TWI452038B - ３-〔５-（２-氟苯基）-〔1, 2, 4〕二唑-３-基〕-苯甲酸之結晶型 - Google Patents
３-〔５-（２-氟苯基）-〔1, 2, 4〕二唑-３-基〕-苯甲酸之結晶型 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於化合物3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之結晶型、包含該等結晶型之醫藥劑型及組合物、製造結晶型之方法及其用以治療、預防或控制藉由調控轉譯提前終止或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病的方法。
如2006年1月31日頒予之美國專利第6,992,096 B2號(其以全文引用的方式併入本文中)中所述，1,2,4－二唑化合物適用於治療、預防或控制藉由調控轉譯提前終止或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病。一種此類化合物為3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸。
在醫藥技術中已知，化合物之固體形式(諸如鹽，結晶型，例如多晶型)可影響(例如)化合物之溶解度、穩定性、流動性、可折性(fractability)及壓縮性以及基於該化合物之藥品的安全性及功效(例如，參見，Knapman,K.Modern Drug Discoveries
,2000：53)。單一藥品之固體形式對相應藥品之安全性及功效具有如此關鍵的潛在影響，故美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)要求識別及控制固體形式，例如美國市售之每種藥品中所用的每種化合物的結晶型。因此，新穎1,2,4－二唑苯甲酸結晶型可進一步用於研發治療、預防或控制藉由調控轉譯提前終止或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病的調配物。本發明提供此等新穎結晶型，例如3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之結晶型。
在本申請案之第2部分(即，[先前技術])中對任何參考文獻之引用不應理解為承認此參考文獻為本申請案之先前技術。
本發明提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之新穎結晶型，其具有以下化學結構(I)：
詳言之，如2006年1月31日頒予之美國專利第6,992,096B2號(其以全文引用的方式併入本文中)中所述，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之結晶型適用於治療、預防或控制藉由調控轉譯提前終止或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病。另外，本發明提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之一種結晶型，其大體上為純的，亦即其純度大於約90%。
本發明之某些實施例提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之結晶型及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑的醫藥劑型及組合物。本發明另外提供其用於治療、預防或控制藉由調控轉譯提前終止或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病的方法。在某些實施例中，本發明提供製造、分離及/或表徵本發明之結晶型的方法。本發明之結晶型適合用作製備適用於動物或人類之調配物的活性醫藥成份。因此，本發明涵蓋此等結晶型用作最終藥品之用途。本發明之結晶型及最終藥品適用於(例如)治療、預防或控制本文所述之疾病。
相當於如下所述及本文所主張結晶型之結晶型可證明類似的、但不完全相同的在合理誤差範圍內之分析特性，其視熟習此項技術者已知或報導於文獻中之測試條件、純度、設備及其他常見變數而定。用於本文之術語"結晶"及相關術語，在用以描述物質、組份或產物時，意謂物質、組份或產物藉由X射線繞射、顯微鏡術、極化顯微鏡術或熟習此項技術者已知之其他已知分析程序來測定時大體上為結晶體。例如，參見，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版
，Mack Publishing，Easton PA,173(1990)；The United States Pharmacopeia，第23版
，1843－1844(1995)。
因此，熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離本發明之範疇及精神的情況下可在本發明中做出各種修改及變化。基於本文中所揭示之本發明之說明書及實施，熟習此項技術者將顯而易見本發明之其他實施例。申請者意欲將說明書及實例視為例示性，而非限制範疇。
本發明之結晶型可使用單晶資料、粉末X射線繞射(PXRD)、差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)來表徵。應瞭解本文所描述及主張之數值為近似的。值之偏差可能來自於設備校正、設備誤差、材料純度、晶粒大小及試樣大小以及其他因素。另外，雖然獲得相同結果，但仍可能存在偏差。舉例而言，X射線繞射值一般精確至±0.2度以內，且X射線繞射圖中的強度(包括相對強度)可能視所用量測條件而波動。類似地，DSC結果通常精確至約2℃以內。因此，應瞭解，本發明之結晶型並不限制於提供與本文所揭示附圖中所述表徵圖完全一致之表徵圖(亦即，PXRD、DSC及TGA中之一或多者)的結晶型。任何提供與附圖中所述彼等表徵圖大體上相同之表徵圖的結晶型係屬於本發明之範疇。確定大體上相同之表徵圖的能力係在一般熟習此項技術者之範圍內。
藉由參考以下詳細描述及說明性實例(其意欲為例示非限制性實施例)，可更充分理解本文提供之實施例。
3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之製備方法係描述於2006年1月31日頒予之美國專利第6,992,096 B2號及2007年9月9日申請之美國專利申請案第11/899,813號中，該兩者均以全文引用的方式併入本文中。
3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4] 二唑－3－基]－苯甲酸之形式A
在一實施例中，本發明提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A結晶型。在某些實施例中，形式A可藉由自各種溶劑結晶而獲得，該等溶劑包括(但不限於)甲醇、第三丁醇(t－BuOH)、1－丁醇(1－BuOH)、乙腈、異丙醇(IPA)、異丙醚，二甲基甲醯胺、庚烷、乙酸異丙酯(IPOAc)、甲苯及/或水。圖1
提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之代表性XRPD圖。在某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A具有大體上類似於圖1
中所展示圖之XRPD圖。
圖2
展示3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之代表性熱特性。呈現於圖2
中之代表性DSC熱分析圖顯示具有在約244℃之峰值溫度之吸熱現象。亦呈現於圖2
中之代表性TGA熱分析圖顯示自約33℃加熱至約205℃後即具有小於約1%試樣總質量之質量損失。此等熱資料表明3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A在晶格中並未含有實質量之水或溶劑。在某些實施例中，形式A顯示開始於約212℃之TGA重量損失現象，其對應於熔融前之昇華。
自3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之代表性單晶獲得單晶X射線繞射(XRD)晶體結構。使用在約150 K收集之XRD資料，獲得以下單位晶胞參數：a＝24.2240(10)；b＝3.74640(10)；c＝27.4678(13)；α＝90°；β＝92.9938(15)°；γ＝90°；V
＝2489.38(17) 3
。圖9
提供沿晶軸b向下觀察，形式A之單晶XRD結構的晶體堆積圖。使用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus,W.；Nolze,G.Federal Institute for Materials Research and Testing,Berlin Germany,EU,1999)及來自單晶資料之原子座標、空間群及單位晶胞參數來產生Cu放射線之模擬XRPD圖。圖10
提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之模擬XRPD圖。
在某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A特徵在於當經受特定加工條件時具有物理穩定性。在某些實施例中，形式A當儲存於一或多種以下相對濕度(RH)條件下歷時6天時保持物理穩定：在40℃下53%RH；在40℃下75%RH；在60℃下50%RH；及在60℃下79%RH。在其他實施例中，形式A當在環境溫度及在低於環境溫度下研磨時保持物理穩定。在其他實施例中，形式A當在一或多種以下條件下製漿時保持物理穩定：在環境溫度下於1－BuOH中歷時4天；在50℃下於氯仿中歷時2天；及在50℃下於二氯甲烷中歷時2天。
評估3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A的吸濕性。在5%RH與95%RH之間循環後即獲得隨相對濕度(RH)而變化之水分吸收及水分釋放的動態水分吸附(DVS)分析。如在圖3
中代表性形式A之DVS等溫線所證明，最大吸收量為試樣總質量之約0.06%。因此，在某些實施例中形式A為非吸濕性的。
圖4
提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之代表性13
C固態NMR光譜。在某些實施例中，當外部參照在176.5 ppm之甘胺酸時，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A特徵在於位於一或多個以下近似位置之13
C CP/MAS固態NMR信號：172.6 ppm、167.0 ppm、131.3 ppm、128.4 ppm及117.1 ppm。
在某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A顯示用於加工及/或製造含有3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之藥品的所需特徵。舉例而言，在某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A具有相對較高之熔點，其為用於(尤其)加工及製造之重要特徵。此外，在某些實施例中，發現3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A大體上為非吸濕性的。出於各種原因，包括出於(例如)加工及儲存考慮，故需要非吸濕性固體形式。此外，在某些實施例中，發現3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A在微粉化(一種粒度減小方法)後保持物理及化學穩定。物理穩定性係在製造、加工及儲存期間醫藥材料之重要特性。
3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4] 二唑－3－基]－苯甲酸之形式B
在一實施例中，本發明提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B結晶型。在某些實施例中，形式B可藉由自各種溶劑結晶而獲得，該等溶劑包括(但不限於)四氫呋喃(THF)、己烷、異丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸、乙酸1－丁酯、丙酮、二甲醚、二乙醚、二烷、水、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷及/或水。
在本發明之某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B在晶格中具有視一或多種諸如(但不限於)結晶、處理、加工、調配、製造或儲存之條件而定之量的溶劑。在本發明之某些實施例中，形式B在晶格中具有溶劑。在某些實施例中，形式B在晶格中基本上不含溶劑。在某些實施例中，在形式B之試樣中，每莫耳3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之溶劑的最大組合莫耳當量為小於6、小於5、小於4、小於3、小於2、小於1.5、小於1、小於0.75、小於0.5或小於0.25莫耳當量。不欲受理論限制，咸信形式B中溶劑含量之特徵變化係由晶格通道之存在所引起，該晶格通道可容納不同類型及/或不同量之溶劑，且視特定條件而定允許添加及/或移除溶劑。在某些實施例中，形式B結構代表結晶型之同構造(isostructural)家族的基礎。在某些實施例中，形式B為去溶劑化溶劑合物結晶型。
圖5
提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B之代表性XRPD圖。在某些實施例中，3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B的特徵在於位於一或多個以下位置之XRPD峰：約6.4、約8.0、約14.1、約15.9、約17.2及約20.1度之2θ角度。熟習此項技術者應瞭解，當於晶格中添加溶劑及/或水或自晶格中移除溶劑及/或水時，晶格將稍微擴大或收縮，從而使XRPD峰位發生微小移位。在本發明某些實施例中，提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B，其特徵在於大體上類似於圖5
所展示之圖的XRPD圖。在某些實施例中，形式B顯示大體上類似於圖5
所展示之圖的XRPD圖，但顯示由於特定溶劑或水在晶格中之存在或不存在所引起之峰位小移位。在圖8
中，將3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B(自頂部第二個至底部)之某些代表性XRPD圖與3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A(頂部)相比。在某些實施例中，形式B具有大體上類似於一或多個圖8
所展示之XRPD圖的XRPD圖。
圖6
展示自2.5：1之THF：己烷混合物結晶之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B試樣的熱特性。呈現於圖6
中之此形式B試樣之TGA熱分析圖顯示兩個質量損失現象：一自約25℃加熱至約165℃後，約5%試樣總質量之質量損失現象，及在約220℃開始之第二個質量損失現象。熱載台顯微術揭示，第一個質量損失現象係由晶格中溶劑及/或水之損失所引起，且第二個質量損失現象係由形式B之昇華所引起。所得昇華物之XRPD分析表明3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A已形成。呈現於圖6
中之此形式B試樣的DSC熱分析圖顯示具有在約243℃之峰值溫度之急劇吸熱現象，其對應於形式A昇華物之熔融。此形式B試樣之DSC亦顯示在低於約220℃溫度時之至少一個其他吸熱現象。此等熱資料表明3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之此形式B試樣在晶格中含有水及/或溶劑。由於3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B之某些試樣的水及/或溶劑之可變含量，因此在本發明之某些實施例中形式B之熱特性將顯示某種變化。舉例而言，在本發明之特定實施例中，基本上不含水及溶劑之形式B試樣在低於約220℃時並不顯示實質TGA質量損失或DSC熱現象。因為形式B昇華且結晶成形式A，所以在圖6
中，吸熱之熔化熱係在試樣轉化為形式A之後。
在本發明之一實施例中，基於使用TGA及1
H NMR之分析，自IPA結晶之形式B試樣具有每莫耳3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸約0.1莫耳當量IPA及約1莫耳當量水。在本發明之特定實施例中，將每莫耳當量3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸具有約1莫耳當量水之形式B試樣稱為單水合物。在本發明之另一實施例中，藉由在105℃下真空乾燥10 min而經處理之形式B試樣當隨後藉由TGA自約25℃至約185℃分析時顯示2%試樣質量之總重量損失。在某些實施例中，視在晶格中溶劑及/或水之量或種類而定(例如在加熱或乾燥後即產生質量損失)之形式B特徵將顯示相對於晶格中溶劑及/或水之總量或種類之變化。在某些實施例中，不論在晶格中溶劑及/或水之量及/或種類如何，形式B之XRPD圖將顯示如前述形式B之特徵峰，但具有由於在形式B晶格中溶劑及/或水之量及/或種類之差異而引起的微小峰移位。圖8
中疊置了說明在某些形式B試樣之間峰移位的代表性XRPD圖(自頂部第二個至底部)。
在本發明某些實施例中，在環境溫度或低於環境溫度下研磨後，即觀察到形式B轉化為形式A。在本發明之其他實施例中，形式B在以下相對濕度(RH)條件之一下儲存6天後保持物理穩定：在40℃下53% RH；在40℃下75% RH；及在60℃下50% RH。在本發明之其他實施例中，如藉由圖7中代表性形式B之DVS等溫線所說明，形式B大體上為非吸濕性。在本發明之其他實施例中，形式B在60℃、79% RH之條件下儲存6天後顯示部分地轉化為形式A。在本發明之其他實施例中，形式B在僅受壓縮及在t－BuOH與水之1：1混合物存在下受壓縮時保持物理穩定。在本發明之其他實施例中，形式B在環境溫度下於THF與庚烷之1：1混合物中製漿歷時1天時保持物理穩定。在其他實施例中，形式B於甲基異丁基酮或二烷與水之1：1混合物中製漿後即觀察到形式B轉化為形式A。
本文提供治療、預防及控制患者中藉由抑制轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病或病症的方法，其包含對有需要之患者投與有效量之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之固體形式。
在一實施例中，本文提供治療、預防或控制任何與顯示轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變之基因相關之疾病的方法。在一實施例中，疾病部分歸因於由提前終止密碼子引起之基因表現缺乏。可能顯示轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變之基因及與轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變相關之疾病的特定實例可見於美國專利申請案公開案第2005－0233327號(標題：Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay)，其以全文引用的方式併入本文中。
與轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變相關或藉由抑制轉譯提前終止及/或無義介導之mRNA衰變來改善之疾病或病症包括(但不限於)：遺傳疾病、癌症、自體免疫疾病、血液病、膠原病、糖尿病、神經退化性疾病、增生性疾病、心血管疾病、肺病、發炎性疾病或中樞神經系統疾病。
於本發明方法範疇內之特定遺傳疾病包括(但不限於)多發性內分泌瘤(1、2及3型)、類澱粉變性症、黏多糖病(I型及III型)、先天性腎上腺發育不全、大腸息肉症、希林疾病(Von Hippel Landau Disease)、緬克斯症候群(Menkes Syndrome)、A型血友病、B型血友病、膠原蛋白VII、阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome)、湯斯－布魯克症候群(Townes－Brocks Syndrome)、橫紋肌樣瘤、大皰性表皮鬆懈、賀勒氏症候群(Hurler's Syndrome)、科－勒二氏症候群(Coffin－Lowry Syndrome)、無虹膜症、恰克－馬利－杜斯氏症(Charcot－Maria－Tooth Disease)、肌小管病變、X連鎖肌小管病變、X連鎖軟骨營養不良、X連鎖無γ球蛋白血症、多囊性腎病、脊髓性肌萎縮症、家族性大腸息肉症、丙酮酸脫氫酶缺乏症、苯酮尿症、多發性神經纖維瘤1、多發性神經纖維瘤2、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、戴薩克斯症(Tay Sachs disease)、蕾特氏症候群(Rett Syndrome)、哈布二氏症候群(Hermansky－Pudlak Syndrome)、外胚層發育不良/皮膚脆性症候群、累裏－韋耳軟骨生成障礙(Leri－Weill dyschondrosteosis)、佝僂病、低磷酸血症、腎上腺腦白質營養不良、環狀萎縮、動脈粥樣硬化、感覺神經性耳聾、肌張力障礙、登氏症(Dent Disease)、急性間歇性紫質病、考登症(Cowden Disease)、赫利德茲大皰性表皮鬆懈(Herlitz epidermolysis bullosa)、威爾森氏症(Wilson Disease)、崔卻－柯林斯氏症候群(Treacher－Collins Syndrome)、丙酮酸激酶缺乏症、巨大症、侏儒症、甲狀腺功能低下症、甲狀腺功能亢進症、衰老、肥胖症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、C型尼曼匹克症(Niemann Pick's disease C)、囊腫性纖維化、肌肉萎縮症、心臟病、腎結石、共濟失調毛細血管擴張、家族性高膽固醇血症、色素性視網膜炎、溶素體儲積病、結節性硬化症、裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)及馬凡氏症候群(Marfan Syndrome)。
在另一實施例中，遺傳疾病為自體免疫疾病。在一較佳實施例中，自體免疫疾病為類風濕性關節炎或移植物抗宿主疾病。
在另一實施例中，遺傳疾病為血液病。在一特定實施例中，血液病為A型血友病、溫韋伯氏疾病(Von Willebrand disease)(3型)、共濟失調毛細血管擴張、β－地中海貧血症或腎結石。
在另一實施例中，遺傳疾病為膠原病。在一特定實施例中，膠原病為成骨不全或硬化。
在另一實施例中，遺傳疾病為糖尿病。
在另一實施例中，遺傳疾病為發炎性疾病。在一特定實施例中，發炎性疾病為關節炎。
在另一實施例中，遺傳疾病為中樞神經系統疾病。在一實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化性疾病。在一特定實施例中，中樞神經系統疾病為多發性硬化症、肌肉萎縮症、裘馨氏肌肉萎縮症、阿茲海默氏症、戴薩克斯症、晚期幼兒神經原蠟樣脂褐質積存症(LINCL)或帕金森氏病症。
在另一實施例中，遺傳疾病為癌症。在一特定實施例中，癌症為頭頸、眼、皮膚、口、咽喉、食道、胸、骨、肺、結腸、乙狀結腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎臟、肝臟、胰腺、腦、腸、心臟或腎上腺癌。癌症可為原發性或轉移性。癌症包括實體腫瘤、血液癌症及其他贅瘤。
在另一特定實施例中，癌症與腫瘤抑制基因相關聯(例如，參見，Garinis等人2002,Hum Gen 111：115－117；Meyers等人1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95：15587－15591；Kung等人2000,Nature Medicine 6(12)：1335－1340)。此等腫瘤抑制基因包括(但不限於)APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb、CDKN2、NF1、NF2、WT1及p53。
在一尤其較佳實施例中，腫瘤抑制基因為p53基因。已在p53基因中識別無義突變且其已與癌症有關聯。已識別p53基因中的若干無義突變(例如，參見，Masuda等人，2000,Tokai J Exp Clin Med.25(2)：69－77；Oh等人，2000,Mol Cells 10(3)：275－80；Li等人，2000,Lab Invest.80(4)：493－9；Yang等人，1999,Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2)：114－8；Finkelstein等人，1998,Mol Diagn.3(1)：37－41；Kajiyama等人，1998,Dis Esophagus.11(4)：279－83；Kawamura等人，1999,Leuk Res.23(2)：115－26；Radig等人，1998,Hum Pathol.29(11)：1310－6；Schuyer等人，1998,Int J Cancer 76(3)：299－303；Wang－Gohrke等人，1998,Oncol Rep.5(1)：65－8；Fulop等人，1998,J Reprod Med.43(2)：119－27；Ninomiya等人，1997,J Dermatol Sci.14(3)：173－8；Hsieh等人，1996,Cancer Lett.100(1－2)：107－13；Rail等人，1996,Pancreas.12(1)：10－7；Fukutomi等人，1995,Nippon Rinsho.53(11)：2764－8；Frebourg等人，1995,Am J Hum Genet.56(3)：608－15；Dove等人，1995,Cancer Surv.25：335－55；Adamson等人，1995,Br J Haematol.89(1)：61－6；Grayson等人1994,Am J Pediatr Hematol Oncol.16(4)：341－7；Lepelley等人，1994,Leukemia.8(8)：1342－9；McIntyre等人，1994,J Clin Oncol.12(5)：925－30；Horio等人，1994,Oncogene.9(4)：1231－5；Nakamura等人，1992,Jpn J Cancer Res.83(12)：1293－8；Davidoff等人，1992,Oncogene.7(1)：127－33；及Ishioka等人，1991,Biochem Biophys Res Commun.177(3)：901－6；該等揭示案以全文引用的方式併入本文中)。
在其他實施例中，藉由對有需要之患者投與有效量之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之固體形式來治療、預防或控制之疾病包括(但不限於)：實體腫瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、依汶氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睾丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、鬆果腺瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、血源性(blood－born)腫瘤、急性淋巴母細胞白血病、急性B細胞型淋巴母細胞白血病、急性T細胞型淋巴母細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病或多發性骨髓瘤。例如，參見，Harrison's Principles of Internal Medicine,
Eugene Braunwald等人編，第491頁至第762頁(第15版，2001)。
本發明亦涵蓋包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之多晶型物、前藥、鹽、溶劑合物、水合物或籠形物之醫藥組合物及單一單位劑型。本發明之個別劑型可適用於口服、經黏膜(包括舌下、頰內、直腸、鼻或陰道)、非經腸(包括皮下、肌肉內、快速注射、動脈內或靜脈內)、經皮或局部投藥。
本發明之單一單位劑型適用於口服、經黏膜(例如鼻、舌下、陰道、頰內或直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)或經皮來對患者投藥。
本發明之劑型的組成、形狀及類型通常將視其用途而變化。本發明所包涵之特定劑型將彼此不同的此等及其他方式對熟習此項技術者而言係顯而易見的。例如，參見，Remington's Pharmaceutical Sciences，
第18版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。
典型醫藥組合物及劑型包含一或多種載劑、賦形劑或稀釋劑。合適賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且本文中提供合適賦形劑之非限制性實例。特定賦形劑是否適合於併入醫藥組合物或劑型中係視此項技術中所熟知之多種因素而定，包括(但不限於)將劑型投與患者之方式。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有並非適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視在劑型中之特定活性成份而定。
3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4] 二唑－3－基]－苯甲酸之固體形式之合成
由前述合成所獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸產物可以多種方法結晶或再結晶而產生本發明之固體形式。以下提供若干非限制性實例。
慢速蒸發
如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸產物係藉由自以下每一溶劑慢速蒸發之方法而結晶成形式A：乙腈；t－丁醇；異丙醇及異丙醚。於指定溶劑中製備3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸溶液且在等分試樣添加之間超音波處理以幫助溶解。目測判斷混合物達成完全溶解後，即將溶液經由0.2－μm過濾器過濾。使經過濾之溶液於經含小孔鋁箔覆蓋的小瓶中在60℃溫度(在t
－丁醇之情況下為50℃)下蒸發。分離所形成之固體且以XRPD表徵為形式A。
快速蒸發
如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸產物係藉由自以下每一溶劑或溶劑系統快速蒸發之方法而結晶成形式A：1－丁醇；二甲氧基醚；t
－丁醇；二甲基甲醯胺與水之混合物；異丙醚；及混合物：t
－丁醇：水(以3：2比率)、1莫耳當量甲醇及1莫耳當量氯化鈉。於指定溶劑或溶劑系統中製備溶液且在等分試樣添加之間超音波處理以幫助溶解。目測判斷混合物達成完全溶解後，即將溶液經由0.2－μm過濾器過濾。使經過濾之溶液於一開放小瓶中在60℃溫度(在t－丁醇及異丙醚之情況下為50℃；在t
－丁醇/水/甲醇/NaCl系統之情況下為81℃)下蒸發。分離所形成之固體且以XRPD表徵為形式A。
漿液轉化
藉由於二烷與水之1：1溶劑系統中製漿的方法，將如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之游離酸之形式B轉化為形式A。藉由將足夠形式B固體添加至既定溶劑中使得存在過量固體而製得漿液。接著於一密封小瓶中在60℃溫度下攪拌混合物。2天後，藉由真空過濾將固體分離且以XRPD表徵為形式A並具有少量形式B。
昇華及加熱
藉由昇華及加熱之方法，將如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B轉化為形式A。在一實驗中，形式B在160℃－208℃、於真空下昇華35分鐘，產生白色針狀物，其由XRPD表徵為形式A。在另一實驗中，形式B在255℃下熔融，接著直接置於液氮中，產生結晶物質，由XRPD表徵為形式A。在另一實驗中，形式B在255℃下熔融且接著緩慢冷卻，產生結晶物質，由XRPD表徵為形式A。
慢速蒸發
如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸產物係藉由自以下每一溶劑慢速蒸發之方法而結晶成形式B：丙酮；二甲醚及甲基乙基酮。於指定溶劑中製備3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸溶液且在等分試樣添加之間超音波處理以幫助溶解。目測判斷混合物達成完全溶解後，即將溶液經由0.2－μm過濾器過濾。使經過濾之溶液於經含小孔鋁箔覆蓋的小瓶中在50℃溫度(在甲基乙基酮之情況下為60℃)下蒸發。
在一實施例中，使3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸溶解於二甲氧基醚中。將溶液置於一潔淨小瓶中。經由經開有小孔之鋁箔覆蓋的0.2－μM過濾器過濾小瓶內溶液且使溶劑蒸發。分離所形成之固體且由XRPD表徵為形式B。表8中說明XRPD分析(P.O.)。
快速蒸發
如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸產物藉由自以下每一溶劑或溶劑系統快速蒸發之方法而結晶成形式B：丙酮、乙酸、乙酸1－丁酯；二甲醚；THF與二乙醚；二烷；甲基乙基酮；硝基甲烷；甲基異丁基酮；THF與己烷(2.5：1)；及二烷與水(3：2)。於指定溶劑或溶劑系統中製備溶液且在等分試樣添加之間超音波處理以幫助溶解。目測判斷混合物達成完全溶解後，即將溶液經由0.2－μm過濾器過濾。使經過濾之溶液於一開放小瓶中在高溫下蒸發。分離所形成之固體且以XRPD表徵為形式B。
漿液轉化
藉由於乙酸、乙酸1－丁酯及硝基甲烷中之每一溶劑中製漿的方法，將如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸的形式A轉化為形式B。在一實施例中，於室溫下，於一回轉式震盪器(orbit shaker)上，將3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸於乙酸1－丁酯(13 mL)中製漿3天。三天後，用移液管移除溶劑，乾燥且以XRPD表徵為形式B(表5)。
回轉式震盪器轉化
藉由於60℃下、在回轉式震盪器上、於1－丙醇(10 mL)中加熱1天，將如本文所述而獲得之3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸的形式A轉化為形式B。使所得溶液穿過0.2 μm耐綸過濾器而進入一潔淨小瓶中。1天後，傾析出溶劑且在氮下乾燥試樣。表4中說明XRPD分析為形式B。
其他實施例
在環境溫度下，將3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸(20 mg，形式B)於四氫呋喃/庚烷之1/1混合物(2 mL)中製漿1天。1天後，於漿液中添加形式A(10 mg)及形式B(9 mg)作為晶種，且再製漿1天，之後再添加形式A(30 mg)。將試樣製漿總共7天後，再添加形式A(30 mg)且將溫度升高至50℃。在50℃下製漿1天後收集固體。分離所形成之固體且以XRPD表徵為形式B。表6中說明XRPD分析。
將3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸(未量測之量，形式B)在40℃於75%相對濕度下加壓6天。分離所形成之固體且由XRPD表徵為形式B。表7中說明XRPD分析。
分析程序
以下固態分析方法提供可如何表徵本發明3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之固體形式的實例。使用如下所述之特定方法獲得本文所述之固態表徵資料。
X射線粉末繞射(XRPD)
使用Shimadzu XRD－6000 X射線粉末繞射儀、利用Cu Kα放射線進行某些XRPD分析。該儀器裝備有一長細焦X射線管。將管電壓及安培數分別設為40 kV及40 mA。將發散狹縫及散射狹縫設為1°且將接收狹縫設為0.15 mm。藉由一NaI閃爍偵測器來偵測繞射放射線。使用3°/min(0.4 sec/0.02°步)自2.5°至40° 2θ之θ－2θ連續掃描。分析矽標準以檢查儀器校直。使用XRD－6100/7000 v.5.0收集並分析資料。藉由將試樣置於試樣架中來製備試樣用於分析。
使用配備有CPS(曲線位置靈敏)偵測器之Inel XRG－3000繞射儀，以120°之2θ範圍，進行某些XRPD分析。使用Cu－Kα放射線以0.03° 2θ之解析度收集即時資料。將管電壓及安培數分別設為40 kV及30 mA。將單色器狹縫設為5 mm×160 μm。自2.5°至40° 2θ來展示圖。使用具有矽插入物之鋁試樣架/或/藉由將試樣填充至薄壁玻璃毛細管內來製備試樣用於分析。將各毛細管安裝於測角計頭上，該測角計頭係經機械化以允許毛細管在資料獲取期間旋轉。分析試樣歷時300 sec。使用矽參考標準進行儀器校正。
以Bruker D－8 Discover繞射儀及Bruker's General Area Diffraction Detection System(GADDS,v.4.1.20)收集某些XRPD圖。使用細焦管(40 kV,40 mA)、Gbel鏡及0.5 mm雙孔準直儀來產生Cu Kα放射線之入射光束。將試樣之一樣本填充於一毛細管中且緊固於一傳送台。使用視訊攝影機及雷射來定位所關注區域以橫斷傳輸幾何中之入射光束。掃描入射光束以優化取向統計。使用光束阻擋器以使低角度入射光束空氣散射最小化。使用距試樣15 cm之Hi－Star區域偵測器來收集繞射圖且使用GADDS加以處理。使用0.04° 2θ之步長來整合繞射圖GADDS影像中的強度。經整合之圖展示隨2θ變化之繞射強度。在分析之前，分析矽標準以驗證Si 111峰位。
使用File Monkey版本3.0.4將某些自Inel XRPD儀器產生之XRPD檔案轉換成Shimadzu.raw檔案。由Shimadzu XRD－6000版本2.6軟體處理Shimadzu.raw檔案以自動發現峰位。"峰位"意謂峰強度輪廓之最大強度。用於峰選擇之參數係展示於資料之各參數集之下半部中。以Shimadzu XRD－6000"Basic Process"版本2.6演算法來使用以下處理：．所有圖進行平滑化。
．除背景以發現峰的淨、相對強度。
．於所有圖，在50%強度時從由Cu Kα1(1.5406)波長產生之峰扣除Cu Kα2(1.5444)波長之峰。
差示掃描熱量測定(DSC)
使用TA Instruments差示掃描量熱計2920進行差示掃描熱量測定(DSC)。將試樣置於一鋁DSC盤中，且精確記錄重量。將該盤蓋上蓋子且接著將其捲曲。使試樣槽於25℃下平衡且在氮氣沖洗下以10℃/min之速率加熱直至350℃之最終溫度。將銦金屬用作校正標準。報導溫度係在最大轉變處。
熱解重量分析(TGA)
使用TA Instruments 2950熱解重量分析儀進行熱解重量(TG)分析。將各試樣置於一鋁試樣盤中且插入TG爐中。將該爐(首先於35℃下平衡，接著)在氮氣下以10℃/min之速率加熱直至350℃之最終溫度。將鎳及AlumelTM
用作校正標準。
動態水分吸附/解吸附(DVS)
於VTI SGA－100水分吸附分析儀上收集水分吸附/解吸附資料。在氮氣沖洗下，以10% RH間隔，經5%至95%之相對濕度(RH)範圍，收集吸附及解吸附資料。在分析之前不乾燥試樣。用於分析之平衡準則為在5分鐘內小於0.0100%之重量變化，若未滿足重量準則，則最長平衡時間為3小時。試樣之初始水含量之資料未進行校正。NaCl及PVP用作校正標準。
卡耳費雪法(Karl Fischer,KF)
使用Mettler Toledo DL39卡耳費雪滴定器進行用於水測定之庫侖法卡耳費雪(KF)分析。將約21 mg試樣置於含有Hydranal－Coulomat AD之KF滴定容器中且混合42－50秒以確保溶解。接著利用藉由電化氧化反應：2 I－
＝>I2
＋2e產生碘之產生器電極(generator electrode)來滴定試樣。獲得3個平行測定以確保再現性。
熱載台顯微術
使用具有安裝於Leica DM LP顯微鏡上之TMS93控制器的Linkam FTIR 600熱載台進行熱載台顯微術，該Leica DM LP顯微鏡配備有用以獲得影像之Spot Insight彩色照相機。除非有說明，否則使用Spot Advanced軟體版本4.5.9(創建日期2005年6月9日)獲得影像。在使用之前使照相機白平衡。使用具有交叉偏光及一級紅補償器之20×0.40 N.A.長工作距物鏡觀察及獲取試樣。將試樣置於一蓋玻片上。接著將另一蓋玻片置於試樣上。當加熱載台時以視覺觀察各試樣。使用USP熔點標準校正熱載台。
固態交叉極化魔角旋轉 13 C核磁共振譜術( 13 C CP/MAS ssNMR)
藉由將試樣填充至4 mm PENCIL型氧化鋯轉子中來製備試樣以用於固態NMR光譜術。以120.000 s之弛豫延遲、2.2 μs(90.0度)之脈寬、0.030 s之獲取時間及44994.4 Hz(447.520 ppm)之頻譜寬度，在環境溫度下收集掃描結果。總共收集了100個掃描結果。使用13
C作為觀測核及1
H作為去耦核以10.0 ms之接觸時間來達成交叉極化。使用12000 Hz之魔角旋轉速率。光譜係外部參照在176.5 ppm之甘胺酸。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗法來確定本文所述之本發明特定實施例的許多等效物。此等等效物意欲包涵於附隨申請專利範圍中。於本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案在本文中以引用的方式併入本說明書中，如同特定地且個別地指明將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入本文中一般。
試樣製備
藉由昇華形式A來製備用於形式A結構測定之晶體。將試樣在155℃－206℃之間加熱約90分鐘之後，自冷指(cold finger)中移除晶體。(表3實驗)
資料收集
將具有約0.44×0.13×0.03 mm尺寸之無色針狀C15
H9
FN2
O3
隨機取向地安裝於玻璃纖維上。在Nonius KappaCCD繞射儀上以Mo Kα
放射線(λ＝0.71073)進行預檢及資料收集。在LINUX PC上使用SHELX97(Sheldrick,G.M.SHELX97,A Program for Crystal Structure Refinement,
University of Gottingen,Germany,1997)進行精修。
使用在2°<θ<24°範圍之13862個反射裝置角，由最小平方精修法獲得資料收集之晶胞常數及取向矩陣。得自DENZO/SCALEPACK之精修馬賽克缺陷(refined mosaicity)(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.
1997,276,
307)為0.33°，表明良好的晶體品質。藉由程式XPREP(Bruker,SHELXTL v.6.12.中之XPREP,Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USE,2002)確定空間群。基於以下條件之系統性存在：h01
＋l
＝2n；
0k
0k
＝2n
，且基於後續最小平方精修法，空間群經確定為P21
/n(第14號)。
在150±1 K之溫度下收集資料至2469°之最大2θ
值。
資料簡化
以DENZO－SMN對框架(frame)積分(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997, 276,
307)。總共收集13862個反射，其中3201個為獨特的。對資料應用勞侖茲及極化校正(Lorentz and polarization corrections)。MoK α
放射線之線性吸收係數為0.110 mm－1
。應用使用SCALEPACK(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol 1997, 276,
307)之經驗吸收校正。透射係數係在0.951至0.997之範圍內。應用次級消光校正(Sheldrick,G.M.SHELX97,A Program for Crystal Structure Refinement,
University of Gottingen,Germany,1997)。以最小平方精修之最終係數為0.0046(絕對單位)。將等效反射強度均分。均分之一致性因子以強度計為10.1%。
結構求解及精修
藉由使用SIR2004之直接法進行結構求解(Burla,M.C.等人，J.Appl.Cryst. 2005, 38,
381)。於後續差分傅立葉綜合法(difference Fourier syntheses)中定位剩餘原子。精修法中包括氫原子但限制氫原子騎在其所結合之原子上。藉由最小化下列函數而以全矩陣最小平方來精修結構：Σ w(|F o
|2
－|F c
|2
)2
將權w
定義為1/[σ2
(F o 2
)＋(0.0975P
)2
＋(0.0000P
)]，其中P
＝(F o 2
＋2F c 2
)/3。
自"結晶學國際表(International Tables for Crystallography)"(nternational Tables for Crystallography,C卷，Kluwer Academic Publishers：Dordrecht,The Netherlands,1992，表4.2.6.8及6.1.1.4)得到散射因子。在用於精修法之3201個反射中，僅F 0 2
>2σ(F 0 2 )
之反射適用於計算R
。總共2010個反射用於計算。精修之最終循環包括382個可變參數且以下列未加權及加權一致性因子而收斂(最大參數偏移<0.01倍其估計標準差)：R
－Σ|F o
－F c
|/ΣF o
＝0.062
單位權觀測值之標準差為1.01。最終查分傅裏葉中之最高峰具有0.64 e/ 3
之高度。最小負峰具有－0.33e/ 3
之高度。
計算之X射線粉末繞射(XRPD)圖
使用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus,W.；Nolze,G.Federal Institute for Materials Research and Testing,Berlin Germany,EU,1999)及來自單晶資料之原子座標、空間群及單位晶胞參數來產生Cu放射線之計算XRPD圖。
ORTEP及堆積圖
使用ORTEP III(Johnson,C.K.ORTEPIII,Report ORNL－6895,Oak Ridge National Laboratory,TN,U.S.A.1996，及OPTEP－3 for Windows V1.05,Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst. 1997, 30,
565)製取ORTEP圖。由50%機率各向異性之熱橢圓體來表示原子。使用CAMERON(Watkin,D.J.等人，CAMERON,Chemical Crystallography Laboratory,University of Oxford,Oxford,1996)模型製取堆積圖。
結果及討論
形式A之單斜晶系晶胞參數及計算體積為：a
＝24.2240(10),b
＝3.74640(10),c
＝27.4678(13),α
＝90.00°,β
＝92.9938(15)°,γ＝90.00°,V
＝2489.38(17) 3
。分子量為284.25 g/mol且Z＝8(其中Z為每個非對稱單元藥物分子之數目)，由此晶體結構之計算密度(dcalc
,g cm－3
)為1.517 g．cm－3
。空間群經確定為P21
/n(第14號)，其為一非對掌性空間群。晶體資料及晶體學資料收集參數之概述提供如下：
如0.062(6.2%)之R值表明，所獲結構之品質為高至中等程度。通常引用0.02至0.06範圍內之R值為最可靠測定結構。儘管晶體結構之品質稍微在最可靠測定結構之接受範圍之外，但資料具有足夠品質以保證分子結構中原子位置之定位為正確的。
圖11
中展示形式A之ORTEP圖式。所展示之非對稱單元含有兩個分子之二聚體，該等兩個分子經排列以經由相鄰羧酸基形成可能的氫鍵。因為未自傅立葉圖定位酸質子，所以認為該等分子為中性的。圖9
中展示沿晶軸b向下觀察，形式A之堆積圖。
展示於圖10
中之形式A之模擬XRPD圖係自單晶資料而產生且與形式A之實驗XRPD圖(例如，參見圖1
)具有良好的一致性。從優取向可引起強度差異。從優取向為晶體(通常為片或針)自身以一定程度的有序性排列之趨勢。在XRPD圖中，從優取向可影響峰強度但不影響峰位。以下事實可引起峰位之微小移位：實驗粉末圖係在環境溫度下收集而單晶資料係在150 K下收集。在單晶分析中使用低溫以改良結構品質。
表1展示形式A之非對稱單元的部分原子座標。
Ueq
＝(1/3)Σi
Σj
Uij
a*i
a*j
ai
,aj
氫原子包括在結構因子計算內但未經精修
圖1提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之試樣的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之試樣的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖3提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之試樣的動態水分吸附(DVS)等溫線。
圖4提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之試樣的固態13
C NMR光譜。
圖5提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B之試樣的XRPD圖。
圖6提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B之試樣的DSC及TGA熱分析圖。
圖7提供包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B之試樣的DVS等溫線。
圖8提供實驗XRPD疊置圖，其展示相對於包含3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式B(自頂部第二個至底部)之若干試樣，形式A(頂部)之特徵峰組，說明在某些形式B試樣之間的峰移位。
圖9提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A的晶體堆積圖，其為沿晶軸b向下觀察且展示單位晶胞之簡圖。
圖10提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A的XRPD圖，其係自由形式A之代表性單晶獲得之單晶X射線繞射晶體結構模擬而得。
圖11提供3－[5－(2－氟苯基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯甲酸之形式A之單晶XRD晶體結構的非對稱單元之ORTEP圖。由50%機率各向異性之熱橢圓體來表示原子。
Claims (24)
- 一種式(I)化合物之結晶型A：
- 如請求項1之結晶型A，當使用Cu Kα放射線量測時，其具有包含至少一個選自由以下組成之群之峰位(°2θ±0.2)之X射線粉末繞射圖：10.10、11.54、14.55、14.88及15.07。
- 如請求項1之結晶型A，當外部參照在176.5ppm之甘胺酸時，其特徵在於位於以下位置之13 C CP/MAS固態NMR信號：172.6、167.0、131.3、128.4及117.1ppm。
- 如請求項1至3中任一項之結晶型A，其係非吸濕性的。
- 如請求項1至3中任一項之結晶型A，其係純的。
- 如請求項1之結晶型A，其特徵在於以下至少一者：(a)在150K下量測時之單位晶胞參數：a=24.220Å；b=3.74640Å；c=27.4678Å；α=90°；β=92.9938°；γ= 90°；V =2489.38(17)Å3 ；Z=8；計算密度(dcalc ,g cm-3 )為1.517g cm-3 ；且空間群為P 21 /n(第14號)；(b)一熱解重量分析熱分析圖：自33℃加熱至205℃後即具有小於1%試樣總質量的質量損失；(c)一差示掃描熱量測定熱分析圖：在244℃之峰值溫度下具有吸熱現象；及(d)等於以下座標之部分原子座標：
- 如請求項6之結晶型A，其在150K下量測時具有以下之單位晶胞參數：a=24.220Å；b=3.74640Å；c=27.4678Å； α=90°；β=92.9938°；γ=90°；V =2489.38(17)Å3 ；Z=8；計算密度(dcalc ,g cm-3 )為1.517g cm-3 ；且空間群為P 21 /n(第14號)。
- 如請求項6之結晶型A，其具有一熱解重量分析熱分析圖，其中自33℃加熱至205℃後即具有小於1%試樣總質量的質量損失。
- 如請求項6之結晶型A，其具有一差示掃描熱量測定熱分析圖，其中在244℃之峰值溫度下具有吸熱現象。
- 一種晶格中含有溶劑之式(I)化合物之結晶型B：
- 如請求項10之結晶型，其中該四個峰位係選自由以下組成之群：7.92、10.78、17.03及27.29。
- 一種式(I)化合物之結晶型B：
- 一種式(I)化合物之結晶型B：
- 一種式(I)化合物之結晶型B：
- 一種式(I)化合物之結晶型B：
- 一種式(I)化合物之結晶型B：
- 一種醫藥組合物，其包含請求項1至9中任一項之結晶型。
- 如請求項17之醫藥組合物，進一步包含一或多種載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 如請求項17之醫藥組合物，其可適用於口服、經黏膜、非經腸、經皮或局部投藥，其中該醫藥組合物係單一單位劑型。
- 一種如請求項1至9中任一項之結晶型於製備藥物之用途，該藥物係用於在有需要之患者中治療或預防與提前終止密碼子相關之疾病或病症。
- 如請求項20之用途，其中該與提前終止密碼子相關之疾病或病症係溶素體儲積病、心血管疾病、肺病、心臟病、自體免疫疾病、血液疾病、膠原病、腎臟病、色素性視 網膜炎、類澱粉變性症、衰老、肥胖症、巨大症、侏儒症、甲狀腺功能低下症、甲狀腺功能亢進症、糖尿病、發炎性疾病、中樞神經系統疾病、肌肉萎縮症或癌症。
- 如請求項20之用途，其中該與提前終止密碼子相關之疾病或病症係多發性內分泌瘤(1、2及3型)、類澱粉變性症、先天性腎上腺發育不全、大腸息肉症、希林疾病(Von Hippel Landau Disease)、緬克斯症候群(Menkes Syndrome)、膠原蛋白VII、阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome)、湯斯-布魯克症候群(Townes-Brocks Syndrome)、大皰性表皮鬆懈、賀勒氏症候群(Hurler's Syndrome)、科-勒二氏症候群(Coffin-Lowry Syndrome)、無虹膜症、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Maria-Tooth Disease)、肌小管病變、X連鎖肌小管病變、X連鎖軟骨營養不良、X連鎖無γ球蛋白血症、脊髓性肌萎縮症、家族性大腸息肉症、丙酮酸脫氫酶缺乏症、苯酮尿症、多發性神經纖維瘤1、多發性神經纖維瘤2、蕾特氏症候群(Rett Syndrome)、哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、外胚層發育不良/皮膚脆性症候群、累裏-韋耳軟骨生成障礙(Leri-Weill dyschondrosteosis)、佝僂病、低磷酸血症、腎上腺腦白質營養不良、環狀萎縮、感覺神經性耳聾、肌張力障礙、登氏症(Dent Disease)、急性間歇性紫質病、考登症(Cowden Disease)、赫利德茲大皰性表皮鬆懈(Herlitz epidermolysis bullosa)、威爾森氏症(Wilson Disease)、崔卻-柯林斯氏症候群(Treacher-Collins Syndrome)或丙酮酸激酶缺乏症。
- 如請求項21之用途，其中該癌症屬於頭頸、眼、皮膚、口、咽喉、食道、胸、骨、肺、結腸、乙狀結腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎臟、肝臟、胰腺、腦、腸、心臟或腎上腺癌，其中該癌症係選自於以下之實體腫瘤：肉瘤、癌、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、依汶氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睾丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、鬆果腺瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤，血源性(blood-born)腫瘤，其選自急性淋巴母細胞白血病、急性B細胞型淋巴母細胞白血病、急性T細胞型淋巴母細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛 細胞白血病或多發性骨髓瘤，其中該癌症係與選自APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb或p53之腫瘤抑制基因中之提前終止密碼子有關。
- 如請求項21之用途，其中該溶素體儲積病係結節性硬化症、黏多糖病I型、黏多糖病III型或尼曼匹克症(Niemann Pick's disease)，該心血管疾病係家族性高膽固醇血症或動脈粥樣硬化，該肺病係囊腫性纖維化，該自體免疫疾病係類風濕性關節炎或移植物抗宿主疾病，該血液疾病係A型血友病或B型血友病、溫韋伯氏疾病(Von Willebrand disease)、共濟失調毛細血管擴張或β-地中海貧血症，該膠原病為馬凡氏症候群(Marfan Syndrome)、成骨不全或硬化，該腎臟病為多囊性腎病或腎結石，該發炎性疾病係關節炎，該中樞神經系統疾病係多發性硬化症、晚期幼兒神經原蠟樣脂褐質積存症、阿茲海默氏症、戴薩克斯症、神經退化性疾病或帕金森氏病症及該肌肉萎縮症係裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)。
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