HK1168354B - 3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型 - Google Patents

Description

3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型

本申请是申请日为2007年09月24日、申请号为200780043582.X、名称为“3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型”的发明申请的分案。

本申请要求2006年9月25日提交的美国临时申请号60/847,326的优先权，其在此通过全文引用并入本发明。

1.发明领域

本发明涉及化合物3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。

2.发明背景

如2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096B2所述(其在此通过全文引用并入本发明)，1，2，4-噁二唑化合物可用于治疗、预防或控制疾病，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。一种这样的化合物为3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。

制药领域已知，化合物的固体形式如盐、晶型(比如多晶型)影响例如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、可分馏性(fractability)、和可压缩性以及以该化合物为基础的药物产品的安全性和功效(参见，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000：53)。单个药物产品中固体形式对相应药物产品的安 全性和功效的潜在影响是如此重要以致于美国食品与药品管理局要求对在美国销售的每种药物产品中使用的每种化合物的固体形式，例如晶型进行识别和控制。因此，1，2，4-噁二唑苯甲酸的新晶型可推进用于治疗、预防或控制疾病的制剂的开发，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。本发明提供了这样的新晶型，例如3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型。

本申请第二节中任何参考文献的引用并不能被理解为承认所述参考文献为本申请的现有技术。

3.发明内容

本发明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的新晶型，该化合物具有以下化学结构(I)：

尤其是，如2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096B2所述(其在此通过全文引用并入本发明)，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型可用于治疗、预防或控制疾病，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。此外，本发明提供了基本上纯的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，即其纯度大于约90％。

本发明的某些实施方案提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸晶型以及药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物剂型和组合物。本 发明进一步提供了将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。在某些实施方案中，本发明提供了制备、分离和/或表征本发明的晶型的方法。本发明的晶型作为活性药物成分用于制备用于动物或人的制剂。因此，本发明包括将这些晶型作为最终的药物产品的应用。本发明的晶型和最终的药物产品可用于，例如治疗、预防或控制本发明所述的疾病。

4.发明详述

4.1附图简述

图1提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的差示扫描量热图(DSC)和热重分析(TGA)温度曲线。

图3提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的动态气相吸附(DVS)等温线。

图4提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的固态¹³C NMR光谱。

图5提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的样品的XRPD图谱。

图6提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的样品的DSC和TGA温度曲线。

图7提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的样品的DVS等温线。

图8提供了实验XRPD图谱的叠加图谱，其显示了相对于包含3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的若干样品(自上而下的第二个起)，A晶型(顶部)的一组特征峰，图示了某些B晶型样品中的峰迁移。

图9提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的晶体堆积图，沿着结晶图的b轴向下观察，呈现晶胞的轮廓线。

图10提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的XRPD图谱，其模拟自代表性的A晶型单晶获得的单晶X-射线衍射晶体结构。

图11提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的单晶XRD晶体结构不对称单元的ORTEP图。原子表示为50％几率各向异性的热椭圆体。

4.2术语

取决于测试条件、纯度、设备和本领域技术人员已知或在文献中报道的其它常见变量，等同于以下所述的和本申请权利要求所保护的晶型的晶型可在合理的误差范围内呈现出类似的、但非一致的分析特性。术语“结晶”和本发明使用的相关术语，在用于描述物质、成分或产品时，指该物质、成分或产品基本上为结晶，如通过X-射线衍射、显微镜法、偏振显微镜法、或本领域技术人员已知的其它已知分析方法所确定的。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA，173(1990)；The United States Pharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。

因此，对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围和主旨下可对本发明进行各种不同的改进和改变。通过考虑本发明的说明书和实际操作本发明所公开的内容后，本发明的其它实施方案对本领域技术人员将是 显而易见的。申请人希望说明书和实施例被认为是例证性的，而不限制范围。

本发明的晶型可利用单晶数据、粉末X-射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、和热重分析(TGA)来表征。可以理解的是本发明描述和要求保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备校准、设备误差、材料纯度、晶体大小、和样本大小以及其它因素。此外，可能存在变化但仍然获得相同的结果。例如，X-射线衍射值通常精确到±0.2度内，而X-射线衍射图谱中的强度(包括相对强度)可根据所采用的测量条件而波动。类似地，DSC结果通常精确到约2℃内。因此，可以理解的是本发明的晶型不限于提供与本发明公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱(即PXRD、DSC和TGA中的一个或多个)的晶型。具有与附图中描述的那些图谱基本上相同的特征图谱的任何晶型均落入本发明的范围内。确定基本上相同的特征图谱的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。

本发明提供的实施方案可通过参考下列详细说明和例证性的实施例而更充分地理解，其用于举例说明非限制性的实施方案。

2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096B2和2007年9月9日提交的美国专利申请号11/899,813描述了制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的方法，两篇文献都通过全文引用并入本发明。

4.3 3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型

在一个实施方案中，本发明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A型晶型。在某些实施方案中，A晶型可通过从不同的溶剂结晶获得，所述溶剂包括但不限于：甲醇、叔丁醇(t-BuOH)、1-丁醇(1-BuOH)、乙腈、异丙醇(IPA)、异丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸异丙酯(IPOAc)、甲苯和/或 水。图1提供3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型具有与图1呈现的图谱基本上类似的XRPD图谱。

3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性热学特性在图2中显示。图2中呈现的代表性DSC温度曲线表现出吸热现象，峰值温度为大约244℃。同样在图2中呈现的代表性TGA温度曲线，从约33℃加热至约205℃时表现出少于约样品总质量1％的质量损失。这些热学数据表明3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型在其晶格中基本不包含水或溶剂。在某些实施方案中，A晶型在大约212℃开始表现出TGA重量损失现象，其对应于熔化之前的升华。

单晶X-射线衍射(XRD)晶体结构获自3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的代表性单晶。利用在大约150K收集的XRD数据，获得以下晶胞参数： α＝90°；β＝92.9938(15)°；γ＝90°； 图9提供了来自A晶型的单晶XRD结构的晶体堆积图，沿着结晶图b轴向下观察。利用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus，W.；Nolze，G.Federal Institute for Materials Research and Testing，Berlin Germany，EU，1999)和来自该单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数产生对Cu放射线的模拟XRPD图谱。图10提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的模拟XRPD图谱。

在某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通过其在经受某些处理条件时的物理稳定性来表征。在某些实施方案中，A晶型当在一种或多种以下相对湿度(RH)条件下存储6天时为物理稳定：40℃，53％RH；40℃，75％RH；60℃，50％RH；和60℃，79％RH。在其它实施方案 中，A晶型在环境温度和低于环境温度下碾磨时为物理稳定。在其它实施方案中，A晶型在一种或多种以下条件下制浆时为物理稳定：室温下在1-丁醇中4天；50℃在氯仿中2天；和50℃在二氯甲烷中2天。

评估3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的吸湿性。通过在5％和95％RH之间循环，获得作为相对湿度(RH)函数的水分吸收和水分释放的动态气相吸附(DVS)分析。如图3中的代表性A晶型DVS等温线所表明的，最大吸收量为样品总质量的大约0.06％。因此，在某些实施方案中，A晶型为不吸湿的。

图4提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的代表性¹³C固态NMR谱。在某些实施方案中，当外部对照甘氨酸为176.5ppm时，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通过位于一个或多个以下近似位点的 ¹³C CP/MAS固态NMR信号来表征：172.6、167.0、131.3、128.4和117.1ppm。

在某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型表现出对含有3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的药物产品的加工和/或制造而言所需的特性。例如，在某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型具有相对高的熔点，其对于加工和制造等而言是重要的特性。此外，在某些实施方案中，发现3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型基本上为不吸湿的。由于各种原因，包括例如出于加工和贮藏的考虑，不吸湿的固体形式是理想的。此外，在某些实施方案中，发现3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型在经历微粉化(一种减少粒径的方法)后是物理和化学稳定的。物理稳定性是制造、加工和贮藏期间制药材料的重要性质。

4.4 3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型

在一个实施方案中，本发明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型。在某些实施方案中，B晶型可通过从各种溶剂中结晶获得，所述溶剂包括但不限于，四氢呋喃(THF)、己烷、异丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸、1-乙酸丁酯、丙酮、二甲醚、二乙醚、二噁烷、水、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、硝基甲烷和/或水。

在本发明的某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型在晶格中具有一定量的溶剂，该量取决于一种或多种条件，例如但不限于，结晶、处理、加工、配制、制造或贮藏条件。在本发明的某些实施方案中，B晶型在晶格中具有溶剂。在某些实施方案中，B晶型在晶格中基本上无溶剂。在某些实施方案中，B晶型样品中每摩尔3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的最大溶剂结合摩尔当量小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1.5、小于1、小于0.75、小于0.5、或小于0.25摩尔的当量。并不试图通过理论来限制，人们认为B晶型溶剂含量中的易变特性源自晶格通道的存在，所述通道可容纳不同类型和/或量的溶剂，并且取决于具体的条件，其允许溶剂的加入和/或除去。在某些实施方案中，B晶型的结构代表了晶型同型家族的基础。在某些实施方案中，B晶型为去溶剂化的溶剂晶型。

图5提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通过位于一个或多个以下位点的XRPD峰值表征：约6.4、约8.0、约14.1、约15.9、约17.2和约20.1度2θ。本领域技术人员可以理解的是，当溶剂和/或水添加至晶格或从晶格中去除时，晶格将稍微膨胀或收缩，导致XRPD峰值位置的微小移位。在本发明的某些实施方案中，提供了3-[5-(2-氟苯 基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型，该晶型通过与图5中呈现的图谱基本上类似的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，B晶型表现出与图5中呈现的图谱基本上类似的XRPD图谱，但表现出由于晶格中特定溶剂或水的存在或缺乏而引起的峰值位置的细微移位。图8中将3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的某些代表性XRPD图谱(自上而下的第二个起)与A晶型(顶上的)进行了比较。在某些实施方案中，B晶型具有与图8中呈现的一个或多个XRPD图谱基本上类似的XRPD图谱。

从2.5∶1的THF∶己烷混合物中结晶的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型样品的热学特性在图6中显示。图6中该B晶型样品的TGA温度曲线表现出两次质量损失现象：一次为从约25℃加热至约165℃时样品总质量5％的质量损失现象，第二次为在大约220℃开始时的质量损失现象。热台显微镜法显示首次质量损失现象源于晶格的溶剂和/或水的丧失，而第二次质量损失现象源于B晶型的升华。获得的升华物的XRPD分析表明形成了3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型。图6中该B晶型样品的DSC温度曲线表现出峰值温度在大约243℃的急剧的吸热现象，其对应于A晶型升华物的熔化。该B晶型样品的DSC在约220℃温度以下还表现出至少一次另一吸热现象。这些热学数据表明3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的样品在晶格中包含水和/或溶剂。由于3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的某些样品中可变的水和/或溶剂含量，在本发明的某些实施方案中，B晶型热学特性将呈现某些变化。例如，在本发明的具体实施方案中，基本上无水和溶剂的B晶型样品在约220℃以下不表现出实质性的TGA质量损失或DSC热现象。由于B晶型升华和结晶为A晶型，因此在图6中，吸热的熔化热发生在样品转变为A晶型之后。

在本发明的一个实施方案中，根据利用TGA和¹H NMR的分析，从IPA结晶的B晶型样品具有每摩尔3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸约0.1摩尔当量的IPA以及约1摩尔当量的水。在本发明的具体实施方案中，每摩尔当量的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸具有大约1摩尔当量水的B晶型样品被称为一水合物。在本发明的另一实施方案中，在经105℃真空干燥10分钟处理的B晶型样品在随后通过约25至约185℃的TGA分析时，表现出样品质量2％的总重量损失。在某些实施方案中，取决于晶格中溶剂和/或水的量和/或种类的B晶型特性(例如在加热或干燥后的质量损失)，将基于晶格中溶剂和/或水的总量或种类表现出变化。在某些实施方案中，不考虑晶格中溶剂和/或水的量和/或种类，B晶型的XRPD图谱将表现出如上文所述的B晶型的峰值特征，但具有由于B晶型晶格中溶剂和/或水的量和/或种类的差异而产生的微小的峰移位。表现某些B晶型样品中的峰移位的代表性XRPD图谱在图8中重叠(自上而下的第二个起)。

在本发明的某些实施方案中，在环境温度或低于环境的温度碾磨后，观察到B晶型向A晶型的转化。在本发明的其它实施方案中，在以下一种相对湿度(RH)条件下贮存6天后B晶型为物理稳定：40℃，53％RH；40℃，75％RH；以及60℃，50％RH。在本发明的其它实施方案中，如图7中的代表性B晶型DVS等温线图所显示的，B晶型基本上不吸湿。在本发明的其它实施方案中，在60℃，79％RH的条件下贮存6天后，B晶型表现出向A晶型的部分转化。在本发明的其它实施方案中，在仅仅压缩时，以及在叔丁醇和水的1∶1的混合物存在下压缩时，B晶型为物理稳定。在本发明的其它实施方案中，在THF和庚烷的1∶1的混合物中，在室温下制浆1天时，B晶型为物理稳定。在其它实施方案中，在甲基异丁基酮中或者在二噁烷和水的1∶1的混合物中将B晶型制浆 后，观察到B晶型向A晶型的转化。

4.5使用方法

本发明提供了治疗、预防和控制疾病或病症的方法，该疾病或病症通过抑制患者的翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解而改善，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的固体形式的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防或控制与表现出翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解的基因有关的任何疾病的方法。在一个实施方案中，该疾病部分地由于提前终止密码子导致的基因表达的缺乏而引起。可表现出翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解的基因和与翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解有关的疾病的具体实例在美国专利申请公开号2005-0233327，名称：Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay中公开，其在此通过全文引用并入本发明。

与翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解有关或通过抑制翻译提前终止和/或无义-介导的mRNA降解而改善的疾病或病症包括但不限于：遗传疾病、癌症、自身免疫性疾病、血液病、胶原疾病、糖尿病、神经变性疾病、增生性疾病、心血管疾病、肺病、炎症或中枢神经系统疾病。

本发明方法范围内具体的遗传疾病包括但不限于，多发性内分泌瘤(1、2和3型)、淀粉样变性病、粘多糖病(I和III型)、先天性肾上腺发育不全、结肠腺癌、Von Hippel Landau病、Menkes综合症、甲型血友病、乙型血友病、胶原VII、Alagille综合症、Townes-Brocks综合症、横纹肌样瘤、表皮水疱症、赫 尔勒氏综合征、Coffin-Lowry综合症、无虹膜、腓骨肌萎缩症、肌管肌病、X-连锁的肌管肌病、X-连锁的软骨发育不良、X-连锁的无γ球蛋白血症、多囊肾病、脊髓性肌萎缩、家族性结肠腺癌、丙酮酸脱氢酶缺乏、苯丙酮酸尿症、1型神经纤维瘤、2型神经纤维瘤、阿尔茨海默氏病、Tay Sachs病、Rett综合症、Hermansky-Pudlak综合症、外胚层发育不良/皮肤易碎性综合症、Leri-Weill软骨骨生成障碍、佝偻病、血磷酸盐过低、肾上腺白质营养不良、回旋萎缩、动脉粥样硬化、感觉神经性耳聋症、肌张力障碍、Dent病、急性间歇性卟啉病、Cowden病、Herlitz表皮水疱症、Wilson病、Treacher-Collins综合症、丙酮酸激酶缺乏、巨大症、侏儒症、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、衰老、肥胖、帕金森氏症、C型Niemann Pick’s病、囊性纤维化、肌营养不良、心脏病、肾结石、共济失调毛细血管扩张、家族性高胆固醇血症、色素性视网膜炎、溶酶体贮积病、结节性硬化症、Duchenne肌营养不良、和Marfan综合症。

在另一实施方案中，遗传疾病为自身免疫性疾病。在优选的实施方案中，自身免疫性疾病为类风湿性关节炎或移植物抗宿主病。

在另一实施方案中，遗传疾病为血液病。在具体的实施方案中，血液病为甲型血友病、Von Willebrand病(3型)、共济失调毛细血管扩张、b-地中海贫血或肾结石。

在另一实施方案中，遗传疾病为胶原疾病。在具体的实施方案中，胶原疾病为成骨不全或肝硬化。

在另一实施方案中，遗传疾病为糖尿病。

在另一实施方案中，遗传疾病为炎症。在具体的实施方案中，炎症为关节炎。

在另一实施方案中，遗传疾病为中枢神经系统疾病。在一实施方案中， 中枢神经系统疾病为神经变性疾病。在具体的实施方案中，中枢神经系统疾病为多发性硬化、肌营养不良、Duchenne肌营养不良、阿尔茨海默氏病、TaySachs疾病、晚期婴儿神经元蜡性脂褐质化(LINCL)或帕金森氏症。

在另一实施方案中，遗传疾病为癌症。在具体的实施方案中，癌症为头和颈、眼、皮肤、口腔、咽喉、食管、胸、骨骼、肺、结肠、乙状结肠、直肠、胃、前列腺、乳房、卵巢、肾、肝脏、胰腺、大脑、肠、心脏或肾上腺的癌症。癌症可以是原发的或转移性的。癌症包括实体瘤、血液癌症和其它的肿瘤形成。

在另一个具体的实施方案中，癌症与肿瘤抑制基因有关(参见例如Garinis 等，2002，Hum Gen 111：115-117；Meyers等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15587-15591；Kung等，2000，Nature Medicine 6(12)：1335-1340)。所述肿瘤抑制基因包括但不限于，APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb、CDKN2、NF1、NF2、WT1和p53。

在特别优选的实施方案中，肿瘤抑制基因为p53基因。已在p53基因中鉴定出无义突变并且这些无义突变参与癌症中。已鉴定了p53基因中的一些无义突变(参见，例如，Masuda等，2000，Tokai J Exp Clin Med.25(2)：69-77；Oh等，2000，Mol Cells 10(3)：275-80；Li等，2000，Lab Invest.80(4)：493-9；Yang等，1999，Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2)：114-8；Finkelstein等，1998，Mol Diagn.3(1)：37-41；Kajiyamaera等，1998，Dis Esophagus.11(4)：279-83；Kawamura等，1999，Leuk Res.23(2)：115-26；Radige等，1998，Hum Pathol.29(11)：1310-6；Schuyer等，1998，Int J Cancer 76(3)：299-303；Wang-Gohrke等，1998，Oncol Rep.5(l)：65-8；Fulop等，1998，J Reprod Med.43(2)：119-27；Ninomiya等，1997，J Dermatol Sci.14(3)：173-8；Hsieh 等，1996，Cancer Lett.100(1-2)：107-13；Rall等，1996，Pancreas.12(l)：10-7；Fukutomi等，1995，Nippon Rinsho.53(11)：2764-8；Frebourg等，1995，Am J Hum Genet.56(3)：608-15；Dove等，1995，Cancer Surv.25：335-55；Adamson等，1995，Br J Haematol.89(l)：61-6；Grayson等，1994，Am J Pediatr Hematol Oncol.16(4)：341-7；Lepelley等，1994，Leukemia.8(8)：1342-9；Mclntyre等，1994，J Clin Oncol.12(5)：925-30；Horio等，1994，Oncogene.9(4)：1231-5；Nakamura等，1992，Jpn J Cancer Res.83(12)：1293-8；Davidoff等，1992，Oncogene.7(l)：127-33；和Ishioka等，1991，Biochem Biophys Res Commun.177(3)：901-6；其公开内容在此通过全文引用并入本发明)。

在其它实施方案中，通过向有此需要的患者施用有效量的固体形式的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸来治疗、预防或控制的疾病包括但不限于，实体瘤、肉瘤、恶性肿瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、血源性肿瘤、急性淋巴母细胞性白血病、急性成淋巴细胞B细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性成单核细胞白血病、急性红白血病、急 性成巨核细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病或多发性骨髓瘤。参见例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine，Eugene Braunwald等编，第491-762页(第15版，2001)。

4.6药物组合物

包含本发明化合物或其药学可接受的多晶型物、前药、盐、溶剂化物、水合物、或包合物的药物组合物和单一单位剂型也包括在本发明中。本发明的单独剂型可适于口服、粘膜(包括舌下的、口腔的、直肠的、鼻的、或阴道的)、肠胃外(包括皮下的、肌内的、弹丸注射、动脉内、或静脉内的)、透皮或局部给药。

本发明的单一单位剂型适合于口服、粘膜(例如，鼻的、舌下的、阴道的、口腔的、或直肠的)、肠胃外(例如，皮下的、静脉内的、弹丸注射、肌内的、或动脉内的)、或透皮给药至患者。

本发明剂型的组成、形状和类型通常根据其用途而变化。对本领域技术人员而言，其中本发明包含的特定剂型将彼此不同的所有方式是显而易见的。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂为药学领域技术人员所熟知，并且本发明提供了合适的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适合于加入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的各种因素，包括但不限于该剂型施用于患者的方法。例如，口服剂型如片剂可以含有不适于肠胃外剂型使用的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可 取决于该剂型中特定的活性组分。

5.实施例

5.1 3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸固体形式的合成

从上文所述的合成法获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸产物可以通过各种方法结晶或重结晶以产生本发明的固体形式。以下提供一些非限制性实施例。

5.1.1A晶型的合成

5.1.1.1缓慢蒸发

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸产物通过从以下各溶剂中缓慢蒸发的方法结晶为A晶型：乙腈、叔丁醇、异丙醇、和异丙醚。在指定溶剂中制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的溶液并且在等份添加之间进行超声处理以帮助溶解。根据目测判断，一旦混合物实现完全溶解，将该溶液通过0.2μm的滤器过滤。过滤后的溶液置于用具有小孔的铝箔覆盖的小瓶中，在60℃温度下蒸发(在叔丁醇的情况下为50℃)。分离形成的固体并且通过XRPD将固体鉴定为A晶型。

5.1.1.2快速蒸发

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸产物通过从以下各溶剂或溶剂体系中快速蒸发的方法结晶为A晶型：1-丁醇、双甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、异丙醚、以及叔丁醇∶水的混合物(3∶2的比例)，1摩尔当量甲醇和1摩尔当量氯化钠。在指定溶剂或溶剂系统中制备溶液并且在等份添加之间进行超声处理以帮助溶解。根据目测判断，一旦混合物实现完全溶解，将该溶液通过0.2μm的滤器过滤。过滤后的溶液置 于开口的小瓶中，在60℃温度下蒸发(在叔丁醇和异丙醚的情况下为50℃；在叔丁醇/水/甲醇/NaCl体系的情况下为81℃)。分离形成的固体并且通过XRPD将固体鉴定为A晶型。

5.1.1.3浆体转化

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸游离酸的B晶型通过在1∶1的二噁烷∶水的溶剂体系中制浆的方法而转变成A晶型。通过添加足够的B晶型固体至给定的溶剂以至于出现过量固体来制备浆体。混合物随后置于封闭的小瓶中，在60℃的温度下搅拌。2天后，通过真空过滤分离固体并且通过XRPD鉴定固体为A晶型，伴有少量的B晶型。

5.1.1.4升华和加热

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型通过升华和加热的方法转变成A晶型。在一试验中，B晶型在160-208℃，在真空下，升华35分钟以产生白色针状物，其通过XRPD鉴定为A晶型。在另一试验中，B晶型在255℃下熔化，随后被直接置入液氮中以产生结晶物质，其通过XRPD鉴定为A晶型。在另一个试验中，B晶型在255℃下熔化且随后缓慢冷却以产生结晶物质，其通过XRPD鉴定为A晶型。

5.1.2B晶型的合成

5.1.2.1缓慢蒸发

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸产物通过从以下各溶剂中缓慢蒸发的方法结晶为B晶型：丙酮、二甲醚、和甲乙酮。在给定溶剂中制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的溶液并且在等份添加之间进行超声处理以帮助溶解。根据目测判断，一旦混合物实现完全溶 解，将该溶液通过0.2μm的滤器过滤。过滤后的溶液置于用具有小孔的铝箔覆盖的小瓶中，在50℃温度下蒸发(在叔丁醇的情况下为60℃)。

在一个实施方案中，将3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸溶于双甲氧基醚中。溶液置于干净的小瓶中。小瓶通过用小孔穿孔的铝箔覆盖的0.2μm的滤器来过滤并且蒸发该溶剂。分离形成的固体并且通过XRPD将固体鉴定为B晶型。XRPD分析呈现在表8中(P.O.)。

5.1.2.2快速蒸发

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸产物通过从以下各溶剂或溶剂体系中快速蒸发的方法结晶为B晶型：丙酮、乙酸、1-乙酸丁酯、二甲醚、THF和二乙醚、二噁烷、甲乙酮、硝基甲烷、甲基异丁基酮、THF∶己烷(2.5∶1)、和二噁烷∶水(3∶2)。在给定溶剂或溶剂系统中制备溶液并且在等份添加之间进行超声处理以帮助溶解。根据目测判断，一旦混合物实现完全溶解，将该溶液通过0.2μm的滤器过滤。过滤后的溶液置于开口的小瓶中，在升高的温度下蒸发。分离形成的固体并且通过XRPD鉴定固体为B晶型。

5.1.2.3浆体转化

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型通过在以下各溶剂中制浆的方法转变成B晶型：乙酸、1-乙酸丁酯、和硝基甲烷。在一个实施方案中，3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸在回转振荡器上，在1-乙酸丁酯(13mL)中，在室温下制浆3天。3天后，用移液管除去溶剂，干燥并且通过XRPD鉴定为B晶型(表5)。

5.1.2.4回转振荡器转化

如本发明所述获得的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型 通过在回转振荡器上，在1-丙醇(10mL)中，于60℃加热1天转化成B晶型。获得的溶液通过0.2μm的尼龙滤器过滤进干净的小瓶。1天后，倒出溶剂并且在氮气下干燥样品。表4中显示了B晶型的XRPD分析。

5.1.2.5其它的实施方案

3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(20mg，B晶型)在环境温度下，在四氢呋喃/庚烷1/1的混合物(2mL)中制浆1天。1天后，用A晶型(10mg)和B晶型(9mg)接种该浆体并且再制浆一天，其后添加另外的A晶型(30mg)。在将样品制浆共7天后，添加另外的A晶型(30mg)并且将温度升高至50℃。在50℃制浆一天后收集固体。分离形成的固体并且通过XRPD鉴定固体为B晶型。XRPD分析在表6中显示。

3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(未测定量；B晶型)耐受于75％相对湿度，40℃下6天。分离形成的固体并且通过XRPD鉴定固体为B晶型。XRPD分析在表7中显示。

5.2分析方法

以下固态分析的方法提供如何表征本发明的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的固体形式的实例。采用如下所述的特定的方法获得本发明所述的固态特性数据。

5.2.1X-射线粉末衍射法(XRPD)

使用Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪，使用Cu Kα放射线进行某些XRPD分析。该仪器安装有长的精密聚焦X-射线管。管的电压和安培数分别设置为40kV和40mA。发散和散射狭缝设置为1°而接收狭缝设置为0.15mm。衍射放射线通过NaI闪烁检测器检测。从2.5至40°2θ使用3°/分钟(0.4秒/0.02°步长) 的θ-2θ连续扫描。分析硅标准以检查仪器的校准。使用XRD-6100/7000 v.5.0收集和分析数据。通过将样品置于样品座中来准备样品用于分析。

使用装配了具有120°的2θ范围的CPS(弯曲安置敏感)检测器的Inel XRG-3000衍射仪进行某些XRPD分析。使用0.03°2θ分辨率的Cu-Kα放射线收集实时数据。管的电压和安培数分别设置为40kV和30mA。单色器狭缝设置为5mm高，160μm宽(5mm by 160μm)。从2.5-40°2θ显示图谱。使用插入硅的铝样品座或通过将其装入薄壁玻璃毛细管中来准备样品用于分析。每个毛细管固定在测角仪头上，其被机动化以在数据采集期间允许毛细管旋转。分析样品300秒。利用硅对照标准进行仪器校准。

用Bruker D-8 Discover衍射仪和Bruker’s General Area衍射检测系统(GADDS，v.4.1.20)收集某些XRPD图谱。利用精密-聚焦试管(40kV，40mA)， 镜和0.5mm双-孔准直器产生Cu Kα放射线的入射束。将样品的样本装入毛细管中并且固定至转移载物台。使用摄影机和激光将目的区域定位以在透射几何学上与入射束相交。扫描入射束以优化定向统计量。使用束-终止使来自低角度入射束的空气散射最小化。利用定位于自样品15cm处的Hi-Star区域检测器收集衍射图并且利用GADDS处理。利用0.04°2θ步长对衍射图的GADDS图像中的强度求积分。积分后的图将衍射强度显示为2θ的函数。在该分析之前，分析硅标准以验证Si 111的峰位置。

使用3.0.4版本的File Monkey，将自Inel XRPD仪器产生的某些XRPD文件转换为Shimadzu.raw文件。Shimadzu.raw文件通过2.6版本的Shimadzu XRD-6000软件处理以自动查找峰位置。“峰位置”指峰值强度分布图的最大强度。在峰选择中所用的参数在下半部分的数据的各参数组中显示。与Shimadzu XRD-6000“Basic Process”2.6版本的算法一起使用下列处理：

·对所有图谱进行平滑处理。

·扣除背景以测定峰的净相对强度。

·对于所有图谱，从50％强度的由Cu Kα1 产生的峰值中减去来自Cu Kα2 波长的峰值。

5.2.2差示扫描量热法(DSC)

利用TA Instruments的差示扫描量热计2920进行差示扫描量热法(DSC)。样品置于铝DSC盘中并准确记录重量。盘用盖子盖住并随后卷曲。样品单元在25℃平衡并且在氮气吹洗下以10℃/分钟的速率加热，直至最终温度为350℃。铟金属用作校准标准。报告的温度处于转变最大值。

5.2.3热重分析(TGA)

利用TA Instruments的2950热重分析仪进行热重(TG)分析。每个样品置于铝样品盘中并且插入TG炉中。炉(首先在35℃平衡，随后)在氮气下以10℃/分钟的速率加热，直至最终温度为350℃。镍和Alumel^TM被用作校准标准。

5.2.4动态蒸气吸附/解吸附(DVS)

在VTI SGA-100蒸气吸附分析仪上收集湿气吸附/解吸附数据。在氮气吹洗下，在5％至95％相对湿度(RH)范围内以10％RH的间隔收集吸附和解吸附数据。样品在分析之前并未被干燥。用于分析的平衡标准为在5分钟中小于0.0100％重量变化，如果该重量标准不满足，则最大平衡时间为3小时。不对样品的初始湿气含量作数据修正。NaCl和PVP被用作校准标准。

5.2.5卡氏法(Karl Fischer，KF)

利用Mettler Toledo DL39卡氏测定仪进行测定水份的库仑卡氏(KF)分析。将大约21mg的样品置于包含Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中并且混合42-50秒以确保溶解。随后通过发生器电极滴定样品，该电极通过电化学氧化：2I-＝＞I₂+2e产生碘。进行三次重复以确保可再现性。

5.2.6热台显微镜法

利用Linkam FTIR 600热台进行热台显微镜法，该热台具有安装在Leica DM LP显微镜上的TMS93控制器，该显微镜装有用于获取图像的Spot Insight彩色照相机。除非指出，利用2005年6月9日创建的4.5.9版本Spot Advanced软件获取图像。照相机在使用之前经过白平衡。利用具有直交偏光和一级红补偿器的20×0.40 N.A.长工作距离物镜观察和获得样品。样品置于盖玻片上。随后在样品上放置另一个盖玻片。在载物台加热时视觉观察每个样品。利用USP熔点标准校准热台。

5.2.7固态交叉极化幻角自旋 ¹³ C核磁共振光谱法( ¹³ C CP/MAS ssNMR)

通过将样品装入4mm PENCIL型氧化锆转子来制备用于固态核磁共振光谱法的样品。在室温下，以120.000s的驰豫延迟、2.2μs的脉冲宽度(90.0度)、0.030s的采集时间和44994.4Hz的谱宽(447.520ppm)采集扫描。总共采集100次扫描。使用¹³C作为观测核以及¹H作为去偶核以10.0ms的接触时间实现交叉极化。使用12000Hz的幻角自旋速率。光谱外部对照甘氨酸在176.5ppm处。

仅仅利用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本发明所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。所述等同物被随后的权利要求所涵盖。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以相同程度通过引用并入本发明，如同每一出版物、专利或专利申请被专门且单独表明通过引用并入本 发明一样。

5.2.8单晶X-射线衍射

样品制备

通过将A晶型升华来制备用于A晶型结构测定的晶体。在将样品在155-206℃加热大约90分钟后从冷凝管移出晶体。(表3实验)

数据采集

具有大约0.44×0.13×0.03mm大小的C₁₅H₉FN₂O₃无色针晶以随机方向固定在玻璃纤维上。用Mo Kα放射线 在Nonius KappaCCD衍射仪上进行初步检查和数据采集。利用SHELX97在LINUX PC上进行精化(Sheldrick，G.M.SHELX97，A Program for Crystal Structure Refinement，University of Gottingen，Germany，1997)。

使用13862次反射的2°＜θ＜24°范围内的设定角，通过最小二乘精化法获得数据采集的晶胞常数和取向矩阵。来自DENZO/SCALEPACK(Otwinowski，Z.；Minor，W.Methods Enzymol.1997，276，307)的精化后的马赛克性(mosaicity)为0.33°，其表明良好的晶体质量。通过程序XPREP(Bruker，SHELXTL 6.12.版中的XPREP，Bruker AXS Inc.，Madison，WI，USE，2002)来确定空间群。根据下列条件的系统存在：h0l h+l＝2n；以及根据随后的最小二乘精化法，确定空间群为P2₁/n(#14)。

在150±1K的温度下，采集数据至最大2θ值2469°。

数据减除

用DENZO-SMN(Otwinowski，Z.；Minor，W.Methods Enzymol.1997，276，307)将图(frame)整合。总共采集13862次反射，其中3201次为独特的。对数据 进行Lorentz和极化校正。对于Mo Kα放射线的线性吸收系数为0.110mm^-1。应用利用SCALEPACK(Otwinowski，Z.；Minor，W.Methods Enzymol.1997，276，307)的经验吸收校正。透射系数范围为0.951至0.997。应用次级消光校正(Sheldrick，G.M.SHELX97，A Program for Crystal Structure Refinement，University of Gottingen，Germany，1997)。最小二乘法中精化的最终系数为0.0046(绝对单位)。对等同反射的强度取平均值。用于平均的一致因子为基于强度的10.1％。

结构解析和精化

通过利用SIR2004的直接测定法解析结构(Burla，M.C.，等，J.Appl.Cryst.2005，38，381)。剩余原子在随后的差分傅里叶综合法中定位。精化包括氢原子，但氢原子被限制位于其连接的原子上。通过将以下函数最小化，在全矩阵最小二乘法中精化结构：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²。

权重w被定义为1/[σ²(F₀ ²)+(0.0975P)²+(0.0000P)]，其中P＝(F₀ ²+2F_c ²)/3。

散射因子取自“结晶学国际表”(International Tables for Crystallography，C卷，Kluwer Academic Publishers：Dordrecht，The Netherlands，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4)。在精化所用的3201次反射中，仅F₀ ²＞2σ(F₀ ²)的反射被用于计算R。总计2010次反射被用于计算。最后一轮精化包括382个可变参数并且用未加权重的和加权重的一致因子收敛(最大的参数偏移为＜估算标准差的0.01倍)：

R＝∑|F_o-F_c|/∑F_o＝0.062

单位权重的观测的标准差为1.01。在最终的差分傅里叶法中的最高峰具有 的高度。最低的负峰具有 的高度。

计算的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱

使用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus，W.；Nolze，G.Federal Institute for Materials Research and Testing，Berlin Germany，EU，1999)以及来自单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数产生Cu放射线的计算的XRPD图谱。

ORTEP和堆积图谱

使用ORTEP III制作ORTEP图谱(Johnson，C.K.ORTEPIII，Report ORNL-6895，Oak Ridge National Laboratory，TN，U.S.A.1996，和OPTEP-3for Windows V1.05，Farrugia，L.J.，J.Appl.Cryst.1997，30，565)。原子通过50％概率各向异性的热椭圆体表示。利用CAMERON(Watkin，D.J.等，CAMERON，Chemical Crystallography Laboratory，University of Oxford，Oxford，1996)建模法制备堆积图谱。

结果和讨论

A晶型的单斜晶胞参数和计算的体积为： α＝90.00°，β＝92.9938(15)°，γ＝90.00°， 分子量为284.25g/mol^-1并且Z＝8(其中Z为每一不对称单元的药物分子数目)，导致该晶体结构的计算密度(d_计算，g cm^-3)为1.517g cm^-3。空间群测定为P2₁/n(#14)，其为非手性的空间群。晶体数据和结晶数据采集参数的总结提供如下：

1/[s²(F₀ ²)+(0.0975P)²+0.0000P]其中P＝(F₀ ²+2F_c ²)/3

如0.062的R-值(6.2％)所示，获得的结构质量为优至中度。通常在0.02至0.06的范围内的R-值被认可为最可靠确定的结构。虽然晶体结构的质量略微在最可靠确定的结构的可接受范围之外，该数据的质量足以确保分子结构中原子位点的定位是正确的。

图11中显示A晶型的ORTEP图。图中显示的不对称单元包含两个分子的二聚体，其排列以在邻近羧基之间形成可能的氢键。由于酸性质子在傅里叶图中不被定位，假定所述分子为中性的。图9显示A晶型的堆积图谱，沿着结晶b轴向下观察。

图10中显示的A晶型的模拟XRPD图谱产生自单晶数据，并且与A晶型的实验XRPD图谱具有很好的一致性(参见，例如图1)。强度差异可能产生自优选的定向。优选定向是晶体(通常为片状或针状的晶体)以一定的有序度排列的趋向。优选的定向可能影响XRPD图谱中的峰值强度，但不影响峰位置。峰位置的微小偏移可能由实验粉末谱在室温下采集，而单晶数据在150K采集的事实 所引起。低温用于单晶分析以提高结构的质量。

表1显示了A晶型的不对称单元的小数原子坐标。

表1：A晶型的位置参数及其估算标准差

U_eq＝(1/3)∑_i∑_jU_ija_ia_ja_i.a_j

氢原子包括在结构因子的计算中而不被精化

表2：从单晶数据得到的计算的XRPD图谱中A晶型的峰位置

	d-间距
			4.74	18.63	3.24
4.99	17.69	20.99
			6.44	13.72	4.46
7.30	12.10	6.46
			10.15	8.70	32.47
10.51	8.41	1.90
			11.27	7.85	6.14
11.59	7.63	13.97
			12.90	6.86	15.05
14.25	6.21	100.00
			14.50	6.10	8.25
14.64	6.05	75.70
			15.17	5.84	65.12
15.69	5.64	47.56
			16.31	5.43	8.61
16.37	5.41	8.11
			16.74	5.29	14.82
18.44	4.81	2.04
			18.78	4.72	3.13
19.04	4.66	4.05
			19.07	4.65	3.81
19.40	4.57	2.85
			20.03	4.43	11.28
20.06	4.42	5.41
			20.30	4.37	1.92
20.39	4.35	10.87
			21.11	4.20	21.30
21.20	4.19	7.07
			22.03	4.03	4.07
22.64	3.92	4.72
			23.16	3.84	4.71
23.86	3.73	2.64

23.95	3.71	9.76
			24.21	3.67	12.14
24.27	3.67	32.98
			24.61	3.61	61.89
24.84	3.58	3.05
			24.86	3.58	8.00
24.94	3.57	7.15
			25.00	3.56	2.17
25.02	3.56	2.09
			25.13	3.54	10.36
25.61	3.48	1.67
			25.79	3.45	3.04
25.87	3.44	25.14
			26.02	3.42	15.19
26.20	3.40	3.41
			26.48	3.36	10.64
26.87	3.31	3.11
			26.87	3.32	5.65
27.08	3.29	5.60
			27.10	3.29	33.71
27.16	3.28	93.68
			27.26	3.27	82.52
27.45	3.25	4.42
			27.92	3.19	5.61
28.05	3.18	3.96
			28.20	3.16	59.41
28.28	3.15	3.04
			28.53	3.13	6.29
28.83	3.09	13.36
			28.93	3.08	15.74
28.96	3.08	6.42
			29.05	3.07	3.93
29.18	3.06	2.42
			29.24	3.05	2.10
29.42	3.03	2.64
			29.52	3.02	2.19
29.57	3.02	15.65
			29.94	2.98	2.66
30.00	2.98	4.98
			30.43	2.94	1.68
30.58	2.92	1.21
			30.79	2.90	1.79
30.93	2.89	1.07
			31.07	2.88	3.23
31.18	2.87	7.65
			31.42	2.84	2.68
31.97	2.80	2.16
			32.46	2.76	1.99
32.65	2.74	1.23

32.88	2.72	1.02
			33.13	2.70	2.89
33.17	2.70	4.30
			33.40	2.68	2.97
33.64	2.66	2.39
			33.90	2.64	1.46
34.25	2.62	2.54
			34.74	2.58	1.40
35.18	2.55	1.60
			35.59	2.52	1.21
35.96	2.50	1.50
			36.64	2.45	7.44

a.I/I₀＝相对强度

b.具有I/I₀＝相对强度小于1以及峰位置大于36.6°2θ的峰不显示

表3：A晶型实验XRPD图谱的峰位置

a.I/I₀＝相对强度

b.粗体表示特征峰组(相对于PTC124 B晶型文件169490、172972、172173、170901、169284和168717，没有在0.2°2θ内的峰)。

表4.B晶型XRPD图谱的峰位置(文件169490)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

表5.B晶型(偏移1)XRPD图谱的峰位置(文件168717)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

表6.B晶型(偏移2)XRPD图谱的峰位置(文件172972)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

表7.B型(偏移3)XRPD图谱的峰位置(文件172173)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

表8.B晶型(PO)XRPD图谱的峰位置(文件170901)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

表9.B晶型偏移的XRPD图谱的峰位置(文件169284)

a.I/I₀＝相对强度。

b.粗体表示相比A晶型的特征峰组。

Claims (16)

1.3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，特征在于，在晶格中具有1-丙醇，并且在使用Cu Kα放射线测量时在以下°2θ±0.2处包含峰位置的X-射线粉末衍射图谱，该峰位置选自：6.14、6.39、6.96、7.92、10.78、12.44、12.61、12.88、13.52、13.78、13.97、14.30、15.46、15.68、15.89、16.33、16.76、17.03、20.10、21.03、23.34、23.86、24.18、24.42、24.64、26.62、26.96、27.29、27.64、27.96、28.81、31.05、32.38、32.58、36.23、37.81、38.28、38.44和39.16。

2.3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，特征在于，在晶格中具有1-乙酸丁酯、乙酸或硝基甲烷，并且在使用Cu Kα放射线测量时在以下°2θ±0.2处包含峰位置的X-射线粉末衍射图谱，该峰位置选自：6.42、7.00、7.89、10.85、12.61、12.92、13.47、13.97、15.81、16.45、17.12、20.05、21.05、23.92、24.28、27.00、27.39、27.84、28.04、28.94、31.10、32.58、36.11、37.71、38.15和38.61。

3.3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，特征在于，在晶格中具有其中该溶剂为四氢呋喃和庚烷的1/1混合物，并且在使用Cu Kα放射线测量时在以下°2θ±0.2处包含峰位置的X-射线粉末衍射图谱，该峰位置选自：6.10、6.38、6.54、7.10、8.02、10.91、12.71、13.50、13.62、13.86、14.10、15.56、15.70、15.91、16.55、16.96、17.22、17.50、19.82、20.08、20.34、21.15、23.78、23.93、24.38、24.56、26.88、27.16、27.48、27.88、28.04、28.78、29.02、32.71、36.01、38.10、38.56和39.38。

4.3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，特征在于，在晶格中具有水，并且在使用Cu Kα放射线测量时在以下°2θ±0.2处包含峰位置的X-射线粉末衍射图谱，该峰位置选自：1.79、2.30、2.57、2.78、3.29、3.59、3.89、4.07、4.34、4.49、4.76、5.06、6.47、6.91、7.96、10.89、12.87、13.58、13.99、15.97、16.48、17.10、20.00、20.36、21.04、23.40、24.29、24.89、26.87、27.49、27.80、28.07、29.08和38.61。

5.3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，特征在于，在晶格中具有双甲氧基醚，并且在使用Cu Kα放射线测量时在以下°2θ±0.2处包含峰位置的X-射线粉末衍射图谱，该峰位置选自：6.22、6.51、7.13、8.17、10.91、12.87、13.80、14.12、14.28、15.78、16.23、16.54、17.15、20.33、21.22、21.36、 23.94、24.30、27.30、27.58、28.00、28.74、28.96、32.70、36.74、38.18、38.38、38.52和39.31。

6.权利要求1-5中任意一项所述的晶型，所述晶型在晶格中每摩尔3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸具有少于6摩尔当量的溶剂。

7.权利要求1-5中任意一项所述的晶型，其中该化合物部分转化为不吸湿的晶型。

8.权利要求1-5中任意一项所述的晶型，其中该化合物转化为不吸湿的晶型。

9.用作单一单位剂型的药物组合物，其包含权利要求8所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型以及一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。

10.权利要求8所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型在制备用于通过将细胞与该晶型接触来调节该细胞中的提前终止密码子的药物中的用途。

11.权利要求8所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型在制备用于在有此需要的患者中治疗或预防与提前终止密码子有关的疾病或病症的药物中的用途。

12.权利要求11所述的用途，其中所述与提前终止密码子有关的疾病或病症是1型、2型和3型多发性内分泌瘤、淀粉样变性病、I型和III型粘多糖病、先天性肾上腺发育不全、结肠腺瘤息肉病、Von Hippel Landau病、Menkes综合症、甲型血友病、乙型血友病、胶原VII、Alagille综合症、Townes-Brocks综合症、横纹肌样瘤、表皮水疱症、赫尔勒氏综合征、Coffin-Lowry综合症、无虹膜、腓骨肌萎缩症、肌管肌病、X-连锁的软骨发育不良、X-连锁的无γ球蛋白血症、多囊肾病、脊髓性肌萎缩、家族性结肠腺癌、丙酮酸脱氢酶缺乏、苯丙酮酸尿症、1型神经纤维瘤、2型神经纤维瘤、阿尔茨海默氏病、Tay Sachs病、Rett综合症、Hermansky-Pudlak综合症、外胚层发育不良/皮肤易碎性综合症、Leri-Weill软骨骨生成障碍、佝偻病、血磷酸盐过低、肾上腺白质营养不良、回旋萎缩、动脉粥样硬化、感觉神经性耳聋症、肌张力障碍、Dent病、急性间歇性卟啉病、Cowden病、Herlitz表皮水疱症、Wilson病、Treacher-Collins综合症、丙酮酸激酶缺乏、巨大症、侏儒症、甲状腺机能减 退、甲状腺机能亢进、衰老、肥胖、帕金森氏症、C型Niemann Pick’s病、囊性纤维化、肌营养不良、心脏病、肾结石、共济失调毛细血管扩张、家族性高胆固醇血症、色素性视网膜炎、溶酶体贮积病、结节性硬化症、Duchenne肌营养不良、糖尿病、癌症、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、Von Willebrand病、b-地中海贫血或肾结石、成骨不全、硬化、晚期婴儿神经元蜡性脂褐质化和Marfan综合症。

13.权利要求12所述的用途，其中所述与提前终止密码子有关的疾病或病症是X-连锁的肌管肌病或多发性硬化。

14.权利要求11所述的用途，其中所述与提前终止密码子有关的疾病或病症是头和颈、眼、皮肤、口腔、咽喉、食管、胸、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳房、卵巢、肾、肝脏、胰腺、大脑、肠、心脏或肾上腺的癌症；并且其中所述癌是实体瘤，该实体瘤选自肉瘤、恶性肿瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、卡波氏肉瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、血源性肿瘤、急性淋巴母细胞性白血病、急性成淋巴细胞B细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性成单核细胞白血病、急性红白血病、急性成巨核细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病或多发性骨髓瘤。

15.权利要求14所述的用途，其中所述与提前终止密码子有关的疾病或病症是乙状结肠的癌症；并且其中实体瘤选自汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状腺癌或小细胞肺癌。

16.权利要求14或15所述的用途，其中所述癌症是与肿瘤抑制基因中的提前终止密码子相关的，其中所述肿瘤抑制基因选自APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb或p53。