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TWI473809B - 可作為腺苷ａａ受體之配位子的三唑基嘌呤氧化衍生物以及彼作為藥物上的應用 - Google Patents

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TWI473809B
TWI473809B TW99108187A TW99108187A TWI473809B TW I473809 B TWI473809 B TW I473809B TW 99108187 A TW99108187 A TW 99108187A TW 99108187 A TW99108187 A TW 99108187A TW I473809 B TWI473809 B TW I473809B
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amino
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TW99108187A
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TW201100425A (en
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Patrizia Minetti
Walter Cabri
Giovanni Piersanti
Giorgio Tarzia
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

可作為腺苷A 2A 受體之配位子的三唑基嘌呤氧化衍生物以及彼作為藥物上的應用
本發明關於新穎三唑基嘌呤衍生物，彼之製備方法及含有彼之醫藥組成物，其係用於治療神經性病症，以其抑制腺苷A2A 受體導致改進病患的健康狀態。
腺苷A2 為內源性調控劑，除了別的效果以外，其介導中樞神經系統、血管舒張及抑制血小板凝集的一般機能降下。
腺苷受體代表嘌呤核苷酸及已知為嘌呤受體的核苷受體族群的子類(P1)。迄今已知四種腺苷受體亞型(亦即A1 、A2A 、(高及低親和性)A2B 及A3 受體)。腺苷受體全部與G-蛋白偶合；A1 及A3 亞型與抑制G蛋白有關聯，且A2A 及A2B 亞型與刺激G蛋白有關聯。A1 及A3 受體的活化作用引起腺苷酸環化酶及磷脂酶C抑制作用，其抑制神經傳遞。A1 受體與適度表現在腦中的A3 受體相比係高度表現於腦中，尤其在海馬體、視丘、小腦及皮質中。A2A 及A2B 受體的活化作用引起腺苷酸環化酶及磷脂酶C活化作用，造成神經傳遞刺激作用。A2A 受體與多巴胺D2受體共同表現在腦中，尤其在紋狀體、嗅覺球節核(olfactory tubercle )及依核(nucleus accumbens)中，且涉及神經變性病理學。
A2A 受體係稠密地分布於中樞神經系統中(紋狀體、依核及嗅覺球節核)，該受體於其中扮演心境及運動活力調節的重要角色(Poulsen,S. A.等人之Bioorg. Med. Chem.,1998,6,619；Ongini,E.等人之Trends Pharmacol. Sci.,1996,17,364)。帕金森氏病(Parkinson’s disease)已經由多巴胺取代法治療超過30年(Cotzias,G. C.等人之N. Engl. J. Med.,1969,280,337)。然而，因為多巴胺取代劑的長期使用與嚴重的失能副作用有關聯，以運動困難最顯著(Chase T. N.,Neurology,1998,50,S17-S25)，所以非多巴胺能治療的單一藥物治療被判定為治療此一疾病的有希望對策(Brotchie,J. M.,Curr. Opin. Neurol.,1997,10,340)。而且，一些科學證據亦建議增加在紋狀體蒼白球(striatopallidal)路徑神經元中的腺苷A2A 受體合成與在帕金森氏病中長期的左旋多巴治療之後發展的運動困難有關聯(Calon,F.等人之Brain,2004,127,1075；Xiao,D.等人之J Neurosci.,2006,26,52,13548)。與低劑量L-DOPA結合的A2A 拮抗劑顯現類似於由全劑量L-DOPA所產生的抗帕金森氏病活性，而不加重異常的運動副作用(Tronci E.等人之Eur J. Pharmacol.,2007,566,94；Jenner P.,Expert Opin. Investig. Drugs,2005,14,6,729)。
腺苷亦與很多其他病理學有牽連，諸如癲癇症、大腦缺血預處理、睡眠及腦內的免疫反應(Brundege,J. M.等人之Adv. Pharma.,1997,39,353)。
作為抗糖尿病化合物的式A之咪唑並嘧啶衍生物揭示於US RE39112 E(Eisai Co.,Ltd.)中。
其中R 1 為
94%之該化合物(237個示例化合物中的223個)呈現含氟苯基部分作為R3 基團及/或在R1 基內的三級醇，暗示那些部分構成賦予活性的重要特色。
由申請者提出之專利(EP1412354)揭示賦予抗精神病性質的三唑基咪唑並吡啶及三唑基嘌呤衍生物。然而，本發明化合物中沒有任何一個曾被揭示或建議。
本發明提供具有腺苷A2A 抑制性質的式I之新穎化合物或其水合物或溶劑合物，以及包括此等化合物之組成物：
R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 、R6 及R8 在任何出現場合獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O；R5 、R7 及R9 在任何出現場合獨立為H或不存在；m、n及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；其光學活性形式，諸如鏡像異構物、非鏡像異構物及其外消旋物形式，及其醫藥上可接受之鹽；其先決條件係R4 、R6 及R8 不同時全為H。
吾等發現根據本發明製備的衍生物(I)為有用於治療疾病狀態、病症及病理學症狀之劑，其中調控A2A 受體活性會導致改進病患的健康。
本發明的具體例為用作為藥物之式I化合物。
在另一具體例中，該藥物被用於治療受基底神經節中的功能變更衍生之運動性病症影響的對象。
在又另一具體例中，該運動性病症係由涉及包含帕金森氏病、阿滋海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨爾頓氏病(Huntington’s disease)及威爾森氏病(Wilson’s disease)之疾病所組成。
在另一具體例中，式I化合物亦可用於製備供治療大腦缺血症及/或與神經變性過程有關聯的大腦缺血症之藥物。
術語〝烷基〞係指具有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳的烷基係以諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、新丁基、第三丁基、戊基、異戊基、正己基和類似物之基團示例。
術語〝烯基〞係指較佳地具有從2至12個碳原子，或較佳為2至6個碳原子(亦稱為〝低碳〞烯基)及具有至少1或2個烯基不飽和位置之直鏈或支鏈烯基。較佳的烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )、丙烯基(烯丙基，-CH2 CH=CH2 )和類似物。術語烯基包含具有〝順式〞及〝反式〞定向，或另外為〝Z〞及〝E〞之基。
術語〝環烷基〞係指具有單環或多縮合環之從3至10個碳原子之飽和或部分不飽和(亦即非芳族)碳環基團。C3 -C10 環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基、金剛烷基和類似物。
術語〝雜環烷基〞係指含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子的飽和或部分不飽和(亦即非芳族)5-、6-或7-員環，且該環可以低碳烷基、低碳烯基或芳基取代。較佳的雜環烷基包括吡咯啶基、哌啶基、哌基、酮哌基、2,5-二酮哌基、1-甲基哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑啶基、二氫吡唑基、吡唑啶基和類似物。
術語〝芳基〞係指具有單環(例如，苯基)或以側鏈方式連接或可稠合的多環之6至14個碳原子之芳族碳環基團。較佳的芳基包括苯基。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-R，其中R包括〝C1 -C6 烷基〞、〝C2 -C6 烯基〞、〝C3 -C10 環烷基〞及〝雜環烷基〞。
術語〝烷氧基烷基〞係指具有如上述定義之烷氧基取代基的如上述定義之烷基，包括2-乙氧基乙基、甲氧基甲基和類似物。
術語〝胺基〞係指基團-NRR’，其中各個R，R’獨立為H、〝烷基〞、〝烯基〞、〝環烷基〞、〝雜環烷基〞、〝芳基〞、〝雜芳基〞，且其中R及R’與彼等連接的氮原子可隨意地形成3至8-員如上述定義之雜環烷基。
術語〝胺烷基〞或〝胺基(C1 -C6 )烷基〞係指具有如上述定義之胺基取代基的如上述定義之烷基。
〝醫藥上可接受之鹽或錯合物〞係指以下鑑證之式(I)化合物的鹽或錯合物，其保留所欲之生物活性。此等鹽類的實例包括(但不限於此)以無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和類似物)所形成的酸加成鹽類及以有機酸(諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸、藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲烷磺酸及聚半乳糖醛酸)所形成的鹽類。當鹽具有單酸(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對-甲苯磺酸鹽或乙酸鹽)、氫形式的二酸(例如，硫酸氫鹽或琥珀酸鹽)或二氫形式的三酸(例如，磷酸二氫鹽或檸檬酸鹽)時，則使用至少1莫耳當量及經常使用莫耳過量之酸。然而，當希望諸如硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽之鹽類時，則通常使用適當且精確的化學當量之酸。
〝醫藥活性衍生物〞係指在一經投予病患時能夠直接或間接提供本文所揭示之活性的任何化合物。
根據式I之化合物可單獨或與更多醫藥劑組合使用，諸如L-DOPA。
本發明化合物可使用下列的通用方法及程序從可輕易取得的起始材料製備。應理解其中提供典型或較佳的實驗條件(亦即反應溫度、時間、試劑莫耳數、溶劑等)，亦可使用其他的實驗條件，除非有其他另外的陳述。最優的反應條件可隨所使用的特別反應物及溶劑而變動，但是此等條件可由熟諳此技藝者以慣例的最優化程序決定。
當本發明化合物被用作為藥物時，其典型地以醫藥組成物形式投予。由此，包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物因此亦在本發明的範圍內。此等組成物可以醫藥技藝中熟知的方式製備且包含至少一種活性化合物。熟諳此技藝者知道全部適合於調配醫藥組成物的各種此等載劑、稀釋劑或賦形劑化合物。
可將本發明化合物與習知使用的佐劑、載劑、稀釋劑或賦形劑一起安置成醫藥組成物及其單位劑量形式，且可以如下列此等形式使用，固體，諸如藥片或經填充之膠囊，或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑，或以該等填充之膠囊，全部皆口服使用，或具有非經腸(包括皮下使用)的無菌注射溶液形式。此等醫藥組成物及其單位劑型可包含以習知比例之成分，具有或不具有額外的活性化合物或要素，且此等單位劑型可含有任何適合的有效量之活性成分，相當於欲使用的意欲之日劑量範圍。本發明化合物通常係以〝醫藥有效量〞投予。實際投予的化合物量典型地由醫師按照相關環境來決定，包括欲治療之症狀、所選擇的投予途徑、所投予的實際化合物、藥物組合，年齡、體重及個別病患的反應、病患徵候的嚴重性和類似環境。有效劑量通常從0.01毫克/公斤至100毫克/公斤，較佳為0.05毫克/公斤至50毫克/公斤。組成物可個別投予病患或可與其他劑、藥物或激素組合投予。任何化合物的治療有效劑量可在細胞培養物檢定中或在動物模式中(經常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗或豬)初步評估。
可使用動物模式決定適當的濃度範圍及投予途徑。接著可使用此等資料決定在人類中有用的劑量及投予途徑。在計算人類等效劑量(human equivalent dose)(HED)時，建議使用由FDA在取自FDA的工業及評論家文件指南中所提供的轉換表。本發明的醫藥組成物可以各種途徑投予，包括口服、直腸、舌下、穿透皮膚、皮下、靜脈內、肌肉內、椎管內、腹膜內、鼻內及在外科手術之後在生病的組織上以局部投予。
取決於意欲之輸送途徑而定，化合物較佳地調配成非經腸、局部或口服組成物。用於口服投予的組成物可呈散裝的液體溶液或懸浮液形式，或散裝的粉末形式。然而，組成物更常以單位劑型呈現，以促成精確的給量。術語〝單位劑型〞係指適合於人類對象及其他哺乳類的單一劑量之物理分離單位，每個單位含有經計算與適合的醫藥賦形劑結合產生所欲治療效果的活性材料預定量。典型的單位劑型包括液體組成物的再填充、預測量之安瓶或注射器，或在固體組成物情況中的藥丸、藥片、膠囊或類似物。在此等組成物中，本發明化合物經常為少量組份(從約0.1至約50重量%或較佳從約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑及有助於形成所欲給量形式的加工助劑。
劑量治療可為單一劑量時間表或多重劑量時間表。
適合於口服投予的液體形式可包括具有緩衝劑、懸浮及分散劑、著色劑、調味劑和類似物之適合的水性或非水性媒劑。
固體形式可包括例如任何下列成分或本性類似的化合物：結合劑，諸如微結晶纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如藻酸、普莫膠(primogel)或馬鈴薯或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如，薄荷、柳酸甲酯或橘子香料。可將藥片根據熟諳醫藥實例技藝者熟知的方法包膜。
非經腸組成物典型地以可注射無菌食鹽水或以磷酸鹽緩衝之食鹽水或此技藝中已知的其他可注射載劑為主。如上所述，在此等組成物中的式I化合物典型為少量組份，經常在介於0.05與10重量%之範圍內，其餘為可注射載劑和類似物。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或從持續釋放藥物的輸送系統投予。代表性持續釋放材料的說明亦可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中的併入材料中發現。
用於口服投予或非經腸組成物的上述組份僅為代表而已。更多的材料以及加工技術和類似物陳述於Part 5 of Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition,2000,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中，將其併入以供參考。
本發明進一步的具體例為一種用於製備醫藥組成物之方法，其特徵在於將一或多種式(I)化合物與適合的賦形劑、穩定劑及/或醫藥上可接受之稀釋劑混合。
如上述所揭示，本發明化合物可用作為藥物，由於彼等用於治療病症的A2A 調控性質，其中此調控導致改進病患的健康。可特別治療遭受帕金森氏病、阿滋海默氏病、亨爾頓氏病、威爾森氏病、精神性病症、髓索異常表象(Hallervorden-Spatz disease)、進行性蒼白球萎縮及糖尿病之病患。
本發明的目的為含有如上所述之式I化合物與賦形劑及/或藥理上可接受之稀釋劑組合的醫藥組成物。
本發明進一步的具體例為一種製備如上述定義之式I化合物之方法。本發明化合物可以習知的合成方法製備且敘述於下。
方法A
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 、R5 、R7 及R9 為H；R6 及R8 在各出現場合獨立為H或羥基，彼等中至少一者為羥基；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n為1或2；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；及R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列反應之方法合成：將式II化合物：
其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R11 為N(R13 )2 ；R13 為苯甲基、p-(MeO)-苯甲基、p-(Cl)-苯甲基或p(Br)-苯甲基；R12 為Cl；與式III化合物：
R9 -(CHR8a )p -(CR6a R7 )m -(CR4 R5 )n -MgX　式III
其中：X為Cl或Br；R4 、R5 、R7 及R9 為H；R6a 及R8a 在各出現場合獨立為OH或H，彼等中至少一者為OH；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n為1或2；m+n+p4；在Fe(acac)3 的存在下及在非質子性溶劑中(諸如THF或NMP)於從0℃至室溫為範圍之溫度反應。
方法B
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 及R5 為H；R6 及R8 在各出現場合獨立為H或具有羰基意義之=O，以R6 及R8 中至少一者為具有羰基意義之=O；R7 及R9 在任何出現場合獨立為H或在攜帶該R6 或R8 基團之對應碳原子包含在羰基鍵中的清況中不存在；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n為1或2；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列反應之方法合成：將如上述定義之式II化合物與式IV化合物：
H-(CH2 )q -(CR6b R6c )r -(CH2 )s -MgX　式IV
其中X為Cl或Br；R6b 及R6c 在任何出現場合二者獨立為H，或在與彼等連接的碳原子一起形成以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團時，在出現場合中至少一者為以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團；q為包含在介於0與3之間的整數；r及s獨立為包含在介於1與3之間的整數；以q+r+s4；在Fe(acac)3 的存在下及在非質子性溶劑中(諸如THF或NMP)於從0℃至室溫為範圍之溫度反應。
方法C
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 為羥基或具有羰基意義之=O；R5 為H或在R4 為具有羰基意義之=O時不存在；R6 及R8 在各出現場合獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O，R7 及R9 在任何出現場合獨立為H或在攜帶該R6 或R8 基團之對應碳原子包含在羰基鍵中的清況中不存在；n為1；m及p獨立為包含在介於1與2之間的整數，以m+p3；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列步驟之方法合成：
a)　將式V化合物：
其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；與i-PrMgCl反應；
b)　在非質子性溶劑中(諸如THF)於從-78℃至室溫為範圍之溫度下當場添加式VI化合物：
H-(CHR8d )t -(CR6d R7d )s -CHO　式VI
其中R6d 及R7d 在任何出現場合獨立為H或OH，彼等中至少一者為H；或R6d 及R7d 在與彼等連接的碳原子一起時形成以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團；R8d 為H或羥基；s及t獨立為包含在介於1與2之間的整數；以s+t3。
方法D
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 及R5 為H；R6 及R8 在各出現場合獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O；R7 及R9 在任何出現場合獨立為H或在攜帶該R6 或R8 基團之對應碳原子包含在羰基鍵中的清況中不存在；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n為2；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列反應之方法合成：將式VII化合物：
其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；與式VIII化合物：
其中R6 在各出現場合獨立為H或羥基；u為等於或大於2之整數；在雙-三苯膦二氯化鈀、CuI及隨意地在三級胺(諸如三乙胺)的存在下及在極性溶劑中(諸如二噁烷)於從0℃至室溫為範圍之溫度反應。
方法E
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 、R6 及R8 在各出現場合獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O；R5 、R7 及R9 在各出現場合獨立為H或在攜帶該R4 、R6 或R8 基團之對應碳原子包含在羰基鍵中的清況中不存在；m、n及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列反應之方法合成：將如上述之式II化合物與式IX化合物：
其中R14 在各出現場合獨立為H或OH；R15 為H或OH；v2；在Hermann觸媒及乙酸鈉的存在下於極性溶劑中(諸如NMP)反應。
方法F
式(I)化合物，其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 及R5 為H；R6 及R8 在各出現場合獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O；R7 及R9 在各出現場合獨立為H或不存在；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n1；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；可藉由包含下列反應之方法合成：將如上述之式VII化合物與式X化合物：
R9 -(CHR8 )p -(CR6d R7a )m -(CR4 R5 )n -ZnBr　式X
其中R4 及R5 為H；R6d 及R7d 在各出現場合獨立為H或OH，彼等中至少一者為H；或R6d 及R7d 在與彼等連接的碳原子一起時形成以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團；R8 在各出現場合獨立為H或羥基；R9 為H；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n1；m+n+p4；在極性溶劑中(諸如THF)反應。
在所有該等轉變作用中，任何干擾反應性基團可受到保護及接著根據有機化學中所述(參閱例如：Greene T. W. and P. G. M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”,J. Wiley ＆ Sons,Inc.,3rd Ed.,1999)且為那些熟諳此技藝者熟知的完整建立之程序去保護。
縮寫：
AcOEt：乙酸乙酯
atm：大氣壓
bs：寬單重峰
DCM：二氯甲烷
DMEM：經Dulbecco氏修改之eagle氏培養基
DMSO：二甲亞碸
EDTA：乙二胺四乙酸
Et2 O：二乙醚
FBS：胎牛血清
MeOH：甲醇
MgCl2 ：二氯化鎂
MS：質譜
Na2 SO4 ：硫酸鈉
NEt3 ：三乙胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
PBS：以磷酸鹽緩衝之食鹽水
PCC：氯鉻酸吡錠
RP-HPLC：反相高性能液相層析術
Rt：滯留時間
RT：室溫
TfOH：三氟甲烷磺酸
一般備註：1 H光譜係在如指示之CDCl3 或DMSO-d6 溶液中以Bruker儀器在200 MHz下記錄。化學位移值係以ppm及以Hz計之偶合常數提供。快速管柱層析術係使用矽膠(Merck 230-400網目)進行。手性層析術係使用與Vis-UV SPD 10A Shimadzu偵測器及Shimadzu C-R6A chromatopak積分器連接的HPLC Shimadzu LC-10AS層析儀執行。靜止相係由Daicel Chemical Industries(Chiral France)的0.46公分直徑，25公分長度之Chiralpak AD-H管柱[塗佈在5毫米矽膠上的直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)]所組成。移動相係由正己烷/2-丙醇：9/1之所組成，在等於1毫升/分鐘之流動下，λ=289奈米。
實例1
4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(ST4023)
步驟A：4-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-1-醇
將NEt3 (4.9毫升，34.5毫莫耳)及丁-3-炔-1-醇(1.1毫升，25.63毫莫耳)添加至二噁烷(93毫升)中的6-氯-2-碘-9-甲基-9H-嘌呤(6.8公克，23.3毫莫耳)、CuI(454毫克，2.23毫莫耳)及雙-三苯膦二氯化鈀(811毫克，1.15毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除。將水(50毫升)添加至所獲得的深色殘餘物中。將水相以DCM(3×100毫升)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將殘餘物以快速層析術(DCM/MeOH：94/6)純化，得到灰白色沉澱物。
產率：77%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 2.67(t,2H,J=6.82Hz),3.68(t,2H,J=6.82Hz),3.86(s,3H),5.01(bs,1H),8.68(s,1H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 23.33,30.63,59.62,80.55,88.11,130.42,144.73,148.86,149.28,152.79。
MS(ESI)m/e: 237-239(M+H)+
步驟B：4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-1-醇
將30% w/w之氨水溶液(8毫升)添加至二噁烷(4毫升)中的4-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-1-醇(650毫克，2.74毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在70℃的熱壓器中攪拌隔夜。將溶液在50℃之大氣壓力下蒸發，以移除氨。將反應混合物在室溫下維持2小時，得到白色沉澱物。將固體過濾且在真空下乾燥。
產率：78%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 2.52(t,2H,J=6.82Hz),3.58(dt,2H,J=6.82Hz,J=5.5Hz),3.68(s,3H),4.90(t,1H,J=5.5Hz),7.25(bs,2H),8.09(s,1H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 23.24,29.84,59.95,82.23,83.46,118.51,142.58,146.01,150.38,156.05。
MS(ESI)m/e: 218(M+H)+
步驟C：4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇
將10%鈀/石墨(1.35公克，20重量%)添加至乙醇(30毫升)中的4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-1-醇(1.5公克，6.88毫莫耳)之溶液中。將混合物在4大氣壓氫氣下於50℃的熱壓器中攪拌16小時。將觸媒經由小型矽藻土(Celite)墊過濾且將所獲得的溶液在減壓下蒸發，得到殘餘物，以未進一步純化而用於下列反應中。
產率：70%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 1.49(m,2H),1.70(m,2H),2.55(t,2H),3.39(m,2H),3.67(s,3H),4.34(bs,1H),7.01(s,2H),7.97(s,1H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 25.54,29.68,32.85,39.04,61.09,117.39,141.33,151.04,156.05,164.93。
MS(ESI)m/e: 222.0(M+H)+
步驟D：4-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇
將溴(0.4毫升，6.8毫莫耳)在-14℃逐滴添加至溶解在二噁烷(5毫升)與乙酸鹽緩衝液pH 4(2.5毫升)(藉由將4公克乙酸鈉溶解在100毫升水中及以冰醋酸調整至pH 4而獲得)之混合物中的4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(250毫克，1.13毫莫耳)中。將反應在此溫度攪拌10分鐘及接著在室溫攪拌15分鐘。將過量溴以偏亞硫酸氫鈉消除且將反應以添加Na2 CO3 飽和溶液達到pH 8。將水相以DCM(6×10)萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，以未進一步純化而用於下列反應中。
步驟E：4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(ST4023)
將Cs2 CO3 (5.9公克，18.24毫莫耳)及接著1H-1,2,3-三唑(1.2公克，1.0毫升，17.2毫莫耳)添加至無水DMF(20毫升)中的4-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(1.4公克，4.56毫莫耳)之溶液中。將混合物在90℃攪拌隔夜。將溶劑在減壓下移除，得到殘餘物，將其以快速層析術(DCM/MeOH：93/7)純化。
產率：30%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 1.46(m,2H),1.73(m,2H),2.67(t,2H,J=7.5Hz),3.38(m,2H),3.76(s,3H),4.38(bs,1H),7.38(s,2H),8.31(s,2H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 25.43,30.65,32.80,39.15,61.04,114.92,138.06,141.42,151.14,156.17,166.17。
MS(ESI)m/e: 289(M+H)+
實例2
4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(ST3932)
步驟A：4-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-2-醇
將三乙胺(4.9毫升，34.5毫莫耳)及丁-3-炔-2-醇(1.1毫升，25.63毫莫耳)添加至二噁烷(93毫升)中的6-氯-2-碘-9-甲基-9H-嘌呤(6.8公克，23.3毫莫耳)、CuI(454毫克，2.23毫莫耳)及雙-三苯膦二氯化鈀(811毫克，1.15毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將揮發物在減壓下移除。將水(50毫升)添加至所獲得的深色殘餘物中。將水相以DCM(3×100毫升)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將殘餘物以快速層析術(DCM/MeOH：94/6)純化。
產率：77%
1 H NMR(CDCl3 )δ: 1.62(d,3H,J=6.67Hz),3.95(s,3H),4.81(q,1H,J=6.64),8.17(bs,1H)。
13 C NMR(CDCl3 )δ: 23.52,29.72,57.31,81.41,89.94,130.59,144.75,148.20,149.21,152.65。
MS(ESI)m/e: 237-239(M+H)+
步驟B：4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-2-醇
將30% w/w之氨水溶液(60毫升)添加至二噁烷(30毫升)中的4-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-2-醇(4.8公克，20.34毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在70℃的熱壓器中攪拌隔夜。將溶液在50℃的大氣壓力下及接著在減壓下蒸發。將殘餘物以快速層析術(DCM/MeOH：97/3)純化。
產率：78%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 1.42(d,3H,J=6.67Hz),3.75(s,3H),4.61(q,1H),5.71(bs,1H),7.42(bs,2H),8.17(s,1H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 24.75,29.89,56.83,83.14,87.63,130.01,142.74,145.65,150.28,156.07。
MS(ESI)m/e: 218(M+H)+
步驟C：4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇
將4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-3-炔-2-醇(1.5公克，6.88毫莫耳)放入具有乙醇(30毫升)的熱壓器中且添加10%鈀/石墨(0.350公克，20重量%)。將混合物在4大氣壓氫氣下及50℃攪拌隔夜。將觸媒經由矽藻土濾除且將所得溶液在減壓下蒸發，得到殘餘物，使用沒有任何進一步純化的該殘餘物。
產率：70%
1 H NMR(CD3 OD)δ: 1.21(d,3H,J=6.32Hz),1.9(m,2H),2.85(m,2H),3.35(bs,2H),3.84(s,3H),3.89(m,1H),8.00(s,1H)。
13 C NMR(CD3 OD)δ: 22.01,28.72,34.97,37.72,66.89,116.59,141.54,150.37,155.56,165.42。
MS(ESI)m/e: 222(M+H)+
步驟D：4-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇
將溴(2.1毫升，41毫莫耳)在-14℃下逐滴添加至MeOH/THF(20毫升，1/1)與乙酸鹽緩衝液pH=4(10毫升)之混合物中的4-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(800毫克，3.60毫莫耳)之溶液中。該緩衝液係藉由將4公克乙酸鈉溶解在100毫升水中及經由添加冰醋酸調整至pH 4而獲得。將反應在此溫度攪拌10分鐘及接著在室溫攪拌10分鐘。將過量溴以添加偏亞硫酸氫鈉中止且將反應以添加Na2 CO3 飽和溶液達到pH 8。將有機相在減壓下蒸發，得到固體，將其過濾且使用沒有任何未進一步純化的該過濾物。
產率：76%
步驟E：4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(ST3932)
將Cs2 CO3 (5.9公克，18.24毫莫耳)及接著1H-1,2,3-三唑(1.2公克，1.0毫升，18.24毫莫耳)添加至無水DMF(20毫升)中的4-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(1.4公克，4.56毫莫耳)之溶液中。將混合物在90℃攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，得到殘餘物，將其以快速層析術(DCM/MeOH：93/7)純化。
產率：27%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 1.09(d,3H,J=6.2Hz),1.78(m,2H),2.72(m,2H),3.66(m,1H),3.77(s,3H),4.45(bs,1H),7.32(bs,2H),8.29(s,2H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 24.0,30.6,35.9,38.5,66.2,114.9,138.0,141.4,151.2,156.2,166.4。
MS(ESI)m/e: 289(M+H)+
實例3
(S)-4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(ST5748)
此化合物係根據實例2所述之程序而製備，在步驟1中使用(S)-(-)-丁-3-炔-2-醇代替其外消旋物。在步驟E中，將粗反應混合物以快速層析術(DCM/MeOH：95/5)純化。
HPLC：Rt：29分鐘
實例4
(R)-4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇(ST5749)
此化合物係根據實例2所述之程序而製備，在步驟1中使用(R)-(-)-丁-3-炔-2-醇代替其外消旋物。在步驟E中，先將粗反應混合物以快速層析術(DCM/MeOH：95/5)純化。
HPLC：Rt：26分鐘
實例5
1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(ST3829)
步驟A：1-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇
將氯化異丙基鎂(8毫升，15.12毫莫耳)添加至-78℃及氮氣下在無水THF(48毫升)中的6-氯-2-碘-9-甲基-9H-嘌呤(3.7公克，12.6毫莫耳)之溶液中。在30分鐘之後，在-78℃逐滴加入丁醛(1.7毫升，16.38毫莫耳)。將反應混合物在-78℃攪拌8小時且接著允許溫熱至室溫隔夜。將反應以NH4 Cl飽和溶液中止。將水相以DCM萃取(3次)。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將殘餘物以快速層析術(DCM/MeOH：98/2至DCM/MeOH：96/4)純化。
產率：59%
1 H NMR(CD3 OD)δ: 0.96(t,3H,J=7.34),1.45(m,2H),1.86(m,2H),3.95(s,3H),4.83(t,1H,J=6.5),8.47(s,1H)。
13 C NMR(CD3 OD)δ: 12.85,18.41,29.22,38.90,73.80,129.13,147.46,149.6,152.53,166.27。
MS(ESI+): 241-243(M+H)+
步驟B：1-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇
將30% w/w之氨水溶液(20毫升)添加至二噁烷(10毫升)中的1-(6-氯-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(1.8公克，7.47毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在70℃的熱壓器中攪拌隔夜。將溶液在50℃的大氣壓力下及接著在減壓下蒸發。將殘餘物以快速層析術(DCM/MeOH：95/5)純化。
產率：80%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 0.93(t,3H,J=7.06),1.40(m,2H),1.78(m,2H),3.77(s,3H),4.48(m,1H),4.84(d,1H),7.31(s,2H),8.12(s,1H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 14.95,19.37,30.29,39.99,73.86,118.35,142.33,151.18,156.52,166.43。
MS(ESI+): 222(M+H)+
步驟C：1-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇
將溴(3.6毫升，70.4毫莫耳)在-14℃逐滴添加至溶解在MeOH(20毫升)、THF(20毫升)與乙酸鹽緩衝液pH 4(20毫升)(藉由將4公克乙酸鈉溶解在100毫升水中及以冰醋酸調整至pH 4而獲得)之混合物中的1-(6-胺基-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(1700毫克，7.69毫莫耳)中。將反應在此溫度下攪拌15分鐘及接著在室溫攪拌10分鐘。將過量溴以偏亞硫酸氫鈉消除且將反應以添加Na2 CO3 飽和溶液達到pH 8。將有機溶劑在減壓下蒸發，得到固體，將其過濾且以未進一步純化而用於下列反應。
產率：82%
步驟D：1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(ST3829)
將Cs2 CO3 (5.9公克，18.24毫莫耳)及接著1H-1,2,3-三唑(1.2公克，1.0毫升，18.24毫莫耳)添加至無水DMF(20毫升)中的1-(6-胺基-8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)-丁-1-醇(1.4公克，4.56毫莫耳)之溶液中。將混合物在90℃攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，得到殘餘物，將其以快速層析術(DCM/MeOH：93/7)純化。
產率：30%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 0.92(t,3H,J=7.18),1.40(q,2H,J=8.2),1.75(m,2H),3.86(s,3H),4.50(m,1H),4.88(d,1H),7.58(bs,1H),8.37(s,2H)。
13 C NMR(DMSO-d6 )δ: 14.94,19.37,31.34,39.88,74.06,115.90,138.63,142.27,151.42,156.64,167.72。
MS(ESI+): 289(M+H)+
實例6
1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-1-酮(ST4208)
將MnO2 (439毫克，5.04毫莫耳)添加至室溫下在DCM(4毫升)中的1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇(51毫克，0.2毫莫耳)之溶液中。將所得不均勻溶液攪拌隔夜。在經由矽藻土墊過濾之後，將溶劑在減壓下移除，以供給成為白色粉末的所欲產物。
產率：40%
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 8.4(s,2H),7.7(bs,2H),3.9(s,3H),3.14(t,2H),1.66(m,2H),0.95(t,3H)。
ESI-MS(m/z): 287.1(M+H)+
實例7
4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-酮(ST4206)
將分子篩4埃(100毫克)及PCC(59毫克，0.273毫莫耳)在0℃添加在DCM(1.2毫升)中的4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-醇(25毫克，0.086毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時,接著在0℃以Et2 O稀釋且攪拌30分鐘。將所得懸浮液經由矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術(DCM至DCM/MeOH：95/5)純化，以供給白色粉末。
產率：37%
1 H NMR(CD3 CN)δ: 8.1(s,2H),5.9(bs,2H),3.8(s,3H),3.07(t,2H),2.9(t,2H),2.2(s,3H)。
ESI-MS(m/z): 287.1(M+H)+
另外，4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-酮可從包含如上述及如下述之方法B的方法所獲得的先進中間物製備。
製備作用1
4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-酮(ST4206)
步驟A：二苯甲基-{9-甲基-2-[2-(2,5,5-三甲基-[1,3]二噁烷-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基}-胺
i)將1,2-二溴乙烷(770微升，8.9毫莫耳)添加至在惰性氣體(Ar)中於THF(75毫升)中的Mg(3.1公克，127.5毫莫耳)之懸浮液中。接著添加在THF(75毫升)中的2-(2-溴乙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(8.0毫升，42.5毫莫耳)及1,2-二溴乙烷(3.08毫升，36毫莫耳)之溶液，且在放熱反應完成之後，將所得反應混合物加熱至50℃經1小時。
ii)將Fe(acac)3 (315毫克，0.89毫莫耳)添加至THF(115毫升)及NMP(28.5毫升)中的二苯甲基-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-胺(3.24公克，8.9毫莫耳)之溶液中，且將所得反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將從步驟A(i)所獲得的140毫升新鮮製備之試劑添加至反應混合物中且維持攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除，將粗反應混合物倒入水中且以AcOEt的方式萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑之後，以定量獲得成為棕色油的所欲加成物。
1 H NMR(CDCl3 )δ: 0.85(s,3H),1.00(s,3H),1.30(s,3H),1.89-2.00(m,2H),2.85-2.91(m,2H),3.47-3.61(m,4H),3.80(s,3H),4.91(brs,2H),5.40(brs,2H),7.2-7.4(m,10H),7.66(s,1H)。
ESI-MS(m/z): 486(M+H)+
步驟B：二苯甲基-{8-溴-9-甲基-2-[2-(2,5,5-三甲基-[1,3]二噁烷-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基}胺
將溴(0.89毫升，17.5毫莫耳)在0℃逐滴添加至MeOH/THF(1/1)與乙酸鹽緩衝液pH=4(10毫升)之20毫升混合物中的二苯甲基-{9-甲基-2-[2-(2,5,5-三甲基-[1,3]二噁烷-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基}-胺(1.7公克，3.50毫莫耳)之溶液中。該緩衝液係藉由將4公克乙酸鈉溶解在100毫升水中及經由添加冰醋酸調整至pH 4而獲得。將反應在室溫下攪拌2小時。將過量溴以添加偏亞硫酸氫鈉中止且將反應以添加Na2 CO3 飽和溶液達到pH 8。將有機溶劑在減壓下蒸發，得到固體，將其過濾且沒有任何進一步純化而用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 )δ: 0.85(s,3H),1.00(s,3H),1.30(s,3H),1.89-2.00(m,2H),2.82-2.89(m,2H),3.47-3.61(m,4H),3.75(s,3H),4.91(bs,2H),5.40(bs,2H),7.20-7.40(m,10H)。
ESI-MS(m/z): 564-566(M+H)+
步驟C：二苯甲基-{9-甲基-8-[1,2,3]-三唑-2-基-2-[2-(2,5,5-三甲基-[1,3]二噁烷-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基}-胺
將K2 CO3 (0.72公克，5.2毫莫耳)及接著1H-1,2,3-三唑(362毫克，5.2毫莫耳)添加至無水DMF(20毫升)中的二苯甲基-{8-溴-9-甲基-2-[2-(2,5,5-三甲基-[1,3]二噁烷-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基}胺(1.9公克，3.50毫莫耳)之溶液中。將混合物在100℃攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，得到殘餘物，將其以快速層析術(DCM/MeOH：93/7)純化。
產率：30%
1 H NMR(CDCl3 )δ: 0.85(s,3H),1.00(s,3H),1.30(s,3H),1.89-2.00(m,2H),2.79-2.83(m,2H),3.47-3.61(m,4H),3.90(s,3H),4.91(brs,2H),5.40(bs,2H),7.2-7.4(m,10H),8.00(s,2H)。
MS(ESI) m/e: 553(M+H)+
步驟D：4-(6-胺基-9-甲基-8-[1,2,3]-三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-酮(ST4206)
將從步驟C所獲得的中間物使用標準的TfOH條件去保護，在矽膠上的層析術之後，允許以定量獲得所欲加成物。
1 H NMR(CD3 CN)δ: 8.10(s,2H),5.90(bs,2H),3.80(s,3H),3.07(t,2H),2.90(t,2H),2.20(s,3H)。
ESI-MS(m/z): 287(M+H)+
再者，4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)-丁-2-酮可從包含如上述及如下述之方法E的方法所獲得的先進中間物製備。
製備作用2
將Hermann觸媒(8毫克，0.008毫莫耳，0.08當量)、Bu4 NBr(8毫克，0.025毫莫耳，0.25當量)、NaOAc(9毫克，0.11毫莫耳，1.1當量)及3-丁烯-2-醇(13微升，0.15毫莫耳，1.5當量)添加至NMP(1毫升)中的(2-氯-9-甲基-8-[1,2,3]-三唑-2-基-9H-嘌呤-6-基)-雙-(4-甲氧基苯甲基)-胺(49毫克，0.10毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物加熱至100℃經16小時，且添加更多相同比例的Hermann觸媒、Bu4 NBr及NaOAc與另外3當量3-丁烯-2-醇。在冷卻至室溫之前，在140℃持續攪拌22小時。將所得粗懸浮液以AcOEt稀釋且將固體濾除。將有機相以H2 O清洗且接著經Na2 SO4 乾燥。在真空下移除溶劑且經由製備性薄層層析術純化，允許獲得成為白色固體的所欲4-{6-[雙-(4-甲氧基苯甲基)-胺基]-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基}-丁-2-酮。
產率：42%
1 H NMR(CDCl3 )δ: 2.12(s,3H),2.94(t,2H),3.16(t,2H),3.78(s,6H),3.94(s,3H),4.85(bs,2H),5.39(bs,2H),6.82(d,4H),7.18(d,4H),7.94(s,2H)。
生物學
本發明化合物係在競爭結合檢定中測試彼等抑制A2A 受體之能力。
實例8
A2A 受體抑制作用
方法
HEK293細胞培養物及細胞膜製備作用
將穩定地表現人類腺苷A2A 受體基因之HEK293細胞(Perkin Elmer,Boston,MA,USA,cat. RBHA2AC)在5% CO2 氣體中於37℃生長在Falcon燒瓶中以10% FBS(Cambrex)、1毫莫耳/公升之丙酮酸鈉(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO,USA)、0.4毫克/毫升之G418(Sigma-Aldrich)補充之DMEM(Cambrex,Verviers,Belgium)中。將用於放射配位子結合實驗的細胞以80%匯流液收集在含有2毫莫耳/公升之EDTA的5毫莫耳/公升之Tris-HCl(Sigma-Aldrich)(pH 7.4)中，計數，在PBS(Cambrex)中清洗，再懸浮在含有50毫莫耳/公升之Tris-HCl(pH 7.4)、10毫莫耳/公升之MgCl2 (Sigma-Aldrich)的培育緩衝液A中且使用Ultra Turrax T25均質化。將細胞膜再一次離心且均質化，並將最後細胞沉澱物貯存在-80℃，直到使用為止。在競爭結合檢定之前，將細胞沉澱物以所欲蛋白質濃度再懸浮在緩衝液A中且將細胞膜懸浮液在37℃以2 U/毫升之腺苷脫胺基酶(ADA,Sigma-Aldrich)培育30分鐘，以移除內源性腺苷。
蛋白質濃度及競爭結合檢定
細胞膜懸浮液的蛋白質濃度係使用以牛白蛋白作為標準的Bradford方法(Pierce,Rockford,IL,USA)測定。競爭結合實驗係藉由如下方式執行：將細胞膜(5-10微克蛋白質/樣品)在各種濃度(從10-5 至10-11 莫耳/公升為範圍)的試驗及參考化合物存在下在96-槽孔濾板(MultiScreen system,cat. MAFBN0B10,Millipore,Billerica,MA,USA)中以單一濃度之A2A 拮抗劑[3 H]ZM241385(Biotrend,Cologne,Germany)(2毫微莫耳/公升)在4℃培育1小時，該每槽孔具有200微升總體積之適當緩衝液(50毫莫耳/公升之Tris-HCl(pH 7.4)、10毫莫耳/公升之MgCl2 )。非特異性結合係在10微莫耳/公升之冷ZM241385(Tocris,Ellisville,MO,USA)存在下測定。在培育結束時，經結合及游離之放射配位子係藉由將96-槽孔濾板使用Millipore過濾裝置(MultiScreen HTS真空歧管)過濾而分離。接著將濾板以冰冷緩衝液(50毫莫耳/公升之Tris-HCl(pH 7.4))清洗數次，並在添加30微升/槽孔之OptiPhase SuperMix閃爍雞尾酒(Perkin Elmer)之後，使用MicroBeta計數器(Perkin Elmer)測量經濾板結合之放射活性。以JANUS自動化工作站(Perkin Elmer)重複執行四次實驗。
數據係以GraphPad PRISM商業軟體的非線性回歸分析法分析且以IC50 表示，將其定義成抑制50%之[3 H]ZM241385結合的化合物濃度。抑制結合常數(Ki)值係從IC50 值根據Cheng and Prusoff方程式Ki=IC50 /(1+[C]/Kd)計算，其中[C]為放射配位子濃度及Kd為其解離常數。
結果
所有測試化合物在結合A2A 受體檢定中證實具有高活性(表1)。
實例9
A1 受體抑制作用
方法
競爭結合實驗係藉由如下方式執行：將來自以人類腺苷A1受體穩定轉染之CHO-K1細胞的細胞膜(cat. ES-010-M400UA,Perkin Elmer,Boston,MA,USA)(5-10微克蛋白質/樣品)在各種濃度(從10-5 至10-10 M為範圍)的冷DPCPX、ST4206及ST4208存在下在96-槽孔濾板(MultiScreen system,cat.#MAFBN0B10,Millipore,Billerica,MA,USA)中以單一濃度之[3 H]DPCPX(1.7毫微莫耳/公升)(Perkin Elmer)在25℃培育60分鐘，該每槽孔具有200微升總體積之25毫莫耳/公升之Hepes、5毫莫耳/公升之MgCl2 、1毫莫耳/公升之CaCl2 、100毫莫耳/公升之NaCl(pH 7.4)(全部皆來自Sigma-Aldrich)。非特異性結合係在250微莫耳/公升之冷DPCPX(8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤，Sigma-Aldrich)存在下測定。在培育結束時，經結合及游離之放射配位子係藉由將96-槽孔濾板使用Millipore過濾裝置(MultiScreen HTS真空歧管)過濾而分離。將濾板以冰冷緩衝液(50毫莫耳/公升之Tris-HCl(pH 7.4))清洗數次，並在添加30微升/槽孔之OptiPhase SuperMix閃爍雞尾酒(Perkin Elmer)之後，使用MicroBeta計數器(Perkin Elmer)測量經濾板結合之放射活性。
數據係以GraphPad PRISM商業軟體的非線性回歸分析。將數據以引起一半的控制值最大抑制作用的試驗化合物濃度表示(IC50 )。抑制結合常數(Ki)值係從IC50 值根據Cheng and Prusoff方程式Ki=IC50 /(1+[C]/Kd)計算，其中[C]為放射配位子濃度及Kd為其解離常數。
結果
將經測試化合物結合之A1 腺苷受體以Ki值記錄於表2。
實例10
cAMP抑制作用
測試本發明化合物以評定彼等抑制由A2A 促效劑5’-N-乙基羧醯胺基腺苷(NECA)所誘發之cAMP累積的能力。
方法
cAMP定量測定係以根據製造商指示的酵素免疫檢定系統(cat. RPN2255,Amersham Biosciences)執行。將穩定地表現人類腺苷A2A 受體基因之HEK293細胞(Perkin Elmer,Boston,MA,USA,cat. RBHA2AC)在5% CO2 氣體中於37℃生長在Falcon燒瓶中以10% FBS(Cambrex)、1毫莫耳/公升之丙酮酸鈉(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO,USA)及0.4毫克/毫升之G418(Sigma-Aldrich)補充之DMEM(Cambrex,Verviers,Belgium)中。在暴露試驗化合物之前，將細胞以103 細胞/槽孔之濃度覆蓋在96-槽孔盤上48小時。在以化合物刺激細胞之前，將細胞在37℃以0.5毫莫耳/公升之磷酸二酯酶抑制劑Ro 20-1724(Sigma-Aldrich)及以2 U/毫升之腺苷脫胺基酶(ADA,Sigma-Aldrich)處理10分鐘。接著將培養基在37℃以含有純量濃度之試驗化合物(10-10 -10-4 莫耳/公升)的新鮮培養基交換，並在10分鐘之後，添加100毫微莫耳/公升之NECA。在20分鐘之後萃取cAMP且定量。
數據係以GraphPad PRISM商業軟體的非線性回歸分析法分析。記錄引起一半的控制值最大抑制作用的試驗化合物濃度(以GraphPad Prism軟體計算之IC50 )(四次獨立實驗的平均±SEM)。
結果
所有化合物導致有效抑制由促效劑誘發之cAMP累積(表3)且如預期表現為A2A 受體拮抗劑。
實例11
為了評估本發明化合物的選擇性輪廓，將該等化合物中的三個(ST3829、ST3932及ST4023)亦以彼等對51種不同受體之群組的親和性特徵化。大多數的51種檢定為下列類型之人類重組受體：屬於非肽受體家族的腺苷、腎上腺素、大麻素、多巴胺、GABA、組織胺、褪黑激素、蕈毒素、前列腺素類及羥色胺受體；屬於肽受體家族的血管收縮素-II、舒緩素、趨化激素、膽囊收縮素、內皮素、甘丙胺素、黑素皮質素、神經激肽、神經肽Y、神經調整素、類鴉片和類鴉片類似物、體抑素、血管活性腸肽及血管加壓素受體；屬於離子通道家族的Ca2+ 通道、K+ 通道及Na+ 通道；及屬於胺運輸受體家族的多巴胺、去甲腎上腺素及羥色胺。該三種化合物係以10μM濃度測試。有趣的是沒有一個化合物表明對任何上述受體的任何實質的親和性。
實例12
以多巴胺拮抗劑(haloperidol)誘發之倔強症小鼠模式
測試ST3829、ST3932及ST4023以評定彼等在小鼠中拮抗以多巴胺拮抗劑誘發之倔強症的能力。
方法
在經口服投予ST3932或ST4206之前2.5小時，將多巴胺拮抗劑(2毫克/公斤)以腹膜內注射CD1小鼠。ST3932或ST4206係以10、20或40毫克/公斤之劑量投予。
接著將每個CD1小鼠以其前爪輕輕地放在4.5公分高的金屬網上。以動物的至少一隻前爪向下踏出所需之時間(以秒表示)測量倔強症，以60秒為結束點，隨後將小鼠從金屬網輕輕地移出。接著以每60分鐘經7小時評比倔強症。
數據評估
所有的數據皆以秒計的倔強症時間的個別值及加或減標準誤差的平均值(平均±SEM)二者表示。統計學分析係使用sigma stat程式執行。在評估整個7小時的AUC之後，使用單向ANOVA及接著Dunnett試驗。在統計學上不考慮基本時間，因為此時間點僅被用於檢查在所有動物中成功地誘發倔強症。
結果
ST3932及ST4206二者係以劑量依賴方式顯著地拮抗以多巴胺拮抗劑誘發之倔強症(圖1及2)。
實例13
增強L-DOPA抗帕金森氏病活性
將以水合三氯乙醛(400毫克/公斤)麻醉之大鼠(Sprague Dawley)放入Kopf立體定位裝置中。將6-OHDA經由不銹鋼插管以1微升/分鐘之速度注射至根據Pellegrino atlas在座標A=-2.2，L=+1.5及V=-7.8之左內側前腦束中。在麻醉之前10分鐘，將所有的大鼠(包括偽裝者)以去鬱敏(desipramine)(10毫克/公斤)處理，以避免損傷正腎上腺素神經元。
在注射6-OHDA之後兩週，測試所有動物對30毫克/公斤之腹膜內羥苄絲肼(benserazide)及接著在30分鐘之後以50毫克/公斤之腹膜內L-Dopa反應的彼之對側旋轉能力。在3小時測試期間內未顯示至少200次對側旋轉的大鼠從此硏究排除。在此試驗之後1週，經選擇之動物隨機參與三種硏究。每一種硏究包含7組各8隻動物。
將測試化合物(ST3829、ST3932及ST4206)溶解在含有10%蔗糖及0.3% Tween 80的無菌水溶液中，以獲得三種不同的劑量形式(亦即10、20及40毫克/公斤)。
在第5、6及7組中，先投予羥苄絲肼，接著在25分鐘之後投予測試化合物及在5分鐘之後最後投予L-DOPA。
結果
在帕金森氏病的6-OHDA大鼠模式中，腺苷A2A 受體拮抗劑增加由L-Dopa誘發之迴轉行為，顯示抗帕金森氏病效果。在此硏究中，其證明與L-Dopa之閾劑量投予大鼠的ST3932及ST4206增加由L-Dopa誘發之對側迴轉行為，顯現顯著的抗帕金森氏病活性。
圖1：其顯示ST3932在小鼠中拮抗以多巴胺拮抗劑誘發之倔強症的效力。
圖2：其顯示ST4206在增加以6-OHDA病變之大鼠的對側旋轉次數的效力。
圖3：其顯示ST3829在增加以6-OHDA病變之大鼠的對側旋轉次數的效力。
圖4：其顯示ST3932在增加以6-OHDA病變之大鼠的對側旋轉次數的效力。
圖5：其顯示ST4206在增加以6-OHDA病變之大鼠的對側旋轉次數的效力。

Claims (15)

  1. 一種具有通式I之化合物， R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 、R6 及R8 獨立為H、羥基或具有羰基意義之=O；R5 、R7 及R9 獨立為H或不存在；m、n及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；m+n+p4；R3 為NH2 、NHR10 ；R10 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基烷基、胺基(C1 -C6 )烷基，其中胺基可隨意地以一或兩個C1 -C3 烷基取代，該烷基為直鏈或支鏈；C6 -C14 芳基或C6 -C14 芳基(C1 -C6 )烷基，該芳基可隨意地以一或多個相同或不同的取代基取代，該取代基係選自鹵素、羥基、飽和或未飽和之直鏈或支鏈C1 -C6 烷氧基；以直鏈或支鏈C1 -C6 烷基經單-或二-取代之胺基；其光學活性形式，諸如鏡像異構物、非鏡像異構物及其外消旋物形式，及其醫藥上可接受之鹽；其先決條件係R4 、R6 及R8 不同時全為H。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n=2，m=1及p1。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物，其中R6 為OH或具有羰基意義之=O。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n=1及R4 為OH或具有羰基意義之=O。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其包含4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇、(S)-4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇、1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-醇、4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-酮、4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇、(R)-4-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-2-醇及1-(6-胺基-9-甲基-8[1,2,3]三唑-2-基-9H-嘌呤-2-基)丁-1-酮。
  6. 一種醫藥組成物，其含有至少一種根據申請專利範圍第1-5項之化合物作為活性成份與至少一種醫藥上可接受之媒劑及/或賦形劑之混合物。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物之方法，其包含將根據申請專利範圍第1-5項之化合物中至少一者與至少一種醫藥上可接受之媒劑及/或賦形劑混合。
  8. 一種根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物的應用，其係用於製備供治療病理學狀態之藥物，以其調控A2A 活性會導致改進病患的健康。
  9. 根據申請專利範圍第8項之應用，其中該病理學狀態為運動性病症。
  10. 根據申請專利範圍第9項之應用，其中該運動性病症為帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿滋海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨爾頓氏病(Huntington’s disease)、威爾森氏病(Wilson’s disease)或髓索異常表象(Hallervorden-Spatz disease)。
  11. 根據申請專利範圍第8項之應用，其中該病理學狀態為與神經變性過程有關聯的大腦缺血症。
  12. 一種根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物與L-DOPA組合之應用。
  13. 根據申請專利範圍第12項之應用，其係用於製備供治療帕金森氏病之藥物。
  14. 一種合成申請專利範圍第1項之化合物的方法，其中：R2 為式R9 -(CHR8 )p -(CR6 R7 )m -(CR4 R5 )n -之基團；R4 及R5 為H；R6 及R8 在任何出現場合獨立為H或具有羰基意義之=O；以R6 及R8 中至少一者為具有羰基意義之=O；R7 及R9 在任何出現場合獨立為H或在攜帶該R6 或R8 基團之對應碳原子包含在羰基鍵中的清況中不存在；m及p獨立為包含在介於0與2之間的整數；n為1或2；m+n+p4；該方法包含在介於式II化合物： 其中R1 為C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；R11 為N(R13 )2 ；R13 為苯甲基、p-(MeO)-苯甲基、p-(Cl)-苯甲基或p-(Br)-苯甲基；R12 為Cl；與式IV化合物：H-(CH2 )q -(CR6b R6c )r -(CH2 )s -MgX　式IV其中：X為Cl或Br；R6b 及R6c 在任何出現場合二者獨立為H，或在與彼等連接的碳原子一起形成以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團時，在出現場合中至少一者為以二或多個甲基隨意地取代之1,3-二噁烷基團；q為包含在介於0與3之間的整數；r及s獨立為包含在介於1與3之間的整數；以q+r+s4；之間在Fe(acac)3 的存在下及在非質子性溶劑中(諸如THF或NMP)於從0℃至室溫為範圍之溫度的反應。
  15. 一種合成申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包含在介於如申請專利範圍第14項之式II化合物與式VIII化合物 其中R14 及R15 在各出現場合獨立為H或OH；V2或3；之間在Hermann觸媒及乙酸鈉的存在下於極性溶劑中(諸如NMP)的反應。
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