所述再結晶；此操作重複兩次。總共獲得66.1 g棕色油狀物；後者稍後經二氧化矽(AcOEt/環己烷：1/9)純化，得到62.8 g式VIIa化合物。產率：93.2%。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.13-7.03(m,3H,Ar-H);4.18-4.17(m,1H);3.97-3.96(m,1H);2.15-2.07(m,2H);1.45-1.32(m,2H)。
步驟f1)：以5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來製備式VIII之9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基胺：
催化劑製備：將8.98 mg乙酸鈀(0.040 mmol)及22 mg Josiphos配位體(Josiphos SL-J009-1，(2R )-1-[(1R )-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(Solvias AG)，0.040 mmol)置於5 ml施蘭克管(Schlenk tube)中且用氬氣/真空變成惰性。添加2.5 ml二甲醚且攪拌催化劑15分鐘。
起始物質溶液：將608 mg 5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘(2 mmol)置於5 ml施蘭克管中且用氬氣/真空變成惰性。接著將2.5 ml經脫氣之二甲醚添加至起始物質中。
反應：將384 mg NaOtBu(4 mmol)置於50 ml不鏽鋼高壓釜中。將該高壓釜擰上且置於氬氣下。在恆定氬氣流下，將起始物質溶液轉移至高壓釜中，隨後轉移催化劑溶液。添加NH3 ，直至壓力達到1.05 MPa。將高壓釜加熱至105℃，壓力增加至1.6 MPa。反應32小時後，停止反應。藉由HPLC鑑別出79%產物。
式VIII化合物可類似地用5-氯-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來製備。
步驟g)：製備式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺：
將9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基胺(166 g，35%二甲苯溶液，0.25 mol)、三乙胺(28 g，0.275 mol)及二甲苯(13 g)裝入反應器中且將混合物加熱至80℃。經2小時添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(182 g，26%二甲苯溶液，0.25 mol)。轉化後，萃取產物，濃縮且在二甲苯/甲基環己烷之混合物中結晶。分離出83 g純產物。(純度：97%，產率：82%)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=8.12(bs,1H,NH);8.05(s,1H,Pyr-H);7.83-7.80(d,1H,Ar-H);7.19-7.15(t,1H,Ar-H);7.04(d,1H,Ar-H);7.02-6.76(t,1H,CHF2 );4.1(s,1H,CH);3.95-4.0(bs,4H,CH及CH3 );2.18-2.08(m,2H,CH2 );1.55-1.3(2m,2H,CH2 )。
步驟f2)：製備式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基)-醯胺：
用以下固體填充20 ml螺旋蓋小瓶：CuO(0.05 mmol，4.0 mg)、無水CuCl2 (0.05 mmol，6.7 mg)、K2 CO3 (2.0 mmol，277 mg)、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.1 mmol，193 mg)及5-溴-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘(1.0mmol，304mg)。添加磁力攪拌棒，且用N2 輕輕沖洗敞口小瓶。添加二噁烷(2mL)，隨後添加N,N' -二甲基伸乙基二胺(0.45mmol，48μl)。密封該小瓶且置於在130℃下預加熱之篩選區塊中。24小時後完成轉化。式I化合物之產率(HPLC分析)為70%。
反應可類似地使用5,9,9-三氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來進行。

Claims (8)

  1. 一種製備式I化合物之方法 該方法包含a)在惰性氛圍下使式II化合物 其中X為氯基或溴基，與有機金屬物質反應，形成式X之鹵苯炔 其中X為氯基或溴基；使由此形成之該式X之鹵苯炔與環戊二烯反應，形成式III化合物 其中X為氯基或溴基；b)在惰性溶劑存在下使該式III化合物與氧化劑反應，形成式IV化合物 其中X為氯基或溴基；c)在路易斯酸(Lewis acid)及氫化物來源存在下使該式IV化合物反應，形成式V化合物 其中X為氯基或溴基；d)在氧化劑、鹼及惰性溶劑存在下使該式V化合物反應，形成式VI化合物 其中X為氯基或溴基；e)在膦及四氯甲烷(CCl4 )或三氯甲烷(CHCl3 )存在下使該式VI化合物轉化為式VII化合物 其中X為氯基或溴基；及f1)在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使該式VII化合物與NH3 反應，形成式VIII化合物 及g)在鹼存在下使該式VIII化合物與式IX化合物反應 形成該式I化合物；或f2)在溶劑、鹼、銅催化劑及至少一種配位體存在下使該式VII化合物 其中X為氯基或溴基，與式IXa化合物反應 形成該式I化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含a)使其中X為溴基之如申請專利範圍第1項之式II化合物與式III化合物反應。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用間氯-過苯甲酸作為步驟b)中之氧化劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟c)中使用LiAlH4 作為該氫化物來源。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使該式VII化合物與NH3 反應，形成該式VIII化合物 及在鹼存在下使該式VIII化合物與式IX化合物反應 形成該式I化合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟e)中在三苯基膦及四氯化碳存在下使該式VI化合物轉化為該式VII化合物。
  7. 一種式IV化合物 其中X為氯基或溴基。
  8. 一種式V化合物 其中X為氯基或溴基。
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