TWI458483B - Ｈｉｖ感染之長期治療 - Google Patents
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Description
本發明係關於以較長期的時間間隔間歇性投予包含NNRTI TMC278之非經腸調配物，長期治療HIV感染。
已知為後天免疫缺乏症候群(AIDS)原因之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之治療，仍為主要的醫療挑戰。HIV能躲避免疫學壓力，適應各種細胞型態和生長條件並發展出對抗目前現有藥物治療之抗性。後者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV－蛋白酶抑制劑(PIs)及新近的融合抑制劑。
雖然這些藥物各自單獨使用時能有效抑制HIV，但仍要面對抗性突變株的發生。由此導入了數種經常具有不同活性性質之抗－HIV劑之組合治療。特別是「HAART」(高效能抗反轉錄病毒療法)之導入在抗－HIV治療上產生了顯著的進步，使得與HIV－有關的致病率及死亡率大量降低。目前的抗反轉錄病毒療法指南甚至推薦此三組合療法作為起始之治療。然而，沒有任何一種目前現有的藥物療法能完全根除HIV。常因不貫徹及非持久之抗反轉錄病毒治療，即使HAART可能要面對抗性的發生。在這些情況下，藉由以一種另類的組份取代其中的一種組份，HAART可再次變得有效。若正確地應用，以HAART組合治療可抑制病毒至不再使AIDS爆發之量達數年，至高達數十年。
一種常用於HAART之HIV藥物為NNRTI，其許多目前已發售於市面上而其他數種則正處於開發中的不同階段。一種目前開發中的NNRTI為化合物4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－胺基]－2－嘧啶基]－胺基]－苯甲腈，亦稱為TMC278。此化合物不僅顯示所宣稱的抗野生型HIV活性，亦可對抗其多種的突變變體。化合物TMC278，其藥學活性以及許多供其製備之程序已描述於WO－03/16306中。各種習用的醫藥劑型，包括錠劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服溶液及可注射溶液係示例於本文中。
因為其藥物動力學之特性及需要保持血漿量在最低量以上，目前所用之抗－HIV藥物常需要投予較高的劑量。需要投予之劑型的數目及/或份量一般係稱為「藥量負擔(pill burden)」。就許多理由，高藥量負擔為不欲的，例如服用的次數，常合併必須吞嚥大量劑型之不方便性以及需要儲存及傳送大量數目或份量之藥量。高藥量負擔增加了病患沒有服用完全劑量之風險，因而無法履行處方劑量療法。如同降低治療效用，其亦會導致病毒抗性之發生。與高藥量負擔有關之問題有多種，其中病患必須服用不同的抗－HIV藥劑組合。
因此，希望能提供降低藥量負擔之抑制HIV療法，其中係涉及投予較小的劑型及另外不需要常常給劑。提供涉及以長時的時間間隔，例如一星期或更長或甚至一個月或更久，投予劑型之抗－HIV療法係具吸引力的。
目前已發現間歇地以一星期或更長的時間間隔，例如至高一年，投予NNRTI TMC278之非經腸調配物能使血漿量足以抑制HIV。由此能降低投予之數量，因而有利於劑量負擔及病患之藥物依從性。
在本發明一方面係關於包含一抗病毒上有效量之TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物之用途，其係用於製造供治療受HIV感染對象之醫藥品，其中該調配物係以一星期至一年範圍的時間間隔間歇性地給藥。或，本發明係關於包含一抗病毒上有效量之TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物之用途，其係用於治療受HIV感染對象，其中該調配物係以一星期至一年範圍的時間間隔間歇性地給藥。
在另一方面，係提供受HIV感染對象之治療方法，該方包括投予包含一抗病毒上有效量之TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物，其中該調配物係以一星期至一年範圍的時間間隔間歇性地給藥。
在本發明一實施例係關於如文中所指之用途或方法，其中該非經腸調配物係以一星期至一個月範圍，或一個月至三個月範圍，或三個月至六個月範圍，或六個月至十二個月範圍的時間間隔給藥。
在本發明另一實施例係關於如文中所指之用途或方法，其中該非經腸調配物係以每二星期，或每個月，或每三個月給藥一次。
用於本發明之化合物為4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]苯甲腈，其具有通用名稱rilpivirine，亦稱為TMC278(或前面所指之R278474)。TMC278在臨床發展上係作為HIV抑制劑，係屬於NNRTI類。
TMC278可以鹼形式或以醫藥上可接受鹽形式，特別是以酸加成鹽形式來使用。醫藥上可接受酸加成鹽係指包含治療上活性無毒鹽形式。酸加成鹽形式可藉由將鹼形式以適當的酸處理來製得，例如無機酸，如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸及其類似物；硫酸；硝酸；磷酸及其類似物；或有機酸，如乙酸、丙酸、羥乙酸、2－羥丙酸、2－氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙基三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基苯磺酸、環己基胺磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸及其類似的酸。
術語加成鹽亦包括化合物TMC278所衍生之水合物及溶劑加成形式。此等形式之實例有例如水合物、醇化物及其類似物。
TMC278發生立體異構物形式，更特而言之為E－及Z－異構物形式。二種異構物皆可用於本發明。任何文中對TMC278所作之參照，該E－或Z－形式以及任何二種形式之混合物係包括在內。本發明所用之較佳的TMC278形式為E－異構物，即(E)－4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－胺基]－2－嘧啶基]－胺基]－苯甲腈，其可稱為E－TMC278。TTMC278之Z－異構物，即(Z)－4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－胺基]－2－嘧啶基]－胺基]－苯甲腈，其可稱為Z－TMC278，亦可使用。
任何文中對TMC278之E－形式(即E－TMC278)所作之參照，係指包含純E－異構物或任何E－及Z－形式之異構混合物(其中E－形式較佔優勢)，即含有大於50%或特別是大於80%的E－形式，或甚至大於90%之E－形式。其中特別有利的為實質上無Z－形式之E－形式。在本文中「實質上無」係指無或幾乎無Z－形式之E－Z－混合物，例如含有90%，特別是95%或甚至98%或99%之E－形式之異構混合物。同樣地，任何文中對TMC278之Z形式(即Z－TMC278)所作之參照，係指包含純Z－異構物或任何Z－及E－形式之異構混合物(其中Z－形式較佔優勢)，即含有大於50%或特別是大於80%的Z－形式，或甚至大於90%之Z－形式。其中特別有利的為實質上無E－形式之Z－形式。在本文中「實質上無」係指無或幾乎無E－形式之E－Z－混合物，例如含有90%，特別是95%或甚至98%或99%之Z－形式之異構混合物。
用於本發明亦包括TMC278立體異構物形式之鹽類，特別是上述所提Z－TMC278或E－TMC278之鹽類。
任何本文所用之術語「TMC278」亦指鹼形式之其任何醫藥上可接受酸加成鹽，及TMC278之立體異構物形式以及任何該立體異構物形式之醫藥上可接受酸加成鹽。特而言之，術語「TMC278」係指TMC278之E－形式以及其醫藥上可接受酸加成鹽。
給予本發明之TMC278可足以治療HIV感染，在許多情況下係建議共投予其他HIV抑制劑。後者包括其他種類之HIV抑制劑，特別是選自NRTI、PI及融合抑制劑之抑制劑。在一實施例中，該共投予之其他HIV抑制劑為PI。在另一實施例中，該共投予之其他HIV抑制劑為NRTI。可共投予之HIV抑制劑可為該等用於包含NNRTI之HAART組合物。例如另二種NRTI或一NRTI及PI可共投藥。此共投予可以口服給藥或非經腸給藥。
在某些實例中，HIV感染之治療可僅限於給予本發明方法之TMC278非經腸調配物，即單一療法無共投予另一HIV抑制劑。例如當病毒載量非常低時，例如當病毒載量(以特定血清量中病毒RNA之複製數目表示)低於200複製體/ml，特別是低於約100複製體/ml，更特別是低於50複製體/ml，特別是低於病毒之偵測限制時，可建議此種選擇。在一實施例中此類之單一療法係應用在起初以HIV藥物組合治療後，特別是以任何HAART組合於某段時間期間治療，直到血漿病毒載量達到前述之低病毒量。
因此，在另一方面本發明係關於包含抗病毒上有效量TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物，用於治療受HIV感染對象，或用於製造供治療受HIV感染對象之醫藥品，其中該調配物係於以HIV抑制劑組合治療該對象後投予，且該調配物係以一星期至一年範圍的時間間隔間歇性地給藥。
或在另一方面，本發明係提供受HIV感染對象之長期治療方法，該方法包括(i)以HIV抑制劑之組合治療該對象；接著(ii)間歇性的投予包含一有效量之TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物，其中該調配物係以一星期至一年範圍的時間間隔給藥。
在一實施例中，在前面二段所提及之用途和方法中，以TMC278之非經腸調配物間歇治療係在以抗HIV藥物組合治療，降低病毒載量低於約200複製體/ml，特別是低於約100複製體/ml，更特別是低於50複製體/ml，特別是低於病毒之偵測限制後開始。
TMC278之非經腸調配物係以至少一星期的時間間隔，特別是文中所提之時間間隔間歇性給藥，其係指在無額外給予任何居間的TMC278下，給予非經腸調配物。或換言之，TMC278係於至少一星期之時間期間或特別是文中所提之時間間隔(在此期間不給予TMC278)，於彼此分離的特別時間點給藥。因此給藥之時程簡單，極少需要投藥，而因此顯著地降低面對標準HIV醫藥之「藥量負擔」問題。由此因而將增進病患對處方醫藥之依從性。
TMC278之非經腸調配物可以上述所提之時間間隔給藥。在一實施例中，該時間間隔範圍為一至二星期，或二至三星期，或三至四星期。在另一實施例中，該時間間隔範圍為一至二個月，或二至三個月，或三至四個月。時間間隔可為至少一星期，但亦可為數星期，例如2、3、4、5或6星期，或為一個月之時間間隔，或數個月之時間間隔，例如2、3、4、5或6個月，或甚至更長例如7、8、9或12個月。在一實施例中，該非經腸調配物係以一、二或三個月之時間間隔給藥。這些介於各非經腸給藥間之較長的期間造成更進一步「藥量負擔」及依從性之改善。就進一步改善依從性，病患可依指示於一星期的某一天服用其藥物，其中該調配物係於每星期之時程給藥，或就每月的時程情況而言，係在每月的某一天服用藥物。各給予TMC278非經腸調配物間之時間間隔可改變。例如，當血漿中TMC278之量似乎太低時，間隔可較短，例如當接近下文所指之最小血漿量時。當血漿中TMC278之量似乎太高時，間隔可較長。在一實施例中，TMC278之非經腸調配物係以相同的時間間隔給藥，例如每星期或每二個星期或以文中所提之時間間隔。具相同長度的時間間隔例如在每星期的同一天或每個月的同一天之給藥，具有好處，因而造成治療之依從性。
文中所用之術語「治療HIV感染」係關於治療受HIV感染對象之情況。術語「對象」特別係關於人類。
較佳地非經腸調配物係以單一投予來給藥，例如於至少一星期之時間間隔後以一次注射來給藥，例如以每星期一次注射給藥或以每月一次注射來給藥。
所給予之TMC278劑量，其為用於本發明非經腸調配物中TMC278之量，係依在一段延長的時間期間將TMC278之血漿濃度保持在最小血漿量之上所選擇。術語在本文中「最小血漿量」係指最低的有效血漿量，後者為提供有效的HIV治療之TMC278之血漿量，或換言之為有效抑制HIV之TMC278之血漿量。
術語「有效治療HIV」、「有效地抑制病毒載量」或類似術語係指該治療使HIV增殖被抑制至病毒載量非常小之量，例如至病毒載量(以特定血清量中病毒RNA之複製數目表示)低於約200複製體/ml，特別是低於約100複製體/ml，更特別是低於50複製體/ml，特別是低於病毒之偵測限制。「有效量」係指TMC278之量經投予後，降低了病毒載量，特別是將病毒載量降低至上述所提的複製體數目下。術語「有效血漿量」係指血漿中TMC278之量能使病毒載量降低，特別是低於上述所提的複製體數目以下。
特而言之，血漿中TMC278之量係保持在約5至約500 ng/ml，或約5 ng/ml至約200 ng/ml，或約5 ng/ml至約100 ng/ml，或約10 ng/ml至約50 ng/ml範圍之最小血漿量以上之量。更特而言之，血漿中TMC278之量係保持在約5至約50 ng/ml範圍，或約10至約50 ng/ml範圍，或約15至約50 ng/ml範圍之最小血漿量以上之量。在某些實施例中，血漿中TMC278之量係保持在約10 ng/ml，或約15 ng/ml，或約20 ng/ml，或約40 ng/ml，或約100 ng/ml，或約200 ng/ml，或約400 ng/ml之最小血漿量以上之量。在特別的實施例中，血漿中TMC278之量係保持在約13.5 ng/ml，或約20.3 ng/ml以上之量。
血漿中TMC278之量應保持在這些臨界血漿量之上，因為在較低量時藥物可能不再具有效用，因而增加變異的風險。
所投予之TMC278劑量亦依照所投予之時間間隔而定。當投予的頻率較低時，劑量應較高。
每次所投予的劑量應以約0.5 mg/天至約50 mg/天，或約1 mg/天至約20 mg/天，或約1 mg/天至約10 mg/天，或約3 mg/天至約7 mg/天，例如約5 mg/天為基準來計算。此相當於約3.5 mg至約350 mg，或約7 mg至約140 mg，或約7 mg至約70 mg，或約21 mg至約49 mg，例如35 mg之每星期劑量，或從約15 mg至約1,500 mg，或約30 mg至約600 mg，或約30 mg至約300 mg，或約90 mg至約210 mg，例如約150 mg之每月劑量。由所給予的時間間隔天數乘以上述所提之每日劑量，得到此時間間隔之劑量或劑量範圍。
已發現，一旦投予，血漿中TMC278之量為更穩定或較不穩定，及其係在限定的邊際間變動。已發現在較長的時間期間血漿濃度接近穩定狀態模式。「穩定狀態」係指當存在於對象血漿中之藥物量停留在與較長的時間期間內大致相同之量之狀況。血漿中TMC278之量一般係不顯示任何低於藥物有效用時之最小血漿量。術語「停留在大致相同之量」係包括在可接受範圍內可微幅變動之血漿濃度，例如在約30%範圍內，特別是在約20%範圍內，更特別係在約10%的範圍內。
在對象血漿中TMC278之濃度(或"C")一般係以每單位體積之質量來表示，典型地為每毫升之毫微克(ng/ml)。就方便性，文中此濃度可稱為「血漿藥物濃度」或「血漿濃度」。
TMC278之血漿濃度可達到相當高之量仍不會引起顯著的副作用，但不應超過最大血漿量(或Cmax
)，其為當TMC278造成顯著的副作用時之血漿濃度。如本文所用之術語「顯著的副作用」係指該副作用存在於相關的病患群族中至該副作用影響到病患正常功能之程度。TMC278之Cmax
可由試驗數據之外插法來測定或由臨床試驗來評估，而較佳地不應超過約1000 ng/ml之值。
在一些實例中，給藥後即刻可能有小的起始血漿濃度高峰，之後血漿濃度即達到上述所提之「穩定狀態」。
非經腸的TMC278調配物可以靜脈注射給藥，或較佳地以皮下或肌肉內給藥。
本發明係以活性成份TMC278之非經腸調配物為主，因此將必須選擇載劑之性質使其適合非經腸給藥。載劑可為液體或可為油狀，但在大多數的情況下係為水性的。雖然可包括其他成份，就後者之情況，此載劑係包括無菌水。此載劑亦可包含一共溶劑，例如醇類如乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇或作為共溶劑之聚合物，例如聚乙二醇(PEG)或聚乙氧基化蓖麻油(Cremophor)。
為了增加活性化合物之溶解度，可將具有增進溶解度效果之另外的成份，例如增溶劑及界面活性劑或同時作為增溶劑及界面活性劑之成份，加至活性成份TMC278之非經腸調配物中。此等另外的成份之實例有環狀糊精或環狀糊精衍生物。適合的環狀糊精為α－、β－、γ－環狀糊精或醚類及其混合醚類，其中環狀糊精之一或多個葡萄糖酐單位之羥基基團係經C1－6
烷基(特別是甲基、乙基或異丙基)取代，例如隨機甲基化β－CD；羥基C1－6
烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1－6
烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1－6
烷基羰基，特別是乙醯基。特別值得注意的錯合劑及/或助溶劑為β－CD、隨機甲基化β－CD、2,6－二甲基－β－CD、2－羥乙基－β－CD、2－羥乙基－β－CD、2－羥丙基－β－CD and(2－羧基甲氧基)丙基－β－CD，及特別是2－羥丙基－β－CD(2－HP－β－CD)。
具有界面活性劑性質之其他此等成份為泊洛沙姆(poloxamer)，其為聚氧乙烯、聚氧丙烯區段共聚物一般係符合式HO－[CH2
CH2
O]x
－[CH(CH3
)CH2
O]y
[CH2
CH2
O]z
－H，其中x、y及z可具有不同的值，市售商品名為Pluronic，例如PluronicF108，對應為泊洛沙姆338，其中x、y及z之值分別為128、54及128。而其他此等成份有α－生育醇聚乙二醇琥珀酸酯，特別是維生素E TGPS；該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(亦稱為聚山梨醇酯(polysorbate))，市售之商品名為Tween，例如Tween80；聚乙二醇(PEG)例如PEG 400。
活性成份TMC278之非經腸調配物可進一步包含懸浮劑及緩衝劑及/或pH調節劑，及視需要防腐劑及等張劑。特定的成份可同時具二或多種這些試劑之功能、例如作為如防腐劑和緩衝劑，或作為如緩衝劑及等張劑。
緩衝劑及pH調節劑使用時應足量以提供分散液中性至非常輕微的鹼性(至高pH 8.5)，較佳地係在pH 7至7.5的範圍。特別的緩衝劑有弱酸之鹽類。可加入之緩衝劑和pH調節劑可選自酒石酸、馬來酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、醋酸鈉/醋酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、叁(羥甲基)胺基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸－δ－內酯、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、一乙醇胺、氫氧化鈉、胺基三丁醇、葡萄糖酸、甘油酸、gluratic、麩胺酸、乙二胺四醋酸(EDTA)，三乙醇胺，包含其混合物。
防腐劑包含抗菌劑及抗氧化劑，其可由下列組成之群中選出：苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、氯丁醇、沒食子酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯胺松寧、氯化肉荳蔻基－γ－甲基吡、苯基醋酸汞及硫柳表(thimerosal)。基團清除劑包括BHA、BHT、維生素E及抗壞血酸棕櫚酸酯及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L－半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代甘油、丙酮亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環狀糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉及蘋果酸。
等張劑有例如氯化鈉、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露醇、甘油、山梨醇、木糖醇、乳糖、硫酸鈉。懸浮液合宜地係包括從0至10%(w/v)，特別是0至6%之等張劑。典型的非離子等張劑為較佳，特別是甘油，因為電解質可能會影響膠體之穩定性。
在一些實例中，TMC278之非經腸調配物可以適合的控制式釋放或持續釋放或持續釋放載劑調配或調配在其中。
例如，活性成份TMC278可包膠於能以控制的速率緩慢降解及釋放活性成份之小的聚合微球中。其中一種微球形式為其中活性成份包膠於可生物降解聚合物中(例如聚乳酸/聚甘醇酸聚合物或共聚物)之微球。另一種聚合物之技術為MacroMed公司之ReGelTM
技術，其係使用聚(乳酸－共－甘醇酸)及聚乙二醇之三區段共聚物。該等為熱敏感性及可生物降解聚合物，其經加熱後變成凝膠，冷卻後即回復其原來的狀態。這些聚合物/水凝膠系統可在投予溫度時用作溶液及在注射位置變成不溶性的凝膠。注射後不溶性的凝膠沉積物立即形成並停留在該位置達數星期的期間。藥物釋放係經由聯合聚合物之散佈及降解來控制。另一型之持續釋放可注射劑型係以微脂體系統為基礎，其可用於親脂性藥物或經親脂性休市前藥之情況下。該微脂粒子可塗覆上例如聚乙二醇以躲避免疫系統。而另一型之持續釋放可注射劑型為微球粒子已知為SkyePharma公司之DepoFoamTM
。這些粒子基本上為脂質的性質，含有大量小的水性艙格包覆所運送之藥物。
較佳地載劑係選自該等具良好耐受性及具極小或無副作用。
TMC278之非經腸劑型當根據本發明投予時係對HIV感染提供有效的治療，其中係降低病毒載量同時持續抑制病毒複製。每次投藥後，有限數目的藥物投予及缺乏不欲的副作用，增加了病患對療法之依從性。當選擇的非經腸調配物顯現良好的局部耐受性及投藥容易，進一步改善病患的依從性。
此實例係顯示以驗證投予TMC278之非經腸調配物在延長時間時期中產生穩定的血漿量為目標之研究。藉由增加TMC278非經腸調配物之劑量，得到較高的血漿量，例如約10 mg/kg之劑量預期可產生有效血漿量。藉由以一個月的時間間隔間歇性地投予非經腸調配物，可得到穩定的TMC278之血漿量，有效地抑制病毒倍增。
此研究之進行係為了研究以2.5 mg/kg單一肌肉內給予(IM)TMC278之30%二甲基乙醯胺(DMA)水溶液/50%聚乙二醇400(PEG400)溶液後，米格魯犬中血漿動力學及絕對生物可利用性。狗係以IM給劑。
本實驗係使用二隻雌性米格魯犬(狗編號為16924及16854)，大約3歲大且於實驗期開始時體重係介於11至12 kg間。二隻狗係以肌肉內給予0.1 ml/每kg體重之劑量，將調配物注射至左側(狗編號16924)或右側(狗編號16854)股二頭肌。
給劑之前一天，將TMC278以25 mg/ml調配成30%(w/v)DMA/50%(w/v)PEG400之水溶液。溶液的成份有：TMC278、DMA 30%(w/v)、PEG 400 50%(w/v)及無菌水。調配物中TMC278之含量係使用LC來檢測。調配物中TMC278之濃度為25 mg/ml。
血液樣本(4 ml於EDTA上)係於給劑後0(＝前劑量)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240及312小時取自狗之頸靜脈。取樣後，立即將血液樣本置於融化中的冰上並避開光線。將血液樣本於5℃以約1900 x g離心10分鐘，使血漿分離。分離後，立即將血漿樣本避開光線，置於融化中的冰上儲存於≦－18℃直到分析。將冷凍的血漿樣本轉移進行生物分析。因為在給劑後312小時於血漿樣本中仍可偵測到TMC278，所以於第36、50、64、78、92、106、120、134及148天另外再收集二隻狗之血液樣本。將這些樣本進行類似的處理及分析。
給劑後第232天以超音波檢查後，於髂淋巴結(注射側)、非注射的後腿及注射側之肌肉進行切片(僅狗編號16924)。所有的組織樣本須進可能的避開光線並儲存於融化中的冰上。所有樣本係避開光線並儲存於≦－18℃。最後，於第272天另再收集血液樣本。類似其他血液樣本，將這些樣本進行處理及分析。
狗血漿中TMC278之濃度係於固相萃取後(SPE)以合格的研究LC－MS/MS方法來測定。將適當的樣本清理後測定TMC278之濃度。使用固相萃取法(Bond Elut Certify固相管柱，130 mg,SPE,Varian)萃取樣本(0.1 ml等份之血漿)。將SPE管柱以3 ml甲醇、3 ml水及1 ml醋酸1 M設定條件。
將3 ml醋酸加到0.1 ml等份的血漿後，將樣本置於管柱上萃取，接著以1 ml水、1 ml醋酸1 M及3 ml甲醇清洗管柱。以3 ml甲醇/NH4
OH 25%(98：2,v/v)溶離管柱。將萃取液蒸發至乾並於150 μl的甲酸銨0.01 M中重組(以甲酸調整至pH 4)/甲醇(50/50)。將20 μl－等份注射入具800 μl/分鐘流速之逆相LC－管柱(100 x 4.6 mm ID,裝配有3 pm Hypersil C18 BDS)。該溶離的混合物為甲酸銨0.01 M(以甲酸調整至pH 4)/甲醇(40：60,v/v)。分開後，至質譜儀之流速為約100 gl/分鐘。於結合HPLC－系統之API－3000系統(Applied Biosystems)上進行LC－MS/MS分析。
狗組織樣本中TMC278之濃度亦以合格的研究LC－MS/MS方法來測定。於Milli－Q水中稀釋10倍藉由Ultra－Turrax將樣本均質。將組織均質液(200 μl等份)加入600 μl甲醇(含有TMC278及/或RI52929及/或甲醇)進行萃取。旋轉及離心後，將上清液轉置於HPLC瓶並注射20 μl等份。如上述該LC及MSMS條件相同。較低的定量極限為10.0 ng/g組織。於生物分析期間，樣本須避開光線。
將個別的血漿濃度－時間圖以無房室藥物動力學分析。測定出高峰血漿濃度(Cmax
)及對應的高峰時間(Tmax
)。從時間0至時間t之AUC(AUC0－t
，其中t為與定量極限以上之最後可測量濃度相關之時間點)係藉由線性/對數梯形法則來計算：即依照Tmax
：AUC0－Tmax
＝Σ[(ti＋1
－ti
).(Ci
＋Ci＋1
)/2]之線性梯形法則及曲線餘式之對數梯形法則AUCTmax－t
＝Σ[(ti＋1
－ti
).(Ci
＋Ci＋1
)/ln(Ci
/Ci＋1
)]C，且Ci
及Ci＋1
分別為時間t及t＋1之血漿濃度。曲線下外推至無限大(AUC0－∞
)之面積及本發明調配物中TMC278之絕對生物可利用性無法充分的計算出，因為在給劑後72小時至312小時之間，血漿濃度仍維持相當的恆定性或僅些微的增加。根據t1/2
＝ln(2)/k計算給劑後1小時至24小時間(t1/2,1－24h
)或8小時至24小時間(t1/2,8－24h
)及24小時72小時間(t1/2,24－72h
)之半衰期，其中k為對應各自的時間範圍內之速率常數。計算出平均(n＝2)血漿濃度及藥物動力參數。
個別及平均(n＝2)血漿濃度及/或一些基本藥物動力學參數係描述於表1及表2中。於給劑後第232天所收集之組織量(髂淋巴結，肌肉)係如表3所示。
以2.5 mg/kg肌肉內給予TMC278之30% DMA/50% PEG400水溶液後，平均高峰血漿濃度(Cmax
)總計為31.9 ng/ml。在給劑後1至8小時後達到個別的高峰血漿量。Cmax
後，血漿量快速地下降直到給劑後24小時為止，接著以63小時之半衰期(t1/2,24－72h
)更緩慢下降至給劑後72小時。給劑後72小時，血漿量仍維持相當的恆定性或僅些微的增加至給劑後312小時。平均AUC0－312h
值總計為1863 ng.h/ml。
因為在給劑後72小時至312小時間，血漿濃度仍維持相當的恆定性或僅些微的增加，所以於第36、50、64、78、92、106、120、134及148天採取額外的血液樣本。在此間隔的期間，血漿量仍維持相當的恆定性(範圍：1.24－4.23 ng/ml)。因此，於髂淋巴結(注射側)、非注射的後腿及注射側之肌肉進行切片。切片係在第232天僅於編號16924之狗中進行。肌肉中TMC278之量係在定量極限(10.0 ng/g)以下。淋巴結中之量總計為72.6 ng/g，相對於第148天(即平均1.33 ng/ml)及第272天期(<1.00 ng/ml)為較高的。
Claims (23)
- 一種包含一抗病毒上有效量之TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽及一載劑之非經腸調配物之用途，其係用於製造供治療受HIV感染對象之醫藥品，其中該醫藥品係以二星期至一年範圍的時間間隔間歇性地皮下或肌肉內給藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係以二星期至四星期範圍的時間間隔給藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係以一個月至三個月範圍的時間間隔給藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係以三個月至六個月範圍的時間間隔給藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每二星期給藥一次。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每月給藥一次。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每二個月給藥一次。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每三個月給藥一次。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該非經腸調配物中TMC278之有效量，係依在一段延長的時間期間將TMC278之血漿濃度保持在最小血漿量之上所選擇，而該最小血漿量為能使HIV抑制劑有效抑制HIV之最 低血漿量。
- 如申請專利範圍第9項之用途，其中該血漿量係保持在等於或大於約20ng/ml之量。
- 如申請專利範圍第1-8項任一項之用途，其中TMC278每次被給藥的劑量以0.5mg/日至50mg/日為計算基礎。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中TMC278每次被給藥的劑量以1mg/日至20mg/日為計算基礎。
- 如申請專利範圍第12項之用途，其中TMC278每次被給藥的劑量以1mg/日至10mg/日為計算基礎。
- 如申請專利範圍第13項之用途，其中TMC278每次被給藥的劑量以3mg/日至7mg/日為計算基礎。
- 如申請專利範圍第3、4、6、7或8項中任一項之用途，其中TMC278的每月劑量範圍從30mg至600mg。
- 如申請專利範圍第15項之用途，其中TMC278的每月劑量範圍從30mg至300mg。
- 如申請專利範圍第16項之用途，其中TMC278的每月劑量範圍從90mg至210mg。
- 如申請專利範圍第17項之用途，其中TMC278的每月劑量範圍為150mg。
- 如前述申請專利範圍第1-10項中任一項之用途，其中該調配物更包含增溶劑或界面活化劑。
- 如申請專利範圍第19項之用途，其中該界面活化劑係選自泊洛沙姆、α-生育醇聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙 烯山梨醇酐脂肪酸酯及聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第1-10項中任一項之用途，其中該 TMC278為鹼形式。
- 如申請專利範圍第1-10項中 任一項之用途，其中該TMC278存在於E-異構物形式。
- 如申請專利範圍第21項之用途，其中該TMC278存在於E-異構物形式。
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