TWI464161B - 醛去氫酶活性之調節劑及其使用方法 - Google Patents

Description

醛去氫酶活性之調節劑及其使用方法

本發明提供起醛去氫酶活性的調節劑作用的化合物；和含該化合物的藥學組成物。本發明提供牽涉投藥主題化合物或主題藥學組成物的治療法。

[前後參照]

本申請案主張享有2008年9月8日申請之美國臨時專利申請案第61/095,227號之權利，該案之全文以引用的方式倂入本文中。

醛去氫酶(ALDH)構成酶的一族，該酶在各種細胞毒性異型醛和生物醛的解毒作用中扮演關鍵角色。該醛去氫酶族有至少19個成員/同功酶，其中各種同功酶可能呈現不同的酶作用物特異性和/或和族中的其他成員有關的細胞定位。

細胞毒性醛類源於各式各樣的來源。舉例來說醛的環境(外界)來源包括：由飲酒引起、由攝取食物引起、或由攝取有害物質(例如氯乙稀、殺蟲劑、除草劑等)引起。由於下列原因生物亦會製造可能是細胞毒性的醛類：例如氧化壓力(例如在局部缺血、輻射情形發生)、或細胞前驅物(例如神經傳遞介質和藥劑)的代謝作用或生物轉化作用。醛類之細胞毒性量的蓄積、和/或醛去氫酶的缺陷牽連著各式各樣的疾病和病症，或牽連著疾病發展提高的風險。所牽連的疾病範圍包括：神經變性疾病、衰老、癌、心肌梗塞、中風、皮膚炎、糖尿病、和肝病。

在核染色體中粒腺體醛去氫酶2(ALDH2)被編碼而且被輸送到粒腺體中。ALDH2是一種由四個相同的亞單元(每一亞單元由500個胺基酸殘基構成)組成的四聚體蛋白。此四聚體蛋白可被認為是二聚體的二聚體。在形成二聚體的單體之間的界面不相同，而且比形成四聚體的二個二聚體之間的界面更大。每一亞單元由三個主要功能域組成：催化功能域、結合輔酶或NAD⁺ -結合功能域、和寡聚合功能域。

技藝中需要醛去氫酶活性的調節劑。

文獻

Larson et al.(2005)J. Biol Chem. 280：30550;Li et al.(2006)J. Clin. lnvest. 116:506；美國專利公告第2005/0171043號；WO 2005/057213；WO 2008/112164。

本發明提供起醛去氫酶活性的調節劑作用的化合物；和含有該化合物的藥學組成物。本發明提供牽涉投藥主題化合物或主題藥學組成物的治療法。

[發明之定義]

本發明使用的“醛去氫酶”或“ALDH”意指在NAD⁺ 依賴型反應或NADP⁺ 依賴型反應中將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的酶。舉例來說醛去氫酶將源於化合物分解的醛氧化，該化合物例如被攝取、吸收、吸入、或在正常代謝作用期間產生的毒性化合物。生物醛的一實例是被攝取的乙醇的醇去氫酶作用的產物乙醛。

本發明使用的“醛去氫酶”或“ALDH”意指在NAD⁺ 依賴型反應或NADP⁺ 依賴型反應中將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的酶。舉例來說醛去氫酶將源於化合物分解的醛氧化，該化合物例如被攝取、吸收、吸入、或由於氧化壓力產生的、或在正常代謝作用期間產生的毒性化合物，例如將視黃醛轉變成視黃酸。生物醛的一實例是被攝取的乙醇的醇去氫酶作用產物乙醛。醛去氫酶亦可呈現酯酶活性和/或還原酶活性。

“醛去氫酶”包含在胞質、粒腺體、微粒體、或其他细胞腔隙中被發現的醛去氫酶。“醛去氫酶”包含主要在一或幾個組織(例如角膜、唾液、肝等)中，或在幹細胞和胚胎中被發現的醛去氫酶。“醛去氫酶”包含已知的醛去氫酶同功酶中的任一者，該醛去氫酶同功酶包括ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等。

本發明使用的“粒腺體醛去氫酶2”或“ALDH2”意指在NAD⁺ 依賴型反應中將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的酶。舉例來說ALDH 2將源於化合物分解的醛氧化，該化合物例如被攝取、吸收、吸入、或在正常代謝作用期間產生的毒性化合物。粒腺體ALDH 2是在粒腺體中自然發現的。

“ALDH 2”包含來自各式各樣物種的ALDH 2。來自各式各樣物種的ALDH 2的胺基酸序列是可公開取得的。舉例來說人ALDH 2胺基酸序列在GenBank Accession Nos. AAH02967和NP_000681發現；小鼠ALDH 2胺基酸序列在GenBank Accession No. NP_033786發現；大鼠ALDH 2胺基酸序列在GenBank Accession No. NP_115792發現。“ALDH 2”包含呈現酶作用物特異性(例如優先氧化脂族醛)的醛去氫酶。“ALDH 2”包含酶活性多酞，其具有和在SEQ ID NO：1(圖1A)或SEQ ID NO：2(圖1B)中所陳述的胺基酸序列的第18至517位點的胺基酸有至少大約75%、至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%、至少大約99%、或100%相同的胺基酸序列。

本發明使用的“ALDH 2，，包含保留ALDH 2酶活性的片段、融合蛋白、和變異體(例如具有一或多個胺基酸取代、加成、消去、和/或嵌入的變異體)。特異酶活性ALDH 2變異體、片段、融合蛋白等可以藉由改造適應本發明所描述的方法證實。ALDH 2變異體的一實例是ALDH 2多酞，其包含圖1B中繪出的在人ALDH 2的位點487的胺基酸由Glu變成Lys(SEQ ID NO：2的胺基酸位點504)，或包含在與人ALDH 2的胺基酸的相當的位點上由Glu變成Lys。此突變被稱作“E487K突變”；“E487K變異”；或“Glu504Lys多態性”。見(例如) Larson et al.(2005)J. Biol. Chem . 280：30550；和Li et al.(2006)J. Clin. Invest . 116:506。ALDH 2變異體保留至少大約1%的對應的野生型ALDH 2的酶活性。舉例來說該E487K變異體保留至少大約1%的含有在圖1A(SEQ ID NO：1)中繪出的胺基酸序列的酶的酶活性。“ALDH 2”包括將乙醛轉變成乙酸的酶，例如醇去氫酶在被攝取的乙醇上作用在體內形成乙醛。

本發明使用的“ALDH1”意指在NAD⁺ 依賴型反應中將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的胞質醛去氫酶。

“ALDH1”包含來自各式各樣物種的ALDH1。來自各式各樣物種的ALDH1的胺基酸序列是可公開取得的。見(例如) GenBank Accession Nos. AAC51652(Homo sapiens ALDH1)；NP_000680(Homo sapiens ALDH1)；AAH61526(Rattus norvegicus ALDH1)；AAI05194(Bos taurus ALDH1)；和NP_036051(Mus musculus ALDH1)。本發明使用的“ALDH1”亦包含保留ALDH1酶活性的片段、融合蛋白、和變異體(例如具有一或多個胺基酸取代、加成、消去、和/或嵌入的變異體)。“ALDH1”包含將芳族醛(包括萘甲醛、菲醛、香豆素系，和錯合的聚芳族醛中的芳族醛)氧化的醛去氫酶。“ALDH1”包含胞質醛去氫酶。ALDH1不接受輔酶NADP⁺ ，但接受使用輔酶NAD⁺ 。

“ALDH1”包含酶活性多酞，該酶活性多酞具有和在SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4(分別在圖2A和2B中繪出)中所陳述的胺基酸序列有至少大約75%、至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%、至少大約99%、或100%相同的胺基酸序列。

“ALDH3”包含來自各式各樣物種的ALDH3。來自各式各樣物種的ALDH3的胺基酸序列是可公開取得的。見(例如)GenBank Accession Nos. AAB26658(Homo sapiens ALDH3)；NP_000683(Homo sapiens ALDH3)；P30838(Homo sapiens ALDH3)；NP_001106196(Mus musculus ALDH3)；和AAH70924(Rattus norvegicus ALDH3)。本發明使用的“ALDH3”亦包含保留ALDH3酶活性的片段、融合蛋白、和變異體(例如具有一或多個胺基酸取代、加成、消去、和/或嵌入的變異體)。“ALDH3”包含對芳族醛類呈現特異性(例如將2-萘甲醛系的芳族醛類氧化)但對1-萘甲醛類和高級多芳族醛類呈現惰性的醛去氫酶。“ALDH3”包含可以使用NAD⁺ 和NADP⁺ 充當輔酶作用物的醛去氫酶。“ALDH3”包含在唾液和角膜中自然發現的醛去氫酶。

“ALDH3”包含酶活性多酞，該酶活性多酞具有和在SEQ ID NO：5(在圖3中繪出)中所陳述的胺基酸序列有至少大約75%、至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%、至少大約99%、或100%相同的胺基酸序列。

“ALDH5”(亦被稱為“丁二半醛去氫酶”)包含將丁二半醛氧化成丁二酸的NAD⁺ 依賴型酶。ALDH5牽涉4-胺基丁酸(GABA)的分解代謝作用。天然的ALDH5可以在真核細胞的粒腺體中發現。“ALDH5”包含酶活性多酞，其具有和在GenBank Accession Nos. AAH34321中所陳述的胺基酸序列有至少大約75%、至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%、至少大約99%、或100%相同的胺基酸序列。

“被單離化合物”意指被實質地和其他天然化合物分離，或被實質地濃化(相對於其他天然化合物)。被單離化合物的純度是以重量計至少大約80%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%、或至少大約99%。本發明意指被包括的非鏡像異構物及其之外消旋和被離析的光學純形式和藥學上可接受的鹽類。

病症或疾病的“治療”包括：(1)預防病症的至少一種的徵候，也就是說使可能暴露或易感染疾病但尚未經歷或呈現疾病的徵候的哺乳動物的臨床病症不顯著地發展；(2)抑制疾病，也就是說阻止或減少疾病或其徵候的發展；或(3)緩解疾病，也就是說使疾病或其臨床病症消退。

“治療上有效劑量”或“有效劑量”意指當投服予哺乳動物或其他硏究對象來治療疾病時，化合物連同其他的藥劑，或單獨以一劑或多劑的劑量的化合物足以治療該疾病。“治療上有效劑量”會視化合物、疾病、和其嚴重性、和被治療的硏究對象的年齡、體重等而變動。

在本發明中“硏究對象”、“個體”、和“患者”可替換地用於任一可能有需要本發明中所描述的藥學方法、組成物、和治療的哺乳動物或非哺乳動物物種的成員。因此硏究對象和患者包括(但不限於)：靈長類動物(包括人)、犬、貓、有蹄類動物(例如馬、牛、豬(例如豬))、鳥類、和其他的硏究對象。具商業重要性的人和非人的哺乳動物(例如家畜和馴養的動物)尤其有意義。

“哺乳動物”意指任一哺乳動物物種的成員，其包括(舉例來說)：犬、貓、馬、牛、綿羊、囓齒類動物等、和靈長類動物(包括人)。非人的動物模型，特別是哺乳動物，例如非人的靈長類動物、鼠類(例如小鼠、大鼠)、兔形目動物等可用於實驗硏究。

在本發明中所使用的“單一式劑量型”意指適合充當用於人和動物硏究對象的單一式劑量的身體上的離散單元，而每個單元含有預定劑量的主題化合物(經計算足以產生希望的效果的份量)，連同藥學上可接受的稀釋劑、載體、或溶媒。本發明的新穎單一式劑量型的規格取決於被使用的特定的化合物、要達到的效果、和與宿主體內的每一種化合物有關的藥效學。

“生理條件”想要包含適合活細胞的條件，例如適合活細胞的溫度、酸鹼度、含鹽度等佔主導地位的水性的條件。

“藥學上可接受的賦形劑”、“藥學上可接受的稀釋劑”、“藥學上可接受的載體”、“藥學上可接受的佐劑”意指可用於製造藥學組成物(概括地說是安全的、無毒的、既非生物的也非其他不受歡迎的藥學組成物)的賦形劑、稀釋劑、載體、和佐劑，其包括獸醫藥用及人醫藥用可接受的賦形劑、稀釋劑、載體、和佐劑。在本說明書和申請專利範圍中所使用的“藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載體、和佐劑”包括一種和一種以上的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載體、和佐劑。

在本發明中所使用的“藥學組成物”想要包含適合投服予硏究對象(例如哺乳動物，特別是人)的組成物。概括地說“藥學組成物”是無菌的，而且是無污染物(可以引起硏究對象體內不受歡迎的反應)的，舉例來說在該藥學組成物中的化合物是醫藥等級。藥學組成物可被設計成經由許多不同的投藥途徑(例如口服、頰投藥、直腸投藥、胃腸外投藥、腹膜內投藥、皮內投藥、氣管內投藥等)投服予有需要的硏究對象或患者。在一些體系中藥學組成物適合經由透皮途徑投藥，其使用二甲亞碸(DMSO)以外的穿透增強劑。在其他體系中藥學組成物適合經由不同於透皮投藥的途徑投藥。在一些體系中藥學組成物會包括主題化合物和藥學上可接受的賦形劑。在一些體系中藥學上可接受的賦形劑是二甲亞碸(DMSO)以外的的賦形劑。

在本發明中所使用的本發明之化合物的“藥學上可接受的衍生物”包括本發明之化合物的鹽類、酯類、烯醇醚類、烯醇酯類、縮醛類、縮酮類、原酸酯類、半縮醛類、半縮酮類、酸類、鹼類、溶劑化物類、水合物類、或前藥類。該藥學上可接受的衍生物可由精於此藝人士使用用於有名的衍生化方法快速地製造。所製造的化合物可以不具實質的毒性效果投服予動物或人而且可以是有效藥劑或是前藥。

化合物的“藥學上可接受的鹽”意指藥學上可接受的並具有希望的母化合物的藥理活性的鹽。藥學上可接受的鹽包括：(1)酸式加成鹽，其由無機酸類(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成；或由有機酸類(例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、羥基丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、苯基丙烯酸、苦杏仁酸、甲基磺酸、乙基碳酸、1,2-乙基二磺酸、2-羥基乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等)形成；或(2)當在母化合物中存在的酸式部分被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)替換；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基還原葡糖胺等)配位時所形成的鹽類。

本發明之化合物的“藥學上可接受的酯”意指藥學上可接受的並具有希望的母化合物的藥理活性的酯，其包括(但不限於)：酸性基團(包括但不限於：羧酸類、磷酸類、膦酸類、羧酸類、磺酸類、亞磺酸類、和硼酸類)的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、和雜環基酯。

本發明之化合物的“藥學上可接受的烯醇醚”意指藥學上可接受的並具有希望的母化合物的藥理活性的烯醇醚，其包括(但不限於)式C=C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、或雜環基。

本發明之化合物的“藥學上可接受的溶劑化物或水合物”意指藥學上可接受的並具有希望的母化合物的藥理活性的溶劑化物或水合物錯合物，其包括(但不限於)具一或多個、或1至大約100個、或1至大約10個、或1至大約2、3、或4個溶劑或水分子的本發明之化合物的錯合物。

“前藥”意指當該前藥投服予哺乳動物硏究對象時在活體內釋放根據下列所示之通式中的一或多者的活性母藥的任一化合物。下列所示之通式中的一或多者所示的化合物的前藥的製造係藉由在活體內修改物被裂解釋放母化合物的方式來修改在通式所示之化合物中所存在的官能基。前藥包括下列所示之通式中的一或多者所示的化合物，其中在下列所示之通式中的一或多者中的羥基、胺基、或氫硫基和可在活體內裂解分別使游離的羥基、胺基、或氫硫基再生的任一基團結合。前藥的實例包括(但不限於)在下列所示之通式中的一或多者所示的化合物中的羥基官能基的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯、和苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯類(例如N,N-二甲基胺基羰基酯)等。

在本發明中所使用的“有機基團”意指任一含碳的基團，其包括被分類成脂族基團、環基團、芳族基團、和經官能化的衍生物、和/或各種的組合物的烴基團。“脂族基團”意指飽和的或不飽和的直鏈或支鏈烴基團，例如包含烷基、烯基、和炔基。“烷基”意指經取代的或未經取代的飽和的直鏈或支鏈烴基團或鏈(例如C₁ 至C₈ )，包括(例如)：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、庚基、異丙基、正辛基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。適當的取代基包括：羧基、經保護羧基、胺基、經保護胺基、鹵素、羥基、經保護羥基、硝基、氰基、經單取代胺基、經保護經單取代胺基、經雙取代胺基、C₁ 至C₇ 烷氧基、C₁ 至C₇ 醯基、C₁ 至C₇ 醯氧基等。“經取代烷基”意指經下列基團一至三次取代的如前面所定義的烷基：羥基、經保護羥基、胺基、經保護胺基、氰基、鹵素、三氟甲基、經單取代胺基、經雙取代胺基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、經保護羧基、或羧基、胺基、和/或羥基鹽。就連同用於雜芳環的取代基使用而言，下列所定義的“經取代(環烷基)烷基”和“經取代環烷基”被和“經取代烷基”所列出者相同的基團取代。“烯基基團”意指具一或多個碳一碳雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基團，例如乙稀基。“炔基基團”意指具一或多個碳一碳參鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基團。“環基團”意指被分類為脂環基團、芳族基團、或雜環基團的閉環烴基團。“脂環基團”意指具有類似脂族基團特性的環狀烴基團。“芳族基團”或“芳基”意指單環或多環的芳族烴基團，其可能包括在下列被進一步定義的一或多個雜原子。“雜環基團”意指閉環烴(其中在環內的原子中的一或多者是碳以外的元素，例如氮、氧、硫等)，其在下列被進一步定義。

“有機基團”可能被官能化，或另外含有和可能經保護或不經保護的有機基團(例如羧基、胺基、羥基等)有關的額外的官能度。舉例來說“烷基”不僅想要包括純粹的開鏈飽和烴烷基取代基(例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)，還想要包括帶有技藝中有名的其他的取代基(例如羥基、烷氧基、烷基磺醯基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基等)的烷基取代基。因此“烷基”包括：醚類、酯類、鹵烷基類、硝基烷基類、羧基烷基類、羥基烷基類、磺烷基類等。

“鹵代”和“鹵素”意指氟、氯、溴、或碘基團。可以有相同的或不同的一或多個鹵素。特別感興趣的鹵素包括氯基和溴基。

“鹵烷基”意指經一或多個鹵素原子取代的如前面所定義的烷基。該鹵素原子可以是相同的或是不同的。“二鹵烷基”意指經二個鹵素原子取代的如前面所定義的烷基，該鹵素原子可以是相同的或是不同的。“三鹵烷基”意指經三個鹵素原子取代的如前面所定義的烷基，該鹵素原子可以是相同的或是不同的。“全鹵烷基”意指前面所定義的鹵烷基，其中在該烷基中的每個氫原子被鹵素原子替換。“全氟烷基”意指前面所定義的鹵烷基，其中在該烷基中的每個氫原子被氟基團替換。

“環烷基”意指完全飽和的或部份不飽和的單環、二環、或三環的飽和環。該環烷基之實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、順式或反式十氫萘基、雙環[22.1]庚-2-烯基、環己-1-烯基、環戊-1-烯基、1,4-環辛二烯基等。

“(環烷基)烷基”意指被用來替代前述的環烷基環中的一者的如前面所定義的烷基。該(環烷基)烷基之實例包括：(環己基)甲基、3-(環內基)正丙基、5-(環戊基)己基、6-(金剛烷基)己基等。

“經取代苯基”具體指定經一或多個基團(在一些情形下一、二、或三個基團)取代的苯基，該部分選自下列所組成的群組中：鹵素、羥基、經保護羥基、氰基、硝基、三氟甲基、C₁ 至C₇ 烷基、C₁ 至C₇ 烷氧基、C₁ 至C₇ 醯基、C₁ 至C₇ 醯氧基、羧基、氧基羧基、經保護羧基、羧基甲基、經保護羧基甲基、羥基甲基、經保護羥基甲基、胺基、經保護胺基、(經單取代)胺基、經保護(經單取代)胺基、(經雙取代)胺基、甲醯胺基、經保護甲醯胺基、N-(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、經保護N-(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、N,N-二(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、三氟甲基、N-((C₁ 至C₆ 烷基)磺醯)胺基、N-(苯基磺醯)胺基或苯基、經取代或未經取代(例如)聯苯基或萘基。

“經取代苯基”的實例包括：一或二(鹵代)苯基，例如2,3,或4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,或4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2,3,或4-氟苯基等；一或二(羥基)苯基，例如2,3,或4-羥基苯基、2,4-二羥基苯基、其之經保護羥基衍生物等；硝基苯基，例如2,3,或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2,3,或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基，例如2,3,或4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,3,或4-(異丙基)苯基、2,3,或4-乙基苯基、2,3,或4-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2,6-二甲氧基苯基、2,3,或4-(異丙氧基)苯基、2,3,或4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2,3,或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或(經保護羧基)苯基，例如2,3,或4-羧基苯基、或2,4-二(經保護羧基)苯基；一或二(羥基甲基)苯基或(經保護羥基甲基)苯基，例如2,3,或4-(經保護羥基甲基)苯基、或3,4-二(羥基甲基)苯基；一或二(胺基甲基)苯基或(經保護胺基甲基)苯基，例如2,3,或4-(胺基甲基)苯基、或2,4-二(經保護胺基甲基)苯基；或一或二(N-(甲基磺醯胺基))苯基，例如2,3,或4-(N-(甲基磺醯胺基))苯基。“經取代苯基”亦代表取代基不同的經雙取代苯基，例如3-甲基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等。

“(經取代苯基)烷基”意指前述的經取代苯基中的一者連結如前述的烷基中的一者。(經取代苯基)烷基的實例例如：2-苯基-1-氯乙基、2-(4'-甲氧基苯基)乙基、4-(2',6'-二羥基苯基)正己基、2-(5'-氰基-3'-甲氧基苯基)正戊基、3-(2',6'-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-胺基苯甲基、6-(4'-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4'-胺基甲基苯基)-3-(胺基甲基)正戊基、5-苯基-3-合氧基-正戊-1-基、(4-羥基萘-2-基)甲基等。

前面所提到的“芳族基團”或“芳基”意指六員碳環。前面亦提到的“雜芳基”表示經任意取代五員環或六員環，其具有1至4個雜原子例如氧、硫、和/或氮原子，特別是單獨的氮原子或連同硫或氧環原子。

此外前述的經任意取代五員環或六員環可以任意地與芳族五員環或六員環系統稠合。舉例來說該經任意取代五員環或六員環可以任意地與芳族五員環或六員環系統(例如吡啶或三唑系統)稠合，偏好與苯環稠合。

下列環系統是“雜芳基”所表示的(經取代或未經取代)雜環基的實例：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑基、1,5-[b]噻嗪基、和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物基團，例如苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、和吲哚基。

前述的經任意取代雜芳基環的取代基選自：一至三個鹵素、三鹵甲基、胺基、經保護胺基、胺鹽、經單取代胺基、經雙取代胺基、羧基、經保護羧基、羧酸鹽、羥基、經保護羥基、羥基鹽、低級烷氧基、低級烷硫基、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、(環烷基)烷基、經取代(環烷基)烷基、苯基、經取代苯基、苯烷基、和(經取代苯基)烷基。該雜芳基的取代基是前面所定義者，或在三鹵甲基情形下取代基可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、或三碘甲基。連同前述的用於雜芳基環的取代基被使用的“低級烷氧基”意指C₁ 至C₄ 烷氧基，同樣地“低級烷硫基”意指C₁ 至C₄ 烷硫基。

“(經單取代)胺基”意指具一個選自下列群組的取代基的胺基：苯基、經取代苯基、烷基、經取代烷基、C₁ 至C₄ 醯基、C₂ 至C₇ 烯基、C₂ 至C₇ 經取代烯基、C₂ 至C₇ 炔基、C₇ 至C₁₆ 烷芳基、C₇ 至C₁₆ 經取代烷芳基、和雜芳基。該(經單取代)胺基可以另外具有像“經保護(經單取代)胺基”所含有的胺基保護基。“(經雙取代)胺基”意指具二個選自下列群組的取代基的胺基：苯基、經取代苯基、烷基、經取代烷基、C₁ 至C₇ 醯基、C₂ 至C₇ 烯基、C₂ 至C₇ 炔基、C₇ 至C₁₆ 烷芳基、C₇ 至C₁₆ 經取代烷芳基、和雜芳基。該二個取代基可以是相同的或不同的。

“雜芳基(烷基)”意指如前面所定義的烷基在任一位置被如前面所定義的雜芳基取代。

“任意的”或“任意地”意指接下來被描述的事件、情況、特色、或要素可能(但沒必要)發生，而且該描述包括事件或情況發生的情況和不發生的情況。舉例來說“任意地經烷基單或雙取代的雜環基”意指烷基可能(但沒必要)存在，而且該描述包括雜環基被烷基單或雙取代的情形和包括雜環基沒被烷基取代的情形。

具有相同的分子式但原子的鍵結的性質或順序、或原子的空間排列不同的化合物被稱作“異構物”。原子的空間排列不同的異構物被稱作“立體異構物”。不互為彼此的鏡像的立體異構物被稱作“非鏡像異構物”，而互為彼此的不能重疊的鏡像的立體異構物被稱作“鏡像異構物”。當化合物具有不對稱中心，例如和四個不同的基團鍵結時可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可以被其不對稱中心的絕對構形特徵化，並且被Cahn和Prelog的R-和S-順序規則描述，或被分子使偏振光平面旋轉的方式描述，並且被標示成右旋或左旋(即分別是(+)-異構物或(-)-異構物)。手性化合物可以個別的鏡像異構物存在，或以鏡像異構物混合物的形式存在。含有等比例的鏡像異構物的混合物被稱作“外消旋混合物”。

主題化合物可能擁有一或多個不對稱中心；因此該化合物可以被製成個別的(R)-立體異構物或(S)-立體異構物，或其混合物。除非另外指定，在說明書和申請專利範圍中的特定化合物的描述或命名想要包括個別的鏡像異構物和其混合物，外消旋物或其他者。測定立體化學和分離立體異構物的方法是技藝中很有名的方法(見(例如)Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry”,4 th edition J. March,John Wiley and Sons,New York,1992中的討論)。

本發明中所使用的“與...結合”意指在下列情形下的用途：(例如)在投藥第二種化合物的全程投藥第一種化合物；投藥第一種化合物的時間和投藥第二種化合物的時間重疊，例如在投藥第二種化合物之前開始投藥第一種化合物，並且在第二種化合物的投藥結束之前結束第一種化合物的投藥；在投藥第一種化合物之前開始投藥第二種化合物，並且在第一種化合物的投藥結束之前結束第二種化合物的投藥；在開始投藥第二種化合物之前開始投藥第一種化合物，並且在第一種化合物的投藥結束之前結束第二種化合物的投藥；在開始投藥第一種化合物之前開始投藥第二種化合物，並且在第二種化合物的投藥結束之前結束第一種化合物的投藥。“結合”本身亦可以意指牽涉投藥二或多種化合物的療法。本發明所使用的“與...結合”亦意指藉由相同的或不同的途徑可能以相同的或不同的製劑，和以相同的或不同的劑量型式來投藥二或多種化合物。

在進一步描述本發明之前，應瞭解本發明不受限於所描述的當然可以變化的特定體系。吾人亦應瞭解本發明所使用的專門用語只是為了描述特定的體系而並不想加以限制，茲因本發明之範圍只受限於所附屬的申請專利範圍。

在被提供數值範圍的情形下，應了解本發明的範圍包括：介於該數值範圍和任何所陳述的範圍內的上下限之間的各居中值(到下限單位的十分之一，除非上下文另外清楚地指定)，或在所陳述的範圍內的居中值。這些較小的範圍的上下限可能獨立地被包括於該較小的範圍內，並且亦被包括於本發明內，受到任何明確地不包括在所陳述的範圍內的限制。在所陳述的範圍包括上下限中的一或二者的情形下，本發明亦包括那些被包括的上下限中的任一者或二者的範圍以外的範圍。

除非另外定義，否則本發明使用的所有的技術用詞和科學用詞具有和習於本發明所屬之技藝的人士一般所了解的意義相同的意義。儘管和本發明所描述的方法和原料相似或相等的任何方法和原料亦可用於本發明之實作或試驗，然而現在要描述合意的方法和原料。本發明提到的所有的發表以引用的方式倂入本文中以揭露和描述和所引用的發表有關的方法和/或原料。

必須注意的是本發明使用的和在附屬的申請專利範圍中的單一形態“一”，“一個”，和“該”包括複數個指示對象在內，除非上下文另外清楚地指定。因此舉例來說“醛去氫酶(ALDH)促效劑”包括複數個該促效劑，而“藥學組成物”的參考件包括精於此藝人士熟悉的一或多種的藥學組成物的參考物和其相當物等等。要進一步注意的是申請專利範圍可以設計成把任何選擇性要項排除在外。此說明想要充當和申請專利範圍構成要件的詳述結合的像是“單獨地”、“僅僅”等的唯一性專門用語的使用，或充當“反面”限制的使用的前置基礎。

本發明所論述的發表的揭露僅提出在本發明申請案的建檔日期以前者。先前發明的發表不可被解釋為本發明無權提早寫日期的許可。另外所提出的發表日期和實際發表日期可能不同(可能需要單獨確認)。

[發明之詳述]

本發明提供起醛去氫酶(ALDH)活性的調節劑作用的化合物；和含該化合物的藥學組成物。本發明提供牽涉投藥主題化合物或主題藥學組成物的治療法。

醛去氫酶(例如ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等)的促效劑可用於治療各式各樣的病症，包括(例如)牽涉下列的病症：缺血性壓力、慢性自由基相關疾病、急性自由基相關疾病、硝化甘油的不敏感性(例如在心絞痛和心衰竭情形下)、高血壓、糖尿病、和骨質疏鬆症。醛去氫酶促效劑亦可用於降低在個體體內的化合物(例如乙醇、甲醇、乙二醇一甲醚、聚氯乙烯、異型醛類、和生物醛類)的量。醛去氫酶促效劑亦可用於降低在個體體內當被攝取、吸收、或吸入時產生醛去氫酶的醛酶作用物的個別化合物的量。本發明提供牽涉投藥主題化合物或主題藥學組成物的治療法。

在一些體系中被治療的個體是人類。在一些體系中根據主題方法治療的人是具有二種“野生型”ALDH2對偶基因的人，例如圖1A繪出的由二種野生型ALDH2對偶基因編碼的ALDH2在位點487具有麩胺酸。在其他體系中根據主題方法治療的人是具有一或二種“ALDH2*2”對偶基因的人，例如圖1B繪出的由一或二種ALDH2對偶基因編碼的ALDH2在胺基酸位點487具有離胺酸。E487K多態性是半顯性多態性並產生ALDH2四聚體，其具有明顯比“野生型”ALDH2低的酶活性。因此ALDH2*2對偶基因異型接合性或同型接合性的個體具有比“野生型”ALDH2對偶基因同型接合性的個體更低的體內ALDH2活性量。吾人期望ALDH2*2對偶基因異型接合性或同型接合性的個體以主題ALDH2促效劑治療的利益，原因在於該個體體內的ALDH2活性量特別地低，而且吾人期待任何ALDH2活性量的升高會提供治療效果。在後面更詳細地探討任何ALDH2活性的升高對治療病症(例如缺血性病症)和提高個體對硝化甘油的反應性等的利益。

醛去氫酶之調節劑

本發明提供起醛去氫酶(ALDH)活性的調節劑作用的化合物，和含該化合物的藥學組成物。本發明提供起粒腺體醛去氫酶-2(ALDH2)活性的調節劑作用的化合物，和含該化合物的藥學組成物。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑提高“野生型”ALDH2的酶活性。在其他體系中主題醛去氫酶促效劑提高變異體ALDH2的酶活性，該變異體ALDH2在成熟酶的位點487的胺基酸由E變成K。在一些體系中根據主題方法治療的人是具有二種“野生型”ALDH2對偶基因的人，例如圖1A繪出的由二種野生型ALDH2對偶基因編碼的ALDH2在成熟蛋白(位點504的胺基酸含有前導肽的蛋白質)的胺基酸位點487具有麩胺酸。在其他體系中根據主題方法治療的人是具有一或二種“ALDH2*2”對偶基因的人，例如圖1B繪出的由一或二種ALDH2對偶基因編碼的ALDH2在成熟蛋白(位點504的胺基酸含有前導肽的蛋白質)的胺基酸位點487具有離胺酸。該E487K多態性是半顯性多態性並產生ALDH2四聚體，其具有明顯比“野生型”ALDH2對偶基因低的酶活性。因此ALDH2*2對偶基因異型接合性或同型接合性的個體具有比“野生型”ALDH2對偶基因同型接合性的個體更低的體內ALDH2活性量。吾人期望ALDH2*2對偶基因異型接合性或同型接合性的個體以主題ALDH2促效劑治療的利益，原因在於該個體體內的ALDH2活性量特別地低，而且吾人期待任何ALDH2活性量的升高會提供治療的效果。在後面更詳細地探討任何ALDH2活性的升高對治療病症(例如缺血性病症)和提高個體對硝化甘油的反應性等的利益。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地調節(例如提高)特定的醛去氫酶同功酶的酶活性。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地使ALDH1的酶活性升高。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH1的酶活性升高，但不會使ALDH1以外的醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如該醛去氫酶促效劑使ALDH1以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)不超過大約15%，例如少於15%，少於10%，少於5%，或少於1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地調節(例如提高)特定的醛去氫酶同功酶的酶活性。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地使ALDH2的酶活性升高。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH2的酶活性升高，但不會使ALDH2以外的醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如該醛去氫酶促效劑使ALDH2以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)不超過大約15%，例如少於15%，少於10%，少於5%，或少於1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地調節(例如提高)特定的醛去氫酶同功酶的酶活性。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑選擇性地使ALDH3的酶活性升高。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH3的酶活性升高，但不會使ALDH3以外的醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如該醛去氫酶促效劑會使ALDH3以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)不超過大約15%，例如少於15%，少於10%，少於5%，或少於1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH2和ALDH1二者的酶活性升高。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH2和ALDH1二者的酶活性升高，但不會使ALDH2和ALDH1二者以外的醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑會使ALDH1和ALDH2二者的酶活性升高，其中圖1B繪出的ALDH2在成熟蛋白(位點504的胺基酸含有前導肽的蛋白質)的胺基酸位點487具有離胺酸。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑會使特定的酶作用物或特定種類的酶作用物的醛去氫酶的酶活性升高。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使錯合的多環芳族醛類(例如菲醛)的ALDH3酶活性升高。舉另例來說主題醛去氫酶促效劑使酶作用物(例如苯基乙醛)的ALDH1的酶活性升高。舉另例來說主題醛去氫酶促效劑使菲系的萘甲醛衍生物的ALDH1的酶活性升高。舉另例來說主題醛去氫酶促效劑使長鏈脂族醛(例如6-甲氧基-2-萘甲醛；2-萘甲醛；6-二甲胺基-2-萘甲醛等)的ALDH3的酶活性升高。舉另例來說主題醛去氫酶促效劑使乙醛的ALDH2(野生型或E487K變異體或二者都有)的酶活性升高。

在一些體系中調節醛去氫酶活性的化合物調節醛去氫酶的去氫酶活性，例如該調節化合物在將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的反應中調節去氫酶活性。在其他體系中調節醛去氫酶活性的化合物調節醛去氫酶的酯酶活性。在其他體系中調節醛去氫酶活性的化合物調節醛去氫酶的還原酶活性。舉例來說醛去氫酶可以經由其之還原酶活性將硝化甘油轉變為一氧化氮(NO)。

如前面提到的在一些體系中調節醛去氫酶活性的化合物調節醛去氫酶的去氫酶活性，例如該化合物在將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的反應中調節去氫酶活性。

各式各樣的化合物可以引起醛去氫酶(例如ALDH2)的醛酶作用物。可以引起醛去氫酶的醛酶作用物的化合物的非限制性實例包括：乙醇；各式各樣的殺蟲劑；工業毒素(例如氯乙烯類，例如聚氯乙烯)；和丙酮酸鹽[酯]。舉例來說化合物被哺乳動物攝取、吸收(例如透過皮膚)、或吸入之後被哺乳動物轉變為醛去氫酶的醛酶作用物。

生物醛包括哺乳動物產生的醛類，例如哺乳動物的代謝作用產生的醛類。生物醛的非限制性實例包括：ω-6多元不飽和脂肪酸類，例如丙二醛(MDA)；3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)；3,4-二羥基苯基羥基乙醛(DOPEGAL)；己醛；丙烯醛；乙二醛；丁烯醛；反-2-壬烯醛；4-側氧-2-壬烯醛；和4-羥基-2-壬烯醛(HNE)(見例如Ellis,Pharmacology ＆ Therapeutics(2007) 115:13,Picklo and Montine(2007) J Alzheimers Dis. 12:185)；3-胺基丙醛(3-AP)(一種聚胺氧化酶的產物)；酪胺酸、絲胺酸、和蘇胺酸的醛產物(見Wood et al,Brain Res(2006) 1095;190)；和視黃酫(見例如Chen et al,Molecular Pharmacology(1994) 46:88)。生物醛的進一步實例是醇去氫酶在被攝取的乙醇作用形成的產物-乙醛。

異型醛包括被哺乳動物從體外的來源攝取、吸收、或吸入的醛類。異型醛包括：例如甲醛和戊二醛(例如McGregor at al.,Crit Rev Toxicol(2006) 36:821和Pandey et al Hum Exp. Toxicol.(2000) 19:360)；氯乙醛(見例如Richardson et al.,Mutat. Research(2007) 636:178)；和在香菸煙霧中存在的有反應活性醛類(見Simth et al.,Inhal. Toxicol.(2006) 18:667)。

身為醛去氫酶的酶作用物的化合物的非限制性實例包括：3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)；3,4-二羥基苯基羥基乙醛(DOPEGAL)；丙烯醛；甲醛；乙醛；丙醛；正丁醛；己醛；庚醛；戊醛；辛醛；癸醛；視黃酫；3-羥基苯甲醛；2,5-二羥基苯甲醛；苯基乙醛；3-苯基丙醛(見例如Want et al.(2002)Drug metabolism and Disposition 30:69 )；桂皮醯醛類和氫桂皮醯醛類及其衍生物醛類(例如對硝基桂皮醯醛、對(二甲基胺基)桂皮醯醛、氫桂皮醯醛、α-苯基丙醛)；苯甲醛及其衍生物醛類(例如2,4-二硝基苯甲醛、鄰硝基苯甲醛、對硝基苯甲醛、對甲基苯甲醛、間甲基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對(二甲基胺基)苯甲醛、間甲氧基苯甲醛、間羥基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛)；萘甲醛及其衍生物醛類(例如5-溴-1-萘甲醛、5-硝-1-萘甲醛、6-[O-(CH₂ )₅ -COOH]-2-萘甲醛、6-(二甲基胺基)-2-萘甲醛)；香豆素-4-甲醛及其衍生物醛類(例如7-乙醯氧基-香豆素-4-甲醛、7-(二甲基胺基)-香豆素-4-甲醛、7-甲氧基-香豆素-4-甲醛、6,7-二甲氧基-香豆素-4-甲醛)；喹啉、喹啉酮甲醛及其衍生物醛類(例如喹啉-3-甲醛、7-(二甲基胺基)-2-喹啉酮-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、6-甲氧基-2-喹啉酮-4-甲醛)；菲-9-甲醛；吲哚-3-醛；吲哚-3-乙醛；5-甲氧基吲哚-3-甲醛；3-吡啶甲醛；芴-2-甲醛(見例如Klyosov,(1996)Biochemistry 35:4457 )；4-羥基壬烯醛；丙二醛；3,4-二羥基苯基乙醛；和5-羥基吲哚3-乙醛。見例如Williams et al. (2005)Anal. Chem. 77:3383;Marchitti et al. (2007)Pharmacol. Rev. 59:125；和Hoffman and Maser(2007)Drug Metab. Rev. 39:87。

醛去氫酶促效劑

本發明提供醛去氫酶促效劑(也被稱作“活化劑”)和含有醛去氫酶促效劑的藥學組成物。在其他體系中主題醛去氫酶促效劑對ALDH2具選擇性。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑亦是ALDH2和其以外的一或多種醛去氫酶同功酶的促效劑。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑亦是ALDH2和ALDH1的促效劑。在其他體系中主題醛去氫酶促效劑亦是ALDH2和ALDH3的促效劑。在一些體系中在WO 2008/112164中詳述的化合物中的一或多者被具體地排除。

主題醛去氫酶促效劑可用於治療各式各樣的病症，包括(例如)牽涉缺血性壓力、慢性自由基相關疾病、急性自由基相關疾病、硝化甘油的不敏感性(例如在心絞痛和心衰竭情形下)、高血壓、糖尿病、癲癇發作、癌、急性心肌梗塞、中風、皮膚損傷、皮膚炎、動脈粥狀硬化、阿茲海默爾氏症、帕金森氏症、和骨質疏鬆症。主題醛去氫酶促效劑亦可用於下列的解毒：酒精濫用、甲醇中毒、乙二醇一甲醚中毒、和其他異型醛或生物醛化合物引起的中毒。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在生理液中顯現升高的溶解度。“生理液”包括各種體液(例如血液、血清、血漿、腦脊髓液、尿液等)；緩衝液，例如三羥基甲基胺基甲烷緩衝液(Tris緩衝液)、N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、N-三[羥基甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)；生理食鹽水(例如0.9%NaCl)等。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在從大約22℃到大約40℃(例如從大約22℃到大約25℃、從大約25℃到大約30℃、從大約30℃到大約35℃、或從大約35℃到大約40℃)範圍的溫度在生理食鹽水(0.9%N_a C1)中有從大約10mM到大約100mM或更多(例如從大約10mM到大約25mM、從大約25mM到大約50mM、從大約50mM到大約75mM、從大約75mM到大約100mM、或比100mM更多)的溶解度。

在一些體系中與在(例如)WO 2008/112164中被詳述的化合物相比較主題醛去氫酶促效劑在生理液中顯現升高的溶解度。舉例來說在一些體系中與在(例如) WO 2008/112164中詳述的化合物相比較在液體(例如生物相容性液體；藥學上可接受的液體)中主題醛去氫酶促效劑顯現溶解度升高至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約75%、至少大約2倍、至少大約2.5倍、至少大約3倍、至少大約5倍、至少大約7倍、或至少大約10倍、或比10倍更多。舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在22℃水中具有從大約10mg/ml到大約1g/ml的溶解度，例如在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在22℃在水中具有從大約10mg/ml到大約25mg/ml、從大約25mg/ml到大約50mg/ml、從大約50mg/ml到大約100mg/ml、從大約100mg/ml到大約200mg/ml、從大約200mg/ml到大約300mg/ml、從大約300mg/ml到大約400mg/ml、從大約400mg/ml到大約500mg/ml、從大約500mg/ml到大約600mg/ml、從大約600mg/ml到大約700mg/ml、從大約700mg/ml到大約800mg/ml、或從大約800mg/ml到大約1g/ml的溶解度。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在22℃水性溶液中具有從大約10mg/ml到大約25mg/ml、從大約25mg/ml到大約50mg/ml從大約50mg/ml到大約100mg/ml、從大約100mg/ml到大約200mg/ml、從大約200mg/ml到大約300mg/ml、從大約300mg/ml到大約400mg/ml、從大約400mg/ml到大約500mg/ml、從大約500mg/ml到大約600mg/ml、從大約600mg/ml到大約700mg/ml、從大約700mg/ml到大約800mg/ml、或從大約800mg/ml到大約1g/ml的溶解度。主題醛去氫酶促效劑在22℃有機溶劑中具有從大約10mg/ml到大約25mg/ml、從大約25mg/ml到大約50mg/ml、從大約50mg/ml到大約100mg/ml、從大約100mg/ml到大約200mg/ml、從大約200mg/ml到大約300mg/ml、從大約300mg/ml到大約400mg/ml、從大約400mg/ml到大約500mg/ml、從大約500mg/ml到大約600mg/ml、從大約600mg/ml到大約700mg/ml、從大約700mg/ml到大約800mg/ml、或從大約800mg/ml到大約1g/ml的溶解度。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在22℃水中、在22℃水性溶液中、或在22℃有機溶劑中具有從大約1mg/ml到大約10mg/ml的溶解度。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑顯現升高的生物利用率，例如升高的口服生物利用率。舉例來說口服生物利用率可以大於60%、大於65%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%、大於95%、大於98%、或大於99%。

當與無促效劑下的醛去氫酶多肽的酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使醛去氫酶多肽的酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的醛去氫酶多肽的去氫酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使醛去氫酶多肽的去氫酶活性(例如在將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的反應的去氫酶活性)升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的醛去氫酶多肽的酯酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使醛去氫酶多肽的酯酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的醛去氫酶多肽的還原酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使醛去氫酶多肽的還原酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的去氫酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的去氫酶活性(例如在將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的反應的去氫酶活性)升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的酯酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的酯酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的還原酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的還原酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的去氫酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的去氫酶活性(例如在將醛(例如異型醛、生物醛、或被攝取、吸入、或吸收的化合物產生的醛)氧化成其對應的酸的反應的去氫酶活性)升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的酯酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO 2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的酯酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH2多肽的還原酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的還原酶活性升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH1多肽的酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：3或4陳述的胺基酸序列(分別在圖2A和2B中描述的)的ALDH1多肽的酶活性(例如醛去氫酶活性、還原酶活性、或酯酶活性)升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約2.5倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中當與無促效劑下的ALDH3多肽的酶活性相比較時，主題醛去氫酶促效劑使含有在SEQ ID NO：5陳述的胺基酸序列(圖3中描述的)的ALDH3多肽的酶活性(例如醛去氫酶活性、還原酶活性、或酯酶活性)升高至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、至少大約100%(或2倍)、至少大約25倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約15倍、至少大約20倍、至少大約25倍、或至少大約50倍、或比50倍更多。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑對ALDH2具專一性(例如選擇性)，例如主題ALDH2促效劑使ALDH2的酶活性升高，但不使胞質醛去氫酶-1(ALDH1)的酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH2的酶活性升高至少大約5%或更多的濃度下使用時，主題ALDH2促效劑使ALDH1的酶活性升高(如果真的的話)小於大約15%，小於大約10%，小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。在一些體系中主題ALDH2促效劑不會使醇去氫酶(ADH)的酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH2的酶活性升高至少大約5%或更多的濃度下使用時，主題ALDH2促效劑使ADH的酶活性升高(如果真的的話)小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。

舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑對ALDH2具專一性(例如選擇性)，例如主題ALDH2促效劑使ALDH2的去氫酶活性升高，但不使胞質醛去氫酶-1(ALDH1)的去氫酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH2的去氫酶活性升高至少大約5%或更多的濃度下使用時，主題ALDH2促效劑使ALDH1的去氫酶活性升高(如果真的的話)小於大約15%，小於大約10%，小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。在一些體系中主題ALDH2促效劑不使醇去氫酶(ADH)的去氫酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH2的去氫酶活性升高至少大約5%或更多的濃度下使用時，主題ALDH2促效劑使ADH的去氫酶活性升高(如果真的的話)小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑對ALDH1具專一性(例如選擇性)，例如主題醛去氫酶促效劑使ALDH1的酶活性升高，但不使其他醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH1的酶活性升高至少大約15%或更多的濃度下使用時，主題醛去氫酶促效劑使ALDH1以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)小於大約15%，小於大約10%，小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑對ALDH3具專一性(例如選擇性)，例如主題醛去氫酶促效劑會使ALDH3的酶活性升高，但不使其他醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH3的酶活性升高至少大約15%或更多的濃度下使用時，主題醛去氫酶促效劑使ALDH3以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)小於大約15%，小於大約10%，小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使ALDH1和ALDH2二者的酶活性升高，但不使其他醛去氫酶同功酶的酶活性實質地升高，例如當在會使ALDH1和ALDH2的酶活性升高至少大約15%或更多的濃度下使用時，主題醛去氫酶促效劑使ALDH1和ALDH2以外的醛去氫酶同功酶的酶活性升高(如果真的的話)小於大約15%，小於大約10%，小於大約5%，小於大約2%，或小於大約1%。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

舉例來說在一些體系中對粒腺體ALDH2的去氫酶活性而言主題醛去氫酶促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中對含有在SEQ ID NO:1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽而言，主題ALDH2促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約I0μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

舉例來說在一些體系中對含有在SEQ ID NO：1陳述的胺基酸序列(圖1A中描述的)，或含有在SEQ ID NO：1的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的去氫酶活性而言，主題ALDH2促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中對含有在SEQIDNO：2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽而言，主題ALDH2促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100 μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中對含有在SEQ ID NO：2陳述的胺基酸序列(圖1B中描述的)，或含有在SEQ ID NO：2的第18至517位點的胺基酸中陳述的胺基酸序列的ALDH2多肽的去氫酶活性而言，主題ALDH2促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中對ALDH1多肽的酶活性(例如醛去氫酶活性、酯酶活性、還原酶活性)而言，主題醛去氫酶促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中對ALDH3多肽的酶活性(例如醛去氫酶活性、酯酶活性、還原酶活性)而言，主題醛去氫酶促效劑具有從大約1nM到大約1mM的EC₅₀ 值，例如從大約1nM到大約10nM、從大約10nM到大約15nM、從大約15nM到大約25nM、從大約25nM到大約50nM、從大約50nM到大約75nM、從大約75nM到大約100nM、從大約100nM到大約150nM、從大約150nM到大約200nM、從大約200nM到大約250nM、從大約250nM到大約300nM、從大約300nM到大約350nM、從大約350nM到大約400nM、從大約400nM到大約450nM、從大約450nM到大約500nM、從大約500nM到大約750nM、從大約750nM到大約1μM、從大約1μM到大約10μM、從大約10μM到大約25μM、從大約25μM到大約50μM、從大約50μM到大約75μM、從大約75μM到大約100μM、從大約100μM到大約250μM、從大約250μM到大約500μM、或從大約500μM到大約1mM。

在一些體系中主題ALDH2促效劑是一種下列通式I所示之化合物：

其中R₁ 、R₂ 、和R₃ 中的每一者獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；經取代或未經取代苯基；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；經取代或未經取代雜環基；經取代或未經取代芳基；和經取代或未經取代雜芳基；其中A是C或S，且當A=C時a=1，而且當A=S時a=2；而且其中Ar₁ 和Ar₂ 獨立地選自下列所組成的群組：經取代芳基、未經取代芳基、經取代雜芳基、和未經取代雜芳基；或式I所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

舉例來說在一些體系中式I中的Ar₁ 獨立地是：

其中R₄ 至R₈ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；經取代或未經取代苯基；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；經取代或未經取代雜環基；經取代或未經取代芳基；和經取代或未經取代雜芳基。在其他體系中式I中的Ar₁ 獨立地是經取代或未經取代雜環基，例如經取代或未經取代吡啶基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、或呋喃基。

在式I的示範體系中，式I中的Ar₂ 獨立地是經取代氧化吡啶。舉例來說在式I的示範體系中，式I中的Ar₂ 獨立地是選自下式的經取代氧化吡啶：

其中R₉ 至R₁₂ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑是一種下列通式II所示之化合物：

其中X_n 和X_y 各自獨立地是H、C、N、O、或鹵素(例如氟、溴、氯、或碘)；其中n是整數0或1；其中y是整數0或1；其中…(虛線)是任意的鍵；其中z是整數0、1、或2；其中A是C或S；其中當A=C時a=1；其中當A=S時a=2；其中Ar是未經取代或經取代芳基、經取代雜芳基、或未經取代雜芳基；其中R₁ 至R₆ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；經取代或未經取代苯基脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；經取代或未經取代雜環基；經取代或未經取代芳基；和經取代或未經取代雜芳基；或式II所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

在式II的示範體系中，Ar獨立地是經取代氧化吡啶。舉例來說在式II的示範體系中，Ar獨立地是選自下式的經取代氧化吡啶：

其中R₉ 至R₁₂ 各自獨立地選自下列所組成的群組(但不限於)：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑是一種下列通式Ia所示之化合物：

其中X_n 和X_y 各自獨立地是H、C、N、O、或鹵素(例如氟、溴、氯、或碘)；其中(虛線)是任意的鍵；其中z是整數0、1、或2，條件是：1)當X=鹵素且不是鍵時z=0；2)當z=0、X=O、不是鍵、而且一或多個氧原子(X)存在時，氧連結到甲基上；其中n是整數0或1；其中y是整數0或1；其中A=C或S；其中1當A=C時a=1，其中當A=S時a=2；其中Ar獨立地是選自下式的經取代氧化吡啶：

其中R₉ 至R₁₂ 各自獨立地選自下列所組成的群組(但不限於)：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基；或式Ia所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑具有下式a所示之結構：

式a：

其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組(但不限於)：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；或醯胺基；或式a所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

下列是示範的非限制性的在式a範圍內的化合物：

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑具有下式b所示之結構：

式b：

其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組(包括但不限於)：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基；或式b所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

下列是示範的非限制性的在式b所示之化合物：

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑具有下式c所示之結構：

式c：

其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組(但不限於)：H；鹵素(例如溴、氟、氯、碘)；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基；或式c所示之化合物的前藥、藥學上可接受的鹽、類似物、或衍生物。

下列是示範的非限制性的在式c所示之化合物：

化合物是否是醛去氫酶促效劑可以很快地被確定。用於醛去氫酶的去氫酶活性的鑑定是技藝中有名的，而且可以使用任何有名的鑑定。在各種的發表中找到去氫酶鑑定的實例，該發表包括Sheikh et al.((1997)J .Biol .Chem . 272:18817-18822)；Vallari and Pietruszko(1984)J .Biol .Chem . 259:4922；和Farres et al.((1994)J .Biol .Chem . 269:13854-13860)。

茲舉用於去氫酶活性的鑑定為例，醛去氫酶活性的鑑定是在25℃下在下列中：50mM焦磷酸鈉HCl緩衝液(pH 9.0)，100mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)，或50mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)，其中該緩衝液包括NAD⁺ (例如0.8mM NAD⁺ 或更高，例如1mM，2mM，或5mMNAD⁺ )，和在醛酶作用物(例如14μM丙醛)。NAD⁺ 的還原作用是使用光譜儀在340nm監測，或使用螢光顯微光度計來監測螢光上升。酶活性的鑑定可以使用標準光譜測定法，例如藉由在US 2005/0171043和WO 2005/057213中描述的和在圖4中圖示的於340nm量測菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD⁺ )還原成其還原形式(NADH)的還原反應。在示範的鑑定中反應的進行是在25℃下在0.1焦磷酸鈉(NaPPi)緩衝液(pH 9.0)，2.4mM NAD⁺ ，和在10mM乙醛酶作用物中。酶活性的測量是藉由在US 2005/0171043和WO 2005/057213中描述的於340nm量測NAD⁺ 還原成NADH的還原反應。另外NADH的產生可與消耗NADH和提供可偵檢信號的另一種酶反應連在一起。該酶反應的一實例是以氫傳遞酶為主的反應，例如在US 2005/0171043和WO 2005/057213中描述的和在圖4中圖示的，將刃天青(resazurin)還原成其氧化螢光化合物試鹵靈(resorufin)。於590nm偵檢螢光化合物試鹵靈使醛去氫酶活性的任何變化的信號放大並且更加靈敏。在此鑑定中可以使用NADP⁺ 來代替NAD⁺ 。在一些體系中使用在圖4中圖示的酶作用物以外的酶作用物。合適的酶作用物包括(但不限於)：辛醛、苯基乙醛、視黃酫、和4-羥基壬烯醛。儘管在圖4中圖示的反應顯示所使用的是提純的ALDH2，然而吾人可以使用其他的醛去氫酶多肽類，例如ALDH1、ALDH3、ALDH5等。可以將在鑑定中所使用的酶提純(例如至少大約75%純度、至少大約80%純度、至少大約85%純度、至少大約90%純度、至少大約95%純度、至少大約98%純度、或至少大約99%純度)。在鑑定中亦可使用重組醛去氫酶。

舉另例來說化合物對醛去氫酶多肽的醛去氫酶活性效果可以Wierzchowski等人((1996)Analytica Chimica Acta 319:209)描述的方式來鑑定，其中使用螢光合成酶作用物，例如7-甲氧基-1-萘甲醛。舉例來說該反應可以包括7-甲氧基-1-萘甲醛、NAD⁺ 、醛去氫酶多肽、和待試驗的醛去氫酶促效劑；螢光(激發330nm；發射390nm)的量測結果為酶活性的讀數。

化合物是否使醛去氫酶的酯酶活性上升可以使用任何有名的用於酯酶活性的鑑定來鑑定。舉例來說可以藉由下列方式鑑定ALDH2的酯酶活性：於室溫下在有或無加入NAD⁺ 的情形下在25mM N,N-二(2-羥基乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)(pH 7.5)中，以800μM對硝基苯基醋酸酯作為酶作用物於400nm監測對硝基酚的生成速率。可以使用硝基酚於400nm的酸鹼度相依性莫耳消光係數16mM^-1 cm^-1 。見(例如) Larson等人((2007)J. Biol. Chem . 282:12940)。可以藉由下列方式鑑定醛去氫酶的酯酶活性：在50mM Pipes(pH 7.4)中，以1mM對硝基苯基醋酸酯作為酶作用物於400nm監測對硝基酚的生成速率。可以使用對硝基酚鹽於400nm的莫耳消光係數18.3×10³ M^-1 cm^-1 來計算其生成速率。見(例如) Ho等人((2005)Biochemistry 44:8022)。

化合物是否使醛去氫酶的還原酶活性上升可以使用任何有名的用於鑑定還原酶活性的鑑定來鑑定。可以藉由下列方式鑑定醛去氫酶的還原酶活性：使用放射性標誌酶作用物，使用薄層層離法(TLC)或液體閃爍光譜測定法來測量1,2-二硝酸甘油酯和1,3-二硝酸甘油酯的生成速率。舉例來說在ALDH2存在下以含有100mM KPi(pH 7.5)、0.5mM EDTA、1mM NADH、1mM NADPH的鑑定混合物(1ml)溫育0.1mM或1mM的GTN(三硝酸甘油酯)。在37℃下經過大約10分鐘到大約30分鐘的溫育後，終止反應，以乙醚(3×4ml)萃取GTN(三硝酸甘油酯)和其代謝產物，合倂，藉由氮氣氣流使溶劑蒸發。在乙醇中使最終的體積保持少於100ml以便接下來的薄層層離和閃爍計數。見(例如)Zhang and Stamler(2002)Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:8306。

藥學組成物、劑量、投藥途徑

本發明提供含有主題醛去氫酶促效劑的藥學組成物。在本發明中“醛去氫酶促效劑”和“醛去氫酶活化劑”也被稱為“活性劑”。主題醛去氫酶促效劑同一或多種藥學上可接受的賦形劑配製。各式各樣的藥學上可接受的賦形劑是技藝中有名者所以不必在此詳細討論。藥學上可接受的賦形劑在各式各樣的發表中被廣泛地描述，包括(例如)A. Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”20th edition,Lippincott,Williams,＆ Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C. Ansel et al.,eds.,7^th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;和Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A.H. Kibbe et al.,eds.,3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc。

藥學上可接受的賦形劑，例如溶媒、佐劑、載體、或稀釋劑是可公開快速取得的。此外藥學上可接受的輔助物質，例如酸鹼度調整劑、緩衝劑、滲性調整劑、安定劑、潤濕劑等是可公開快速取得的。

本發明使用的“單一式劑量型”意指適合用於人和動物硏究對象的單一式劑量的物理上的離散單元，每個單元含有的預定劑量的主題活性藥劑(經計算足以產生希望的效果的份量)、藥學上可接受的稀釋劑、載體、或溶媒。主題活性藥劑的規格視使用的特定的化合物、要達到的效果、和與宿主體內的每一種化合物有關的藥效學而定。

在主題方法中，主題醛去氫酶促效劑可使用任何便利的方式投服予該宿主，而該方式可以造成所希望的結果，例如疾病的減輕、疾病徵候的減輕等。因此主題醛去氫酶促效劑可以倂入各式各樣的製劑中供治療投藥。更具體地說主題醛去氫酶促效劑可以同適當的藥學上可接受的載體或稀釋劑結合配製成藥學組成物，而且可以配製成固體、半固體、液體、或氣體形式，例如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、和氣溶膠型式的製劑。

合適的賦形劑是(例如)水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等、和其之組合。除此之外視需要而定該賦形劑可以含有少量的輔助物質，例如潤濕劑、或乳化劑、或酸鹼度緩衝劑。製造該劑量型的實際方法是精於此藝人士已知的或會明白的。見(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton,Pennsylvania,17th edition,1985。被投藥的組成物或製劑無論如何會含有一些足以使被治療的硏究對象達到所希望的狀態的藥劑。

在藥學劑量型中主題醛去氫酶促效劑(“活性藥劑”)可以其之藥學上可接受的鹽類的形式投服，或者主題活性藥劑可以單獨使用，或和其他的藥學上的活性化合物適當的關聯以及結合使用。下列方法和賦形劑僅是範例並不是限制。

對口服製劑而言主題活性藥劑可以單獨使用，或同下列適當的添加劑結合來製造錠劑、粉劑、粒劑、或膠囊例如習用的添加劑，例如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、或馬鈴薯澱粉；黏合劑，例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、玉米澱粉、或明膠；散解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂；(視需要而定)稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、和調味劑。

主題活性藥劑可以藉由溶解、懸浮、或乳化於水性或非水性溶劑中配製成注射用的製劑，該溶劑例如：植物油、或其他相似的油體、合成脂族酸甘油酯、高級脂族酸或丙二醇的酯類；和(視需要而定)習用的添加劑，例如助溶解劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑、和防腐劑。

主題活性藥劑可以用於經由吸入投服的氣溶膠製劑。主題活性藥劑可以配製入加壓的可接受的推進劑中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。

此外主題活性藥劑可以和各式各樣的基底(例如乳化性基底或水溶性基底)混合製成栓劑。活性藥劑可以經由栓劑直腸投服。該栓劑可以包括溶媒，例如可在人體體溫融解但在室溫會固化的可可脂、碳蠟、和聚乙二醇一甲醚。

可以提供用於口服或直腸投藥的單一式劑量型，例如糖漿、酏劑、和懸浮液，其中各種劑量單元，例如一茶匙量、一湯匙量、錠劑、或栓劑含有預定劑量的主題活性藥劑。同樣地用於注射或靜脈內投服的單一式劑量型可含有以無菌水、生理食鹽水、或另一種藥學上可接受的載體為溶劑的主題活性藥劑溶液組成物。

主題活性藥劑可以配製成注射投服。典型地說可注射的組成物被製造成液體溶液或懸浮液；也可以被製造成在注射前適合在液體溶媒中形成溶液或懸浮液的固體型式。亦可以將製劑乳化，或將該活性組成分封包在脂質體溶媒中。

眼用製劑

主題活性藥劑可以被配製來輸送到眼睛，例如主題活性藥劑被配製成液體型式(例如滴眼劑)輸送到眼睛，或注射入眼睛中或注射到眼睛的週圍。

主題活性藥劑可以被配製成眼用藥學組成物。可以將眼用藥學組成物改成溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、或固體嵌入物型式來局部投服予眼睛。含有主題活性藥劑的眼用製劑可以含有從0.01到5%，或從0.1到2%的主題活性藥劑。吾人可以使用較高的劑量(例如大約10%)或更低的劑量，只要該劑量有效治療眼睛病症(例如白內障)。就單一式劑量而言人類眼睛可以使用從0.001到5.0mg，例如從0.005到2.0mg，或從0.005到1.0mg的主題活性藥劑。

主題活性藥劑可以使利地同無毒性藥學有機載體、或同無毒性藥學無機載體混合。合適的藥學上可接受的載體是(例如)水、水和水可溶混的溶劑(例如低級醇類或芳烷醇類)的混合物、植物油、聚烷二醇、凡士林、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、十四酸異丙酯、和其他習用之可接受的載體。藥學製劑亦可以含有：無毒性輔助物質，例如乳化劑、防腐劑、潤濕劑、增稠劑等，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、碳蠟1000、碳蠟1500、碳蠟4000、碳蠟6000、和碳蠟10000；抗菌組成分，例如季銨化合物；已知具有冷殺菌性質且使用上無害的苯汞基鹽類、水楊乙汞、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇；緩衝組成分，例如硼酸鈉、乙酸鈉、葡萄糖酸鹽緩衝液；和其他習用之組成分，例如去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇棕櫚酸酯、磺琥珀酸鈉二辛酯、硫代二甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。

另外合適的眼用溶媒可以用來作對下列來說的載體媒介物：習用之磷酸鹽緩衝液溶媒系統、等張硼酸溶媒、等張氯化鈉溶媒、等張硼酸鈉溶媒等。藥學製劑亦可以是微粒製劑型式。藥學製劑亦可以是固體嵌入物型式。例如可以將固體水溶性聚合物充當藥劑的載體使用。被使用來形成該嵌入物的聚合物可以是任何水溶性無毒聚合物，例如纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(羥基低級烷基纖維素)、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素；丙烯酸鹽(酯)類，例如聚丙烯酸鹽類、丙烯酸乙酯類、聚丙烯醯胺；天然產物，例如明膠、藻酸鹽類、果膠、黃蓍樹膠、刺梧桐樹膠、鹿角菜、瓊脂、阿拉伯樹膠；澱粉衍生物，例如醋酸澱粉、羥基甲基澱粉醚、羥基丙基澱粉、以及其他的合成衍生物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯、中和聚羧乙烯、黃原膠、結蘭膠、和前述之聚合物的混合物。

含有主題活性藥劑的藥學製劑可以進一步包含一或多種的無毒性輔助物質，例如使用上無害的抗菌組成分，例如水楊乙汞、羥基氯苯銨、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、benzyldodecinium bromide、苯甲醇、双氯苯双胍己烷、或苯乙醇；緩衝組成分，例如硼酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、或葡萄糖酸鹽緩衝液；和其他習用之組成分，例如氯化鈉、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯去水山梨糖醇一棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸等。

局部製劑

主題活性藥劑可以配製成局部投服予皮膚。舉例來說主題活性藥劑可以同一或多種的皮膚病學上可接受的賦形劑配製。

“皮膚病學上可接受的”意指所描述之組成物或組成分適合用來接觸人類的皮膚而不具過度毒性、不相容性、不安定性、過敏反應等。

合適的賦形劑包括：軟化劑、保濕劑、胍、乙醇酸、乙醇酸鹽類(例如銨和四烷基銨)；乳酸和乳酸鹽類(例如銨和四烷基銨)；各極型式的華蘆薈(例如蘆薈膠)糖和澱粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)；玻尿酸；乳酸胺一乙醇胺；乙醯胺一乙醇胺等。

各式各樣的軟化劑可以用來製造本發明之調整組成分。這些軟化劑可選自下列所組成的群組中的一或多種：甘油三酸酯類，包括(但不限於)植物油和動物油，例如蓖麻油、可可脂、紅花油、棉花子油、玉米油、橄欖油、鱈魚肝油、杏仁油、酪梨油、棕櫚油、芝麻油、鯊烯、夏威夷核果油、大豆油；乙酸甘油酯類，例如乙醯化甘油單酸酯；具10到20個碳原子的脂肪酸烷基酯類，包括(但不限於)脂肪酸的甲酯、異丙酯、和丁酯，例如十二酸己酯、十二酸異己酯、十六酸異己酯、十六酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六烷酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸十二烷酯、乳酸十四烷酯、和乳酸十六烷酯；具10到20個碳原子的脂肪酸烯基酯類，例如十四酸油烯酯、硬脂酸油烯酯、和油酸油烯酯；具10到20個碳原子的脂肪酸類，例如壬酸、十二酸、十四酸、十六酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞麻油酸、篦麻油酸、二十酸、二十二酸、和芥子酸；具10到20個碳原子的脂肪醇類，例如十二醇、十四醇、十六醇、十六醇、十八醇、異十八醇、羥基十八醇、油醇、蓖麻油醇、二十二醇、二十二烯醇、2-辛基十二醇；脂肪醇醚類，例如具10到20個碳原子的丙氧基化脂肪醇，包括(但不限於)：十二醇、十六醇、十八醇、異十八醇、油醇、和膽固醇(連結有從1到50個環氧丙烷基團)；羊毛脂和其衍生物類，例如羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙醯化羊毛脂醇、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻油酸酯、羊毛脂醇蓖麻油酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇酯類的乙酸酯、羊毛脂的氫解作用、乙氧基化山梨糖醇羊毛脂、和液體和半固體羊毛脂吸收基質；多元醇酯類，例如乙二醇一和二脂肪酸酯、二乙二醇一和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)一和二脂肪酸酯、丙二醇一和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000一油酸酯、聚丙二醇2000一硬脂酸酯、甘油一和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化甘油一硬脂酸酯、1,2-丁二醇一硬脂酸酯、1,2-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧化乙烯多元醇脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、和聚氧化乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯；蠟酯類，例如蜂蠟、鯨蠟、十四酸十四醇酯、十八酸十八烷基酯、形成醚酯類混合物；和植物蠟，包括(但不限於)棕櫚蠟和小燭樹蠟；和膽固醇脂肪酸酯。

多元醇類型的保濕劑是適合使用的。典型的多元醇類包括聚烯烴基二醇類，較偏好烯烴基多元醇類及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醣醇、羥丙基山梨醣醇、赤藓糖醇、蘇糖醇、季戊四醇、木糖醇、葡糖醇、甘露糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、甘油、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、溶性膠原蛋白、明膠、和其之混合物。

本發明亦可使用胍；乙醇酸和乙醇酸鹽類(例如銨和四烷基銨)；乳酸和乳酸鹽類(例如銨和四烷基銨)；各種型式的華蘆薈(例如蘆薈膠)；糖和澱粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)；玻尿酸；乳酸胺單乙醇胺；乙醯胺單乙醇胺；和其之混合物。

含有主題活性藥劑的組成物可以包括皮膚病學上可接受的親水性稀濕劑。親水性稀濕劑的非限制性實例是水、有機親水性稀濕劑，例如低級一元醇(例如C₁ -C₄ 醇類)、和低分子量二醇類和多元醇類，包括丙二醇、聚乙二醇(例如分子量200-600g/mole)、聚丙二醇(例如分子量425-2025g/mole)、甘油、丁二醇、1,2,4-丁三醇、山梨糖醇酯類、1,2,6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯類、丁二醇、醚丙醇、乙氧基化醚類、丙氧基化醚類、和其之組合。含有主題活性藥劑的組成物可以含有從大約60%到大約99.99%的親水性稀濕劑。

含有主題活性藥劑的組成物可以包括皮膚病學上可接受的載體。合適的載體之實例是乳劑，其含有含親水性組成分(例如水或其他親水性稀濕劑)的親水相，和含疏水性組成分(例如脂質、油、或油性物質)的疏水相。親水相會分散於疏水相中或疏水相會分散於親水相中而個別地形成親水性或疏水性的分散相和連續相係取決於組成物組成分。在乳化工藝中“分散相”是精於此藝人士熟悉的名詞，表示該分散相以小粒子或液滴(在連續相中懸浮和被連續相包圍)形式存在。該分散相亦被認為內部相或不連續相。該乳劑可以是或含有(例如在三相或其他的多相乳劑中)水包油型乳劑或油包水型乳劑，例如矽包水型乳劑。水包油型乳劑可以含有從大約1%到大約50%的分散的疏水相和從大約1%到大約98%的連續的親水相；油包水型乳劑可以含有從大約1%到大約98%的分散的親水相和從大約1%到大約50%的連續的疏水相。

主題活性藥劑可以同常見的賦形劑、稀釋劑、或載體配製成洗劑、乳膏、溶液、懸浮液、粉劑、氣溶膠、乳劑、藥膏、軟膏等型式。適合該製劑的賦形劑、稀釋劑、和載體之實例包括：緩衝液、填料、和增量劑，例如澱粉、纖維素、糖、甘露糖醇、矽的衍生物。亦可以包括黏合劑，例如羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和其他的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、和聚乙烯基吡咯烷酮。可以包括保濕劑(例如甘油)、散解劑(例如碳酸鈣和碳酸氫鈉)。亦可以包括散解遲緩劑(例如石蠟)。亦可以包括再吸收加速劑(例如季銨化合物)。可以包括界面活性劑(例如十六醇和甘油一硬脂酸酯)。可以加入吸附性載體(例如高嶺土和膨潤土)。亦可以包括潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、固態聚乙二醇)。亦可以加入防腐劑。含有主題醛去氫酶促效劑的組成物可以包括增稠劑，例如纖維素和/或纖維素衍生物。含有主題醛去氫酶促效劑的組成物可以包含樹膠類(例如黃原膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、或阿拉伯樹膠)、或聚乙二醇、膨潤土、蒙脫石等。

含有主題醛去氫酶促效劑的組成物可以進一步包括一或多種另外的藥劑，例如抗氧化劑、界面活性劑、防腐劑、成膜劑、角質溶解劑、粉刺溶解劑、香料、調味劑、和著色劑。可以加入抗氧化劑，例如叔丁基氫醌、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、α-生育酚、和其之衍生物。

此外含有主題醛去氫酶促效劑的組成物可以進一步包括一或多種另外的治療劑，例如抗微生物劑、止痛劑、抗炎劑等，視治療的病症而定。

持續式輸送

在一些體系中主題活性藥劑被持續式輸送體系輸送。在本發明中“持續式輸送體系”可與“控制式輸送體系”替換使用，其含有結合導管、注射裝置等(各式各樣的裝置在技藝中有名)的持續(例如控制)式輸送裝置(例如泵)。

本發明亦適合使用機械式或機電式輸注泵。該裝置之實例包括在下列文獻中所描述者：例如美國專利4,692,147號；4,360,019號；4,487,603號；4,360,019號；4,725,852號；5,820,589號；5,643,207號；6,198,966號等。概括地說活性藥劑的輸送可以使用各式各樣的可重複加添式泵體系中的任一者來達到。泵提供經一段時間前後一致的控制式釋放。在一些體系中活性藥劑是在藥劑不滲透性貯器中的液體製劑並且以持續式輸送給個體。

在一體系中藥劑輸送體系是至少部份可植入的裝置。該可植入的裝置可使用技藝中有名的方法和裝置植入任何合適的埋植位置。埋植位置是在硏究對象體內藥劑輸送裝置被導入和定位的位置。埋植位置包括(但不必限於)皮下、皮內、肌內、或在硏究對象體內的其他合適的位置。在一些體系中使用皮下埋植位置，原因是便利藥劑輸送裝置的埋植和移除。

本發明適合使用可以各式各樣的手術為基礎的藥劑釋放裝置。舉例來說藥劑釋放裝置可以擴散體系、對流體系、或可蝕體系(例如侵蝕基底的體系)為基礎。舉例來說藥劑釋放裝置可以是電化學泵、渗透泵、電渗泵、蒸氣壓泵、或渗透破裂基質，例如藥劑倂入聚合物中，而且該聚合物提供伴隨滲藥劑的聚合物材料(例如生物分解性的滲藥劑聚合物材料)降解而釋放藥劑製劑。在其他體系中藥劑釋放裝置是以電擴散體系、電解泵、泡騰泵、壓電泵、水解體系等為基礎。

本發明亦適合使用可以機械式或機電式輸注泵為基礎的藥劑釋放裝置。該裝置之實例包括在下列文獻中所描述者：例如]美國專利4,692,147號；4,360,019號；4,487,603號；4,360,019號；4,725,852號等。一般來說硏究對象治療法可以使用各式各樣的可重複加添式非交換性泵體系中的任一者來達到。概括地說吾人偏好泵和其他對流體系原因是概括地說其經一段時間較前後一致的控制式釋放。在一些體系中使用滲透泵，原因是其較前後一致的控制式釋放和較小的尺寸(見，例如PCT公告申請WO 97/27840號和美國專利5,985,305和5,728,396號)。示範的適合本發明使用的滲透壓驅動式泵包括(但不必限於)在下列文獻中所描述者：美國專利3,760,984號；3,845,770號3,916,899號；3,923,426號；3,987,790號；3,995,631號；3,916,899號；4,016,880號；4,036,228號；4,111,202號；4,111,203號；4,203,440號；4,203,442號；4,210,139號；4,327,725號；4,627,850號；4,865,845號；5,057,318號；5,059,423號；5,112,614號；5,137,727號；5,234,692號；5,234,693號；5,728,396號等。

在一些體系中藥劑輸送裝置是可植入的裝置。該藥劑輸送裝置可使用技藝中有名的方法和裝置植入任何合適的埋植位置。如下列所提到的埋植位置是在硏究對象體內藥劑輸送裝置被導入和定位的位置。埋植位置包括(但不必限於)皮下、皮內、肌內、或在硏究對象體內的其他合適的位置。

在一些體系中使用可植入的藥劑輸送體系(例如可程控供應主題活性藥劑的投藥體系)輸送活性藥劑。示範的程控可植入的體系包括可植入的輸注泵。示範的可植入的輸注泵，或可和該泵結合使用的裝置在下列文獻中描述：例如美國專利4,350,155號；5,443,450號；5,814,019號；5,976,109號；6,017,328號；6,171,276號；6,241,704號；6,464,687號；6,475,180號；和6,512,954號。進一步的可以適合本發明的示範裝置是Synchromed輸注泵(Medtronic)。

合適的溶媒是(例如)：水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等、和其之組合。除此之外，視需要而定溶媒可以含有較少量的輔助物質，例如潤濕劑、或乳化劑、或酸鹼度緩衝劑。實際的製造該劑量型的方法是精於此藝人士熟悉或會明白者。見(例如) Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,pennsylvania,17th edition,1985。被投藥的組成物或製劑無論如何會含有一些足以使被治療的硏究對象達到所希望的狀態的藥劑。

口服製劑

在一些體系中主題活性藥劑配製來口服輸送到需要的個體。

就口服輸送而言在一些體系中含有主題活性藥劑的主題製劑會包括腸衣膜材料。合適的腸衣膜材料包括：羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酞酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸乙酸酯(PVPA)、Eudragit^TM 、和蟲膠。

就合適的口服製劑的一非限制性實例而言，主題活性藥劑同一或多種藥學上的賦形劑配製並且被覆腸衣膜(如美國專利6,346,269號描述)。舉例來說含有主題活性藥劑和安定劑的溶液被覆於含有藥學上可接受的賦形劑的核心上形成被覆活性藥劑的核心；在該被覆活性藥劑的核心上被覆第二層被覆，接著被覆腸衣膜。該核心概括地包括藥學上的惰性組成分，例如乳糖、澱粉、甘露糖醇、羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、顏料、藻酸鹽類、滑石、二氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鹽、微晶纖維素、甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、二價磷酸鈣、三價磷酸鈉、硫酸鈣、環糊精、菎麻油。用於主題活性藥劑的合適的溶劑包括水性溶劑。合適的安定劑包括鹼金屬和鹼土金屬、磷酸鹽類和有機酸鹽類和有機胺類的鹼。該第二層被覆包含一或多種的黏著劑、增塑劑、和抗黏劑。合適的抗黏劑包括：滑石、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂醯富馬酸鈉、甘油二十二酸酯、高嶺土、和氣相二氧化矽。合適的黏著劑包括：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、明膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸乙烯酯(VA)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酞酸酯(CAP)、黃原膠、藻酸、藻酸鹽、Eudragit^TM 、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯同聚乙烯乙酸酞酸酯(PVAP)的共聚物。合適的增塑劑包括：甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、和菎麻油。合適的腸衣膜材料包括：羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酞酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸乙酸酯(PVPA)、Eudragit^TM 、和蟲膠。

合適的口服製劑亦包括：主題活性藥劑和下列中的任一者：微粒(見例如美國專利6,458,398號)；生物可分解大分子單體(見例如美國專利6,703,037號)；生物可分解水凝膠(見例如Graham and McNeill(1989)Biomaterials 5:27-36號)；生物可分解顆粒載體(見例如美國專利5,736,371號)；生物可吸收內酯聚合物(見例如美國專利5,631,015號)；緩釋放蛋白質聚合物(見例如美國專利6,699,504號；Pelias Technologies,Inc.)；聚交酯-共乙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(見例如美國專利6,630,155號；Atrix Laboratories,Inc.)；含有生物相容性聚合物和聚合物中分散著金屬陽離子安定劑顆粒的組成物(見例如美國專利6,379,701號；Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；和微球(見例如美國專利6,303,148號；Octoplus,B.V.)。

合適的口服製劑亦包括主題活性藥劑和下列中任一者：載體，例如Emisphere(Emisphere Technologies,Inc.)；TIMERx，結合黃原膠和刺槐豆膠的親水性基質，其在葡萄糖存在下在水中形成強黏著劑凝膠(Penwest)；Geminex^TM (Penwest)；Procise^TM (GlaxoSmithKline)；SAVIT^TM (Mistral Pharma Inc.)；RingCap^TM (Alza Corp.)；Smartrix(Smartrix Technologies,Inc.)；SQZgel^TM (MacroMed,Inc.)；Geomatrix^TM (Sky Pharma,Inc.)；OrosTri-layer(Alza Corporation)等。

亦適合使用的製劑是下列所描述者：美國專利6,296,842號(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；美國專利6,187,330號(Scios,Inc.)等。

亦適合使用的是含有腸吸收增強劑的製劑。合適的腸吸收增強劑包括(但不限於)：鈣螯合劑(例如檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸)；界面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、膽鹽、棕櫚醯肉毒鹼、和脂肪酸鈉鹽)；毒素(例如封閉帶毒素)等。

吸入製劑

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑藉由用於吸入途徑的藥學輸送體系投服予患者。主題醛去氫酶促效劑可以配製成適合吸入投藥的型式。吸入投藥途徑提供被吸入的藥劑可以繞過血腦障壁的優勢。藥學輸送體系是適合藉由將主題醛去氫酶促效劑輸送到支氣管黏膜表層的呼吸治療。本發明可以使用取決於從容器將主題醛去氫酶促效劑噴出的高壓氣體的動力的體系。氣溶膠或氣溶膠包裝可用於此目的。

在一些體系中從傳統意義來說本發明使用的“氣溶膠”是藉由加壓的推進氣體來運載非常精細的液體或固體顆粒到治療應用的位置。當在本發明中使用藥學氣溶膠時該氣溶膠含有主題醛去氫酶促效劑，其可以在流體載體和推進氣體的混合物中溶解、懸浮、或乳化。該氣溶膠可以是溶液、懸浮液、乳劑、粉劑、或半固體製劑型式。本發明中使用的氣溶膠想要經由患者的呼吸道以精細的固體顆粒或液霧投服。可以使用精於此藝人士熟悉的各種型式的推進劑。合適的推進劑包括(但不限於)烴類或其他合適的氣體。在加壓氣溶膠的情形下該劑量單元可以藉由提供一個計量輸送的數值來測定。

主題醛去氫酶促效劑亦可以配製成以噴霧器輸送，該噴霧器是產生在氣體中實質地均勻大小非常精細的液體顆粒的裝置。舉例來說含有主題醛去氫酶促效劑的液體被分散成液滴。小液滴可以由通過噴霧器的出口管的氣體流載運。所產生的霧氣穿透進入患者的呼吸道。

含有主題醛去氫酶促效劑、有或無潤滑劑、載體、或推進劑的粉劑組成物可以投服予需要治療的哺乳動物。本發明之此一體系可以傳統上藉由吸入方式投服粉劑藥學組成物的設備進行。舉例來說化合物和合適的粉劑基底(例如乳糖或澱粉)的粉劑混合物可以在例如膠囊或筒(例如明膠、或泡殼包裝)中以單一式劑量型存在，而借吸入器之助可以從容器中投服粉劑。

有幾種不同類型的吸入投服法和本發明有關。基本上主題醛去氫酶促效劑可配製成三種不同類型的吸入製劑。首先主題醛去氫酶促效劑可同低沸點推進劑配製。概括地說該製劑藉由習用的定量噴霧器(MDI's)投服。然而習用的定量噴霧器可以被修改以便藉由使用在美國專利5,404,871號和5,542,410號中所詳述的測量呼吸容積和流率的方法來提高得到可重現的投服能力。

另外主題醛去氫酶促效劑可以配製成水溶液或乙醇溶液而且藉由習用的噴霧器輸送。在一些體系中使用例如在美國專利5,497,763號、5,544,646號、5,718,222號、和5,660,166號中所揭露的裝置和體系將該溶液製劑霧化。

主題醛去氫酶促效劑可以配製成乾粉製劑。該乾粉製劑可以在產生粉劑之氣溶膠霧氣後藉由簡單地吸入乾粉製劑來投服。進行的技術在美國專利5,775,320號和5,740,794號中被揭露。

劑量和投藥

取決於被治療的硏究對象和病症和投藥途徑，該主題化合物可以例如每日每公斤體重0.1μg至10mg的劑量投服。該範圍如此大的原因在於概括地說不同的哺乳動物的治療效果隨劑量之不同而大幅變動，典型地說在人體該劑量比在大鼠身上小20、30、或甚至40倍(單位體重)。同樣地投服模式可以具有大的劑量效果。因此舉例來說口服劑量可以是注射劑量的大約十倍。較高的劑量可以用來定位化輸送途徑。

舉例來說主題醛去氫酶活性調整劑可以每劑從大約1mg到大約1000mg的劑量投藥，例如從大約1mg到大約5mg、從大約5mg到大約10mg、從大約10mg到大約20mg、從大約20mg到大約25mg、從大約25mg到大約50mg、從大約50mg到大約75mg、從大約75mg到大約100mg、從大約100mg到大約125mg、從大約125mg到大約150mg、從大約150mg到大約175mg、從大約175mg到大約200mg、從大約200mg到大約225mg、從大約225mg到大約250mg、從大約250mg到大約300mg、從大約300mg到大約350mg、從大約350mg到大約400mg、從大約400mg到大約450mg、從大約450mg到大約500mg、從大約500mg到大約750mg、或從大約750mg到大約1000mg。

示範的劑量可以是含有在比例上較高含量的活性組成分等的適合靜脈內投服的溶液；一日服藥從二至六次的錠劑，或一日服藥一次的一次釋放性膠囊或錠劑。時間釋放效果可以下列方式得到：藉由在不同的酸鹼度溶解的膠囊材料，藉由滲透壓緩慢釋放的膠囊，或藉由任何其他有名的控制式釋放方式。

精於此藝人士會很快地明白劑量可以隨下列之變化而變動：特定化合物之功能、徵候之嚴重性、硏究對象對副作用的敏感度。給定的化合物的合宜的劑量可被精於此藝人士藉由各式各樣的方式很快地測得。

儘管使用的劑量會取決於達到的臨床目標而變動，然而在一些體系中合適的劑量範圍是在提供主題化合物投服予個體之後大約24小時從被治療的個體採取的血液樣本中至多大約1μg到大約1,000μg或大約10,000μg的主題化合物的劑量範圍。

可以提供口服或直腸投服用的單一式劑量型(例如糖漿、酏劑、和懸浮液)，其中每種劑量單元(例如一茶匙量、一湯匙量、錠劑或栓劑)含有預定劑量的含有一或多種的本發明之化合物的組成物。同樣地用於注射或靜脈內投服的單一式劑量型可以在以無菌水、生理食鹽水或另一種藥學上可接受之載體當成溶劑的溶液形式的組成物中含有主題化合物。

在一些體系中主題化合物被多劑投服。主題化合物(“活性藥劑”)的投服頻率可以取決於各式各樣的因素(例如徵候之嚴重性等)中之任一者而變動。舉例來說在一些體系中主題化合物以下列頻率投服：每月一次、每月二次、每月三次、每隔一週一次(qow)、每週一次(qw)、每週二次(biw)、每週三次(tiw)、每週四次、每週五次、每週六次、每隔一日一次(qod)、每日一次(qd)、每日二次(bid)、每日三次(tid)。如前面詳述的在一些體系中主題化合物被持續地投服。

主題化合物之投服期，例如主題化合物之投藥時間週期可以取決於各式各樣的因素(例如患者反應等)中之任一者而變動。舉例來說主題化合物可以下列時間週期投服：從大約一日到大約一週、從大約二週到大約四週、從大約一個月到大約二個月、從大約二個月到大約四個月、從大約四個月到大約六個月、從大約六個月到大約八個月、從大約八個月到大約一年、從大約一年到大約二年、或從大約二年到大約四年、或四年以上。在一些體系中主題化合物投服於個體的壽命期。

投藥途徑

使用任一可取得的適合藥劑輸送的方法和途徑(包括活體內和活體外的方法，以及全身性和局部性投藥途徑)將主題醛去氫酶促效劑投服予個體。投服可以是急性的(例如短期，例如一次投服、一日投服到一週投服)、慢性的(例如長期，例如投服一週以上，例如投服從大約二週到大約一個月、從大約一個月到大約三個月、從大約三個月到大約六個月、從大約六個月到大約一年、或一年以上)。

習用的藥學上可接受的投服途徑包括：鼻內投服、肌內投服、氣管內投服、皮下投服、皮內投服、透皮投服、舌下投服、局部投服、靜脈內投服、眼投服、直腸投服、鼻投服、口投服、和其他的腸投服、和腸胃外投服。投服途徑可被結合(視需要)，或視藥劑和/或希望的效果而定被調整。主題化合物可單劑投服或多劑投服。

主題活性藥劑可以使用適合習用的藥劑輸送的任一可取得的習用的方法和途徑(包括全身性或局部性途徑)投服予宿主。概括地說本發明含括的投服途徑包括(但不必限於)腸途徑、腸胃外途徑、和吸入途徑。

吸入投服以外的腸胃外投服途徑包括(但不必限於)局部投服、透皮投服、皮下投服、肌內投服、眶內投服、囊內投服、脊椎內投服、胸骨內投服、眼投服、靜脈內投服，即透過消化道以外的任何投服途徑。腸胃外投服可以實現藥劑的全身性或局部性輸送。典型地說在希望全身性輸送的場合中投服牽涉藥學製劑的侵入性或全身性吸收的局部或黏膜投服。

主題活性藥劑亦可藉由腸投服輸送予硏究對象，腸投服途徑包括(但不必限於)口輸送和直腸輸送(例如使用栓劑)。

透過皮膚或黏膜的主題醛去氫酶促效劑投服法包括(但不必限於)合適的藥學製劑的局部投服、透皮投服、注射投服、和表皮投服。對透皮投服而言吸收加速劑或電離子透入療法是合適的方法。電離子透入療法可使用商業上可取得的“貼布”實現，該貼布經由電脈衝透過未經破壞的皮膚持續地輸送成品數日或數日以上。

治療法

本發明提供各種治療法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題促效劑。主題醛去氫酶促效劑適合治療各式各樣的病症，包括(例如)：牽涉缺血性壓力的病症、慢性自由基相關的疾病、急性自由基相關的疾病、硝化甘油的不敏感性病症(例如在心絞痛和心衰竭情形)、高血壓、白內障、糖尿病、和骨質疏鬆症。主題醛去氫酶促效劑適合使癌細胞對癌症化學治療劑或其他標準癌療法敏化；適合治療酒精(例如乙醇)成癮；和適合治療煙毒成癮。

治療牽涉缺血性壓力的病症之方法

本發明提供治療個體的牽涉缺血性壓力的病症的方法，該治療法包括預防法，其概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。牽涉缺血性壓力的病症包括：缺血性病症、缺血性事件、可以引起局部缺血的病症、和由缺血性事件引起的病症。對以主題治療法治療有效的牽涉缺血性壓力的病症包括：由任一病症或事件引起的局部缺血，其包括(但不限於)：心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)、心臟手術、腦創傷、腦血管疾病、中風、脊髓損傷、蛛網膜下出血、大手術(其中各種器官發生局部缺血)、器官移植、肢體缺血(例如由1型糖尿病或2型糖尿病引起)等。

在一些體系中藥劑投服於預測的或預期的缺血性事件之前，例如在缺血性事件之前的從大約1小時到大約1週，例如在預測的或預期的缺血性事件之前的從大約1小時到大約2小時、從大約2小時到大約4小時、從大約4小時到大約8小時、從大約8小時到大約12小時、從大約12小時到大約16小時、從大約16小時到大約24小時、從大約24小時到大約36小時、從大約36小時到大約48小時、從大約48小時到大約72小時、或從大約72小時到大約1週。

在下列特定情形下吾人希望以活性藥劑預先治療，例如當硏究對象已經有中風經驗時、當硏究對象大概要接受心臟手術時等。舉例來說已經有中風經驗的患者會發生第二次中風的可能性提高。易罹患暫時性腦缺血的硏究對象亦有升高的中風風險。患蛛網膜下出血的硏究對象可能經歷進一步的由會束緊血管的血管痙攣引起的缺血性事件。經歷器官(例如腦)創傷的硏究對象亦易罹患缺血性事件。遭受手術延長的硏究對象亦易罹患缺血性事件。前述的情形作為當硏究對象會從以主題醛去氫酶促效劑預先治療受惠時的事件的例示。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑在缺血性事件後被投服。舉例來說主題醛去氫酶促效劑有效降低缺血性事件的不良影響，該缺血性事件例如心臟缺血、再灌注損傷、腦血管疾病、急性心肌梗塞、蛛網膜下出血、和創傷。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑投服於缺血性事件之後的1分鐘內到15小時內，例如從大約1分鐘到大約5分鐘、從大約5分鐘到大約10分鐘、從大約10分鐘到大約15分鐘、從大約15分鐘到大約30分鐘、從大約30分鐘到大約60分鐘、從大約60分鐘到大約2小時、從大約2小時到大約4小時、從大約4小時到大約8小時、從大約8小時到大約12小時、或從大約12小時到大約15小時。在一些體系中在缺血性事件之後的至少數小時到數日在血漿內主題ALDH2促效劑保持升高的濃度。

舉例來說在一些體系中主題醛去氫酶促效劑投服予罹患急性心肌梗塞(AMI)的個體於急性心肌梗塞(AMI)之後的1分鐘內到15小時內，例如從大約1分鐘到大約5分鐘、從大約5分鐘到大約10分鐘、從大約10分鐘到大約15分鐘、從大約15分鐘到大約30分鐘、從大約30分鐘到大約60分鐘、從大約60分鐘到大約2小時、從大約2小時到大約4小時、從大約4小時到大約8小時、從大約8小時到大約12小時、或從大約12小時到大約15小時。

治療眼疾病之方法

本發明提供治療眼疾病(例如白內障)的方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑會是ALDH3促效劑。主題醛去氫酶促效劑會被配製成眼投服，例如局部投服予眼睛、注射到眼睛內(例如玻璃體注射)、或一些其他的投服予眼睛的途徑。可以主題醛去氫酶促效劑治療的眼疾病包括(例如)：年齡相關性白內障、二次白內障、創傷性白內障、先天性白內障、輻射性白內障等。

白內障的風險因素是曝露於紫外線(可以導致產生毒性醛類，例如4-羥基-2-壬烯醛)、曝露於香煙煙霧(香煙煙霧含有高劑量的反應活性醛類，例如丙烯醛)。見(例如) Jia et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Jan;48(1):339-48. PMID:17197552;J Dong et al.,Neurochem. 2007 Nov:103(3):1041-52. PMID:17935603;Papa et al.,Free Radic Biol Med. 2003 May 1;34(9):1178-89. PMID:12706498;King et al. J Exp Zool. 1998 Sep-Oct 1;282(1-2):12-7. PMID:9723161)。本揭露提供治療白內障之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的醛去氫酶促效劑(例如主題醛去氫酶促效劑)。

主題醛去氫酶促效劑可以投服予個體治療眼疾病(例如白內障)，其中醛去氫酶促效劑局部投服予眼睛(例如以滴眼劑型式)。

主題醛去氫酶促效劑可以下列頻率投服治療眼疾病：每月一次、每月二次、每月三次、每隔一週一次(qow)、每週一次(qw)、每週二次(biw)、每週三次(tiw)、每週四次、每週五次、每週六次、每隔一日一次(qod)、每日一次(qd)、每日二次(bid)、或每日三次(tid)。主題醛去氫酶促效劑可以下列時間週期投服：從大約三個月到大約一年、從一年到十年、或十年以上。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑被投服來治療白內障，主題醛去氫酶促效劑投服於白內障手術之前或之後。

治療皮膚病症之方法

本發明提供治療皮膚病症之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。

可以主題醛去氫酶促效劑治療的皮膚病症包括(但不限於)皮膚炎。在一些治療皮膚病症的體系中，主題醛去氫酶促效劑局部投服予皮膚，例如投服予皮膚病的皮膚區域。

治療慢性和急性自由基相關疾病之方法

本發明提供治療個體的急性和慢性自由基相關疾病之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。

急性自由基相關疾病

本發明提供治療個體的急性自由基相關疾病之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。可依照主題治療法治療的急性自由基相關疾病包括：癲癇發作(Patel et al.(2001)Journal of Neurochemistry 79:1065-1069)；由紫外線曝曬引起的皮膚損傷和皮膚光損傷(例如“曬傷”)(Aldini et al.(2007)Chem Res Toxicol . 20(3):416-23)；急性皮膚熱灼傷(Pintaudi et al.(2000)Free Radical Res . 33(2):139-46)；和組織高氧症(例如氧過多引起的慢性肺病；和支氣管與肺發育不良)(Xu et al.(2006)Am J. Phsiol. Lung Cell. Mol. Physiol . 291(5):L966-75)。

本發明提供治療個體曬傷之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中主題曬傷治療法包含局部將含有主題醛去氫酶促效劑的製劑投服予曬傷的皮膚區域。

本發明提供治療個體的癲癇發作之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑投服於癲癇發作之後的(例如)從大約1分鐘到大約5分鐘內、從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、或從大約1小時到大約4小時內。在其他體系中主題醛去氫酶促效劑被預防性投服，例如主題醛去氫酶促效劑投服予過去有癲癇發作經驗的個體以降低另一次癲癇發作的可能性。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑的有效劑量是對減少癲癇發作的嚴重性、癲癇發作的頻率、和癲癇發作的病程中的至少一者有效的劑量。

慢性自由基相關疾病

本發明提供治療個體的慢性自由基相關疾病之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。可依照主題治療法治療的慢性自由基相關疾病包括：神經變性疾病，例如帕金森氏症和阿茲海默爾氏症(Burke et al.(2003)Neurol. Dis . 2(2):143；和Ohta and Ohsawa(2006)J. Alzheimer's Disease 9(2):155)；肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)；癌，例如食道癌(Chen et al.(2006)Int J Cancer 2119(12):2827-31)；上呼吸消化道癌(Hashibe et al.(2006)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 15(4):696-703)；頭頸鱗狀細胞癌(Hashimoto et al.(2006)Tumour Biol . 27(6):334-8;Yokoyama et al.(2005)Alcohol . 35(3):175-85)；心血管疾病，例如動脈粥樣硬化(Narita et al.(2003)Ultrasound in Medicine and Biology 29(10):1415-1419)等。在一些體系中慢性自由基相關疾病以主題醛去氫酶促效劑作慢性治療(例如每日治療)。

本發明提供治療患阿茲海默爾氏症個體的治療法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中“有效劑量”的主題醛去氫酶促效劑是至少有效減緩個體的認知機能衰退的劑量。在一些體系中“有效劑量”的主題醛去氫酶促效劑是有效改進被治療個體的記憶的劑量。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑全身性投服予個體，投藥時間從大約三個月到大約六個月、從大約六個月到大約一年、或一年以上。

本發明提供治療個體的帕金森氏症之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中“有效劑量”的主題醛去氫酶促效劑是有效改進一或多種的帕金森氏症徵候的劑量。在一些體系中“有效劑量”的主題醛去氫酶促效劑是有效減緩帕金森氏症進展的劑量。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑全身性投服予個體，投藥時間從大約三個月到大約六個月、從大約六個月到大約一年、或一年以上。

治療心臟病症之方法

本發明提供治療病症之方法，該病症例如心絞痛、心衰竭、在心絞痛和心衰竭情形的硝化甘油不敏感性(Li et al.(2006)J .Clin .Invest . 116:506-511)、高血壓(Asselin et al.(2006)Free Radical Biol .and Med . 41:97)、和心臟病。該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑連同硝化甘油治療投服予個體。主題醛去氫酶促效劑和硝化甘油可以藉由相同的投藥途徑(例如口服、舌下、透皮、經舌等)投服。或者主題醛去氫酶促效劑和硝化甘油可以藉由不同的投服途徑投服。舉例來說在一些體系中硝化甘油經由舌下、經舌、透皮、或口服投服；而且主題醛去氫酶促效劑經由不同的投服途徑(例如靜脈內、肌內等)投服。主題醛去氫酶促效劑可以在投服硝化甘油之前、期間、之後投服。

有效劑量的主題醛去氫酶促效劑是同硝化甘油結合治療投服時在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約1分鐘到大約2分鐘內、從大約2分鐘到大約3分鐘內、從大約3分鐘到大約4分鐘內、從大約4分鐘到大約5分鐘內、或從大約5分鐘到大約10分鐘內，有效使心絞痛減輕至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、或更多的劑量。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑和硝化甘油實質上同時投服，例如互相在大約2分鐘內、在大約1分鐘內、或在大約30秒內投服。“同硝化甘油結合治療”包含：主題醛去氫酶促效劑和硝化甘油實質上同時投服；先投服主題醛去氫酶促效劑之後投服硝化甘油；先投服硝化甘油之後投服主題醛去氫酶促效劑等。

在一些體系中有效劑量的主題醛去氫酶促效劑是有效治療高血壓，例如使個體的一或多種高血壓的徵候或徵兆減輕的劑量。舉例來說在一些體系中有效劑量的主題醛去氫酶促效劑是有效使個體的血壓降低至少大約5%、至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、或至少大約25%、或更多、或使個體的血壓到正常範圍的劑量。

在一些體系中有效劑量的主題醛去氫酶促效劑是有效治療心臟病，例如使個體的一或多種心臟病的徵候或徵兆減輕的劑量。給定的醛去氫酶促效劑是否對治療心臟病有效可以使用標準的評鑑心臟機能(例如心電圖、血管造影小血管照片等)之方法來測定。

解毒法

本發明提供使個體的毒性化合物量降低之方法，該方法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。本發明提供治療與化合物毒性量有關或由毒性量的化合物(例如異型醛；生物醛；或當被攝取、被吸收、或被吸入時產生醛去氫酶的醛酶作用物的化合物)引起的病症之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑使個體體內的化合物量降低到無毒性量。

可以使用主題方法降低個體的毒性化合物量，其中的毒性化合物包括(但不限於)：乙醇、甲醇、乙二醇一甲醚、異型醛、生物醛、和被攝取、被吸收、或被吸入的化合物在活體內的代謝作用產生的醛。主題醛去氫酶促效劑以當一劑投服或多劑投服時有效使化合物的毒性量降低的劑量投服，該化合物例如乙醇、甲醇、乙二醇一甲醚、異型醛、生物醛、或被攝取、被吸收、或被吸入的化合物在活體內的代謝作用產生的醛。在一些體系中該醛是乙醛。

舉例來說與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的乙醇或醛量比較，主題醛去氫酶促效劑在過度飲酒(例如乙醇)之後投服予個體，使個體的乙醇或醛(例如醛是乙醇的代謝產物)之毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使毒性乙醇或醛量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、或更多的劑量投藥。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使毒性乙醇或醛量降低到無毒性量的劑量投服。

舉例來說與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的乙醇或醛量比較，主題醛去氫酶促效劑在過度飲酒(例如乙醇)之後投服予個體，使個體的乙醛量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使乙醛量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、或更多的劑量投服。

本發明提供使醛毒性減低之方法，該方法概括地牽涉投服有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中有效劑量的醛去氫酶促效劑是有效使一或多種的醛毒性的徵候減輕的劑量。舉例來說在一些體系中有效劑量的醛去氫酶促效劑是有效使一或多種的過度飲酒的徵候減輕的劑量，該徵候包括(例如)：頭痛、脫水症、疲勞、噁心、嘔吐、下痢、虛弱、焦慮、過敏、恐光症、懼音症等。

舉例來說主題醛去氫酶促效劑投服予具有毒性量的醛的個體(例如在過度飲酒之後)，與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的醛量比較，使個體的醛毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使醛毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、至少大約90%、或更多的劑量投服。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使醛毒性量降低到無毒性量的劑量投服。

在一些體系中主題醛去氫酶促效劑使乙醇和醛二者的量(例如前述的在過度飲酒之後)降低。

舉另例來說主題醛去氫酶促效劑投服予具有毒性量的甲醇或乙二醇一甲醚的個體，與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的甲醇或乙二醇一甲醚量比較，該甲醇或乙二醇一甲醚毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使甲醇或乙二醇一甲醚毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多的劑量投服。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使甲醇或乙二醇一甲醚毒性量降低到無毒性量的劑量投服。

舉另例來說主題醛去氫酶促效劑投服予呈現藥劑毒性，例如在攝取、吸收、或吸入藥劑(例如藥學化合物、非法藥劑等)後的醛毒性量的個體。在一些體系中在攝取、吸收、或吸入藥劑後在體內該藥劑經代謝產生醛。與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的醛量比較，該醛毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使醛毒性量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多的劑量投服。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使醛毒性量降低到無毒性量的劑量投服。

降低四氫甲基異喹啉二酚(salsolinol)量之方法

本發明提供降低個體的四氫甲基異喹啉二酚量之方法，該方法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。四氫甲基異喹啉二酚(1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉)是多巴胺和乙醛的縮合產物。乙醛是乙醇的代謝產物。酒精中毒患者血漿中的四氫甲基異喹啉二酚量比非酒精中毒患者的高。可利用降低四氫甲基異喹啉二酚量來降低酒精成癮。

在一些體系中在過度飲酒(例如乙醇)之後，有效劑量的主題醛去氫酶促效劑投服予有需要的個體，與在以醛去氫酶促效劑治療之前個體的四氫甲基異喹啉二酚量比較，該有效劑量使個體的四氫甲基異喹啉二酚量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多。在一些體系中有效劑量的主題醛去氫酶促效劑於任何時刻(例如不必在過度飲酒之後)投服予有需要的個體。在一些體系中主題醛去氫酶促效劑以在投服醛去氫酶促效劑之後的從大約5分鐘到大約15分鐘內、從大約15分鐘到大約30分鐘內、從大約30分鐘到大約1小時內、從大約1小時到大約2小時內、從大約2小時到大約4小時內、從大約4小時到大約6小時內、從大約6小時到大約8小時內、或更多，有效使四氫甲基異喹啉二酚量降低至少大約10%、至少大約20%、至少大約30%、至少大約40%、至少大約50%、至少大約60%、至少大約70%、至少大約80%、或至少大約90%、或更多的劑量投服。在這些體系中的一些體系中個體是被診斷有酒精中毒的個體。酒精中毒之徵候和診斷在(例如) Enoch and Goldman(2002)American Family Physician 65:441中描述。

治療糖尿病之方法

本發明提供治療糖尿病之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中主題治療糖尿病法治療糖尿病引起的病症，例如糖尿病腎病變、糖尿病神經病變等。

在一些體系中當與沒有促效劑治療的血糖量比較時，主題醛去氫酶促效劑以有效使個體的血糖量降低，例如使個體的血糖量降低至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%、至少大約30%、至少大約40%、或至少大約50%的劑量投服。在一些體系中有效劑量的醛去氫酶促效劑是有效使血糖量降低到正常範圍的劑量。餐前正常的空腹血糖量典型上是從大約70mg/dL到大約110mg/dL。餐後二小時正常的血糖量一般是低於大約120mg/dL。在口服耐糖試驗期間(牽涉飲用含大約75克葡萄糖的糖水；接著在飲用糖水後的不同時間測量血糖量)正常的血糖量包括：在飲用糖水後2小時低於140mg/dL；而且在飲用糖水後0到2小時期間所有的讀數低於200mg/dL。有時血糖量亦以mmol/L表示。正常的血糖量一般是介於4mmol/L到8mmol/L之間。餐後90分鐘正常的血糖量一般是低於大約10mmol/L；餐前正常的血糖量一般是從大約4mmol/L到大約7mmol/L。

在一些體系中主題治療法包含：投服主題醛去氫酶促效劑，和共同投服至少一種的用於治療糖尿病的第二種治療劑(例如胰島素)。適合使用的胰島素包括(但不限於)：普通胰島素、半慢胰島素、中效型胰島素(NPH)、長效型胰島素、精蛋白胰島素、鋅精蛋白胰島素(PZI)、超長效型胰島素、甘精胰島素(insulin glargine)、insulin aspart、醯基化胰島素、單體態胰島素、超活性胰島素、肝特異性胰島素、和任一其他的胰島素類似物或衍生物、和前述中之任一者的混合物。適合使用的胰島素包括(但不限於)：經揭示的美國專利4,992,417號；4,992,418號；5,474,978號；5,514,646號；5,504,188號；5,547,929號；5,650,486號；5,693,609號；5,700,662號；5,747,642號；5,922,675號；5,952,297號；6,034,054號；申請中的PCT專利資料WO 00/121197；WO 09/010645；WO 90/12814。胰島素類似物包括(但不限於)：超活性胰島素類似物、單體態胰島素、和肝特異性胰島素。

治療骨質疏鬆症之方法

本發明提供治療骨質疏鬆症之方法，該治療法概括地牽涉投服予個體有效劑量的主題醛去氫酶促效劑。在一些體系中“有效劑量”的醛去氫酶促效劑是有效使個體的骨密度提高的劑量。在其他體系中“有效劑量”的醛去氫酶促效劑是有效使骨密度喪失的速率降低的劑量。

適合治療的硏究對象

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括：罹患前述病症的個體；在前述病症發展的風險中的個體；以主題醛去氫酶促效劑以外的藥劑治療前述病症的個體；和對前述治療無反應，或最初對前述治療有反應但後來舊病復發的個體；難以用於治療前述病症的主題醛去氫酶促效劑以外的藥劑治療的個體；不能以用於治療前述病症的主題醛去氫酶促效劑以外的藥劑治療的個體。適合以主題化合物治療的硏究對象包括被診斷罹患前述病症的個體。

牽涉投服醛去氫酶促效劑的方法

牽涉投服主題醛去氫酶促效劑的主題治療法適合治療各種的前述病症，該病症包括氧化壓力有關的或引起的失調或病症；硝化甘油的不敏感性有關的失調或病症；毒性量的乙醇、醛、甲醇、乙二醇一甲醚、生物醛或異型醛等有關的失調或病症；和心臟疾病和病症，例如冠狀動脈疾病、心絞痛等。在一些體系中個體是對編碼具圖1A繪出的胺基酸序列的ALDH2的ALDH2對偶基因同型接合的人。在其他體系中個體是帶有一或二個ALDH2*2對偶基因的人，而該ALDH2*2對偶基因編碼具圖1B繪出的E487K變異體的ALDH2。

約莫40%的東亞人口帶有半顯性ALDH2*2對偶基因。該個體可以藉由對過度飲酒的反應來特徵化，該反應包括臉潮紅、噁心、和心跳過速中的一或多種。除此之外ALDH2*2個體亦較少對用於例如心絞痛和冠狀動脈疾病等病症的硝化甘油治療有反應。對ALDH2*2對偶基因異型接合或同型接合的個體是適合以牽涉投服主題醛去氫酶促效劑的主題方法治療的個體。

治療與缺血性壓力有關的病症之方法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括：安排接受心臟手術或已接受心臟手術的個體；罹患腦創傷的個體；手術延長的個體；罹患心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)的個體；罹患腦血管疾病的個體；脊髓損傷的個體；蛛網膜下出血的個體；將接受器官移植的個體。適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象亦包括有肢體缺血性病症(例如由1型糖尿病或2型糖尿病引起)的個體。

治療急性自由基相關疾病之方法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括：正值或經歷癲癇發作的個體；由紫外線曝曬引起的皮膚損傷的個體；有皮膚光損傷的個體；有急性皮膚熱灼傷的個體；和罹患組織高氧症的個體。

治療慢性自由基相關疾病之方法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括：被診斷有阿茲海默爾氏症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、或其他的神經變性疾病的個體；有動脈粥樣硬化的個體；有食道癌的個體；有頭頸鱗狀細胞癌的個體；和有上呼吸消化道癌的個體。

治療心臟病症之方法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括：有心絞痛的個體；有心衰竭的個體；在治療心絞痛或心衰竭時表現對硝化甘油不敏感性的個體；有高血壓的個體；和有心臟病的個體。

解毒法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括有毒性量的醛的個體(例如經由攝取毒性化合物、經由吸入毒性化合物、經由攝取或吸入毒性量的化合物、或經由在正常代謝作用期間產生的醛)。該個體包括(但不限於)攝取或吸入乙醇、甲醇、乙二醇一甲醚、或其他的異型醛或生物醛化合物的個體。舉例來說該個體包括攝取或吸入殺蟲劑、殺真菌劑、或其他的該類化合物的個體；過度飲酒的個體等。

治療糖尿病之方法

適合以主題醛去氫酶促效劑治療的硏究對象包括患有1型糖尿病或2型糖尿病的個體。適合治療的硏究對象包括被診斷患有1型糖尿病的個體，該個體包括空腹血糖量大於大約126mg/dL的個體。該個體包括在口服耐糖試驗(口服75克無水葡萄糖)之後二小時血糖量大於大約200mg/dL的個體。適合治療的硏究對象包括被診斷患有2型糖尿病的個體；尚未被診斷患有2型糖尿病但有發展2型糖尿病風險的個體，例如身體質量指數大於25的個體(身體質量指數為體重(Kg)除以身高(M)的平方))，例如身體質量指數從大約25到大約27、從大約27到大約30、或大於30的個體。

當本發明被特定的體系描述時精於此藝人士應了解在不違背本發明之真實精神和範圍下可以做出不同的變化和替換相等件。除此之外可以做出許多的修改使特定的情形、原料、組成物、製程、製程步驟適合本發明之目的、精神、和範圍。吾人希望所有的修改是包括在附屬的申請專利範圍的範圍之內。

圖1A和圖1B分別提供人ALDH2(SEQ ID NO：1)的胺基酸序列，和人ALDH2的E487K變異體的胺基酸序列。

圖2A和圖2B提供示範的ALDH1胺基酸序列。

圖3提供示範的ALDH3胺基酸序列。

圖4示意地描繪螢光醛去氫酶活性試驗。

Claims (16)

1. 一種式II所示之化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X_n 和X_y 各自獨立地是O；n是整數1；y是整數1；其中…(虛線)是鍵；z是整數1；其中A是C及a=1；其中Ar是經取代氧化吡啶；及其中R₁ 至R₆ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素；經取代或未經取代苯基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代雜環基；未經取代芳基；和經取代或未經取代雜芳基；其中經取代苯基包括經一或多個選自下列所組成的群組之基團取代的苯基：鹵素、羥基、經保護羥基、氰基、硝基、三氟甲基、C₁ 至C₇ 烷基、C₁ 至C₇ 烷氧基、C₁ 至C₇ 醯基、C₁ 至C₇ 醯氧基、羧基、氧基羧基、經保護羧基、羧基甲基、經保護羧基甲基、羥基甲基、經保護羥基甲基、胺基、經保護胺基、(經單取代)胺基、經保護(經單取代)胺基、(經雙取代)胺基、甲醯胺基、經保護甲醯胺基、N-(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、經保護N-(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、N,N-二(C₁ 至C₆ 烷基)甲醯胺基、三氟甲 基、N-((C₁ 至C₆ 烷基)磺醯)胺基、N-(苯基磺醯)胺基和苯基；其中經取代烷基包括經一至三個選自下列所組成的群組之基團取代的烷基：羥基、經保護羥基、胺基、經保護胺基、氰基、鹵素、三氟甲基、經單取代胺基、經雙取代胺基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、經保護羧基，和羧基、胺基、羥基鹽；其中經取代雜環基包括經一至三個選自下列所組成的群組之基團取代的雜環基：鹵素、三鹵甲基、胺基、經保護胺基、胺鹽、經單取代胺基、經雙取代胺基、羧基、經保護羧基、羧酸鹽、羥基、經保護羥基、羥基鹽、低級烷氧基、低級烷硫基、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、(環烷基)烷基、經取代(環烷基)烷基、苯基、經取代苯基、苯烷基、和(經取代苯基)烷基；及其中經取代胺基包括具一個選自下列所組成的群組之取代基的胺基：苯基、經取代苯基、烷基、經取代烷基、C₁ 至C₄ 醯基、C₂ 至C₇ 烯基、C₂ 至C₇ 經取代烯基、C₂ 至C₇ 炔基、C₇ 至C₁₆ 烷芳基、C₇ 至C₁₆ 經取代烷芳基、和雜芳基。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該經取代氧化吡啶如選自下列所組成的群組所示： 其中R₉ 至R₁₂ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素；脂族基；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；經取代或未經取代環基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基。
3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該鹵素為溴、氟、氯或碘。
4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₁ 至R₆ 各自為H。
5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為選自下列中：i)式a： 或其藥學上可接受的鹽，其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基；ii)式b： 或其藥學上可接受的鹽，其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基；或iii)式c： 或其藥學上可接受的鹽，其中R₁ 至R₄ 各自獨立地選自下列所組成的群組：H；鹵素；烷基；經取代烷基；烯基；炔基；醚基；經取代或未經取代胺基；酯基；和醯胺基。
6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物具有式a且係選自下列所組成的群組的結構： ，或其藥學上可接受的鹽。
7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物具有式b且係選自下列所組成的群組的結構： ，或其藥學上可接受的鹽。
8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物具有式c且係選自下列所組成的群組的結構： 或其藥學上可接受的鹽。
9. 一種藥學組成物，其含有：a)申請專利範圍第1或5項的化合物；及b)藥學上可接受的賦形劑。
10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係可用於一種方法中，該方法為：治療需要治療缺血性壓力病症的個體的缺血性壓力病症之方法，或治療需要治療急性或慢性的自由基相關疾病的個體之方法，或在個體中將存在為毒性量的異種(xenogenic)醛或生物醛之量降低到低於毒性量之方法。
11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該缺血性病症是心肌缺血症或中風。
12. 如申請專利範圍第10或11項之藥學組成物，其中該藥學組成物經由選自下列所組成的群組的途徑投藥：肌內投藥、靜脈內投藥、皮下投藥、和口服投藥。
13. 如申請專利範圍第10或11項之藥學組成物，其中該個體具有醛去氫酶ALDH2*2對偶基因。
14. 一種申請專利範圍第1或5項的化合物用於製造於個體中升高醛去氫酶(ALDH)多肽之酶活性之藥物的用途。
15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該化合物升高該ALDH多肽之酶活性以EC₅₀ 表示為1nM至1mM。
16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該化合物在生理液中顯現升高的溶解度及/或顯現升高的生物利用率。