JP3990061B2

JP3990061B2 - プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤

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Publication number: JP3990061B2
Application number: JP36393898A
Authority: JP
Inventors: 修浅野; 均原田; 偉久星野; 誠二吉川; 敬井上; 達央堀添; 信之安田; 香弥長田; 淳作永岡; 学村上; 精一小林
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1998-01-05
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2007-10-10
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: JPH11263789A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アデノシン受容体拮抗作用を有する新規なプリン誘導体、および糖産生阻害作用と末梢での糖利用促進作用に基づく血糖降下作用・耐糖能改善作用を有するアデノシン受容体アンタゴニストの糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤に関する。更に詳しくはアデノシン受容体アンタゴニストがアデノシンA2受容体アンタゴニストである糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすため使用が限定されており、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖降下作用のため、しばしな重篤な低血糖を引き起こすので使用上の注意を要する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、使用上いろいろ制限のある従来のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系糖尿病治療剤とは異なる新しい作用機序に基づく糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題解決のための手段】
本発明者等は種々検討を重ねた結果、アデノシン受容体のアンタゴニストが新しいタイプの、糖尿病の予防・治療剤となりうることを見出した。即ち、自然発症糖尿病マウスの高血糖はアデノシン受容体アンタゴニストで改善された。この作用は内因性アデノシンにより促進された、肝臓からの糖原分解反応および糖新生作用が拮抗剤により阻害された結果と推察された。この知見を基に、糖尿病の予防・治療剤として優れた血糖降下作用および耐糖能改善作用を有する化合物の探索を重ね、下記一般式（I）で示される新規プリン誘導体を見出した。更にその作用機序を詳細に検討の結果、アデノシン受容体アンタゴニスト作用の中でもアデノシンA2受容体アンタゴニスト作用が血糖降下および耐糖能改善作用を示す本質であることを見出し、アデノシンA2受容体アンタゴニストを新しいタイプの糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤として本発明を完成させた。
【０００５】
本発明に関する新規なプリン誘導体は下記一般式（Ｉ）で示される。
一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２２】

【０００７】
［式中、R¹は、
１）式
【０００８】
【化２３】

【０００９】
（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。
【００１０】
R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。
Wは、式
【００１１】
【化２４】

【００１２】
を意味する。
R²は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、
式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。
【００１３】
R³は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。
R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。
【００１４】
但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場合、またはWが
【化２５】

で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］
で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
本発明は、一般式（Ｉ）のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、肥満症の予防・治療剤、または一般式（Ｉ）のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防・治療に有効な疾病の予防・治療剤を提供する。
【００１５】
アデノシンA2受容体アンタゴニストが糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤に有効であるとの報告はない。
アデノシンは生体に広く存在するヌクレオシドで、心脈管器系、中枢神経系、呼吸器系、腎、免疫系等に対して生理的作用を有している。アデノシンの作用はＧ蛋白質が関与する少なくとも４つの受容体、A1、A2a、A2bおよびA3を介して発揮される（Fredholm,B.B. et al.,(1994年), Pharmacol. Rev., 46巻, 143-156頁）。1979年にアデノシン受容体はまず薬理作用とアデニレートシクラーゼ関与に基づいてA1およびA2に分類された（Van Calker,D. et al.,(1979年), J. Neurochem., 33巻, 999-1003頁）。さらに、A2受容体はアデノシンおよびアデノシンA2アゴニストであるNECAとCGS-21680に対する親和性が高いか低いかに基づいてA2aおよびA2bのサブタイプに分類された（Burns, R.F. et al.,(1986年), Mol. Pharmacol., 29巻, 331-346頁; Wan, W. et al., (1990年), J. Neurochem., 55巻, 1763-1771頁）。これらの受容体の生理的、病理的意義は中枢神経系、循環器系等では徐々にではあるが明らかにされてきている。
【００１６】
糖代謝に関しては以下のような報告がある。骨格筋標本を用いた実験で、アデノシンはA1受容体へのアゴニスト作用によりインスリン感受性を低下させて糖の取り込みを抑制し、A1受容体アンタゴニストはインスリン感受性を上昇させる［Challis,R.A., Biochem. J., (1984年), 221巻, 915-917頁; Challis,R.A., Eur.J.Pharmacol., (1992年), 226巻, 121-128頁］。脂肪細胞においてはアデノシンはA1受容体を介してインスリンの感受性を高めて糖の取り込みを促進する[Vannucci,S.J.et al., Biochem. J.,(1992年), 288巻, 325-330頁]。また、WO95/18128およびWO98/03507にはA1受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤が開示されており、A1受容体に関する報告は多い。一方、アデノシンA2受容体に関しては、WO9701551にA2a受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤を示唆する簡単な記載はあるが、その根拠は全く示されていない。Collis,M.J.et al.,Trends Pharmacol. Sci.,(1993), 14巻, 360-366頁に肝細胞での糖新生促進にアデノシンA2受容体の関与が示唆されているが具体的記載は全くない。またこれらとは対照的に、WO9801459はA2受容体アゴニストの糖尿病治療剤について記載しているが、アデノシンA2受容体アンタゴニストについては全く記載が無い。このように糖尿病の治療剤としてのアデノシンA2受容体アンタゴニストの位置付けは混沌としている。
【００１７】
糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤としての本発明のアデノシンA2受容体アンタゴニストは、例えば以下に示す１）〜４）の化合物から選ばれる。
(1)一般式（Ｉ）
【００１８】
【化２６】

【００１９】
［式中、R¹は、
１）式
【００２０】
【化２７】

【００２１】
（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。
【００２２】
R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。
【００２３】
Wは、式
【００２４】
【化２８】

【００２５】
を意味する。
R²は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、
式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。
【００２６】
R³は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。
R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。
【００２７】
但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場合、またはWが
【化２９】

で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］
で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
これらの化合物の中で好ましい例としてはWがエチニレン基またはエテニレン基、より好ましい例としてはWがエチニレン基である化合物を挙げることができる。
本発明のプリン誘導体は式（Ｉ’）
【化３０】

で表されるエチニレン誘導体を含む。但し、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。
【００２８】
２）一般式（VII）
【００２９】
【化３１】

【００３０】
[式中、R^1aおよびR^2aは同一または相異なり、C1〜C4の低級アルキル基またはアリル基を、R^3aは水素原子またはC1〜C3の低級アルキル基を意味する。R^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aは同一または相異なり水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、C1〜C3の低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００３１】
これらの化合物の中で好ましい例としてR^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３の低級級アルキル基で、R^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aのいずれか一つはC1〜C3の低級アルコキシ基である化合物、さらに好ましくはR^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３の低級級アルキル基で、R^5aおよびR^6aがメトキシ基である化合物を挙げることができる。
【００３２】
３）一般式（VIII）
【００３３】
【化３２】

【００３４】
（式中、Eは酸素原子、硫黄原子、SO₂またはNHを、FはC5〜C6シクロアルキル基、ピリジル基、チアゾリル基、C1〜C6アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェニル(C1〜C2)アルキル基、モルホリノエチル基、フリルメチル基、またはピリジルメチル基を、Gはフリル基、チエニル基、またはイソキサゾリル基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００３５】
これらの化合物のうちで好ましい例としてはEがNHで、Fが2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基または2-(モルホリノ)エチルで、Gがフリル基である化合物を挙げることができる。
【００３６】
４）一般式（IX）
【００３７】
【化３３】

【００３８】
（式中、環Mはピラゾールまたはトリアゾールを、Pはハロゲン原子・アルキル基・アルコキシ基またはシアノ基で置換されていてもよいフェニル(C1〜C2)アルキル基またはC1〜C6アルキル基意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
これらの化合物のうちで好ましい例として環Mがピラゾールで、Pがフェネチル基である化合物を挙げることができる。
【００３９】
５）一般式（X）
【００４０】
【化３４】

【００４１】
（式中、Uは酸素原子、硫黄原子、またはNH基を、Vは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基・低級アルキル基・ハロゲン原子・水酸基などで置換されていてもよいフェニル基またはアラルキル基、またはヘテロアリール基を意味する。Z1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を、Z2はフリル基などのヘテロアリール基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００４２】
これらのうちで好ましい化合物としてUが酸素原子で、Vが2,6-ジメトキシフェニル基で、Z1は水素原子で、Z2がフリル基である化合物を挙げることができる。
【００４３】
本発明は、アデノシンA2受容体アンタゴニストまたはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、肥満症の予防・治療剤を提供する。
アデノシンA2受容体アンタゴニストがアデノシンA2aおよび／またはA2b受容体アンタゴニストであることが好ましい。
本発明のアデノシンA2aまたはA2b受容体アンタゴニストとして好ましいものの例としては、後に述べる実験方法でA2a受容体へのアフィニティーを示すKi値が0.5μM以下か、またはA2b受容体におけるNECA刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.7μM以下であるものを挙げる事ができる。さらに好ましくはA2a受容体へのアフィニティーを示すKi値が0.1μM以下か、A2b受容体におけるNECA刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.5μM以下であるものを挙げることができる。
【００４４】
【発明実施の形態】
一般式（Ｉ）において、X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に見られる置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基などにおける「置換基を有していてもよい」とは、各基が例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などの低級アルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などのハロゲン化アルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などのアルキルチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、パーヒドロアゼピニル基、ピペラジニル基などの環状アミノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのアシルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたスルファモイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基などの無置換または置換アリールスルホニル基；フェニル基、トリル基、アニソリル基などの無置換または置換アリール基；ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基などの無置換または置換ヘテロアリール基；カルボキシアルキル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基などのアルキルオキシカルボニルアルキル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシアルコキシ基；ベンジル基、4-クロロベンジル基などのアリールアルキル基；ピリジルメチル基、ピリジルエチル基などのヘテロアリールアルキル基；メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基などから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。
【００４５】
AおよびBの定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００４６】
X、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖あるいは分岐状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1,2-ジメチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基等をあげることができる。
【００４７】
Xの定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１−６の直鎖あるいは分岐状のアルコキシ基を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルオキシ基、2,2-ジメチルプロピルオキシ基、2-エチルプロピルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、1,2-ジメチルブチルオキシ基、2,3-ジメチルブチルオキシ基、1,3-ジメチルブチルオキシ基、1-エチル-2-メチルプロピルオキシ基、1-メチル-2-エチルプロピルオキシ基等をあげることができる。
【００４８】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられるシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基又はシクロオクチル基などの炭素数３−８のシクロアルキル基を意味する。
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられるシクロアルキルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シクロアルキル基が結合しているものを意味する。
【００４９】
R³およびR⁴の定義にみられる低級アルケニル基とは炭素数２〜６の直鎖あるいは分岐状のアルケニル基、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、3-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、3-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などを意味する。
【００５０】
R⁴の定義に見られる低級アルキニル基とは、炭素数２−６の直鎖あるいはもしくは分岐状のアルキニル基、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、3-メチル-1-プロピニル基、2-メチル-3-プロピニル基などを意味する。
【００５１】
XおよびR²の定義にみられるアシル基とは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基、ガロイル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基又は各種アミノ酸から誘導される基などを意味する。
【００５２】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基やアントラセニル基等を意味する。
【００５３】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選ばれた少なくとも１種が１〜４個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、ピロリル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンツイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジニル基等を意味する。
【００５４】
R⁵およびR⁶の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基とは、例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基等の低級アルキル基やp-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基、2,2,2-トリクロロエチル、2-ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プオピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、1-アセトキシエチル、2-アセトキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、1-パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、1-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基、3-フタリジル等のヘテロアリール基、4-グリシルオキシベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、1-シクロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などをあげることができる。更に種々の酸アミドとなっていてもよい。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるものであれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。
【００５５】
R⁷、R⁸、R²¹およびR²²の定義にみられる「結合し散る窒素原子と一緒になって形成される環とはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン等を意味する。これらの環は低級アルキル基、幌減原子、またはアシル基などでで置換されていてもよい。
【００５６】
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性体も本発明に包含されることは言うまでもない。さらに本発明には水和物も含まれる。
【００５７】
本発明における薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
【００５８】
また、本発明化合物群は毒性が低く、安全性が高いという点からも有用である。
【００５９】
本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、経口投与でも、非経口投与でもよい。錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の製剤として投与することができる。
【００６０】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００mg、好ましくは０．１−５００mg、さらに好ましくは０．１−１００mgを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／kg−３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg−１０００μｇ／kgである。
【００６１】
本発明の化合物を製剤化するには、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００６２】
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられ滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。
【００６３】
また着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。
【００６４】
一方、注射剤、点眼剤等を製造する場合は主薬に、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。この際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。該注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。
【００６５】
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６６】
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６７】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００６８】
また、軟膏剤を製造する場合は、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。
【００６９】
【実施の形態】
本発明の新規なプリン誘導体は一般に知られている方法を組み合わせることによって、製造することができる。以下に本発明化合物群の主な一般的製造方法を掲げる。
［製造方法A］
【００７０】
【化３５】

【００７１】
上式中、L¹およびL²はハロゲン原子を意味し、R²'は-NR⁷R⁸（式中、-NR⁷R⁸は前記を意味する。）を、R⁹は低級アルキル基を、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。
工程 A1；本工程は、公知の方法に準じて合成される化合物4,6-ジハロゲノ-5-ニトロ-2-ピリミジニルアセトアミド1をアミン誘導体とを溶媒中で反応させて一つのハロゲンのみをアミン誘導体と置換し4-アミノピリミジン誘導体2を製造する工程である。
【００７２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適であるが、さらに好ましくは０℃前後である。
【００７３】
本工程において、ジ置換体の生成を押さえるために、当モルの酢酸を添加することが好ましい。
工程 A ２；本工程は、ニトロピリミジン誘導体2のニトロ基を接触還元、金属及び金属塩還元、または金属水素化物によりニトロ基を還元してピリミジニルアミン誘導体3を製造する工程である。
【００７４】
接触還元は水素雰囲気下ラネーNi、Pd-CあるいはPtO₂などの触媒の存在下に常圧、または加圧下に、室温または加温下に行われる。使用される溶媒としては、触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。金属及び金属塩還元は含水または無水のメタノールまたはエタノールなどのアルコール系、あるいはジオキサン、テトラヒドロフラン溶媒中亜鉛末−塩酸、塩化第一スズ−塩酸、鉄−塩酸などで行われる。金属水素化物による還元はメタノールまたはエタノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒中、Pd−水素化ホウ素ナトリウム、NiCl₂(PPh₃)₂-水素化ホウ素ナトリウム、塩化第一スズ−水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて行われる。
工程 A3；本工程は、ピリミジン環上の隣接するアミノ基とアルデヒド類とを縮合してイミダゾール環を形成し、プリン誘導体4を製造する工程である。
【００７５】
反応は、アミノ基とアルデヒド誘導体とを縮合してシフの塩基とした後、塩化第二鉄、などを作用させて、閉環することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールの様なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドなどである。反応は０〜１００℃、好適には室温で行われる。シフの塩基製造の際、酢酸を添加することが好ましい。
工程 A4；本工程は、上記プリン誘導体4の２位のアミノ基の保護基であるアシル基を脱離し、2-アミノプリン誘導体5を製造する工程である。
【００７６】
反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、鉱酸またはアルカリ水溶液を作用させは行われる。反応は室温でも進行するが加熱下が好ましい。
この工程は還元条件によっては先の工程A3で完了することもあり、その場合は省略される。
【００７７】
工程 A5；本工程は、2-アミノプリン誘導体5のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子に変換し、2,6-ジハロゲノプリン誘導体6を製造する工程である。
反応は、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ基をジアゾ化してジアゾニウム基とし、続いてジアニウム基をハロゲン化第一銅によりハロゲン原子へ変換することによって行われる。ジアゾ化反応において亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル類を用いる場合には特に酸は必要とせず、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中にハロゲン化第一銅およびハロゲン化メチレンを加えて加熱下にアミノ基をハロゲン原子に変換できる。本発明においてはハロゲン化第一銅としてはヨウ化第一銅、ハロゲン化メチレンとしてはジヨードメタンを用い、2-ヨードプリン誘導体に変換するのが最も好ましい。
工程 A6；本工程は2,6-ジハロゲノプリン誘導体６の２位のハロゲン原子を選択的にエチニル側鎖とカップリング反応を行い、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体７を製造する工程である。
【００７８】
反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および3級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する3級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。反応温度は0〜100℃が好適でさらに好ましくは室温である。
工程 A7；本工程は、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体7のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-アミノ-2-エチニレンプリン誘導体8を製造する工程である。
【００７９】
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応は封管またはオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
【００８０】
反応温度は０〜１５０℃が好適で、さらに好ましくは５０〜１００℃である。
［製造方法B］
【００８１】
【化３６】

【００８２】
上式中、L¹、R¹、R²'、R⁴およびR⁹は前記を意味する。
本製造方法Bは製造方法Aにおける2-アシルアミノ-6-ハロゲノ-5-ニトロ-4-ピリミジニルアミン誘導体3の別途製造方法である。
工程 B1；本工程は、公知の方法で製造される2-アシルアミノ-4-クロロ-5-ニトロ-6-ピリミドン誘導体1をアミン誘導体と反応させて2-アシルアミノ-4-置換アミノ-5-ニトロ-6-ピリミドン誘導体2を製造する工程である。
【００８３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適であるが、さらに好ましくは０℃前後である。
工程 B2；本工程は、ピリミドン誘導体のオキソ基をハロゲン原子に変換して2-アシルアミノ-6-ハロゲノ-5-ニトロ-4-ピリミジニルアミン誘導体3を製造する工程である。
【００８４】
反応は、無溶媒またはアセトにトリル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒に懸濁し、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させて、加熱還流下に行われる。反応系にテトラエチルアンモニウムクロリドやジメチルホルムアミドを添加すると反応は促進される。
［製造方法C］
【００８５】
【化３７】

【００８６】
上式中、L¹、L²、R¹、R²'、R³およびR⁴は前記を意味する。
本製造方法Cは製造方法Aにおける2,6-ジハロゲノプリン誘導体6のプリン環上６位のL¹を先にアミノ化し、次に２位のL²をエチニレン基に変換して目的化合物を製造する方法である。
工程 C1；本工程は、2,6-ジハロゲノプリン誘導体1の６位のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-アミノ-2-ハロゲノプリン誘導体2を製造する工程である。
【００８７】
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応はオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
【００８８】
反応温度は0〜150℃が好適で、さらに好ましくは50〜100℃である。
工程 C2;本工程は、前述の工程A6と同様の操作により目的化合物を得る工程である。
反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および３級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する３級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。反応温度は0〜100℃が好適でさらに好ましくは室温である。
[製造方法D］
【００８９】
【化３８】

【００９０】
上式中、Qはアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキレンアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキレンヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアリーレンアルキレン基または置換基を有していてもよいヘテロアリーレンアルキレン基を意味し、R¹、R²およびR³は前記を意味する。
【００９１】
本製造方法Dは製造方法AまたはCの方法で製造された化合物1がシアノ基を有する場合、このシアノ基を変換しアミド誘導体、アミジン誘導体、N-シアノアミジン誘導体を製造する方法である。従って、R²およびR³の置換基上にシアノ基が存在すれば、上記誘導体は同様に製造される。
工程 D1；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からアミド誘導体を製造する工程である。
【００９２】
反応は、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールのような水と混ざりうる溶媒中、過酸の存在下に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液を作用させて行われる。反応温度は０℃から還流温度が好適であるが、室温がより好ましい。
工程 D2；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からアミジン誘導体を製造する工程である。
【００９３】
いろいろな方法で製造が可能である。例えば、モノ置換体はシアノ誘導体1と等モルの芳香族アミンのベンゼンスルホン酸塩やp-トルエンスルホン塩を２００℃以上に加熱する方法によって、N,N-ジ置換体は塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にアミン誘導体をシアノ誘導体1と加熱する方法によって、無置換体はシアノ誘導体1をアルミニウムアミド試薬(MeAlClNH₂)で処理するか、塩化水素−エタノールでイミダート塩酸塩に変換後アンモニアを作用させる方法によって製造される。またイミダート塩酸塩に１級あるいは２級アミンを作用させることによりモノ置換体あるいはジ置換体を製造される。
工程 D3；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からN²-シアノアミジン誘導体を製造する工程である。
【００９４】
シアノ誘導体1をジオキサンまたはテトラヒドロフランに溶解し、硫化水素を導通して飽和させ室温に放置してチオアミドに変換後、ヨードメタンを作用させてチオイミダートとし、これにシアナミドを作用させてN-シアノアミジン誘導体4シアノ誘導体1を製造することができる。この操作を、製造方法Cの工程C1で製造された2-ヨード-6-プリニルアミン誘導体に適用し、まず2-ヨード-N-シアノアミジン誘導体とした後にアルキン試薬とカップリングすることにより同様にシアノ誘導体1は製造される。
［製造方法E］
【００９５】
【化３９】

【００９６】
（式中、R¹²はカルボキシル基の保護基を、R¹³およびR¹⁴は互いに同一または相異なり水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。R¹、R²'およびR³は前記を意味する。）
工程 E1；本工程は、酸、アルカリまたは加熱等により保護基を脱離し、カルボン酸誘導体2を得る工程である。
【００９７】
用いられる酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液を挙げることができる。溶媒は反応に関与しないものであればいかなる溶媒でも使用されるが、、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水と混ざりうる溶媒が好ましい。反応温度は室温から還流温度が好適である。
【００９８】
また、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合には７０から１５０℃に加熱することにより脱保護される。
工程 E2；本工程は、先に得られたカルボン酸誘導体2を酸の反応性誘導体に変換し、１または２級アミンと反応させて酸アミド誘導体3を得る工程である。
酸の反応性誘導体としては酸クロリドのような酸ハロゲニド、エトキシカルボニルクロリドのようなクロロホルメートとの反応により得られる混合酸無水物、p-ニトロフェニルエステルのような活性エステルなどを挙げることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどを挙げることができる。反応温度は−１０から５０℃が好適であるが、０から室温が更に好ましい。
工程 E3；本工程は、カルボン酸誘導体2を経由することなく、エステル誘導体1にアミン誘導体を反応させて、直接酸アミド誘導体3を得る工程である。
【００９９】
保護基R¹²としてメチル基、エチル基などの低級アルキル基が好適であり、反応は封管またオートクレーブ中で加熱下に行われる。反応温度は５０から１００℃が好適である。
本脱保護反応およびアミド化反応は、R¹あるいはR³が保護基されたカルボキシル基を有する場合にも同様にして製造される。
［製造方法F］
【０１００】
【化４０】

【０１０１】
（式中、nは２から６の整数を意味し、R²'、R³、R¹²、R¹³およびR¹⁴は前記を意味する。）
工程 F1；本工程は、水酸基で置換されたアルキル基を有するプリン誘導体1を酸化してカルボン酸誘導体2を製造する工程である。
酸化剤として四酸化ルテニウム、過マンガン酸、クロム酸などを用いて行うことができる。溶媒として四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ピリジン、水あるいはこれらの混合溶媒が使用される。反応は０から５０℃で行うのが好適であるが室温が更に好ましい。
【０１０２】
このようにして製造されたカルボン酸誘導体2は、カルボキシル基が保護された後、製造方法Aの工程A6と同様の操作により2-エチニレンプリン誘導体へと変換される。
尚、R³に水酸基で置換されたアルキル基が存在する場合には、同様の方法により、R³にカルボキシル基を有する2-エチニレンプリン誘導体が製造される。
【０１０３】
［製造方法G］
【０１０４】
【化４１】

【０１０５】
（式中、R²"はアミノ基またはハロゲン原子を意味し、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）
工程 G1；本工程は、プリン骨格の６位のアミノ基またはハロゲン原子を加水分解して6-ヒドロキシプリン誘導体2を製造する工程である。
加水分解は酸またはアルカリの存在下に行われるが、アルカリの存在下に行うのが好ましい。用いられるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。反応は０から１００℃で行われる。
工程 G2；本工程は、6位のアミノ基をジアゾ化後加熱により窒素を脱離させて6-無置換プリン誘導体を製造する工程である。
【０１０６】
反応は、ジオキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの含水溶媒中亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ基をジアゾ化し、続いてジアニウム基を還流加熱下に脱離して行われる。
【０１０７】
また、一般式(VII)で表される化合物の製造方法は特開平６−１６５５９、特開平６−２１１８５６、J. Med. Chem., (1993), 36, 1333-1342等に、一般式(VIII)で表される化合物の製造方法は特開平５−９７８５５およびＷＯ９４１４８１２に、一般式(IX)で表される化合物の製造方法はＷＯ９５０１３５６およびEur. J. Med. Chem., (1993), 28, 569-576に、また一般式(X)で表される化合物の製造方法はＷＯ９８４２７１１に記載されている。
【０１０８】
次に本発明のプリン誘導体の優れた効果を説明するために薬理実験例を示す。
新規なプリン誘導体の効果
１）ラット初代培養肝細胞における NECA 刺激糖産生に対する抑制作用
Wistar 系雄性ラットの肝臓からコラゲナーゼ潅流法により肝細胞を分離し、
5 % 子ウシ血清、 10^-6 M インスリン、 10^-7 M デキサメサゾン、30ng/ml百日咳毒素を含むWilliam's Medium E 培地で初代培養する。1日後、肝細胞を10 mM HEPES、0.1% ウシ血清アルブミンを含むKrebs-Ringer-Bicarbonate buffer pH 7.4 (KRB) で洗浄後、KRBを加え37℃でインキュベートする。30分後、0.1 μM NECA (N-ethylcarboxamide adenosine)と被験化合物を同時に加えさらに1時間インキュベートし、インキュベーションメディウム中に放出されたグルコース量を測定した。
【０１０９】
結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】

【０１１１】
２）自然発症糖尿病マウス（ KK-A ^y /Ta Jcl ）の高血糖に対する作用（単回投与）
動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレアより購入）。
被検化合物の調製および投与：表２に示した用量の被検化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml/Kgの容量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株））して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
【０１１２】
結果は表２−１〜表２−３に実験毎に示した。
結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定した。
【０１１３】
【表２】

【０１１４】
【表３】

【０１１５】
【表４】

【０１１６】
以上のように本発明化合物は病態モデルに対して明確な効果を示した。さらに、本発明化合物は、糖負荷試験の耐糖能障害についての検討においても改善作用を示し、肝臓のみならず末梢でも作用していることが確認された。
次に、本発明の新規なプリン誘導体の代表的化合物を列記するが、その目的とするところは本発明の理解を容易にするためであり、本発明がこれらによって限定されるものではないことはいうまでもない。
【０１１７】
実施例１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオルフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトニル
１） N ¹ -[4-(3- シアノアニリノ )-5- ニトロ -6- オキソ -1,6- ジヒドロ -2- ピリミジニル ] アセトアミド
3-シアノアニリン2.54gのテトラヒドロフラン（25ml）溶液に酢酸1.23mlを0℃でゆっくり加えた。この溶液に4-クロロ-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニルアセトアミド2gを0℃で加え、3.5時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ取した固体を、それぞれ10mlの水、メタノール、テトラヒドロフラン、エーテルを用い、順次洗った。室温で乾燥後、N1-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.58gを得た。収率96％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H)２）N ¹ -[4- クロロ -6-(3- シアノアニリノ )-5- ニトロ -2- ピリミジニル ] アセトアミド
N¹-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを50mlのアセトニトリルに懸濁し、テトラエチルアンモニウムクロリド2.64g、N, N-ジメチルアニリン1ml、オキシ塩化リン4.5mlを加え、5時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、氷水に加え、30分攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗い乾燥後、N1-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを得た。収率93％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H)３）3-[(2,5- ジアミノ -6- クロロ -4- ピリミジニル ) アミノ ] ベンゾニトリル
N¹-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.37gをエタノール237mlに溶解し塩化第一スズ8.04gを加え、60℃で加熱しながら水素化ホウ素ナトリウム135mgを加えた。60℃で3時間攪拌後、室温に戻し、濃縮濃縮乾固した。残さを水で希釈し、沈殿物をろ過し、水で洗い、3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルの租結晶3.2gを得た。精製せずに次の行程に使用した。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；4.24 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H)
【０１１８】
４）3-[2- アミノ -6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9H-9- プリニル ] ベンゾニトリル
3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルの租結晶3.2gをメタノール64mlに溶解し、酢酸3.2ml、3-フルオロベンズアルデヒド1.7mlを加え、2時間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで2回共沸した。濃縮残沙をエタノールに溶解し塩化第2鉄1.72gの10mlエタノール溶液を加え1時間加熱環流した。反応液を室温に戻し濃縮乾固後、氷水に加え析出した結晶をろ取し、表題化合物3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.6gを得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；5.09 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H)
５）3-[6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ベンゾニトリル
3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.6gをテトラヒドロフラン105mlに溶解し亜硝酸イソアミル2.9ml、ジヨードメタン5.8ml、ヨウ化第一銅1.37gを加え1時間加熱還流した。室温に冷却後、100mlの酢酸エチルでろ過で不要物を除去し、酢酸エチル100mlで洗った。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（シリカゲル50g）で精製した。酢酸エチル：ヘキサン＝1：1で溶出した。目的物を含むフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン＝1：4の混合溶液100mlに懸濁し、沈殿物をろ取し、3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル1.7gを得た。収率50％。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；7.19-7.27 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H)
６）3-{6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル
3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.1gをジオキサン54mlに溶解し、1-エチニルシクロヘキサノール660mg、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド310mg、ヨウ化第一銅169mg、トリエチルアミン0.39mlを加え、室温で窒素下において時間攪拌した。反応液を100mlのジクロロメタンで希釈し、100mlの飽和エチレンジアミン-4酢酸で洗浄した。有機層を20mlの飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮乾固後、100mlのジクロロメタンで懸濁し、析出する結晶をろ取し、3-{6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾニトリル1.8gを得た。収率86％。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 7H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H)
７）3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル
3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.0gを200mlの20％アンモニア/エタノールに懸濁し、オートクレーブ中で100℃にて8時間反応させた。室温に冷却し、濃縮乾固後、シリカゲルカラム（40gのシリカゲル）で精製した。5％メタノールを含むジクロルメタンで溶出した。目的物を含むフラクションを集め、濃縮乾固後、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1の混合溶媒100mlに懸濁し、ろ取、ヘキサンで洗浄して表題化合物1.4gを得た。収率73％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26-1.41 (m, 1H), 1.46-1.75 (m, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H)
対応する原料を用い実施例１と同様にして実施例２から実施例１１の化合物を合成し、いずれも常法により塩酸塩として得た。
【０１１９】
実施例２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.68 (br s, 1H)
FAB MASS; 428(M⁺+1)
【０１２０】
実施例３
1-{2-[6- アミノ -9-[4-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・２塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.28 (m, 1H), 1.38-1.62 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.90-8.45 (m, 1H)
融点;255-260℃
FAB MASS; 471(M⁺+1)
【０１２１】
実施例４
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(4- モルホリノフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・２塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.76 (br, 4H), 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 513(M⁺+1)
【０１２２】
実施例５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(4- メトキシフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.75-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 458(M⁺+1)
【０１２３】
実施例６
2- アミノ -5-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.30 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.85 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
FAB MASS; 458(M⁺+1)
【０１２４】
実施例７
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.36-1.64 (m, 7H), 1.73-1.81 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 453(M⁺+1)
【０１２５】
実施例８
1-{2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H)
FAB MASS; 352(M⁺+1)
融点；160-163℃
【０１２６】
実施例９
1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H)
FAB MASS; 368(M⁺+1)
融点；150-153℃
【０１２７】
実施例１０
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H).FAB MASS; 340(M⁺+1)
融点；193-196℃
【０１２８】
実施例１１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 安息香酸エチル
NMR (400MHz,δ,CDCl₃)；1.24-1.42 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (br s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H)
【０１２９】
実施例１２
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンツアミド・塩酸塩
実施例１で得られた3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾニトリル1.4gをメタノール70mlに溶解し、30％過酸化水素水1.55ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.55mlを加え、4時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄、乾燥して標記化合物のフリー体1.14gを得た。このフリー体を30mlのエタノールに懸濁し、6規定の塩酸水溶液5mlを加え、濃縮乾固した。ジエチルエーテル50mlに懸濁し、ろ過、洗浄後、乾燥し標記化合物1.2gを得た。収率76％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.15-1.28 (m, 1H), 1.25-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)
FAB MASS; 471(M⁺+1)
実施例１２と同様にして実施例１３、１４を得た。
【０１３０】
実施例１３
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンズアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.13 (s, 1H)
FAB MASS; 471(M⁺+1)
【０１３１】
実施例１４
2- アミノ -5-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンツアミド・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.14-1.27 (m, 1H), 1.27-1.63 (m, 7H), 1.65-1.82 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H),7.72 (br s, 1H)
FAB MASS; 486(M⁺+1)
【０１３２】
実施例１５
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H- プリニル } 安息香酸・塩酸塩
実施例１１のエチルエステル体をエタノールに溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮後、残さを少量の水に溶解し1N-塩酸にてpHを２に調整し析出した結晶を濾取し、水、エーテルで洗浄して標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.28 (m, 1H), 1.36-1.62 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H).
FAB MASS; 472(M⁺+1)
【０１３３】
実施例１６
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 安息香酸・塩酸塩
実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.64 (m, 7H), 1.72-1.83 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 472(M⁺+1)
【０１３４】
実施例１７
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゼンカルボキサミジン・二塩酸塩
実施例１で得たシアノ体をMeAlClNH₂で処理して標記化合物を得た。
NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H)
【０１３５】
FAB MASS; 470(M⁺+1)
実施例１８
N ² - シアノ -{3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゼン } カルボキサミジン・二塩酸塩
実施例１の第４工程で得られる3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリルにアンモニアを作用させて得られた3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゾニトリルを得た。これに硫化水素を作用させてシアノ基をチオアミドに変換後、ヨードメタンでアルキル化してメチルチオイミデートとした。これにシアナミドを反応させてN2-シアノ-{3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゼン}カルボキサミジンを得た。次に実施例１の第６工程と同様にこれをジオキサンに溶解し、1-エチニルシクロヘキサノール、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、ヨウ化第一銅、トリエチルアミンを加えて窒素雰囲気下に室温で反応させて標記化合物を得た。
NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.37-1.49 (m, 1H), 1.59-1.88 (m, 7H), 2.02-2.13 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H)
FAB MASS; 495(M⁺+1)
【０１３６】
実施例１９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル l]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・硫酸塩
１） N1-(4- クロロ -6- メチルアミノ -5- ニトロ -2- ピリミジニル ) アセトアミド
あらかじめ10℃以下で調整しておいた40%メチルアミン水溶液2lと酢酸1.5lの混合溶液（試薬A）から1.8lをはかり取り、N¹-(4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-ピリミジニル）アセトアミド（1.5kg）のテトラヒドロフラン溶液（15l）に氷冷下に攪拌しながら１時間で滴下した。内温は4℃以下に保ちながら加えた。氷冷下で30分攪拌後、450mlの試薬Aを追加した。さらに30分後、再度450mlの試薬Aを加え、40分間攪拌を続けた。反応混合液に4.5kgの氷を加え、10lの冷水を加えた。析出した結晶をろ過し、1lの水で2回、1lのエーテルで2回洗った。50℃で6時間乾燥し、N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミジニル)アセトアミドを1253g得た。収率85％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.27 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)
２） 6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニルアミン
N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミジニル)アセトアミド2050g をメタノール20lに懸濁し酢酸2lを加え、ラネーニッケル2kg（水、メタノールで洗浄後、使用した）を加えて、水素下で12時間攪拌した。反応液を20lのテトラヒドロフランで希釈し、セライトでろ過した。メタノールで３回（1lx3）、メタノール：テトラヒドロフラン＝１：１の混合溶液で洗い、ろ液とあわせて濃縮乾固した。トルエンで共沸後、残査をメタノール20lに溶解し、酢酸276mlと3-フルオロベンズアルデヒド1lを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。濃縮残査をエタノール17lに懸濁し、無水塩化鉄1.5kgのエタノール溶液（3l）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、12lの酢酸エチルで希釈し、12lの水、4.5lの飽和食塩水で洗った。有機層を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン10lに溶解し、1規定の塩酸1.96lを加え、30分間加熱環流した。反応液を室温に冷却後、10kgの氷を加え、さらに10lの水で希釈した。析出した結晶をろ過し、水で2回（1lx2）、エーテルで2回（1lx2）洗い、6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニルアミン1.0kgを得た。通算収率47％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.73 (s, 3H), 7.01 (s, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
３） 6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9- メチル -9H- プリン
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニルアミン960gをテトラヒドロフラン9.6lに溶解し、ヨウ化第一銅774.3g、ジヨードメタン1.49lを加えた。混合液を加熱環流しながら亜硝酸イソアミル1.49lを１時間で滴下した。反応液を15分加熱環流し、冷却後、4lの酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、酢酸エチルで３回（2lx3）洗った。ろ液と洗浄液を合わせ、8lの水、8lの飽和食塩水で洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約3lになるまで濃縮した。濃縮液を10lのヘキサンで希釈し、析出する結晶をろ過し、ヘキサン1lで洗った。50℃で4時間乾燥し、6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン1076gを得た。収率75％。
NMR (400MHz,δ, d₆-DMSO)；3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.66-7.72 (m,1H), 7.76-7.82 (m, 2H)
【０１３７】
４） 1-{2-[6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン1076gをテトラヒドロフラン10lに溶解し、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリド97.2g、ヨウ化第一銅26.4g、1-エチニルシクロペンタノール248gを加えた。この混合液に窒素下でトリエチルアミン331mlを内温を26℃以下に保ちながら15分間で滴下した。室温で4時間反応後、反応液を10lの酢酸エチルで希釈し、4lの飽和塩化アンモニウム、1lの飽和塩化ナトリウムで洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後3lまで濃縮乾固した。残査を4lのヘキサン：酢酸エチル＝1：1で希釈し、ろ過、ヘキサン1lで洗い、1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール732gを得た。収率88％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.67-1.85 (m, 4H), 1.87-2.03 (m, 4H), 3.92 (s,3H), 5.61 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H)
５） 1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロペンタノール732gをジメトキシエタン16lに溶解し、濃アンモニア水8lを加え、封管反応機で70℃で5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、20lの酢酸エチルで希釈し、水で2回洗った（8l、4l）。有機層を約15lまで濃縮し、残査を15lのヘキサンで希釈し、ろ過、ヘキサンで2回洗浄した。50℃で2.5時間乾燥し、620gを得た。収率89％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.62-1.78 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.58-7.72 (m, 3H)
６） 1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・硫酸塩
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール(1.59g)をメタノール(10mL)に懸濁し、ここに濃硫酸(440mg)のメタノール溶液(1mL)を室温で滴下した。得られた溶液を溶液量が半分程度になるまで減圧留去した後、エーテル(4mL)を加えた。生じた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して硫酸塩1.79gを得た。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.62-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.01-8.03 (m, 1H)
常法により塩酸塩を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；352(M⁺+1)
融点；230-232℃
対応する原料を用い実施例１９と同様にして実施例２０−６８、７０−２０１、２０３、２０５の化合物を得た。
【０１３８】
実施例２０
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- ブチン -1- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.58 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (dd, J = 1.7Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H)
融点；161-164℃
実施例２１
【０１３９】
8-(2- フリル )-2-(1- ヘキシニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.62 (t, J = 6.7 2H), 3.79 (t, = 6.7 2H), 3.98 (s, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)
融点；178-181℃
【０１４０】
実施例２２
N-[8-(2- フリル )-9- メチル -2-(2- フェニル -1- エチニル )-9H-6- プリニル ]-N- フェネチルアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.10 (br, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.19 (br, 1H), 4.38 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 7.20-7.53(m, 9H)融点；148-151℃
【０１４１】
実施例２３
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.36 ( d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H)
融点；155-158℃
【０１４２】
実施例２４
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 ( t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5 Hz, 3.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.46 (br, 2H), 7.97 (m, 1H)
融点；148-152℃
【０１４３】
実施例２５
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.98 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6 Hz, 3.5Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6Hz, 1H)
融点；168-172℃
【０１４４】
実施例２６
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.34 (m, 1H), 1.43-1.70 (m, 7H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H)
FAB MS；338(M⁺+1)
【０１４５】
実施例２７
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)
ESI MS；298.1(M⁺+1)
【０１４６】
実施例２８
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.72 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 4H), 6.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
FAB MS ；386(M⁺+1)
【０１４７】
実施例２９
1-[6- エトキシ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.13 (dd, J = 6.8 and 1.6 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H)
FAB MS；341(M⁺+1)
【０１４８】
実施例３０
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 7H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H)
FAB MS；348(M⁺+1)
【０１４９】
実施例３１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 7H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H)
FAB MS ；366(M⁺+1)
融点；230-232℃
【０１５０】
実施例３２
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2- チエニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.70 (m, 10H), 3.88 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H)
融点；171-175℃
【０１５１】
実施例３３
2-(4- シクロヘキシル -1- ブチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.82-0.96 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 5H), 2.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.7, 1H), 8.00 (m, 1H)
融点；165-169℃
【０１５２】
実施例３４
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.78-1.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.99 (s, 1H)
FAB MS；312(M⁺+1)
【０１５３】
実施例３５
1-[2-(6- アミノ -8- シクロヘキシル -9- メチル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 2H), 1.35-1.77 (m, 12H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)
FAB MS；354(M⁺+1)
【０１５４】
実施例３６
2-(2- シクロヘキシル -1- エチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24-1.88 (m, 8H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (br, 1H), 7.25 (d, J = 3.3, 1H), 8.00 (br, 1H)
融点；155-160℃
【０１５５】
実施例３７
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2- ピリジニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22-1.33 (m, 1H), 1.46-1.71 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.58-7.61 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.77-8.79 (m,1H)
FAB MS；349(M⁺+1)
【０１５６】
実施例３８
1-{2-[6- アミノ -8-(4- クロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.30 (m, 1H), 1.42-1.65 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)FAB
【０１５７】
実施例３９
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- イソプロピル -4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)
FAB MS；354(M⁺+1)
【０１５８】
実施例４０
1-[2-(6- アミノ -8- ベンゾ [b] フラン -2- イル -9- メチル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)1.20-1.68 (m, 8H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.66-7.81 (m, 3H)
FAB MS；388(M⁺+1)
【０１５９】
実施例４１
8-(2- フリル )-9- メチル -2-(3- モルホリノ -1- プロピニル )-9H-6- プリナミン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.99 (br s, 2H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H)
FAB MS；339(M⁺+1)
【０１６０】
実施例４２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル -4- メトキシフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H)
FAB MS；396(M⁺+1)
【０１６１】
実施例４３
2-(3- アミノ -4- メチル - ７ -1- ペンチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナミン・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H)
FAB MS；311(M⁺+1)
【０１６２】
実施例４４
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニルテ } トラヒドロ -2H-4- ピラノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H)
FAB MS；368(M⁺+1)
【０１６３】
実施例４５
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } 安息香酸エチル・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.82-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H)
FAB MS ；420(M⁺+1)
実施例４６
【０１６４】
2-(3,3- ジフェニル -1- ブチニル )-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリニルアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H)
FAB MS；450(M⁺+1)
【０１６５】
実施例４7
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 酢酸エチル
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.37 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.76 (m, 7H), 1.99-2.14 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H)
【０１６６】
実施例４８
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- メトキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.67 (m, 7H), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
FAB M；410(M⁺+1)
【０１６７】
実施例４９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H)
FAB MS；396(M⁺+1)
【０１６８】
実施例５０
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } ベンゾニトリル・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.80-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.78 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
FAB MS；373(M⁺+1)
【０１６９】
実施例５１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- クロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.64 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (br, 1H)
FAB MS；382(M⁺+1)
融点；194-199℃
【０１７０】
実施例５２
1-{2-{6- アミノ -9- メチル -8-[3-( トリフルオロメチル ) フェニル ]-9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.82 (t, J = 11.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
FAB MS；416(M⁺+1)
【０１７１】
実施例５３
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H)
FAB MS；384(M⁺+1)
【０１７２】
実施例５４
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(3- メチルフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.08-1.31 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)
FAB MS；362(M⁺+1)
【０１７３】
実施例５５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(3- メトキシフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.83-1.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H)
FAB MS；378(M⁺+1)
【０１７４】
実施例５６
1-{2-[6- アミノ -8-(4- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H)
FAB MS；366(M⁺+1)
【０１７５】
実施例５７
1-{2-[6- アミノ -8-[3-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 7.32-7.70 (m, 4H)
FAB MS ；391(M⁺+1)
【０１７６】
実施例５８
1-{2-[6- アミノ -9- シクロペンチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1 エチニル -}-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 9H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H)
FAB MS；420(M⁺+1)
融点；196-200℃
【０１７７】
実施例５９
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.42-1.66 (m, 7H), 1.80-1.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H)
FAB MS；366(M⁺+1)
融点；151-155℃
【０１７８】
実施例６０
8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -2-[2-(3- ピリジニル )-1- エチニル ]-9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)3.81 (s, 3H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.90 (dt, J = 7.8 and 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H)
FAB MS；345(M⁺+1)
【０１７９】
実施例６１
3-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル } フェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.59-7.80 (m, 3H)
FAB MS；360(M⁺+1)
【０１８０】
実施例６２
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (dd, J = 6.8Hz, 7.7Hz, 6H), 1.78-1.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-8.30 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
融点；170-173℃
【０１８１】
実施例６３
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.62-1.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H)
FAB MS；326(M⁺+1)
融点；171-175℃
【０１８２】
実施例６４
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.47 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS；326(M⁺+1)
融点；181-182℃
【０１８３】
実施例６５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.82-1.94 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H)
FAB MS；353(M⁺+1)
【０１８４】
実施例６６
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０１８５】
実施例６７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- イソプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H), 4.61 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０１８６】
実施例６８
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；465(M⁺+1)
【０１８７】
実施例６９
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] プロパンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；451(M⁺+1)
【０１８８】
実施例７０
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- イソプロピル -4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H),7.62-7.70 (m,1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０１８９】
実施例７１
N ¹ - イソプロピル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.94 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H)
FAB MS；479(M⁺+1)
【０１９０】
実施例７２
N ¹ - エチル -2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.65 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H)
FAB MS；451(M⁺+1)
【０１９１】
実施例７３
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS；354(M⁺+1)
融点；166-168℃
【０１９２】
実施例７４
N ¹ - エチル -2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル }-2- フェニルアセトアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H)
FAB MS ；513(M⁺+1)
【０１９３】
実施例７５
8-(3- フルオロフェニル )-2-(3- メトキシ -3- メチル -1- ブチニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
【０１９４】
実施例７６
N-{3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピニル }-N'- エチル尿素・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.83 (m, 2H)
FAB MS ；396(M⁺+1)
【０１９５】
実施例７７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- イソブチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 3H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H)
FAB MS ；408(M⁺+1)
【０１９６】
実施例７８
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } エチルオキシ N- エチルカルバメート・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.80 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H)
FAB MS ；467(M⁺+1)
【０１９７】
実施例７９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェネチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25-1.72 (m, 8H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H)
FAB MS；456(M⁺+1)
【０１９８】
実施例８０
N ¹ - エチル -3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル }-9H-9- プリニル ]-1- プロパンスルホンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.93-1.00 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.78 (m, 3H)
FAB MS；501(M⁺+1)
【０１９９】
実施例８１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシプロピル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00-1.10 (m, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS ；410(M⁺+1)
【０２００】
実施例８２
1-{2-[6- アミノ -9-(2- ブチニル )-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.68 (m, 8H), 1.75 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 5.00 (q,J = 2.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H)
FAB MS；404(M⁺+1)
【０２０１】
実施例８３
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(3- モルホリノプロピル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO；1.19-1.29 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H)
FAB MS；479(M⁺+1)
【０２０２】
実施例８４
1-{3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } プロピル }-2- ピロリジノン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；l1.22-1.34 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 7H), 1.78-1.93 (m, 6H), 2.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H)
FAB MS；477(M⁺+1)
【０２０３】
実施例８５
1- ｛ 2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル｝ -1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.44-1.66 (m, 8H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２０４】
実施例８６
N ¹ - シクロプロピル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.25-0.30 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.43-2.54 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
FAB MS；477(M⁺+1)
【０２０５】
実施例８７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- メチル -1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H),5.62-7.80 (m, 3H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２０６】
実施例８８
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1,4- シクロヘキサンジオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.58-1.60 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０２０７】
実施例８９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.85 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H)
ESI MS；338.0(M⁺+1)
融点；198-199℃
【０２０８】
実施例９０
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H)
FAB MS ；370(M⁺+1)
融点；255-258℃
【０２０９】
実施例９１
1-{2-{6- アミノ -9- メチル -8-[3-( トリフルオロメチル ) フェニル ]-9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.78 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H)
FAB MS；402(M⁺+1)
【０２１０】
実施例９２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０２１１】
実施例９３
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.56-1.77 (m, 4H), 1.77-1.95 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 7.45-7.63 (m, 3H)
ESI MS；370(M⁺+1)
【０２１２】
実施例９４
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H)
FAB MS；371(M⁺+1)
【０２１３】
実施例９５
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } フェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.63-1.79 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
FAB MS ；350(M⁺+1)
【０２１４】
実施例９６
1-{2-[6- ジメチルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル l-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.76-1.97 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 3.58 (brs, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H)
【０２１５】
実施例９７
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -6- メチルアミノ -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.72-1.96 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 3.25 (brs, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.87 (brs, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H)
【０２１６】
実施例９８
1-{2-[6- ベンジルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.80 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.53 (brs, 1H)
【０２１７】
実施例９９
1-{2-{8-(3- フルオロフェニル )-6-[(2- ヒドロキシエチル ) アミノ ]-9- メチル -9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H)
【０２１８】
実施例１００
1-{2-[6- シクロペンチルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50-1.64 (m, 4H), 1.65-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H)
【０２１９】
実施例１０１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1-エチニル]-9H-9-プリニル}-1,2-プロパンジオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.6, 14.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.5, 14.5 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H)
FAB MS；412(M⁺+1)
【０２２０】
実施例１０２
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}1- メチル -4- ピペリジノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.04-2.30 (m, 4H), 2.72 and 2.81 (dx2, J = 6.0 Hz, 3H), 3.05-3.49 (m, 4H), 3.80 and 3.82 (sx2, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H)
FAB MS；381(M⁺+1)
【０２２１】
実施例１０３
1-{4-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-4- ヒドロキシピペリジノ }-1- エタノン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 and 1.93 (m, 4H), 1.97-2.00 (sx2, 3H), 3.14 and 3.79 (sx2, 3H), 3.25-3.69 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H)
FAB MS；409(M⁺+1)
【０２２２】
実施例１０４
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- ピペリジノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.95-2.18 (m, 4H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.58-7.76 (m, 3H)
FAB MS；449(M⁺+1)
【０２２３】
実施例１０５
2-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8 プリニル -}6- フルオロフェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H)
FAB MS ；368(M⁺+1)
【０２２４】
実施例１０６
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- フェニル -2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.77 (s, 3H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.47 (brs, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H)
FAB MS ；374(M⁺+1)
【０２２５】
実施例１０７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロ -2- メチルフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H)
FAB MS；366(M⁺+1)
【０２２６】
実施例１０８
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(1,3- チアゾール -2- イル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.61-1.78 (m, 4H), 1.81-1.97 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
FAB MS；341(M⁺+1)
【０２２７】
実施例１０９
N ¹ - エチル -(1R,3R)-3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } シクロペンタノン -1- カルボキサミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-2.22 (m, 12H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 2.6, 7.2 Hz, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
【０２２８】
実施例１１０
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.76-1.86 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H),3.85 (s, 3H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H)
FAB MS；356(M⁺+1)
【０２２９】
実施例１１１
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1 エチニル -}-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H)
FAB MS；378(M⁺+1)
融点；220-223℃
【０２３０】
実施例１１２
8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -2-(3- フェニル -1- プロピニル )-9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H)
FAB MS；358(M⁺+1)
【０２３１】
実施例１１３
1-{2-[8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -6-( フェネチルアミノ )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.78 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 1H)
FAB MS；474(M⁺+1)
【０２３２】
実施例１１４
1-{2-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.75-1.94 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.25 (brs, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H)
【０２３３】
実施例１１５
1-{2-[6-( エチルアミノ )-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (brs, 1H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２３４】
実施例１１６
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -6- プロピルアミノ -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 3.43 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０２３５】
実施例１１７
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-6- イソブチルアミノ -9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.68-1.92 (m, 4H), 1.97 (sept, J = 6.8 Hz, 6H), 2.02-2.22 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.89 (brs, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H)
FAB MS；408(M⁺+1)
【０２３６】
実施例１１８
1-[2-(6- アミノ -9- メチル -8- フェニル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.83 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H)
FAB MS；334(M⁺+1)
【０２３７】
実施例１１９
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピン -1- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H)
【０２３８】
実施例１２０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル }-1- エチニル }-2- メトキシ -1- シクロヘキサノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.13-2.00 (m, 8H), 3.07 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；281-283℃
【０２３９】
実施例１２１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-2- メトキシ -1- シクロヘキサノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.12-1.92 (m, 8H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；195-197℃
【０２４０】
実施例１２２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-2- シクロペンテン -1- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.00-2.12 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.59-7.74 (m, 3H)
ESI MS；350(M⁺+1)
融点；191-193℃
【０２４１】
実施例１２３
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.88 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H)
FAB MS；356(M⁺+1)
融点；149-152℃
【０２４２】
実施例１２４
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.75 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；207-210℃
【０２４３】
実施例１２５
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2,3,5- トリフルオロフェニル )-9H- 2- プリニ ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 5.44 (s,1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.81-7.90 (m, 1H)
ESI MS；388(M⁺+1)
融点；214-217℃
【０２４４】
実施例１２６
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2,3,5- トリフルオロフェニル )-9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.00 (S,1H), 7.50-7.62 (m,3H), 7.81-7.90 (m,1H)
ESI MS；374(M⁺+1)
融点；231-234℃
【０２４５】
実施例１２７
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.00 (S,1H), 7.40-7.47 (m,1H), 7.52-7.60 (m,3H), 7.66-7.74 (m, 1H)
ESI MS；356(M⁺+1)
融点；225-229℃
【０２４６】
実施例１２８
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3,4- ジメチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (dd, J = 17.0 and 17.0, 6H), 1.24 (br s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H),3.81 (s, 3H)
ESI MS；354.1(M++1)
融点；191-192℃
【０２４７】
実施例１２９
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3,4,4- トリメチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.04 (s, 9H), 1.44(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.77 (m, 3H)
ESI MS；368.1(M⁺+1)
融点；193-194℃
【０２４８】
実施例１３０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- フェニル -1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-2.14 (m, 9H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.16-7.76 (m, 8H)
ESI MS；442(M⁺+1)
融点；247-249℃
【０２４９】
実施例１３１
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(5- メチル -2- フリル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (br, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)
ESI MS；38(M⁺+1)
融点；184-186℃
【０２５０】
実施例１３２
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.58-1.73 (m, 6H), 4.24 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.42-7.49 (m,1H), 7.63-7.69 (m, 3H)
ESI MS；382(M⁺+1)
融点；144-147℃
【０２５１】
実施例１３３
1-{2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.86-2.02 (m, 4H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
FAB MS；366(M⁺+1)
融点；188-191℃
【０２５２】
実施例１３４
2-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1,2,3- プロパントリオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.17 (s, 2H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H)
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；233-235℃
【０２５３】
実施例１３５
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフロロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS；384.0(M⁺+1)
融点；217-218℃
【０２５４】
実施例１３６
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2 プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18.0 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 4.30 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H)ESI MS；386.2(M⁺+1)
融点；204-205℃
【０２５５】
実施例１３７
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 4.30 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H)
ESI MS；370.0(M⁺+1)
融点；234-235℃
【０２５６】
実施例１３８
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 17.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.29 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H)
ESI MS；358.0(M⁺+1)
融点；233-234℃
【０２５７】
実施例１３９
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；396.1(M⁺+1)
融点；265-266℃
【０２５８】
実施例１４０
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI? MS；382.1(M⁺+1)
融点；228℃
【０２５９】
実施例１４１
4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.77 (m, 2H), 1.03-1.11 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.66-3.76 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；370.1(M⁺+1)
融点；245℃
【０２６０】
実施例１４２
1-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル l)-9H- プリニル ]-3- エチニル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 8H), 1.60-1.79 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
FAB MS；380(M⁺+1)
融点；145-148℃
【０２６１】
実施例１４３
4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.49, (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
ESI MS；352(M⁺+1)
融点；143-145℃
【０２６２】
実施例１４４
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチニル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 4.27 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 3H)
ESI MS；400(M⁺+1)
融点；183-184℃
【０２６３】
実施例１４５
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.57-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 4H), 4.23 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；210-211℃
【０２６４】
実施例１４６
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.61-7.74 (m,2H)
ESI MS；３３８(M⁺+1)
融点；136-138℃
【０２６５】
実施例１４７
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.80 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 3.59 (s,3H), 5.47 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS；352(M⁺+1)
融点；166-168℃
【０２６６】
実施例１４８
1-[6- アミノ -9- メチル -8-(5- メチル -2- フリル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.41 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H)
ESI MS；340(M⁺+1)
融点；229-230℃
【０２６７】
実施例１４９
1-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.63-7.71 (m, 2H)
ESI MS；354(M⁺+1)
融点；199-201℃
【０２６８】
実施例１５０
1-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72-0.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 1H), 7.46-7.54(m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；398.2(M⁺+1)
融点；225℃
【０２６９】
実施例１５１
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 7.46-7.66 (m, 3H)ESI MS；344.0(M⁺+1)
融点；237-238℃
【０２７０】
実施例１５２
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18 Hz, 6H), 1.60-1.74 (q, J = 18 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H)
ESI MS；372.2(M⁺+1)
融点；147-148℃
【０２７１】
実施例１５３
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.54-7.68 (m, 3H)ESI MS ；344.0(M⁺+1)
融点；177-178℃
【０２７２】
実施例１５４
4-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.60-7.79 (m, 1H).
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；213-215℃
【０２７３】
実施例１５５
1-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H)
ESI MS ；386(M⁺+1)
融点；222-224℃
【０２７４】
実施例１５６
4-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.46 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS；326(M⁺+1)
融点；198-199℃
【０２７５】
実施例１５７
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 4.09 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；139-142℃
【０２７６】
実施例１５８
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (s, 4H), 4.05-4.15 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；138-140℃
【０２７７】
実施例１５９
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.71 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.57-1.68 (m, 2H), 4.25 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；148-150℃
【０２７８】
実施例１６０
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.74 (bs, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H)
ESI MS ；364(M⁺+1)
融点；167-170℃
【０２７９】
実施例１６１
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル -9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.64 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 4.10 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 1Hz), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；124-127℃
【０２８０】
実施例１６２
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル -9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.69 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.63 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H),7.50-7.59 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；184-188℃
【０２８１】
実施例１６３
4-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.62 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；230-233℃
【０２８２】
実施例１６４
1-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 4.08 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H)
ESI MS；400(M⁺+1)
融点；187-188℃
【０２８３】
実施例１６５
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m,2H), 3.37-3.47 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS ；382(M⁺+1)
融点；161-164℃
【０２８４】
実施例１６６
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；230-232℃
【０２８５】
実施例１６７
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.65-0.73 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.40-7.75 (br, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；196-198℃
【０２８６】
実施例１６８
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロペンチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチル -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.00 (t,J=7.2 Hz, 6H), 1.60-1.73 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；215-216℃
【０２８７】
実施例１６９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル l)-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-2.22 (m, 10H),4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H)
ESI MS；380(M⁺+1)
融点；198-200℃
【０２８８】
実施例１７０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz,2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H)
ESI MS；366(M⁺+1)
融点；144-146℃
【０２８９】
実施例１７１
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J = 18.0 Hz, 3H),1.58-1.69 (m, 2H), 4.24 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H)
ESI MS；354.1(M⁺+1)
融点；167-168℃
【０２９０】
実施例１７２
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.89-1.98 (m, 4H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H)
ESI MS；398.2(M⁺+1)
融点；232-234℃
【０２９１】
実施例１７３
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H)
ESI MS；384.2(M⁺+1)
融点；225-226℃
【０２９２】
実施例１７４
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.87 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；141-143℃
【０２９３】
実施例１７５
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；191-194℃
【０２９４】
実施例１７６
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；215-218℃
【０２９５】
実施例１７７
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58-1.73 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H)
ESI MS；386(M⁺+1)
融点；163-166℃
【０２９６】
実施例１７８
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.68 (m,1H)
ESI MS ；372.1(M⁺+1)
融点；194-196℃
【０２９７】
実施例１７９
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz,6H), 1.55-1.74 (m, 6H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H)
ESI MS；400.2(M⁺+1)
融点；164-165℃
【０２９８】
実施例１８０
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 酢酸・塩酸塩
実施例４７の2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}酢酸エチル１37mgにエタノール1ml、1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で30分間攪拌した。反応液濃縮後、残さを水に溶かし1NHCl水溶液にてpHを2に調整した。生じた結晶をろ過、水、エーテルで洗浄し、標記化合物２31mgを得た。収率65％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.86 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H)
FAB MS ；410(M⁺+1)
それぞれに対応するエステル体を実施例１８０と同様に加水分解し、実施例１８１〜１８４の化合物を得た。
【０２９９】
実施例１８１
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } 安息香酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
FAB MS；392(M⁺+1)
【０３００】
実施例１８２
5-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- ペンチン酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
【０３０１】
実施例１８３
(E)-3-{4-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } フェニル }-2- プロペン酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.33 (m, 1H), 1.42-1.69 (m, 7H), 1.78-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.84-7.98 (m, 4H), 12.5 (br s, 1H)
FAB MS；418(M⁺+1)
【０３０２】
実施例１８４
2-{{8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-6- プリニル } アミノ } 酢酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H)
FAB MS ；424(M⁺+1)
【０３０３】
実施例１８５
2-[3-( ジメチルアミノ )-1- プロピニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・二塩酸塩
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン200mgを封管中、70℃で飽和アンモニアメタノールと30分反応させた。減圧下濃縮後濾過し、8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミンを138mg得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃); 3.84 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H)
次に、窒素下に先に得た8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミン50mg、ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)10mg、ヨウ化銅(I)3mg、1-ジメチルアミノ-2-プロピン22ml、トリエチルアミン28ml、のDMF2ml溶液を80℃で20分攪拌した。反応が遅かったため、1-ジメチルアミノ-2-プロピンを66ml追加し、80℃でさらに1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した。硫化水素ガスを約20秒吹き込んだ後、飽和EDTA水溶液を加え、炭酸ナトリウムで中和してクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％メタノール/ジクロロメタン）で精製し、常法により塩酸塩とし、標記化合物16mgを得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.85 (s,6H), 3.80 (s,3H), 4.35 (s, 2H), 7.39-7.96 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 31H)
FAB MS；325(M⁺+1)
同様にして、対応した6-クロロ-2-ヨード体を用い、まず6位のクロロ基をアミノ基に変換後、2位のヨード基を対応するエチニル基に変換して実施例１８６〜２０１の化合物を得た。
【０３０４】
実施例１８６
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.18 (d, J =6.3, 6H), 2.66-2.80 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.64 (br, 2H), 6.64 (dd, J = 2.0Hz, 0.9Hz, 1H), 7.15 (d, J =2.0, 1H), 7.68 (m, 1H)
【０３０５】
実施例１８７
3-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- フェニル -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；4.10 (s, 3H), 5.66 (br, 2H), 6.66 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.18 (d, J =3.7, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H)
【０３０６】
実施例１８８
N ¹ - イソプロピル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.10 (d, J = 6.0Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.90 (d, J = 7.7Hz, 1H)
FAB MS；353(M⁺+1)
【０３０７】
実施例１８９
N ¹ - シクロヘキシル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.02-1.30 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.91 (d, J = 8.2Hz, 1H)
【０３０８】
実施例１９０
N ¹ - フェニル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.80 (s, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H), 11.10 (s, 1H)
FAB MS；387(M⁺+1)
【０３０９】
実施例１９１
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- ピペリヂノ -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.64 (m, 6H), 3.50 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.78 (m, 3H)
FAB MS；379(M⁺+1)
【０３１０】
実施例１９２
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- モルホリノ -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.66 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H)
【０３１１】
実施例１９３
2-[2-(4- アミノフェニル )-1- エチニル l]-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.10 (s, 3H), 6.69-6.78 (br s, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H)
FAB MS；359(M⁺+1)
【０３１２】
実施例１９４
N-[3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピル ] メタンスルホンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.75 (m,2H)
FAB MS；403(M⁺+1)
【０３１３】
実施例１９５
エチル -N-{3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピル } カルバメート・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H)
FAB MS；397(M⁺+1)
【０３１４】
実施例１９６
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- フェニル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl3)；1.93 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.72 (brs, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H)
【０３１５】
実施例１９７
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(2- メトキシフェニル )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.95 (brs, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H)
【０３１６】
実施例１９８
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2-(3- ピリジル )-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.20 (br-s, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 3H), 8.01-8.09 (m, 1H)
ESI MS；389(M⁺+1)
【０３１７】
実施例１９９
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(3- メトキシ )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.71 (br-s, 1H), 5.92 (br, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H)
【０３１８】
実施例２００
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(4- メトキシフェニル )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.68 (br-s, 1H), 6.28 (brs, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H)
【０３１９】
実施例２０１
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2-(4- ピリジニル )-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.76 (m, 7H), 8.61 (br, 2H)
【０３２０】
実施例２０２
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル -1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
１）4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ブタン酸 4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタノール1.50gにクロロホルム30ml、アセトニトリル30ml、水45ml、四酸化ルテニウム一水和物73mg、過ヨー素酸ナトリウム4.10gを加え、窒素気流下室温にて5時間激しく攪拌した。2-プロパノールにて反応を停止した後、不溶物を濾去し、クロロホルム-メタノール(1:1)1000mlにて洗浄した。濾液を濃縮し残さを水に懸濁後、1N-塩酸にてpHを2-3に調整し結晶を濾取した。結晶を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物1.41gを得た。収率91％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.76-1.94 (m, 2H), 2.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.74 (br s, 2H)
２）4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ブタン酸メチル
4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタン酸1.41gをメタノール75ml中、窒素気流下0-5℃にて攪拌しているところへ、塩化チオニル1.2mlを15分かけて滴下した。室温まで昇温し45分間攪拌後溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて2回、飽和食塩水にて1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、標記化合物1.45gを得た。収率100％。
３）4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタン酸メチル
4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタン酸メチル162mgにN,N-ジメチルホルムアミド8ml、ヨー化銅(I)30mg、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)30mg、1-エチニルシクロヘキサノール80mg、トリエチルアミン74μlを加え、窒素気流下70℃にて2.5時間攪拌した。放冷後溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、クロロホルム-メタノール(100:0-100:1-50:1))に供し、標記化合物144mgを得た。収率90％。
４）N ¹ - エチル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル -1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ブタン酸メチル663mgに70%エチルアミン水溶液20mlを加え、封管中で80℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、ジクロロメタン-メタノール(100:0-100:1-50:1-40:1-30:1-20:1))に供し、粗生成物439mgを得た。このものを酢酸エチルにて懸濁後濾取、酢酸エチル、エーテルにて洗浄し目的物のフリー体396mgを得た。このものを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物400mgを得た。収率54％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS (m/z)：465(M⁺+1)
同様にして実施例６９および２０４の化合物を得た。
【０３２１】
実施例２０３
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] アセトアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 3.06 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；437(M⁺+1)
【０３２２】
実施例２０４
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1-ethynyl]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.24 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H)
FAB MS；437(M⁺+1)
【０３２３】
実施例２０５
N ¹ - フェニル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 9.82 (s, 1H)
FAB MS；513(M⁺+1)
【０３２４】
実施例２０６
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロヘキサノールから常法により得られたメタンスルホン酸塩470mgをテトラヒドロフラン25mlに溶解し、亜硝酸イソアミル0.44mlを加え、1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムで精製（ジクロルメタン：メタノール＝95：5で溶出）した。標記化合物20mgを得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.26-1.39 (m, 1H), 1.50-1.82 (m, 7H), 2.04-2.15 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 9.08 (s, 1H)
FAB MS；351(M⁺+1)
【０３２５】
実施例２０７
8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-6- プリノール
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール50mgにアリルアルコール3.0ml、5M NaOH1.0mlを加え、室温下10分間攪拌後THF1.0mlを加え、再び室温下15時間40分攪拌した。減圧下溶媒留去後、酢酸エチルと水(1:1)200mlを加えて抽出操作をおこなった。水層を再び酢酸エチル(100ml)で抽出した後、全有機層を合わせて水、飽和食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残さをp-TLC(CH₂Cl₂:MeOH=10:1)で精製した後、得られた黄白色結晶をジエチルエーテルに懸濁させた後、その懸濁液を濾過して白色結晶である表題化合物２17mgを得た。収率36％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.68-1.81 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 12.86 (s, 1H)
【０３２６】
実施例２０８
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール500mgのテトラヒドロフラン5mlの溶液を、窒素雰囲気下<7℃にて水素化リチウムアルミニウム170mgのテトラヒドロフラン10mlの懸濁液に滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水0.2ml、5N水酸化ナトリウム0.2ml、水0.6mlを滴下し反応を停止した。不溶物を濾去、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン:メタノール=40:1-20:1)、次いで(NHシリカゲル:20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン:メタノール=150:1-100:1-40:1)に供し、３のフリー体160mgを得た。得られたフリー体をメタノールに溶かし、5N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さをエーテルにて懸濁した後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄し、標記化合物108mgを得た。収率19％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.64-1.92 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 354
融点; >290℃
対応する原料を用い、同様にして実施例２０９〜２１２の化合物を合成した。
【０３２７】
実施例２０９
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO);1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 354
融点; 178-180℃
実施例２１０
(E)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例２１１
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.32 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 328
融点; >290℃
実施例２１２
(E)-1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 356
実施例２１３
1-[(E) および (Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
１） 1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1- トリブチルスタニル )-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール
1-エチニル-1-シクロペンタノール10g、トリブチルスズハイドライド30mlおよびアゾビス（イソブチロニトリル）190mgの混合物を窒素雰囲気下90℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留し、b.p. 135℃(0.2mmHg)で27gのE体およびZ体の混合物（E:Z=15:1）を得た。
NMR(400MHz, CDCl₃)δ; 0.80-0.98(m, 9H), 1.25-1.92(m, 26 H), 5.86(d, J = 13.2 Hz, =CHSn of Z isomer), 6.14(s, 2H, HC=CH of E isomer), 6.61(d, J = 13.2 Hz, =CH of Z isomer)
２）1-[(E) および (Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
上で得た1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1- トリブチルスタニル )-1- エテニル ]-1- シクロペンタノールの混合物17.93g、8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミン11g、塩化テトラブチルアンモニウム8.25gおよび酢酸パラジウム671mgをトルエン165mlに懸濁した後、窒素雰囲気下90℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル165mlにて希釈し飽和塩化アンモニウムおよび飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:350g、ヘキサン、ヘキサン:酢酸エチル(4:1、1:1、1:2、1:4)、酢酸エチル]後、得られた結晶をを酢酸エチル/ヘキサンにて洗浄して租1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール6.6gを得た。これをメタノール70mlに懸濁し5N塩酸7mlを加え溶かし濃縮した。エーテル/酢酸エチルにて懸濁した後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄した。60℃にて10時間風乾し、実施例２０８で得たと同じ1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩5.92g（収率51％）を得た。
NMRおよびMSは前記。
【０３２８】
濾液を濃縮後再精製し、1-[(Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩450mg（収率4％）を得た。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.62-1.88 (m, 6H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 354
同様にして実施例２１４〜２２７の化合物を合成した。
実施例２１４
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 8H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H)
ESI MS; 368
実施例２１５
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル]-1-シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.73-1.84 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 340
融点; 181-184℃
実施例２１６
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.22-1.36 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 368
融点; 222-225℃
実施例２１７
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H)
ESI MS： 382
実施例２１８
(E)-1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS： 370
実施例２１９
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.26 (s, 6H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H)
ESI MS; 390
実施例２２０
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 4H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 368
実施例２２１
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.93 (m, 10H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 382
実施例２２２
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 9H), 1.66 (sex , 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 396
実施例２２３
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H).
ESI MS; 356
実施例２２４
(E)-1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 384
実施例２２５
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H)
ESI MS; 366
実施例２２６
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.83 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 8H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 380
実施例２２７
(E)-4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.07-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 354
実施例２２８
(Z)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール200mgのメタノール20ml溶液にキノリン5μlおよび10%パラジウム/炭酸バリウム20mgを加え水素雰囲気下室温で10分間攪拌した。パラジウム/炭酸パラジウムを濾去、濾液を濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:15g, ジクロロメタン-ジクロロメタン/メタノール=60:1-40:1)に供し(Z)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オールを得た。これをメタノールに溶かした後、5N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さに酢酸エチル、エーテルを加え結晶を濾取、エーテルにて洗浄し８51mgを得た。収率26％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例２２９
1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル l]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール300mgのメタノール20ml溶液に5N塩酸6dropsおよび10%パラジウム/カーボン63mgを加え水素雰囲気下室温で17時間攪拌した。パラジウム/カーボンを濾去、濾液を濃縮した後、残さを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに溶かした。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:15g, ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール(40:1、20:1、10:1)に供し1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノールを得た。これをメタノールに溶かした後、5N塩酸5滴を加え濃縮した。残さにエーテルを加え結晶を濾取、エーテルにて洗浄し６209mgを得た。収率69％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.80 (m, 8H), 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 356
同様にして実施例２３０から２３７の化合物を合成した。
実施例２３０
1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.58 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 342
実施例２３１
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H)
ESI MS; 358
実施例２３２
1-[2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 356
実施例２３３
1-[2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.81 (m, 8H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 370
実施例２３４
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.17 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 344
実施例２３５
1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 372
実施例２３６
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.64 (sex, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 358
実施例２３７
4-[6- アミノ -9-[4-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.12 (s, 6H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H)
ESI MS; 435
以上の実施例化合物の構造式を表３に示す。
【０３２９】
【表５】

【０３３０】
【表６】

【０３３１】
【表７】

【０３３２】
【表８】

【０３３３】
【表９】

【０３３４】
【表１０】

【０３３５】
【表１１】

【０３３６】
【表１２】

【０３３７】
【表１３】

【０３３８】
【表１４】

【０３３９】
【表１５】

【０３４０】
【表１６】

【０３４１】
【表１７】

【０３４２】
【表１８】

【０３４３】
【表１９】

【０３４４】
【表２０】

【０３４５】
【表２１】

【０３４６】
【表２２】

【０３４７】
【表２３】

【０３４８】
【表２４】

【０３４９】
【表２５】

【０３５０】
【表２６】

【０３５１】
【表２７】

【０３５２】
【表２８】

【０３５３】
次にアデノシンA2受容体アンタゴニストが抗糖尿病作用を有することの理解を容易にするために、基本骨格が化学構造上異なるいくつかの例を示す。本発明がこれらによって限定されるものでないことは言うまでもない。
【０３５４】
【実施例２３８】
アデノシン A1 受容体結合実験
ヒトアデノシンA1受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現させ、その膜標本を66.7μg/mlの濃度になるようにIncubation buffer(20mM HEPES, 10mM MgCl₂, 100mM NaCl、pH7.4)を加え、懸濁した。この膜標本0.45mlに、トリチウムで標識したクロロシクロペンチルアデノシン(³H-CCPA: 60nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025mlを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20mMになるようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation bufferで順次10倍希釈し使用した。この混合液を30℃で120分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝液で2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物のA1の受容体結合(3H-CCPA)に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、IC₅₀を算出した。
阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
非特異的結合は、100μM RPIA存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
表中の阻害定数(Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
結果を表４に示した。
【０３５５】
【実施例２３９】
アデノシン A2a 受容体結合実験
Receptor Biology Inc.より、アデノシンA2a受容体を過剰発現させた膜標本を購入し、これを用いて、アデノシンA2a受容体結合実験をおこなった。購入した膜標本を22.2μg/mlの濃度になるようにIncubation buffer(20mM HEPES, 10mM MgCl2, 100mM NaCl、pH7.4)を加え、懸濁した。この膜標本0.45mlに、トリチウムで標識した3H-CGS21680( 500nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025mlを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20mMになるようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation bufferで順次10倍希釈し使用した。この混合液を25℃で90分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝液で2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物のA2aの受容体結合(3H-CGS21680)に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、IC50を算出した。
阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。
非特異的結合は、100μM RPIA存在下での³H-CGS21680A結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。
表中の阻害定数(Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
結果を表４に示した。
【０３５６】
【表２９】

【０３５７】
【実施例２４０】
アデノシン A2b 受容体発現細胞における、 NECA 刺激 cAMP 産生の抑制を指標とした試験化合物の評価
ヒトアデノシンA2b受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現させた。この細胞を1.5×105cells/well で24Wellのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。アデノシンアゴニストであるNECA (30nM)刺激によって産生されるcAMP量は、試験化合物共存下では、どの程度抑制されるかを指標として、試験化合物のA2b受容体に対する親和性を評価した。つまり、Incubation buffer（クレブス溶液、pH:7.4）2ml/wellで2回洗浄後、0.5ml/wellで30分間プレインキュベーション行う。続いて、Ro-20-1724(phosphodiesterase inhibitor)600μM、NECA (180nM)と反応液中の6倍濃い濃度の試験化合物を含む混合溶液を100μl/well で加える。この15分後に、0.1N HCl(300μl/well)と反応液を置き換えることにより反応を止める。cAMPの測定は、Amersham cAMP EIA Kitを用いて行った。
NECA刺激cAMP産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
阻害率(%)=[1-{(NECAと試験化合物共存下でのcAMP量−Incubation bufferのみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP量−Incubation bufferのみのcAMP量)}]×100
これより、IC50を求めた。
結果を表５に示した。
【０３５８】
【表３０】

【０３５９】
【実施例２４１】
自然発症糖尿病マウス（ KK-A ^y /Ta Jcl ）の高血糖に対する作用（単回投与）
動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレアより購入）。
被検化合物の調製および投与：表６に示した用量の被検化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml/Kgの容量で経口投与した。
【０３６０】
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株））して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
【０３６１】
結果は表６−１〜表６−４に実験毎に示した。
結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定した。
【０３６２】
【表３１】

【０３６３】
表６−１：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６４】
【表３２】

【０３６５】
表６−２：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６６】
【表３３】

【０３６７】
表６−３：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６８】
【表３４】

【０３６９】
表６−４：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３７０】
以上のようにアデノシンA2受容体アンタゴニストは自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を示した。
肝細胞でのNECA刺激糖産生に対する実験では、アデノシンA2a受容体に特異的なアンタゴニストは糖産生抑制作用を示さず、A2b受容体に対し強い抑制作用を示す化合物のみが糖産生抑制作用を示した。また、末梢組織における糖利用の指標となる糖負荷試験の耐糖能改善作用は、アデノシンA2aに特異的なアンタゴニストもA2b受容体に対し強いアンタゴニスト作用を有する化合物においても共に認められた。
【０３７１】
一方、アデノシンA1受容体の特異的アンタゴニストとして知られているFK453（European Journal of Pharmacology, 1995年, 279巻, 217-225頁）は本糖尿病モデルにおいて100mg/kg投与でも血糖降下作用は認められなかった。また糖負荷試験においても耐糖能改善作用は認められなかった。
以上から本糖尿病モデルでの効果はアデノシンA2(A2aおよび/またはA2b)受容体アンタゴニスト作用に基づくことは明らかである。
【０３７２】
参考例
2-(3- フルオロフェニル )-3-(4- ピリジル )-3H- イミダゾ [4,5-b] ピリジン・塩酸塩の合成（化合物Ｃ）
N²-(4-ピリジル)-2,3-ピリジンジアミンをメタノール20mlに溶解し、酢酸1mlと3-フルオロベンズアルデヒド745mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで３回共沸した。濃縮残さをエタノール30mlに懸濁し、無水塩化鉄1.5gを加え、5時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、100mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水、20mlの飽和食塩水で洗った。有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトで精製し（酢酸エチル：n-ヘキサン＝3：1で溶出）フリー体0.36gを得た。このフリー体をメタノール20mlに溶解し、1規定塩酸を6.5ml加え、濃縮乾固した。残さにエタノールを加え共沸させた後、酢酸エチル10mlを加えて懸濁し、濾取して標記化合物0.45gを得た。通算収率46％。
NMR (400MHz, δ, DMSO-d₆)：
7.35-7.55 (m, 5H), 7.88 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.4Hz, 2H)
【０３７３】
【発明の効果】
本発明化合物であるプリン誘導体およびアデノシンA2受容体アンタゴニストは自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を示し、また耐糖能障害改善作用も有することから糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤として有用である。

Claims

一般式（Ｉ−１）

［式中、R¹は、
１）式

（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になって形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。Wは、式

を意味する。R²は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、式−NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。R³は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場合は除く。］で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
一般式（Ｉ−２）

［式中、 R ¹ は、
１）式

（式中、 X は水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を意味する。 R ⁵ および R ⁶ は同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成される置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。）を意味する。 W は、式

を意味する。 R ² は、式 -NR ⁷ R ⁸ （式中、 R ⁷ および R ⁸ は同一または相異なって水素原子、低級アルキル基またはアシル基を意味する。）を意味する。 R ³ は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。 R ⁴ は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。但し、 W が

で、 R ³ が水素原子で、 R ⁴ が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R ¹ が式

（式中、 X は水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を意味する。 R ⁵ および R ⁶ は同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成される置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。）で、 R ² が、式 -NR ⁷ R ⁸ （式中、 R ⁷ および R ⁸ は同一または相異なって水素原子、低級アルキル基またはアシル基を意味する。）である請求項１に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R ² が、式 -NR ⁷ R ⁸ （式中、 R ⁷ および R ⁸ は前記を意味する。）である請求項１に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R ¹ が式

（式中、 X は水酸基、アシルオキシ基または置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R ⁵ および R ⁶ は同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）である請求項１または４に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
W が式

である請求項１〜５のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R ⁴ が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１〜６のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R¹が式

（式中、Xは水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成される置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。）で、R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子を意味する。）である請求項１〜７のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R¹が式

（式中、Xは水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって直鎖または分枝低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成されるシクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。これらの環は水酸基、低級脂肪族アシルオキシ基、直鎖または分枝低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）で、R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子を意味する。）で、R³が水酸基・ハロゲン原子・直鎖または分枝低級アルキル基・低級アルコキシ基・アシル基・アミノ基・モノまたはジ低級アルキルアミノ基・またはシアノ基で置換基されていてもよいフェニル基で、R⁴が水酸基・ハロゲン原子・シアノ基・アミノ基・モノまたはジ低級アルキルアミノ基・低級アルコキシ基・カルバモイル基・モノまたはジ置換カルバモイル基・カルボキシル基・または低級アルキルオキシカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
R¹が式

（式中、Xは水酸基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって低級アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になった形成されるシクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。）で、R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子を意味する。）で、R³がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、R⁴が低級アルキル基である請求項１〜９のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
以下の群から選ばれる請求項１に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
１）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
２）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
３）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
４）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
５）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
６）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
７）1-{2-[6-アミノ-9-ジメチルアミノフェニル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール
８）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
９）1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール
１０）4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール
１１）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール
１２）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール
１３）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
式

（式中、AおよびBはハロゲン原子を、R³は置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、R⁴は置換基を有していてもよい直鎖または分枝低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）で表される2,6-ジハロゲン置換プリン誘導体。
一般式（II）

（式中、AおよびBはハロゲン原子を、R³は置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、R⁴は直鎖または分枝低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）で表される2,6-ジハロゲン置換プリン誘導体と一般式（III）

［式中、R¹は、
１）式

（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換機を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。]で表されるエチニレン誘導体とを反応させて一般式（IV）

（式中、A、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）で表される2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体とし、これとアンモニアまたは１級あるいは２級アミンとを反応させて一般式（V）

（式中、R²¹およびR²²は同一または相異なり、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合する窒素原子と一緒になって形成される飽和の３〜８員環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していてもよい。R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）で表される6-アミノ-2-エチニレン誘導体を製造する方法。
一般式（II）

（式中、A および B はハロゲン原子を、 R ³ は置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、 R ⁴ は直鎖または分枝低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）で表される2,6-ジハロゲン置換プリン誘導体とアンモニまたは１級あるいは２級アミンとを反応させ一般式（VI）

（式中、R ²¹ および R ²² は同一または相異なり、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または結合する窒素原子と一緒になって形成される飽和の３〜８員環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していてもよい。 B 、 R ³ および R ⁴は前記を意味する。）で表される6-アミノ-2-ハロゲノプリン誘導とし、これに一般式（III）

（式中、R¹は、１）式

（式中、 X は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換機を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。 R ⁵ および R ⁶ は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、 R ⁵ および R ⁶ は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。）で表されるエチニレン誘導体とを反応させて一般式（V）

（式中、R¹、R³、R⁴、R²¹およびR²²は前記を意味する。）で表される6-アミノ-2-エチニレン誘導体を製造する方法。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性合併症の予防・治療剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防・治療上有効な疾病の予防・治療剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする血糖降下剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする耐糖能障害改善剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とするインスリン感受性増強剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする肥満症の予防・治療剤。
一般式（Ｉ）

［式中、 R ¹ は、１）式

（式中、 X は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。 R ⁵ および R ⁶ は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル - Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、 R ⁵ および R ⁶ は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になって形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。 W は、式

を意味する。 R ² は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、式 -NR ⁷ R ⁸ （式中、 R ⁷ および R ⁸ は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、 R ⁷ および R ⁸ は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。 R ³ は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。 R ⁴ は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。但し、 W が -CH ₂ CH ₂ - で、 X が水素原子またはアルキル基の場合、または W が

で、 R ³ が水素原子で、 R ⁴ が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］で表されるプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、糖尿病性合併症および肥満症からなる群より選ばれる 1 以上の疾病の予防・治療剤。
糖尿病、糖尿病性合併症および肥満症からなる群より選ばれる 1 以上の疾病の予防・治療剤であって、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、およびインスリン感受性増強剤からなる群より選ばれる１以上である、請求項２２記載の予防・治療剤。