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TWI454467B - 作為ｆａｋ抑制劑之吡唑基胺基吡啶類 - Google Patents

作為ｆａｋ抑制劑之吡唑基胺基吡啶類 Download PDF

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TWI454467B
TWI454467B TW98136145A TW98136145A TWI454467B TW I454467 B TWI454467 B TW I454467B TW 98136145 A TW98136145 A TW 98136145A TW 98136145 A TW98136145 A TW 98136145A TW I454467 B TWI454467 B TW I454467B
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傑瑞 艾登斯
湯瑪士 飛特
尼爾 強森
林虹
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史密斯克萊美占公司
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Description

作為FAK抑制劑之吡唑基胺基吡啶類
本發明係關於一種抑制黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase)(FAK)之吡唑基胺基吡啶類以及其組成物。本發明之化合物可以用於治療增殖性疾病，但不限於癌症。
酪胺酸激酶在調節許多細胞歷程中扮演重要的角色，包括細胞增生、細胞生存及細胞轉移。已知某些酪胺酸激酶經由突變而成為活化或不正常地表達在許多人類癌症中。例如，上皮細胞生長因子受體(EGFR)經發現突變及/或過度表達在乳癌、肺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、胃癌及其他人類癌症中。EGFR的酪胺酸激酶活性之選擇性抑制劑在治療具有突變及/或過度表達的EGFR之癌症中證明有臨床價值。據此，特定的酪胺酸激酶之選擇性抑制劑可以用於治療增殖性疾病例如癌症。
FAK(經由基因PTK2編碼)是一種整合從整合素(integrins)及生長因子受體的訊號之非受體酪胺酸激酶。FAK經報導在細胞生存、生長、黏著、轉移及入侵之調節中扮演重要的角色(McLean et al 2005,Nat Rev Cancer 5:505-515)。而且，FAK在多數的酪胺酸殘留物上經由磷酸化而調節及活化。FAK mRNA及/或蛋白質之過度表達經記錄在許多實體人類腫瘤中，包括但不限於乳癌、結腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌及前列腺癌；也包括血液源的癌症，包括但不限於白血病例如急性骨髓性白血病(AML)。(Owens et al. 1995,Cancer Research 55: 2752-2755;Agochiya et al. 1999,Oncogene 18: 5646-5653;Gabarro-Niecko et al. 2003,Cancer Metastasis Rev. 22:359-374;Recher et al. 2004,Cancer Research 64:3191-3197;Zhao and Guan,28:35-49,2009,Cancer Metastasis Rev.)。更重要的是，與正常的組織比較，磷酸化的FAK經證明在惡性腫瘤的組織中增加(Grisaru-Granovsky et al. 2005,Int. J. Cancer 113: 372-378)並可代表癌症轉移之徵兆標記。FAK活性清楚涉入末期及轉移的人類癌症中(Zhao and Guan,28:35-49,2009,Cancer Metastasis Rev.)。
經由RNAi消除FAK或表達FAK顯性抑制作用經證明在人類乳癌及黑色素肉瘤細胞系中引發失去黏著及細胞死亡，並在卵巢癌中擴大多西紫杉醇(docetaxel)居間影響的細胞凋亡(Beviglia et al 2003,Biochem J. 373:201-210,Smith et al 2005,Melanoma Res. 15:357-362,Halder et al 2005,Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。但是，FAK在正常人類纖維織母細胞或永生性乳房細胞(MCF10A)之抑制作用經發現不會造成失去連結或細胞凋亡(Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418)。FAK經由顯性抑制而表達之抑制作用也經證明在同系的大鼠模式中減低腫瘤生長並消除乳房腺癌細胞之肺轉移(van Nimwegen et al 2005,Cancer Res. 65:4698-4706)。同樣地，FAK經由shRNA之抑制作用在同系的大鼠模式中抑制肺轉移並降低40%之死亡率(Mitra et al 2006,Oncogene 25: 4429-4440)。在此研究中，野生種而不是激酶-死亡FAK之短暫再表達，逆轉shRNA表現型。在小鼠4T1癌細胞中經由顯性抑制作用而抑制FAK，在小鼠中減低腫瘤生長及血管生成(Mitra et al 2006,Oncogene 25:5969-5984)。而且，失去FAK催化活性(FAK-/-細胞與激酶-死亡FAK之再重組)在小鼠中降低v-Src腫瘤細胞生長並減少血管生成。
據此，有強烈的證據建議抑制FAK活性可以引發細胞凋亡、失去黏著、抑制細胞生長及轉移，且此抑制作用減少血管生成。據此，抑制FAK活性之化合物可以用於治療癌症。
 發明概述
本發明係關於式(I)化合物：
或其鹽類，其中：R1 是鹵基、CF3 、C1 -C6 -烷基、異丙烯基、(C2 -C6 -伸烷基)C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基或氰基；在R2 中，當p不是0時，各R2 獨立地是F、Cl、CF3 、甲基、甲氧基、CH2 CF3 、-(X)q -C1 -C4 -伸烷基-R4 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -NR5 -C(O)-R6 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -(NR5 )q -SOx -R7 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -Y-N(R8 )2 、5-至6-員雜環烷基-(R9 )q 基團或5-至6-員雜芳基-(R10 )r 基團；R3 獨立地是H、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 -伸烷基-R4 、O-C1 -C6 -伸烷基-R4 ，或R3 與Z一起形成一個5-至6-員環狀的環其隨意地經甲基、C1 -C4 -伸烷基-R4 或C3 -C6 -環烷基取代；R4 是H、-(Q)q-N(R8 )2 、OH、SH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -硫烷基或5-至6-員雜環烷基-(R9 )q 基團；R5 是H或C1 -C6 -烷基；R6 是H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、N(R8 )2 或5-至6-員雜芳基-(R10 )r 基團；R7 是C1 -C6 -烷基、苯基-(R9 )q 基團或5-至6-員雜芳基-(R10 )r ；R8 獨立地是H、C1 -C6 -烷基、-O-C1 -C6 -烷基或與和其連接的氮原子一起形成一個5-至6-員雜環烷基；R9 是H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、-(Q)q -N(R8 )2 、-Q-C1 -C6 -烷基、-C1 -C6 -烷基R4 或5-至6-員雜環烷基；R10 是H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基或-Q-N(R8 )2 、-Q-C2 -C6 -烷基；R11 是C1 -C6 -烷基、CF3 、-CH2 CF3 、-(Q)q -C1 -C4 -伸烷基-R4 、-Q-N(R8 )2 、苯基-(R5 )s 、5-至6-員雜環烷基-(R9 )q 基團或5-至6-員雜芳基-(R10 )r 基團；R12 是H、C1 -C6 -烷基、F、Cl、CF3 、OH、CN、硝基、COOH、-COO-C1 -C6 -烷基、-Y-N(R8 )2 、C3 -C6 -環烷基-R14 、-(X)q -C1 -C6 -伸烷基-R4 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -NR5 -C(O)-R6 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -(NR5 )q -SOx -R7 、-(X-C1 -C4 -伸烷基)q -Y-N(R8 )2 、雜環烷基-(R9 )q 、雜芳基-(R10 )r 或苯基-(R15 )s ；R13 是H、F、Cl、C1 -C6 -烷基或C3 -C6 -環烷基；或R12 及R13 與和其連接的碳原子一起形成一個稠合的5-至6-員環烷基或雜環烷基；R14 獨立地是H、C1 -C6 -烷基、-NR5 -SO2 -R7 、-Y-N(R8 )2 或-(X)q -C1 -C6 -伸烷基-R4 ；R15 獨立地是F、Cl、CF3 、C1 -C3 -烷基或C1 -C3 -烷氧基；p是0、1、2或3；q是0或1；r是0、1或2；s是0、1、2或3；x是1或2；Q是-C(O)-、-S(O)-或-SO2 -；X是NR5 、O、S、-S(O)-或-SO2 -；Y是一個鍵、SO2 或C(O)；且Z是N或CR5 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於含有a)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及b)藥學上可接受的賦形劑之組成物。
在另一個具體實施例中，本發明係關於一種治療增生性疾病例如癌症或不正常的血管生成疾病例如黃斑病變之方法，包括將醫藥有效量的式(I)化合物投藥至對其有需要的病人。
發明之詳細說明
在另一個方面，本發明係關於式(Ia)化合物：
其中各基團是相同於式(I)之陳述；或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本發明係關於式(Ib)化合物：
其中各基團是相同於式(I)之陳述；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之另一個方面，Q是C(O)且Z是N。
在本發明之另一個方面，R1 是Cl、CF3 或CN。
在本發明之另一個方面，R2 是F。
在本發明之另一個方面，一個R3 是甲基且其他R3 是H。
在本發明之另一個方面，一個R3 是甲氧基且其他R3 是H。
在本發明之另一個方面，R11 是C1 -C6 -烷基。
在本發明之另一個方面，R12 是C1 -C6 -烷基、羥基甲基或環丙基。
在本發明之另一個方面，R13 是H。
在本發明之另一個方面，p是0或1。
在本文中使用時，「鹵基」係指氟、氯或溴。
「C1 -C6 -烷基」係指直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基及正己基。
「C1 -C6 -烷氧基」係指C1 -C6 -烷基-O-基團，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
「伸烷基」一詞(例如C2 -C4 -伸烷基或C1 -C6 -伸烷基)係指含有特定數量的碳原子之直鏈或支鏈烴基。「－伸烷基-R4 」係指含有特定數量的碳原子之經取代或未經取代之烷基；據此，當R4 是H時，「伸烷基」與「烷基」同義；否則，伸烷基是一個二價基。-(X)q -C2 -C4 -伸烷基-R4 之實例包括-CH2 CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 CH2 -OH、-CH2 CH(CH3 )-OCH3 、-N(CH3 )-CH2 CH2 CH2 -六氫吡啶基、-O-CH2 CH(CH3 )-OCH3 等。
C3 -C6 -環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在本文中使用時，「5-或6-員雜環烷基」係指5-或6-員環脂族基團其包含一個O、N或S雜原子或其組合。合適的雜環烷基之實例包括吡咯啶基、吡咯啶酮基、六氫吡啶基、六氫吡基、酮基六氫吡基、嗎福啉基及硫嗎福啉基。
R8 基團可以與和其連接的氮原子一起形成一個5-或6-員環狀的環，其實例包括吡咯啶基、吡咯啶酮基、六氫吡啶基、六氫吡基、酮基六氫吡基、嗎福啉基及硫嗎福啉基。
「雜芳基」一詞係指5-或6-員芳族基團其包含至少一個N、O或S原子。合適的雜芳基之實例包括吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋咱基、唑基、噻唑基、異唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基及異噻唑基。
在本文中使用時，「藥學上可接受的」係指彼等化合物、物質、組成物及給藥形式，其在醫學判定之範圍內，合適用於與人類及動物之組織接觸而沒有過度的毒性、刺激或其他問題或併發症。
熟練此藝者將理解可以製備式(I)化合物之藥學上可接受的鹽。更確定地說，由於根據式(I)之化合物含有一個鹼性官能基-且可含有一個酸性官能基-其可以經由使用合適的酸或鹼處理而形成藥學上可接受的鹽。合適的酸包括藥學上可接受的無機酸及有機酸。代表性之藥學上可接受的酸包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、醋酸、羥基醋酸、苯基醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、馬來酸、丙烯酸、富馬酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、苯甲酸、丹寧酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、對甲苯磺酸、油酸及月桂酸。合適的鹼包括無機鹼，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋅之氫化物、氫氧化物及碳酸鹽，以及有機鹼例如精胺酸、膽鹼、二乙烯三胺、二甲胺、乙二胺、咪唑、賴胺酸、嗎福啉、脯胺酸及三甲胺。
在本文中使用時，「式(I)化合物」或「該式(I)化合物」係指一或多種根據式(I)之化合物。式(I)化合物可以存在為結晶或非結晶的形式，或其混合物。熟練此藝者將理解藥學上可接受的溶劑化物可以形成結晶的化合物其中溶劑分子在結晶過程中摻混至結晶晶格內。該摻混的溶劑分子可以是水分子或非水性例如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、乙醇胺及醋酸乙酯分子。摻混水分子之結晶晶格通常是稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物及含不同量的水之組成物。本發明包括全部這些溶劑化物。
本文揭示的部份化合物可以含有一或多個對掌中心，或可存在為兩種對掌異構物。下面申請專利的化合物包括對掌異構物之混合物以及純化的對掌異構物或對掌異構性豐富的混合物。在本發明之範圍內也包括式(I)代表或下面申請專利的化合物之個別的異構物，以及其任何全部或部份平衡的混合物。本發明也涵蓋申請專利的化合物之個別的異構物與其異構物之混合物其中一或多個對掌中心經反轉。
當有不同的異構物形式時，其可以經由傳統的方法將彼此分離或解離，或任何特定的異構物可以經由傳統的合成方法或經由立體專一性或不對稱性的合成獲得。
儘管可能在醫療中使用，式(I)化合物以及鹽類、溶劑化物等，可以作為純淨的製劑投藥，也就是沒有添加載劑，更慣常的實務是給予含有載劑或稀釋劑之活性成份。據此，本發明還提供醫藥組成物，其含有式(I)化合物及鹽類、溶劑化物等，及一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。式(I)化合物及鹽類、溶劑化物等是根據上面的敘述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須是在與調製物的其他成份可相容之意義上可以被接受且不會傷害其接受者。根據本發明之另一個方面，也提供一種用於製備醫藥調製物之方法，包括將式(I)化合物或鹽類、溶劑化物等與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑混合。
熟練此藝者將理解式(I)化合物之某些經保護的衍生物，其可以在最終去除保護步驟之前製成，可能沒有具備此藥理活性，但是在某些情形下，可以口服或不經腸道投藥且隨後在體內代謝而形成藥理活性之本發明化合物。此種衍生物可以因此敘述為「前藥」。而且，某些本發明化合物可以作為本發明其他化合物之前藥。本發明化合物之全部經保護的衍生物及前藥是包括在本發明之範圍內。熟練此藝者還可理解，被熟練此藝者稱為「前-基團」之某些基團可以放在適當的官能基上當此官能基是存在於本發明化合物內。本發明化合物之較佳前藥包括：酯、碳酸酯、半-酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、胺基甲酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、甙、醚、縮醛及縮酮類。
醫藥組成物可以存在為每個單元劑量含有預先決定量的活性成份之單元給藥形式。此單元可以例如含有0.5毫克至3500毫克，較宜1毫克至700毫克，更宜5毫克至100毫克的式(I)化合物，取決於被治療的情形、投藥的途徑及病人之年齡、體重及情形，或醫藥組成物可以存在為每個單元劑量含有預先決定量的活性成份之單元給藥形式。較佳的單元給藥組成物是含有上述提到的每日劑量或亞劑量、或其適當部份的活性成份者。而且，此醫藥組成物可以經由藥學技藝中熟知的方法製備。
醫藥組成物可以調適成經由任何合適的途徑投藥，例如經由口服(包括頰內及舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰內、舌下或經皮)、陰道或不經腸道(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)途徑。此種組成物可以經由藥學技藝中已知的任何方法製備，例如經由將式(I)化合物與載劑或賦形劑結合。
調適供口服投藥之醫藥組成物可以存在為分離的單元例如膠囊劑或片劑；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可以吃的泡沫或奶泡(whips)；或油在水中的液體乳液或水在油中的液體乳液。
製備膠囊劑是經由製備上述的粉末混合物，並填入成形的明膠殼內。填充操作之前，可以將滑動劑及潤滑劑例如膠體矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇添加至粉末混合物內。也可以加入分解劑或溶解劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，當攝取膠囊劑時改善藥劑之效用。
而且，當渴望或需要時，也可以將合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染色劑摻混至混合物內。合適的黏著劑包括澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成的膠體例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素聚乙二醇、蠟等。在這些給藥形式中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。分解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。調製片劑是經由例如製備粉末混合物，粒化或重打、添加潤滑劑及分解劑並壓成片劑。製備粉末混合物是經由混合混合物與上述稀釋劑或鹼，適當地細粉化，及隨意的黏著劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯酮、溶液阻滯劑例如鏈烷烴、吸收加速劑例如四級鹽及/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可以經由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油，藉由形成片劑的印膜而顆粒化。然後將經潤滑的混合物壓製成片劑。本發明化合物也可以結合自由流動的惰性載劑並直接壓製成片劑而沒有經過粒化或重打的步驟。可以提供含有蟲膠之密封塗層、糖或聚合物之塗層及蠟的光澤塗層之透明或不明的保護塗層。可將染料添加至這些塗層中以分辨不同的單元用藥。
口服液體例如溶液、漿劑及酏劑可以製備成給藥單元形式，因而提供含有預先決定量的式(I)化合物之特定量。漿劑可以經由將化合物溶解在適當調味的水溶液中而製備，酏劑是經由使用無毒的醇系媒劑而製備。懸浮液可以經由將化合物分散在無毒的媒劑中而調製。也可以加入溶解劑及乳化劑例如乙氧基化的異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、味道添加劑例如薄荷油或天然甜化劑或糖精或其他人工甜化劑。
在適當時，可以將口服投藥之給藥單元醫藥組成物微膠囊化。該調製物也可以製備而延長或持續釋放例如經由將粒狀物質塗覆或埋在聚合物、蠟等內。
調適供不經腸道投藥之醫藥調製物包括水性及非水性的無菌注射溶液其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌劑及使組成物與打算接受者的血液等滲性之溶質；且水性及非水性的無菌懸浮液其可以含有懸浮劑及稠化劑。該醫藥組成物可以存在於單元-劑量或多重-劑量容器內，例如密封的瓿及小瓶，且可以儲存在冷凍-乾燥化的條件下，在剛要使用前，只需要加入無菌的液體載劑例如水供注射。臨時需要的注射溶液及懸浮液可以從無菌的粉末、顆粒及片劑製備。
本發明化合物之醫療有效量將取決於數個因子，包括例如打算接受者的年齡及體重、需要治療的確實情形及其嚴重度、調製物之本質及投藥途徑，且最後是由臨床開藥者決定。但是，式(I)化合物用於治療癌症之有效量通常是每天在0.001至100毫克/公斤接受者體重之範圍內，合適每天在0.01至10公斤體重之範圍內。對於70公斤的成人，每天的確實量合適是從7至700毫克且此量可以每天單次或每天多次(例如二、三、四、五或六次)的亞劑量給予，使得每日總劑量是相同。鹽或溶劑化物等之有效量，可以從式(I)化合物本身的有效量之比例決定。預期類似的劑量將合適用於治療上面提到的其他情形。
治療
本發明之化合物及組成物是用於治療細胞增生性疾病。可以經由本文提供的方法及組成物治療的疾病包括但不限於癌症、自發免疫疾病、真菌引起的疾病、關節炎、接枝排斥、發炎性腸疾、醫療技術包括但不限於手術、血管清理術等之後引發的增生。可以理解在部份情形中，細胞可能不是在過度或過少增生狀態(失常的狀態)且仍然需要治療。例如，在傷口癒合期間，細胞可能「正常地」增生，但是希望能加速增生。據此，在一個具體實施例中，本發明包括施行至受苦或即將受苦於任何一種這些障礙或狀態之細胞或個體。這些化合物也可以用於治療與新生血管相關的黃斑病變例如AMD。
本發明提供的組成物及方法特別合適用於治療癌症包括腫瘤例如皮膚癌、乳癌、腦瘤、子宮頸癌、睪丸癌等。其特別可用於治療轉移或惡性腫瘤。更確定地說，可以經由本發明的組成物及方法治療的癌症包括但不限於腫瘤型例如腦星形細胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、十二指腸癌、食道癌、胃癌、頭及頸瘤、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌及甲狀腺癌與肉瘤。更確定地說，這些化合物可以用於治療：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤樣錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、子宮肌瘤)；泌尿生殖道：腎(腺癌、腎母細胞瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝癌)、膽管癌，肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生性骨瘤)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦脊膜瘤、膠質瘤)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、膠質母細胞瘤多形、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸不典型增生)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌)、粘液腺癌、未分類癌)、粒屬(卵囊)泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液：血(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵候群)、Hodgkin氏症、非Hodgkin氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；及腎上腺：神經母細胞瘤。據此，本文提到的「癌細胞」一詞，包括受苦於任何一種或相關的上述確認情形之細胞。
與他處揭示的相關2,4-二胺基吡啶衍生物比較，本發明化合物在4-胺基苯基環的2-位置含有一個羥肟酸酯官能基且在吡啶的2-位置含有一個胺基吡唑。在苯基環上的羥肟酸酯官能基，與對應的醯胺比較，增加2-5倍對抗FAK之功效，特別是在試管內，並改善對FAK之選擇性超越其他酶。吡唑減低在細胞色素P450s之反應性。因此在苯基環上建立的羥肟酸酯與在吡啶環2-位置上的胺基吡唑之組合，提供增強安全及功效超越其他FAK抑制劑例如2,4-二胺基吡啶衍生物之化合物。
本發明化合物可以結合或與其他醫療劑共同投藥，特別是可以增加化合物特性的活性或時間之藥劑。根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及使用至少一種其他治療方法。在一個具體實施例中，根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及手術醫療。在一個具體實施例中，根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及放射線醫療。在一個具體實施例中，根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及至少一種支持治療藥劑(例如至少一種抗吐劑)。在一個具體實施例中，根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及至少一種其他化學治療劑。在一個特定的具體實施例中，根據本發明之組合醫療包括投藥至少一種本發明化合物及至少一種抗腫瘤劑。在另一個具體實施例中，本發明包括一種醫療攝生法其中本發明之FAK抑制劑本身沒有活性或沒有明顯的活性，但是當與本身單獨醫療時有或無活性的其他醫療結合後，該組合提供一種有用的醫療結果。
「共同投藥」一詞及其衍生物在本文中使用時係指同時投藥或任何方式的分開依序投藥本文揭示之FAK抑制性化合物，及已知可用於治療癌症之其他活性成份或成份群，包括化學療法及放射線治療。其他活性成份或成份群一詞在本文中使用時，包括已知或證明當投藥至需要治療癌症的病人時具有有利的性質之任何化合物或醫療藥劑。如果投藥不是同時，較宜將化合物在彼此接近的時間內投藥。而且，化合物是否在相同的給藥形式投藥不重要，例如一種化合物可以局部投藥且其他化合物可以口服投藥。
通常，在本發明特定癌症的治療中，可以共同投藥對被治療易受影響的腫瘤具有活性之任何抗腫瘤劑。此種藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams ＆ Wilkins Publishers。一般從事此項技藝者，根據藥劑之特徵及涉及的癌症，可以分辨哪種藥劑之組合可以使用。在本發明中可以使用的典型抗腫瘤劑包括但不限於抗微小管劑例如二萜及長春花生物鹼；鉑配合複合物；烷基化劑例如氮芥、氧氮磷環類(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、亞硝基脲及三氮烯類(triazenes)；抗生素例如蒽環類(anthracyclins)、放線菌素類(actinomycins)及博萊黴素(bleomycins)；拓撲異構酶Ⅱ抑製劑例如鬼臼素(epipodophyllotoxins)；抗代謝藥物，例如嘌呤、嘧啶類似物抗葉酸化合物；拓撲異構酶I抑製劑，例如喜樹鹼、激素及激素類似物；信號傳導通路抑製劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑製劑、免疫治療劑、凋亡劑和細胞週期的信號抑製劑。
通常，對被治療易受影響的腫瘤具有活性之任何化學醫療劑可以與本發明化合物結合使用，先決條件是該特定藥劑在臨床上與醫療中使用的本發明化合物相容。在本發明中可以使用的典型抗腫瘤劑包括但不限於：烷基化劑、抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓撲異構酶I及II抑製劑、激素及荷爾蒙類似物；維生素A、信號轉導通路抑製劑包括抑制細胞生長或生長因子的功能、血管生成抑製劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑製劑或其他；細胞週期蛋白依賴性激酶抑製劑；反義治療和免疫治療劑，包括單克隆抗體、疫苗或其他生物製劑。
訊號轉導通路抑製劑是可以阻滯或抑制引發細胞內變化的化學歷程之抑制劑。本文提到的這種變化是細胞增殖和分化或生存。在本發明中可以使用的訊號轉導通路抑製劑包括但不限於受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3區域阻滯劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯肌醇-3-OH激酶、肌醇信號及Ras基因之抑制劑。訊號轉導通路抑製劑可以在上述組成物及方法中與本發明化合物結合使用。
也發現受體激酶血管生成抑製劑可以在本發明中使用。與VEGFR及TIE-2相關的血管生成抑製劑是在上述訊號轉導抑製劑中討論(兩者都是受體酪胺酸激酶)。其他抑製劑可以與本發明化合物結合使用。例如抗-VEGF抗體，其不會辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶)，但是連接至配體；抑制血管生成的整合酶(αv β3 )之小分子抑製劑；內皮抑素及血管阻斷素(非-RTK)也證明可以與本發明化合物結合使用。VEGFR抗體之一個實例是貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN)。
生長因子受體之數種抑制劑正在研發且包括配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸及適體。任何這些生長因子受體抑制劑可以在本文敘述的任何組成物及/方法/用途中與本發明化合物結合使用。群司珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)是生長因子功能的一種抗-erB2抗體抑制劑。生長因子功能的一種抗-erB1抗體抑制劑之實例是西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM,C225)。貝伐珠單抗(Avastin)是直接對抗VEGFR的單克隆抗體之實例。表皮生長因子受體的小分子抑制劑之實例包括但不限於拉巴替尼(lapatinib)(TykerbTM)及埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA)。甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC)是PDGFR抑制劑之一個實例。VEGFR抑制劑之實例包括帕唑帕尼(pazopanib)、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼(sunitinib)及蕾莎瓦(sorafenib)。帕唑帕尼及式I化合物及其鹽類特別有價值。
抗微小管劑或抗有絲分裂劑是階段專一性藥劑，在細胞週期之M或有絲分裂期間，可活性對抗腫瘤細胞之微小管。抗微小管劑之實例包括但不限於二萜類及長春花生物鹼。
衍生自天然來源之二萜類，是階段專一性抗癌劑其係在細胞週期之G2 /M階段操作。咸信二萜類經由與蛋白質結合而安定微小管之β-微管蛋白之亞單元。
蛋白質之解離隨後出現經被抑制的有絲分裂抑制且隨後細胞死亡。二萜類之實例包括但不限於紫杉醇及其同系物多西紫杉醇。
紫杉醇，含有(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基tax-11-烯-9-酮4,10-二醋酸酯2-苯甲酸酯12-酯，是一種從紫杉Taxus brevifolia 分離的天然二萜類產物且商業上以注射溶液供應。其為萜烯的紫杉家族成員之一。其係在1971年首先經由Wani et al. J. Am. Chem,Soc.,93:2325. 1971分離，並經由化學及X-光結晶學法鑑定其結構。其活性的一個機制是與紫杉醇結合微管蛋白之能力相關，因而抑制癌細胞生長。Schiff et al.,Proc. Natl,Acad,Sci. USA,77:1561-1565(1980); Schiff et al.,Nature,277:665-667(1979);Kumar,J. Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。部份紫杉醇衍生物之合成及抗癌活性之回顧文獻見：D. G. I. Kingstonet al .,Studies in Organic Chemistry vol. 26，標題“New trends in Natural Products Chemistry 1986”,Attaur-Rahman,P.W. Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986) pp 219-235。
紫杉醇在美國經核准臨床用於治療難治性卵巢癌(Markman et al.,Yale Journal of Biology and Medicine,64:583,1991;McGuire et al.,Ann. lntem,Med.,111:273,1989)及用於治療乳癌(Holmes et al.,J. Nat. Cancer Inst.,83:1797,1991)。其為治療皮膚的腫瘤(Einzig et. al.,Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.,20:46)及頭與頸癌(Forastire et. al.,Sem. Oncol.,20:56,1990)之潛在候選者。該化合物也顯現用於治療多囊性腎病(Woo et. al.,Nature,368:750. 1994)、肺癌及瘧疾之功效。用紫杉醇治療病人導致與給藥期間高於閾值濃度(50毫微莫耳濃度)(Kearns,C.M. et. al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)相關之骨髓抑制(多細胞譜系，Ignoff,R.J. et. al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)。
多西紫杉醇，含有5β-20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基tax-11-烯-9-酮4-醋酸酯2-苯甲酸酯三水合物之(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯，商業上以注射溶液供應。多西紫杉醇是用於治療乳癌。多西紫杉醇是紫杉醇之半合成衍生物，使用從歐洲紫杉的針葉萃取之天然前驅物10-去乙醯基-巴卡丁素(baccatin) III製備。多西紫杉醇之劑量限制毒性是中性粒細胞減少。
長春花生物鹼是衍生自長春花植物之階段專一性抗腫瘤劑。長春花生物鹼在細胞週期之M階段(有絲分裂)經由專一性結合至微管蛋白而作用。因此，結合的微管蛋白分子無法聚合成微小管。有絲分裂咸信在中期階段被阻止且隨後細胞死亡。長春花生物鹼之實例包括但不限於長春鹼、長春新鹼及溫諾平(vinorelbine)。
長春鹼，硫酸長春鹼，商業上以供應作為注射溶液。雖然，其可能作為多種實體腫瘤之第二線醫療，其主要用於治療睪丸癌及多種淋巴瘤包括Hodgkin氏病；及淋巴細胞與組織細胞淋巴瘤。長春鹼之劑量限制副作用是骨髓抑制。
長春新鹼，22-酮基長春花鹼(vincaleukoblastine)硫酸鹽，商業上以供應作為注射溶液。長春新鹼適用於治療急性白血病並發現可用於治療Hodgkin氏及非Hodgkin氏惡性淋巴瘤。掉髮及神經效應是長春新鹼最常見的副作用並出現較低程度之骨髓抑制和胃腸道粘膜效應。
溫諾平，3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-諾溫克布丁(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:2)(鹽)]，商業上以酒石酸溫諾平()供應作為注射溶液，是一種半合成的長春花生物鹼。溫諾平合適作為單獨的藥劑或與其他化學醫療劑例如順鉑組合，用於治療多種實體腫瘤，特別是非小細胞肺癌、末期乳癌及荷爾蒙難治性前列腺癌。骨髓抑制是溫諾平最常見的劑量限制性副作用。
鉑配合複合物是與DNA互動之非階段專一性的抗癌藥劑。鉑複合物進入腫瘤細胞後，接受、水合並與DNA形成區域內及鏈間交聯，對腫瘤造成有害的生物效應。鉑配合複合物之實例包括但不限於順鉑及卡鉑(carboplatin)。
順鉑，順-二胺二氯鉑，商業上以供應作為注射溶液。順鉑主要合適用於治療睪丸癌及卵巢癌與末期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制性副作用是腎毒性，其可以經由水化及利尿而控制，以及耳毒性。
卡鉑，二胺[1,1-環丁基-二羧酸酯(2-)-O,O’]鉑，商業上以供應作為注射溶液。卡鉑主要合適於第一及第二線治療末期卵巢癌。骨髓抑制是卡鉑的劑量限制性毒性。
烷基化劑是非階段專一性抗癌藥劑及強烈的親電物。通常，烷基化劑藉由烷基化作用，經由DNA的親電性基團例如磷酸酯基、胺基、巰基、羥基、羧基及咪唑基，形成共價鍵至DNA。此烷基化作用破壞核酸官能基而導致細胞死亡。烷基化劑之實例包括但不限於氮芥例如環磷酰胺、美法崙(melphalan)及苯丁酸氮芥；磺酸烷酯類例如馬利蘭(busulfan)；亞硝基脲例如卡莫司汀(carmustine)；及三氮烯類(triazenes)例如達卡巴嗪(dacarbazine)。
環磷醯胺，2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-噁磷2-氧化物單水合物，商業上以供應作為注射溶液或片劑。環磷醯胺合適作為單獨的藥劑或與其他化學醫療劑組合，用於治療噁性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。掉髮、噁心、嘔吐及白血球減少症是環磷醯胺最常見的劑量限制性副作用。
美法崙，4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸，商業上以供應作為注射溶液或片劑。美法崙合適用於預防性治療多發性骨髓瘤及卵巢無法清除的上皮癌。骨髓抑制是美法崙最常見的劑量限制性副作用。
馬利蘭，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，商業上以片劑供應。馬利蘭合適用於預防性治療慢性粒細胞性白血病。骨髓抑制是馬利蘭最常見的劑量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[雙(2-氯乙基)]-1-亞硝基脲，商業上以作為冷凍乾燥物質之單獨瓿供應。卡莫司汀合適以單獨藥劑或與其他藥劑結合用於預防性治療腦瘤、多發性骨髓瘤、Hodgkin氏症及非Hodgkin氏淋巴瘤。延遲性骨髓抑制是卡莫司汀最常見的劑量限制性副作用。
達卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三嗪基)-咪唑-4-甲醯胺，商業上以DTIC-作為物質之單獨瓿供應。達卡巴嗪合適用於治療轉移的惡性黑色宿瘤及集合其他藥劑供第二線治療Hodgkin氏症。噁心、嘔吐、厭食是達卡巴嗪最常見的劑量限制性副作用。
抗體性抗腫瘤劑是非階段專一性的藥劑，其結合或插入DNA。通常，此作用導致安定的DNA複合物或鏈斷裂，其破壞核酸的一般功能而導致細胞死亡。抗體性抗腫瘤劑之實例包括但不限於放線菌素例如放線菌素、蒽環類例如柔紅黴素及阿黴素；以及博萊黴素。
放線菌素，也稱為放線菌素D，商業上以作為可注射的形式供應。放線菌素合適用於治療Wilm氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。噁心、嘔吐、厭食是放線菌素之最常見的劑量限制性副作用。
柔紅黴素，(8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇己基吡喃葡萄苷)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，商業上以作為脂質體可注射的形式或以作為可注射的形式供應。柔紅黴素合適在急性非淋巴性白血病及末期HIV相關的Kaposi氏肉瘤之治療中用於誘導解緩。骨髓抑制是柔紅黴素最常見的劑量限制性副作用。
阿黴素，(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇己基吡喃葡萄苷)氧基]-8-乙醇醯基,7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，商業上以或作為可注射的形式供應。阿黴素主要合適用於治療急性淋巴細胞白血病及急性髓細胞性白血病，但是也是治療部份實體腫瘤及淋巴瘤之有用的成份。骨髓抑制是阿黴素最常見的劑量限制性副作用。
博萊黴素，從輪枝鏈黴菌(Streptomyces verticillus )菌株分離的細胞毒糖肽抗生素之混合物，商業上以供應。博萊黴素合適作為單一藥劑或結合其他藥劑用於治療鱗狀細胞癌、淋巴瘤及睪丸癌。肺及皮膚毒性是博萊黴素最常見的劑量限制性副作用。
拓撲異構酶II抑制劑包括但不限於鬼臼素。
鬼臼素是衍生自鬼臼植物之階段專一性抗腫瘤劑。鬼臼素通常在細胞週期之S及G2 階段經由與拓撲異構酶II及DNA形成三個一組的複合物，影響細胞而造成DNA鏈斷裂。鏈斷裂累積且隨後細胞死亡。鬼臼素之實例包括但不限於依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4’-去甲基-鬼臼素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-葡萄糖苷]，商業上是以作為可注射的溶液或膠囊劑供應且通常稱為VP-16。依托泊苷合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療睪丸癌及非小細胞性肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常見的副作用。白血球減少症的發病率比血小板減少症更為嚴重。
替尼泊苷，4’-去甲基-鬼臼素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-葡萄糖苷]，商業上是以作為可注射的溶液供應且通常稱為VM-26。替尼泊苷合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療小孩的急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常見的劑量限制性副作用。替尼泊苷可引發白血球減少及血小板減少。
抗代謝腫瘤劑是階段專一性抗腫瘤劑其經由抑制DNA合成或經由抑制嘌呤或嘧啶基質合成而作用在細胞週期的S階段(DNA合成)且因而限制DNA合成。因此，不會進行S階段且細胞隨後死亡。抗代謝腫瘤劑之實例包括但不限於氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤、鳥嘌呤及吉西他濱(gemcitabine)。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，商業上是以氟尿嘧啶供應。投藥5-氟尿嘧啶導致抑制胸苷合成並摻混至RNA及DNA中。結果通常是細胞死亡。5-氟尿嘧啶合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌及胰臟癌。骨髓抑制及黏膜炎是5-氟尿嘧啶之劑量限制副作用。其他氟嘧啶同系物包括5-氟去氧尿苷及5-氟去氧尿苷單磷酸鹽。
阿糖胞苷，4-胺基-1-β-D-阿糖呋喃苷基-2(1H)-嘧啶酮，商業上是以CYTOSAR-供應且通常稱為Ara-C。咸信阿糖胞苷經由末端摻入阿糖胞苷製成長中的DNA鏈，顯現細胞階段專一性地在S-階段抑制DNA鏈伸長。阿糖胞苷合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療急性白血病。其他阿糖胞苷同系物包括5-氮雜阿糖胞苷及2’,2’-二氟去氧阿糖胞苷(吉西他濱)。阿糖胞苷引發白血球減少、血小板減少及黏膜炎。
巰基嘌呤,1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物，商業上是以供應。巰基嘌呤顯現細胞階段專一性地在S-階段經由尚未指定的機制抑制DNA合成。巰基嘌呤合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療急性白血病。骨髓抑制及胃腸道黏膜炎是巰基嘌呤在高劑量的預期副作用。一種有價值的巰基嘌呤同系物是咪唑硫嘌呤(azathioprine)。
鳥嘌呤,2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，商業上是以供應。鳥嘌呤顯現細胞階段專一性地在S-階段經由尚未指定的機制抑制DNA合成。鳥嘌呤合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療急性白血病。骨髓抑制包括白血球減少、血小板減少及貧血是投藥鳥嘌呤最常見的劑量限制性副作用。其他嘌呤同系物包括噴司他丁(pentostatin)、伊縮拉丁尼(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)及克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱，2’-去氧-2’,2’-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)，商業上是以供應。吉西他濱在S-階段顯現細胞階段專一性並阻止細胞通過G1/S邊界發展。吉西他濱合適結合順鉑用於治療局部末期非小細胞肺癌及單獨治療局部末期胰臟癌。骨髓抑制包括白血球減少、血小板減少及貧血是投藥吉西他濱最常見的劑量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4-[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]-L-谷胺酸，商業上是以甲氨蝶呤鈉供應。甲氨蝶呤在S-階段顯現細胞階段專一性效應，經由抑制合成嘌呤核苷及胸苷所需的二氫葉酸還原酶而抑制DNA合成、修護及/或複製。甲氨蝶呤合適作為單一藥劑或結合其他化學醫療劑用於治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非Hodgkin氏淋巴瘤及乳癌、頭癌、頸癌、卵巢癌及膀胱癌。骨髓抑制(白血球減少、血小板減少及貧血)及黏膜炎是投藥甲氨蝶呤之預期副作用。
喜樹鹼，包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物，是以拓撲異構酶I抑制劑供應或研發中。喜樹鹼細胞毒活性咸信與其拓撲異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼之實例包括但不限於伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)及下面敘述的7-(4-甲基六氫吡基亞甲基)-10,11-乙二氧基-20-喜樹鹼之不同光學形式。
伊立替康HCl,(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-六氫吡啶基六氫吡啶基)羰基氧基]-1H-吡喃並[3’,4’,6,7]吲哚並[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽，商業上是以可注射的溶液供應。
伊立替康是一種喜樹鹼的衍生物，其與其活性代謝物SN-38結合至拓撲異構酶I-DNA複合物。咸信因為拓撲異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酶之相互作用造成的不可彌補之雙鏈斷裂而引發細胞毒。伊立替康HCl之劑量限制性副作用是骨髓抑制包括中性粒細胞減少及GI效應包括腹瀉。
拓撲替康HCl,(S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃並[3’,4’,6,7]吲哚並[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽，商業上是以可注射的溶液供應。拓撲替康是一種喜樹鹼的衍生物，其結合至拓撲異構酶I-DNA複合物並防止拓撲異構酶I回應DNA分子之扭轉應力造成斷裂的單鏈重新連接。拓撲替康HCl之劑量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性粒細胞減少。
下面圖示說明如何製備本發明化合物。提到的特定溶劑及反應條件也是供說明且不能作為限制。
圖示
式(I)化合物可以經由下面圖示1概述的方法製備。式(II)及(III)化合物是商業化供應或可使用此項技藝中的傳統技術合成。化合物(III)之L基代表釋離基例如F或Cl。式(II)及(III)化合物是在迴流或微波條件下反應而得到中間物(IV)。加成反應通常使用極性、質子溶劑例如正丁醇或異丙醇進行。或者是，可以使用金屬催化的偶合反應條件。當化合物(II)含有一個需要保護的官能基時，例如羥基或胺基，適宜使用合適的保護基。式(IV)化合物可隨後與胺基吡唑(V)反應，其是商業化供應或可使用此項技藝中的傳統技術合成，得到式(I)化合物。此反應通常是在金屬觸媒例如鈀鹽以及合適的膦配體存在下進行。或者是，此反應可以使用催化量的酸例如氫氯酸或三氟醋酸並在合適的溶劑例如水、1,4-二烷或異丙醇或其組合中進行；反應適宜在升溫進行，例如在迴流條件，或經由使用微波裝置。酸觸媒的存在量通常是10-30莫耳%以式(I)化合物為基準。
圖示1
根據圖示2之概述，可以經由圖示1概述的方法但是用合適的胺基苯甲醯胺(VI)開始，方便地製備式(VIII)化合物。
圖示2
化合物(VI)可以含有其他取代基。例如，根據圖示3所示，商業化供應或可使用此項技藝中的傳統技術合成之苯並(IX)，可用胺開環而形成苄醯胺(X)，其可隨後與化合物(III)進行加成而得到式(XI)化合物。
圖示3
式(XII)化合物可以經由使式(II)化合物與式(XIII)化合物反應而製備。此反應可以根據圖示1的說明進行。式(XII)化合物隨後與式(XIV)化合物反應而得到式(I)化合物。此反應是在惰性溶劑中，在金屬觸媒及適當的配體存在下進行。
圖示4
某些式(I)化合物也可以根據圖示5之概述製備。式(XV)化合物之胺基首先與二烯酮反應後醯基化並用肼處理。式(XVI)化合物可以隨後經由用酸處理而獲得，然後與式(II)化合物反應而得到式(I)化合物。最後的反應是根據圖示1的說明進行。
圖示5
式(V)化合物可以經由縮合經取代的肼(XVIII)及合適的氰基-酮(XVII)而製備，例如根據圖示6說明的Honma,T.et al. J. Med. Chem. 2002 ,Vol. 44(26),4628-4640 or Adachi,I.et al. Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin 1987 ,35(8),3235-52之方法。
圖示6
圖示7
式(XXI)化合物也可以根據圖示7之概述製備。式(XIV)之腈可以水解成式(XX)之羧酸且隨後與胺偶合而得到式(XXI)化合物。
實例
用於FAK活性之生化方法
方法1：GST-標記(谷胱甘肽S-轉移酶標記)的FAK是購自Invitrogen(PV3832)(www.invitrogen.com)。FAK之活性是經由監測肽作用物(Ac-RRRRRRSETDDYAEIID-NH2;(SEQ ID NO:1)也就是Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Glu-Thr-Asp-Asp-Tyr-Ala-Glu-Ile-Ile-Asp-NH2)在放射線標示的ATP存在下的磷酸化作用而測量。為了測量FAK之抑制劑，先將化合物在10% DMSO中製成10x儲備液。將少量的各溶液(4微升)添加至96-槽平板上(Corning,3884)。在含有44毫莫耳濃度HEPES,pH=7.2、11毫莫耳濃度MgCl2 、2.2毫莫耳濃度MnCl2 、1.1毫莫耳濃度DTT及0.011% Tween-20之1.1x反應緩衝液中製備6毫微莫耳濃度GST-FAK溶液。然後，將20微升6毫微莫耳濃度GST-FAK溶液與化合物在室溫預培養30分鐘。經由加入16微升在上述反應緩衝液中製備的作用物(62.5微莫耳濃度肽、5微莫耳濃度ATP及~0.02mCi/毫升33 P-γ-ATP)而引發反應。使反應進行90分鐘後用40微升1%H3 PO4 淬滅。將一部份的反應混合物(60微升)轉移至磷-纖維素過濾平板(Millipore;www.millipore.com,MAPHNOB50)並培養20分鐘。將平板過濾，用150微升0.5%H3 PO4 清洗三次並在50℃乾燥30分鐘。加入60微升Microscint-20至平板後，使用TopCount(PerkinElmer;www.PerkinElmer.com)測量放射性。
方法2：Flag-His-TEV-FAK1是內部製備。全長的人類FAK是使用桿狀病毒表達在N-末端FLAG-6xHis標籤隨後是TEV解離部位(FLAG-6xHis-TEV-huFAK)之Sf9細胞。經由監測LANCE Ultra NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH(SEQ ID NO:2)(C=半胱胺酸，S=絲胺酸，E=穀胺酸，T=蘇胺酸，D=天冬胺酸，Y=酪胺酸，A=丙胺酸，I=異亮胺酸)作用物(購自Perkin Elmer Life Sciences)之磷酸化作用而測量FAK之活性。為了測量FAK之抑制劑，先將化合物在10% DMSO中製成100x儲備液。將少量的各化合物溶液(50毫微升)添加至黑色384-槽低體積微量滴定平板上(Greiner 784076)。在含有40毫莫耳濃度Tris/Tris-HCl、10毫莫耳濃度MgCl2 、1毫莫耳濃度CHAPS,pH 7.5並加入1毫莫耳濃度DTT之1X反應緩衝液中製備1.2毫微莫耳濃度Flag-His-TEV-FAK1溶液。將2.5微升的1.2毫微莫耳濃度Flag-FAK溶液添加至平板並與化合物在室溫預培養30分鐘。然後，將2.5微升的作用物溶液(0.1微莫耳濃度P2 FAK-tide專一性作用物(從Perkin Elmer之Lance Ultra NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH(SEQ ID NO:2)、10微莫耳濃度ATP及上述1x反應緩衝液)添加至平板而引發反應。在室溫培養120分鐘後，經由加入5微升20毫莫耳濃度EDTA及5毫微莫耳濃度在1X LANCE偵測緩衝液中的Eu-Anti-pTyr抗體將反應淬滅。在室溫培養30分鐘後，在配備320-340毫微米激發過濾器之Perkin Elmer Viewlux上讀取平板並在615毫微米及665毫微米測量放射。使用665毫微米/615毫微米之比例作為數據正常化。
下面表A提供下面實例的化合物在一或兩種上述方法中操作之特定數據。這些數據是至少在一個註記的方法中操作；重複方法操作可能有些許不同於這些數據。。
化學實例
下面的化學實例只是用於說明之目的且不是要限制本發明之目的。化合物是使用ACD Name軟體(Advanced Chemistry Development,www.acdlabs.com)命名。全部的化合物對於上述的生化方法具有大於6.5之pIC50 。
在正離子偵測模式使用電撒游離操作PE Sciex API 150單極柱質譜儀(PE Sciex,Thornhill,Ontario,Canada)。從零級空氣產生器(Balston Inc.,Haverhill,MA;www.parker.com)產生噴霧氣體並在65psi輸送且氣簾氣體是從50psi的Dewar液態氮容器輸送之高純度氮氣。施加至電子噴霧針之電壓是4.8kV。孔設定在25V且質譜是在0.5次掃描/秒之速率下使用0.2amu之逐步質量掃描並收集剖面數據。
方法A，LCMS：使用配備hamilton 10微升注射針之CTC PAL自動注射器(LEAP Technologies,Carrboro,NC)，進行注射至Valco 10-埠注射閥將樣品注入質譜儀內。HPLC泵是在0.3毫升/分鐘操作之Shimadzu LC-10ADvp(Shimadzu Scientific Instruments,Columbia,MD)且線性梯度4.5% A至90% B在3.2分鐘並保持0.4分鐘。移動相是由在容器A的100%(H2 O 0.02% TFA)及在容器B的100%(CH3 CN 0.018% TFA)所組成。固定相是Aquasil(C18)且管柱尺寸是1毫米x 40毫米。經由在214毫微米的UV、蒸發光-散射(ELSD)及MS偵測。
方法B,LCMS：或者是，使用配備LC/MS的Agilent 1100分析級HPLC系統並在1毫升/分鐘及線性梯度5% A至100% B在2.2分鐘並保持0.4分鐘之下操作。移動相是由在容器A的100%(H2 O 0.02% TFA)及在容器B的100%(CH3 CN 0.018% TFA)所組成。固定相是含有3.5微米粒子大小之Zobax(C8)且管柱尺寸是2.1毫米x 50毫米。經由在214毫微米的UV、蒸發光-散射(ELSD)及MS偵測。
方法B,LCMS：或者是，使用配備毛細管柱(50 x 4.6毫米，5微米)的MDSSCIEX API 2000。HPLC是在配備管柱Zorbax SB-C18(50 x 4.6毫米，1.8微米)並用CH3 CN：醋酸銨緩衝液洗提的Agilent-1200系列UPLC系統進行。在微波爐(CEM,Discover)中進行反應。1H-NMR(以下稱為"NMR")光譜是在400MHz使用Bruker AVANCE 400MHz儀器記錄，使用ACD Spect manager ver. 10再處理。所指的分裂性是：s=單峰，d=雙裂峰，t=三裂峰，q=四裂峰，m=多裂峰，dd=雙裂峰之雙裂峰，dt=三裂峰之雙裂峰等，且br代表一個寬峰訊號。
分析級HPLC：產物是經由Agilent 1100分析級層析儀分析，配備4.5 x 75毫米Zorbax XDB-C18管柱(3.5微米)在2毫升/分鐘及4分鐘梯度從在H2 O(0.1%甲酸)中的5%CH3 CN(0.1%甲酸)至95% CH3 CN(0.1%甲酸)並保持1分鐘。
製備級HPLC：產物是使用Gilson製備級層析儀系統純化，配備75 x 30毫米I.D. YMC CombiPrep ODS-A管柱(5微米)(www.waters.com)在50毫升/分鐘及10分鐘梯度從在H2 O(0.1%甲酸)中的5% CH3 CN(0.1%甲酸)至95% CH3 CN(0.1%甲酸)並保持2分鐘；或者是，產物是使用Agilent 1100製備級層析儀系統純化，配備100 x 30毫米Gemini C18管柱(5微米)在60毫升/分鐘及10分鐘梯度從在H2 O(0.1%甲酸)中的5% CH3 CN(0.1%甲酸)至95% CH3 CN(0.1%甲酸)並保持2分鐘。
使用配備SuperFlash Sepra Si 50管柱之Analogix IntelliFlash 280系統進行製備級正相層析。或者是，在Agilent使用Zorbax SB-C18管柱(21.2 x 250毫米，7微米)並用CH3 CN：在pH 6.8的醋酸銨緩衝液(10微莫耳濃度)洗提進行逆相HPLC。
實例
實例11a) 2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺
在150-毫升密封試管內加入在1,4-二烷(100毫升)中的2,5-二氯-4-碘吡啶(3.5克，12.78毫莫耳)、2-胺基-N-甲基苄醯胺(1.919克，12.78毫莫耳)及三聚磷酸鉀(8.14克，38.3毫莫耳)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。加入雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEPhos,0.688克，1.278毫莫耳)及Pd(OAc)2 (0.115克，0.511毫莫耳)並將反應混合物在120℃的油浴中加熱過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，其用二烷清洗。將溶劑蒸發至乾並將固體用EtOH(10毫升x 3)清洗後得到2.14克(56%)之灰色固體產物。
1b) 2-[5-氯-2-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺
在50-毫升密封試管內加入在1,4-二烷(10毫升)中的Pd(OAc)2 (18毫克，0.08毫莫耳)及2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP,50毫克，0.08毫莫耳)。將混合物冷卻至室溫並在惰性氣壓下加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺(300毫克，1.01毫莫耳)、2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺(704毫克，4.06毫莫耳)及碳酸銫(960毫克，2.96毫莫耳)。將試管密封並在120℃加熱過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並將粗產物經由管柱層析法(矽膠，用二氯甲烷-甲醇(DCM-MeOH) 99:1洗提)純化後經由製備級TLC純化，得到所要化合物之灰色固體(25毫克，5%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.76(d,3H,J =4.52Hz),3.68(s,3H),6.69(s,1H),6.85(s,1H),7.07-7.14(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.63(d,1H,J =8.08Hz),7.69(d,1H,J =7.4Hz),7.75(d,2H,J=7.16Hz),8.04(s,1H),8.69(brs,1H),8.81(s,1H),10.13(s,1H)。LC-MS理論值C23 H21 ClN6 O(M+H) 433.15，實驗值433.3。HPLC純度96%在λ=200毫微米及99%在λ=260毫微米。
實例22-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
將2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺(100毫克，0.338毫莫耳)、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑(65.6毫克，0.675毫莫耳)、Cs2 CO3 (220毫克，0.675毫莫耳)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 ,61.8毫克，0.068毫莫耳)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基)氧雜蔥(Xantphos,48.8毫克，0.084毫莫耳)在150℃的微波爐中加熱30分鐘。將反應混合物過濾，並將過濾液濃縮，將所得的粗產物經由逆相HPLC純化並將產物用2N HCl處理後得到產物之HCl鹽(24%)。LCMS(ES) m/z=357.1(M+H);1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 8.01(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.62-7.61(m,2H),7.55(d,J=2Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),6.52(s,1H),6.33(d,J=2Hz,1H),3.76(s,3H),2.91(s,3H)。
實例32-({5-氯-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
實質上根據實例2之說明但使用5-胺基-1-乙基-1H-吡唑代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(ES) m/z=371.1(M+H);1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δppm 8.06(m,1H),7.77-7.61(m,4H),7.44-7.40(m,1H),6.61(m,1H),6.40(s,1H),4.17-4.10(m,2H),2.91(s,3H),1.40(tr,J=7.2Hz,3H)。
實例42-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺
根據實例2之方法但使用5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(ES) m/z=399.2(M+H);1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δppm 8.06(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.45-7.38(m,1H),6.64(s,1H),6.29(s,1H),4.70-4.55(m,1H),2.91(s,3H),2.34(s,1H),1.47(d,J=6.8Hz,6H)。
實例52-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
根據實例2之方法但使用5-胺基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(ES) m/z=371.1(M+H);1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 8.12(s,1H),7.78-7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.67(s,1H),6.38(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H),2.35(s,3H)。
實例62-({5-氯-2-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
根據實例2之方法但使用5-胺基-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(ES) m/z=397.1(M+H);1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δppm 8.06(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.44-7.40(m,1H),6.57(s,1H),6.15(s,1H),3.71(s,3H),2.91(s,3H),1.97-1.90(m,1H),1.04-1.00(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
實例72-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-5-氟-N-甲基苄醯胺
7a) 2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺
將6-氟-2H-3,1-苯並-2,4(1H)-二酮(200毫克，1.104毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(THF)(10毫升)中，並加入甲胺(3.31毫升，6.63毫莫耳)。將反應在室溫攪拌1小時，然後在真空濃縮。將粗產物在矽膠上純化(Biotage，40% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(120毫克，65%)之白色固體。LC-MS(ES) m/z=169.1(M+H)+ 。
7b) 2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-5-氟-N-甲基苄醯胺
實質上根據中間物1之方法，經由先使2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺與2,5-二綠-4-碘吡啶反應而形成2-[(2,5-二綠-4-吡啶基)胺基]-5-氟-N-甲基苄醯胺，然後實質上根據實例2之方法，將此中間物與1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺反應而製備成白色固體之標題化合物。LC-MS(ES) m/z=389.1(M+H)+ ,1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ8.01(s,1H),7.60(m,1H),7.51(m,1H),7.38(m,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),3.69(s,3H),2.89(s,3H),2.24(s,3H)。
實例82-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
8a)2-胺基-3-氟-N-甲基苄醯胺
將2-胺基-3-氟-苄腈(3.8克，27.9毫莫耳)溶解在乙醇、水(15毫升)及THF(0.3毫升)中，加入氫氧化鉀(7.83克，140毫莫耳)。將混合物在85℃加熱12小時，冷卻並過濾。將過濾液濃縮並將殘留物溶解在二氯甲烷(DCM,50毫升)中。然後加入二異丙基乙基胺(19.50毫升，112毫莫耳)，隨後加入甲胺(20.94毫升，41.9毫莫耳)及溴-參-吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP,21.79克，41.9毫莫耳)。反應在室溫攪拌2小時，用鹽水清洗並經由MgSO4 乾燥。將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由層析法純化(20% EtOAc/己烷)後得到1.5克(35%產量)之中間物a。
8b)2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
根據實例7之方法，但是使用2-胺基-3-氟-N-甲基苄醯胺代替2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺，製備成白色固體之標題化合物：LC-MS(ES) m/z=389.1(M+H)+ ,1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ8.01(s,1H),7.50(m,3H),6.14(s,1H),5.87(m,1H),3.65(s,3H),2.89(s,3H),2.22(s,3H)。
在表1中說明的2-{[5-氯-2-(胺基吡唑)-4-吡啶基]胺基}-苄醯胺化合物是實質上根據實例7之方法從不同的2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-甲基苄醯胺及胺基-吡唑製備。在下面表中，虛線表示連接的點。據此，對於實例9，該化合物相當於下面的結構：
在表2中說明的2-{[5-三氟甲基-2-(胺基吡唑)-4-吡啶基]胺基}-苄醯胺化合物是實質上根據實例2之方法從2-[(2-氯-5-三氟甲基-4-吡啶基)胺基]-甲基苄醯胺及對應的胺基-吡唑製備。
中間物12-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苯甲酸
將2,5-二氯-4-碘吡啶(10克，36.5毫莫耳)、2-胺基苯甲酸(4.85克，35.4毫莫耳)、DPEPhos[雙(2-二苯膦基苯基)醚](1.6克，2.97毫莫耳)、醋酸鈀(II)(160毫克，0.713毫莫耳)及K3 PO4 (20克，94毫莫耳)之混合物脫氣並在120℃(油浴溫度)加熱20小時。經20小時後，LCMS顯示存在33%(相對於所要的產物)的起始物質存在。加入另160毫克的Pd(OAc)2 至混合物，並加熱至120℃經另24小時。LCMS顯示完全轉化。使混合物冷卻至室溫，隨後過濾，並用EtOAc清洗。將固體酸化至pH=7-8，隨後過濾。但是，混合物是糊狀，且收集的固體無法完全乾燥。用6N HCl將固體(11克)酸化至pH=1。將所得的糊漿過濾，並用水及TBME清洗。將固體在真空下經由P2 P5 乾燥2天後得到標題化合物(7.32克，60.2%產量)。MS：M(C12 H8 Cl2 N2 O2 )=283.11,(M+H)+ =283.8;1 H NMR(400MHz,DMSO)δppm 13.6(s,1H),10.2(s,1H),8.3(s,1H),8.0(d,1H),7.6(q,2H),7.3(s,1H),7.2(m,1H)。
實例352-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸
在加壓試管內加入在1,4-二烷(30毫升)中的2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(1.0克，3.53毫莫耳)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(0.589克，5.30毫莫耳)、(±)-2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(0.330克，0.530毫莫耳)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 ，0.162克，0.177毫莫耳)及第三丁醇鈉(0.849克，8.83毫莫耳)。將試管用N2 脫氣並密封，將反應混合物在120℃的油浴中加熱18小時。將反應混合物在高真空下蒸發至乾。將殘留物溶解至水溶液中並用6.0N氫氯酸將pH調整至～4至5。將反應濃縮至乾並將所得的固體溶解在MeOH中並經由逆相HPLC純化後得到固體之標題化合物(285毫克，21%產量)。MS：M(C17 H16 ClN5 O2 )=357.79,(M+H)+ =358,360。
實例362-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
在容器內加入在N,N-二甲基甲醯胺(DMF,1.0毫升)中的3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸(100毫克，0.279毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(53.6毫克，0.279毫莫耳)及羥基苯並三唑(42.8毫克，0.279毫莫耳)並將內容物在室溫攪拌30分鐘。在此混合物中加入甲氧基胺鹽酸鹽(23.34毫克，0.279毫莫耳)並持續再攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(DIEA,0.098毫升，0.559毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將最終的粗物質使用逆相HPLC純化，(Gilson)用含0.1%甲酸之CH3 CN/H2 O洗提後得到15毫克(18%產量)。MS: M(C18 H19 ClN6 O2 )=386.84,(M+H)+ =387;1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.16(s,1H),7.93(S,1H),7.50-7.66(m,2H),7.11-7.25(m,1H),6.62(s,1H),5.99(s,1H),3.80(s,3H),3.55-3.70(s,3H),2.11-2.26(s,3H)。
在表3中說明的2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-烷基-N-(烷氧基)苄醯胺化合物是實質上根據實例36之方法從3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸及胺基-醇製備。
實例392-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
39a) 2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在容器內加入在N,N-二甲基甲醯胺(DMF,7.0毫升)中的3-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(1.0克，3.53毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(677毫克，3.53毫莫耳)及羥基苯並三唑(HOBT)(541毫克，3.53毫莫耳)並在室溫攪拌30分鐘。在此溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(0.3克，3.53毫莫耳)並將反應混合物再攪拌10分鐘。經由使用冰浴將反應混合物冷卻至0℃。在此反應混合物中加入二異丙基乙基胺(1.2毫升，7.06毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。在真空濃縮,將殘留物用飽和的NaHCO3 水溶液及CH2 Cl2 處理。將有機層用鹽水清洗後經由MgSO4 乾燥並過濾。經由旋轉蒸發將CH2 Cl2 移除。將粗物質填在矽膠管柱上並經由含NH4 OH 0.1%之在CH2 Cl2 中的MeOH洗提，得到所要的產物2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(850毫克,2.72毫莫耳,77%產量)。MS:M(C13 H11 Cl2 N3 O2 )=312.15,(M+H)+ =312,314；1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.57(br.s.,1H),8.72(s,1H),8.22(s,1H),7.51-7.67(m,3H),7.25(s,1H),7.07-7.21(m,1H),3.92(s,3H)。
39b) 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
在20-毫升微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(100毫克,0.320毫莫耳)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.1毫克,0.481毫莫耳)、碳酸銫(313毫克,0.961毫莫耳)、1,4-二烷(5.0毫升)及THF(1.0毫升)。將反應混合物經由氮氣脫氣10分鐘。然後加入在少量1,4-二烷中的(±)-2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(19.95毫克,0.032毫莫耳)及醋酸鈀(II)(3.60毫克,0.016毫莫耳)。將試管密封並將反應混合物在160℃的微波爐中加熱40分鐘。使所得的懸浮液冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發至乾，並將粗反應混合物經由逆相HPLC純化後得到固體之標題化合物(16毫克,24%產量)。Ms:M(C19 H21 ClN6 O2 )=400.86,(M+H)+ =401;1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.92(s,1H),7.44-7.66(m,3H),7.11-7.25(m,1H),6.61(s,1H),5.99(s,1H),3.98(q,J=7.3Hz,2H),3.80(s,3H),2.21(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
在表4中說明的2-({5-氯-2-(吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺化合物是實質上根據實例39之方法從2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺及胺基-吡唑製備。
中間物22-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
將3-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(500毫克,1.766毫莫耳)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(EDC)(339毫克,1.766毫莫耳)及1羥基苯並三唑(HOBT)(270毫克,1.766毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(3532微升)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲基羥基胺(胺氧基)甲烷(148毫克,1.766毫莫耳)並再攪拌10分鐘。使用冰水浴將反應混合物冷卻。然後加入二異丙基乙基胺(617微升,3.53毫莫耳)。完成添加後，將反應混合物在室溫攪拌過夜。隨後將反應混合物進行HPLC及LCMS。經由加入飽和的NaHCO3 水溶液及CH2 Cl2 處理最終的粗物質。將有機層用鹽水清洗後經由MgSO4 乾燥。將溶液過濾並經由蒸發將溶劑移除。將油狀粗物質填在矽膠管柱上並經由含NH4 OH 0.1%之在CH2 Cl2 中的MeOH洗提，得到標的化合物2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(320毫克，1.025毫莫耳，58.0%產量)之黃色固體。MS: M(C13 H11 Cl2 N3 O2 )=312.15,(M+H)+ =312,313.9;1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δppm 9.66(br. s.,1H),9.60(br. s.,1H),8.20(s,1H),7.49-7.61(m,3H),7.24(s,1H),7.09-7.16(m,1H),3.90(s,3H)。
實例41a2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(70毫克，0.224毫莫耳)、{3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(70毫克，0.503毫莫耳)及碳酸銫(230毫克，0.706毫莫耳)。將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。同時加入BINAP(50毫克，0.080毫莫耳)及醋酸鈀(II)(10毫克，0.045毫莫耳)。將反應混合物在160℃的微波爐中加熱40分鐘。將粗物質經由逆相HPLC(Gilson)純化，用含0.1%甲酸的CH3 CN/H2 O洗提後得到標題化合物(15毫克，15%)。MS: M(C20H23ClN6O2)=414.89,(M+H)+=415,416;1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.42(br.s.,1H)8.71(br.s.,1H)8.02(s,1H)7.54(br.s.,1H)7.06(t,J=7.5Hz,1H)6.48(s,1H)6.32(br.s.,1H)5.86(s,1H)4.47(dt,J=13.4,6.7Hz,1H)3.92(s,3H)2.26(s,3H)1.41-1.43(d,J=6.6Hz,2H)。
中間物32-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈
將2,5-二氯-4-碘吡啶(100克，365毫莫耳)、2-胺基苄腈(43.1克，365毫莫耳)及磷酸鉀(233克，1095毫莫耳)在1,4-二烷(2.5升)中的溶液經由N2 氣流脫氣。在此溶液中加入DPEPhos(15.73克，29.2毫莫耳)及醋酸鈀(3.28克，14.60毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將溶液經由0.5吋矽藻土及0.2吋矽膠過濾。將溶液蒸發。將固體懸浮在乙醚中並過濾。將乙醚濃縮，並將所得的固體過濾。2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(80克，288毫莫耳，79%產量)分離為橙色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 6.49(s,1H),7.50(td,J =7.58,1.01Hz,1H),7.56(d,J =7.58Hz,1H),7.80(td,J =7.83,1.77Hz,1H),7.95(dd,J =7.83,1.52Hz,1H),8.26(s,1H),9.05(brs,1H);HPLC Rt=2.88分鐘，MS(ESI):263.9,265.9[M+H]+ 。
中間物42-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苄腈
將2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(110克，396毫莫耳)、3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(55.1克，396毫莫耳)及碳酸銫(387克，1187毫莫耳)在1,4-二烷(2.5升)中的溶液經由N2 氣流脫氣，並依序加入2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)(19.71克，31.7毫莫耳)及醋酸鈀(3.55克，15.83毫莫耳)。將反應混合物在N2 下加熱至迴流過夜。將反應混合物過濾並將液體濃縮。加入醋酸乙酯(1500毫升)，隨後加入1M HCl(1000毫升)。將液層分離。將醋酸乙酯用1M HCl清洗至經由HPLC(總計1000毫升，1x)不再觀察到產物。將HCl層合併，並用醋酸乙酯逆清洗(3x1000毫升)，直到在HCl層中的產物波峰相對純。然後用NaOH(50w/w隨後1M)將HCl層鹼化至pH~4而得到渾濁的溶液。加入醋酸乙酯(2000毫升)並將液層分離。將醋酸乙酯用鹽水清洗並蒸發。中和後-加入醋酸乙酯後-將反應混合物過濾而得到部份產物。蒸發時產物之分離也可經由過濾從母液所得的白色固體進行。將全部固體及蒸發的產物合併。2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苄腈(80克，207毫莫耳，52.4%產量)分離為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.24(d,J =6.57Hz,6H)2.08(s,3H)4.34(quin,J =6.57Hz,1H)5.87(s,1H)5.97(s,1H)7.41(td,J =7.58,1.01Hz,1H)7.47(d,J =8.08Hz,1H)7.75(td,J =7.83,1.52Hz,1H)7.90(dd,J =7.83,1.52Hz,1H)7.94(s,1H)8.42(d,J =17.43Hz,2H);HPLC Rt=2.36分鐘，MS(ESI):[M+H]+=367.1,368.1。
中間物52-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸
將2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苄腈(80克，218毫莫耳)溶解在1,4-二烷(1.5升)中並加入1M NaOH(1500毫升，1500毫莫耳)。將懸浮液迴流過夜。冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯(1升)並將液層分離。將水層用1升醋酸乙酯清洗。將兩個有機層合併並用0.1M NaOH(1升)逆萃取至有機層中不再觀察到產物。然後將有機層丟棄。將合併的水層用1升醋酸乙酯清洗。然後用醋酸將水層酸化(非常緩慢至pH~7)。將過體過濾且2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(67克，165毫莫耳，76%產量)分離為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(d,J =6.57Hz,6H),2.11(s,3H),4.41(quin,J =6.57Hz,1H),5.96(s,1H),6.83(s,1H),7.09(ddd,J =8.02,5.12,3.03Hz,1H),7.40(1H),7.52-7.61(m,2H),7.91-8.16(m,2H),8.55(s,1H),10.17(brs,1H),13.64(brs,1H);HPLC Rt=2.35分鐘，MS(ESI):[M+H]+=386.1。
實例41b2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(67克，174毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(29.3克，191毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(700毫升)的溶液中加入N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(36.6克，191毫莫耳)並將溶液攪拌30分鐘。加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽(15.95克，191毫莫耳)並將反應再攪拌15分鐘，冷卻至0℃並逐滴加入二異丙基乙基胺(91毫升，521毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水(4000毫升)並用醋酸(20毫升)將溶液酸化。將溶液用2x2升醋酸乙酯萃取。將有機層用水(1升)、鹽水清洗並經由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(74克，164毫莫耳，94%產量，92%純度)分離為黃色泡沫。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.57Hz,6H) 2.10(s,3H) 3.71(s,3H) 4.39(quin,J =6.51Hz,1H) 5.93(s,1H) 6.66(s,1H) 7.08-7.19(m,1H) 7.49-7.64(m,3H) 7.98(s,1H) 8.50(s,1H) 9.50(s,1H) 11.93(s,1H).;HPLC Rt=2.13分鐘，MS(ESI):[M+H]+=415.1。
實例41a及41b產物之純化
將2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(173.3克，63.5% w/w,265.2毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(3.50升，20倍體積)中並加熱至約50℃。在此溶液中加入Si-硫醇(官能基化的矽膠)(87克，50%填充)。將混合物保持在約50℃經16-20小時。然後將Si-硫醇矽膠過濾去除。將濾餅用醋酸乙酯(2x各次200毫升)清洗並將過濾液合併。然後將合併的過濾液用pH 9.4之1M甲酸銨(5x各次1升)清洗，用水、鹽水清洗並經由硫酸鎂乾燥。將乾燥後的EtOAc過濾並蒸乾後得到黃色泡沫。將其在50-55℃乾燥約2小時至160克的恆重。將此物質在二氯甲烷(800毫升，5倍體積)中稠漿化，加熱至迴流後得到溶液，並過濾。將溶液冷卻至20-25℃。產物在冷卻時結晶。約2小時後，經由過濾收集產物並用二氯甲烷清洗。將白色固體在50-55℃乾燥14-16小時至恆重。2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(85.0克，204.9毫莫耳，77%總產量)分離為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.57Hz,6H),2.10(s,3H),3.70(s,3H),4.39(quin,J =6.57Hz,1H),5.92(s,1H),6.66(s,1H),7.02-7.24(m,1H),7.45-7.68(m,3H),7.98(s,1H),8.48(s,1H),9.49(br. s,1H),11.91(s,1H)。C18 HPLC RT=6.2分鐘(99.0%純度)。MS(ESI): 415.0[M+H]+ 。
將2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(235.2克總重量，228.0克測試法量，549.5毫莫耳)在醋酸乙酯(7.1升，30倍體積)中稠漿化。將混合物加熱至約50-55℃後得到渾濁的溶液。將渾濁的溶液過濾。在過濾的溶液中加入在乙醚中的2.0M HCl(210克，281毫升，1.02當量)歷經15-20分鐘。加入HCl時，觀察到白色稠漿。將其在室溫攪拌約16-20小時。經由過濾收集產物並用醋酸乙酯(2x各次500毫升)清洗。將溼餅在50-55℃/<5毫米汞柱乾燥16-20小時至恆重。2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺單鹽酸鹽(245.9克,544.7毫莫耳,96%產量)分離為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δppm 1.32(d,J =6.57Hz,6H),2.18(s,3H),3.70(s,3H),4.35-4.62(m,1H),6.12(br. s,1H),6.60(br. s,1H),7.19-7.41(m,1H),7.48-7.75(m,3H),8.09(s,1H),9.59-9.99(m,2H),11.98(br. s,1H)。C18 HPLC RT=6.1分鐘(99.6%純度)。MS(ESI):414.8[M+H]+ 。
實例422-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-乙基苄醯胺
在容器內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-乙基苄醯胺(100毫克,0.322毫莫耳)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.5毫克,0.484毫莫耳)、碳酸銫(315毫克,0.967毫莫耳)、1,4-二烷(5.0毫升)及THF(1.0毫升)。將反應混合物經由氮氣脫氣10分鐘。然後加入在少量1,4-二烷中的(±)-2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(40.1毫克,0.064毫莫耳)及醋酸鈀(II)(7.24毫克,0.032毫莫耳)。將容器密封並將反應混合物在160℃的微波爐中加熱40分鐘。使所得的懸浮液冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發至乾，並將粗反應混合物經由逆相HPLC純化後得到固體之標題化合物(45毫克,30%產量)。MS:M(C20 H23 ClN6 O)=398.89,(M+H)+ =399,401;1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.66(br.s.,1H),7.51(d,J =7.8Hz,1H),7.31-7.47(m,2H),6.96-7.17(m,1H),6.58(s,1H),6.19(t,J =5.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.01(q,10J =7.3Hz,2H),3.42-3.62(m,2H),2.24(s,3H),1.37(t,J =7.3Hz,3H),1.26(t,J =7.3Hz,3H)。
在表5中說明的2-({5-氯-2-(1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-乙基苄醯胺化合物是實質上根據實例42之方法從2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-乙基苄醯胺及胺基-吡唑製備。
中間物61-乙基-3-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
中間物6a) N-{1-乙基-3-[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺
將三氟醋酸五氟苯酯(497毫克，1.773毫莫耳)逐滴添加至(5-胺基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)醋酸(150毫克，0.887毫莫耳)及吡啶(0.143毫升，1.773毫莫耳)於DMF(3毫升)的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘並加入吡咯啶(0.220毫升，2.66毫莫耳)。將反應混合物在65℃攪拌40分鐘。將混合物冷卻並用水(5毫升)淬滅及用EtOAc(3x)萃取。將萃取液經由MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。使用RP-HPLC純化殘留物後得到產物(125毫克)。MS:(M+H)+ =318.8。1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 1.32(t,J =7.2Hz,3H),1.87-2.06(m,4H),3.46(t,J =6.8Hz,2H),3.53(t,J =6.8Hz,2H),3.66(s,2H),4.07(q,J =7.2Hz,2H),5.30(s,1H)。
中間物6b) 1-乙基-3-[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
在N-{1-乙基-3-[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺(120毫克，0.377毫莫耳)於甲醇(1.5毫升)的溶液中加入2M HCl(1毫升，0.377毫莫耳)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時並濃縮。將殘留物用飽和的NaHCO3 溶液中和化並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥後得到79毫克且不再純化而用在下一個反應。MS:(M+H)+ =222.8。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.18(t,J =7.2Hz,3H),1.70-1.85(m,4H),3.24(t,J =6.8Hz,2H),3.31(s,2H),3.43(t,J =6.8Hz,2H),3.78(q,J =7.2Hz,2H),5.11 10(s,1H)。
中間物6c)1-乙基-3-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
在1-乙基-3-[2-酮基-2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-胺(600毫克，1.784毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)用冰-水浴冷卻的溶液中逐滴加入2M LAH(1.0毫升，2.00毫莫耳)溶液，並將反應混合物在室溫攪拌5小時及在50℃攪拌30分鐘。將反應混合物依序用甲醇及水小心淬滅並濃縮。將殘留物用DCM/甲醇清洗5次。將萃取液濃縮並將殘留物在鹼性條件下用HPLC純化後得到220毫克產物。MS:(M+H)+ =208.7。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δppm 1.37(t,J =7.2Hz,3H),1.79(m,4H),2.56(m,4H),2.71(m,2H),3.42(m,2H),3.94(q,J =7.2Hz,2H),5.40(s,1H)。
實例462-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
在5-毫升微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺(100毫克，0.338毫莫耳)、1-乙基-3-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-吡唑-5-胺(70.3毫克，0.338毫莫耳)、碳酸銫(330毫克，1.013毫莫耳)及1,4-二烷(2毫升)，並經由氮氣氣泡脫氣15分鐘。加入醋酸鈀(II)(3.79毫克，0.017毫莫耳)及BINAP(21.03毫克，0.034毫莫耳)，並將反應混合物在微波條件下在170℃攪拌並加熱40分鐘。將反應混合物過濾並濃縮。將殘留物在鹼性條件下經由使用RP-HPLC(Gemini 5u C18(2) 110A,AXI. 50x30.00毫米：7.3分鐘操作，47毫升/分鐘，40% ACN/H2 O,0.1% NH4 OH至90% ACN/H2 O,0.1% NH4 OH在254毫微米用UV偵測)純化，得到標題化合物(62毫克)。MS:(M+H)+ =468.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.21(t,J =7.2Hz,3H),1.67(m,4H),2.45(m,4),2.60(m,4H),2.77(d,J =4.0Hz,3H),3.89(q,J =7.2Hz,2H),6.03(s,1H),6.74(s,1H),7.11(m,1H),7.49(m,1H),7.54(m,1H),7.71(d,J =7.2Hz,1H),8.00(s,1H)。
中間物72-胺基-N-甲氧基-苄醯胺
在N-羧胺基苯甲酸酐(40毫克，245.39毫莫耳，1當量)及o-甲基羥基胺鹽酸鹽(30.55毫克，368.09毫莫耳，1.5當量)於EtOH:H2 O(9:1)(1000毫升)的混合物中加入三乙胺(51.2毫升，368.09毫莫耳，1.5當量)並將所得的混合物迴流4小時。反應完成後，在減壓下將溶劑移除並將殘留物用水(500毫升)稀釋，用醋酸乙酯(3x250毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所得的固體化合物經由用乙醚及己烷清洗而純化後得到棕色固體之標題化合物(20克，49%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ3.67(s,3H),6.20-6.40(brs,2H),6.44-6.53(m,1H),6.70(d,1H,J =7.76Hz),7.10-7.19(m,1H),7.30(d,1H,J =7.6Hz),11.40(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =167.2。
中間物82-(2,5-二氯吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺(CR637-KS210635-027A1)
將2,5-二氯-4-碘-吡啶(40克，146.5毫莫耳，1當量)、2-胺基-N-甲氧基-苄醯胺(24.32克，146.5毫莫耳，1當量)及K3 PO4 (77.72克，366.2毫莫耳，2.5當量)於1,4-二烷(600毫升)中的混合物用N2 脫氣1小時。在其中加入Pd(OAc)2 (0.657克，2.93毫莫耳，0.02當量)、DPEPhos(6.31克，11.7毫莫耳，0.08當量)並再度用N2 脫氣15分鐘。將所得的混合物在110℃攪拌過夜。反應完成後，經由過濾收集固體物質，溶解在水(500毫升)中並用醋酸乙酯(5x200毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所得的固體化合物經由用己烷清洗而純化後得到黃色固體之標題化合物(40克，53%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ3.63(s,3H),7.06(s,1H),7.15-7.22(m,1H),7.48-7.57(m,2H),7.66-7.67(d,1H,J =7.48Hz),8.25(s,1H),10.66-11.45(brs,1H)。LC-MS[M+H]+ =312.3。
實例472-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
在5-毫升微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(200毫克，0.64毫莫耳)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(142毫克，1.28毫莫耳)、碳酸銫(626毫克，1.92毫莫耳)及二烷/THF(3:1毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(5.8毫克，0.03毫莫耳)及BINAP(40毫克，0.06毫莫耳)。將試管密封並將混合物在150℃的油浴中攪拌過夜。將深棕色溶液經由矽藻土過濾並蒸發。將其溶解在MeOH中並經由Acrodisc(Pall Corporation;www.pall.com)過濾並在製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將深棕色油狀殘留物溶解在DMF中並緩慢加入水。出現褐色沈澱物，過濾並在40℃的真空乾燥2小時後得到褐色固體之所要的產物(18毫克，7.3%)。LC-MS[M+H]+ =387.1,389.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.91(br. s.,1H),9.41(br. s.,1H),7.85-7.98(m,2H),7.49-7.59(m,3H),7.42(br. s.,1H),7.07-7.13(m,1H),6.50(br. s.,1H),3.69(d,J =10.36Hz,6H),2.11(s,3H)。
實例482-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(250毫克，0.8毫莫耳)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(187毫克，1.68毫莫耳)、碳酸銫(783毫克，2.4毫莫耳)及二烷/THF(3:1毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(9毫克，0.04毫莫耳)及BINAP(50毫克，0.08毫莫耳)。將混合物在140℃的微波爐內攪拌40分鐘。將其蒸發，將殘留物溶解在MeOH中並經由矽藻土及經由Acrodisc過濾，並使用製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將洗提份合併並蒸發。將乙醚加入殘留物中並出現褐色沈澱物。將其過濾並在40℃的真空乾燥2天後得到褐色固體之所要的產物(55毫克，18%)。LC-MS(ES) m/z=387.1,[M+H]+ =389.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.93(br. s.,1H) 9.51(br. s.,1H) 8.03(s,1H) 7.96(s,1H) 7.82(s,1H) 7.51-7.61(m,3H) 7.07-7.15(m,1H) 6.68(s,1H) 3.70(d,J =4.29Hz,6H) 2.07(s,3H)。
實例492-[(5-氯-2-{[4-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(100毫克，0.32毫莫耳)、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(93.6毫克，0.67毫莫耳)、碳酸銫(312.8毫克，0.96毫莫耳)及DMF(5毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(3.6毫克，0.016毫莫耳)及BINAP(19.9毫克，0.032毫莫耳)。將反應混合物在油浴中加熱6小時後在150℃的微波爐內加熱40分鐘。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在MeOH中。將其經由矽藻土及經由Acrodisc過濾，並使用製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將洗提份合併並蒸發。將棕色殘留物在DMF中稀釋並加入水。沈澱物產生。將其過濾並在40℃的真空乾燥6小時。LC-MS[M+H]+ =415.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.93(s,1H),9.48(br. s.,1H),8.23(S,1H),7.93(s,1H),7.58(d,J =7.83Hz,1H),7.50(d,J =3.79Hz,2H),7.24(s,1H),7.12(dt,J =7.83,4.17Hz,1H),6.40(br. s.,1H),4.33(dt,J =13.14,6.57Hz,1H),3.71(s,3H),1.78(s,3H),1.26(d,J =6.57Hz,6H)。
實例502-({5-氯-2-[(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡定基}胺基)-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(300毫克，0.96毫莫耳)、1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(253毫克，2.01毫莫耳)、碳酸銫(939毫克，2.88毫莫耳)及DMF(7毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(10.8毫克，0.05毫莫耳)及BINAP(59.8毫克,0.096毫莫耳)。將反應混合物在90℃的油浴中加熱5小時後在150℃的微波爐內加熱50分鐘。將其蒸發並將殘留物溶解在MeOH中，經由矽藻土及經由Acrodisc過濾，並使用製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將洗提份合併並蒸發。將棕色殘留物在DMF中稀釋並加入水。沈澱物產生。將其過濾並在40℃的真空乾燥5小時。LC-MS[M+H]+ =401.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.92(s,1H),9.48(br.s.,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.55(d,J =7.58Hz,1H),7.51(d,J =3.54Hz,2H),7.22(s,1H),7.09-7.16(m,1H),6.40(s,1H),3.85(q,J =7.33Hz,2H),3.71(s,3H),1.79(s,3H),1.21(t,J =7.20Hz,3H)。
實例512-[(5-氯-2-{[4-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(300毫克,0.96毫莫耳)、4-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-胺(309毫克,2.01毫莫耳)、碳酸銫(939毫克,2.88毫莫耳)及DMF(5毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(10.8毫克,0.05毫莫耳)及BINAP(59.8毫克,0.096毫莫耳)。將反應混合物在90℃的油浴中加熱5小時後在150℃的微波爐內加熱40分鐘。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在MeOH中。將其經由矽藻土及經由Acrodisc過濾，並使用製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將洗提份合併並蒸發。將棕色殘留物在DMF中稀釋並加入水。沈澱物產生。將其過濾並在40℃的真空乾燥5小時。LC-MS[M+H]+ =429.1。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.93(s,1H),9.48(br.s.,1H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J =7.33Hz,1H),7.44-7.51(m,2H),7.23(s,1H),7.08-7.16(m,1H),6.38(s,1H),3.70(s,3H),3.65(d,J =7.33Hz,2H),2.03(dt,J =13.71,6.92Hz,1H),1.77(s,3H),0.75(d,J =6.57Hz,6H)。
實例522-[(5-氯-2-{[3-(羥基甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
在微波試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(188毫克，0.602毫莫耳)、[5-胺基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(140毫克，0.90毫莫耳)、碳酸銫(589毫克，1.81毫莫耳)及DMF(5毫升)。將反應混合物在氮氣壓下脫氣10分鐘並加入醋酸鈀(II)(6.8毫克，0.03毫莫耳)及BINAP(37.5毫克，0.06毫莫耳)。將反應混合物在90℃的油浴中加熱5小時後在150℃的微波爐內加熱40分鐘。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在MeOH中。將其經由矽藻土及經由Acrodisc過濾，並使用製備級Agilent HPLC再純化(5至95%水：乙腈含0.1%甲酸)。將洗提份合併並蒸發。在棕色油性殘留物中加入EtOAc。然後將混合物加熱並逐滴加入己烷。超音波處理時產生淡黃色沈澱物。將其過濾並在40℃的真空乾燥12小時。LC-MS[M+H]+ =431.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.93(br. s.,1H),9.54(br. s.,1H),8.54(s,1H),7.96-8.01(m,1H),7.52-7.62(m,3H),7.11-7.16(m,1H),6.70(s,1H),6.10(s,1H),4.95(t,J =5.81Hz,1H),4.43(dt,J =13.14,6.57Hz,1H),4.33(d,J =5.56Hz,2H),3.71(s,3H),1.29(d,J =6.57Hz,6H)。
中間物92-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺1
將環丙基硼酸(0.38克，4.40毫莫耳，1.5當量)在甲苯(100毫升)中的溶液在50℃用N2 脫氣15分鐘。在其中加入Pd(PPh3 )4 (0.17克，0.15毫莫耳，0.05當量)及2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺(1克，2.93毫莫耳，1當量)並將所得的反應混合物再度脫氣30分鐘。在其中一次整份加入K3 PO4 (2.49克，11.72毫莫耳，4當量)在H2 O(4毫升)中的脫氣溶液並將所得的反應混合物迴流過夜。在減壓下將溶劑移除並將殘留物用水(100毫升)稀釋後用DCM(3x75毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到粗產物。將粗產物在矽膠(60-120篩目)上使用0.5% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化後得到淡黃色固體之標題化合物(0.480克，54%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.60-0.70(m,2H),0.95-1.05(m,2H),1.60-1.71(m,1H),2.76(d,3H,J =4.48Hz),7.09(s,1H),7.10-7.18(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.68-7.70(d,1H,J =7.64Hz),7.93(s,1H),8.60-8.70(m,1H),10.22(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =302.0。
實例532-[5-環丙基-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺
在10毫升微波試管內加入2-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺(0.075克，0.25毫莫耳，1當量)、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.030克,0.27毫莫耳,1.1當量)、Cs2 CO3 (0.23克，0.70毫莫耳，2.8當量)及1,4-二烷(4毫升)並將所得的混合物用N2 脫氣30分鐘。在其中加入Pd2 (dba)3 (0.008克，0.007毫莫耳，0.03當量)及xanthpos(0.009克，0.014毫莫耳，0.06當量)並將反應混合物再度用N2 脫氣15分鐘。將所得的反應混合物在110℃及150W的CEM微波爐中激發40分鐘。經由LCMS監視反應過程。反應完成後，經由過濾移除Cs2 CO3 並將過濾液在減壓下濃縮後得到粗產物。將粗產物在中性氧化鋁上使用0.1% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化。將如此所得的固體化合物用乙醚及戊烷清洗後得到黃色固體之標題化合物(16毫克，17%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.52-0.59(m,2H),0.89-0.99(m,2H),1.52-1.62(m,1H),2.05(s,3H),2.76-2.77(d,3H,J =4.44Hz),3.52(s,3H),5.96(s,1H),6.69(s,1H),7.01-7.05(t,1H,J =7.48Hz),7.42-7.45(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.64-7.66(d,1H,J =7.32Hz),7.72(s,1H),8.37(s,1H),8.55-8.65(brs,1H),9.96(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =377.2。
實例542-[5-環丙基-2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺
在10毫升微波試管內加入2-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺(0.075克,0.25毫莫耳,1當量)、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.035克,0.27毫莫耳,1.1當量)、Cs2 CO3 (0.23克,0.70毫莫耳,2.8當量)及1,4-二烷(3毫升)並將所得的混合物用N2 脫氣30分鐘。在此混合物中加入Pd2 (dba)3 (0.008克，0.007毫莫耳，0.03當量)及xanthpos(0.009克，0.015毫莫耳，0.06當量)並將反應混合物再度用N2 脫氣10分鐘。將所得的反應混合物在110℃及150W的CEM微波爐中激發45分鐘。經由LCMS監視反應過程。反應完成後，經由過濾移除Cs2 CO3 並將過濾液在減壓下濃縮後得到粗產物。將粗產物在中性氧化鋁上使用0.2% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化。將如此所得的固體化合物用乙醚及己烷清洗後得到白色固體之標題化合物(20毫克，20%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.50-0.62(m,2H),0.88-0.99(m,2H),1.15-1.28(m,3H),1.55-1.65(m,1H),2.07(s,3H),2.76-2.77(d,3H,J =4.36Hz),3.82-3.95(m,2H),5.95(s,1H),6.68(s,1H),6.99-7.10(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.50-7.55(m,1H)7.64-7.66(d,1H,J =7.6Hz),7.71(s,1H),8.30(s,1H),8.55-8.70(brs,1H),9.95(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =391.4。
中間物102-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺
將5-溴-2-氯-4-碘-吡啶(5克，15.72毫莫耳，1當量)、K3 PO4 (8.34克，39.3毫莫耳，2.5當量)及1,4-二烷(30毫升)之混合物用N2 脫氣1小時。在其中加入DPEPhos(0.67克，1.25毫莫耳，0.08當量)及Pd(OAc)2 (0.07克，0.31毫莫耳,0.02當量)並將此混合物再度用N2 脫氣30分鐘。將所得的混合物迴流過夜。反應完成後，在減壓下將溶劑移除並將殘留物用水(100毫升)稀釋並用5%MeOH-DCM(3x100毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到粗化合物。將其在矽膠(60-120篩目)上使用20%醋酸乙酯-己烷作為洗提液經由管柱層析法純化後得到灰色固體之標題化合物(3.5克,62%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ3.56(s,3H),6.88-6.98(m,1H),7.08(s,1H),7.17-7.25(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.82-7.90(m,1H),8.23(s,1H),12.86(brs,1H)。LC-MS[M+H]+ =356.30。
中間物112-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺
在密封試管內將甲苯(50毫升)在50℃用N2 脫氣15分鐘並在其中加入2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺(1.5克,4.21毫莫耳,1當量)、環丙基硼酸(1.4克,16.85毫莫耳,4當量)及Pd(PPh3 )4 (0.24克,0.21毫莫耳,0.05當量),將所得的混合物脫氣30分鐘。在其中加入NaBr(0.44克,4.33毫莫耳,1.03當量)及KF(0.8克,13.90毫莫耳,3.3當量)在H2 O(3毫升)中的溶液，再度用N2 脫氣15分鐘。將試管密封並將所得的混合物在100℃加熱24小時。完成反應後，使反應混合物在室溫冷卻，倒入水(100毫升)中並用甲苯(2x50毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗化合物經由用0.5% DCM-Et2 O清洗後得到淡黃色固體之標題化合物(0.7克，53%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.57-072(m,2H),0.97-1.10(m,2H),1.62-1.75(m,1H),3.68(s,3H),7.02(s,1H),7.11-7.20(m,1H),7.51-7.67(m,3H),7.94(s,1H),9.62(s,1H),11.92(brs,1H)。LC-MS[M+H]+ =318.2。
實例552-[5-環丙基-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-4-基胺基]-N-甲氧基苄醯胺
在10毫升微波試管內加入2-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺(0.075克，0.24毫莫耳，1當量)、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.05克，0.47毫莫耳，2當量)、Cs2 CO3 (0.23克，0.71毫莫耳，3當量)及1,4-二烷(3毫升)。將所得的混合物用N2 脫氣15分鐘。在其中加入Pd2 (dba)3 (0.015克，0.014毫莫耳，0.06當量)及xanthpos(0.03克，0.06毫莫耳，0.25當量)並將反應混合物再度用N2 脫氣30分鐘。將所得的反應混合物在120℃及150W的CEM微波爐中激發35分鐘。反應完成後，在減壓下將溶劑移除並將粗化合物在矽膠(100-200篩目)上使用1% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法且隨後經由製備級HPLC純化。將如此所得的固體化合物用乙醚及戊烷清洗後得到灰色固體之標題化合物(11毫克，12%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.52-0.60(m,2H),0.82-1.00(m,2H),1.50-1.62(m,1H),2.05(s,3H),3.52(s,3H),3.70(s,3H),5.96(s,1H),6.67(s,1H),6.98-7.10(m,1H),7.40-7.60(m,3H),7.73(s,1H),8.39(s,1H),9.46(s,1H),11.88(brs,1H)。LC-MS[M+H]+ =393.4。
實例562-[5-環丙基-2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-4-基胺基]-N-甲氧基苄醯胺
在10毫升微波試管內加入2-(2-氯-5-環丙基-吡啶-4-基胺基)-N-甲氧基-苄醯胺(0.075克，0.24毫莫耳，1當量)、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.05克，0.36毫莫耳，1.5當量)、Cs2 CO3 (0.23克，0.71毫莫耳，3當量)及1,4-二烷(3毫升)並將所得的混合物用N2 脫氣15分鐘。在其中加入Pd2 (dba)3 (0.014克，0.014毫莫耳，0.06當量)及xanthpos(0.03克，0.06毫莫耳，0.25當量)並將反應混合物再度用N2 脫氣10分鐘。將所得的反應混合物在120℃及150W的CEM微波爐中激發35分鐘。反應完成後，在減壓下將溶劑移除並將粗產物在矽膠(100-200篩目)上使用1% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化，隨後用乙醚及戊烷與DCM清洗後得到灰色固體之標題化合物(5毫克，5%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ0.50-0.60(m,2H),0.88-1.00(m,2H),1.15-1.27(m,3H),1.55-1.65(m,1H),2.07(s,3H),3.70(s,3H),3.80-3.95(5m,2H),5.95(s,1H),6.64(s,1H),6.90-7.10(m,1H),7.40-7.60(m,3H),7.72(s,1H),8.34(s,1H),9.47(s,1H),11.88(brs,1H)。LC-MS[M+H]+ =407.3。
中間物122-(2-氯-5-異丙烯基-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺
在試管內將異丙烯基硼酸頻那醇酯(3.31毫升，17.6毫莫耳，3當量)在甲苯(200毫升)中的溶液在50℃用N2 脫氣15分鐘。在其中加入Pd(PPh3 )4 (0.68克，0.59毫莫耳，0.1當量)及2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺(2克，5.87毫莫耳，1當量)。將此混合物再度用N2 脫氣30分鐘。將K3 PO4 (4.98克，23.48毫莫耳，4當量)在H2 O(8毫升)中的溶液一次整份添加至上述混合物中並將所得的混合物在110℃加熱過夜。完成反應後，使其冷卻至室溫並在減壓下將溶劑移除後得到粗產物。將其在矽膠(60-120篩目)上使用0.5% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化後得到灰色固體之標題化合物(0.8克，45%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ2.06(s,3H),2.73-2.74(d,3H,J =4.52Hz),5.14(s,1H),5.46(s,1H),7.04-7.15(m,2H),7.45-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.96(s,1H),8.60-8.72(brs,1H),9.87(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =302.2。
實例572-[2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-5-異丙烯基-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺
在10毫升微波試管內加入2-(2-氯-5-異丙烯基-吡啶-4-基胺基)-N-甲基-苄醯胺(0.075克，0.25毫莫耳，1當量)、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.055克，0.50毫莫耳，2當量)、Cs2 CO3 (0.24克，0.74毫莫耳，3當量)及1,4-二烷(3毫升)。將所得的混合物用N2 脫氣30分鐘。然後加入Pd2 (OAc)2 (0.015克，0.07毫莫耳，0.27當量)及BINAP(0.046克，0.074毫莫耳，0.3當量)並將混合物再度用N2 脫氣10分鐘。將所得的反應混合物在110℃及150W的CEM微波爐中激發45分鐘。經由LCMS監視反應過程。反應完成後，經由過濾將Cs2 CO3 移除並在減壓下將過濾液濃縮。將所得的粗產物在中性氧化鋁上使用0.2% MeOH-DCM作為洗提液經由管柱層析法純化。得到灰色固體之標題化合物(180毫克，48%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ2.02-2.10(m,6H),2.73-2.74(d,3H,J =4.48Hz),3.53(s,3H),5.05(s,1H),5.31(s,1H),5.97(s,1H),6.67(s,1H),6.90-7.05(m,1H),7.4-7.55(m,2H),7.61-7.63(d,1H,J =7.04Hz),7.76(s,1H),8.48(s,1H),8.54-8.67(brs,1H),9.61(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =377.4。
實例582-[2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-5-異丙基-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺
將2-[2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-5-異丙烯基-吡啶-4-基胺基]-N-甲基苄醯胺(0.13克，0.345毫莫耳，1當量)在乙醇(10毫升)中的溶液用N2 脫氣並在其中加入PtO2 (0.012克，0.052毫莫耳，0.15當量)。將所得的混合物在室溫及氣球H2 氣壓下攪拌10小時。反應完成後，將其經由矽藻土層過濾後用乙醇(10毫升)清洗。將過濾液在減壓下蒸發後得到固體殘留物，將其經由使用乙醚清洗而純化後得到灰色固體之標題化合物(80毫克，61%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ1.24-1.26(d,6H,J =6.76Hz),2.05(s,3H),2.75-2.76(d,3H,J =4.48Hz),2.89-3.10(m,1H),3.53(s,3H),5.96(s,1H),6.67(s,1H),6.85-7.10(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.65-7.67(d,1H,J =7.76Hz),7.86(s,1H),8.36(s,1H),8.60-8.70(brs,1H),9.89(s,1H)。LC-MS[M+H]+ =379.2。
實例592-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
在10毫升密封試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺(95毫克，0.321毫莫耳)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺(35.7毫克，0.321毫莫耳)、BINAP(20毫克，0.032毫莫耳)、碳酸銫(314毫克，0.964毫莫耳)及醋酸鈀(II)(7.21毫克，0.032毫莫耳)在1,4-二烷(5毫升)中的溶液。將反應容器密封並在150℃加熱1小時。使用製備級HPLC(0.1%甲酸，5至95%水：乙腈)純化反應混合物。將洗提份合併並蒸發。分離出黃色油之2-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺(16毫克，0.037毫莫耳，11.38%產量)。LCMS(M+H)+ =371.1;1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.17(s,3H),2.91(s,3H),3.78(s,3H),6.47(s,1H),7.13-7.24(m,1H),7.40(s,1H),7.46-7.57(m,2H),7.67(dd,J =7.83,1.26Hz,1H),7.82(s,1H)。
實例602-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺60a) 1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
在25毫升圓底燒瓶中加入在乙醇(10毫升)中的4-(甲氧基)-3-酮基丁腈(500毫克，4.42毫莫耳)、乙肼(655毫克，4.42毫莫耳)及2M HCl(2.210毫升，4.42毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物蒸發並分配在20毫升醋酸乙酯及20毫升1M Na2 CO3 之間。將有機層用鹽水清洗，過濾並蒸發後得到黃色油之1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(450毫克，2.465毫莫耳，55.8%產量)。此產物不再純化而用在下一個步驟。LCMS(M+H)+ =156.1;1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.20(t,J =7.20Hz,3H) 3.19(s,3H) 3.82(q,J =7.33Hz,2H) 4.11(s,2H) 5.11(s,2H) 5.22(s,1H)。
60b) 2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
實質上根據實例59之說明，但是使用1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(M+H)+ =415.1(M+H);1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.24(t,J =7.20Hz,3H),2.78(d,J =4.55Hz,3H),3.23(s,3H),3.95(q,J =7.07Hz,2H),4.25(s,2H),6.20(s,1H),6.77(s,1H),7.05-7.16(m,1H),7.44-7.60(m,2H),7.70(dd,J =7.83,1.26Hz,1H),8.01(s,1H),8.63(s,1H),8.69(q,J =4.29Hz,1H),10.12(s,1H)。
實例612-[(5-氯-2-{[3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺
61a) 3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺
在25毫升圓底燒瓶中加入在乙醇(10毫升)中的4-(乙氧基)-3-酮基丁腈(550毫克,4.33毫莫耳)、異丙肼鹽酸鹽(478毫克,4.33毫莫耳)及HCl(2.163毫升,4.33毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物蒸發，並分配在20毫升醋酸乙酯及20毫升1M Na2 CO3 之間。將有機層用鹽水清洗，過濾並蒸發。分離出黃色油之3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(520毫克,2.84毫莫耳,65.6%產量)。此產物不再純化而用在下一個步驟。1 H NMR(400MHz,DMsO-d 6 )δppm 1.09(t,J =7.07Hz,3H),1.26(d,J =6.57Hz,6H),3.40(q,J =6.91Hz,2H),4.16(s,2H),4.32(quin,J =6.57Hz,1H),5.06(s,2H),5.22(s,1H)。
61b) 2-[(5-氯-2-{[3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-甲基苄醯胺
實質上根據實例59之說明，但是使用3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(ES) m/z=443.1(M+H)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.21(t,J =7.07Hz,3H),1.40(d,J =6.82Hz,6H),2.91(s,3H),3.56(q,J =6.91Hz,2H),4.45(s,2H),4.53(quin,J =6.69Hz,1H),6.17(s,1H),6.60(s,1H),7.05-7.18(m,1H),7.40-7.56(m,2H) 7.62-7.70(m,1H) 7.92(s,1H)。
實例622-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺62a) 1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
在25毫升圓底燒瓶中加入在乙醇(10毫升)中的4-(乙氧基)-3-酮基丁腈(550毫克，4.33毫莫耳)、乙肼草酸鹽(641毫克，4.33毫莫耳)及HCl(2.163毫升，4.33毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物蒸發並分配在20毫升醋酸乙酯及20毫升1M Na2 CO3 之間。將有機層用鹽水清洗，過濾並蒸發後得到黃色油之1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(420毫克，2.234毫莫耳，51.6%產量)。此產物不再純化而用在下一個步驟。LCMS(M+H)+ =170.1;1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.08(t,J =6.95Hz,3H)1.19(t,J =7.07Hz,3H)3.37-3.43(m,2H)3.81(q,J =7.24Hz,2H)4.15(s,2H)5.09(s,2H)5.22(s,1H)。
62b)2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
實質上根據實例59之說明，但是使用1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺代替5-胺基-1-甲基-1H-吡唑而製備標題化合物。LCMS(M+H)+ =429.1(M+H);1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.21(t,J =7.07Hz,3H),1.34(t,J =7.33Hz,3H),2.91(s,3H),3.55(q,J =6.91Hz,2H),4.04(q,J =7.33Hz,2H),4.43(s,2H),6.22(s,1H),6.66(s,1H),7.10-7.20(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.66(dd,J =7.83,1.52Hz,1H),7.93.(s,1H)。
實例632-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-羥基-N-甲基苄醯胺
63a)2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苄腈
在50毫升試管內加入2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(738毫克，2.80毫莫耳)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(350毫克，2.80毫莫耳)、BINAP(696毫克，1.118毫莫耳)、碳酸銫(2733毫克，8.39毫莫耳)及醋酸鈀(II)(62.8毫克，0.280毫莫耳)在1,4-二烷(15毫升)中的溶液。將反應混合物在120℃加熱18小時。將固體過濾並丟棄且將溶液濃縮。然後將產物溶解在1M HCl(1毫升)中並用EtOAc萃取。將有機層丟棄。將水層用1M NaOH中和化(至pH 8)並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將固體溶解在20毫升EtOAc及20毫升水中並加入1毫升醋酸。將有機層分離，用鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。分離出橙色泡沫之2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苄腈(450毫克，1.275毫莫耳，45.6%產量)。此產物不再純化而用在下一個步驟。LCMS(M+H)+ =353.1;1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.19(t,J =7.20Hz,3H)1.91(s,3H)3.84(q,J =7.24Hz,2H)5.92(s,1H)6.03(s,1H)7.41(td,J =7.64,0.88Hz,1H)7.48(d,J =8.08Hz,1H)7.76(td,J =7.83,1.52Hz,1H)7.91(dd,J =7.83,1.52Hz,1H)7.96(s,1H)8.5(d,J =7.07Hz,1H)11.98(br. s.,1H)。
63b) 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸
在50毫升圓底燒瓶中加入在1,4-二烷(10毫升)中的2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苄腈(300毫克，0.850毫莫耳)及NaOH 1M溶液(10毫升，10.00毫莫耳)。將混合物在迴流下加熱18小時。加入醋酸乙酯(20毫升)並將液層分離-全部產物留在水層中。將水層用6N HCl中和化，並加入40毫升醋酸乙酯。將有機層分離，用鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。分離出灰色固體之2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸(220毫克，0.562毫莫耳，66.1%產量)。此產物不再純化而用在下一個步驟。LCMS(M+H)+ =372.1;1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.33(t,J =7.20Hz,4H),2.22(s,3H),4.00(q,J =7.33Hz,2H),6.01(s,1H),6.82(s,1H),7.06(td,J =7.52,1.14Hz,1H),7.39-7.49(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.87-7.94(m,1H),8.05(dd,J =7.83,1.52Hz,1H)。
63c) 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-羥基-N-甲基苄醯胺
將2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)苯甲酸(55毫克，0.148毫莫耳)、HOBT(22.65毫克，0.148毫莫耳)及EDC(28.4毫克，0.148毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)中的溶液在氮氣壓及室溫下攪拌30分鐘。在此溶液中加入N-甲基羥基胺(12.35毫克，0.148毫莫耳)並將溶液再攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至5℃並逐滴加入DIEA(0.052毫升，0.296毫莫耳)。添加後，將反應混合物在室溫攪拌過夜。使用製備及HPLC(0.1%甲酸，5至95%水：乙腈)純化反應混合物。將洗提份合併並蒸發。分離出白色固體之2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-羥基-N-甲基苄醯胺(16毫克，0.034毫莫耳，23.05%產量)。LCMS(M+H)+ =401.0;1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.30(t,J =7.20Hz,3H)2.19(s,3H)3.37(d,J =1.52Hz,3H)3.96(q,J =7.07Hz,2H)5.95(s,1H)6.32(s,1H)7.21-7.33(m,1H)7.42-7.53(m,2H)7.56(d,J =7.33Hz,1H)7.86(s,1H)。
實例642-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-(乙氧基)苄醯胺
實質上根據實例63之說明，但是使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽代替N-甲基羥基胺，製備標題化合物。LCMS(M+H)+ =415.1(M+H);1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.23-1.42(m,6H)2.21(s,3H)3.87-4.10(m,4H)5.99(s,1H)6.59(s,1H)7.11-7.28(m,1H)7.46-7.71(m,3H)7.92(s,1H)。
中間物136-氯-4-碘-菸鹼腈
在THF(100毫升)及己烷(40毫升)在氮氣壓下的混合物中加入DIPA(22.21毫升，158.78毫莫耳，1.1當量)。將混合物冷卻至-80℃並在其中逐滴加入n-BuLi(63.57毫升，158.78毫莫耳，1.1當量)。完成添加後，使所得的混合物溫熱並在-10℃攪拌15分鐘。將反應混合物再度冷卻至-80℃並逐滴加入6-氯-菸鹼腈(20克，144.35毫莫耳，1當量)在THF(100毫升)中的溶液。將所得的混合物在-80℃攪拌1小時。經1小時後，一次整份加入碘(43.96克，173.22毫莫耳，1.2當量)在THF(100毫升)中的溶液。反應完成後，用水(100毫升)將反應淬滅並用乙醚(6x100毫升)萃取。將合併的有機層用硫代硫酸鈉的飽和溶液(2x100毫升)清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮後得到粗產物。將粗化合物在矽膠(100-200篩目)上使用2%醋酸乙酯-己烷作為洗提液經由管柱層析法純化後得到淡黃色固體之標題化合物(15克,39%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ8.38(s,1H),8.79(s,1H)。LC-MS理論值C6 H2 ClIN2 (M+H) 264.90,實驗值264.9。
中間物142-(2-氯-5-氰基吡啶-4-基胺基)-N-甲基苄醯胺
將6氯-4-碘-菸鹼腈(14克,53.03毫莫耳,1當量)、2-胺基-N-甲氧基-苄醯胺(7.96克,53.03毫莫耳,1當量)及K3 PO4 (28.14克,132.57毫莫耳,2.5當量)在1,4-二烷(250毫升)中的混合物用N2 脫氣1小時。在此混合物中加入Pd(OAc)2 (0.238克,1.06毫莫耳,0.02當量)及DPEPhos(2.28克,4.24毫莫耳,0.08當量)。將所得的反應混合物N2 脫氣另15分鐘後將所得的反應混合物在110℃攪拌過夜。反應完成後，經由過濾收集固體物質，溶解在水(500毫升)中，並用醋酸乙酯(5x200毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到粗物質。將其在矽膠(60-120篩目)上使用在二氯甲烷中的0.2%甲醇系氨(10%氨在MeOH中)作為洗提液經由管柱層析法純化後得到淡黃色固體之標題化合物(9克,59%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ2.75(d,3H,J =4.56Hz),7.09(s,1H),7.25-7.35(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.72(d,1H,J =7.48Hz),8.56(s,1H),8.69-8.79(brs,1H),10.65(s,1H).LC-MS理論值C14 H11 ClN4 O(M+H) 287.06，實驗值286.9。
中間物155-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基-2-硝基苄醯胺3
將5-氟-N-甲基-2-硝基苄醯胺、1-(2-羥基乙基)六氫吡及Hunig氏鹼在20毫升DMF中的溶液在室溫攪拌經週末。將所得的混合物蒸發至乾，並將殘留物經由快速管柱SF40-150在2%-10% MeOH/CH2 Cl2 純化。產物在7%MeOH/CH2 Cl2 出現。MS(ES) m/e 309[M+H]。
中間物162-胺基-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺4
將5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基-2-硝基苄醯胺3在250毫升MeOH中的溶液在250毫升圓底燒瓶中在室溫及氫氣氣球下攪拌過夜。將所得的混合物過濾以去除Pd觸媒。在10%MeOH/CH2 Cl2 之TLC顯示不再有起始物質且是一個主要產物。將溶劑蒸發至乾，且殘留物不再純化而使用。MS(ES) m/e 279[M+H]。
實例652-({5-氰基-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺
實質上根據實例55之方法，使用中間物15及5-胺基-1,3-二甲基吡唑合成2-({5-氰基-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-N-甲基苄醯胺。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ2.08(d,3H),2.77(d,3H),3.53(s,3H),6.01(s,1H),6.59(s,1H),6.01(s,1H),7.18(t,1H),7.54(t,2H),7.72(d,1H),8.33(s,1H),8.71(d,1H),9.15(s,1H),10.33(s,1H)。LC-MS(M+H)+ =362.0。
實例662-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺6
在密封試管內加入在1,4-二烷中的2,5-二氯-4-碘吡啶、2-胺基-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺4及碳酸銫。將反應混合物經由氮氣脫氣10分鐘。同時在其中加入BINAP及醋酸鈀(II)並將反應混合物在120℃的油浴中加熱過夜。
在10%EtOAc/己烷之TLC顯示不再有2,5-二氯-4-碘吡啶。在10%MeOH/CH2 Cl2 之TLC顯示不再有2-胺基-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺。LCMS顯示反應有一個波峰其可能是所要的產物。當反應混合物溫度保持在約80℃時，將其過濾，並將固體用THF及CH3 CN清洗。將固體過濾，經由真空乾燥，並經由快速管柱1-8% MeOH/CH2 Cl2 純化，得到棕色油之所要的產物。MS(ES) m/e 426[M+2H]。
實例672-({5-氯-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺9
在密封試管內加入在1,4-二烷中的2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺6、1-乙基-1H-吡唑-5-胺及碳酸銫。將反應混合物經由氮氣脫氣10分鐘。同時在其中加入BINAP及醋酸鈀(II)並將反應混合物在160℃的微波爐中加熱40分鐘。LCMS顯示反應有一個波峰其可能是所要的產物。將溶劑蒸發至乾，並將殘留物經由HPLC純化後得到所要的產物。MS(ES) m/e 500[M+H]。
實例682-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺
在密封試管內加入在1,4-二烷中的2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-5-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡基]-N-甲基苄醯胺6、1-乙基-1H-吡唑-5-胺及碳酸銫。將反應混合物經由氮氣脫氣10分鐘。同時在其中加入BINAP及醋酸鈀(II)並將反應混合物在160℃的微波爐中加熱40分鐘。LCMS顯示反應有一個波峰其可能是所要的產物。將溶劑蒸發至乾，並將殘留物經由HPLC純化後得到產物。MS(ES) m/e 500[M+H]。
實例694-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
步驟1：在2,5-二氯-4-碘吡啶(4.5克，16.43毫莫耳)、2-胺基-4-氯苄腈(2.507克，16.43毫莫耳)及三聚磷酸鉀(10.46克，49.3毫莫耳)於1,4-二烷(60毫升)的脫氣溶液中，在氮氣及室溫下加入DPEPhos(0.708克，1.314毫莫耳)及醋酸鈀(0.148克，0.657毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將反應混合物過濾。將溶液蒸發。加入乙醚(50毫升)並將形成的固體過濾。分離出橙色固體之4-氯-2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(2.8克，9.38毫莫耳，57.1%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 6.70(s,1H),7.53(dd,J =8.34,2.02Hz,1H),7.65(d,J =2.02Hz,1H),7.95(d,J =8.34Hz,1H),8.28(s,1H),9.12(br. s.,1H);HPLC Rt=3.50分鐘，MS(ESI): 298.0,300.0[M+H]+ 。
步驟2：將4-氯-2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(1.305克，9.38毫莫耳)及碳酸銫(9.17克，28.1毫莫耳)在1,4-二烷(40毫升)中的溶液脫氣。依序加入DPEPhos(0.404克，0.750毫莫耳)及醋酸鈀(0.084克，0.375毫莫耳)，並將懸浮液迴流過夜。將固體過濾，將反應混合物蒸發。將黑色油在矽膠上經由快速管柱層析法純化(5%EtOAc:DCM)。將合併的洗提份蒸發。將所得的油溶解在二烷(20毫升)中並加入氫氧化鈉(20毫升，20.00毫莫耳)，並將反應混合物迴流過夜。將。將液層分離並將有機層用20毫升1M NaOH清洗。將水層合併並用EtOAc清洗。將合併的有機層用水、鹽水清洗並經由MgSO4 乾燥並過濾。將溶液蒸發，懸浮在乙腈中並過濾。分離出黃色固體之4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(260毫克，0.619毫莫耳，6.60%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(d,J =6.57Hz,6H),1.91(s,1H),2.13(s,3H),4.43(quin,J =6.57Hz,1H),5.97(s,1H),6.78(s,1H),7.05(dd,J =8.46,1.89Hz,1H),7.48(d,J =1.77Hz,1H),7.96(d,J =8.34Hz,1H),8.03(s,1H),8.61(s,1H);HPLC Rt=2.70分鐘，MS(ESI): 420.1,422.0[M+H]+ 。
步驟3：在4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(260毫克，0.619毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20毫升)的溶液中加入HOBT(114毫克，0.742毫莫耳)及EDC(142毫克，0.742毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲氧基胺鹽酸鹽(62.0毫克，0.742毫莫耳)，經30分鐘後將溶液冷卻至0℃並加入DIEA(0.323毫升，1.856毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌經週末。依序加入水(100毫升)及醋酸(1毫升)並將反應混合物用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層用2x50毫升飽和的KHCO3 、鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並蒸發。將殘留的黃色油在矽膠上使用DCM:EtOAc(10%至100%)經由快速管柱層析法純化。分離出白色泡沫之4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(85毫克，0.180毫莫耳，29.1%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.57Hz,6H),2.12(s,3H),3.70(s,3H),4.41(quin,J =6.57Hz,1H),5.95(s,1H),6.66(s,1H),7.01-7.39(m,1H),7.55-7.88(m,2H),8.02(s,1H),8.60(s,1H),9.76(br. s.,1H),12.01(br. s.,1H);HPLC Rt=2.50分鐘，MS(ESI): 449.0,451.1[M+H]+ 。
實例704-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺
步驟1：在2,5-二氯-4-碘吡啶(4.5克，16.43毫莫耳)、2-胺基-5-氯苄腈(2.507克，16.43毫莫耳)及三聚磷酸鉀(10.46克，49.3毫莫耳)於1,4-二烷(60毫升)的脫氣溶液中，在氮氣及室溫下加入DPEPhos(0.708克，1.314毫莫耳)及醋酸鈀(0.148克，0.657毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將反應混合物過濾。將溶液蒸發。加入乙醚(50毫升)並將形成的固體過濾。分離出橙色固體之5-氯-2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(1.8克，5.43毫莫耳，33.0%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 6.63(s,1H),7.52(d,J =8.59Hz,1H),7.81(dd,J =8.59,2.53Hz,1H),8.09(d,J =2.53Hz,1H),8.24(s,1H) 9.06(br. s.,1H);HPLC Rt=3.53分鐘，MS(ESI): 298.0,299.9[M+H]+ 。
步驟2：在5-氯-2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]苄腈(1.8克，6.03毫莫耳)及3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(0.839克，6.03毫莫耳)於1,4-二烷(40毫升)的溶液中加入碳酸銫(5.89克，18.09毫莫耳)並將反應混合物脫氣。依序加入DPEPhos(0.260克，0.482毫莫耳)及醋酸鈀(0.054克，0.241毫莫耳)，並將反應混合物加熱至迴流過夜。然後將懸浮液過濾。將二烷蒸發。將固體分配在1M HCl及醋酸乙酯之間。將液層分離，並將有機層丟棄。將含HCl的層中和化並用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。分離出黃色固體之5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苄腈(850毫克，2.118毫莫耳，35.1%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.25(d,J =6.57Hz,6H),2.09(s,30 3H),4.35(quin,J =6.57Hz,1H),5.89(s,1H),6.03(s,1H),7.46(d,J =8.84Hz,1H),7.81(dd,J =8.72,2.65Hz,1H),7.96(s,1H),8.11(d,J =2.53Hz,1H),8.42(s,1H),8.54(s,1H);HPLC Rt=2.60分鐘，MS(ESI): 400.8,403.1[M+H]+ 。
步驟3：將5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苄腈(850毫克，2.118毫莫耳)在1M氫氧化鈉(20毫升，20.00毫莫耳)及1,4-二烷(20毫升)中的溶液迴流過夜。加入醋酸乙酯並將液層分離。將有機層用1M NaOH(40毫升)清洗。將合併的水層用醋酸乙酯清洗。將有機層合併，蒸發，溶解在MeOH中並再度蒸發。分離出黃色固體之5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(800毫克，1.903毫莫耳，90%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(d,J =6.57Hz,6H),2.12(s,3H),4.40(quin,J =6.51Hz,1H),5.97(s,1H),6.79(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.94(d,J =2.27Hz,1H),8.04(s,1H),8.58(s,1H),9.94(br. s.,1H),13.97(br. s.,1H);HPLC 15 Rt=2.65分鐘，MS(ESI): 420.2,421.1[M+H]+ 。
步驟4：在5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]苯甲酸(830毫克，0.975毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)的溶液中加入HOBT(363毫克，2.370毫莫耳)及EDC(454毫克，2.370毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲氧基胺鹽酸鹽(198毫克，2.370毫莫耳)，經30分鐘後將溶液冷卻至0℃。加入DIEA(1.032毫升，5.92毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌經週末。依序加入水(100毫升)及醋酸(1毫升)並將反應混合物用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層用2x50毫升飽和的KHCO3 、鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並蒸發。將產物在矽膠上使用EtOAc:DCM(10%至100%)經由快速管柱層析法純化。分離出白色泡沫之5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺(250毫克，0.529毫莫耳，26.8%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.57Hz,6H),2.11(s,3H),3.71(s,3H),4.20-4.55(m,1H),5.94(s,1H),6.63(s,1H),7.59(s,2H),7.67(s,1H),7.99(s,1H),8.50(s,1H),9.43(br. s.,1H),12.03(br. s.,1H);HPLC Rt=2.46分鐘，MS(ESI): 449.1,451.1[M+H]+ 。
實例712-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
步驟1：在2,5-二氯-4-碘吡啶(8克，29.2毫莫耳)、2-胺基-5-氟苄腈(3.98克，29.2毫莫耳)及三聚磷酸鉀(18.60克，88毫莫耳)於1,4-二烷(100毫升)的脫氣溶液中，在氮氣及室溫下加入DPEPhos(1.258克，2.337毫莫耳)及醋酸鈀(0.262克，1.168毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將反應混合物過濾。將溶液蒸發。加入乙醚(50毫升)並將固體過濾。分離出橙色固體之2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-5-氟苄腈(7.09克，25.1毫莫耳，86%產量)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 6.44(s,1H) 7.46-7.58(m,2H) 7.66(dd,J =8.08,2.78Hz,1H) 8.08(s,1H);HPLC Rt=3.23分鐘，MS(ESI): 382.0,384.19[M+H]+ 。
步驟2：在2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)胺基]-5-氟苄腈(7.09克，25.1毫莫耳)及3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(3.5克，25.1毫莫耳)於1,4-二烷(100毫升)的溶液中加入碳酸銫(24.58克，75毫莫耳)並將反應混合物脫氣。依序加入DPEPhos(1.083克，2.012毫莫耳)及醋酸鈀(0.226克，1.006毫莫耳)，並將反應混合物加熱至迴流過夜。然後將懸浮液過濾。將二烷蒸發。將固體在矽膠上經由快速管柱層析法純化(10% DCM:EtOAc)。收集洗提份並蒸發。將黃色油溶解在乙醚中，超音波處理並過濾。分離出白色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟苄腈(1.3克，3.21毫莫耳，12.76%產量)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 1.35(d,J =6.82Hz,6H),2.20(s,3H),4.43(quin,J =6.69Hz,1H),5.82(s,1H),5.89(s,1H),7.47-7.57(m,2H),7.61-7.74(m,1H),7.88(s,1H);HPLC Rt=2.40分鐘，MS(ESI): 385.2[M+H]+ 。
步驟3：將2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟苄腈(1.3克，3.38毫莫耳)在1M氫氧化鈉(10毫升，10.00毫莫耳)及1,4-二烷(10毫升)中的溶液迴流過夜。加入醋酸乙酯並將液層分離。將有機層用1M NaOH(40毫升)清洗。將合併的水層用醋酸乙酯清洗並用醋酸中和化。經由過濾將產物分離。分離出黃色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟苯甲酸(1.1克，2.72毫莫耳，27.2%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.57Hz,6H),2.11(s,3H),4.39(quin,J =6.57Hz,1H),5.95(s,1H),6.70(s,1H),7.51(td,J =8.40,3.16Hz,1H),7.61(dd,J =9.09,4.80Hz,1H),7.72(dd,J =9.22,3.16Hz,1H),8.00(s,1H),8.53(s,1H),9.66(br. s.,1H),13.88(br. s.,1H);HPLC Rt=2.44分鐘，MS(ESI): 404.3[M+H]+ 。
步驟4：在2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟苯甲酸(1128毫克，2.79毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20毫升)的溶液中加入HOBT(513毫克，3.35毫莫耳)及EDC(643毫克，3.35毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲氧基胺鹽酸鹽(280毫克，3.35毫莫耳)，經30分鐘後將溶液冷卻至0℃。加入DIEA(1.460毫升，8.38毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。依序加入水(100毫升)及醋酸(1毫升)並將反應混合物用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層用2x50毫升飽和的KHCO3 、鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並蒸發。將所得的油懸浮在二氯甲烷中並過濾。分離出白色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-5-氟-N-(甲氧基)苄醯胺(620毫克，1.361毫莫耳，48.7%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.26(d,J =6.57Hz,6H),2.10(s,3H),3.69(s,3H),4.38(quin,J =6.57Hz,1H),5.92(s,1H),6.50(s,1H),7.41-7.52(m,2H),7.58(dd,J =8.72,4.67Hz,1H),7.96(s,1H),8.46(s,1H),9.10(s,1H),11.95(s,1H);HPLC Rt=2.24分鐘，MS(ESI): 433.4[M+H]+ 。
實例722-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
步驟1：在2,5-二氯-4-碘吡啶(8克，29.2毫莫耳)、2-胺基-3-氟苄腈(3.98克，29.2毫莫耳)及三聚磷酸鉀(18.60克，88毫莫耳)於1,4-二烷(60毫升)的脫氣溶液中，在氮氣及室溫下加入DPEPhos(1.258克，2.337毫莫耳)及醋酸鈀(0.262克，1.168毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將反應混合物過濾。加入3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(4.07克，29.2毫莫耳)及碳酸銫(28.6克，88毫莫耳)。將反應混合物脫氣並加入醋酸鈀(0.262克，1.168毫莫耳)及DPEPhos(1.258克，2.337毫莫耳)。將反應混合物迴流過夜。將反應混合物過濾並將固體溶解在水中，加熱至50℃並攪拌10分鐘，然後再度過濾。分離出橙色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟苄腈(6克，15.59毫莫耳，53.4%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.23(d,J =6.57Hz,6H),2.07(s,3H),4.32(quin,J =6.57Hz,1H),5.64(d,J =2.02Hz,1H),5.83(s,1H),7.39-7.58(m,1H),7.63-7.82(m,2H),7.88(s,1H),8.26(br. s.,1H),8.41(br. s.,1H);HPLC Rt=2.35分鐘，MS(ESI): 385.0[M+H]+ 。
步驟2：將2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟苄腈(4.5克，11.69毫莫耳)於1M氫氧化鈉(10毫升，10.00毫莫耳)及1,4-二烷(10毫升)中的溶液迴流過夜。加入醋酸乙酯並將液層分離。將有機層用1M NaOH(40毫升)清洗。將合併的水層用醋酸乙酯清洗，並用醋酸中和化。將固體過濾。分離出黃色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟苯甲酸(3.2克，7.53毫莫耳，75%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.24(d,J =6.57Hz,6H),2.09(s,3H),4.34(quin,J =6.57Hz,1H),5.86(s,1H),5.91(d,J =5.81Hz,1H),7.35(td,J =8.02,4.93Hz,1H),7.54-7.65(m,1H),7.81(d,J =7.58Hz,1H),7.94(s,1H),8.45(s,1H),8.88(br. s.,1H),13.74(br. s.,1H);HPLC Rt=2.36分鐘，MS(ESI): 404.3[M+H]+ 。
步驟3：在2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟苯甲酸(3.2克，7.92毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50毫升)的溶液中加入HOBT(1.456克，9.51毫莫耳)及EDC(1.823克，9.51毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲氧基胺鹽酸鹽(0.794克，9.51毫莫耳)。經30分鐘後將反應溶液冷卻至0℃並加入DIEA(4.14毫升，23.77毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。依序加入水(100毫升)及醋酸(1毫升)並將反應混合物用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層用2x50毫升飽和的KHCO3 、鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並蒸發。將油懸浮在二氯甲烷中並過濾。分離出白色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺(1.1克，2.414毫莫耳，30.5%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.24(d,J =6.57Hz,6H),2.08(s,3H),3.68(s,3H),4.33(quin,J =6.57Hz,1H),5.83(d,J =5.05Hz,1H),5.84(s,1H),7.30-7.49(m,2H),7.49-7.63(m,1H),7.92(s,1H),8.41(d,J =4.29Hz,2H),11.85(s,1H);HPLC Rt=2.18分鐘，MS(ESI): 433.3[M+H]+ 。
實例732-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
步驟1：在2,5-二氯-4-碘吡啶(5克，18.26毫莫耳)、2-胺基-4-氟苄腈(2.485克，18.26毫莫耳)及三聚磷酸鉀(11.63克，54.8毫莫耳)於1,4-二烷(60毫升)的脫氣溶液中，在氮氣及室溫下加入DPEPhos(0.787克，1.460毫莫耳)及醋酸鈀(0.164克，0.730毫莫耳)。將反應混合物在迴流下攪拌18小時。將反應混合物過濾。加入3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(2.54克，18.26毫莫耳)及碳酸銫(17.84克，54.8毫莫耳)。將反應混合物脫氣並加入醋酸鈀(0.164克，0.730毫莫耳)及DPEPhos(0.787克，1.460毫莫耳)。將反應混合物迴流過夜。將反應混合物過濾。加入NaOH(60毫升，60.0毫莫耳)並將反應混合物迴流過夜。加入醋酸乙酯並將液層分離。將合併的有機層用1M NaOH(40毫升)清洗。將合併的水層用醋酸乙酯清洗，並用醋酸中和化。經由過濾分離出黃色固體之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟苯甲酸(2.5克，6.19毫莫耳，33.9%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.29(d,J =6.57Hz,6H),2.12(s,3H),4.43(quin,J =6.57Hz,1H),5.99(s,1H),6.86(s,1H),6.87-6.93(m,1H),7.34(dd,J =11.62,2.53Hz,1H),8.03-8.10(m,2H),8.62(s,1H),10.65(br. s.,1H);HPLC Rt=2.57分鐘，MS(ESI): 404.2[M+H]+ 。
步驟2：在2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟苯甲酸(2.5克，6.19毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50毫升)的溶液中加入HOBT(1.138克，7.43毫莫耳)及EDC(1.424克，7.43毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。在此溶液中加入O-甲氧基胺鹽酸鹽(0.620克，7.43毫莫耳)且經30分鐘後將反應溶液冷卻至0℃。加入DIEA(3.23毫升，18.57毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。依序加入水(100毫升)及醋酸(1毫升)並將反應混合物用2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層用2x50毫升飽和的KHCO3 、鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並蒸發。將所得的油在矽膠上經由快速管柱層析法(2:1 DCM:EtOAc)純化。分離出黃色泡沫之2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺(1.1克，2.414毫莫耳，30.5%產量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(d,J =6.57Hz,6H),2.11(s,3H),3.71(s,3H),4.41(quin,J =6.51Hz,1H),5.97(s,1H),6.74(s,1H),6.87-7.06(m,1H),7.39(dd,J =11.37,2.53Hz,1H),7.66(dd,J =8.46,6.69Hz,1H),8.03(s,1H),8.57(s,1H),9.96(br. s.,1H),11.98(br. s.,1H);HPLC Rt=2.36分鐘，MS(ESI): 433.3[M+H]+ 。
實例74實質上根據實例8之方法，從2,5-二氯-4-碘吡啶或2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶及適當取代的5-胺基吡唑開始，可以製備下面的化合物。
74(a). 2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(b). 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(c). 2-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(d). 2-{[2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(e). 2-{[2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(f). 2-{[2-{[1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-氯-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(g). 3-氟-2-{[2-{[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-氯-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
74(h). 2-{[2-{[1-乙基-3-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-氯-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(i). 3-氟-2-{[2-{[3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-氯-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
74(j). 2-{[2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)-5-氯-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(k). 2-{[2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}胺基)-5-氯-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(l). 2-({5-氯-2-[(3-{[乙基(甲基)胺基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(m). 2-{[5-氯-2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(n). 2-{[2-{[1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(o). 3-氟-2-{[2-{[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
74(p). 2-{[2-{[1-乙基-3-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
74(q). 3-氟-2-{[2-{[3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-N-甲基苄醯胺
74(r). 2-{[2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-甲基苄醯胺
實例75
實質上根據實例72之方法，使用適當取代的5-胺基吡唑，可以製備下面的化合物。
75(a). 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
75(b). 2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
75(c). 2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
75(d). 2-[(5-氯-2-{[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
75(e). 2-{[5-氯-2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
75(f). 2-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-3-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
實例76
實質上根據實例41a或41b之方法，使用3-[(二甲胺基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-胺，可以製備下面的化合物。
2-{[5-氯-2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-N-(甲氧基)苄醯胺
實例77
實質上根據實例73之方法，使用適當取代的5-胺基吡唑，可以製備下面的化合物。
77(a). 2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(b). 2-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(c). 2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(d). 2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(e). 2-[(5-氯-2-{[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(f). 2-{[5-氯-2-({3-[(二甲胺基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}胺基)-4-吡啶基]胺基}-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺
77(g). 2-({5-氯-2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基}胺基)-4-氟-N-(甲氧基)苄醯胺

Claims (17)

  1. 一種化合物，其為2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺，或其醫藥可接受鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-4-吡啶基)胺基]-N-(甲氧基)苄醯胺。
  3. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受的載劑。
  4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物為片劑型式。
  5. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第2項之化合物以及藥學上可接受的載劑。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該組成物為片劑型式。
  7. 一種製備含藥學上可接受載劑以及根據申請專利範圍第1項之化合物之醫藥組成物的方法，該方法包含混合該申請專利範圍第1項之化合物與藥學上可接受的載劑。
  8. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物於製備醫藥品之用途，該醫藥品用於抑制哺乳動物之FAK(黏着斑激酶；Focal Adhesion Kinase)活性。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該哺乳動物為人類。
  10. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物於製備治療或減小癌症嚴重性之醫藥品之用途。
  11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該癌症選自：皮膚癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、睪丸癌、腦星形細胞瘤、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭及頸瘤、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肉瘤、淋巴瘤、間皮瘤、胃腸道癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、腎癌、膀胱及尿道癌、肝癌、骨癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、多形性膠質母細胞瘤、脊髓瘤、子宮癌、鱗狀細胞癌及血癌。
  12. 一種下式化合物，
  13. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第12項之化合物以及藥學上可接受的載劑。
  14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該組成物為片劑型式。
  15. 一種根據申請專利範圍第12項之化合物於製備治療或減小癌症嚴重性之醫藥品之用途。
  16. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該癌症選自：皮膚癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、睪丸癌、腦星形細胞瘤、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭及頸瘤、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肉瘤、淋巴瘤、間皮瘤、胃腸道癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、腎癌、膀胱及尿道癌、肝癌、骨癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、多形性膠質母細胞瘤、脊髓瘤、子宮癌、鱗狀細胞癌及血癌。
  17. 一種製備含藥學上可接受載劑以及根據申請專利範圍第12項之化合物之醫藥組成物的方法，該方法包含混合該申請專利範圍第12項之化合物與藥學上可接受的載劑。
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