BRPI0717107A2 - FORMA DE CRISTAL, FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA MODULAR TERMINAÇÃO DE TRANSLAÇÃO PREMATURA OU DETERIORAÇÃO DE mRNA - Google Patents

Description

"FORMA DE CRISTAL, FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA MODULAR TERMINAÇÃO DE TRANSLAÇÃO PREMATURA OU DETERIORAÇÃO DE mRNA"

Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório U.S. no. 60/847.326, depositado em 25 de setembro de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

1. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formas cristalinas do composto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, formas de dosagem farmacêutica e composições compreendendo as formas cristalinas e métodos para seu uso para o tratamento, prevenção e controle de doenças melhoradas pela modulação da terminação da translação prematura ou deterioração do mRNA mediado por não sentido.

2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Compostos de 1,2,4-oxadiazol, úteis para o tratamento, prevenção ou controle de doenças melhoradas pela modulação da terminação de translação prematura ou deterioração de mRNA mediada por não sentido, como descrito na Patente U.S. No. 6.992.096 B2, emitida em 31 de janeiro de 2006, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Um tal composto é ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

Formas sólidas tais como sais, formas de cristal, p. ex., formas polimórficas de um composto, são sabidas na técnica farmacêutica afetarem, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, escoabilidade, fracionabilidade e compressibilidade do composto, bem como a segurança e eficácia dos produtos de medicamento baseados no composto (vide, p. ex., Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53). Assim, críticos são os efeitos potenciais das formas sólidas de um produto de medicamento único, na segurança e eficácia do respectivo produto de medicamento que a United States Food e Drug Administration requer a identificação e controle de formas sólidas, p. ex., formas cristalinas de cada composto usado em cada produto de medicamento comercializado nos Estados Unidos. Portanto, as novas formas cristalinas dos ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóico podem ainda desenvolver formulações para o tratamento, prevenção ou controle de doença melhorada pela modulação da terminação de translação prematura ou deterioração de mRNA mediada por não sentido. A presente invenção fornece tais novas formas cristalinas, por exemplo, formas cristalinas do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico.

A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não é para ser interpretada como uma admissão de que tal referência é técnica anterior ao presente pedido. 3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece novas formas cristalinas de ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, que tem a seguinte estrutura química (I):

CO2H

(I)

Em particular, as formas cristalinas do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico são úteis para o tratamento, prevenção ou controle de doenças melhoradas pela modulação da terminação da translação prematura ou deterioração do mRNA mediado por não sentido, como descrito na Patente U.S. No. 6.992.096 B2, emitida em 31 de janeiro de 2006, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Além disso, a presente invenção provê uma forma cristalina de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico que é substancialmente puro, isto é, sua pureza maior do que cerca de 90%.

Certas formas de realização da invenção fornecem formas de dosagem farmacêutica e composições compreendendo uma forma cristalina de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção fornece ainda métodos de seu uso para o tratamento, prevenção ou controle de doenças melhoradas pela modulação da terminação de translação prematura ou deterioração de mRNA mediada por não sentido. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos de produzir, isolar e/ou caracterizar as formas cristalinas da invenção. As formas cristalinas da invenção são úteis como ingredientes farmacêuticos ativos para a preparação de formulações para uso em animais ou humanos. Assim, a presente invenção abrange o uso destas formas cristalinas como um produto medicamento final. As formas cristalinas e os produtos medicamento finais da invenção são úteis, por exemplo, para o tratamento, prevenção ou controle das doenças descritas aqui. 4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1 Breve Descrição dos Desenhos

A Fig. 1 fornece um padrão de difração de pó por raio-X (XRPD) de uma amostra compreendendo a Forma A do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

A Fig. 2 fornece termogramas de calorimetria por varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma amostra compreendendo a Forma A de do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzóico.

A Fig. 3 fornece uma isoterma dinâmica de sorção de vapor (DVS) de uma amostra compreendendo a Forma A do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

1 3

A Fig. 4 fornece um espectro de C NMR de uma amostra compreendendo a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico.

A Fig. 5 fornece um padrão de XRPD de uma amostra compreendendo a Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico.

A Fig. 6 fornece termogramas de DSC e TGA de uma amostra compreendendo a Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico.

A Fig. 7 fornece uma isoterma DVS de uma amostra compreendendo a Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-3- il]-benzóico.

A Fig. 8 fornece uma cobertura de padrões XRPD experimentais mostrando um conjunto de picos característicos da Forma A (Topo), com respeito a diversas amostras compreendendo a Forma B (segunda do topo para a base) do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzóico, ilustrando a mudança de pico entre certas amostras da Forma B.

A Fig. 9 fornece diagrama de compactação de cristal da Forma

A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, vista eixo cristalográfico b abaixo e mostrando um esboço da célula unitária.

A Fig. 10 fornece um padrão XRPD da Forma A do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico simulado de uma estrutura de cristal de difração de raio-X de monocristal, obtida de um único cristal representativo da Forma A.

A Fig. 11 fornece uma plotagem ORTEP da unidade assimétrica da estrutura de cristal XRD de monocristal da Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos de 50% de probabilidade. 4.2 Terminologia

As formas cristalinas equivalentes às formas cristalinas descritas abaixo e reivindicadas aqui podem demonstrar características analíticas similares, embora não-idênticas, dentro de uma razoável faixa de erro, dependendo das condições de teste, pureza, equipamento e outras variáveis comuns, conhecidas daqueles hábeis na técnica ou informados na literatura. O termo "cristalino" e termos relacionados usados aqui, quando usados para descrever uma substância, componente ou produto, significa que a substância, componente ou produto é substancialmente cristalino, como determinado por difração de raio-X, miroscopia, microscopia polarizada ou outro procedimento analítico conhecido daqueles hábeis na técnica. Vide, p. ex., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23a. ed., 1843-1844 (1995).

Portanto, será evidente para aqueles hábeis na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção, sem desvio de seu escopo e espírito. Outras formas de realização da invenção serão evidentes para aqueles hábeis na técnica pela consideração do relatório e prática da invenção aqui descritos. Os Requerentes pretendem que o relatório e exemplos sejam considerados como exemplificativos, porém não limitantes do escopo.

As formas cristalinas da presente invenção pode ser

r

caracterizada usando-se Dados de Cristal Único, Difração de pó por raio-X (PXRD), Calorimetria por varredura Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TGA). Deve ser entendido que os valores numéricos descritos e reivindicados aqui são aproximados. Variação dentro dos valores pode ser atribuída a calibração do equipamento, erros de equipamento, pureza dos materiais, tamanho de cristais e tamanho da amostra, entre outros fatores. Além disso, pode ser possível variação, embora ainda obtendo-se o mesmo resultado. Por exemplo, os valores de difração de raio-X são geralmente precisos dentro de .+-.0,2 graus e as intensidades (incluindo intensidades relativas) em um padrão de difração de raio-X podem flutuar, dependendo das condições de medição empregadas. Similarmente, os resultados DSC são tipicamente precisos dentro de cerca de 2°C. Consequentemente, deve ser entendido que as formas cristalinas da presente invenção não são limitadas as formas cristalinas que fornecem padrões de caracterização (isto é, um ou mais de PXRD, DSC e TGA) completamente idênticos aos padrões de caracterização representados nas Figuras acompanhantes descritas aqui. Quaisquer formas cristalinas que provejam padrões de caracterização substancialmente iguais àqueles descritos nas Figuras acompanhantes situam- se dentro do escopo da presente invenção. A capacidade de verificar substancialmente os mesmos padrões de caracterização está dentro do campo de ação de uma pessoa de habilidade comum na técnica.

As formas de realização providas aqui podem ser entendidas mais totalmente por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, que são destinados a exemplificar formas de realização não limitativas.

Os processos para a preparação do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico são descritos na Patente U.S. No. 6.992.096 B2, emitida em 31 de janeiro de 2006 e Pedido de Patente U.S. No. 11/899.813, depositado em 9 de setembro de 2007, ambos sendo incorporados por referência em sua totalidade.

4.3 Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-|"l,2,41oxadiazol-3-ill-benzóico

Em uma forma de realização, a presente invenção provê a forma de cristal Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico. Em certas formas de realização, a Forma A pode ser obtida por cristalização de vários solventes, incluindo mas não limitado a metanol, butilálcool-terciário, (t-BuOH), 1-butilálcool (1-BuOH), acetonitrila, isopropilálcool (IPA), isopropiléter, dimetilformamida, heptano, isopropilacetato (IPOAc), tolueno e/ou água. Um padrão XRPD representativo da Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico é provida na Fig. 1. Em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico tem um padrão XRPD que é substancialmente similar ao padrão exibido na Fig. 1.

As características térmicas representativas da Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico são mostradas na Fig. 2. Um termograma DSC representativo, apresentado na Fig. 2, exibe um evento exotérmico com uma temperatura pico a cerca de 244°C. Um termograma TGA representativo, também apresentado na Fig. 2, exibe uma perda de massa menor do que cerca de 1% da massa total da amostra, no aquecimento de cerca de 330C a cerca de 205°C. Estes dados térmicos indicam que a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico não contém quantidades substanciais de água ou solvente na treliça de cristal. Em certas formas de realização, a Forma A exibe um evento de perda de peso TGA começando a cerca de 212°C, que corresponde à sublimação antes da fundição. Uma estrutura de cristal de difração de raio-X (XRD) de

monocristal foi obtida de um monocristal representativo da Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico. Usando-se dados XRD coletados a cerca de 150 K, os seguintes parâmetros de célula unitária foram obtidos: a = 24.2240(10)Â; b = 3,74640(10) Â ; c = 27,4678(13) À; α = 90°; β = 92,9938(15)°; γ = 90°; F = 2489,38(17) Â3' Um diagrama de adensamento de cristal da estrutura XRD de monocristal da Forma A, vista eixo geométrico cristalográfico b abaixo, é provida como Fig. 9. Um padrão de XRPD simulado foi gerado para radiação Cu usando-se PowderCell 2.3 (PowderCell para Windows VErsão 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Alemanha, EU, 1999) e as coordenadas atômicas, grupo espacial e parâmetros de célula unitária dos dados de monocristal. Um padrão de XRPD simulado da Forma A do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é provida como FIG. 10.

Em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol—3-il]-benzóico é caracterizada por sua estabilidade física quando submetida a certas condições de processamento. Em certas formas de realização, a Forma A é fisicamente estável quando armazenada por 6 dias em uma ou mais das seguintes condições de umidade relativa (UR): 53% UR a 40°C; 75% UR a 40°C; 50% UR a 60°C; e 79% UR a 60°C. Em outras formas de realização, a Forma A é fisicamente estável quando moída em temperaturas ambiente e sub-ambiente. Em outras formas de realização, a Forma A é fisicamente estável quando transformada em lama em uma ou mais das seguintes condições: em I-BuOH por 4 dias em temperatura ambiente; em clorofórmio por 2 dias a 50°C; e em diclorometano por 2 dias a 50°C.

A Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico foi avaliada quanto à higroscopicidade. Análise de sorção de vapor dinâmica (DVS) da absorção de umidade e liberação de umidade, em função da umidade relativa (UR), foram obtidas na ciclagem entre 5% e 95% UR. A absorção máxima foi de cerca de 0,06% da massa total da amostra, como demonstrado na isoterma DVS da Forma A representativa da Fig. 3. Portanto, em certas formas de realização, a Forma A é não-higroscópica.

Um espectro de NMR de estado sólido I3C representativo do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é provido na Fig. 4. Em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-

[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é caracterizada por sinais NMR de estado

1 ^

sólido C CP/MAS localizados em uma das seguintes posições aproximadas 172,6, 167,0, 131,3, 128,4; e 117,1 ppm, quando externamente referenciadas a glicina a 176,5 ppm.

Em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico exibe características desejáveis para o processamento e/ou manufatura de produto medicamento contendo ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico. Por exemplo, em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico tem um ponto de fusão relativamente elevado, que é ima importante característica para, inter alia, processamento e manufatura. Além disso, em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico foi constatada ser substancialmente não higroscópica. Uma forma sólida não-higroscópica é desejável por uma variedade de razões, incluindo, por exemplo, para assuntos de processamento e armazenagem. Além disso, em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico foi constatada ser física e quimicamente estável na micronização, um método de redução de tamanho de partícula. A estabilidade física é uma importante propriedade dos materiais farmacêuticos durante a manufatura, processamento e estocagem.

4.4 Forma do ácido 3-r5-(2-fluorofenil)-[l,2,41oxadiazol-3-il1-benzóico

Em uma forma de realização, a presente invenção provê a forma de Cristal Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico. Em certas formas de realização, A Forma B pode ser obtida por cristalização de vários solventes, incluindo mas não limitado tetraidrofurano (THF), HEXANO isopropilálcool (IPA), etilacetato (EtOAc), ácido acético, 1-butilacetato, acetona, dimetiléter, dietiléter, dioxano, água, metilisobutilcetona (MIBK), metiletilcetona (MEK), nitrometano e/ou água.

Em certas formas de realização da invenção, a Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico tem solvente na treliça de cristal em uma quantidade que depende de uma ou mais condições, tais como mas não limitado a cristalização, tratamento, processamento, formulação, manufatura ou estocagem. Em certas formas de realização da invenção, A Forma B tem solvente na treliça de cristal. Em certas formas de realização, os máximos equivalentes molares combinados de solvente por mol do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico de uma amostra da Forma B é menor do que 6, menor do que 5, menor do que 4, menor do que 3, menor do que 2, menor do que 1,5, menor do que 1, menor do que 0,75, menor do que 0,5 ou menor do que 0,25 equivalentes molares. Sem desejarmos ficar limitados por teoria, acredita-se que a variabilidade característica do teor de solvente da Forma B origina-se da existência de um canal de treliça que pode acomodar diferentes tipos e/ou quantidades de solvente e que permite a adição e/ou remoção de solventes, dependendo das condições particulares. Em certas formas de realização, a estrutura da Forma B representa a base para uma família iso estrutural de formas de cristal. Em certas formas de realização, a Forma B é uma forma de cristal de solvato dessolvatada.

Um padrão de XRPD representativo da Forma B do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é provida na Fig. 5. Em certas formas de realização, a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma ou mais das seguintes posições: cerca de 6,4, cerca de

r

8,0, cerca de 14,1, cerca de 15,9, cerca de 17,2 e cerca de 20,1 graus 2Θ. E entendido por uma pessoa hábil na técnica que, quando solventes e/ou água são adicionados ou removidos de uma treliça de cristal, a treliça expandir-se-á ou contrair-se-á, resultando em pequenas mudanças na posição dos picos XRPD. Em certas formas de realização da presente invenção, a Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l ,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico é provida que é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente similar ao padrão exibido na Fig. 5. Em certas formas de realização, a Forma B exibe um padrão de XRPD substancialmente similar ao padrão exibido na Fig. 5, porém exibe pequenas mudanças das posições pico, resultantes da presença ou ausência de solventes específicos ou água na treliça de cristal. Certos padrões de XRPD representativos da Forma B (segunda do topo para a base) são comparados à Forma A (topo) do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzóico da FIG. 8, Em certas formas de realização, a Forma B tem um padrão de XRPD substancialmente similar a um ou mais dos padrões de XRPD exibidos na Fig. 8.

As características térmicas de uma amostra da Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2, 4] oxadiazol-3-il]-benzóico cristalizada de uma mistura 2,5:1 de THF:hexano são mostradas na Fig. 6. Um termograma TGA desta amostra de Forma B, apresentada na FIG. 6, exibe dois eventos de perda de massa: um evento de perda de massa de cerca de 5% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 25°C a cerca de 165°C e um segundo evento de perda de massa, começando a cerca de 220°C. Microscopia de estágio quente revelou que o primeiro evento de perda de massa resultou da perda de solvente e/ou água da treliça de cristal e o segundo evento de perda de massa resultou da sublimação da Forma Β. A análise XRPD do sublimado resultante indicou que a Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico tinha-se formado. Um termograma DSC desta amostra de Forma B, apresentado na FIG. 6, exibiu um pronunciado evento endotérmico, com uma temperatura pico a cerca de 243°C, correspondendo à fusão do sublimado da Forma A. A DSC desta amostra de Forma B também exibe pelo menos um outro evento em uma temperatura abaixo de 220°C. Estes dados térmicos indicam que esta amostra de Forma B do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico continha água e/ou solvente na treliça de cristal. Por causa do variável teor de água e/ou solvente de certas amostras da Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico, em certas formas de realização da invenção as características térmicas da Forma B exibirão certa variação. Por exemplo, em formas de realização especificas da invenção, as amostras da Forma B que são essencialmente livres de água e solvente não exibem uma perda de massa TGA substancial ou evento térmico DSC abaixo de cerca de 220°C. Em razão de a Forma B sublimar-se e cristalizar-se como Forma B, assim na FIG. 6, o calor da fusão para a endoterma é após a amostra ter-se convertido na Forma A.

Em uma forma de realização da invenção, a amostra da Forma B que se cristalizou de IPA tinha cerca de 0,1 equivalentes molares de IPA e cerca de 1 equivalente molar de água por mol de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, com base na análise empregando-se TGA e 1H NMR. Em formas de realização específicas da invenção, a amostra de Forma B que possui aproximadamente 1 equivalente molar de água por equivalente molar do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico é denominada um monoidrato. Em outra forma de realização da invenção, uma amostra de Forma B, que foi tratada por secagem a vácuo a 105 0C por 10 min, exibiu uma perda de peso total de 2% da massa da amostra quando subseqüentemente analisada por TGA de cerca de 25 a cerca de 185°C. Em certas formas de realização, as características da Forma B, que são dependentes da quantidade e/ou identidade do solvente e/ou água na treliça de cristal (p. ex., perda de massa no aquecimento ou secagem) exibirão variação com respeito à quantidade total ou identidade do solvente e/ou água na treliça de cristal. Em certas formas de realização, independente da quantidade e/ou identidade do solvente e/ou água na treliça de cristal, o padrão XRPD da Forma B exibirá picos característicos da Forma B como descrito supra, porém com pequena mudança de pico originando-se de diferenças de quantidade e/ou identidade do solvente e/ou água na treliça de cristal da Forma B. Padrões XRPD representativos ilustrando a mudança de pico entre certas amostras de Forma B são sobrepostos na FIG. 8 (segundos do topo para a base).

Em certas formas de realização da invenção, ao moer em temperaturas ambiente ou sub-ambiente, a conversão da Forma B para a Forma A é observada. Em outras forma de realização da invenção, a Forma B é tipicamente estável na armazenagem por 6 dias em uma das seguintes condições de umidade relativa (UR): 53% UR a 40°C; 75% UR a 40°C; e 50% UR a 60°C. Em outras forma de realização da invenção, A Forma B é substancialmente não-higroscópica, como ilustrado pela isoterma DVS da Forma B representativa da Fig. 7. Em outras forma de realização da invenção, a Forma B exibiu conversão parcial para a Forma A na armazenagem por 6 dias na condição de 79 % UR a 60°C. Em outras forma de realização da invenção, A forma B é fisicamente estável sob compressão sozinha e sob compressão na presença de uma mistura 1:1 de t-BuOH e água. Em outras forma de realização da invenção, a Forma B é fisicamente estável quando transformada em lama pro 1 dia em temperatura ambiente em uma mistura 1:1 de THF e heptano. Em outras forma de realização, a conversão da Forma B para A forma A é observada na transformação em lama da Forma B em metil isobutil cetona ou uma mistura 1:1 de dioxano e água. 4.5 Métodos de Uso

São providos aqui métodos de tratar, evitar e controlar doenças

ou distúrbios melhorados pela supressão de terminação de translação prematura e/ou deterioração de mRNA mediada por não sentido em um paciente, que compreende administrar a um paciente em necessidade dela uma quantidade eficaz de uma Forma sólida do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico

Em uma forma de realização, são providos aqui métodos para o tratamento prevenção ou controle de qualquer doença que seja associada com um gene exibindo terminação de translação prematura .e/ou deterioração de mRNA mediada por não sentido. Em uma forma de realização, a doença é devida, em parte, à falta de expressão do gene, resultante de um códon de parada prematuro. Exemplos específicos de genes que podem exibir terminação de translação prematura e/ou deterioração de mRNA mediada- não-sentido e doenças associadas com terminação de translação prematura e/ou deterioração de mRNA mediada-não-sentido são encontrados na Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2005-0233327, intitulado: Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination E Nonsense Mediated mRNA Decay, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Doenças ou distúrbios associados com ou melhorados pela supressão da terminação de translação prematura e/ou deterioração de mRNA mediada-não-sentido incluem mas não limitadas a: doença genética, câncer, uma doença autoimune, uma doença sangüínea, uma doença de colágeno, diabetes, uma doença neurodegenerativa, uma doença proliferativa, uma doença cardiovascular, uma doença pulmonar, uma doença inflamatória ou doença do sistema nervoso central.

Doenças genéticas específicas dentro do escopo dos métodos da invenção incluem mas não são limitadas a neoplasia endócrina múltipla (tipo 1, 2 e 3), amiloidose, mucopolissacaridose (tipo I e III), hipoplasia adrenal congênita, polipose coli adenomatoso, Doença de Von Hippel Landau, Síndrome de Menkes, hemofilia A, hemofilia B, colágeno VII, Síndrome de Alagille, Síndrome de Townes-Brocks, tumor rabdoide, epidermolise bulosa, Síndrome de Hurler, Síndrome de Coffin-Lowry, aniridia, Doença de Charcot-Maria-Tooth, miopatia miotubular, miopatia miotubular ligada-X, condrodisplasia ligada-X, agamaglobulinemia ligada X, doença de rim policístico, atrofia muscular espinhal, polipose adenomatoso familiar, deficiência de piruvato deidrogenase, fenilcetonúria, neurofibromatose 1, neurofibramatose 2, mal de Alzheimer, doença de Tay Sachs, Rett Syndrome, Síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome da gragilidade da pele/displasia ectodérmica, discondrosteose de Leri-Weill, hipofosfatêmico, adrenoleucodistrofia, atrofia de girar, aterosclerose, mudez sensorineural, distonia, Doença de Dent, porfiria intermitente aguda, Doença de Cowden, epidermolise bulosa de Herlitz, Doença de Wilson, Síndrome de Treacher-Collins, deficiência da piruvato cinase, gigantismo, ananismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envelhecimento, obesidade, mal de Parkinson, doença C de Niemann Pick, Fibrose Cística, distrofia muscular, doença cardíaca, pedras nos rins, ataxia-telangiectasia, hipercolesterolemia familiar, retinite pigmentosa, doença de armazenagem lisossomal, esclerose tuberosa, Distrofia Muscular de Duchenne e Síndrome de Marfan.

Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença autoimune. Em uma forma de realização preferida, a doença autoimune é artrite reumatóide ou doença de enxerto versus hospedeiro.

Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença do sangue. Em uma forma de realização particular, a doença sangüínea é hemofilia A, doença de Von Willebrand (tipo 3), ataxia-telangiectasia, b- thalasseamia ou pedras nos rins.

Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença de colágeno. Em uma forma de realização particular, a doença de colágeno é osteogênese imperfeita ou cirrose.

Em outra forma de realização, a doença genética é diabetes.

Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença inflamatória. Em uma forma de realização particular, a doença inflamatória é artrite.

Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença do sistema nervoso central. Em uma forma de realização, a doença do sistema nervoso central é uma doença neurodegenerativa. Em uma forma de realização particular, a doença do sistema nervoso central é esclerose múltipla, distrofia muscular, distrofia muscular de Duchenne, mal de Alzheimer, doença de Tay Sachs, lipofiscinose ceróide neuronal infantil tardia (LINCL) ou mal de Parkinson.

Em outra forma de realização, a doença genética é câncer. Em uma forma de realização particular, o câncer é da cabeça e pescoço, olhos, pele, boca, garganta, esôfago, peito, osso, pulmão, cólon, sigmóide, reto, estômago, próstata, mama, ovários, rins, fígado, pâncreas, cérebro, intestino, coração ou adrenais. O câncer pode ser primário ou metastático. Cânceres incluem tumores sólidos, cânceres hematológicos e outras neoplasias.

Em outra forma de realização particular, o câncer é associado com genes supressores do tumor (vide, p. ex., Garinis et al. 2002, Hum Gen 111 :115-117; Meyers et al.1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95: 15587- 15591; Kung et al 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Tais genes supressores de tumor incluem mas não são limitados a APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NFl, NF2, WTl e p53. Em uma forma de realização particularmente preferida, o gene

supressor de tumor é o gene p53. Mutações não sentido foram identificadas no gene p53 e têm estado implicadas no câncer. Diversas mutações não sentido no gene p53 foram identificadas (vide, p. ex., Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al., 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al, 2000, Lab Invest. 80(4):493-9; Yang et al, 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2):114-8; Finkelstein et al, 1998, Mol Diagn. 3(1):37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11(4):279-83; Kawamura et al, 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig et al. 1998, Hum Pathol. 29(11): 1310-6; Schuyer et al., 1998, Int J Câncer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al, 1998, Oncol Rep. 5(1):65-8; Fulop et al, 1998, J Reprod Med. 43(2):119-27; Ninomiya et al, 1997, J Dermatol Sei. 14(3):173-8; Hsieh et al, 1996, Câncer Lett. 100(1-2):107-13; Rail et al, 1996, Pancreas. 12(1):10-7; Fukutomi et al, 1995, Nippon Rinsho. 53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3):608-15; Dove et al, 1995, Câncer Surv. 25:335-55; Adamson et al, 1995, Br J Haematol. 89(1):61-6; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4):341-7; Lepelley et al, 1994, Leukemia. 8(8): 1342-9; McIntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al, 1994, Oncogene. 9 (4): 1231-5; Nakamura et al., 1992, Jpn J Câncer Res. 83(12): 1293-8; Davidoffet al., 1992, Oncogene. 7(1):127-33; e Ishioka et al. 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3):901-6; cujas descrições são por este meio incorporadas por referência em suas totalidades.

Em outras forma de realização, doenças a serem tratadas, evitadas ou controladas pela administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de uma Forma sólida de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico incluem mas não são limitadas a tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer da próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorífera, carcinoma de glândula sebácea, carinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de célula pequena, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangiona, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor sangüíneo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de célula-B linfoblástica aguda, leucemia de célula-T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielócita aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia de célula pilosa ou mieloma múltiplo. Vide, p. ex., Harrison's Principies of Internai Medicine, Eugene Braunwald et al, eds., pp. 491-762 (15a. ed. 2001).

4.6 Composições Farmacêuticas

Composições farmacêuticas e Formas de dosagem unitária única compreendendo um composto da presente invenção ou um seu polimorfo, pró-droga, sal, solvato, hidrato ou clatrato farmaceuticamente aceitável, são também abrangidas pela invenção. As formas de dosagem individuais da invenção podem ser adequadas para administração oral, mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção de bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmica ou tópica.

As formas de dosagem unitária únicas da invenção são adequadas administração oral, mucosa (p. ex., nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (p. ex., subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular ou intra-arterial) ou administração transdérmica a um paciente.

A composição, formato e tipo de formas de dosagem da invenção tipicamente variarão dependendo de seu uso. Estas e outras maneiras pelas quais as formas de dosagem específicas abrangidas por esta invenção variarão entre si serão prontamente evidentes para aqueles hábeis na técnica. Vide, p. ex., Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Composições farmacêuticas típicas e formas de dosagem compreendem um ou mais veículos, excipientes ou diluentes. Excipientes adequados são bem conhecidos daqueles hábeis na técnica de farmácia e exemplos não limitativos de excipientes adequados são providos aqui. Se um excipiente particular é adequado para incorporação dentro de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica, incluindo mas não limitado à maneira pela qual a forma de dosagem será administrado a um paciente. Por exemplo, formas de dosagem orais tais como tabletes podem conter excipientes não adequados para uso em formas de dosagem parenterais. A adequabilidade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos da forma de dosagem. 5. EXEMPLOS

5.1 Síntese das formas sólidas do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4] oxadiazol- 3-il-benzóico

O produto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico obtido pela síntese descrita acima pode ser cristalizado ou recristalizado em numerosas maneiras para produzir as formas sólidas da invenção. São providos abaixo diversos exemplos não-limitativos. 5.1.1 Síntese da Forma A

5.1.1.1 Evaporação Lenta

O produto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]- benzóico, obtido como descrito aqui, foi cristalizado como Forma A pelo método de evaporação lenta de cada um dos seguintes solventes: acetonitrila; t-butanol; isopropil álcool; e isopropil éter. Uma solução do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico foi preparada no solvente indicado e sonicado entre adições de alíquotas para auxiliar na dissolução. Uma vez uma mistura alcançasse completa dissolução, como julgado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de 0,2 μηι. A solução filtrada era permitida evaporar em uma temperatura de 60°C (50°C no caso de t-butanol), em um frasco coberto com folha de alumínio contendo furo(s) de alfinete. Os sólidos que se formavam eram isolados e caracterizados por XRPD como Forma A.

5.1.1.2 Evaporação Rápida

O produto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico, obtido como descrito aqui, foi cristalizado como Forma A pelo método de evaporação rápida de cada um dos seguintes solventes ou sistemas de solvente: 1-butanol; dimetoxiéter; t-butanol; uma mistura de dimetilformamida e água; isopropiléter; e uma mistura de t-butanol:água (em uma relação 3:2), 1 equivalente molar de metanol e 1 equivalente molar de cloreto de sódio. As soluções foram preparadas no solvente ou sistema solvente indicado e sonicadas entre adições de alíquotas para auxiliar na dissolução. Uma vez uma mistura alcançasse completa dissolução, como julgado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de 0,2 μηι. A solução filtrada foi permitida evaporar em uma temperatura de 60°C (50°C nos casos de t-butanol e isopropil éter; 81°C no caso do sistema t- butanol/água/NaCl) em um frasco aberto. Os sólidos que se formaram foram isolados e caracterizados pro XRPD como Forma A.

5.1.1.3 Conversão de Lama

A Forma B do ácido livre do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, obtido como descrito aqui, foi convertida na Forma A pelo método de transformação em lama no sistema solvente 1:1 dioxano:água. Uma lama foi preparada adicionando-se bastante sólidos da Forma B para fornecer um dado solvente, de modo que sólidos em excesso estivessem presente. A mistura foi então agitada em um frasco selado a uma temperatura de 60°C. Após 2 dias, os sólidos foram isolados por filtragem a vácuo e caracterizados por XRPD como Forma A com uma pequena quantidade da Forma B.

5.1.1.4 Sublimação e Aquecimento

A Forma B do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico, obtido como descrito aqui, foi convertida na Forma A pelos métodos de sublimação e aquecimento. Em um experimento, a Forma B foi sublimada a 160 - 208°C, sob vácuo, por 35 minutos para produzir agulhas brancas que foram caracterizadas por XRPD como Forma A. Em outro experimento, a Forma B foi derretida a 255°C, seguido por colocação direta em nitrogênio líquido, para produzir material cristalino, que foi caracterizado por XRPD como Forma A. Em outro experimento, a Forma B foi derretida a 2550C e então esfriada lentamente para produzir material cristalino, que foi caracterizado por XRPD como Forma A. 5.1.2 Síntese da Forma B 5.1.2.1 Evaporação Lenta

O produto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico, obtido como descrito aqui, foi cristalizado como Forma B pelo método de evaporação lenta de cada um dos seguintes solventes: acetona; dimetiléter; e metiletilcetona. Uma solução do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico foi preparada no solvente indicado e sonicada entre adições de alíquotas para auxiliar na dissolução. Uma vez uma mistura alcançasse dissolução completa, como julgado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de 0,2 μηι. A solução filtrada foi permitida evaporar em uma temperatura de 50°C (60°C no caso de metil etil cetona), em um frasco coberto com folha de alumínio contendo furo(s) de alfinete.

Em uma forma de realização, ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico foi dissolvido em dimetoxiéter. A solução foi colocada dentro de um frasco limpo. O frasco foi filtrado através de um filtro de 0,2 μηι coberto com uma folha de alumínio perfurada com furo(s) de alfinete e o solvente permitido evaporar. Os sólidos que se formaram foram isolados e caracterizados por XRPD como Forma Β. A análise XRPD é ilustrada na Tabela 8 (P.O.) 5.1.2.2 Evaporação Rápida O produto ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-

benzóico, obtido como descrito aqui, foi cristalizado como Forma B pelo método de evaporação rápida de cada um dos seguintes solventes ou sistemas solventes: acetona, ácido acético, 1-butilacetato; dimetiléter; THF e dietiléter; dioxano; metiletilcetona; nitrometano; metil iso-butil cetona; THF:hexano (2,5:1); e dioxano:água (3:2). As soluções foram preparadas no solvente ou sistema solvente indicado e sonicadas entre adições de alíquota, para auxiliar na dissolução. Uma vez uma mistura alcançasse dissolução completa, como julgado por observação visual, a solução era filtrada através de um filtro de 0,2 μιη. A solução filtrada foi permitida evaporar em uma temperatura elevada em um frasco aberto. Os sólidos que se formaram foram isolados e caracterizados por XRPD como Forma B.

5.1.2.3 Conversão de Lama

A Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico, obtido como descrito aqui, foi convertida na Forma B pelo método de transformação em lama em cada um dos seguintes solventes: ácido acético; 1-butilacetato; e nitrometano. Em uma forma de realização, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico foi transformado em lama em um agitador orbital em 1-butil acetato (13 ml) em temperatura ambiente por 3 dias. Após três dias o solvente foi removido por pipeta, secado e caracterizado por XRPD como Forma B (Tabela 5).

5.1.2.4 Conversão em Agitador Orbital

A Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico, obtido como descrito aqui, foi convertida na Forma B por aquecimento em um agitador orbital em 1-propanol (10 mL) a 60°C por 1 dia. A solução resultante foi passada através de um filtro de náilon de 0,2 μηι para dentro de um frasco limpo. Após 1 dia, o solvente foi decantado e a amostra secada sob nitrogênio. A análise XRPD como forma B é ilustrada na Tabela 4.

5.1.2.5 Outras formas de realização

Ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico (20 mg, Forma B) foi transformado em lama em uma mistura de tetraidrofurano/heptano 1/1 (2 ml) em temperatura ambiente por 1 dia. Após 1 dia, a lama foi semeada com Forma A (10 mg) e Forma B (9 mg) e misturada por mais um dia, após cujo tempo Forma B adicional (30 mg) foi adicionada. Após misturar a amostra por um total de 7 dias, Forma A adicional foi adicionada (30 mg) e a temperatura aumentada para 50°C. Os sólidos foram coletados após mistura a 5O0C por um dia. Os sólidos que se formaram foram isolados e caracterizados por XRPD como Forma Β. A análise XRPD é ilustrada na Tabela 6.

Ácido 3 - [5 -(2-fluorofenil)- [ 1,2,4]oxadiazol-3 -il]-benzóico (QUANTIDADE NÃO MEDIDA; FORMA B) foi submetido a tensão em 75% de umidade relativa a 40°C por seis dias. Os sólidos que se formaram foram isolados e caracterizados por XRPD como Forma Β. A análise XRPD é ilustrada na Tabela 7. 5.2 Procedimentos Analíticos

Os seguintes métodos de análise de estado sólido proveram exemplos de como as formas sólidas do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico da presente invenção podem ser caracterizadas. Os métodos específicos descritos abaixo foram empregados para obterem-se os dados de caracterização de estado sólido descritos aqui. 5.2.1 Difração de pó por raio-X (XRPD)

Certas análises XRPD foram realizadas usando-se difratômetro de pó para raio-X Shimadzu XRD-6000, empregando-se radiação Cu Κα. O instrumento é equipado com um longo tubo de raio-X de foco fino. A voltagem e temperatura do tubo foram ajustadas a 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dispersão foram ajustadas a I0 e a fenda receptora foi ajustada a 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação NaI. Foi usada uma varredura contínua de Θ-2Θ a 3°/min (etapa de 0,4 seg/0,02°). Um padrão de silício foi analisado para verificar o alinhamento do instrumento. Os dados foram coletados e analisados usando-se XRD-6100/7000 ν. 5.0. As amostras foram preparadas para análise colocando-as em um suporte de amostra. Certas análises XRPD foram realizadas usando-se um difratômetro Inel XRG-3000, equipado com um detector CPS (Sensível a Posição Curvada) com uma faixa 2Θ de 120°. Dados em tempo real foram coletados usando-se radiação Cu-Ka em uma resolução de 0,03° 2Θ. A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas a 40 kV e 30 raA, respectivamente. A fenda do monocromador foi ajustada a 5 mm por 160 μιη. O padrão é exibido de 2,5-40° 2Θ. Um suporte de amostra de alumínio com inserção de silício foi usado/ou/ Amostras foram preparadas para análise acondicionando-as dentro de capilares de vidro providos de parede fina. Cada capilar foi fixado em uma cabeça de goniômetro que é motorizada para permitir rotação do capilar durante aquisição de dados. As amostras foram analisadas por 30 seg. A calibração do instrumento foi realizada usando-se um padrão de referência de silício.

Certos padrões XRPD foram coletados com um difractômetro Bruker D-8 Discover e Sistema de Detecção de Difração de Área Geral de Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Um feixe incidente de radiação CuKa foi produzido usando-se um tubo de foco fino (40 kV, 40 mA), um espelho de Gõbel e um colimador de duplo foro de alfinete de 5 mm. Um espécime da amostra foi acondicionado em um capilar e preso em um estágio de translação. Uma câmara de vídeo e leiser foram usados para posicionar a área de interesse para intersectar o feixe incidente em geometria de transmissão. O feixe incidente foi varrido para otimizar a estatística de orientação. Um batente de feixe foi usado para minimizar o espalhamento de ar do feixe incidente em baixos ângulos. Os padrões de difração foram coletados usando- se um detector de área Hi-Star, localizado 15 cm da amostra e processados usando-se GADDS. A intensidade da imagem GADDS do padrão de difração foi integrada usando-se um tamanho de etapa de 0,04° 2Θ. Os padrões integrados exibem intensidade de difração em função de 2Θ. Antes da análise, um padrão de silício foi analisado para verificar a posição do pico Si 111. Certos arquivos XRPD gerados pelos instrumentos XRPD Inel foram convertidos em arquivo Shimadzu.raw usando-se File Monkey versão 3.04. O arquivo Shimadzu.raw foi processado pelo software Shimadzu XRD- 600 versão 2.6, para automaticamente encontrar as posições pico. "Posição pico" significa a máxima intensidade de um perfil de intensidade em pico. Os parâmetros usados na seleção de picos são mostrados na metade inferior de cada conjunto de parAmetros dos dados. Os seguintes processos forem usados com o algoritmo Shimadzu XRD-6000 "Processo Básico" versão 2.6:

• A uniformização foi realizada em todos os padrões

· A informação foi subtraída para encontrar a intensidade relativa líquida dos picos.

• um pico de comprimento de onda Cu K alfa2 (1,5444 Â) foi subtraído do pico gerado pelo pico Cu K alfal (1,5406 Â) a 50% de intensidade para todos os padrões.

5.2.2 Calorimetria por varredura Diferencial (DSC)

Calorimetria por varredura diferencial (DSC) foi realizada usando-se um calorímetro de varredura diferencial 2920 da TA Instruments. A amostra foi colocada dentro de uma panela DSC de alumínio e o peso precisamente registrado. A panela foi coberta com uma tampa e então plissada. A célula de amostra foi equilibrada a 250C e aquecida sob uma purga de nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. Metal índio foi usado como o padrão de calibração. As temperaturas informadas são nas máximas de transição. 5.2.3 Análise Termogravimétrica (TGA) Análises termogravimétricas (TG) foram realizadas usando-se

um analisador termogravimétrico 2950 da TA Instruments. Cada amostra foi colocada em uma panela de amostra de alumínio e inserida dentro do forno TG. O forno foi (primeiro equilibrado a 35°C) aquecido sob nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. Foram usados níquel e Alumel™ como os padrões de calibração.

5.2.4 Sorção/Dessorção de Vapor Dinâmicas (DVS)

Dados de sorção/dessorção de umidade foram coletados em um Analisador de Sorção de Vapor VTI SGA-100. Os dados de sorção/dessorção foram coletados em uma faixa de 5% a 95% de umidade relativa (UR) em intervalos de 10% UR sob uma purga de nitrogênio. As amostras não foram secadas antes da análise. Critérios de equilíbrio usados para análise foram mudança menor do que 0,0100% em peso em 5 minutos, com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas se o critério de peso não fosse satisfeito. Os dados não foram corrigidos para o teor de umidade inicial das amostras. NaCl e PVP foram usados como padrões de calibração.

5.2.5 Karl Fischer (KF)

Análise Karl Fischer (KF) coulombmétrica para determinação da água foi realizada usando-se um titulador Karl Fischer Mettler Toledo DL39. Aproximadamente, 21 mg de amostra foram colocados no vaso de titulação KF contendo Hidranal - Coulomat AD e misturado por 42 - 50 segundos para assegurar dissolução. A amostra foi então titulada por meio de um elétrodo gerador que produz iodo por oxidação eletroquímica: 21—> I2 + 2e. Três réplicas foram obtidas para assegurar reprodutibilidade. 5.2.6 Microscopia de Estágio Quente

Microscopia hotstage foi realizada usando-se um hotstage Linkam FTIR 600 com um controlador TMS93 engastado em um microscópio Leica DM LP equipado com um câmera colorida Spot Insight para adquirir imagens. As imagens são adquiridas usando-se software Spot Advanced versão 4.5.9 data de construção 9 de junho de 2005, exceto se citado. A câmera era equilibrada branca antes do uso. As amostras foram observadas e adquiridas usando-se uma objetiva de longa distância de trabalho 20x0,40 N.A. com polares cruzados e compensador vermelho de primeira ordem. As amostras foram colocadas em uma sobrelâmina. Outra sobrelâmina foi então colocada sobre a amostra. Cada amostra foi visualmente observada quando o estágio foi aquecido. O hotstage foi calibrado usando-se padrões de ponto de fusão USP.

r · 13 ·

5.2.7 Espectroscopia de Ressonância Nuclear Magnética C de Spin de

λ t

Angulo Mágico Polarizado Cruzado de Estado Sólido

Amostras foram preparadas para espectroscopia NMR de

Γ

estado sólido acondicionando-as dentro de rotores de zircônia tipo LAPIS de 4 mm. As varreduras foram coletadas em temperatura ambiente com um retardo de relaxamento de 120.000 s, uma largura de pulso de 2,2 με (90,0 graus), um tempo de aquisição de 0,030 s e uma largura espectral de 44994,4 Hz (447,520 ppm). Um total de 100 varreduras foi coletado. Polarização

13 1

cruzada foi conseguida com a utilização de C como o núcleo observado e H como o núcleo desacoplado com um tempo de contato de 10,0 ms. Uma taxa de spin de ângulo macho de 12000 Hz foi usada. Os espectros são externamente refererenciados a glicina a 176,5 ppm.

Aqueles hábeis na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar, empregando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às formas de realização específicas da invenção aqui descrita. Tais equivalentes são destinados a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicada como sendo incorporada aqui por referência.

5.2.8 Difração de raio-X do Monocristal Preparação da Amostra

Os cristais utilizados para a determinação da estrutura da Forma A foram preparados por sublimação da Forma A. Os cristais foram removidos da palheta fria após a amostra ter sido aquecida entre 155 - 206°C por aproximadamente 90 minutos (Tabela 3 Experimental) Coleta de Dados

Uma agulha incolor de Ci5H9FN2O3, tendo dimensões aproximadas de 0,44 χ 0,13 χ 0,03 mm, foi montada em uma fibra de vidro em orientação aleatória. Preliminarmente o exame e coleta de dados foram realizados com radiação Mo Ka (λ = 0,71073 Â) em um difractômetro Nonius KappaCCD. Os refinamentos foram realizados em um PC LINUX empregando SHELX97 (Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Alemanha, 1997).

Constantes celulares e uma matriz de orientação para coleta de dados foram obtidas por refinamento de quadrados mínimos, empregando-se os ângulos de ajuste de 13862 reflexões na faixa de 2o < θ < 24°. A mosaiciticidade refinada por DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307) foi de 0,33°, indicando boa qualidade do cristal. O grupo espacial foi determinado pelo programa XPREP (Bruker, XPREP em SHELXTL v. 6,12,, Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002). Pela presença sistemática das seguintes condições: hOl h + 1 = 2n; OkO k=2n, e pelo subsequente refinamento de quadrados mínimos, o grupo espacial foi determinado ser P2j/n (no. 14).

Os dados foram coletados a um valor 2Θ máximo de 2469°, a uma temperatura de 150 ± 1 K. Redução dos Dados

Os quadros foram integrados com DENZO-SMN (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Um total de 13862 reflexões foi coletado, das quais 3201 eram únicas. Correções Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é de 0,110 mm"1 para radiação Mo Ka. Uma correção de absorção empírica empregando-se SCALEP ACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307) FOI APLICADA. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,951 a 0,997. Uma correção de extinção secundária foi aplicada (Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Alemanha, 1997). O coeficiente final, refinado em quadrados mínimos, foi de 0,0046 (em unidades absolutas). As intensidades das reflexões equivalentes tiveram sua média calculada. O fator de concordância para o cálculo da média foi de 10,1% baseados na intensidade. Solução e Refinamento da Estrutura

A estrutura foi resolvida por métodos diretos empregando-se SIR2004 (Burla, M.C., et al, J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381). Os átomos restante foram localizados em sínteses de Fourier de diferenças sucessivas. Os átomos de hidrogênio foram incluídos no refinamento, porém impedidos de montar no átomo a que eles são ligados. A estrutura foi refinada em quadrados mínimos de matriz-total minimizando-se a função: ZwdF0I2 - |FC|2)2

O peso w é definido como l/[o2(F02) + (0,0975P)2 +

(0,0000P)], onde P = (F02 +2Fc2)/3.

Os fatores de dispersão fora tirados de "International Tables for Crystallography" (International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Países Baixos, 1992, Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4). Das 3201 reflexões usadas nos refinamentos, somente as reflexões com F02 > 2o(F02) foram usadas para calcular R. Um total de 2010 reflexões foi usado no cálculo. O ciclo final de refinamento incluiu 381 parâmetros variáveis e convergiu (a mudança do maior parâmetro foi < 0,01 vezes seu desvio padrão estimado) com fatores de concordância não ponderados e ponderados de:

R = - KΙ/Σ F<, ~ 0.062

K « ^1¾-^')2/!^,')2) = 0,152

O desvio padrão de uma observação de peso unitário foi de 1,01. O mais elevado pico de Fourier de diferença final tinha uma altura de 0,64 e/Â3.0 pico negativo mínimo tinha uma altura de -0,33 e/Â3. Padrão de Difração de pó por raio-X (XRPD) Calculado

Um padrão de XRPD calculado foi gerado para radiação Cu empregando-se PowderCell 2.3 (PowderCell for Windows Version 2,3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Alemanha, EU, 1999) e as coordenadas atômicas, grupo espacial e parâmetros de célula unitária dos dados do monocristal. Diagramas ORTEP e de Acondicionamento

O diagrama ORTEP foi preparado usando-se ORTEP III (Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996, e OPTEP-3 for Windows VI.05,. Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565). Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos de 50% de probabilidade. Os diagramas de acondicionamento foram preparados usando-se modelação CAMERON (Watkin, D. J. et al, CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996). Resultados e Exame

Os parâmetros celulares monoclínicos e o volume calculado da Forma A são: a = = 24,2240(10) Á, b = 3,74640(10) Á, c = 27,4678(13) Á, a = 90,00°, β = 92,9938(15)°, γ = 90,00°, V= 2489,38(17) Â3. O peso molecular é 284,25 g/mol"1 e Z = 8 (onde Z é o número de moléculas de medicamento por unidade assimétrica), resultando em uma densidade calculada (dcaic, g cm" 3) de 1,517 g cm"3 para esta estrutura de cristal. O grupo espacial foi determinado ser P2]/n (no. 14), que é um grupo espacial aquiral. Um resumo dos dados do cristal e parâmetros de coleta de dados cristalográficos são fornecidos como segue:

fórmula C15H9FN2O3

peso fórmula 284,25

grupo espacial P 1 21/n 1 (No. 14) a, Â

b,

c, Â b, grau

V, À3 2489,38(17)

Z

dcaic, g cm"3

dimensões do cristal, mm temperatura, K radiação (comprimento de onda, Â) monocromador coef abs linear, mm"1 correção absorção aplicada fatores de transmissão: min, máx difractômetro faixa h, k, 1 faixa 2q, grau mosaicicidade, grau programas usados Fooo

Pesagem

1 /[s2(Fo2)+(0,0975P)2+0,0000P] onde P dados coletados dados únicos

Rjnt

dados usados no refinamento corte usado nos cálculos do fator-R dados com I>2,Os(I) coef. extinção refinado

24,2240(10) Â 3,74640(10) 27,4678(13) 92,9938(15)

8

1,517

0,44x0,13x0,03 150.

Mo Ka (0,71073) grafite 0,110 empírica 0,951 a 0,997 Nonius KappaCCD 0 a 28 0 a 4 -32 a 32 4,45-49,38 0,33

SHELXTL 1168,0

:(F02+2Fc2)/3 13862 3201 0,101 3201

Fo2>2,0s(Fo2) 2010 0,0046 número de variáveis 382

mudança maior/esd no ciclo final 0,00

R(F0) 0,062

Rw(F02) 0,152

excelência de ajuste 1,006

A qualidade da estrutura obtida é elevada a moderada, como indicado pelo valor-R de 0,062 (6,2%). Usualmente valores-R na faixa de 0,02 a 0,06 são citados para as estruturas mais confiavelmente determinadas. Enquanto a qualidade da estrutura do cristal é ligeiramente fora da faixa aceita para as estruturas mais confiavelmente determinadas, os dados são de suficiente qualidade para assegurar que a localização das posições atômicas da estrutura molecular está correta.

Um desenho ORTEP da Forma A é mostrado na Fig. 11. A unidade assimétrica mostrada contém um dímero de duas moléculas dispostas para formar uma possível ligação hidrogênio através dos grupos ácido carboxílico adjacentes. Uma vez que os prótons ácidos não foram localizados pelo mapa Fourier, presume-se que as moléculas sejam neutras. Um diagrama de acondicionamento da Forma A, vista eixo geométrico b cristalográfico abaixo, é mostrado na Fig. 9. O padrão XRPD simulado da Forma A, mostrado na Fig. 10,

foi gerado dos dados do monocristal e está em bom acordo com o padrão XRPD experimental da Forma A (vide, p. ex., Fig. 1). Diferenças de intensidade podem surgir da orientação preferida. A orientação preferida é a tendência de os cristais, usualmente placas ou agulhas, alinharem-se com algum grau de ordem. A orientação preferida pode afetar as intensidades pico, porém não as posições pico, nos padrões XRPD. Ligeiras mudanças da localização pico podem originar-se do fato de que o padrão de pó experimental foi coletado em temperatura ambiente e os dados do monocristal foram coletados a 150 K. Baixas temperaturas são usadas em análise de monocristal, para melhorar a qualidade da estrutura.

A Tabela 1 mostra as coordenadas atômicas fracionais para a unidade assimétrica da Forma A.

Tabela 1: Parâmetros posicionais e seus Desvios Padrão Estimados para a

Forma A Átomo X y Z U(Á2) F(122) 0,43198(12) 0,7655(8) -0,17546(10) 0,0487(10) F(222) -0,20343(15) 0,7129(10) 0,06378(14) 0,0781(14) 0(13) 0,42977(13) 0,4875(8) -0,08927(11) 0,0324(10) 0(23) -0,12941(13) 0,4507(9) 0,12653(12) 0,0402(10) 0(151) 0,25519(13) 0,4795(9) 0,10765(12) 0,0382(10) 0(152) 0,29215(13) 0,2155(9) 0,17515(12) 0,0403(10) 0(251) 0,16226(13) 0,4813(9) 0,15012(12) 0,0385(10) 0(252) 0,19645(13) 0,1939(9) 0,21659(12) 0,0393(10) N(Il) 0,35817(15) 0,5856(9) -0,04386(14) 0,0279(10) N(14) 0,44373(16) 0,3409(10) -0,04263(14) 0,0327(12) N(21) -0,04134(16) 0,5165(9) 0,11065(14) 0,0305(12) N(24) -0,09772(17) 0,3201(11) 0,16787(15) 0,0388(14) C(12) 0,37827(18) 0,6256(11) -0,08637(17) 0,0266(14) C(15) 0,40019(19) 0,4091(11) -0,01823(17) 0,0261(14) C(22) -0,0926(2) 0,5601(12) 0,09502(18) 0,0319(15) C(25) -0,0471(2) 0,3690(11) 0,15580(17) 0,0302(15) C(121) 0,35225(19) 0,7961(11) -0,12930(17) 0,0291(14) C(122) 0,3784(2) 0,8567(12) -0,17244(18) 0,0345(15) C(123) 0,3519(2) 1,0117(12) -0,21257(19) 0,0407(17) C(124) 0,2973(2) 1,1101(13) -0,21014(19) 0,0416(17) C(125) 0,2694(2) 1,0543(12) -0,1677(2) 0,0409(17) C(126) 0,2966(2) 0,8996(12) -0,12784(18) 0,0349(15) C(151) 0,39702(19) 0,3013(11) 0,03319(16) 0,0260(14) C(152) 0,34897(19) 0,3623(11) 0,05704(16) 0,0261(15) C(153) 0,34631(18) 0,2594(11) 0,10554(16) 0,0253(14) C(154) 0,39150(19) 0,0970(11) 0,13029(17) 0,0279(14) C(155) 0,43977(19) 0,0412(11) 0,10614(17) 0,0291(15) C(156) 0,44250(19) 0,1421(11) 0,05765(17) 0,0292(15) C(157) 0,2955(2) 0,3188(12) 0,13209(18) 0,0312(15) C(221) -0,1109(2) 0,7083(12) 0,04727(19) 0,0388(17) C(222) -0,1643(3) 0,7823(15) 0,0331(2) 0,053(2) C(223) -0,1825(3) 0,9272(15) -0,0122(3) 0,064(2) C(224) -0,1415(4) 0,9930(16) -0,0433(3) 0,068(3) C(225) -0,0870(3) 0,9202(15) -0,0316(2) 0,066(2) C(226) -0,0678(3) 0,7766(12) 0,01365(17) 0,0543(19) C(251) 0,00110(19) 0,2695(11) 0,18877(17) 0,0300(15) C(252) 0,05426(19) 0,3352(11) 0,17481(17) 0,0289(15) C(253) 0,09949(19) 0,2449(11) 0,20524(17) 0,0277(15) C(254) 0,0919(2) 0,0940(11) 0,25087(17) 0,0296(15) C(255) 0,0389(2) 0,0335(11) 0,26491(17) 0,0300(15) C(256) -0,0064(2) 0,1185(12) 0,23430(17) 0,0322(15) C(257) 0,1559(2) 0,3165(12) 0,18902(17) 0,0305(15) H(123) 0,371 1,050 -0,241 0,048 H(124) 0,278 1,217 -0,238 0,050 H(125) 0,232 1,123 -0,166 0,049 H(126) 0,278 0,862 -0,099 0,042 H(151) 0,227 0,491 0,125 0,057 H(152) 0,318 0,473 0,041 0,031 H( 154) 0,389 0,025 0,163 0,033 H(155) 0,471 -0,066 0,123 0,035 H(156) 0,475 0,103 0,041 0,035 H(223) -0,220 0,975 -0,020 0,077 H(224) -0,151 1,094 -0,074 0,082 H(225) -0,061 0,969 -0,055 0,080 H(226) -0,030 0,729 0,021 0,065 H(252) 0,226 0,213 0,202 0,059 H(254) 0,123 0,034 0,272 0,035 H(255) 0,033 -0,068 0,296 0,036 H(256) -0,043 0,074 0,244 0,039 H(25A) 0,060 0,443 0,144 0,035

Ueq = (l/3)IiZj UijaVjai.a,

Os átomos de hidrogênio são incluídos no cálculo dos fatores da estrutura, porém não refinados

Tabela 2: Posições Pico da Forma A do Padrão XRPD Calculado Gerado pelos Dados de Monocristal

Posição (°20)a Espaçamento-d I/Ioc 4,74 18,63 3,24 4,99 17,69 20,99 6,44 13,72 4,46 7,30 12,10 6,46 10,15 8,70 32,47 10,51 8,41 1,90 11,27 7,85 6,14 11,59 7,63 13,97 12,90 6,86 15,05 14,25 6,21 100,00 14,50 6,10 8,25 14,64 6,05 75,70 15,17 5,84 65,12 15,69 5,64 47,56 16,31 5,43 8,61 16,37 5,41 8,11 16,74 5,29 14,82 18,44 4,81 2,04 18,78 4,72 3,13 19,04 4,66 4,05 19,07 4,65 3,81 19,40 4,57 2,85 20,03 4,43 11,28 20,06 4,42 5,41 20,30 4,37 1,92 20,39 4,35 10,87 21,11 4,20 21,30 21,20 4,19 7,07 22,03 4,03 4,07 22,64 3,92 4,72 23,16 3,84 4,71 23,86 3,73 2,64 23,95 3,71 9,76 24,21 3,67 12,14 24,27 3,67 32,98 24,61 3,61 61,89 24,84 3,58 3,05 24,86 3,58 8,00 24,94 3,57 7,15 25,00 3,56 2,17 25,02 3,56 2,09 25,13 3,54 10,36 25,61 3,48 1,67 25,79 3,45 3,04 25,87 3,44 25,14 26,02 3,42 15,19 26,20 3,40 3,41 26,48 3,36 10,64 26,87 3,31 3,11 26,87 3,32 5,65 27,08 3,29 5,60 27,10 3,29 33,71 27,16 3,28 93,68 27,26 3,27 82,52 27,45 3,25 4,42 27,92 3,19 5,61 28,05 3,18 3,96 28,20 3,16 59,41 28,28 3,15 3,04 28,53 3,13 6,29 28,83 3,09 13,36 28,93 3,08 15,74 28,96 3,08 6,42 29,05 3,07 3,93 29,18 3,06 2,42 29,24 3,05 2,10 29,42 3,03 2,64 29,52 3,02 2,19 29,57 3,02 15,65 29,94 2,98 2,66 30,00 2,98 4,98 30,43 2,94 1,68 30,58 2,92 1,21 30,79 2,90 1,79 30,93 2,89 1,07 31,07 2,88 3,23 31,18 2,87 7,65 31,42 2,84 2,68 31,97 2,80 2,16 32,46 2,76 1,99 32,65 2,74 1,23 32,88 2,72 1,02 33,13 2,70 2,89 33,17 2,70 4,30 33,40 2,68 2,97 33,64 2,66 2,39 33,90 2,64 1,46 34,25 2,62 2,54 34,74 2,58 1,40 35,18 2,55 1,60 35,59 2,52 1,21 35,96 2,50 1,50 36,64 2,45 7,44

a. I/I0 = intensidade relativa

b. Picos tendo I/I0 ~ intensidade relativa menos do que 1 e posições pico maiores do que 36,6°2Θ não são exibidas

Tabela 3: Posições Pico do Padrão XRPD Experimental da Forma A

Posição (°20)a Espaçamento-d 1 Vloc 4,96 17,79 59 4 6,39 13,83 52 4 10,10 8,75 417 31 11,54 7,66 144 11 12,62 7,01 101 7 12,81 6,91 341 25 13,92 6,36 197 14 14,16 6,25 737 54 14,55 6,08 621 46 14,88 5,95 379 28 15,07 5,87 1364 100 15,58 5,68 223 16 16,27 5,44 288 21 16,61 5,33 405 30 18,74 4,73 52 4 18,94 4,68 84 6 19,28 4,60 115 8 19,94 4,45 248 18 20,27 4,38 240 18 20,74 4,28 131 10 20,97 4,23 602 44 21,22 4,18 126 9 21,93 4,05 44 3 22,58 3,93 60 4 22,80 3,90 88 6 23,00 3,86 146 11 23,79 3,74 173 13 24,14 3,68 161 12 24,46 3,64 61 4 25,44 3,50 104 8 25,64 3,47 87 6 26,07 3,42 111 8 26,34 3,38 100 7 26,74 3,33 559 41 27,06 3,29 55 4 27,79 3,21 173 13 28,42 3,14 154 11 29,09 3,07 63 5 30,48 2,93 55 4

a. I/Iq = intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado (nenhum pico dentro de 0,2 °2Θ relativo a arquivos de Forma B PTC124 269490, 172972, 172173, 170901, 169284e168717)

Tabela 4. Posições Pico do Padrão XRPD Forma B (arquivo 169490)

Posição (°20)u Espaçamento-d I Vloc 6,14 14,38 73 7 6,39 13,82 386 35 6,96 12,70 57 5 7,92 11,16 171 15 10,78 8,20 163 15 12,44 7,11 66 6 12,61 7,01 163 15 12,88 6,87 41 4 13,52 6,54 261 23 13,78 6,42 351 31 13,97 6,33 1115 100 14,30 6,19 35 3 15,46 5,73 46 4 15,68 5,65 227 20 15,89 5,57 754 68 16,33 5,42 204 18 16,76 5,29 105 9 17,03 5,20 485 43 20,10 4,41 603 54 21,03 4,22 110 10 23,34 3,81 42 4 23,86 3,73 199 18 24,18 3,68 294 26 24,42 3,64 120 11 24,64 3,61 49 4 26,62 3,35 121 11 26,96 3,30 134 12 27,29 3,27 949 85 27,64 3,22 155 14 27,96 3,19 93 8 28,81 3,10 101 9 31,05 2,88 55 5 32,38 2,76 43 4 32,58 2,75 39 3 36,23 2,48 89 8 37,81 2,38 38 3 38,28 2,35 53 5 38,44 2,34 83 7 39,16 2,30 45 4

a. Ι/Ιο ~ intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A Tabela 5. Posições Pico do Padrão XRPD Forma B (mudado 1) (arquivo

168717)

Posição (°20)" Espaçamento-d I I/Ioc 6,42 13,75 214 34 7,00 12,63 23 4 7,89 11,20 98 15 10,85 8,15 97 15 12,61 7,01 117 18 12,92 6,85 29 5 13,47 6,57 208 33 13,97 6,33 558 88 15,81 5,60 635 100 16,45 5,38 143 23 17,12 5,18 320 50 20,05 4,42 544 86 21,05 4,22 66 10 23,92 3,72 110 17 24,28 3,66 21 3 27,00 3,30 48 8 27,39 3,25 126 20 27,84 3,20 32 5 28,04 3,18 68 11 28,94 3,08 90 14 31,10 2,87 35 6 32,58 2,75 42 7 36,11 2,49 89 14 37,71 2,38 19 3 38,15 2,36 20 3 38,61 2,33 52 8

a. I/Io = intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A Tabela 6. Posições Pico do Padrão XRPD Forma B (mudado 2) (arquivo

172972)

Posição (D20)" Espaçamento-d I I/Ioc 6,10 14,48 155 3 6,38 13,84 1068 23 6,54 13,50 1371 29 7,10 12,44 270 6 8,02 11,02 653 14 10,91 8,11 376 8 12,71 6,96 195 4 13,50 6,55 601 13 13,62 6,50 404 9 13,86 6,38 702 15 14,10 6,27 4633 99 15,56 5,69 158 3 15,70 5,64 402 9 15,91 5,57 3422 73 16,55 5,35 673 14 16,96 5,22 283 6 17,22 5,15 1639 35 17,50 5,06 150 3 19,82 4,48 242 5 20,08 4,42 1950 42 20,34 4,36 209 4 21,15 4,20 718 15 23,78 3,74 208 4 23,93 3,72 508 11 24,38 3,65 412 9 24,56 3,62 184 4 26,88 3,31 198 4 27,16 3,28 219 5 27,48 3,24 4657 100 27,88 3,20 231 5 28,04 3,18 183 4 28,78 3,10 353 8 29,02 3,07 948 20 32,71 2,74 233 5 36,01 2,49 639 14 38,10 2,36 253 5 38,56 2,33 216 5 39,38 2,29 179 4

a. I/Iq = intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A Tabela 7. Posições Pico do Padrão XRPD Forma B (mudado 3) (arquivo

172173)

Posição (u20)a Espaçamento-d I I/Ioc 1,79 49,38 398 3 2,30 38,42 1002 9 2,57 34,38 1008 9 2,78 31,78 974 8 3,29 26,85 786 7 3,59 24,61 739 6 3,89 22,71 634 5 4,07 21,71 617 5 4,34 20,35 553 5 4,49 19,67 476 4 4,76 18,56 415 4 5,06 17,46 347 3 6,47 13,66 9496 82 6,91 12,79 1606 14 7,96 11,09 2771 24 10,89 8,12 3389 29 12,87 6,87 2022 18 13,58 6,52 381 3 13,99 6,32 4752 41 15,97 5,55 1724 15 16,48 5,38 752 7 17,10 5,18 1790 16 20,00 4,44 505 4 20,36 4,36 1069 9 21,04 4,22 501 4 23,40 3,80 906 8 24,29 3,66 6591 57 24,89 3,57 522 5 26,87 3,32 1823 16 27,49 3,24 11543 100 27,80 3,21 1924 17 28,07 3,18 353 3 29,08 3,07 434 4 38,61 2,33 376 3

a. I/Io = intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A Tabela 8. Posições Pico do Padrão XRPD Forma B (PO) (arquivo 170901)

Posição ("20)" Espaçamento-d I I/Io° 6,22 14,20 356 8 6,51 13,57 1332 30 7,13 12,39 171 4 8,17 10,81 727 17 10,91 8,11 484 11 12,87 6,87 355 8 13,80 6,41 930 21 14,12 6,27 4251 97 14,28 6,20 2569 59 15,78 5,61 172 4 16,23 5,46 4368 100 16,54 5,36 684 16 17,15 5,17 1377 32 20,33 4,36 1057 24 21,22 4,18 475 11 21,36 4,16 290 7 23,94 3,71 578 13 24,30 3,66 201 5 27,30 3,26 217 5 27,58 3,23 303 7 28,00 3,18 262 6 28,74 3,10 239 5 28,96 3,08 327 7 32,70 2,74 224 5 36,74 2,44 265 6 38,18 2,36 175 4 38,38 2,34 227 5 38,52 2,34 160 4 39,31 2,29 142 3

a. Ι/Ιο = intensidade relativa

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A

Tabela 9. Posições Pico do Padrão XRPD mudado Forma B (are

uivo 169284)

Posição ( 20)"

6,04

6,49

7,91

10,92

12,61

12,92

13,10

13,42

13,82

13,99

15,40

15,76

16,51

17,15

19,92

20,04

21,01

23,92

24,28

24,48

26,77

27,14

27,40

27,74

28,09

28,82

28,99

31,03

32,58

35,64

35,85

37,48

37,66

38,62

Espaçamento-d

14,62

13,61

11,17

8,10

7,01

6,85

6,75

6,59

6,40

6,32

5,75

5,62

5,37

5,17

4,45

4,43

4,23

3,72

3,66

3,63

3,33

3,28

3,25

3,21

3,17

3,10

3,08

2,75

2,52

2,50

2,40

2,39

2,33

a. I/In = intensidade relativa

102

2151

240

252

304

263

71

103

177

565

99

1580

516

334

606

624

101

80

285

81

161

259

1413

175

122

165

488

118

271

155

329

72

89

84

I/Io°

100

11

12

14

12

26

73

24

16

28

29

13

12

66

23

13

15

b. Negrito indica pico característico ajustado comparado com Forma A

Claims (20)

1. Forma de cristal, caracterizada pelo fato do composto ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 43</formula>

2. Forma de cristal, caracterizada pelo fato de ser do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

3. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ter os seguintes parâmetros celulares unitários aproximados, quando medida a aproximadamente 150 K: a = 24,220 Â; b = 3,74640 Â; c = 27,4678 Â; α = 90°; β = 92,9938°; γ = 90°; F= 2489,38(17) À3; Z = 8; a densidade calculada (dcaic, g cm"3) é 1,517 g cm"3; o grupo espacial é P2]/n (no. 14).

4. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó por raio- X compreendendo pelo menos três posições pico (Ο2θ±0,2) quando medida usando-se radiação Cu Κα, selecionadas do grupo consistindo das posições listadas na Tabela 3.

5. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó por raio- X compreendendo pelo menos três posições pico (Ο2θ±0,2), quando medida usando-se radiação Cu Κα, selecionadas do grupo consistindo de 10,10; 11,54; 14,55; 14,88 e 15,07.

6. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de ter um termograma de calorimetria por varredura diferencial que tem um evento endotérmico com uma temperatura pico a aproximadamente 244°C.

7. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de ter um termograma de análise termogravimétrica que tem uma perda de massa menor do que cerca de 1% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 33°C a cerca de 205°C.

8. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser substancialmente não-higroscópica.

9. Forma de cristal do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, caracterizado pelo fato de compreender cristais da Forma A, compreendendo pelo menos um dos seguintes: (a) parâmetros celulares unitários, quando medidos a aproximadamente 15OK: a = 24,220 Â; b = 3,74640 Â; c = 27,4678 Â; α = 90°; β = 92,9938°; γ = 90°; V = 2489,38(17) Â3; Z = 8; a densidade calculada (dcaio g cm" ) é 1,517 g cm" ; e o grupo espacial é P2]/n (no. 14); (b) um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos três posições pico (°2Θ±0,2), quando medido usando-se radiação Cu Κα, selecionados do grupo consistindo das posições listadas na Tabela 3; (c) um termograma de análise termogravimétrica que tem uma perda de massa menor do que cerca de 1% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 330C a cerca de 205°C; (d) um termograma de calorimetria por varredura diferencial que tem um evento endotérmico com uma temperatura pico a aproximadamente 244°C; e (e) coordenadas atômicas fracionais iguais às coordenadas expressas na Tabela 1.

10. Forma de cristal do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, caracterizado pelo fato de compreender cristais da Forma A compreendendo pelo menos um dos seguintes: (a) um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos três posições pico (Ο2θ±0,2), quando medidas usando-se radiação Cu Κα, selecionadas do grupo consistindo das posições listadas na Tabela 4; (b) um termograma de análise termogravimétrica que tem uma perda de massa menor do que cerca de 5% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 25°C a cerca de 165°C; (c) um termograma de calorimetria por varredura diferencial que tem um evento endotérmico com uma temperatura pico a aproximadamente 243°C.

11. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter solvente na treliça de cristal.

12. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter água na treliça de cristal.

13. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ter cerca de 1 equivalente molar de água na treliça de cristal por mol do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico.

14. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender cristais da Forma A do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, compreendendo pelo menos um dos seguintes: (a) parâmetros celulares unitários, quando medidos a aproximadamente 150 K: a = 24,220 A; b = 3,74640 À; c = 27,4678 À; α=90°; β = 92,9938°; γ -90°; V= 2489,38(17) Â3; Z = 8; a densidade calculada (dcaic, g cm" ) é 1,517 g cm" ; e o grupo espacial é P2i/n (no. 14); (b) um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos três posições pico (°2Θ±0,2), quando medido usando-se radiação Cu Κα, selecionadas do grupo consistindo das posições listadas na Tabela 3; (c) um termograma de análise termogravimétrica que tem uma perda de massa menor do que cerca de 1% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 33°C a cerca de 205°C; (d) um termograma de calorimetria por varredura diferencial que tem um evento endotérmico com uma temperatura pico a aproximadamente 244°C; e (e) coordenadas atômicas fracionais aproximadamente iguais às coordenadas expressas na Tabela 1,

15. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser uma Forma de dosagem oral.

16. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos uma posição pico (Ο2θ±0,2) quando medido usando-se radiação Cu Κα, selecionada do grupo consistindo de 10,10; 11,54; 14,55; 14,88 e 15,07.

17. Método para modular terminação de translação prematura ou deterioração de mRNA mediada por não sentido em uma célula, caracterizado pelo fato de compreender contactar uma célula exibindo terminação de translação prematura ou deterioração de mRNA mediada por não sentido com uma quantidade eficaz de cristais da Forma A do ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico compreendendo pelo menos um dos seguintes: (a) parâmetros celulares unitários quando medidos a aproximadamente 150 K: a = 24,220 À; b = 3,74640 Á; c - 27,4678 Â; α = 90°; β = 92,9938°; γ = 90°; V = 2489,38(17) Á3; Z = 8; a densidade calculada (dcaic, g cm" ) é 1,517 g cm" ; e o grupo espacial é P2i/n (no. 14); (b) um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos três posições pico (°2Θ±0,2), quando medido usando-se radiação Cu Κα, selecionadas do grupo consistindo das posições listadas na Tabela 3; (c) um termograma de análise termogravimétrica que tem uma perda de massa menor do que cerca de 1% da massa total da amostra no aquecimento de cerca de 33°C a cerca de 205°C; (d) um termograma de calorimetria por varredura diferencial que tem um evento endotérmico com uma temperatura pico a aproximadamente 244°C; e (e) coordenadas atômicas fracionais aproximadamente iguais às coordenadas expressas na Tabela 1.

18. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó por raio-X compreendendo pelo menos uma posição pico (Ο2θ±0,2) quando medido usando-se radiação Cu Κα, selecionada do grupo consistindo de 10,10; 11,54; 14,55; 14,88 e 15,07.

19. Forma de cristal do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, caracterizada pelo fato de compreender cristais da Forma A, que exibem um padrão de difração de pó por raio-X substancialmente o mesmo mostrado na Figura 1.

20. Forma de cristal do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico, caracterizada pelo fato de compreender cristais da Forma B que exibem um padrão de difração de pó por raio-X substancialmente o mesmo mostrado na Figura 5.