BRPI0707179A2 - tratamento de longo termo de infecção por hiv - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE LONGO TERMO DE INFECçãO POR HIV. A presente invenção refere-se ao uso de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um sujeito sendo infectado com HIV, em que a formulação deve ser administrada de modo intermitente em um intervalo de tempo de no mínimo uma semana.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATA-MENTO DE LONGO TERMO DE INFECÇÃO POR HIV".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao tratamento de longo termo deinfecção por HIV administrando de modo intermitente uma formulação paren-teral compreendendo o NNRTI TMC278 em intervalos de tempo relativamen-te longos.

Antecedentes da Invenção

O tratamento de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Huma-na (HIV), conhecida como causa da síndrome da imunodeficiência adquirida(AIDS), permanece um desafio médico importante. O HIV é capaz de evitar apressão imunológica, para adaptar a uma variedade de tipos celulares econdições de crescimento e de desenvolver resistência contra as terapiascom fármacos atualmente disponíveis. As últimas incluem inibidores datranscriptase reversa nucleosídicos (NRTis), inibidores da transcriptase re-versa não-nucleosídicos (NNRTIs), inibidores da transcriptase reversa nu-cleotídicos (NtRTIs), inibidores da protease do HIV (PIs) e os inibidores defusão mais recentes.

Embora eficazes na supressão do HIV1 cada um destes fárma-cos, quando usado sozinho, é confrontado com o surgimento de mutantesresistentes. Isto levou à introdução de terapia de combinação de vários a-gentes anti-HIV tendo geralmente um perfil de atividade diferente. Em parti-cular a introdução de "HAART" (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa) re-sultou em um notável aprimoramento na terapia anti-HIV, levando a umagrande redução na morbidez e mortalidade associadas com o HIV. As dire-trizes correntes para terapia anti-retroviral recomendam o regime de terapiade combinação triplo referido mesmo para tratamento inicial. No entanto,nenhuma das terapias de fármacos disponíveis atualmente é capaz de erra-dicar completamente HIV. Mesmo a terapia anti-retroviral altamente ativapode enfrentar o surgimento de resistência, freqüentemente devido a não-aderência e não-persistência com terapia anti-retroviral. Neste casos a tera-pia anti-retroviral altamente ativa pode ser tornada novamente eficaz substi-tuindo um de seus componentes por um de outra classe. Caso aplicado cor-retamente, o tratamento com combinações de terapias anti-retrovirais alta-mente ativas pode suprimir o vírus por muitos anos, até décadas, até umnível onde não pode mais causar a deflagração de AIDS.

Uma classe de fármacos contra HIV usados freqüentemente emterapia anti-retroviral altamente ativa é a dos NNRTIs, uma série dos quaisestão atualmente em comercialização e vários outros estão em vários está-gios de desenvolvimento. Um NNRTI atualmente em desenvolvimento é ocomposto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-ami-no]-benzonitrila, também referido como TMC278. Este composto não somen-te apresenta acentuada atividade contra HIV selvagem, mas também contramuitas de suas variantes mutadas. O composto TMC278, sua atividade far-macológica bem como uma série de procedimentos para sua preparaçãoforam descritos na Patente Internacional Nó. WO 03/16306. Várias formasde dosagens farmacêuticas convencionais, inclusive comprimidos, cápsuias,gotas, supositórios, soluções orais e soluções injetáveis são exemplificadasna mesma.

Devido a suas propriedades farmacocinéticas e a necessidadede manter níveis plasmáticos acima de um nível mínimo, fármacos anti-HIVusados atualmente necessitam de administração freqüente de doses relati-vamente elevadas. O número e/ou volume de formas de dosagens que pre-cisam ser administradas são referidas comumente como a "carga da pílula".Uma elevada carga da pílula é indesejável por muitas razões, tais como afreqüência de ingestão, freqüentemente combinada com a inconveniência deter de deglutir grandes formas de dosagens, bem como a necessidade dearmazenar e transportar um grande número ou volume de pílulas. Uma ele-vada carga da pílula aumenta o risco dos pacientes não tomarem sua doseinteira, deste modo deixando de obedecer o regime de dosagem prescrito.Assim como reduz a eficácia do tratamento, isto também leva ao surgimentode resistência viral. Os problemas associados com uma elevada carga dapílula são multiplicados onde um paciente deve tomar uma combinação dediferentes agentes anti-HIV.Portanto, seria desejável proporcionar terapia inibitória de HIVque reduz a carga da pílula em que envolve a administração de formas dedosagens de tamanho relativamente pequeno e adicionalmente não requerdosagem freqüente. Seria atraente proporcionar terapia anti-HIV envolvendoa administração de formas de dosagens em longos intervalos de tempo taiscomo uma semana ou mais, ou mesmo um mês ou mais.

Foi visto agora que a administração intermitente de formulaçõesparenterais do NNRTI TMC278 em intervalos de tempo de uma semana oumais tais como até um ano, resulta em níveis plasmáticos que são adequa-dos para suprimir HIV. Isto possibilita um número reduzido de administra-ções, deste modo sendo benéfico em termos de carga da pílula e compla-cência do paciente ao fármaco.

Sumário da Invenção

Em um aspecto a presente invenção se refere ao uso de umaformulação parentera! compreendendo uma quantidade antiviralmente eficazde TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável domesmo, e um veículo, para a fabricação de um medicamento para o trata-mento de um sujeito infectado com HIV, em que a formulação deve ser ad-ministrada de modo intermitente em um intervalo de tempo que está na faixade uma semana a um ano. Ou, a presente invenção se refere ao uso de umaformulação parenteral compreendendo uma quantidade antiviralmente eficazde TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável domesmo, e um veículo, para o tratamento de um sujeito infectado com HIV,em que a formulação deve ser administrada de modo intermitente em umintervalo de tempo que está na faixa de uma semana a um ano.

Em outro aspecto, é proporcionado um método para tratar umsujeito infectado com HIV, o método referido compreendendo a administra-ção de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade antivi-ralmente eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamen-te aceitável do mesmo, e um veículo, em que a formulação é administradade modo intermitente em um intervalo de tempo que está na faixa de umasemana a um ano.Em uma modalidade a invenção refere-se a um uso ou um mé-todo conforme especificado aqui, neste requerimento de patenteiem que aformulação parenteral é administrada ou deve ser administrada em um inter-valo de tempo que está na faixa de uma semana a um mês, ou na faixa deum mês a três meses, ou na faixa de três meses a seis meses, ou na faixade seis meses a doze meses.

Em outra modalidade a invenção refere-se a um uso ou um mé-todo conforme especificado aqui, neste requerimento de patente, em que aformulação parenteral é administrada ou deve ser administrada uma vez acada duas semanas, ou uma vez a cada mês, ou uma vez a cada três meses.

Descrição Detalhada da Invenção

O composto usado na invenção é 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, tendo no nome genéricorilpivirina. também conhecido como TMC278 (ou referido previamente comoR278474). TMC278 está em desenvolvimento clínico como um inibidor doHIV pertencente à classe dos NNRTIs.

TMC278 pode ser usado em forma de base ou como uma formade sal farmaceuticamente aceitável, em particular como uma forma de sal deadição de ácido. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis pretendemcompreender as formas de sais não-tóxicos terapeuticamente ativas. As for-mas de sais de adição de ácido podem ser obtidas tratando a forma de basecom ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hi-drohálicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, e similares; ácido sulfú-rico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por e-xemplo, acético, propanóico, ácido hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartá-rico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfôni-co, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico, e ácidos similares.

O termo sais de adição também compreende os hidratos e asformas de adição de solvente que podem ser derivadas do compostoTMC278. Exemplos das formas referidas são, por exemplo, hidratos, alcoo-latos, e similares.

TMC278 ocorre em formas estereoisoméricas, mais em particu-lar como formas E- e Z-isoméricas. Ambos os isômeros podem ser usadosna presente invenção. Sempre que é feita referência aqui, neste requerimen-to de patente, a TMC278, pretende-se que sejam incluídas a forma E ou Zbem como qualquer mistura de ambas as formas. Uma forma preferencial deTMC278 para uso na invenção é o E-isômero, isto é, (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila, o qualpode ser referido como E-TMC278. O Z-isômero de TMC278, isto é, (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila, o qual pode ser referido como Z-TMC278), também pode serusado.

Sempre que é feita referência aqui, neste requerimento de pa-tente, à forma E- de TMC278 (isto é, E-TMC278), pretende-se que seja in-cluído o E-isômero puro ou qualquer mistura isomérica das formas E- e a Z-em que a forma E- está predominantemente presente, isto é, uma misturaisomérica contendo mais de 50% ou em particular mais de 80% da forma E-,ou ainda mais de 90% da forma E-. De particular interesse é a forma E- es-sencialmente livre da forma Z-. Essencialmente livre neste contexto se referea misturas E-Z sem nenhuma ou quase nenhuma forma Z-, por exemplo,misturas isoméricas contendo tanto quanto 90%, em particular 95% ou ainda98% ou 99% da forma E-. Igualmente, sempre que é feita referência aqui,neste requerimento de patente à forma Z- de TMC278 (isto é, Z-TMC278),pretende-se que seja incluído o Z-isômero puro ou qualquer mistura isoméri-ca das formas Z- e E- em que a forma Z- está predominantemente presente,isto é, uma mistura isomérica contendo mais de 50% ou em particular maisde 80% da forma Z-, ou ainda mais de 90% da forma Z-. De particular inte-resse é a forma Z- substancialmente livre da forma E-. Substancialmentelivre neste contexto se refere a misturas E-Z sem nenhuma ou quase ne-nhuma forma E-, por exemplo, misturas isoméricas contendo tanto quanto90%, em particular 95% ou mesmo 98% ou 99% da forma Z-.Também se pretende que sejam incluídos para uso nesta inven-ção sais das formas estereoisoméricas de TMC278, em particular os saisacima mencionados de Z-TMC278 ou de E-TMC278.

Sempre que usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"TMC278" se refere também à forma básica como qualquer sal de adição deácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também às formas estere-oisoméricas de TMC278 bem como qualquer sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável das referidas formas estereoisoméricas. Em particu-lar, o termo "TMC278" se refere ao E-isômero de TMC278 bem como seussais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

A administração de TMC278 como na presente invenção podeser suficiente para tratar infecção por HIV, mas em uma série de casos podeser recomendável co-administrar outros inibidores de HIV. Os últimos prefe-rencialmente incluem inibidores de HIV de outras classes, em particular osselecionados entre NRTIs, Pls e inibidores de fusão. Em uma modalidade, ooutro inibidor de HIV que é co-administrado é um PI. Em outra modalidade, ooutro inibidor de HIV que é co-administrado é um-NRTI. Inibidores de HIVque podem ser co-administrados podem ser os usados em combinações deterapia anti-retroviral altamente ativa compreendendo um NNRTI. Por exem-pio, dois NRTIs adicionais ou um NRTI e um Pl podem ser co-administrados.A referida co-administração pode ser por administração oral ou por adminis-tração parenteral.

Em alguns casos, o tratamento de infecção por HIV pode serlimitado a somente a administração de uma formulação parenteral deTMC278 de acordo com a metodologia desta invenção, isto é, como monote-rapia sem co-administração de inibidores de HIV adicionais. Esta opção po-de ser recomendada, por exemplo, onde a carga viral é relativamente baixa,por exemplo, onde a carga viral (representada como o número de cópias deRNA viral em um volume especificado de soro) é abaixo de cerca de 200cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/ml, mais em particu-lar abaixo de 50 cópias/ml, especificamente abaixo do limite de detecção dovírus. Em uma modalidade, este tipo de monoterapia é aplicado depois detratamento inicial com uma combinação de fármacos contra HIV, em particu-lar com quaisquer das combinações de terapia anti-retroviral altamente ativadurante um determinado período de tempo até a carga viral no plasma san-güíneo atingir o baixo nível viral mencionada acima.

Portanto, em um aspecto adicional a presente invenção se refereao uso de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade anti-viralmente eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e um veículo, para tratar um sujeito infectadocom HIV, ou para a fabricação de um medicamento para tratar um sujeitoinfectado com HIV, em que a formulação deve ser administrada depois detratamento do referido sujeito com uma combinação de inibidores do HIV e aformulação é administrada de modo intermitente em um intervalo de tempoque está na faixa de uma semana a um ano.

Ou em um aspecto adicional, a presente invenção proporcionaum método para o tratamento de longo termo de um sujeito infectado comHIV, o método referido compreendendo o tratamento do referido sujeito comuma combinação de inibidores de HIV; seguido por a administração intermi-tente de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade eficazde TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável domesmo, e um veículo, em que a formulação é administrada em um intervalode tempo que é na faixa de uma semana a um ano.

Em uma modalidade, no uso ou método mencionado nos doisparágrafos anteriores, o tratamento intermitente com uma formulação paren-teral de TMC278 é ou deve ser iniciado depois do tratamento com uma com-binação de fármacos anti-HIV reduzindo a carga viral a abaixo de cerca de200 cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/ml, mais em par-ticular abaixo de 50 cópias/ml, ou abaixo do limite de detecção do vírus.

As formulações parenterais de TMC278 são administradas demodo intermitente em um intervalo de tempo de no mínimo uma semana, ouem particular em um intervalo de tempo mencionado aqui, neste requerimen-to de patente, significando que a formulação parenteral é administrada semquaisquer administrações interjacentes adicionais de TMC278. Ou em outraspalavras, TMC278 é administrado em momentos particulares separados unsdos outros por um período de tempo de no mínimo uma semana, ou em par-ticular em um intervalo de tempo mencionado aqui, neste requerimento depatente, durante o qual não é administrado TMC278. Em conseqüência oesquema de administração é simples, requerendo poucas administrações, eportanto reduz dramaticamente o problema de "carga da pílula" enfrentadocom a medicação contra HIV de rotina. Isto por sua vez aumentará a com-placência do paciente para a medicação prescrita.

As formulações parenterais de TMC278 podem ser administra-das nos intervalos de tempo mencionados acima. Em uma modalidade ointervalo de tempo é na faixa de uma a duas semanas, ou duas a três sema-nas, ou três a quatro semanas. Em outra modalidade o intervalo de tempo éna faixa de um a dois meses, ou dois a três meses, ou três a quatro meses.O intervalo de tempo pode ser de no mínimo uma semana, mas também po-de ser de várias semanas, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas, ou em in-tervalos de tempo de um mês, ou de vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5ou 6 meses ou mesmo maiores, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em umamodalidade, a formulação parenteral é administrada em um intervalo detempo de um, dois ou três meses. Estes períodos mais longos entre cadaadministração da formulação parenteral consistem em uma melhora aindaadicional da "carga da pílula" e da complacência. Para melhorar adicional-mente a complacência, os pacientes podem ser instruídos a tomar sua me-dicação em um determinado dia da semana, onde a formulação é adminis-trada em um esquema semanal, ou em um determinado dia do mês em casode um esquema mensal. Os intervalos de tempo entre cada administraçãode uma formulação parenteral de TMC278 podem variar. Por exemplo, osintervalos podem ser mais curtos onde os níveis plasmáticos sangüíneos deTMC278 são considerados baixos demais, por exemplo, quando estes seaproximam do nível plasmático sangüíneo mínimo especificado nas partesque se seguem. Os intervalos podem ser mais longos onde os níveis plas-máticos sangüíneos de TMC278 são considerados elevados demais. Emuma modalidade, as formulações parenterais de TMC278 são administradasnos mesmos intervalos de tempo, por exemplo, a cada semana, ou a cadaduas semanas, a cada mês, ou a cada intervalo de tempo mencionado aqui,neste requerimento de patente. Ter intervalos de tempo da mesma extensãotem a vantagem de que a administração é, por exemplo, no mesmo dia dasemana, ou no mesmo dia do mês, deste modo contribuindo para a compla-cência da terapia.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente o termo"tratamento de infecção por HIV" se refere a uma situação do tratamento deum sujeito sendo infectado com HIV. O termo "sujeito" em particular se refe-re a um ser humano.

Preferencialmente a formulação parenteral é administrada emuma única administração, por exemplo, por uma injeção depois de um inter-valo de tempo de no mínimo uma semana, por exemplo, por uma injeção acada semana ou por uma injeção a cada mês.

A dose de TMC278 administrada, a qual é a quantidade deTMC278 na formulação parenteral para uso na invenção, é selecionada detal modo que a concentração plasmática sangüínea de TMC278 é mantidadurante um período de tempo prolongado acima de um nível plasmáticosangüíneo mínimo. O termo "nível plasmático sangüíneo mínimo" neste con-texto se refere ao menor nível plasmático sangüíneo eficaz, o último sendo onível plasmático sangüíneo de TMC278 que proporciona tratamento eficazde HIV, ou em outras palavras, o nível plasmático sangüíneo de TMC278que é eficaz para suprimir HIV.

Os termos "tratamento eficaz de HIV", "suprimir de modo eficaza carga viral", ou termos similares significam que o tratamento resulta namultiplicação do HIV sendo suprimida para um nível tal que a carga viral érelativamente baixa, por exemplo, para uma carga viral (representada comoo número de cópias de RNA viral em um volume especificado de soro) abai-xo de cerca de 200 cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 có-pias/ml, mais em particular abaixo de 50 cópias/ml, especificamente abaixodo limite de detecção do vírus. Uma "quantidade eficaz" se refere a umaquantidade de TMC278 similar que, na administração, reduz a carga viral,em particular reduz a carga viral abaixo do número de cópias mencionadoacima. O termo "níveis plasmáticos sangüíneos eficazes" se refere aos ní-veis plasmáticos sangüíneos de TMC278 que resultam em uma redução dacarga viral, em particular abaixo do número de cópias mencionado acima.

Em particular, o nível plasmático sangüíneo de TMC278 é man-tido em um nível acima de um nível plasmático sangüíneo mínimo que estána faixa de cerca de 5 a cerca de 500 ng/ml, ou cerca de 5 ng/ml a cerca de200 ng/ml, ou cerca de 5 ng/ml a cerca de 100 ng/ml, ou cerca de 10 ng/ml acerca de 50 ng/ml. Mais em particular, o nível plasmático sangüíneo deTMC278 é mantido em um nível acima de um nível plasmático sangüíneomínimo que está na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 ng/ml, ou na faixa decerca de 10 a cerca de 50 ng/ml, ou na faixa de cerca de 15 a cerca de 50ng/ml. Em algumas modalidades, o nível plasmático sangüíneo de TMC278é mantido em um nível acima de um nível plasmático sangüíneo mínimo decerca de 10 ng/ml, ou cerca de 15 ng/ml, ou cerca de 20 ng/ml, ou cerca de40 ng/ml, ou cerca de 100 ng/ml, ou cerca de 200 ng/ml, ou cerca de 400ng/ml. Em uma modalidade particular, o nível plasmático sangüíneo deTMC278 é mantido acima de um nível de cerca de 13,5 ng/ml, ou cerca de20,3 ng/ml.

Os níveis plasmáticos de TMC278 devem ser mantidos acimadestes níveis plasmáticos sangüíneos de limiar porque em menores níveis ofármaco pode não ser mais eficaz, deste modo aumentando o risco de muta-ções.

A dose de TMC278 administrada também depende do intervalode tempo no qual é administrada. A dose será maior onde as administraçõessão menos freqüentes.

A dose a ser administrada a cada momento deve ser calculadaem uma base de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou cerca de 1mg/dia a cerca de 20 mg/dia, ou cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia, oucerca de 3 mg/dia a cerca de 7 mg/dia, por exemplo, cerca de 5 mg/dia. Istocorresponde a uma dose semanal de cerca de 3,5 mg a cerca de 350 mg, oucerca de 7 mg a cerca de 140 mg, ou cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, oucerca de 21 mg a cerca de 49 mg, por exemplo, cerca de 35 mg ou uma do-se mensal de a partir de cerca de 15 mg a cerca de 1.500 mg, ou cerca de30 mg a cerca de 600 mg, ou cerca de 30 mg a cerca de 300 mg, ou cercade 90 mg a cerca de 210 mg, por exemplo, cerca de 150 mg. Multiplicandoas doses por dia mencionadas acima pelo número de dias em um dado in-tervalo de tempo dá as doses ou faixas de dose para este intervalo de tempo.

Foi visto que, uma vez administrado, os níveis plasmáticos san-güíneos de TMC278 são mais ou menos estáveis, isto é, flutuam dentro demargens limitadas. Foi visto que os níveis plasmáticos sangüíneos se apro-ximam de um modo de estado estável durante um período de tempo prolon-gado. Por "estado estável" se indica a condição onde a quantidade de fár-maco presente no plasma sangüíneo de um sujeito permanece em mais oumenos o mesmo nível durante um período de tempo prolongado. Os níveisplasmáticos de TMC278 geralmente não apresentam quaisquer quedas a -baixo do nível plasmático mínimo no qual o fármaco é eficaz. O termo "per-manece em mais ou menos o mesmo nível" não exclui que pode haver pe-quenas oscilações das concentrações plasmáticas dentro de uma faixa acei-tável, por exemplo, dentro de cerca de 30% em particular, dentro de cercade 20%, adicionalmente em particular dentro de cerca de 10%.

A concentração (ou "C") de TMC278 no plasma de um sujeito égeralmente expressada como massa por volume unitário, tipicamente nano-gramas por mililitro (ng/ml). Por conveniência, esta concentração pode serreferida como "concentração de fármaco plasmático" ou "concentração plas-mática" aqui, neste requerimento de patente.

As concentrações plasmáticas de TMC278 podem atingir níveisrelativamente elevados, sem causar efeitos colaterais significativos mas nãodevem exceder um nível plasmático máximo (ou Cmax), o qual é o nívelplasmático sangüíneo onde TMC278 causa efeitos colaterais significativos.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo 'efeitos cola-terais significativos' significa que os efeitos colaterais estão presentes emuma população de pacientes relevante em uma extensão que os efeitos co-laterais afetam o funcionamento normal dos pacientes. A Cmax para TMC278pode ser determinada a partir da extrapolação de dados de teste em provascelulares ou a partir da avaliação de experimento clínico e preferencialmentenão deve exceder um valor de cerca de 1000 ng/ml.

Em alguns casos pode haver um pequeno pico da concentraçãoplasmática inicial logo depois da administração, depois do qual os níveisplasmáticos atingem um 'estado estável' conforme mencionado acima.

As formulações de TMC278 parenteral podem ser administradaspor injeção intravenosa ou preferencialmente por administração subcutâneaou intramuscular.

A presente invenção se baseou no uso de formulações parente-rais do ingrediente ativo TMC278 e portanto a natureza do veículo terá deser selecionada de modo a se adequar a administração parenteral. O veículoserá líquido e pode ser oleoso mas na maioria dos casos será aquoso. Noúltimo caso, o veículo compreende água estéril, ambora outros ingredientestambém possam ser incluídos. O veículo também pode conter um co-solvente, por exemplo, um álcool tal como etanol, propanol, etileno glicol,propileno glicol, ou um polímero agindo como co-solvente tal como polietile-no glicol (PEG) ou óleo de rícino polietoxilado (Cremophor®).

Para reforçar a solubilidade do composto ative podem ser adi-cionados ingredientes adicionais às formulações parenterais do ingredienteativo TMC278 que têm um efeito estimulador de solubilidade tal como solubi-Iizantes e tensoativos, ou ingredientes sendo tanto um tensoativo e solubili-zante. Exemplos de similares ingredientes adicionais são ciclodextrinas ouderivados de ciclodextrina. Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclo-dextrinas ou éteres e éteres mistos das mesmas em que um ou mais dosgrupos hidróxi das unidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituí-dos com C-i-6 alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo,β-CD aleatoriamente metilado; hidróxi Ci-6 alquila, particularmente hidroxieti-Ia, hidroxipropila ou hidroxibutila; carbóxi Ci-6 alquila, particularmente carbo-ximetila ou carboxietila; C-|.6 alquilcarbonila, particularmente acetila. Especi-almente dignos de nota como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidro-xietil-p-CD, 2-hidroxipropil-p-CD e (2-carboximetóxi)propil-p-CD, e em parti-cular 2-hidroxipropil-p-CD (2-HP-p-CD).

Outros ingredientes similares com propriedades tensoativassão poloxâmeros, os quais são polioxietileno, copolímeros em bloco depolioxipropileno que se adequam de modo geral à fórmula ΗΟ-[ΟΗ2ΟΗ20]x-[CH(CH3)CH20]y-[CH2CH20]2-H em que x, y e ζ podem ter vários valores,disponíveis sob o nome comercial Pluronic®, por exemplo, Pluronic® F108,correspondente ao poloxâmero 338 no qual os valores médios de x, y ezsão respectivamente 128, 54 e 128. Ainda outros ingredientes similares sãoos succinatos de polietileno glicol de α-tocoferila, em particular Vitamina ETGPS; os ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno (também re-feridos como polissorbatos), disponíveis sob o nome comercial Tween®, porexemplo, Tween® 80; os polietileno glicóis (PEGs) tais como PEG 400.

As formulações parenterais do ingrediente ativo TMC278 podemcompreender adicionalmente agentes de suspensão e tampões e/ou agentesde ajuste de pH, e opcionalmente conservantes e agentes isotonizantes. In-gredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentessimultaneamente, por exemplo, agir como um conservante e um tampão, ouagir como um tampão e um agente isotonizante.

Agentes de tamponamento e de ajuste de pH devem ser usadosem uma quantidade suficiente para tornar a dispersão neutra a muito ligei-ramente básica (até pH 8.5), preferencialmente dentro da faixa de pH de 7 a7.5. Tampões particulares são os sais de ácidos fracos. Agentes de tampo-namento e de ajuste de pH que podem ser adicionados podem ser selecio-nados entre ácido tartárico, ácido maléico, glicina, Iactato de sódio/ácido lác-tico, ácido ascórbico, citratos de sódio/ácido cítrico, acetato de sódio/ácidoacético, bicarbonato de sódio/ácido carbônico, succinato de sódio/ácido suc-cínico, benzoato de sódio/ácido benzóico, fosfatos de sódio, tris(hidro-ximetil)aminometano, bicarbonato de sódio/carbonato de sódio, hidróxido deamônio, ácido benzeno sulfônico, sódio benzoato/ácido, dietanolamina, glu-cono delta lactona, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, lisina, ácido me-tanossulfônico, monoetanolamina, hidróxido de sódio, trometamina, glucôni-co, glicérico, glurático, glutâmico, tetraacético de diamina de etileno (EDTA),trietanolamina, inclusive misturas dos mesmos.

Conservantes compreendem antimicrobianos e anti-oxidantes osquais podem ser selecionados entre o grupo consistindo de ácido benzóico,álcool benzílico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),clorbutol, um gaiato, um hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacre-sol, cloreto de benzetônio, cloreto de miristil-y-picolínio, acetato fenilmercúri-co e timerosal. Extratores de radicais incluem BHA, BHT, Vitamina E e pal-mitato de ascorbila, e misturas dos mesmos. Extratores de oxigênio incluemascorbato de sódio, sulfito de sódio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tio-glicerol, bissulfito de sódio de acetona, ácido isoacórbico, hidroxipropil ciclo-dextrina. Agentes quelantes incluem citrato de sódio, sódio EDTA e ácidomálico.

Agentes isotonizantes são, por exemplo, cloreto de sódio, dex-trose, sucrose, frutose, trealose, manitol, glicerina, sorbitol, xilitol, lactose,sulfato de sódio. As suspensões compreendem convenientemente de O a10% (em peso/ vol), em particular 0 a 6% de agente isotonizante. Isotonifi-cantes não iônicos típicos são preferenciais, em particular glicerina, uma vezque eletrólitos podem afetar a estabilidade coloidal.

Em alguns casos, as formulações parenterais com TMC278 po-dem ser formuladas com ou em um veículo de liberação controlada ou deliberação sustentada ou de liberação sustentada adequado.

Por exemplo, o ingrediente ativo TMC278 pode ser encapsuladoem pequenas microesferas poliméricas que degradam lentamente e liberamo ingrediente ativo em um índice controlado. Uma forma de microesferas sãoaquelas em que o ingrediente ativo é encapsulado em um polímero biode-gradável tal como copolímeros ou polímeros de polilactida/poliglicolídeo. Ou-tra tecnologia à base de polímero é a tecnologia ReGel™ da MacroMed, aqual usa copolímeros de triblocos de poli(lactida-co-glicolídeo) e polietilenoglicol. Estes são polímeros termossensíveis e biodegradáveis que se tornamum gel ao aquecer e retornam a seu estado original ao esfriar. Estes siste-mas de polímeros/hidrogéis são aplicados como soluções na temperatura deadministração e se tornam géis insolúveis no sítio de injeção. Um depósitode gel insolúvel é formado imediatamente na injeção e permanece no localpor um período de várias semanas. A liberação do fármaco é controlada a-través de uma combinação de difusão a partir de degradação do polímero.

Outro tipo de formas de dosagens injetáveis de liberação sustentada se ba-seia em sistemas lipossômicos, os quais podem ser usados em caso de fár-macos Iipofflicos ou pró-fármacos Iipofilicamente modificadas. As partículasde Iipossoma podem ser revestidas, por exemplo, com polietileno glicol paraevitar o sistema imune. Ainda outro tipo de formas de dosagens injetáveis deliberação sustentada são as partículas esféricas e microscópicas conhecidascomo DepoFoam™ da SkyePharma. Estas partículas, essencialmente denatureza lipídica, contêm uma multidão de pequenas câmaras aquosas en-capsulando o fármaco a ser liberado.

Preferencialmente o veículo é selecionado de tal modo que aforma de dosagem seja bem tolerada, com mínimos efeitos colaterais ou ne-nhum.

As formas de dosagens parenterais de TMC278 quando admi-nistradas de acordo com a presente invenção proporcionam tratamento efi-caz de infecção por HIV em que a carga viral é reduzida enquanto mantendoa replicação viral suprimida. O número limitado de administrações de fárma-co e a falta de efeitos colaterais indesejáveis depois de cada administraçãoacrescenta à complacência dos pacientes com a terapia. A complacênciados pacientes pode ser adicionalmente aprimorada ao selecionar formula-ções parenterais apresentando boa tolerância local e facilidade de adminis-tração.

Exemplo

Este exemplo mostra um estudo tem por objetivo demonstrarque a administração de uma formulação parenteral de TMC278 resulta emníveis plasmáticos sangüíneos estáveis durante um período de tempo pro-longado. Aumentando a dose de TMC278 da formulação parenteral são ob-tidos maiores níveis plasmáticos sangüíneos, por exemplo, espera-se queuma dose de cerca de 10 mg/kg resulte em níveis plasmáticos sangüíneoseficazes. Administrando a formulação parenteral de modo intermitente emintervalos de tempo de um mês, são obtidos níveis plasmáticos sangüíneosestáveis de TMC278, suprimindo de modo eficaz a multiplicação viral.

O estudo foi realizado de modo a estudar a cinética plasmática ea biodisponibilidade absoluta de TMC278 no cãe beagle depois de únicaadministração intramuscular (IM) de uma solução aquosa a 30 % de dimeti-Iacetamida (DMA) / 50 % de polietileno glicol 400 (PEG400) de TMC278 a2,5 mg/kg. Os cães foram dosados por via IM.

Dois cães beagle machos (cão No. 16924 e 16854), de aproxi-madamente 3 anos de idade e pesando entre 11 e 12 kg no início da faseexperimental, foram usados no presente experimento. Os cães foram dosa-dos por via intramuscular a 0,1 ml/kg de peso corporal injetando a formula-ção no m. biceps femoris esquerdo (cão No. 16924) ou direito (cão No.16854).

Um dia antes de administração da dose, TMC278 foi formuladoem uma solução aquosa a 30 % (em peso/ vol) de DMA/50% (em peso/ vol)de PEG400 a 25 mg/ml. Os ingredientes da solução foram: TMC278, DMA a30% (em peso/ vol), PEG 400 a 50 % (em peso/ vol) e água livre de pirogê-nicos. O conteúdo de TMC278 na formulação foi verificado usando LC. Aconcentração de TMC278 na formulação foi de 25 mg/ml.

Amostras de sangue (4 ml sobre EDTA) foram colhidas de umaveia jugular dos cães em 0 (= pré-dose), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96,144, 192, 240 e 312 horas depois de administração da dose. Depois da a -mostragem, as amostras de sangue foram imediatamente colocadas sobregelo liqüefeito e protegidas da luz. As amostras de sangue foram centrifuga-das em aproximadamente 1900 χ g por 10 minutos a 5°C para permitir a se-paração plasmática. Imediatamente depois da separação, as amostrasplasmátics foram protegidas da luz, colocadas sobre gelo liqüefeito e arma-zenadas a < -18°C até a análise. Amostras de plasma congeladas foramtransferidas para bioanálise. Como TMC278 ainda era detectável nas amos-tras plasmáticas em 312 horas pós-dose, amostras de sangue adicionais deambos os cães foram colhidas nos dias 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 e148. Estas amostras foram processadas e analisadas de maneira análoga.

No dia 232 pós-dose, foi realizada uma biópsia (cão No. 16924somente) sobre o Iinfonodo ilíaco (ao lado da injeção), sobre um músculo daperna traseira não injetada e sobre um músculo ao lado da injeção depois deexame ultrassonográfico. Todas as amostras de tecido foram protegidas daluz tanto quanto possível e armazenadas sobre gelo liqüefeito. Todas asamostras foram protegidas da luz e armazenadas a < -18°C, Finalmente,uma amostra de sangue adicional foi coletada no dia 272. Esta amostra foiprocessada e analisada de modo similar às outras amostras de sangue.

A concentração de TMC278 no plasma dos cães foi determinadapor um método de pesquisa qualificada por LC-MS/MS depois de extraçãode fase sólida (SPE). Foram determinadas as concentrações plasmáticas deTMC278 depois de adequada limpeza das amostras. As amostras (alíquotasde 0,1 ml de plasma) foram extraídas usando um método de extração defase sólida (colunas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian).A coluna de SPE foi condicionada com 3 ml de metanol, 3 ml de água e 1 mlde ácido acético a 1 M.

Depois de adição de 3 ml de ácido acético a alíquotas de 0,1 mlde plasma, as amostras foram extraídas sobre a coluna seguida por lavagemda coluna com 1 ml de água, 1 ml de ácido acético a 1 M e 3 ml de metanol.

A coluna foi elutriada com 3 ml de metanol / NH4OH a 25% (98:2, v/v). O ex-trato foi evaporado até a secagem e reconstituído em 150 μΙ de formato deamônio a 0,01 M (ajustado para pH 4 com ácido fórmico) / metanol (50/50).

Alíquotas de 20 μΙ foram injetadas sobre uma coluna de LC de fase reversa(100 χ 4,6 mm ID, embalada com 3 μηι de Hypersil C18 BDS) com um fluxode 800 μΙ/min. A mistura de elutriação foi formiato de amônio a 0,01 M (ajus-tado para pH 4 com ácido fórmico) / metanol (40:60, v/v). O índice de fluxopara o espectrômetro de massa foi de cerca de 100 μΙ/min depois da divisão.Análise por LC-MS/MS foi realizada em um sistema API-3000 (Applied Bi-osystems), acoplado a um sistema de HPLC.

A concentração de TMC278 em amostras de tecido de cão tam-bém foi determinada por um método de pesquisa qualificada por LC-MS/MS.

Amostras de tecido foram homogenizadas com uma diluição de 10 vezes emágua Milli-Q por meio de um Ultra-Turrax. Os homogenados de tecido (alí-quota de 200 μΙ) foram extraídos adicionando 600 μΙ de metanol (contendoTMC278 e/ou R152929 e/ou metanol). Depois de turbilhonamento e centrifu-gação, o sobrenadante foi transferido para um frasco de HPLC e foram inje-tadas alíquotas de 20 μΙ. As condições de LC e de MSMS foram as mesmasconforme descrito acima. O menor limite de quantificação foi 10,0 ng/g detecido. As amostras foram protegidas da luz durante a análise bioanalítica.

Os perfis de concentrações plasmáticas individuais-tempoforam submetidos a uma análise farmacocinética não compartamental.Foram determinadas as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) etempos máximos (Tmax) correspondentes. A AUC do tempo 0 ao tempo t(AUCo-t, onde t é o ponto de tempo associado com a última concentraçãomensurável acima do limite de quantificação) foi calculada por meio daregra trapezoidal linear/log trapezoidal: isto é, regra trapezoidal linearaté Tmax: AUC0-Tmax = Σ [(ti+1 - ti) . (Ci + Ci+i)/2], e Iog trapezoidal para o res-tante da curva: AUCTmax-t = Σ [(tM - ti) . (Ci - Ci+i) / In (Ci / Cm)], Ci e Cwsendo as concentrações plasmáticas nos tempos t, e tj+i, respectively. A áreasob a curva extrapolada até o infinito (AUCo-o») e a biodisponibilidade absolu-ta de TMC278 na presente formulação não puderam ser calculadas adequa-damente uma vez que as concentrações plasmáticas permaneceram razoa-velmente constantes ou aumentaram ligeiramente entre 72 h e 312 h depoisda dosagem. A meia-vida foi calculada entre 1 h e 24 h (ti/2,1-24 h) ou 8 h e24 h (t1/2,8-24 h) e entre 24 h e 72 h pós-dose (ti/2,24-72 h) de acordo com t1/2 =ln(2)/k, com k correspondendo ao índice constante sobre as faixas de temporespectivas. Foram calculados as concentrações plasmáticas médias (n = 2)e parâmetros farmacocinéticos.

Concentrações plasmáticas individuais e médias (n = 2) e/oualguns parâmetros farmacocinéticos básicos são reportados na Tabela 1 ena Tabela 2. Os níveis teciduais (linfonodo ilíaco, músculo), coletados no dia232 depois da dosagem, são mostrados na Tabela 3.Depois de administração intramuscular de uma solução aquosaa 30% de DMA/50% de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg, as concentraçõesplasmáticas máximas médias (Cmax) montaram a 31,9 ng/ml. Os níveis plas-máticos máximos individuais foram atingidos dentro de 1 a 8 h depois dadosagem. Depois da Cmax. os níveis plasmáticos declinaram rapidamente até24 h pós-dose, seguido por um declínio mais lentamente até 72 h depois dadosagem com uma meia-vida (t-i/2, 24-72 h) de 63 horas. Depois de 72 horaspós-dose, os níveis plasmáticos permaneceram razoavelmente constantesou aumentaram ligeiramente até 312 horas pós-dose. O valor da AUCo-3i2hmédia montou a 1863 ng.h/ml.

Como as concentrações plasmáticas permaneceram razoavel-mente constantes ou aumentaram ligeiramente entre 72 horas e 312 horaspós-dose, foram colhidas amostras sangüíneas adicionais nos dias 36, 50,64, 78, 92, 106, 120, 134 e 148. Durante este período de desgaste, os níveisplasmáticos permaneceram razoavelmente constantes (faixa: 1,24 a 4,23ng/ml). Portanto, foi realizada uma biópsia sobre o Iinfonodo ilíaco (ao ladoda injeção), sobre um músculo da perna traseira não injetada e sobre ummúsculo ao lado da injeção. A biópsia foi realizada no dia 232 no cão No.16924 somente. Os níveis de TMC278 nos músculos foram abaixo do limitede quantificação (10,0 ng/g). O nível no Iinfonodo montou a 72,6 ng/g, o qualfoi elevado com respeito às concentrações plasmáticas no dia 148 (isto é,em média 1,33 ng/ml) e no dia 272 (< 1,00 ng/ml).Tabela 1: Concentrações plasmáticas individuais e médias (n = 2) (ng/ml)e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 em cães beagledepois de única administração intramuscular de uma solução aquosa a 30%de DMA/50 % de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

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t 1/2, 8-24 h

2) NC: Não calculado.Tabela 2: Concentrações plasmáticas individuais e médias (n = 2) (ng/ml)de TMC278 em cães beagle durante o período de desgaste depois de únicaadministração intramuscular de uma solução aquosa a 30 % de DMA/50 %de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

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ND: Não determinado.

Tabela 3: Concentrações teciduais (ng/g) de TMC278 em cães beagle nodia 232 depois de única administração intramuscular de uma solução aquosaa 30 % de DMA/50 % de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

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Claims (10)

1. Uso de uma formulação parenteral compreendendo umaquantidade antiviralmente eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, para a fabricação deum medicamento para o tratamento de um sujeito infectado com HIV, emque a formulação deve ser administrada de modo intermitente em um inter-valo de tempo que é na faixa de uma semana a um ano.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulaçãodeve ser administrada em um intervalo de tempo que é na faixa de uma se-mana a um mês.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulaçãodeve ser administrada em um intervalo de tempo que é na faixa de um mêsa três meses.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulaçãodeve ser administrada em um intervalo de tempo que é na faixa de três me-ses a seis meses.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulaçãodeve ser administrada uma vez a cada duas semanas.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulaçãodeve ser administrada uma vez a cada mês.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidadeeficaz de TMC278 na formulação parenteral é selecionada de tal modo que aconcentração plasmática sangüínea de TMC278 seja mantida durante umperíodo de tempo prolongado acima de um nível plasmático sangüíneo mí-nimo que é o menor nível plasmático sangüíneo que faz com que o inibidordo HIV seja eficaz para suprimir o HIV.

8. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que o nível plasmá-tico sangüíneo é mantido em um nível igual a ou acima de cerca de 20ng/ml.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,em que a formulação deve ser administrada por via subcutânea ou por viaintramuscular.

10. Método para tratar um sujeito infectado com HIV, o métodoreferido compreendendo a administração de uma formulação parenteralcompreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de TMC278 ou um salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo,em que a formulação é administrada de modo intermitente em um intervalode tempo de no mínimo uma semana.