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TWI443098B - 吡啶并〔３，４－ｂ〕吲哚及使用方法 - Google Patents

吡啶并〔３，４－ｂ〕吲哚及使用方法 Download PDF

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TWI443098B
TWI443098B TW098109572A TW98109572A TWI443098B TW I443098 B TWI443098 B TW I443098B TW 098109572 A TW098109572 A TW 098109572A TW 98109572 A TW98109572 A TW 98109572A TW I443098 B TWI443098 B TW I443098B
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Andrew Asher Protter
David T Hung
Sarvajit Chakravarty
Rajendra Parasmal Jain
Sundeep Dugar
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Medivation Technologies Inc
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Description

吡啶并[3,4-B]吲哚及使用方法
本申請案主張2008年3月24日申請之美國臨時專利申請案第61/039,056號及2009年1月15日申請之美國臨時專利申請案第61/145,079號的優先權，各專利申請案之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
本案係關於可用以調節個體之組織胺受體之新穎雜環化合物。本發明亦關於一種吡啶并[3,4-b]吲哚，亦關於包含該等化合物之醫藥組合物、及該等化合物在包括治療認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症之多種治療應用中的使用方法。
諸如組織胺、血清素、多巴胺及去甲腎上腺素之神經傳遞素介導中樞神經系統(CNS)中以及CNS外的大量過程。異常神經傳遞素含量與多種疾病及病狀相關聯，該等疾病及病狀包括(但不限於)阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's Disease)、自閉症、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barrsyndrome)、輕度認知障礙、精神分裂症、焦慮症、多發性硬化症、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、雙極症、精神病、抑鬱症及多種過敏性疾病。調節此等神經傳遞素之化合物可為有用治療劑。
組織胺受體屬於G蛋白偶合七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶合受體構成真核細胞中主要信號轉導系統中之一者。咸信在彼等區域中促成促效劑-拮抗劑結合位點的此等受體之編碼序列在哺乳動物物種間高度保守。在大部分周圍組織中及中樞神經系統內發現組織胺受體。能夠調節組織胺受體之化合物可在療法中得到應用，例如作為抗組織胺劑。
地梅波恩(Dimebon)為一種特徵亦為可用於治療尤其神經退化性疾病之神經保護劑的已知抗組織胺藥物。地梅波恩已展示抑制阿茲海默氏症及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之臨床前模型中腦細胞(神經元)之死亡，此使得其成為此等及其他神經退化性疾病之新穎潛在治療。此外，地梅波恩已展示在細胞逆境(cellular stress)之環境下以極高效能改善細胞之粒線體功能。舉例而言，在用細胞毒素離子黴素(ionomycin)治療後地梅波恩治療以劑量依賴性方式改善粒線體功能且增加倖存細胞數目。地梅波恩亦已展示促進神經突外生長及神經生成，神經突外生長及神經生成為新及/或增強之神經元細胞連接形成中的重要過程且證明地梅波恩用於其他疾病或病狀之潛能。參見例如美國專利第6,187,785號及第7,071,206號及PCT專利申請案第PCT/US2004/041081號、第PCT/US2007/020483號、第PCT/US2006/039077號、第PCT/US2008/077090號、第PCT/US2007/020516號、第PCT/US2007/022645號、第PCT/US2007/002117號、第PCT/US2008/006667號、第PCT/US2007/024626號、第PCT/US2008/009357號、第PCT/US2007/024623號及第PCT/US2008/008121號。本文及諸如公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案全文中所揭示之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
雖然地梅波恩有巨大希望作為用於治療神經退化性疾病及/或療法中可能涉及神經突外生長及/或神經生成之疾病的藥物，但對用於治療該等疾病或病狀之新穎及替代性療法仍存在需要。此外，對新穎及替代性抗組織胺藥物、較佳諸如昏睡之副作用減少或消除的藥物仍存在需要。相比於地梅波恩展現增強及/或更合意性質(例如，極佳安全性及功效)的化合物可在咸信地梅波恩有益之至少彼等適應症之治療中尤其適用。此外，如(例如)藉由活體外及/或活體內檢定所測定展現與地梅波恩不同之治療概況的化合物可用於其他疾病及病狀。
本文中詳述之化合物被稱作組織胺受體調節劑。提供包含該等化合物之組合物，亦提供包含該化合物之套組以及該等化合物之使用及製備方法。該等化合物可用於治療神經退化性疾病。本發明之化合物亦可用於治療療法中可能牽涉胺能G蛋白偶合受體之調節及/或神經突外生長之疾病及/或病狀。本文中所揭示之化合物可用於本文中所揭示之方法，包括用於治療、預防有需要之個體(諸如，人類)之認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展。
本文中詳述式(F)化合物： 其中：R1 為H、羥基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基、或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-d) 一起形成環烷基部分或羰基部分，或與偕R8(a-d) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R11 及R12 獨立地為H或C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或一起形成一鍵，從而提供乙炔基部分；指示當R11 及R12 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基時存在E或Z雙鍵構型；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
亦描述式(F)之變體，諸如其中R1 為未經取代之C1 -C8 烷基及/或Q為苯基或經取代之苯基及/或其中(i)-(xi)中之一或多者適用：(i)q與m均為0；(ii)R11 為H；(iii)R12 為未經取代之烷基；(iv)R3a 與R3b 中之一者為甲基、乙基或苯基且另一者為H；(v)R3a 與R3b 均為H；(vi)R1 為未經取代之C1 -C8 烷基；(vii)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之烷基或鹵基；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)R2a 與R2b 均為H；(x)R10a 與R10b 均為H；及(xi)R11 與R12 一起形成一鍵，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合，規定(ii)與(xi)不組合，及(iii)與(xi)不組合。
亦描述式(E-2)化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至5之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供式(E-2)之變體，諸如當(i)-(viii)中之任一或多者適用時：(i)q為0；(ii)R8c 與R8d 均為H且R8e 及R8f 獨立地為H、羥基或甲基；(iii)R8c 與R8e 一起形成一鍵且R8d 與R8f 一起形成一鍵；(iv)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為H或甲基；(v)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；(vi)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(vii)R2a 與R2b 均為H；及(viii)R10a 與R10b 均為H，其限制條件為(ii)、(iii)及(iv)中僅一者適用。
亦包含式(E-3)化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供式(E-3)化合物之變體，諸如當(i)-(vi)中之任一或多者適用時：(i)q為0；(ii)m及q各自為1且R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；(iv)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(v)R2a 與R2b 均為H；及(vi)R10a 與R10b 均為H，其限制條件為規定(i)與(ii)不組合。
亦描述式(E-4)化合物： 其中：R1 為H、羥基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 各自為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基；X9 為N或CR4 ；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供式(E-5)化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基、苯基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；X9 為CR4 ，其中R4 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f )一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f )與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f )不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦詳述式(E-5)化合物之變體，諸如當(i)-(vi)中之任一或多者適用時：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；(ii)R3a 及R3b 獨立地為H或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基；及(vi)Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合。
提供式(E-6)化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基﹑鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；X7 、X8 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；X9 為N或CR4 ，其中R4 為鹵基或經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；Q包含經取代之苯基、未經取代之苯基、經取代之吡啶基或未經取代之吡啶基部分；或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中詳述式(E-6)化合物之變體，諸如當(i)-(ix)中之任一或多者適用時：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；(ii)R3a 及R3b 獨立地為H、苯基或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)m為1且R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)m為1，且R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵，且未成鍵之R8c 或R8 d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基或H；(vi)m為1，且R8c 與R8e 一起形成一鍵且R8d 與R8f 一起形成一鍵；(vii)q為0；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；及(ix)Q為經取代或未經取代之苯基或吡啶基部分，其限制條件為規定(iv)、(v)及(vi)不以任何方式組合。
亦包含式(E-7)化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；Q為未經取代之環烷基、經取代之環烷基、未經取代之雜環基或經取代之雜環基部分；或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供式(E-7)化合物之變體，諸如當(i)-(viii)中之任一或多者適用時：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為H、未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；(ii)R3a 及R3b 各自為H；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8e 與R8f 一起形成羰基；(v)R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(vi)q為0；(vii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；及(viii)Q為經取代或未經取代之環戊基、環己基、哌啶基或哌嗪基部分，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合。
其他化合物包括式(E-8)之彼等化合物： 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；Q為未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
提供其他化合物，包括如本文中詳述之式(E)化合物及其任何變體。
本發明亦包括本文中所提及之化合物之所有鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何對映異構體或非對映異構體形式。除非化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則該結構或名稱意欲包含所描繪化合物之所有可能立體異構體。本發明亦包含化合物之所有形式，諸如化合物之結晶或非結晶形式。亦期望包含本發明化合物之組合物，諸如實質上純化合物(包括其特定立體化學形式)之組合物。本發明亦包含含有本發明化合物呈任何比率之混合物的組合物，包括本發明化合物之兩種或兩種以上立體化學形式呈任何比率之混合物，以使得包含化合物之外消旋、非外消旋、富含對映異構體及不規則(scalemic)混合物。
本發明亦係針對包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。本發明亦包含含有本發明之化合物及使用說明書的套組。亦提供如本文中詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造用以治療認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症或神經元病症的藥物。
在一態樣中，使用本發明之化合物來治療、預防有需要之個體(諸如，人類)之任一或多種以下疾病、延遲其發作及/或延遲其發展：認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。在一變體中，使用本發明之化合物來治療、預防咸信胺能G蛋白偶合受體之調節將有益或確實有益之疾病或病狀、延遲其發作及/或延遲其發展。在一變體中，使用本發明之化合物來治療、預防咸信神經突外生長及/或神經生成及/或神經營養作用將有益或確實有益之任一或多種疾病或病狀、延遲其發作及/或延遲其發展。在另一變體中，使用本發明之化合物來治療、預防咸信胺能G蛋白偶合受體之調節及神經突外生長及/或神經生成及/或神經營養作用將有益或確實有益之疾病或病狀、延遲其發作及/或延遲其發展。在一變體中，疾病或病狀為認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。
在另一態樣中，使用本發明之化合物來在個體中改善認知功能及/或降低精神病作用，其包含向有需要之個體投與有效改善認知功能及/或降低精神病作用之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，使用本發明之化合物來在個體中刺激神經突外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用，其包含向有需要之個體投與有效刺激神經突外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。突觸損失與多種神經退化性疾病及病狀相關聯，該等疾病及病狀包括阿茲海默氏症、亨廷頓氏病、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、中風、頭部創傷及脊髓損傷。刺激神經突外生長之本發明化合物在此等情形下可具有益處。
在另一態樣中，使用本文所述之化合物來調節胺能G蛋白偶合受體，其包含向有需要之個體投與有效調節胺能G蛋白偶合受體之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一變體中，本發明之化合物調節至少一種以下受體：腎上腺素受體(例如，α1D、α2A及/或α2B)、血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如，D2L)及組織胺受體(例如，H1、H2及/或H3)。在另一變體中，調節至少兩種以下受體：腎上腺素受體(例如，α1D、α2A及/或α2B)、血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如，D2L)及組織胺受體(例如，H1、H2及/或H3)。在另一變體中，調節至少三種以下受體：腎上腺素受體(例如，α1D、α2A及/或α2B)、血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如，D2L)及組織胺受體(例如，H1、H2及/或H3)。在另一變體中，調節以下每一受體：腎上腺素受體(例如，α1D、α2A及/或α2B)、血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如，D2L)及組織胺受體(例如，H1、H2及/或H3)。在另一變體中，調節至少一種以下受體：αlD、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2及H3。在另一變體中，調節至少兩種或三種或四種或五種或六種或七種或八種或九種或十種或十一種以下受體：α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2及H3。在一特定變體中，至少調節多巴胺受體D2L。在另一特定變體中，至少調節多巴胺受體D2L及血清素受體5-HT2A。在另一特定變體中，至少調節腎上腺素受體α1D、α2A、α2B及血清素受體5-HT6。在另一特定變體中，至少調節腎上腺素受體α1D、α2A、α2B、血清素受體5-HT6及血清素受體5-HT7、5-HT2A、5-HT2C中之一或多者及組織胺受體H1及H2。在另一特定變體中，調節組織胺受體H1。在另一變體中，本發明之化合物展現本文中詳述之任何受體調節活性且進一步刺激神經突外生長及/或神經生成及/或增強神經營養作用。
本發明亦係針對包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。本發明亦包含含有本發明之化合物及使用說明書的套組。
 定義
關於在本文中之使用，除非另外清楚指示，否則術語「一」及其類似術語之使用係指一或多個。
本文中提及「約」一值或參數包括(及描述)針對彼值或參數自身的實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括對「X」之描述。
如本文所用之術語「腎上腺素受體調節劑」意指且涵蓋與腎上腺素受體結合或抑制配位體與腎上腺素受體之結合或降低或消除或增加或增強或模擬腎上腺素受體活性的化合物。因而，「腎上腺素受體調節劑」涵蓋腎上腺素受體拮抗劑與腎上腺素受體促效劑。在一些態樣中，腎上腺素受體調節劑以可逆或不可逆方式與α1-腎上腺素受體(例如，α1A、α1B及/或α1D)及/或α2-腎上腺素受體(例如，α2A、α2B及/或α2C)結合或抑制配位體與αl-腎上腺素受體(例如，α1A、α1B及/或α1D)及/或α2-腎上腺素受體(例如、α2A、α2B及/或α2C)之結合，及/或降低或消除或增加或增強或模擬α1-腎上腺素受體(例如，α1A、α1B及/或α1D)及/或α2-腎上腺素受體(例如，α2A、α2B及/或α2C)之活性。在一些態樣中，如在本文所述之檢定中所測定，腎上腺素受體調節劑抑制配位體之結合達至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些態樣中，如與同一個體中在用腎上腺素受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收腎上腺素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，腎上腺素受體調節劑使腎上腺素受體活性降低至少或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些態樣中，如與同一個體中在用腎上腺素受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收腎上腺素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，腎上腺素受體調節劑使腎上腺素受體活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些態樣中，腎上腺素受體調節劑能夠與腎上腺素受體之活性位點(例如，對於配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，腎上腺素受體調節劑能夠與腎上腺素受體之別位結合。
如本文所用之術語「多巴胺受體調節劑」意指且涵蓋與多巴胺受體結合或抑制配位體與多巴胺受體之結合或降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺受體活性的化合物。因而，「多巴胺受體調節劑」涵蓋多巴胺受體拮抗劑與多巴胺受體促效劑。在一些態樣中，多巴胺受體調節劑以可逆或不可逆方式與多巴胺-1(D1)及/或多巴胺-2(D2)受體結合或抑制配位體與多巴胺-1(D1)及/或多巴胺-2(D2)受體之結合或降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺-1(D1)及/或多巴胺-2(D2)受體之活性。多巴胺D2受體分成兩個類別D2L與D2S，該兩者係由單個基因藉由差異拼接形成。D2L受體具有比D2S長之細胞內域。在一些實施例中，如在本文所述之檢定中所測定，多巴胺受體調節劑抑制配位體之結合達至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與同一個體中在用多巴胺受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收多巴胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，多巴胺受體調節劑使多巴胺受體活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與同一個體中在用多巴胺受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收多巴胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，多巴胺受體調節劑使多巴胺受體活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，多巴胺受體調節劑能夠與多巴胺受體之活性位點(例如，對於配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，多巴胺受體調節劑能夠與多巴胺受體之別位結合。
如本文所用之術語「血清素受體調節劑」意指且涵蓋與血清素受體結合或抑制配位體與血清素受體之結合或降低或消除或增加或增強或模擬血清素受體之活性的化合物。因而，「血清素受體調節劑」涵蓋血清素受體拮抗劑與血清素受體促效劑。在一些實施例中，血清素受體調節劑以可逆或不可逆方式與5-HT1A及/或5-HT1B及/或5-HT2A及/或5-HT2B及/或5-HT2C及/或5-HT3及/或5-HT4及/或5-HT6及/或5-HT7受體結合或抑制配位體與5-HT1A及/或5-HT1B及/或5-HT2A及/或5-HT2B及/或5-HT2C及/或5-HT3及/或5-HT4及/或5-HT6及/或5-HT7受體之結合或降低或消除或增加或增強或模擬5-HT1A及/或5-HT1B及/或5-HT2A及/或5-HT2B及/或5-HT2C及/或5-HT3及/或5-HT4及/或5-HT6及/或5-HT7受體之活性。在一些實施例中，如在本文所述之檢定中所測定，血清素受體調節劑抑制配位體之結合達至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%﹑90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與同一個體中在用血清素受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收血清素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，血清素受體調節劑使血清素受體活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與同一個體中在用血清素受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收血清素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，血清素受體調節劑使血清素受體活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，血清素受體調節劑能夠與血清素受體之活性位點(例如，對於配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，血清素受體調節劑能夠與血清素受體之別位結合。
如本文所用之術語「組織胺受體調節劑」意指且涵蓋降低或消除或增加或增強組織胺受體活性之化合物。因而，「組織胺受體調節劑」涵蓋組織胺受體拮抗劑與組織胺受體促效劑。在一些實施例中，組織胺受體調節劑以可逆或不可逆方式降低或消除或增加或增強組織胺受體之活性。在一些實施例中，如與同一個體中在用組織胺受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收組織胺受體調節劑之相同個體中之相應活性相比，組織胺受體調節劑使組織胺受體活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與同一個體中在用組織胺受體調節劑治療前之相應活性相比或與未接收組織胺受體調節劑之相同個體中之相應活性相比，組織胺受體調節劑使組織胺受體活性增強至少或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，組織胺受體調節劑能夠與組織胺受體之活性位點(例如，對於配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，組織胺受體調節劑能夠與組織胺受體之別位結合。
除非另外清楚指示，否則如本文所用之「個體」意指哺乳動物，包括(但不限於)人類。個體包括(但不限於)人類、牛科動物、靈長類動物、馬科動物、犬科動物、貓科動物、豬科動物及綿羊科動物。因此，本發明在人類醫學與獸醫學情形中均得到應用，包括用於農用動物及家庭寵物。個體可為已診斷患有或懷疑患有認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症的人類。個體可為展現一或多種與認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症有關之症狀的人類。個體可為具有與認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症有關之突變型基因或異常基因的人類。個體可為在遺傳上或在其他方面傾向於發展認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症的人類。
如本文所用之「治療」為獲得有利或所需結果，諸如臨床結果之方法。
出於本發明之目的，有利或所需臨床結果包括(但不限於)減輕與疾病或病狀有關之症狀及/或減弱與疾病或病狀有關之症狀的程度及/或防止與疾病或病狀有關之症狀惡化。在一變體中，有利或所需臨床結果包括(但不限於)減輕與認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症有關之症狀及/或減弱與認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症有關之症狀的程度及/或防止與認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症有關之症狀惡化。用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病或病狀較佳不伴隨有副作用或副作用比與該疾病或病狀之現行療法有關的副作用小及/或改善個體生活品質。
如本文所用之「延遲」疾病或病狀之發展意謂延緩、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或推延該疾病或病狀之發展。此延遲視所治療之疾病及/或個體之病史而定可具有不同持續時間。如對熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲實際上可涵蓋預防，因為個體未發展該疾病或病狀。舉例而言，「延遲」阿茲海默氏症發展之方法為在與未使用該方法相比時，降低給定時段內疾病發展之機率及/或降低給定時段內疾病程度的方法。該等比較通常基於臨床研究、使用統計上顯著數目之個體。舉例而言，可使用標準臨床技術，諸如常規神經病學檢查、患者訪談、神經成像、偵測血清或腦脊髓液中特定蛋白質(例如，澱粉樣肽及Tau)含量之變化、電腦化斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)，偵測阿茲海默氏症之發展。此項技術中已知用於其他疾病及病狀之類似技術。發展亦可指最初可能不可偵測的疾病進展且包括發生、復發及發作。
如本文所用之「處於風險中」之個體為處於發展可用本發明化合物治療之認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症風險中的個體。「處於風險中」之個體可能患有或可能未患可偵測之疾病或病狀，且在本文所述之治療方法之前可能已顯示或可能未顯示可偵測之疾病。「處於風險中」表示個體具有一或多個所謂風險因素，該或該等風險因素為與疾病或病狀之發展相關且在此項技術中已知之可量測參數。與不具有此等風險因素之個體相比，具有一或多個此等風險因素之個體具有較高發展該疾病或病狀之機率。此等風險因素包括(但不限於)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、前驅疾病之存在、遺傳(亦即，遺傳性)考慮因素及環境暴露。舉例而言，處於阿茲海默氏症風險中之個體包括例如具有曾經歷此疾病之親屬的個體及藉由分析遺傳或生物化學標記測定到風險之個體。阿茲海默氏症風險之遺傳標記包括APP基因突變、尤其位置717及位置670及671上之突變，分別稱為哈代突變(Hardy mutation)及瑞典突變(Swedish mutation)(Hardy,Trends Neurosci .,20：154-9,1997)。風險之其他標記為早老素(presenilin)基因(例如，PS1或PS2)之突變、ApoE4等位基因、阿茲海默氏症之家族病史、高膽固醇血症及/或動脈粥樣硬化。此項技術中已知其他疾病及病狀之其他此類因素。
如本文所用之術語「促認知」包括(但不限於)一或多個心理過程(諸如，記憶力、注意力、感知及/或思維)之改良，其可藉由此項技術中已知之方法來評估。
如本文所用之術語「神經營養」作用包括(但不限於)增強諸如生長、存活及/或神經傳遞素合成之神經元功能的作用。
如本文所用之術語「認知病症」係指且意指咸信與神經元之結構及/或功能進行性喪失(包括神經元死亡)有牽連或相關聯或確實與神經元之結構及/或功能進行性喪失有牽連或相關聯(包括神經元死亡)且病症之主要特徵可為認知(例如，記憶力、注意力、感知及/或思維)障礙的疾病及病狀。此等病症包括病原體誘發之認知功能障礙，例如HIV相關認知功能障礙及萊姆病(Lymedisease)相關認知功能障礙。認知病症之實例包括阿茲海默氏症、亨廷頓氏病、帕金森氏症、精神分裂症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、自閉症、輕度認知障礙(MCI)、中風、創傷性腦損傷(TBI)及年齡相關記憶障礙(AAMI)。
如本文所用之術語「精神病」係指且意指咸信引起或確實引起異常思維及感知的精神疾病或病狀。精神病特徵為喪失現實性，其可伴隨有妄想、幻覺(在不存在具有真實感知之品質的外界刺激之情況下處於清醒及有意識狀態之感知，因為該等感知生動、真實且位於外部客觀空間)、人格改變及/或紊亂思維。其他共同症狀包括異常或奇特行為以及社會互動困難及進行日常生活之活動障礙。例示性精神病為精神分裂症、雙極症、精神病、焦慮症及抑鬱症。
如本文所用之術語「神經傳遞素介導之病症」係指且意指咸信與異常神經傳遞素(諸如，組織胺、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素)含量或胺能G蛋白偶合受體功能減退有牽連或相關聯或確實與異常神經傳遞素(諸如，組織胺、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素)含量或胺能G蛋白偶合受體功能減退有牽連或相關聯的疾病或病狀。例示性神經傳遞素介導之病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、過敏性疾病及涉及老年保護活性之疾病，諸如年齡相關之脫髮(禿髮)、年齡相關之體重減輕及年齡相關之視力障礙(白內障)。異常神經傳遞素含量與多種疾病及病狀相關聯，該等疾病及病狀包括(但不限於)阿茲海默氏症、帕金森氏症、自閉症、古立安-白瑞症候群、輕度認知障礙、精神分裂症、焦慮症、多發性硬化症、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、雙極症、精神病、抑鬱症及多種過敏性疾病。
如本文所用之術語「神經元病症」係指且意指咸信與神經元細胞死亡及/或神經元功能減退或神經元功能降低有牽連或相關聯或確實與神經元細胞死亡及/或神經元功能減退或神經元功能降低有牽連或相關聯的疾病或病狀。例示性神經元適應症包括神經退化性疾病及病症，諸如阿茲海默氏症、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、帕金森氏症、犬科認知功能障礙症候群(CCDS)、路易體疾病(Lewy body disease)、門克斯病(Menkes disease)、威爾遜病(Wilson disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、華氏病(Fahr disease)、涉及腦循環之急性或慢性病症(諸如，缺血性或出血性中風或其他腦出血損傷)、年齡相關記憶障礙(AAMI)、輕度認知障礙(MCI)、損傷相關輕度認知障礙(MCI)、腦震盪後症候群、創傷後壓力症、輔助性化學療法、創傷性腦損傷(TBI)、神經元死亡介導之眼睛病症、黃斑變性、年齡相關黃斑變性、自閉症(包括泛自閉症障礙、阿思伯格症候群(Asperger syndrome)及雷特氏症候群(Rett syndrome))、撕脫傷、脊髓損傷、重症肌無力、古立安-白瑞症候群、多發性硬化症、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、與脊髓損傷有關之神經病、精神分裂症、雙極症、精神病、焦慮症或抑鬱症。
如本文所用之術語「神經元」表示來源於動物神經系統之任何部分的外胚層胚胎起源之細胞。神經元表現經充分表徵之神經元特異性標記，包括神經絲蛋白質、NeuN(神經元核標記)、MAP2及III類微管蛋白。作為神經元，包括例如海馬神經元、皮層神經元、中腦多巴胺能神經元、脊髓運動神經元、感覺神經元、交感神經元、隔區膽鹼能神經元及小腦神經元。
如本文所用之術語「神經突外生長」或「神經突活化」係指已存在之神經元突起(neuronal process)(例如，軸突及樹突)之延伸及新神經元突起(例如，軸突及樹突)之生長或萌發。神經突外生長或神經突活化可改變神經連接性，導致新突觸建立或使已存在之突觸重塑。
如本文所用之術語「神經生成」係指自未分化神經元祖細胞(亦稱為多潛能神經元幹細胞)產生新神經細胞。神經生成主動產生新神經元、星形膠質細胞、神經膠質、雪旺細胞(Schwann cell)、寡樹突神經膠質細胞及/或其他神經譜系。大量神經生成在人類發育早期發生，不過其在此後生命中繼續，尤其在成人腦之某些局部區域中。
如本文所用之術語「神經元連接性」係指生物體中神經元之間連接(「突觸」)的數目、類型及品質。突觸形成於神經元之間、神經元與肌肉之間(「神經肌肉接合」)及神經元與其他生物結構(包括內臟、內分泌腺及其類似物)之間。突觸為神經元彼此藉以傳遞化學或電信號及藉以傳遞化學或電信號至非神經元細胞、肌肉、組織及器官的專門結構。影響神經連接性之化合物可藉由建立新突觸(例如，藉由神經突外生長或神經突活化)或藉由改變或重塑已存在之突觸來影響神經連接性。突觸重塑係指在特定突觸傳遞之信號之品質、強度或類型的改變。
如本文所用之術語「神經病」係指特徵為由神經系統之原發性病變或其他功能障礙引發或引起的神經系統之運動、感覺及自主神經元之功能及/或結構改變的病症。周圍神經病之類型包括多發性神經病、單神經病、多發性單神經炎及自主神經病。最常見形式為(對稱性)周圍多發性神經病，其主要影響腳及腿。雖然神經根病變涉及脊神經根部，但若亦涉及周圍神經，則使用術語脊神經根病變。神經病形式可根據起因或主要纖維牽連之規模進一步分類，例如大纖維或小纖維周圍神經病。中樞神經痛可在脊髓損傷、多發性硬化症及某些中風以及肌肉纖維疼痛中發生。神經病可能與虛弱、自主變化及感覺變化之不同組合有關。亦可見到喪失肌肉主體或束化(一種特別細微之肌肉抽搐)。感覺症狀涵蓋喪失感覺及「陽性」現象，包括疼痛。神經病與多種病症相關聯，包括糖尿病(例如，糖尿病性神經病)、肌肉纖維疼痛、多發性硬化症及帶狀疱疹(herpes zoster )感染，以及脊髓損傷及其他類型之神經損傷。
如本文所用之術語「阿茲海默氏症」係指臨床上特徵為進行性記憶缺失、精神混亂、行為問題、不能照顧自己、身體逐漸退化及最終死亡的退化性腦病。該疾病在組織學上特徵為神經炎性斑，該等神經炎性斑主要發現於聯合皮質、邊緣系統及基底神經節中。此等斑之主要成分為澱粉樣β肽(Aβ)，其為β澱粉樣前驅蛋白(βAPP或APP)之裂解產物。APP為含有大型異位N-末端域、跨膜域及小型細胞質C-末端尾的I型跨膜醣蛋白。染色體21上單一APP基因之轉錄物的替代性拼接產生胺基酸數目不同的若干同功異型物。Aβ似乎在阿茲海默氏症之神經病理學中具有重要作用。該疾病之家族形式已與APP及早老素基因之突變相關聯(Tanzi等人，1996,Neurobiol.Dis., 3：159-168；Hardy,1996,Ann.Med. ,28：255-258)。此等基因之疾病相關突變導致Aβ之42-胺基酸形式(在澱粉樣斑中發現之主要形式)產生增加。亦已報導粒線體功能障礙為阿茲海默氏症之重要組份(Bubber等人，Mitochondrial abnormalities in Alzheimer brain：Mechanistic Implications,Ann Neurol., 2005,57(5),695-703；Wang等人，Insights into amyloid-β-induced mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease,Free Radical Biology & Medicine, 2007,43,1569-1573；Swerdlow等人，Mitochondria in Alzheimer's disease,Int.Rev.Neurobiol., 2002,53,341-385；及Reddy等人，Are mitochondria critical in the pathogenesis of Alzheimer's disease？,Brain Res Rev. 2005,49(3),618-32)。已提出粒線體功能障礙與神經元功能(包括神經傳遞素合成及分泌)及存活力存在因果關係。因此，使粒線體穩定之化合物可對阿茲海默氏患者具有有利影響。
如本文所用之術語「亨廷頓氏病」係指臨床上特徵為諸如不自主運動、認知障礙或認知功能喪失之症狀及廣泛範圍之行為病症的致命神經學病症。與亨廷頓氏病有關之常見運動症狀包括舞蹈病(不自主扭動及痙攣)、笨拙及行走、說話(例如，顯示出語言不清)及吞咽能力逐漸喪失。亨廷頓氏病之其他症狀可包括諸如喪失用腦速度、注意力及短期記憶力之認知症狀及/或可涵蓋人格改變、抑鬱、興奮性、情緒爆發及冷漠之範圍的行為症狀。臨床症狀通常出現在生命之第四個或第五個十年。亨廷頓氏病為毀滅性且通常持久之疾病，其中死亡通常在症狀發作之後約10-20年發生。亨廷頓氏病經由編碼稱為突變型亨廷頓氏蛋白之異常蛋白質的突變型基因或異常基因遺傳；該突變型亨廷頓氏蛋白引起腦之多個不同區域中的神經元退化。退化集中於位於基底神經節(其為在腦內深處之結構，控制多種重要功能，包括協調運動)中之神經元及控制思維、感知及記憶力之腦外表面或皮層上之神經元。
「肌萎縮性側索硬化」或「ALS」在本文中用以指影響上運動神經元(腦中之運動神經元)及/或下運動神經元(脊髓中之運動神經元)且導致運動神經元死亡的進行性神經退化性疾病。如本文所用之術語「ALS」包括此項技術中已知之所有類別之ALS，包括(但不限於)典型ALS(通常影響下運動神經元及上運動神經元)、原生性脊髓側索硬化(PLS，通常僅影響上運動神經元)、進行性延髓麻痹(PBP或延髓發作，其為通常以吞咽、咀嚼及說話困難開始的ALS型式)、進行性肌萎縮(PMA，通常僅影響下運動神經元)及家族性ALS(ALS之遺傳型式)。
如本文所用之術語「帕金森氏症」係指個體經歷一或多種與帕金森氏症有關之症狀的任何醫學病狀，該或該等症狀諸如(但不限於)一或多種以下症狀：靜止性震顫、齒輪樣強直、運動徐緩、姿勢反射障礙、對1-多巴治療具有良好反應之症狀、不存在顯著動眼神經麻痺、小腦或錐體徵象、肌萎縮、運動困難及/或言語困難。在一特定實施例中，使用本發明來治療多巴胺能功能障礙相關病症。在一特定實施例中，患有帕金森氏症之個體具有與帕金森氏症有關之突觸共核蛋白(synuclein)、帕金蛋白(parkin)或NURR1核酸之突變或多態現象。在一實施例中，患有帕金森氏症之個體中調節多巴胺能神經元之發育及/或存活的核酸之表現缺乏或降低或調節多巴胺能神經元之發育及/或存活的核酸突變。
如本文所用之術語「犬科認知功能障礙症候群」或「CCDS」係指特徵為影響患病犬科動物正常活動之能力之多種認知障礙的年齡相關心理功能退化。與CCDS有關之認知能力衰退不可完全歸因於一般醫學病狀，諸如瘤形成、感染、感覺障礙或器官衰竭。犬科動物(諸如，犬)中CCDS之診斷一般為基於詳盡行為及醫學病史及與其他疾病過程無關之CCDS臨床症狀之存在來排除之診斷。主人對年齡相關之行為變化的觀察為一種用以偵測老齡家犬中CCDS可能發作之實用方式。可使用大量實驗室認知任務來幫助診斷CCDS，而血球數、化學專門研究小組(chemistry panel)及尿分析可用以排除會模擬CCDS之臨床症狀的其他潛伏疾病。CCDS之症狀包括記憶力損失，其在家犬中可顯現為不辨方向及/或精神混亂、與家庭成員的互動及/或迎候行為減少或改變、睡-醒週期改變、活動程度降低及家庭訓練失敗或經常不適當消除。罹患CCDS之犬科動物可顯示出一或多種以下臨床或行為症狀：食慾減退、對環境的認識降低、識別熟悉地點、人或其他動物的能力降低、聽覺降低、上下攀爬樓梯的能力降低、獨處耐受性降低、發展強迫行為或重複行為或習慣、旋轉、震顫或發抖、不辨方向、活動程度降低、睡-醒週期異常、家庭訓練失敗、對家庭成員的反應性降低或改變及迎候行為減少或改變。CCDS可顯著影響患病犬科動物之健康狀況及健康。此外，由患有CCDS之寵物提供的友誼可因疾病嚴重程度增加而使報答變少且其症狀變得更嚴重。
如本文所用之術語「年齡相關之記憶障礙」或「AAMI」係指可根據以七個主要階段區分衰老過程與進行性退化性癡呆的總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)(Reisberg等人，(1982)Am.J.Psychiatry 139：1136-1139)鑑別為GDS第2階段之病症。GDS之第一階段為任何年齡之個體既無認知障礙之主觀陳訴亦無障礙之客觀證明的階段。認為此等GDS第1階段個體為正常的。GDS之第二階段適用於彼等一般年老之人，其陳述記憶及認知功能行使困難，諸如無法如其可在五年前或十年前般回想起名字，或無法如其可在五年前或十年前般回想起其置放事物之地點。此等主觀陳訴似乎在其他正常老年個體中極為常見。AAMI係指處於GDS第2階段之人，其在神經生理學上可能與正常且無主觀陳述(亦即，GDS第1階段)之老年人不同。舉例而言，關於電腦分析之EEG已發現AAMI個體比GDS第1階段老年人具有更多電生理學慢化(Prichep,John,Ferris,Reisberg等人(1994)Neurobiol.Aging 15：85-90)。
如本文所用之術語「輕度認知障礙」或「MCI」係指一種類型之認知病症，其特徵為與代表正常年齡相關衰退的認知功能退化相比，認知功能更明顯地退化。因此，患有MCI之老年或年老患者對於執行複雜日常工作及學習具有高於正常因難的困難，但並非不能執行正常社會、日常及/或專業功能，該種無能通常存在於患有阿茲海默氏症或最終導致癡呆之其他類似神經退化性病症之患者中。MCI特徵為認知、記憶及功能行使的臨床上明顯之細微不足，其中其不具有足夠程度來滿足診斷阿茲海默氏症或其他癡呆之標準。MCI亦涵蓋損傷相關MCI，本文中定義為由諸如以下之某些類型損傷引起之認知障礙：神經損傷(亦即，戰場損傷，包括腦震盪後症候群及其類似病症)、神經毒性治療(亦即，導致「化學腦」及其類似病症之輔助化學療法)及由身體損傷引起之組織損傷或與由中風、局部缺血、出血性損害、鈍力創傷及其類似情形引起的輕度認知障礙區分且不同之其他神經退化。
如本文所用之術語「創傷性腦損傷」或「TBI」係指由破壞機能或損害腦部之意外創傷(諸如，毆打或震搖或穿透性頭部損傷)引起之腦損傷。TBI之症狀可在輕度、中度至嚴重之範圍內，且可顯著影響許多認知(缺乏語言及交流、資訊處理、記憶及感知技能)、身體(步行、平衡、協調、精細動作技能、力氣及忍耐力)及心理技能。
「神經元死亡介導之眼睛疾病」意指完全或部分涉及神經元死亡之眼睛疾病。該疾病可涉及感光器死亡。該疾病可涉及視網膜細胞死亡。該疾病可涉及因細胞凋亡導致之眼神經死亡。特定神經元死亡介導之眼睛疾病包括(但不限於)黃斑變性、青光眼、視網膜色素變性、先天性靜止性夜盲(小口氏病(Oguchi disease))、兒童發作型嚴重視網膜營養不良、勒伯爾先天性黑矇(Leber congenital amaurosis)、巴德-畢德氏症候群(Bardet-Biedle syndrome)、阿瑟氏症候群(Usher syndrome)、視神經病引起之失明、萊伯氏遺傳性視神經病(Leber's hereditary optic neuropathy)、色盲及漢森-拉爾森-貝爾格症候群(Hansen-Larson-Berg syndrome)。
如本文所用之術語「黃斑變性」包括此項技術中已知之黃斑變性之所有形式及類別，包括(但不限於)特徵為與布魯赫膜(Bruch's membrane)、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮異常有關之中心視力進行性喪失的疾病。因此，該術語涵蓋諸如年齡相關黃斑變性(ARMD)以及在一些狀況下可在生命之頭十年中發現的更罕見早發型營養不良的病症。其他黃斑病包括北卡羅來納黃斑營養不良(North Carolina macular dystrophy)、索斯比氏眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、斯特格氏病(Stargardt's disease)、圖形樣營養不良、白斯特氏病(Best disease)及雷文替尼病(Malattia Leventinese)。
如本文所用之術語「自閉症」係指削弱社會互動及交流且引起有限及重複行為之腦發育病症，其通常在嬰兒期或兒童早期期間出現。認為認知及行為缺陷在某種程度上由神經連接性改變引起。自閉症涵蓋有時稱為「泛自閉症障礙」之病症以及亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)及雷特症候群(Rett syndrome)。
如本文所用之術語「神經損傷」或「神經損害」係指對神經之機械性損害，諸如撕脫傷(亦即，其中神經已被撕裂或撕開)或脊髓損傷(亦即，對攜帶感覺及運動信號至腦及離開腦的白質或有髓鞘纖維束之損害)。脊髓損傷可由許多起因導致，包括身體創傷(亦即，車禍、運動損傷及其類似情形)、影響脊柱之腫瘤、發育病症(諸如，脊柱裂)及其類似病症。
如本文所用之術語「重症肌無力」或「MG」係指由在骨骼肌之神經肌肉接頭處免疫介導之乙醯膽鹼受體損失所引起的非認知性神經肌肉病症。在臨床上，在約三分之二的患者中，MG通常首先呈現為偶爾肌肉無力，最通常在眼外肌中。此等初始症狀最終惡化，引起眼瞼下垂(上瞼下垂)及/或複視覺(複視)，通常使得患者尋求醫療。最終，許多患者發展全身肌肉無力，可每週、每日或甚至更頻繁發作。全身性MG常影響控制面部表情、咀嚼、交談、吞咽及呼吸之肌肉；在新近治療發展之前，呼吸衰竭為最常見的死亡原因。
如本文所用之術語「古立安-白瑞症候群」係指身體之免疫系統侵襲外周神經系統之一部分的非認知性病症。此病症之第一症狀包括腿不同程度的無力或發麻感覺。在許多情況下，無力及異常感覺擴散至手臂及上身。此等症狀在強度上可增加，直至某些肌肉根本不可使用，且在嚴重時，患者幾乎完全癱瘓。在此等狀況下，該病症危急生命，可能干擾呼吸且有時干擾血壓或心率，且認為其為一醫學急症。然而，大部分患者自甚至最嚴重之古立安-白瑞症候群狀況恢復，不過一些患者繼續具有某種程度之無力。
如本文所用之術語「多發性硬化症」或「MS」係指免疫系統侵襲中樞神經系統(CNS)、導致神經元脫髓鞘之自體免疫病狀。其可引起多種症狀，其中許多症狀為非認知性症狀且常發展成肢體殘疾。MS影響稱為白質之腦部及脊髓區域。白質細胞在進行信號處理之灰質區域與身體其他部分之間傳送信號。更特定言之，MS破壞寡樹突神經膠質細胞，該等細胞為負責產生及維持幫助神經元傳送電信號之稱為髓鞘之脂肪層的細胞。MS導致髓鞘變薄或完全喪失，且有時切斷(橫斷)神經元之延伸或軸突。當髓鞘喪失時，神經元會不再有效地傳導其電信號。幾乎任何神經病學症狀可伴隨該疾病。MS具有若干種形式，其中新症狀以不連續發作形式發生(復發形式)或隨時間緩慢累積(進行性形式)。大部分人首先經診斷為復發緩解型MS，但在多年後發展成繼發進展型MS(SPMS)。雖然在發作之間，症狀可能完全消除，但持久性神經病學問題尤其隨疾病發展而通常持續。
如本文所用之術語「精神分裂症」係指特徵為一或多種陽性症狀(例如，妄想及幻覺)及/或陰性症狀(例如，情緒遲鈍及興趣缺乏)及/或紊亂症狀(例如，思維及言語紊亂或感知及行為紊亂)的慢性精神病症。如本文所用之精神分裂症包括此項技術中已知之所有形式及類別之精神分裂症，包括(但不限於)緊張型、青春期癡呆型、紊亂型、偏執型、殘餘型或未分化型精神分裂症及缺陷症候群及/或American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ，第4版，Washington D.C.,2000或International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems中所描述者或熟習此項技術者已知之其他類型。
如本文所用之「老年保護活性」或「老年保護劑」意謂經由降低不危急生命但與老化過程有關且常見於老年人中之病理或病狀的強度之量及/或程度來減慢老化及/或延長生命及/或增加或改善生活品質的生物活性。不危急生命但與老化過程有關之病理或病狀包括諸如失明(白內障)、真皮毛髮層之退化(禿髮)及歸因於肌肉及/或脂肪細胞死亡之年齡相關體重降低的病理或病狀。
如本文所用之「過敏性疾病」係指特徵為肥大細胞及嗜鹼性細胞過度活化及產生IgE免疫球蛋白，從而引起極度發炎性反應的免疫系統病症。其代表一種形式的對稱為過敏原之環境物質之過敏且為後天性疾病。常見過敏性反應包括濕疹、蕁麻疹、枯草熱、哮喘、食物過敏及對有刺昆蟲(諸如，胡蜂及蜜蜂)毒液之反應。過敏性反應伴隨有組織胺過量釋放，且因此可用抗組織胺劑治療。
如本文所用之「組合療法」意謂包括兩種或兩種以上不同化合物之療法。因此，在一態樣中，提供包含本文中詳述之化合物及另一化合物之組合療法。在一些變體中，組合療法視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥活性化合物及/或惰性物質。在各種實施例中，用組合療法治療可產生與單獨投與單一本發明化合物相比加合或甚至協同(例如，大於加合)之結果。在一些實施例中，與一般用於個別療法之量相比，使用較低量之各化合物作為組合療法之一部分。較佳地，與單獨使用任何個別化合物相比，使用組合療法獲得相同或較大之治療益處。在一些實施例中，在組合療法中使用比一般用於個別化合物或療法之量少的量(例如，較低之劑量或頻率較低之給藥時程)之化合物，獲得相同或較大之治療益處。較佳地，使用少量化合物使得與化合物有關之一或多種副作用的數目、嚴重程度、頻率及/或持續時間降低。
如本文所用之術語「有效量」意指與本發明化合物之功效及毒性參數組合以及基於執行專家之知識，在給定治療形式中應有效的本發明化合物之量。如此項技術中所瞭解，有效量可為一或多個劑量，亦即可能需要單劑量或多劑量來達到所需治療終點。在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合，則可考慮以有效量給與單一藥劑，可獲得或獲得所需或有利結果。任何共同投與之化合物的合適劑量可因化合物之組合作用(例如，加合或協同作用)而視情況降低。
如本文所用之「單位劑型」係指適用作單位劑量的物理離散單位；各單位含有經計算以產生所需治療作用之預定量之活性成份以及所需醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用之術語「控制釋放」係指藥物之釋放並非即刻的含藥物之調配物或其部份，亦即在使用「控制釋放」調配物之情況下，投藥不使藥物即刻釋放至吸收池中。該術語涵蓋旨在經長時間段逐漸釋放藥物化合物的儲槽式調配物。控制釋放調配物可包括多種藥物傳遞系統，一般包含將藥物化合物與具有所需釋放特徵(例如，pH值依賴性或非pH值依賴性溶解性、不同水溶性程度及其類似特徵)之載劑、聚合物或其他化合物混合，且根據所需傳遞途徑調配混合物(例如，包衣膠囊、可植入儲集器、含有生物可降解膠囊之可注射溶液及其類似物)。
如本文所用之「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂在生物學上或其他方面無不合意之物質，例如在物質不引起任何顯著不良生物作用或以有害方式與含有其之組合物之任何其他組份相互作用的情況下，該物質可併入向患者投與之醫藥組合物中。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒物學及製造測試之所需標準，及/或包括在由美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)制訂之非活性成份指南(Inactive Ingredient Guide)中。
「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或醫藥品向個體投與之彼等鹽。舉例而言，該等鹽包括：(1)酸加成鹽，與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸形成，或與諸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似物之有機酸形成；(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。醫藥學上可接受之鹽可在製造過程中現場製備，或藉由使呈游離酸或鹼形式之經純化之本發明化合物與合適有機鹼或酸或無機鹼或酸分別單獨反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。應瞭解提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式(solvent addition form)或晶體形式，尤其溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且通常在結晶過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體充填排列。多晶型物通常具有不同X光繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電性質、穩定性及溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度之各種因素可使單一晶體形式佔優勢。
如本文所用之術語「賦形劑」意謂可用於產生藥物或醫藥品(諸如，含有本發明之化合物作為活性成份的錠劑)之惰性或非活性物質。術語賦形劑可包含各種物質，包括(但不限於)用作黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠劑之物質、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕式粒化劑的任何物質。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚乙烯吡咯酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣包括例如酞酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、dc果糖(dc=「可直接壓縮」)、dc蜂蜜、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、dc澱粉、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠劑之物質包括例如右旋糖、dc果糖、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、dc果糖、山梨糖醇、dc蔗糖等；及濕式粒化劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「烷基」係指且包括飽和直鏈、支鏈或環狀單價烴結構及其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子之烷基(「C1 -C20 烷基」)。更特定烷基為具有1至8個碳原子之烷基(「C1 -C8 烷基」)。當命名具有特定碳數目之烷基殘基時，意欲涵蓋且描述具有彼碳數目之所有幾何異構體；因此，舉例而言，「丁基」意欲包括正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基及環丁基；「丙基」包括正丙基、異丙基及環丙基。此術語之實例為諸如甲基、第三丁基、正庚基、辛基、環己基甲基、環丙基及其類似基團之基團。環烷基為烷基之子集且可由一個環組成，諸如環己基，或由多個環組成，諸如金剛烷基。包含一個以上環之環烷基可為稠環、螺環或橋環或其組合。在稠環系統中，該等環中之一或多者可為芳基或雜芳基。具有一個以上環之至少一個環為芳族環的環烷基可在非芳族環位置或芳族環位置上與母結構連接。在一變體中，具有一個以上環之至少一個環為芳族環的環烷基在非芳族環位置上與母結構連接。較佳環烷基為具有3至13個環碳原子之飽和環烴。更佳環烷基為具有3至7個環碳原子之飽和環烴(「C3 -C7 環烷基」)。環烷基之實例包括金剛烷基、十氫萘基、環丙基、環丁基、環戊基及其類似基團。
「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價的殘基。伸烷基之實例包括伸乙基(-CH2 CH2 -)及伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)。
「烯基」係指具有至少一個烯系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C部分)且較佳具有2至10個碳原子且更佳具有2至8個碳原子的不飽和烴基。烯基之實例包括(但不限於)-CH2 -CH=CH-CH3 及-CH2 -CH2 -環己烯基，其中後一實例之乙基可與環己烯基部分環上之任何可用位置連接。
「炔基」係指具有至少一個炔系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C部分)且較佳具有2至10個碳原子且更佳具有3至8個碳原子的不飽和烴基。
「經取代之烷基」係指具有1至5個包括(但不限於)諸如以下各基之取代基之取代基的烷基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。
「經取代之烯基」係指具有1至5個包括(但不限於)諸如以下各基之取代基之取代基的烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。
「經取代之炔基」係指具有1至5個包括(但不限於)諸如以下各基之基團之取代基的烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-及經取代之雜環基-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「醯氧基」係指基團H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-及經取代之雜環基-C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「雜環」或「雜環基」係指具有單個環或多個稠合環且具有1至10個環碳原子及1至4個環雜原子(諸如，氮、硫或氧)的飽和或不飽和非芳族基團。包含一個以上環之雜環可為稠環、螺環或橋環或其任何組合。在稠環系統中，該等環中之一或多者可為芳基或雜芳基。具有一個以上環之至少一個環為芳族環的雜環可在非芳族環位置或芳族環位置上與母結構連接。在一變體中，具有一個以上環之至少一個環為芳族環的雜環在非芳族環位置上與母結構連接。
「經取代之雜環」或「經取代之雜環基」係指經1至3個包括(但不限於)諸如以下各基之取代基之取代基取代的雜環基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。在一變體中，經取代之雜環為經另一環取代之雜環，其中該另一環可為芳族環或非芳族環。
「芳基」或「芳(Ar)」係指具有單個環(例如，苯基)或多個稠合環(例如，萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基，該等稠合環可為芳族環或不為芳族環。在一變體中，芳基含有6至14個環碳原子。具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的芳基可在芳族環位置或非芳族環位置上與母結構連接。在一變體中，具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的芳基在芳族環位置上與母結構連接。
「雜芳基」或「雜芳(HetAr)」係指具有2至10個環碳原子及至少一個包括(但不限於)諸如氮、氧及硫之雜原子之環雜原子的不飽和芳族碳環基。雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基、呋喃基)或多個稠合環(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，該等稠合環可為芳族環或不為芳族環。具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的雜芳基在芳族環位置或非芳族環位置上與母結構連接。在一變體中，具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的雜芳基在芳族環位置上與母結構連接。
「經取代之芳基」係指具有1至5個包括(但不限於)諸如以下各基之基團之取代基的芳基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。
「經取代之雜芳基」係指具有1至5個包括(但不限於)諸如以下各基之基團之取代基的雜芳基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。
「芳烷基」係指芳基部分與烷基殘基連接且芳烷基可在芳基或烷基殘基上與母結構連接的殘基。芳烷基較佳經由烷基部分連接至母結構。「經取代之芳烷基」係指芳基部分與經取代之烷基殘基連接且芳烷基可在芳基或烷基殘基上與母結構連接的殘基。
「烷氧基」係指基團烷基-O-，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似基團。類似地，烯氧基係指基團「烯基-O-」且炔氧基係指基團「炔基-O-」。「經取代之烷氧基」係指基團經取代之烷基-O-。
「未經取代之胺基」係指基團-NH2 。
「經取代之胺基」係指基團-NRa Rb ，其中(a)Ra 及Rb 基團各自獨立地選自由以下各基組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，其限制條件為Ra 與Rb 基團不同時為H；或(b)Ra 及Rb 與氮原子聯接在一起形成雜環或經取代之雜環。
「醯基胺基」係指基團-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自由以下各基組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，或Ra 及Rb 基團可與氮原子聯接在一起形成雜環或經取代之雜環。
「胺基羰基烷氧基」係指基團-NRa C(O)ORb ，其中Ra 及Rb 基團各自獨立地選自由以下各基組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。
「胺基醯基」係指基團-NRa C(O)Rb ，其中Ra 及Rb 基團各自獨立地選自由以下各基組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基或經取代之雜環基。Ra 較佳為H或烷基。
「胺基磺醯基」係指基團-NRSO2 -烷基、-NRSO2 -經取代之烷基、-NRSO2 -烯基、-NRSO2 -經取代之烯基、-NRSO2 -炔基、-NRSO2 -經取代之炔基、-NRSO2 -芳基、-NRSO2 -經取代之芳基、-NRSO2 -雜芳基、-NRSO2 -經取代之雜芳基、-NRSO2 -雜環基及-NRSO2 -經取代之雜環基，其中R為H或烷基且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「磺醯基胺基」係指基團-SO2 NH2 、-SO2 NR-烷基、-SO2 NR-經取代之烷基、-SO2 NR-烯基、-SO2 NR-經取代之烯基、-SO2 NR-炔基、-SO2 NR-經取代之炔基、-SO2 NR-芳基、-SO2 NR-經取代之芳基、-SO2 NR-雜芳基、-SO2 NR-經取代之雜芳基、-SO2 NR-雜環基及-SO2 NR-經取代之雜環基(其中R為H或烷基)或-SO2 NR2 (其中兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成雜環或經取代之雜環)。
「磺醯基」係指基團-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -烯基、-SO2 -經取代之烯基、-SO2 -炔基、-SO2 -經取代之炔基、-SO2 -芳基、-SO2 -經取代之芳基、-SO2 -雜芳基、-SO2 -經取代之雜芳基、-SO2 -雜環基及-SO2 -經取代之雜環基。
「羰基伸烷基烷氧基」係指基團-C(=O)-(CH2 )n -OR，其中R為經取代或未經取代之烷基，且n為1至100之整數，n更佳為1至10或1至5之整數。
「鹵基」或「鹵素」係指具有原子序數9至85之第17族系列之元素。較佳鹵基包括氟基、氯基、溴基及碘基。在殘基經一個以上鹵素取代的情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分數目的字首來提及，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，其可為(但未必為)相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基在二氯芳基之範疇內。每一H經鹵基置換之烷基稱為「全鹵烷基」。一較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF3 )。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素置換烴中之每一H，從而補足烷氧基之烷基部分的烷氧基。全鹵烷氧基之一實例為三氟甲氧基(-OCF3 )。
「羰基」係指基團C=O。
「氰基」係指基團-CN。
「側氧基」係指部分=O。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫烷基」係指基團-S-烷基。
「烷基磺醯基胺基」係指基團-R1 SO2 NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自由以下各基組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，或Ra 及Rb 基團可與氮原子聯接在一起形成雜環或經取代之雜環，且R1 為烷基。
如本文所用之「羰基烷氧基」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環基或-C(O)O-經取代之雜環基。
「偕」係指與同一原子連接之兩個部分之間的關係。舉例而言，在基團-CH2 -CHR1 R2 中，R1 與R2 相偕，且R1 可稱為R2 之偕R基團。
「鄰」係指與相鄰原子連接之兩個部分之間的關係。舉例而言，在基團-CHR1 -CH2 R2 中，R1 與R2 相鄰，且R1 可稱為R2 之鄰R基團。
「實質上純」化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%的雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之該化合物。舉例而言，實質上純S化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%或不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%之該化合物之R形式。
本發明之化合物
本文中詳述包括在本發明之發明內容及隨附申請專利範圍內的本發明之化合物。本發明包括本文所述之所有化合物、包括所述該等化合物之任何及所有立體異構體、鹽及溶劑合物作為組織胺受體調節劑的用途。
本發明包含式(I)化合物： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 與R3b 一起形成羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a ﹑R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基，或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基，或R10a 與R10b 一起形成羰基；Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為該化合物不為表1中之化合物；或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，化合物具有式(I)，其限制條件為該化合物不為表1或表1a中之化合物。
通式(I)之化合物經描述為新穎組織胺受體調節劑。本發明之化合物亦可用於治療神經退化性疾病。
在另一變體中，本發明包含式(I)化合物或其任何變體，包括表1中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，本發明包含式(I)化合物或其任何變體，包括表1a中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物。在一特定變體中，本發明包含使用如本文中詳述之式(I)化合物或其任何變體、包括表1中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物的方法。在一特定變體中，本發明包含使用如本文中詳述之式(I)化合物或其任何變體、包括表1a中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物的方法。
在一變體中，化合物具有式(I)，其中R4 不為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、芳氧基或芳烷基。在一變體中，化合物具有式(I)，其中R4 不為經取代或未經取代之芳基。
在另一變體中，本發明包含式(I)化合物或其任何變體，包括表1中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物。在一特定變體中，本發明包含使用如本文中詳述之式(I)化合物或其任何變體、包括表1中所列之任何化合物或其鹽或溶劑合物的方法。
在一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為該化合物不為表1中以下編號之化合物：9x、10x、17x、18x、25x、32x、50x、51x、58x、59x、66x、83x、91x、92x、99x、100x、107x、124x、131x、132x、139x、140x、141x、143x、148x、165x、172x、174x、181x、182x、189x、197x、203x、206x、212x、214x、215x、222x、230x、238x、244x、247x、248x、255x、256x、263x、271x、279x、288x、289x、290x、295x、296x、297x、304x、320x、329x、330x、337x、338x、345x、353x、361x、362x、364x、370x、371x、377x、378x、379x、386x、403x、411x、418x、419x、422x、427x、435x、444x、452x、453x、460x、468x、485x、486x、493x、494x、501x、509x、526x、527x、534x、535x、542x、550x、567x、568x、574x、575x、576x、583x、599x、600x、608x、609x、615x、616x、617x、624x、640x、641x、649x、650x、657x、658x、665x、667x、682x、690x、691x、698x、706x、722x、723x、731x、732x、739x、746x、747x、755x、764x、765x、770x、772x、773x、780x或788x，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(I)化合物，其限制條件為：(i)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基及經取代之苯基；及(ii)該化合物不為表1中以下編號之化合物：1x、2x、4x、6x、11x、12x、15x、16x、26x、27x、30x、32x、34x、35x、42x、43x、45x、46x、48x、52x、53x、56x、57x、67x、71x、75x、76x、81x、93x、98x、101x、109x、112x、116x、122x、126x、129x、134x、138x、139x、142x、147x、153x、157x、158x、161x、166x、167x、172x、175x、179x、180x、182x、201x、208x、212x、213x、224x、227x、229x、231x、232x、235x、239x、240x、241x、242x、243x、244x、249x、254x、265x、268x、272x、276x、279x、280x、282x、283x、284x、285x、291x、295x、298x、305x、306x、309x、313x、314x、320x、321x、322x、323x、336x、339x、346x、347x、350x、353x、354x、355x、360x、361x、366x、367x、369x、373x、376x、377x、380x、387x、388x、391x、394x、395x、399x、405x、412x、413x、417x、418x、420x、421x、426x、429x、432x、436x、437x、438x、439x、445x、446x、449x、451x、459x、462x、473x、478x、480x、481x、487x、492x、495x、506x、510x、511x、518x、519x、521x、523x、528x、529x、533x、547x、552x、555x、559x、562x、563x、564x、568x、569x、570x、573x、574x、577x、584x、588x、592x、593x、599x、601x、610x、611x、614x、615x、625x、626x、629x、630x、631x、633x、639x、640x、645x、646x、650x、651x、655x、656x、659x、670x、673x、674x、675x、683x、689x、696x、697x、700x、708x、711x、715x、719x、725x、728x、730x、733x、746x、749x、752x、755x、756x、757x、758x、759x、762x、770x、771x、782x、785x、789x或793x，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(I)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；及(ii)該化合物不為表1中以下編號之化合物：1x、2x、4x、6x、7x、11x、12x、13x、15x、16x、18x、21x、23x、24x、26x、27x、30x、35x、42x、43x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、56x、57x、59x、65x、67x、71x、74x、75x、76x、81x、84x、86x、88x、93x、95x、98x、100x、101x、103x、105x、112x、116x、117x、122x、127x、129x、133x、134x、136x、138x、139x、141x、142x、143x、146x、147x、149x、150x、153x、156x、157x、161x、163x、166x、168x、171x、172x、174x、175x、177x、179x、180x、182x、183x、199x、201x、203x、209x、213x、215x、218x、220x、221x、224x、227x、229x、231x、235x、239x、241x、242x、243x、244x、254x、256x、259x、262x、265x、268x、276x、279x、282x、283x、284x、285x、286x、289x、291x、292x、295x、297x、298x、303x、305x、306x、309x、313x、314x、320x、321x、322x、323x、324x、326x、333x、336x、338x、339x、341x、343x、346x、347x、350x、354x、355x、360x、361x、364x、365x、366x、367x、369x、371x、372x、373x、374x、376x、377x、379x、380x、387x、391x、395x、396x、399x、406x、412x、413x、415x、417x、418x、421x、422x、425x、426x、428x、429x、432x、436x、437x、439x、442x、445x、447x、449x、451x、453x、456x、458x、459x、462x、473x、478x、480x、481x、488x、492x、494x、495x、497x、498x、500x、503x、506x、508x、518x、519x、521x、523x、528x、529x、530x、533x、535x、538x、540x、547x、555x、559x、562x、563x、564x、565x、568x、569x、570x、571x、573x、574x、576x、577x、579x、582x、584x、588x、592x、593x、599x、601x、603x、607x、610x、611x、612x、614x、615x、617x、622x、625x、626x、629x、630x、631x、633x、634x、639x、640x、642x、643x、644x、645x、646x、648x、650x、651x、653x、655x、656x、658x、659x、661x、663x、670x、674x、675x、683x、684x、685x、688x、689x、691x、694x、696x、697x、700x、702x、704x、711x、715x、716x、717x、719x、721x、726x、728x、730x、732x、733x、735x、744x、752x、756x、757x、758x、759x、761x、762x、767x、771x、773x、774x、776x、779x、782x、785x或793x，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含x7 、x8 、x9 及x10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；及(ii)該化合物不為表1中以下編號之化合物：18x、59x、100x、139x、141x、143x、172x、174x、182x、203x、215x、244x、256x、279x、289x、295x、297x、320x、338x、361x、364x、371x、377x、379x、418x、422x、453x、494x、535x、568x、574x、576x、599x、615x、617x、640x、650x、658x、691x、732x或773x，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為：(i)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基及經取代之苯基；及(ii)該化合物不為表1中以下編號之化合物：32x、139x、172x、182x、212x、244x、279x、295x、320x、353x、361x、377x、418x、568x、574x、599x、615x、640x、650x、746x、755x或770x，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；(ii)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基及經取代之苯基；及(iii)該化合物不為表1中以下編號之化合物：182x、244x、568x、650x、139x、172x、295x、377x、418x、574x、615x、279x、320x、361x、599x或640x，或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且該化合物符合規定(ii)及(iii)中之一者：(ii)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當CR8c R8d 為CH2 時，Q不為Me2 N及Et2 N，且R10a 及R10b 不為C3 -C7 烷基。
在另一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(I)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且該化合物符合規定(ii)-(iv)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 -時，R1 不為H；(iv)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明之化合物具有式(I)，其中：R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、甲基、氟，或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H或氟；且R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、羥基或甲基，或R10 與R10b 一起形成羰基。式(I)之此變體在本文中稱為式「(Ia)」。在適用的情況下，關於式(I)之所有變體可同等適用於式(A)-(D)中之任一者，如同每一及每個變體明確及個別列出般。
在一變體中，本發明包含式(Ia)化合物，其限制條件為該化合物不為表1中以下編號之化合物：6x、7x、11x、13x、18x、21x、27x、30x、45x、47x、48x、54x、59x、71x、86x、93x、95x、100x、101x、103x、112x、117x、127x、133x、134x、136x、141x、153x、156x、168x、174x、175x、177x、182x、199x、203x、209x、215x、218x、220x、224x、227x、256x、259x、265x、268x、276x、279x、286x、292x、297x、298x、306x、309x、320x、324x、333x、338x、339x、341x、350x、364x、365x、366x、369x、371x、374x、379x、391x、396x、406x、412x、413x、415x、432x、442x、447x、453x、456x、462x、473x、488x、494x、497x、498x、506x、521x、529x、530x、535x、538x、547x、565x、568x、569x、571x、576x、577x、579x、588x、599x、603x、610x、612x、617x、626x、629x、630x、634x、640x、644x、645x、648x、650x、651x、653x、658x、661x、670x、675x、685x、688x、691x、694x、721x、726x、732x、735x、744x、752x、767x、773x、776x、782x、785x或793x，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(Ia)，包括表1中之任何合適化合物，諸如此段落中所列之表1之任何化合物。
在另一變體中，本發明包含式(Ia)化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；且該化合物符合規定(ii)及(iii)中之一者：(ii)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，本發明包含式(A)化合物： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、硝基，或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基﹑經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 與R3b 一起形成羰基部分；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a ﹑R8b ﹑R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基，或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基，或R10a 與R10b 一起形成羰基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為化合物不為表1中之化合物；或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，化合物具有式(A)，其限制條件為該化合物不為表1或表1a中之化合物。
在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(A)，包括表1中之任何合適化合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(A)，包括表1a中之任何合適化合物。
在一變體中，本發明包含至少一個R4 不為H的式(A)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且該化合物符合規定(ii)及(iii)中之一者：(ii)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當CR8c R8d 為CH2 時，Q不為Me2 N及Et2 N，且R10a 及R10b 不為C3 -C7 烷基；或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含至少一個R4 不為H的式(A)化合物，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且該化合物符合規定(ii)-(iv)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 -時，R1 不為H；(iv)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
本發明亦包含式(B)化合物： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、硝基，或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 與R3b 一起形成羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基，或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基，或R10a 與R10b 一起形成羰基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；
其限制條件為該化合物不為表1中以下編號之化合物：2x、6x、16x、27x、32x、43x、45x、57x、81x、93x、98x、122x、134x、139x、153x、161x、172x、212x、213x、229x、235x、254x、268x、276x、285x、295x、309x、322x、336x、346x、347x、360x、377x、387x、418x、432x、451x、473x、478x、492x、495x、519x、533x、555x、564x、574x、577x、601x、610x、615x、625x、626x、630x、639x、645x、656x、670x、689x、711x、730x、746x、752x、755x、757x、770x、771x或793x；或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，化合物具有式(B)，其限制條件為該化合物不為表1或表1a中之化合物。
在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(B)，包括表1中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(B)，包括表1a中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1a之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，化合物具有式(B)，其中Q為經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基，或其鹽或溶劑合物。在一變體中，化合物具有本文中詳述之式(B)或其任何變體，其中Q為碳環，諸如5、6或7員碳環。在一變體中，化合物具有本文中詳述之式(B)或其任何變體，其中Q為雜環，諸如5、6或7員碳環。
在另一變體中，化合物具有式(B)，其中Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，化合物具有式(B)，其中Q為經取代或未經取代之雜芳基，諸如5、6或7員雜芳基。在一變體中，化合物具有式(B)，其中Q為經取代或未經取代之芳基，諸如5、6或7員芳基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(B)化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；(ii)CR3a R3b 不為C=O或CHOH；及(iii)R10a 及 R10b 不為C3 -C7 烷基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(B)化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；(ii)CR3a R3b 不為C=O；及(iii)R1 不為H，或其鹽或溶劑合物。
本發明亦包含式(C)化合物： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、硝基，或R2 a與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 與R3b 一起形成羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基，或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基，或R10a 與R10b 一起形成羰基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C3 -8 環烷基、經取代或未經取代之C3 -8 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為該化合物不為表1中以下編號之化合物：11x、34x、48x、52x、101x、109x、126x、158x、167x、175x、180x、208x、224x、232x、240x、249x、265x、272x、279x、280x、298x、306x、320x、339x、361x、388x、394x、405x、413x、420x、429x、437x、446x、459x、462x、487x、510x、511x、528x、552x、569x﹑599x、630x、640x、651x、673x、697x、708x、725x﹑749x、782x或789x。
或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，化合物具有式(C)，其限制條件為該化合物不為表1或表1a中之化合物。
在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(C)，包括表1中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(C)，包括表1a中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1a之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，化合物具有式(C)，其中Q為經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基，或其鹽或溶劑合物。在一變體中，化合物具有式(C)，其中Q為碳環，諸如5、6或7員碳環，在另一變體中，化合物具有式(C)，其中Q為雜環，諸如5、6或7員雜環。
在另一變體中，化合物具有式(C)，其中Q為經取代或未經取代之芳基，諸如5、6或7員芳基。在另一變體中，化合物具有式(C)，其中Q為經取代或未經取代之雜芳基，諸如5、6或7員雜芳基。
在一變體中，本發明包含X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH的式(C)化合物，其限制條件為：當R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H時，Q不為Me2 N及Et2 N，或其鹽或溶劑合物。
本發明亦包含式(D)化合物： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、硝基，或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 與R3b 一起形成羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基，或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基，或R10a 與R10b 一起形成羰基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為該化合物不為表1中以下編號之化合物：1x、4x、6x、7x、9x、10x、12x、13x、15x、17x、18x、21x、23x、24x、25x、26x、30x、35x、42x、45x、46x、47x、50x、51x、53x、54x、56x、58x、59x、65x、66x、67x、71x、74x、75x、76x、83x、84x、86x、88x、91x、92x、95x、99x、100x、103x、105x、107x、112x、116x、117x、121x、124x、127x、129x、131x、132x、133x、136x、138x、140x、141x、142x、143x、146x、147x、148x、149x、150x、153x、156x、157x、161x、162x、163x、165x、166x、168x、171x、174x、177x、179x、181x、182x、183x、189x、191x、197x、199x、201x、203x、204x、206x、209x、214x、215x、218x、220x、221x、222x、227x、230x、231x、235x、238x、239x、241x、242x、243x、244x、247x、248x、250x、255x、256x、259x、262x、263x、268x、270x、271x、282x、283x、284x、285x、286x、288x、289x、290x、291x、292x、296x、297x、303x、304x、305x、309x、313x、314x、321x、323x、324x、326x、329x、330x、333x、337x、338x、341x、343x、345x、350x、353x、354x、355x、362x、364x、365x、366x、367x、369x、370x、371x、372x、373x、374x、376x、378x、379x、380x、386x、391x、395x、396x、399x、400x、403x、406x、410x、411x、412x、415x、417x、419x、421x、422x、425x、426x、427x、428x、432x、435x、436x、438x、439x、441x、442x、444x、445x、447x、449x、452x、453x、456x、458x、460x、468x、470x、473x、480x、481x、483x、485x、486x、488x、493x、494x、497x、498x、500x、501x、503x、506x、508x、509x、518x、521x、523x、526x、527x、529x、530x、534x、535x、538x、540x、542x、547x、549x、550x、559x、562x、563x、564x、565x、567x、568x、570x、571x、573x、575x、576x、579x、582x、583x、584x、588x、592x、593x、600x、603x、607x、608x、609x、611x、612x、614x、616x、617x、622x、624x、629x、631x、633x、634x、641x、642x、643x、644x、645x、646x、648x、649x、650x、653x、655x、657x、658x、659x、661x、663x、665x、667x、670x、674x、675x、679x、680x、681x、682x、683x、684x、685x、688x、690x、691x、694x、696x、698x、700x、702x、704x、706x、711x、715x、716x、717x、719x、720x、721x、722x、723x、726x、728x、731x、732x、733x、735x、738x、739x、744x、747x、752x、756x、758x、759x、761x、762x、764x、765x、767x、772x、773x、774x、776x、779x、780x、785x、788x或793x；或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，化合物具有式(D)，其限制條件為該化合物不為表1或表1a中之化合物。
在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(D)，包括表1中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(D)，包括表1a中之任何合適化合物，諸如上文所列之表1a之任何化合物，或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，化合物具有式(D)，其中Q為經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3_8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基，或其鹽或溶劑合物。在一變體中，化合物具有式(D)，其中Q為碳環或雜環，諸如5、6或7員碳環或雜環。
在另一變體中，化合物具有式(D)，其中Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(D)化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；及(ii)Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，化合物具有式(E)： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；n為1或0，其限制條件為僅當Q為經取代之雜環時，n僅為0，其中該經取代之雜環為內醯胺；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8(a-f) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；其限制條件為該化合物不為表1中所列之化合物，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，化合物具有式(E)，其限制條件為該化合物不為表1或表1A中所列之化合物。
在另一變體中，如本文中詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任何式(E)化合物，包括表1或表1A中所列之彼等化合物或其鹽。
在一實施例中，「烷基」係指且包括飽和直鏈、支鏈或環狀單價烴結構及其組合，其限制條件為當烷基為具有一個以上環之環烷基時，所有環均為飽和環。在可在本文中使用術語「烷基」(例如，「烷基」及「C1 -C8 烷基」)之各情況(包括(但不限於)式E化合物或其任何變體)下用作另一變體的此實施例中，具有一個以上環之第一環與第二環或後續環稠合的環烷基不可具有芳基或雜芳基作為第二環或後續環。此實施例之特定烷基為具有1至20個碳原子之烷基。此實施例之更特定烷基為具有1至8個碳原子之烷基。
在本文中詳述之式(E)或其任何變體之一實施例中，R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、環烷基或醯基胺基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分，且R10a 及R10b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分。
在一變體中，化合物具有式(E)，其中R1 為H、羥基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或醯基。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中R1 為未經取代之C1 -C8 烷基。在適用的情況下，本文中詳述之式(E)之任何變體可在其他變體中由此段落之R1 部分進一步定義。
在一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R1 為甲基；X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；且X9 為CR4 ，其中R4 為Cl。在一此類變體中，藉由Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基或R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H，進一步定義化合物。在另一此類變體中，藉由Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基且R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H，進一步定義化合物。在另一此類變體中，Q為經取代之苯基或經取代之吡啶基。當Q為吡啶基時，其可以任何可用環位置結合至帶有R8e 及R8f 之碳(例如，Q可為4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基等)。在一態樣中，經取代之芳基(例如，苯基)或經取代之雜芳基(例如，吡啶基)經1至5個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分。在一此類變體中，Q為經至少一個烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟)部分取代之苯基或吡啶基。Q亦可經單個部分取代，例如4-氟苯基或6-甲基-3-吡啶基。在另一變體中，因而，在一特定變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8c 及R8f 各自為H；R1 為甲基；X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；X9 為CR4 ，其中R4 為Cl；且Q為經烷基或鹵基取代之苯基或吡啶基部分。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；X9 為CR4 ，其中R4 為Cl；且R3a 及R3b 各自為H或烷基。在一此類變體中，藉由Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基或R1 為甲基，進一步定義化合物。在另一此類變體中，藉由Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基且R1 為甲基，進一步定義化合物。當Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基時，其可為如上一段落中定義之部分且包括經烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟)取代之苯基或吡啶基。在一此類變體中，R3a 與R3b 中之一者為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基或乙基)且另一者為H。在另一此類變體中，R3a 與R3b 均為H。在一態樣中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；R1 為甲基；X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；且R3a 及R3b 各自為H或烷基。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；R1 為甲基，R3a 與R3b 中之至少一者為烷基且Q為經取代之芳基或經取代之雜芳基。在一變體中，藉由X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)及/或X7 、X8 及X10 為CR4 ，其中R4 為H，進一步定義化合物。Q可為如上一段落中詳述之經取代之芳基或經取代之雜芳基部分且包括經烷基(例如，甲基)、鹵基(例如，氟)或全鹵烷基(例如，CF3 )取代之苯基或吡啶基。在一此類變體中，R3a 與R3b 中之一者為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基或乙基)且另一者為H。在另一此類變體中，R3a 與R3b 均為H。在一特定變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；R1 為甲基，R3a 與R3b 中之一者為烷基且另一者為H且Q為4-氟苯基或6-甲基-3-吡啶基。在一態樣中，化合物具有式(E)，其中q為0；m及n各自為1；R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；R1 為甲基，R3a 與R3b 均為H且Q為經取代之芳基(例如經取代之苯基，諸如4-氟苯基)。
在一變體中，化合物具有式(E)，其中q、m及n各自為1；R8a ﹑R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f (統稱為「R8a-f 」)各自為H；X9 為CR4 ，其中R4 為Cl且(i)-(iii)中之至少一者適用：(i)R1 為烷基；(ii)R3a 及R3b 各自為H；及(iii)Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一變體中，化合物具有式(E)，其中q、m及n各自為1；R8a-f 各自為H；X9 為CR4 ，其中R4 為Cl且(i)-(iii)中之至少兩者適用。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q、m及n各自為1；R8a-f 各自為H；X9 為CR4 ，其中R4 為Cl且(i)-(iii)全部適用。在(iii)適用之上文任何特定變體中，在一態樣中，Q為未經取代之芳基，諸如苯基。
在一變體中，化合物具有式(E)，其中q、m及n各自為1；R8a-f 各自為H；Q為經取代或未經取代之苯基且R3a 與R3b 均為H。在一特定變體中，Q為未經取代之苯基。在一態樣中，藉由X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)，進一步定義前述變體之化合物。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q、m及n各自為1；R8a-f 各自為H；R1 為甲基且(i)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基及/或(ii)Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一此類變體中，X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基。在另一此類變體中，Q為未經取代之芳基。在一特定此類變體中，X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)，且Q為未經取代之芳基(例如，苯基)。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m與n均為1；R3a 與R3b 均為H且R1 為甲基。在一變體中，藉由應用(i)-(iv)中之一或多者進一步定義化合物：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(ii)R8c 與R8d 一起形成羰基部分；(iii)R8e 與R8f 中之一者為羥基且另一者為H或甲基；及(iv)Q為經取代或未經取代之苯基。在一此類變體中，(i)及(ii)適用。在另一變體中，(i)及(ii)及(iv)適用。在另一變體中，(i)及(iii)適用。在另一變體中，(i)、(iii)及(iv)適用。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m與n均為1；R1 為甲基；R3a 與R3b 均為H且Q包含苯基或吡啶基部分。在一此類變體中，Q為苯基或經取代之苯基。在另一此類變體中，Q為經一個鹵基或一個烷基部分取代之苯基。苯基可經一個鹵基部分(諸如，氟)取代，或可經一個烷基部分(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基)取代。舉例而言，在一變體中，Q可為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。在另一變體中，Q為經二取代之苯基，其中該苯基經至少兩個選自鹵基及烷氧基之部分取代。舉例而言，在此變體中，Q可為3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氟-4-甲氧基苯基。在另一變體中，Q為經取代之吡啶基部分，諸如6-甲基-3-吡啶基。在一特定變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m與n均為1；R1 為甲基；R3a 與R3b 均為H且Q為苯基、經一個鹵基部分或一個烷基部分取代之經取代苯基或經取代吡啶基。在一更特定變體中，藉由R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 、R8d 、R8e 及R8f 為H或甲基(因此提供烯烴部分)，進一步定義此等變體中之任一者的化合物。在一特定此類變體中，R8c 及R8d 同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 、R8d 、R8e 及R8f 為H或甲基。在一態樣中，化合物具有式(E)，其中q為0；m與n均為1；R1 為甲基；R3a 與R3b 均為H；R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為甲基。在另一此類變體中，化合物具有式(E)，其中q為0；m與n均為1；R1 為甲基；R3a 與R3b 均為H；Q包含苯基或吡啶基部分；R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為甲基。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0，m與n均為1，R8c 與R8d 一起形成羰基且R1 為甲基。在一此類變體中，藉由(i)-(iv)中之任一或多者進一步定義化合物：(i)R8e 與R8f 均為H；(ii)Q為經取代之苯基；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為烷基或鹵基；及(iv)R3a 與R3b 中之一者為烷基、苯基或H且另一者為H。在(i)-(iv)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式組合，例如(i)與(ii)；(i)與(iv)；(ii)、(iii)及(iv)；(i)、(ii)、(iii)及(iv)等。在一變體中，Q為經鹵基取代之苯基，例如2-氟苯基及2-氯苯基。在一變體中，X9 為CR4 ，其中R4 為甲基或氯。在一特定變體中，化合物具有式(E)，其中q為0，m與n均為1，R8c 與R8d 一起形成羰基；R1 為甲基；X9 為CR4 ，其中R4 為甲基或氯；且Q為經取代之苯基。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q為0，m及n各自為1且R8e 與R8f 中之一者為羥基。在一此類變體中，藉由(i)-(vii)中之任一或多者進一步定義化合物：(i)非羥基之R8e 或R8f 為甲基或H；(ii)R1 為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基)；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(iv)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(v)R2a 與R2b 均為H；(vi)R10a 與R10b 均為H；及(vii)Q為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶基。在一此類變體中，(vii)適用且Q為未經取代之苯基或經鹵基或烷基取代之苯基。在(i)-(vii)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。舉例而言，在一變體中，(i)-(vii)全部適用，且在另一變體中，(i)-(iv)中之任一者或兩者或三者或三者以上適用。在一變體中，(iii)適用且X9 為CR4 ，其中R4 為甲基或氯。在另一變體中，(iii)與(vii)兩者適用，且在一特定態樣中，X9 為CR4 ，其中R4 為甲基或氯且Q為苯基或2-或4-取代之苯基，其中取代基為甲基或氟。在一特定變體中，化合物具有式(E)，其中q為0，m及n各自為1，R8e 與R8f 中之一者為羥基且另一者為H或甲基且Q為苯基或經鹵基或烷基部分取代之苯基。
在一變體中，化合物具有式(E)，其中X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；R1 為甲基且R3a 與R3b 中之至少一者為乙基、甲基或苯基。在一此類變體中，X9 為CR4 ，其中R4 為氯或甲基。在一態樣中，藉由(i)-(iv)中之一或多者進一步定義化合物：(i)q為0；(ii)m及n各自為1；(iii)R(8a-f) 在存在時各自為H；(iv)Q為經取代之苯基或經取代之吡啶基。在(i)-(iv)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。舉例而言，在一變體中，(i)-(iv)全部適用，且在另一變體中，(i)-(iv)中之任一者或兩者或三者適用。在一變體中，(i)-(iv)全部適用且Q為經烷基取代之吡啶基(例如，6-甲基-3-吡啶基)或經鹵基取代之苯基(例如，4-氟苯基)。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；R1 為甲基；R3a 與R3b 中之至少一者為乙基、甲基或苯基，且R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基)。在此變體中，化合物可藉由(v)-(vii)中之任一或多者進一步定義：(v)R3a 與R3b 中之一者為甲基且另一者為H；(vi)X9 為CR4 ，其中R4 為氯或甲基；及(vii)Q為經單鹵基或二鹵基取代之苯基(例如，2-氟苯基或4-氟苯基；2-氯苯基或4-氯苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二氟苯基；3,4-二氯苯基及3,4-二氟苯基)。在一此類變體中，(v)-(vii)中之每一者適用。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中m與n均為1且Q為經取代之苯基。在一此類變體中，q亦為1。在另一此類變體中，q為0。當Q為經取代之苯基時，該或該等取代基可位於任何可用苯環位置上。舉例而言，經單個取代或單取代之苯基可在苯基之鄰位、間位或對位上經取代。任何可用苯環取代類型適於經二取代或三取代之苯基(例如，在鄰位及對位上，在兩個鄰位上，在兩個間位上，在間位及對位上，在鄰位、間位及對位上，在兩個鄰位及該對位上，在兩個鄰位及一個間位上，或在兩個間位上及一個對位或鄰位上)。在一態樣中，Q為經單取代之苯基，其中該取代基為鹵基或烷基。在另一態樣中，Q為經二取代之苯基，其中兩個取代基均為鹵基。在另一態樣中，Q為經二取代之苯基，其中一個取代基為鹵基且另一取代基為烷氧基。在一變體中，Q為經1至5個部分取代之苯基，其中取代基各自獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基部分。在另一變體中，Q為經至少一個烷基(例如，甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)或鹵基(例如，氯或氟)部分取代之苯基。在另一變體中，Q為經至少兩個可相同或不同之鹵基部分取代之苯基。在另一此類變體中，Q為經一個鹵基部分及一個烷氧基部分取代之苯基。在一變體中，Q為2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基或3-氟-4-甲氧基苯基。在另一態樣中，化合物係根據前述變體，其中化合物藉由(i)-(vi)中之任一或多者進一步定義：(i)R1 為烷基(例如，甲基)；(ii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(iii)R8e 與R8f 中之一者為羥基且另一者為H或甲基；(iv)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基(例如，甲基)；(v)q為0；及(vi)R3a 及R3b 獨立地為H、甲基、乙基或苯基。在(i)-(vi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為規定(iii)與(iv)不組合。舉例而言，在一變體中，(i)-(iii)、(v)及(vi)中全部適用，且在另一變體中，(i)-(vi)中之任一者或兩者或三者或四者或五者適用，其限制條件為(iii)與(iv)不組合。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中Q為經取代之3-吡啶基(例如，6-甲基-3-吡啶基)；m及n各自為1且R8c 、R8d 、R8e 、R8f 各自為H；R10a 與R10b 均為H。在一此類變體中，化合物藉由以下任一或多者進一步定義：(i)R1 為烷基(例如，甲基)；(ii)X9 為CR4 ，其中R4 為烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(iii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(iv)R3a 與R3b 均為H；及(v)q為0。
在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q及m為0；n為1且Q為炔基。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q及m為0；n為1；Q為炔基，其中該炔基部分為乙炔基。在另一變體中，化合物具有式(E)，其中q及m為0；n為1；Q為炔基且R1 為烷基(例如，甲基)。該等化合物可藉由(i)-(v)中之一或多者進一步定義：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(ii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(iii)R2a 與R2b 均為H；(iv)R10a 與R10b 均為H；(v)R3a 與R3b 均為H。在(i)-(v)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。舉例而言，在一變體中，(i)-(v)全部適用，且在另一變體中，(i)-(v)中之任一者或任兩者或任三者或任四者適用。
在一此類變體中，Q為經取代之雜環基，其中該經取代之雜環基為經取代或未經取代之內醯胺，q、m及n各自為0，且化合物具有式(E-1)： 或其鹽，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 及X10 如關於式(E)所定義。
在式(E-1)之某些變體中，Q具有下式：。在另一變體中，化合物具有式(E-1)，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 及X10 如關於式(E)所定義，且Q為經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基，例如在一變體中，Q為。
在式(E)之另一變體中，Q為苯基或經取代之苯基；R1 為甲基；m與n均為1；R3a 及R3b 獨立地為H、乙基、甲基或苯基，且化合物具有式(E-2)： 其中q、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 及X10 如關於式(E)所定義；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至5之整數。
在另一此類變體中，化合物具有式(E-2)且藉由(i)-(viii)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為(ii)、(iii)及(iv)中僅一者適用：(i)q為0；(ii)R8c 與R8d 均為H且R8e 及R8f 獨立地為H、羥基或甲基；(iii)R8c 與R8e 一起形成一鍵且R8d 與R8f 一起形成一鍵，以使得在帶有該等R8 基團之碳之間存在參鍵；(iv)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為H或甲基；(v)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(vi)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(vii)R2a 與R2b 均為H；及(viii)R10a 與R10b 均為H。在(i)-(viii)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為(ii)、(iii)及(iv)中僅一者適用。在一特定變體中，化合物具有式(E-2)或其變體，其中(i)-(viii)中之任一或多者適用(其限制條件為(ii)、(iii)及(iv)中僅一者適用)，其中S為鹵基、全鹵烷基、烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C8 烷基且T為1至2之整數。
在另一變體中，R1 為甲基；Q為吡啶基或經取代之吡啶基；R3a 及R3b 獨立地為H、乙基、甲基或苯基，且化合物具有式(E-3)：
其中q、m、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R8a 、R8b ﹑R8c ﹑R8d ﹑R8e 、R8f 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 及X10 如關於式(E)所定義；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至4之整數。
在一此類變體中，化合物具有式(E-3)且藉由(i)-(vi)中之任一或多者進一步定義：(i)q為0；(ii)m及q各自為1且R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(iv)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(v)R2a 與R2b 均為H；及(vi)R10a 與R10b 均為H。在(i)-(vi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。吡啶環可以任何可用位置連接至本發明之母結構，例如Q可為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。此外，當T大於0時，S取代基可結合至吡啶環之任何環位置。在一情況下，T為1且吡啶基為3-吡啶基，其中S部分結合於任何可用環位置。在一特定變體中，化合物具有式(E-3)或其變體，包括其中(i)-(vi)中之任一或多者適用，其中S為烷基且T為1至2之整數的變體。在一特定此類變體中，Q為3-吡啶基，例如6-甲基-3-吡啶基。
在另一變體中，R3b 為苯基，X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H，m及n各自為1，且化合物具有式(E-4)： 其中q、R2a 、R2b 、R3a 、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 及X9 如關於式(E)所定義。在一此類變體中，化合物具有式(E-4)且藉由(i)-(vi)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合：(i)X9 為CR4 ，其中R4 不為H(例如，當R4 為烷基時)；(ii)R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)q為0；(iv)R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基；及(vi)Q為經取代之苯基。在(i)-(vi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為(iv)與(v)不組合。
在另一變體中，R1 為甲基，X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H，m及n各自為1，且化合物具有式(E-5)： 其中：R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基﹑環烷基、醯基胺基、苯基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；X9 為CR4 ，其中R4 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；且R2a 、R2b 、R3a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 如關於式(E)所定義。在一此類變體中，化合物具有式(E-5)且藉由(i)-(vi)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(ii)R3a 及R3b 獨立地為H或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基；及(vi)Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在(i)-(vi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為(iv)與(v)不組合。
在一變體中，R1 為甲基，n為1，且化合物具有式(E-6)： 其中：R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；X9 為N或CR4 ，其中R4 為鹵基或經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；Q包含經取代之苯基、未經取代之苯基、經取代之吡啶基或未經取代之吡啶基部分；且q、m、X7 、X8 、X10 、R2a 、R2b 、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 如關於式(E)所定義。
在一此類變體中，化合物具有式(E-6)且藉由(i)-(ix)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為規定(iv)、(v)及(vi)不以任何方式組合：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(ii)R3a 及R3b 獨立地為H、苯基或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)m為1且R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)m為1且R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵，且未成鍵之R8c 或R8d 為H且未成鍵之R8e 或R8f 為烷基或H；(vi)m為1且R8c 與R8e 一起形成一鍵且R8d 與R8f 一起形成一鍵，以使得提供參鍵；(vii)q為0；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)Q為經取代或未經取代之苯基或吡啶基部分。在(i)-(ix)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為規定(iv)、(v)及(vi)不組合。
在一變體中，R1 為甲基，m與n均為1且化合物具有式(E-7)： 其中：R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；Q為未經取代之環烷基、經取代之環烷基、未經取代之雜環基或經取代之雜環基部分；且q、X7 、X8 、X9 、X10 、R2a 、R2b 、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 如關於式(E)所定義。在一此類變體中，化合物具有式(E-7)且藉由(i)-(viii)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為H、未經取代之C1 -C8 烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(ii)R3a 及R3b 各自為H；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8e 與R8f 一起形成羰基；(v)R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(vi)q為0；(vii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(viii)Q為經取代或未經取代之環戊基、環己基、哌啶基或哌嗪基部分。在(i)-(viii)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合。
在一變體中，q為0，n為1，R1 為甲基，R3a 與R3b 均為H且化合物具有式(E-8)： 其中：Q為未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；且m、n、X7 、X8 、X9 、X10 、R2a 、R2b 、R8c 、R8d 、R8e 、R8f 、R10a 、R10b 如關於式(E)所定義。在一此類變體中，化合物具有式(E-8)且藉由(i)-(v)中之任一或多者進一步定義：(i)R2a 與R2b 均為H；(ii)R10a 與R10b 均為H；(iii)R8e 與R8f 一起形成羰基；(iv)X9 為CR4 ，其中R4 為H、鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基；及(v)R8c 與R8d 均為H。在(i)-(v)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。在式(E-8)之一特定變體中，當Q為未經取代之胺基、經取代之胺基或烷氧基時，R8e 與R8f 一起形成羰基。
在一變體中，化合物具有式(F)： 其中：R1 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C1 -C8 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基，或R2a 及R2b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基，或R3a 及R3b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8(a-d) 一起形成環烷基部分或羰基部分，或與偕R8(a-d) 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；R11 及R12 獨立地為H或C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或一起形成一鍵，從而提供乙炔基部分；指示當R11 及R12 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基時，存在E或Z雙鍵構型；Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基。
在一變體中，化合物具有式(F)，其中q為0，指示E雙鍵構型，R11 為H且R12 為C1 -C8 烷基。在一變體中，化合物具有式(F)，其中q為0，指示Z雙鍵構型，R11 為H且R12 為C1 -C8 烷基。
在一變體中，化合物具有式(F)，其中Q為苯基或經取代之苯基。在一態樣中，當Q為經取代之苯基時，其經1至5個取代基取代。當Q為經取代之苯基時，該或該等取代基可位於任何可用苯環位置上。舉例而言，經單一取代或單取代之苯基可在苯基之鄰位、間位或對位上經取代。任何可用苯環取代類型適於二取代或三取代苯基(例如，在鄰位及對位上，在兩個鄰位上，在兩個間位上，在間位及對位上，在鄰位、間位及對位上，在兩個鄰位及該對位上，在兩個鄰位及一個間位上，或在兩個間位上及一個對位或鄰位上)。在一態樣中，Q為經單取代之苯基，其中該取代基為鹵基(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基及4-氟苯基)。在另一態樣中，Q為經二取代之苯基，其中兩個取代基均為鹵基(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基及2,4-二氯苯基)。在另一態樣中，Q為經二取代之苯基，其中一個取代基為鹵基且另一取代基為烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。在一變體中，Q為未經取代之苯基。在另一態樣中，化合物係根據前述變體，藉由(i)-(xi)中之任一或多者進一步定義，其限制條件為(iv)與(v)互斥，(ii)與(xi)互斥且(iii)與(xi)互斥：(i)q與m均為0；(ii)R11 為H；(iii)R12 為未經取代之烷基(例如C1 -C8 烷基，諸如甲基)；(iv)R3a 與R3b 中之一者為甲基、乙基或苯基且另一者為H；(v)R3a 與R3b 均為H；(vi)R1 為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基)；(vii)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)R2a 與R2b 均為H；(x)R10a 與R10b 均為H；(xi)R11 與R12 一起形成一鍵，從而提供乙炔基部分。在(i)-(xi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合，其限制條件為規定(iv)與(iv)不組合，規定(ii)與(xi)不組合且規定(iii)與(xi)不組合。在一特定變體中，規定(iii)適用(R12 為未經取代之烷基)且化合物(F)之雙鍵呈「E」構型。在另一變體中，規定(iii)適用(R12 為未經取代之烷基)且化合物(F)之雙鍵呈「Z」構型。
在一特定變體中，化合物具有式(F)，其中Q為未經取代之苯基且R11 與R12 均為H。在一更特定變體中，化合物藉由(i)、(v)-(x)之各規定進一步定義：(i)q與m均為0；(v)R3a 與R3b 均為H；(vi)R1 為烷基(例如C1 -C4 烷基，諸如甲基)；(vii)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)R2a 與R2b 均為H；及(x)R10a 與R10b 均為H。在一特定變體中，化合物具有式(F)，其中Q為經取代之苯基且R1 與R12 均為甲基。在一更特定變體中，化合物藉由(i)、(ii)、(vii)-(x)之各規定進一步定義：(i)q與m均為0；(ii)R11 為H；(vii)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氯)；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)R2a 與R2b 均為H；及(x)R10a 與R10b 均為H。在一甚至更特定變體中，化合物具有式(F)，其中Q為經取代之苯基，R1 與R12 均為甲基，(i)、(ii)及(vii)-(x)之各規定適用且規定(iv)亦適用：(iv)R3a 與R3b 中之一者為甲基、乙基或苯基且另一者為H。在另一特定變體中，化合物具有式(F)，其中Q為經取代之苯基，R1 與R12 均為甲基，(i)、(ii)及(vii)-(x)之各規定適用且規定(v)亦適用：(v)R3a 與R3b 均為H。
在式(F)之一變體中，q及m為0，R11 及R12 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基，且化合物具有式(F-1)： 或其鹽，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 、X10 及Q如關於式(F)所定義。
在一變體中，化合物具有式(F-1)，其中指示E雙鍵構型，R11 為H且R12 為C1 -C8 烷基。在一變體中，化合物具有式(F-1)，其中指示Z雙鍵構型，R11 為H且R12 為C1 -C8 烷基。
在一變體中，化合物具有式(F-1)，其中Q為經取代之苯基，諸如上文關於式(F)所述之苯基，包括(但不限於)：經單取代之苯基，其中取代基為鹵基(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基及4-氟苯基)；及經二取代之苯基，其中兩個取代基均為鹵基(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基及2,4-二氯苯基)，或其中一個取代基為鹵基且另一取代基為烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。Q為經取代之苯基的式(F-1)化合物可藉由(i)-(vi)中之任一或多者進一步定義：(i)R11 為H；(ii)R12 為未經取代之烷基(例如C1 -C8 烷基，諸如甲基)；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(iv)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(v)R2a 與R2b 均為H；及(vi)R10a 與R10b 均為H。在(i)-(vi)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。在一變體中，化合物具有式(F-1)，其中Q為經取代之苯基且(i)-(vi)全部規定均適用。
在式(F-1)之一特定變體中，R11 為H且Q為經取代或未經取代之芳基或雜芳基，例如經取代或未經取代之苯基或吡啶基。在式(F-1)之一更特定變體中，R11 為H，R12 為H或甲基且Q為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。經取代或未經取代之苯基或吡啶基Q基團的實例包括(但不限於)3-吡啶基、4-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基-3-吡啶基、4-氟苯基及2-甲基-5-嘧啶基。
在式(F)之另一變體中，q及m為0，R11 與R12 一起形成一鍵，且化合物具有式(F-2)： 或其鹽，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、X7 、X8 、X9 、X10 及Q如關於式(F)所定義。在(F-2)之一變體中，Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基。
在(F-2)之一特定變體中，Q為經取代或未經取代之芳基或雜芳基，例如經取代或未經取代之苯基或吡啶基。Q之實例包括(但不限於)4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基及4-甲基-3-吡啶基。
在(F-2)之另一變體中，Q為經取代之苯基。在一態樣中，化合物具有式(F-2)，其中Q為經取代之苯基，包括(但不限於)：經單取代之苯基，其中取代基為鹵基(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基及4-氟苯基)；及經二取代之苯基，其中兩個取代基均為鹵基(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基及2,4-二氯苯基)或其中一個取代基為鹵基且另一取代基為烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。Q為經取代之苯基的式(F-2)化合物可藉由(i)-(v)中之一或多者進一步定義：(i)R3a 與R3b 中之一者為甲基、乙基或苯基且另一者為H；(ii)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(iii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(iv)R2a 與R2b 均為H；及(v)R10a 與R10b 均為H。在(i)-(v)中之一者以上適用的情況下，其可以任何方式及/或數目組合。在一變體中，化合物具有式(F-2)，其中Q為經取代之苯基且(i)-(v)全部規定均適用。
在一變體中，提供式(H-1)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 為H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R8c 及R8d 獨立地為H、OH或CH3 ；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在一實施例中，該結構具有式(H-1)，其中R3 為H。
在另一變體中，提供式(H-2)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 為H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在式(H-2)之一實施例中，R3 為H。
在另一變體中，提供式(H-3)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 =H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R8c 及R8d 獨立地為H、OH或CH3 ；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在式H-3之一實施例中，R3 為H。
在另一變體中，提供式(H-4)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 為H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在式(H-4)之一實施例中，R3 為H。
在另一變體中，提供式(H-5)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 為H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R8a 及R8c 獨立地為H、CH3 ，或R8a 與R8c 一起形成一鍵；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在式H-5之一實施例中，R3 =H。
在另一變體中，提供式(H-6)化合物： 其中R1 為CH3 ；R3 為H、CH3 、乙基或苯基；R4 為CH3 或Cl；R8a 及R8c 獨立地為H、CH3 ，或R8a 與R8c 一起形成一鍵；R9 為H、F、Cl或OCH3 ，且T為1或2。在式H-6之一實施例中，R3 為H。
在一特定實施例中，化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 為CR4 。在另一實施例中，化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者為N。另一變體提供式(I)、(E)、(F)或(Ia)之化合物，其中X7 、X8 、X9 及X10 中之至少兩者為N。另一變體提供式(I)、(E)、(F)或(Ia)之化合物，其中X7 、X8 、X9 及X10 中之兩者為N且X7 、X8 、X9 及X10 中之兩者為CR4 。本發明亦包含X7 、X8 、X9 及X10 中之一者為N且X7 、X8 、X9 及X10 中之三者為CR4 的式(I)、(E)、(F)或(Ia)之化合物。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自以下結構之芳族部分： 其中各R4 如關於式(I)或(Ia)所定義；或在一特定變體中，其中R4 各自獨立地為羥基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、烷基磺醯基胺基或醯基；或在另一變體中，其中R4 獨立地為鹵基、未經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 全鹵烷基。在另一變體中，R4 各自獨立地為鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基。在一實施例中，前述環經(R4 )1 取代基取代，以使得該芳族部分經單一R4 基團取代，在一變體中該R4 基團為鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基。在一此類變體中，前述環具有(R4 )0 取代基，以使得該芳族部分未經取代且不含R4 基團。在另一變體中，化合物具有式(B)、(C)、(D)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自此段落前述結構的芳族部分。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自以下結構之芳族部分： 其中各R4 如關於式(I)或(Ia)所定義；或在一特定變體中，其中R4 各自獨立地為烷基、全鹵烷基或鹵基；或在一甚至更特定之變體中，其中R4 各自獨立地為甲基、三氟甲基、氯或氟。在一實施例中，前述環經(R4 )1 取代基取代，以使得該芳族部分經單一R4 基團取代，在一變體中該R4 基團為鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基。在一此類變體中，前述環具有(R4 )0 取代基，以使得該芳族部分未經取代且不含R4 基團。在另一變體中，化合物具有式(B)、(C)、(D)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。
在另一變體中，化合物具有式(I)、(Ia)、(B)、(C)、(D)、(E)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供以下各式之結構，其中R4 可如上文任何變體中所定義： 此類變體中，R4 為鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自以下結構之芳族部分： 其中R4 如式(I)中所定義；或在一特定變體中，其中R4 為羥基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、烷基磺醯基胺基或醯基；或在另一變體中，其中R4 各自獨立地為鹵基、未經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 全鹵烷基。在另一變體中，R4 為鹵基或未經取代之C1 -C8 烷基。在另一變體中，化合物具有式(B)、(C)、(D)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。在另一變體中，化合物具有式(I)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(Ia)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供下式結構：。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自以下結構之芳族部分： 其中R4 如式(I)中所定義，或在本文中之任何特定變體中，諸如當R4 各自獨立地為烷基或鹵基時，或在一甚至更特定變體中，其中R4 各自獨立地為甲基、氯、碘或氟。在另一變體中，化合物具有式(B)、(C)、(D)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)、(F)或(Ia)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自以下結構之芳族部分： 。在另一變體中，化合物具有式(B)、(C)、(D)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、(F)、(F-1)或(F2)，其中X7 、X8 、X9 及X10 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。
在另一實施例中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R1 為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基。在另一實施例中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。在一特定變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R1 為甲基、乙基、環丙基、丙氧基、三氟甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基乙醛、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、哌啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 及R2b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基或R2a 與R2b 一起形成羰基部分，且R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、未經取代之胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或R2a 與R2b 一起形成羰基部分，且R3a 及R3b 各自獨立地為H、未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或R3a 與R3b 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或R2a 與R2b 一起形成羰基部分；且R3a 及R3b 各自獨立地為H、未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或R3a 與R3b 一起形成羰基部分。本發明亦包含根據式(I)之本發明化合物，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、甲基、鹵基或R2a 與R2b 一起形成羰基部分，且R3a 及R3b 各自獨立地為H、甲基、鹵基或R3a 與R3b 一起形成羰基部分。本發明進一步包含根據式(I)之本發明化合物，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 、R2b 、R3a 及R3b 各自為H。在一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 、R2b 、R3a 及R3b 中之至少一者為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基或與偕R2 或R3 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 、R2b 、R3a 及R3b 中之至少兩者為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基或與偕R2 或R3 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 、R2b 、R3a 及R3b 中之至少一者為氟或甲基或與偕R2 或R3 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 及R1 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R2a 及R2b 或R3a 及R3b 各自為甲基或氟(例如，R2a 與R2b 均為甲基或一者為氟且一者為甲基)或一起形成羰基部分。在一變體中，R2a 與R2b 一起形成羰基部分。在另一變體中，R2a 與R2b 中之至少一者為羥基或烷氧基。在一特定變體中，R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基或R2a 與R2b 一起形成羰基。在另一變體中，R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基或R2a 與R2b 一起形成羰基。
本發明亦包含根據式(I)之化合物，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、未經取代之C1 -C8 烷基、羥基或R10a 與R10b 一起形成羰基。亦包含根據式(I)之化合物，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷基、羥基或R10a 與R10b 一起形成羰基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 及R10b 各自獨立地為H、溴、甲基、羥基或R10a 與R10b 一起形成羰基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 與R10b 中之至少一者為未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、鹵基或R10a 與R10b 一起形成羰基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 與R10b 中之至少一者為甲基、溴、羥基或R10a 與R10b 一起形成羰基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 與R10b 均為甲基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 與R10b 一起形成羰基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 為H且R10b 為甲基。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中X7 -X10 、R1 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變體中所詳述，其中R10a 為H且R10b 為溴。當帶有R10a 及R10b 之式(I)之碳具有光學活性時，其可呈S或R構型，且本發明包含含有任何量之實質上純R或S化合物或其混合物的組合物。
在一特定變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 一起形成選自以下結構之環： ，其中以上結構中之R1 如關於式(I)或本發明中詳述之任何特定變體所定義。在一特定變體中，剛剛前述結構之R1 為CH3 。在另一特定變體中，剛剛前述結構之R1 為H。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 一起形成以下結構之環：。在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及 R3b 一起形成以下結構之環：。在另一變體中，化合物具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E-1)、(F-1)或(F2)，其中R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。在另一變體中及適用的情況下，R1 為CH3 ，化合物具有式(E-2)、(E-3)、(E-5)、(E-6)、(E-7)或(E-8)，其中R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 一起提供選自此段落前述結構之芳族部分。在此類變體中，應瞭解在適用的情況下意欲僅僅包含符合各式之R2a 、R2b 、R1 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 要求的結構(例如，在式不允許R3a 與R3b 組合形成羰基的情況下，不涵蓋此段落之該等結構作為此類結構之變體)。
本發明亦包含式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)之化合物： 其中在(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)中之每一者中，R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述。在一特定變體中，本發明之化合物具有式(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)，且其中R2a 、R2b 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 為H且其中R1 為烷基部分，諸如甲基。在適用的情況下，在(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)中之每一者中，R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q亦可如關於本文中詳述之任何式或其任何適用變體、包括(但不限於)式(A)-(F)所述。
在一實施例中，本發明包含式(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)中之任一式之化合物，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述，或其鹽或溶劑合物。
本發明進一步包含式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)及(IIIo)之化合物： 其中在(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)及(IIIo)中之每一者中，R1 、R4 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述。在適用的情況下，在(IIIa)-(IIIi)中之每一者中，R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q亦可如關於本文中詳述之任何式或其任何適用變體、包括(但不限於)式(A)-(F)所述。在一特定變體中，本發明之化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)，且其中R2a 、R2b 、R10a 、R10b 、R3a 及R3b 為H且其中R1 為烷基部分，諸如甲基。
在一變體中，本發明包含式(IIIa)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且化合物符合規定(ii)-(iv)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 -時，R10a 及R10b 不為C3 -C7 烷基；(iv)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，本發明包含式(IIIa)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且化合物符合規定(ii)-(iv)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 -時，R1 不為H；(iv)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IIIb)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IIIc)之化合物，其中R4 為硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C2 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IIId)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IIIe)之化合物，其限制條件為：(i)至少一個R4 不為H；(ii)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且化合物符合規定(iii)及(iv)中之一者：(iii)當m=q=0時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iv)當CR8c R8d 為CH2 時，Q不為Me2 N及Et2 N，且R10a 及R10b 不為C3 -C7 烷基；或其鹽或溶劑合物。
在另一變體中，本發明包含式(IIIe)之化合物，其中至少一個R4 不為H，其限制條件為：(i)當q=0時，CR3a R3b 不為C=O；且化合物符合規定(ii)-(iv)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 -時，R1 不為H；(iv)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2- 時，Q不為Me2 N及Et2 N；或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，本發明包含式(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)及(IIIo)中之任一式之化合物，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述，或其鹽或溶劑合物。
本發明進一步包含式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)及(IVp)之化合物： 其中在(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)及(IVp)中之每一者中，R1 、X7 、X8 、X9 、X10 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述。在適用的情況下，在(IVa)-(IVo)中之每一者中，R1 、X7 、X8 、X9 、X10 、R8a -R8f 、m、q及Q亦可如關於本文中詳述之任何式或其任何適用變體、包括(但不限於)式(A)-(F)所述。在一特定變體中，本發明之化合物具有式(IVa)且其中R1 為烷基部分，諸如甲基。
在一變體中，本發明包含式(IVa)之化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；且化合物符合規定(ii)及(iii)中之一者：(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C(=O)時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；(iii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2- 時，Q不為Me2 N及Et2 N，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IVd)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中以下編號之化合物：81x、122x、229x、360x、451x、639x或757x，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(IVd)，包括表1中之任何合適化合物，諸如此段落中所列出之表1之任何化合物。
在一變體中，本發明包含式(IVd)之化合物，其中X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IVj)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中以下編號之化合物：449x、540x、643x或761x，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(IVj)，包括表1中之化合物第449x號、第540x號、第643x號及第761x號。
在一變體中，本發明包含式(IVj)之化合物，其中X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，本發明包含式(IVj)之化合物，其限制條件為：當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C(=O)時，Q不為苯基、經取代之苯基及烷氧基。
在一變體中，本發明包含式(IVl)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中之化合物第289x號，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(IVl)，包括表1中之化合物第289x號。
在一變體中，本發明包含式(IVl)之化合物，其限制條件為：當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -時，Q不為經取代之苯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(IVn)之化合物，其限制條件為：(i)X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者不為CH；及(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -、C=O或-CH2 CH2 -時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基及胺基，或其鹽或溶劑合物。
本發明亦包含式(Va)-(Vzf)之化合物： 其中在(Va)-(Vzf)中之每一者中，R1 、R4 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述。在適用的情況下，在(Va)-(Vzf)中之每一者中，R1 、R8a -R8f 、m、q及Q亦可如關於本文中詳述之任何式或其任何適用變體、包括(但不限於)式(A)-(F)所述。在一特定變體中，本發明之化合物具有式(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)、(Vh)或(Vi)且其中R1 為烷基部分，諸如甲基。
在一變體中，本發明包含式(Vf)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vg)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；其限制條件為：(i)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C=O時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；或(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vh)之化合物，其中R4 為硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vi)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vm)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中以下編號之化合物：81x、122x、229x、360x、451x、639x或757x，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(Vm)，包括表1中之任何合適化合物，諸如此段落中所列出之表1之任何化合物。
在一變體中，本發明包含式(Vm)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vp)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中之化合物第289x號，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(Vp)，包括表1中之化合物第289x號。
在一變體中，本發明包含式(Vp)之化合物，其限制條件為：當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -時，Q不為經取代之苯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vr)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；其限制條件為當q、m、R8a 、R8b ﹑R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -、C=O或-CH2 CH2 -時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基及胺基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vw)之化合物，其限制條件為化合物不為表1中以下編號之化合物：449x、540x、643x或761x，或其鹽或溶劑合物。在另一變體中，例如在本文中詳述之任何方法中，化合物可具有式(Vw)，包括表1中以下編號之化合物：449x、540x、643x或761x。
在一變體中，本發明包含式(Vw)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明包含式(Vx)之化合物，其中R4 為羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；其限制條件為：(i)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 -或C(=O)時，Q不為苯基、萘基、經取代之苯基、烷氧基及苯氧基；或(ii)當q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成-CH2 CH2 CH2 -時，Q不為Me2 N及Et2 N，或其鹽或溶劑合物。
在一實施例中，本發明包含式(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vy)、(Vz)、(Vza)、(Vzb)、(Vzc)、(Vzd)及(Vze)中任一式之化合物，其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R10a 、R10b 、R8a -R8f 、m、q及Q如關於式(I)或其任何適用變體所述，或其鹽或溶劑合物。
在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、未經取代之C1 -C4 烷基或與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環烷基部分。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、甲基或與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環丙基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式，其中q為0且m為1。本發明亦包含根據本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體的本發明化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式之化合物，其中q與m均為0。本發明進一步包含根據本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式之化合物，其中q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成選自由以下各基組成之群之部分：-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(OH)-、-C(H)(OH)-CH2 -、-CH2 -C(OH)(CH3 )-、-C(OH)(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )(CH3 )-、-C(CH2 CH2 )-CH2 -及-CH2 -C(CH2 CH2 )-。
本發明包含根據本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中之任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 在存在之情況下各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R8 一起形成亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R8 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8 與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵時，偕R8(a-f) 不為羥基。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 在存在之情況下各自獨立地為H、羥基、未經取代之C1 -C4 烷基或與其所連接之碳及偕R8 一起形成環烷基部分。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、甲基或與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成環丙基部分。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與偕R8 一起形成亞甲基(CH2 =)或經取代之亞甲基，諸如CH3 CH=或其類似基團。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其中所得雙鍵呈E -或Z -構型。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 中之至少一者與鄰R8(a-f) 及其所連接之碳一起形成C3-8 環烷基。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8c 、R8d 及其所連接之碳與彼此相偕之兩個其他R8(a-f) 基團及其所連接之碳一起形成C3-8 環烯基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中q為0且m為1。本發明亦包含根據本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體的本發明化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中q與m均為0。
本發明進一步包含根據本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成選自由以下結構組成之群之部分：
在另一變體中且在適用的情況下，提供本文中詳述之式之化合物，其中q、m、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成下式之部分：。當以上結構應用於式(E)或其變體時，應瞭解q、m、n、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 在適用的情況下一起形成此段落之結構。同樣，在一變體中，本文中詳述之任何式在適用的情況下可使q、m、n、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 一起形成選自由此段落前述結構組成之群之部分。
本發明進一步包含根據本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)或(E)或其任何變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R8c 、R8d 及其所連接之碳與R8e 、R8f 及其所連接之碳或R8a 、R8b 及其所連接之碳一起形成選自由以下結構組成之群之部分，其中每一者視情況可經取代，其中R8 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R4 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R4 各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1 -C8 烷基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R4 各自為H。本發明亦包含本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體的化合物，或根據式(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R4 各自獨立地為H、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷基、C1 -C4 全鹵烷基或經取代或未經取代之芳基。本發明進一步包含本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體的化合物，或根據式(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中R4 各自獨立地為H、鹵基、甲基、全氟甲基或環丙基。
本發明亦包含本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，其可為(但不限於)經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經取代或未經取代之苯基或吡啶基。在一特啶變體中，Q為經至少一個甲基取代之苯基或吡啶基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經至少一個經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或全鹵烷基部分取代之吡啶基、苯基、密啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經取代或未經取代之C3-8 環烷基或經取代或未經取代之雜環基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫嗎啉基。在一特啶變體中，Q為經至少一個甲基或鹵基取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫嗎啉基。在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為未經取代之C3-8 環烷基或未經取代之雜環基。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經取代或未經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分。在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為經至少一個羰基、羥基甲基、甲基或羥基取代之經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分： 其中R9 各自獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基。在一變體中，Q經不超過一個R9 基團取代。在另一變體中，Q僅經一個R9 基團取代。在一變體中，Q經兩個R9 基團取代。在另一變體中，Q係選自殘基具有部分(R9 )0 以使得Q不含R9 官能基或式N-R9 之部分的所詳述之芳族結構。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分： 其中R9 各自獨立地為烷基、全鹵烷基或鹵基。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分： 且其中R9 係與Q中Q連接至帶有R8e 及R8f 之碳之位置的鄰位或對位連接。在一特定變體中，Q為下式之結構：，且R9 係與Q中Q連接至帶有R8e 及R8f 之碳之位置的對位。在另一特定變體中，Q為下式之結構：，其中R9 各自獨立地為烷基、全鹵烷基或鹵基。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分： 其中R9 各自獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基。在一變體中，Q經不超過一個R9 基團取代。在另一變體中，Q僅經一個R9 基團取代。在另一變體中，Q經兩個R9 基團取代。在一特定變體中，Q係選自殘基具有部分(R9 )0 以使得Q不含R9 官能基或式N-R9 之部分的所詳述之碳環及雜環結構。
在本文詳述之含有R9 基團之任何結構或變體中，在一變體中，R9 各自獨立地為經取代或未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、三氟甲基或羥基。在另一變體中，R9 各自獨立地為甲基、-CH2 OH、異丙基、鹵基、三氟甲基或羥基。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為以下結構之部分：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分： 在另一變體中，化合物具有本文詳述之任何式，且在適用的情況下，Q為。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之部分：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文詳述之式，例如本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之6員環雜芳基或經取代雜芳基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文詳述之式，例如本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之苯基或經取代苯基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式，例如本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之5員環雜芳基或經取代雜芳基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式，例如本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之5員環經取代或未經取代之環烷基或雜環基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式，例如本文中詳述之式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為選自以下結構之6員環經取代或未經取代之環烷基或雜環基：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)或(Ia)或任何前述變體，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分。在一特定變體中，Q為未經取代之胺基。在另一變體中，Q為式-N(C1 -C8 烷基)2 之經取代胺基，諸如部分-N(Me)2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )。在另一變體中，Q為式-N(H)(環烷基或經取代環烷基)之經取代胺基，諸如下式之部分：
在另一變體中，Q為式-N(H)(芳基或經取代芳基)之經取代胺基，諸如下式之部分：
在一特定變體中，Q為胺基或經取代之胺基且R8e 與R8f 一起形成羰基部分。在另一變體中，Q為醯基胺基部分。在另一變體中，Q為醯基胺基部分且R8e 與R8f 均為氫。
在另一變體中，Q為式-O-C1 -C8 烷基之烷氧基，諸如部分-O-CH2 CH3 。在另一變體中，Q為烷氧基且R8e 與R8f 一起形成羰基部分。在另一變體中，Q為羰基烷氧基部分。在另一變體中，Q為羰基烷氧基部分且R8e 與R8f 均為氫。
在另一變體中，Q為醯氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分。在一變體中，Q為醯氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分且R8e 與R8f 均為氫。
在一變體中，Q為選自以下結構之部分：
本發明亦包含本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體之化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為胺基醯基部分。在一變體中，Q為胺基醯基，其中Ra 與Rb 中之至少一者為H，諸如當Q具有式-NHC(O)Rb 時。在一變體中，Q為選自由以下各基組成之群之胺基醯基部分：-NHC(O)-雜環基、-NHC(O)-經取代之雜環基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-烷芳基及-NHC(O)-經取代之芳基。在另一變體中，Q為選自由以下各基組成之群之胺基醯基部分：-NHC(O)-C5 -C7 雜環基、-NHC(O)-C1 -C6 烷基、-NHC(O)-C3 -C7 環烷基、-NHC(O)-C1 -C3 烷芳基及-NHC(O)-經取代之苯基。在一特定變體中，Q為下式之部分：
在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為醯氧基。
在一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中Q為羰基烷氧基部分。在一變體中，Q為式-C(O)-O-R之羰基烷氧基部分，其中R為H、烷基、經取代之烷基或烷芳基。在一變體中，Q為式-C(O)-O-C1 -C6 烷基之羰基烷氧基部分。在一特定變體中，Q為式-C(O)-O-C2 H5 之羰基烷氧基部分。在一變體中，Q為選自由以下各基組成之群之羰基烷氧基部分：-C(O)-O-C1 -C10 烷基、-C(O)-O-C1 -C3 烷芳基、-C(O)-O-C1 -C3 經取代之烷基及-C(O)-OH。在另一變體中，Q為-C(O)-O-C1 -C6 烷基。在一特定變體中，Q為下式之部分：
在另一變體中，化合物具有本文中詳述之任何式且在適用的情況下，Q為
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIf)、(IIIa)-(IIIi)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzv)中任一式之化合物，其中Q為胺基羰基烷氧基部分。在一變體中，Q為式-NHC(O)-O-Rb 之胺基羰基烷氧基部分。在另一變體中，Q為式-NHC(O)-O-Rb 之胺基羰基烷氧基部分，其中Rb 為經取代之烷基。在一特定變體中，Q為式-NH-C(O)-O-CH2 -C(Cl)3 之部分。
本發明亦包含本文中詳述之式(I)、(E)、(F)或(Ia)或任何前述變體的化合物，或根據式(IIa)-(IIf)、(IIIa)-(IIIi)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzv)中任一式之化合物，其中Q為醯基胺基部分。在一變體中，Q為醯基胺基，其中Ra 與Rb 中之至少一者為H，諸如當Q具有式-C(O)N(H)(Rb )時。在另一變體中，Q為醯基胺基，其中Ra 與Rb 均為烷基。在一變體中，Q為選自由以下各基組成之群之醯基胺基部分：-C(O)-N(H)(烷基)、-C(O)-N(烷基)2 、-C(O)-N(H)(烷芳基)及-C(O)-N(H)(芳基)。在另一變體中，Q為選自由以下各基組成之群之醯基胺基部分：-C(O)-N(H)2 、-C(O)-N(H)(C1 -C8 烷基)、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)2 及-C(O)-N(H)(C1 -C3 烷芳基)。在一特定變體中，Q為下式之部分：
在另一變體中，化合物具有本文中詳述之任何式且在適用的情況下，Q為炔基且具有下式：。
在一變體中，本文中詳述之任何式在適用的情況下可將上文詳述之部分作為Q。應瞭解，「在適用的情況下」意欲該等Q部分在式涵蓋此類結構之情況下可為一變體。舉例而言，若給定式不涵蓋Q為苯基之結構，則苯基部分不適用於該特定式，但仍可適用於涵蓋Q為苯基部分之結構的式。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R1 為未經取代之烷基，R2a 、R3a 、R3b 、R10 為H，X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CH，R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H或羥基，且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，包括(但不限於)經取代或未經取代之苯基或吡啶基。在Q為經取代之苯基或吡啶基的情況下，在一變體中，其經至少一個甲基取代。
在又一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基；R2 為H、未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；R3a 及R3b 各自獨立地為H或鹵基；X7 、X8 、X9 及X10 各自為CR4 ，其中R4 如式(I)中所定義，或在一特定變體中，R4 為H、鹵基、吡啶基、甲基或三氟甲基；R10 為H，且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，包括(但不限於)經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一特定變體中，Q為經至少一個經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基或全鹵烷基部分取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一變體中，提供本文中詳述之變體之化合物，其中R1 為丙氧基、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基乙醛、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、哌啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。
在另一變體中，本發明之化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；R2a 、R3a 及R3b 各自獨立地為H或鹵基；R4 各自獨立地為H、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；且Q為經取代或未經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分。本發明亦包含式(I)、(E)或(F)之化合物，其中R1 為甲基；X7 、X8 、X9 及X10 中之至少一者為CR4 ，且R4 各自獨立地為H、鹵基、甲基或三氟甲基。本發明包含Q在任何詳述變體中均經至少一個羰基、羥基甲基、甲基或羥基取代之化合物。
在一特定變體中，化合物具有式(I)、(E)或(F)，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；R2 為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；R3a 與R3b 均為H；R4 各自獨立地為H、鹵基或經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；R10 為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基。在此變體之一態樣中，Q可為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫嗎啉基。在此變體之另一態樣中，Q為經至少一個甲基或鹵基取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫嗎啉基。在此變體之另一態樣中，X7 、X8 、X9 及X10 為CR4 且R4 各自獨立地為H、鹵基或甲基。
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(I)、(E)或(Ia)或任何前述變體，或為根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIo)、(IVa)-(IVp)或(Va)-(Vzf)中任一式之化合物，其中q、m、Q及R8a -R8f 一起形成具有以下結構之部分：
在另一變體中，本發明之化合物具有本文中詳述之式(E)或(F)或前述之任何適用變體，其中q、m、n、Q、R8a -R8f 、R11 及R12 在適用的情況下一起形成具有以下結構之部分：
在另一變體中，本文中詳述之任何式在適用的情況下可在一變體中具有在適用的情況下一起形成具有以下結構之部分的q、m、n、Q、R8a -R8f 、R11 及R12 ：
本發明化合物之實例描繪於表2中。如熟習此項技術者所明瞭，即使未描繪鹽，所描繪之化合物亦可以鹽形式存在，且應瞭解本發明包含此處描繪之化合物的所有鹽及溶劑合物以及化合物之非鹽及非溶劑合物形式。
本發明包含本文中詳述之任何化合物的醫藥組合物。因此，本發明包括包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投藥之形式或適於吸入投藥之形式。
諸如式1化合物、包括表1中列出之化合物之本發明化合物可用於調節組織胺受體之方法中。
在一變體中，本文中之化合物為經製備以向個體投與之合成化合物。在另一變體中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變體中，本發明包含含有本文中詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在另一變體中，提供投與化合物之方法。經純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文中詳述之任何化合物或其形式。
生物檢定之概述
可測定本文中所揭示之化合物與一組胺能G蛋白偶合受體(包括腎上腺素受體、多巴胺受體、血清素受體、組織胺受體及咪哇啉受體)之結合性質。可藉由此項技術中已知之方法，諸如競爭性結合檢定，評估結合性質。在一變體中，藉由本文中詳述之結合檢定評估化合物。亦可在基於細胞之檢定中或活體內模型中測試本文中所揭示之化合物以進一步表徵。在一態樣中，本文中所揭示之化合物具有本文中詳述之任何式且另外顯示一或多個以下特徵：抑制配位體與腎上腺素受體(例如，α1D、α2A及α2B)之結合、抑制配位體與血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及5-HT7)之結合、抑制配位體與多巴胺受體(例如，D2L)之結合及抑制配位體與組織胺受體(例如，H1、H2及H3)之結合；對血清素受體(例如，5-HT2A、5-HT6)之促效/拮抗活性；對多巴胺受體(例如，D2L、D2S)之促效/拮抗活性；對組織胺受體(例如，H1)之促效/拮抗活性；在神經突外生長檢定中之活性；在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中的功效；及在精神分裂症之臨床前模型中之功效。
在一變體中，在本文所述之檢定中量測對配位體與受體之結合的抑制。在另一變體中，在此項技術中已知之檢定中量測對配位體結合之抑制。在一變體中，如在此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所測定，配位體與受體之結合被抑制至少約80%。在一變體中，如在此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所測定，配位體與受體之結合被抑制超過約80%、85%、90%、95%、100%中之任一者或約85-95%之間或約90-100%之間。在一變體中，如在此項技術中已知之檢定中所測定，配位體與受體之結合被抑制至少約80%±20%。
在一變體中，本發明化合物抑制配位體與至少一種受體及多達十一種如本文中所詳述之受體(例如，α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L﹑H1﹑H2、H3)的結合。在一變體中，如在本文所述之檢定中所量測，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種本文中詳述之受體的結合且另外顯示對一或多種本文中詳述之受體(例如，血清素受體5-HT2A、血清素受體5-HT6、多巴胺受體D2L及多巴胺受體D2S、組織胺受體H1)的促效或拮抗活性。在一變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所測定，本發明化合物抑制血清素受體5-HT2A之促效反應達至少約50%、60%、70%﹑80%﹑90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%中之任一者。
在一變體中，例如如藉由本文所述之檢定所量測，本發明化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況，亦即抑制配位體與至少一種受體及多達十一種如本文中詳述之受體的結合且另外刺激神經突外生長。本發明之某些化合物在使用培養之初級神經元的神經突外生長檢定中展示活性(參見實例11B)。所提供之資料指示本發明化合物具有程度與天然存在之原型神經營養蛋白質(諸如，腦源性神經營養因子(BDNF)及神經生長因子(NGF))之活性程度相當的活性。值得注意的是，神經突外生長在新突觸發生中起重要作用，此對神經元病症之治療有益。在一變體中，如在此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，觀測到效能為約1 μM之神經突外生長。在另一變體中，觀測到效能為約500 nM之神經突外生長。在另一變體中，觀測到效能為約50 nM之神經突外生長。在另一變體中，觀測到效能為約5 nM之神經突外生長。
在另一變體中，本發明化合物抑制配位體與至少一種受體及多達十一種如本文中詳述之受體的結合，另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性且另外刺激神經突外生長。
在另一變體中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種如本文中詳述之受體的結合及/或顯示上述神經傳遞素受體結合概況且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中展示促認知作用。因為H1拮抗作用可促成鎮靜、體重增加及認知降低，所以對此受體之低親和力(在本文所述之檢定中在1 μM下對吡拉明(Pyrilamine)結合之抑制小於約80%)可能與促認知作用及更合意之副作用概況有關。此外，具有增強之作為5-HT6拮抗劑之效能之本發明化合物可具有增強認知的作用，此係因為血清素經由此受體起作用可減弱記憶力。
在另一變體中，本發明化合物抑制至少一種及多達十一種如本文中詳述之受體，另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中展示促認知作用，且另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種如本文中詳述之受體的結合，另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中展示促認知作用且另外刺激神經突外生長。
在另一變體中，本發明之化合物抑制至少一種及多達十一種如本文中詳述之受體，另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中展示促認知作用，另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性且另外刺激神經突外生長。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合且另外如在精神分裂症之臨床前模型中所量測具有抗精神病作用，亦即在精神分裂症之臨床前模型中展示功效。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效且另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效且另外刺激神經突外生長。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合，另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙，且另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效，另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性，且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效，另外刺激神經突外生長，且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。
在另一變體中，本發明之化合物抑制與至少一種及多達十一種本文中詳述之受體的結合，另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性，另外刺激神經突外生長，且另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與至少一種及多達十一種受體的結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效，另外顯示對一或多種本文中詳述之受體的促效或拮抗活性，另外刺激神經突外生長，且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。
在另一變體中，本發明之化合物刺激神經突外生長。在另一變體中，本發明之化合物在精神分裂症之臨床前模型中展示功效且另外刺激神經突外生長。在另一變體中，本發明之化合物刺激神經突外生長且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。在另一變體中，本發明之化合物在精神分裂症之臨床前模型中展示功效，另外刺激神經突外生長，且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。
在一態樣中，本發明之化合物抑制配位體與腎上腺素受體α1D、α2A、α2B之結合且抑制配位體與血清素受體5-HT6之結合。在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與腎上腺素受體α1D、α2A、α2B之結合、配位體與血清素5-HT6之結合及配位體與任一或多種以下受體之結合：血清素受體5-HT7、5-HT2A及5-HT2C。在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與腎上腺素受體α1D、α2A、α2B之結合、配位體與血清素受體5-HT6之結合及配位體與任一或多種以下受體之結合：血清素受體5-HT7、5-HT2A及5-HT2C，且另外展示對配位體與組織胺受體H1及/或H2之結合的弱抑制。在一變體中，亦顯示強烈抑制配位體與血清素受體5-HT7之結合的本發明化合物尤其合意。在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與腎上腺素受體α1D、α2A、α2B之結合、配位體與血清素受體5-HT6之結合，且另外展示對配位體與組織胺受體H1及/或H2之結合的弱抑制。允許對配位體與組織胺H1受體之結合的弱抑制，此係因為此受體之促效劑牽涉於刺激記憶力以及體重增加中。在一變體中，與組織胺受體H1之結合被抑制小於約80%。在另一變體中，如此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)所測定，配位體與組織胺受體H1之結合被抑制小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%中之任一者。
在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與多巴胺受體D2L之結合。在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與多巴胺受體D2L之結合及配位體與血清素受體5-HT2A之結合。在另一變體中，本發明之化合物抑制配位體與組織胺受體H1之結合。在某些態樣中，本發明之化合物另外展示一或多種以下性質：強烈抑制配位體與血清素5-HT7受體之結合、強烈抑制配位體與血清素5-HT2A受體之結合、強烈抑制配位體與血清素5-HT2C受體之結合、弱抑制配位體與組織胺H1受體之結合、弱抑制配位體與組織胺H2受體之結合及對血清素受體5-HT2A具拮抗活性。
在一變體中，本發明之化合物展示本文中詳述之任何受體結合態樣且另外顯示對一或多種以下受體之促效/拮抗活性：血清素受體5-HT2A、血清素受體5-HT6、多巴胺受體D2L、多巴胺受體D2S及組織胺受體H1。在一變體中，本發明之化合物展示本文中詳述之任何受體結合態樣且另外刺激神經突外生長。在一變體中，本發明之化合物展示本文中詳述之任何受體結合態樣且另外在與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型中展示功效。在一變體中，本發明之化合物展示本文中詳述之任何受體結合態樣且另外在精神分裂症之臨床前模型中展示功效。在一變體中，本發明之化合物展示本文中詳述之任何受體結合態樣且另外在促效/拮抗檢定(例如，針對血清素受體5-HT2A、5-HT6、多巴胺受體D2L、多巴胺受體D2S及組織胺受體H1)、神經突外生長、與膽鹼能功能障礙/機能減退有關之記憶功能障礙之臨床前模型及精神分裂症之臨床前模型中之任一或多者中展示功效。
在一些態樣中，如在此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所測定，本發明之化合物抑制配位體與腎上腺素受體α1D、α2A、α2B、血清素受體5-HT6及多巴胺受體D2L之結合達至少約80%。在一變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，結合被抑制至少約80%。在一變體中，如在此項技術中已知之合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所測定，配位體與受體之結合被抑制超過約80%、85%、90%、95%、100%中之任一者或約85%與約95%之間或約90%與約100%之間。
在一些態樣中，本發明之化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況且另外展示抗精神病作用。認識到本發明之化合物具有類似於具有抗精神病活性之化合物的結合概況。此外，本發明之化合物可具有地梅波恩之認知增強性質且因此增加此等抗精神病分子之有益藥理學概況。在一變體中，本發明之化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況且另外在歸因於臨床前動物模型中之膽鹼能機能減退而導致記憶功能障礙之臨床前模型中展示促認知作用，諸如增強記憶保持及降低記憶障礙。在另一變體中，本發明之化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況且在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中未展示促認知作用。
在一變體中，本發明之化合物在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中顯示促認知作用。在另一變體中，本發明之化合物在精神分裂症之臨床前模型中具有抗精神病作用。在另一變體中，本發明之化合物在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中顯示促認知作用且此外在精神分裂症之臨床前模型中具有抗精神病作用。
方法概述
可使用本文所述之化合物來治療、預防個體(諸如，人類)之認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展。在一態樣中，可使用本文所述之化合物來治療、預防認知病症、延遲其發作及/或延遲其發展。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物來治療、預防精神病、延遲其發作及/或延遲其發展。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物來治療、預防神經傳遞素介導之病症、延遲其發作及/或延遲其發展。在一實施例中，神經傳遞素介導之病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、過敏性疾病(包括食物過敏)及涉及老年保護活性之疾病，諸如年齡相關之脫髮(禿髮)、年齡相關之體重減輕及年齡相關之視力障礙(白內障)。在另一變體中，神經傳遞素介導之病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛及過敏性疾病(包括食物過敏)。在另一實施例中，神經傳遞素介導之病症包括阿茲海默氏症、帕金森氏症、自閉症、古立安-白瑞症候群、輕度認知障礙、多發性硬化症、中風及創傷性腦損傷。在另一實施例中，神經傳遞素介導之病症包括精神分裂症、焦慮症、雙極症、精神病及抑鬱症。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物來治療、預防神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展。在一態樣中，亦可使用本文所述之化合物來治療、預防咸信胺能G蛋白偶合受體的調節有益或確實有益的認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展。
本發明亦提供改善認知功能及/或降低精神病作用之方法，其包含向有需要之個體投與有效改善認知功能及/或降低精神病作用之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供在個體中刺激神經突外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法，其包含向有需要之個體投與有效刺激神經突外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步涵蓋調節胺能G蛋白偶合受體的方法，其包含向有需要之個體投與有效調節胺能G蛋白質偶合受體之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解本文所述之方法亦涵蓋投與包含本發明化合物之組合物的方法。
用於治療、預防認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展的方法
在一態樣中，本發明提供治療、預防咸信胺能G蛋白偶合受體的調節有益或確實有益的認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症、延遲其發作及/或延遲其發展的方法，該方法包含向有需要之個體投與本發明之化合物。在一些變體中，預期腎上腺素受體α1D、α2A、α2B、血清素受體5-HT2A、5-HT6、5HT7、組織胺受體H1及/或H2之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。在一些變體中，預期腎上腺素受體α1D、α2A、α2B及血清素受體5-HT6之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。在一些變體中，預期腎上腺素受體α1D、α2A、α2B及血清素受體5-HT6受體之調節及一或多種以下受體之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症：血清素5-HT7、5-HT2A、5-HT2C及組織胺H1及H2。在一些變體中，預期多巴胺受體D2L之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。在某些變體中，預期多巴胺D2L受體及血清素受體5-HT2A之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症。在一些變體中，藉由投與本發明之化合物來治療、預防認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症及/或延遲其發作或發展。
改善認知功能及/或降低精神病作用之方法
本發明提供藉由向有需要之個體投與本發明化合物來改善認知功能之方法。在一些變體中，腎上腺素受體α1D、α2A、α2B、血清素受體5-HT2A、5-HT6、5HT7、組織胺受體H1及/或H2中一或多者之調節為改善認知功能所需或預期為改善認知功能所需。在一些變體中，α1D、α2A、α2B腎上腺素受體及血清素5-HT6受體之調節為改善認知功能所需或預期為改善認知功能所需。在一些變體中，α1D、α2A、α2B腎上腺素受體及血清素受體5-HT6受體之調節及一或多種以下受體之調節為改善認知功能所需或預期為改善認知功能所需：血清素受體5-HT7、5-HT2A、5-HT2C及組織胺受體H1及H2。在另一態樣中，本發明涵蓋藉由向有需要之個體投與本發明化合物來降低精神病作用之方法。在一些實施例中，多巴胺D2L受體之調節預期或確實為降低精神病作用所需。在一些實施例中，多巴胺D2L受體及血清素5-HT2A受體之調節預期或確實為降低精神病作用所需。在一些變體中，向有需要之個體投與本發明之化合物。
刺激神經突外生長、促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法
在另一態樣中，本發明提供刺激神經突外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法，其包含向有需要之個體在足以刺激神經突外生長及/或增強神經生成及/或增強神經營養作用之條件下投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，本發明之化合物以約1 μM之效能刺激神經突外生長。在一些變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，本發明之化合物以約500 nM之效能刺激神經突外生長。在一些變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，本發明之化合物以約50 nM之效能刺激神經突外生長。在一些變體中，如在合適檢定(諸如，本文所述之檢定)中所量測，本發明之化合物以約5 nM之效能刺激神經突外生長。
調節胺能G蛋白偶合受體之方法
本發明進一步涵蓋調節胺能G蛋白偶合受體之活性的方法，其包含在足以調節胺能G蛋白偶合受體之活性之條件下投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為α1D、α2A、α2B腎上腺素受體及血清素5-HT6受體。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為α1D、α2A、α2B腎上腺素受體及血清素5-HT6及5-HT7受體。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為α1D、α2A、α2B腎上腺素受體、血清素5-HT6及一或多種以下受體：血清素5-HT-7、5-HT2A及5-HT2C及組織胺H1及H2受體。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為多巴胺D2L受體。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為多巴胺D2L受體及血清素5-HT2A受體。在一些變體中，胺能G蛋白偶合受體為組織胺H1受體。
一般合成方法
本發明之化合物可藉由如下文大略描述及下文實例中更特定描述之多種方法來製備。在以下方法描述中，除非另外指示，否則應瞭解符號在用於所描繪之式中時表示與式(I)或其變體有關之上述彼等基團。
在希望獲得化合物之特定對映異構體的情況下，可使用用於分離或拆分對映異構體之任何合適習知程序自對映異構體之相應混合物來實現此舉。因此，舉例而言，非對映異構體衍生物可藉由使對映異構體之混合物(例如，外消旋體)與合適對掌性化合物反應來產生。接著可藉由任何適宜方式、例如藉由結晶來分離該等非對映異構體且回收所需對映異構體。在另一拆分方法中，可使用對掌性高效液相層析法來分離外消旋體。或者，必要時可藉由在所述方法之一者中使用適當對掌性中間物來獲得特定對映異構體。
在希望獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物的情況下，亦可對中間物或最終產物使用層析、再結晶及其他習知分離程序。
本文中使用以下縮寫：薄層層析法(TLC)；小時(h)；乙醇(EtOH)；二甲亞碸(DMSO)；N,N -二甲基甲醯胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；四氫呋喃(THF)；當量濃度(N)；水溶液(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；滯留因子(Rf)。
製備本發明化合物之一般方法描繪於下文例示之方法中。本發明之其他化合物可藉由類似方法製備。舉例而言，雖然流程Ib為流程Ia中詳述之方法的例示合成，但本發明之其他化合物可藉由類似方法製備。
本發明化合物之合成中所用之中間物的合成方法展示為一般方法1-15。
一般方法1
在25℃下將芳基肼鹽酸鹽(1當量)與三乙胺(3當量)及烷基鹵化物(1當量)混合。在室溫下攪拌反應混合物1 h且隨後在90℃下加熱，直至如藉由TLC及LC-MS測定出反應完成(約16 h)。在減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶離劑：乙酸乙酯-己烷梯度)純化該粗產物。
一般方法2
將芳基肼鹽酸鹽(1當量)添加至四正丁基氯化銨(0.05當量)於50%氫氧化鈉水溶液中之強力攪拌混合物中(1 mL/mmol芳基肼鹽酸鹽)，接著添加烷基鹵化物(1.1當量)。在60℃(油浴溫度)下加熱混合物6 h。冷卻至室溫後，添加水且用氯仿萃取混合物。將全部萃取物乾燥(硫酸鈉)且在真空中蒸發，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶離劑：乙酸乙酯-己烷梯度或二氯甲烷)純化該粗產物。
一般方法3
將肼衍生物(1當量)轉化為相應鹽酸鹽且溶解於水中。添加適當縮醛(1當量)且在0-90℃下加熱混合物3-6h。使反應混合物冷卻至室溫且添加飽和NaHCO3 水溶液。用乙酸乙酯萃取產物。在真空下濃縮經合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析純化該粗產物，獲得產物。
一般方法4
將適當色胺衍生物(1當量)、甲醛(1當量)於含有5% TFA之乙腈(8-10 mL/mmol)中之溶液在回流下攪拌15 min-2 h。使反應混合物冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得產物。
一般方法5
將具有側鏈羧酸酯之適當咔啉衍生物(1當量)及NaOH(3N，5倍，w/v)於乙醇(5倍，w/v)中之混合物在50℃下攪拌3 h，接著使其冷卻至室溫且用濃鹽酸來中和。在減壓下移除溶劑，獲得相應粗羧酸。藉由矽膠層析(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度，藉由中性氧化鋁使用乙酸乙酯-己烷梯度及/或藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化所得粗產物。
一般方法6
將具有側鏈羧酸之適當咔啉衍生物(1當量)以及適當醇(1當量)、EDCI-HCl(1當量)及三乙胺(1當量)於二氯甲烷中之混合物一起攪拌12-16 h。在真空下蒸發反應混合物，獲得粗酯，藉由矽膠層析(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度，藉由中性氧化鋁使用乙酸乙酯-己烷梯度及/或藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化該粗酯。
一般方法7
將具有側鏈羧酸之適當咔啉衍生物(1當量)以及適當胺(1當量)、EDCI-HCl(1當量)及三乙胺(1當量)於二氯甲烷中之混合物一起攪拌12-16h。在真空中蒸發反應混合物，獲得粗醯胺，藉由矽膠層析(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度，藉由中性氧化鋁使用乙酸乙酯-己烷梯度及/或藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化該粗醯胺。
一般方法8
將咔啉衍生物(1當量)、環氧化物衍生物(4-7.5當量)及NaH(3當量)在DMF(3 mL/mmol)中於120℃下加熱16 h。藉由甲醇中止內含物且蒸乾。藉由矽膠層析(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度，藉由中性氧化鋁使用乙酸乙酯-己烷梯度及/或藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10%B至80%B，注入體積5 mL)純化所得粗產物。
一般方法9
將適當咔啉(1當量)溶解於NMP(0.6 mL/mmol)中。向此溶液中添加粉末狀KOH(3.5當量)，且在25℃下攪拌反應混合物10 min。添加適當乙烯基吡澱衍生物(1.1當量)且在密封管中於45℃下加熱反應混合物30 min。藉由LCMS監測反應。此時期之後，使反應混合物冷卻至25℃且以飽和NaCl水溶液(5 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取產物。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度，藉由中性氧化鋁使用乙酸乙酯-己烷梯度及/或藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化所得粗產物。
一孺方法10
經30-60 min將4%硫酸水溶液(5 mL)加熱至50℃。使氮鼓泡穿過溶液，同時加熱該溶液以替換溶解空氣。將肼衍生物(1 mmol)添加至經加熱之混合物中，且使固體溶解。接著經30 min添加呈氣流形式之適當縮醛(1.2 mmol)，且在回流下加熱此混合物2 h。使反應混合物冷卻至室溫，且逐滴添加30%氫氧化銨水溶液(0.5 mL)，維持溫度在25-30℃下。用乙酸乙酯萃取產物。在真空下濃縮經合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析使用7：3：1之乙酸乙酯：乙醇：NH4 OH純化該粗產物。
一般方法11
將適當色胺衍生物(1.0 mmol)、甲醛(1.0 mmol)及TFA(0.15 mL)於乙腈(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌20 h。用飽和NaHCO3 水溶液中止溶液。分離有機層，以鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。急驟層析(10% CH3 OH/CH2 Cl2 )分離得到呈稠油狀物形式之產物。
一般方法12
使用流程II製備化合物之一般方法如化合物6之合成所例示(流程II(a)，實例24)：使經適當取代之苯基肼與4碳保護之胺基縮醛或醛(美國專利第2642438號)反應，產生經取代之3-(2-胺基乙基)吲哚。接著可使此3-(2-胺基乙基)吲哚與甲醛在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(Pictet Spingler reaction condition)(Org.Lett.2003,5(1),43-46)下反應，得到N-未經取代之β-咔啉。接著可使此β-咔啉與帶有乙烯基取代基之芳基及/或雜芳基反應，以安裝在合成流程II中由Q表示之側鏈。
一般方法13
使用流程III製備化合物之一般方法如化合物7之合成所例示(流程III(a)，實例25)：使經適當取代之苯基肼與4碳保護之胺基縮醛或醛(美國專利第2642438號)反應，產生經取代之3-(2-胺基乙基)吲哚。接著可使此3-(2-胺基乙基)吲哚與甲醛在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(美國專利第2642438號)下反應，得到N-未經取代之β-咔啉。接著可使此β-咔啉與芳基及/或雜芳基苯乙烯氧化物(咔啉、芳基/雜芳基氧化物、NaH、DMF、120℃)反應，以安裝在合成流程III中由Q表示之側鏈。
一般方法14
使用流程IV製備化合物之一般方法如化合物14之合成所例示(流程IV(a)，實例32)：使經適當取代之苯基肼與帶有酯官能基之烷基鹵化物反應，接著與4碳保護之胺基縮醛或醛(美國專利第2642438號)反應，產生經取代之3-(2-胺基乙基)吲哚。接著可使此3-(2-胺基乙基)吲哚與甲醛在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(美國專利第2642438號)下反應，得到N-經取代之β-咔啉。接著用鹼處理此β-咔啉，以實現酯官能基之水解，使得產生游離酸。接著可使此酸與烷基、芳基及/或雜芳基一級胺或二級胺(於二氯甲烷中之具有側鏈羧酸之咔啉衍生物、適當一級胺或二級胺、EDCI及三乙胺，歷時12-16 h)反應，以安裝在流程IV中由R2 及R3 表示之側鏈。
一般方法15
使用流程V製備化合物之一般方法如化合物19之合成所例示(流程V(a)，實例37)：使經適當取代之苯基肼與帶有酯官能基之烷基鹵化物反應，接著與4碳保護之胺基縮醛或醛(美國專利第2642438號)反應，產生經取代之3-(2-胺基乙基)吲哚。接著可使此3-(2-胺基乙基)吲哚與甲醛在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(美國專利第2642438號)下反應，得到N-經取代之β-咔啉。接著用鹼處理此β-咔啉，以實現酯官能基之水解，使得產生游離酸。接著可使此酸與烷基、芳基及/或雜芳基一級醇(於二氯甲烷中之具有側鏈羧酸之咔啉衍生物、適當醇、EDCI及三乙胺，歷時12-16 h)反應，以安裝在流程V中由R2 表示之側鏈。
一般方法16
將適當咔啉(1當量，84 mg，0.34 mmol)溶解於DMF(15 mL/mmol)中。向此溶液中添加CuI(10 mol%，6 mg，0.034 mmol)、L-脯胺酸(20 mol%，8 mg，0.068 mmol)、K3 PO4 (2當量)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(1.2當量)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，且用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物。
一般方法7
將適當β-咔啉(當量)與CuSO4 ．5H2 O(20 mol%)、1,10-啡啉(0.4當量)、K3 PO4 (2當量)及適當乙烯基溴(1.1當量)於甲苯(5 ml)中混合。用氮淨化反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得產物。
HPLC分析之一般方法
管柱：Phenomenex Gemini C18，50 mm×4.6 mm。
移動相A：乙腈，B：於水中之10 mM乙酸銨。
管柱溫度：40℃。
流動速率：1 ml/min。
梯度：20% A，保持0.3 min；20% A至90% A，0.3-4.0 min；90% A，保持1 min；5.03-7.00 min，20% A。
上文詳述之方法可如熟習此項技術者已知來修改。各一般方法之特定實例提供於以下實例中。
提供以下實例來說明而非限制本發明。
本文中所揭示之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
實例 實例1 1-(4-氯苯基)-1-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及5-(2-溴乙基)-2-甲基嘧啶進行。
實例2 1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-對甲苯基肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及5-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶進行。
實例3 1-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽進行。
實例4 1-(4-氯苯基)-1-(2-環戊基乙基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及(2-溴乙基)環戊烷進行。
實例5 1-(4-氯苯基)-1-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及3-(2-氯乙基)-1,1-二甲基環戊烷進行。
實例6 2-(1-(4-氯苯基)肼基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及2-氯-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮進行。
實例7 2-(1-(4-氯苯基)肼基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及2-溴-N-異戊基-N-甲基乙醯胺進行。
實例8 1-(4-氯苯基)-1-(丙-2-炔基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及炔丙基溴進行。
實例9 1-(4-氯苯基)-1-(3-苯基丙基)肼之製備
標題化合物之製備係藉由一般方法2使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及1-(3-溴丙基)苯進行。
實例10 2-(5-氯-1-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法3使用1-(4-氯苯基)-1-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)肼及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例11 2-(1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-對甲苯基肼(實例2)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例12 2-(5-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)肼(實例3)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例13 2-(5-氯-1-(2-環戊基乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(4-氯苯基)-1-(2-環戊基乙基)肼(實例4)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例14 2-(5-氯-1-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(4-氯苯基)-1-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)肼(實例5)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例15 2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用2-(1-(4-氯苯基)肼基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮(實例6)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例16 2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用2-(1-(4-氯苯基)肼基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺(實例7)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例17 2-(5-氯-1-(丙-2-炔基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(4-氯苯基)-1-(丙-2-炔基)肼(實例8)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例18 2-(5-氯-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺之製備
標題化合物係藉由一般方法10使用1-(4-氯苯基)-1-(3-苯基丙基)肼(實例9)及4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺來製備。
實例19a 2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物1，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4來製備。
(A)1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-對甲苯基肼
標題化合物係藉由一般方法1來製備。經5-10 min之時間，將三乙胺(13.0 mL，94.5 mmol)逐滴添加至對甲苯基肼鹽酸鹽(5.0 g，31.5 mmol)中。再攪拌反應混合物10 min。經10-15 min之時間，在25℃下逐滴添加5-(2-溴乙基)-2-甲基吡啶(6.3 g，31.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h且隨後在90℃下加熱2-3 h，此刻藉由TLC及LC-MS發現反應完成。在減壓下濃縮反應混合物且以水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，獲得呈深褐色油狀之粗產物(16.7 g)。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶離劑：0-40%乙酸乙酯-己烷)純化粗產物，得到1.92 g呈棕色液體狀之純產物。產率：25%。
(B)N-甲基-2-(5-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙胺
標題化合物係藉由一般方法3來製備。將1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-對甲苯基肼(250 mg)懸浮於水(2 mL)中且添加28%鹽酸水溶液(0.135 mL)。將4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.18 g)添加至所得溶液中且將反應混合物加熱至60-80℃，且再添加28% HCl(0.135 mL)且再加熱反應混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/EtOH/NH3 ：7/3/1)純化殘餘物，獲得產物。
(C)2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物1)
標題化合物係藉由一般方法4來製備。將150 mg N-甲基-2-(5-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙胺溶解於含有5% TFA之乙腈(4 mL)中，且將反應混合物加熱至回流。添加37%甲醛水溶液(0.04 mL)且又繼續回流1.5 h。使反應混合物冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑：甲醇：NH3 水溶液，95：5)純化殘餘物，獲得產物。藉由以二噁烷-HCl處理，使游離鹼轉化為其二鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO)δ 11.7(bs,1H),8.6(s,1H),8.3(d,1H),7.7(d,1H),7.3(d,1H),7.25(s,1H),6.9(d,1H),4.8(m,1H),4.4(m,1H),4.35(t,2H),3.7(bs,1H),3.55(s,3H),3.5(m,1H),3.4(bs,1H),3.1(t,2H),3.05(bs,1H),2.65(3,3H),2.35(s,3H)。MSm/z 觀測值320。HPLC RT 3.63 min。
實例19b.化合物1之製備
將N-甲基-2-(5-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙胺(150 mg)溶解於含有5% TFA之乙腈(4 mL)中，且使反應混合物回流。添加37%甲醛水溶液(0.04 mL)，且使反應混合物再回流1.5 h，冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑：甲醇：NH3 水溶液，95：5)純化殘餘物，獲得2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。藉由以二噁烷-HCl處理，使游離鹼轉化為其二鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO)：11.7(bs,1H),8.6(s,1H),8.3(d,1H),7.7(d,1H),7.3(d,1H),7.25(s,1H),6.9(d,1H),4.8(m,1H),4.4(m,1H),4.35(t,2H),3.7(bs,1H),3.55(s,3H),3.5(m,1H),3.4(bs,1H),3.1(t,2H),3.05(bs,1H),2.65(s,3H),2.35(s,3H)。
實例20a 9-(2-環己基乙基)-2,3,4,9-四氯-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合製2，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4來製備。
(A)1-(2-環己基乙基)-1-對甲苯基肼
標題化合物係藉由一般方法2來製備。將對甲苯基肼鹽酸鹽(0.96 g，6.0 mmol)添加至四正丁基氯化銨(84 mg，0.3 mmol)於50%氫氧化鈉水溶液(6 mL)中之強力攪拌混合物中，接著添加2-環己基乙基溴(1.26 g，6.6 mmol)。將混合物在60℃(油浴溫度)下加熱6 h。冷卻至室溫後，添加水(20-30 mL)且用氯仿(3×10 mL)萃取混合物。將全部萃取物乾燥(硫酸鈉)，在真空中蒸發，得到深色油狀物(1.49 g)，層析(45 g矽膠，以二氯甲烷溶離)該油狀物，得到呈黃橙色油狀之產物(0.68 g，2.93 mmol，48.8%)。
(B)2-(1-(2-環己基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺
標題化合物係藉由一般方法3來製備。將1-(2-環己基乙基)-1-對甲苯基肼(0.15 g)於水(1 mL)及濃鹽酸(0.18 mL)中之溶液加熱至60℃。添加EtOH(1 mL)，接著添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.12 g)，且使溫度升至90℃。添加濃鹽酸(0.1 mL)，且又繼續加熱6 h，接著冷卻反應混合物且在25℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/EtOH/NH3 ：9/1/0.1)純化殘餘物，獲得79 mg產物。
(C)9-(2-環己基乙基)-2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物2)
標題化合物係藉由一般方法4來製備。將2-(1-(2-環己基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(72 mg)溶解於含有5% TFA之乙腈(2 mL)中，且將反應混合物加熱至回流。添加37%甲醛水溶液(0.02 mL)且又繼續回流2 h。使反應混合物冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/EtOH/NH3 ：9/1/0.1)純化殘餘物，獲得52 mg產物。藉由以於無水THF中之草酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為其草酸鹽。1 H NMR(DMSO)δ7.5(d,1H),7.4(s,1H),6.9(d,1H),4.3(bs,2H),4.0(t,2H),3.6(bs,2H),2.8(m,5H),2.3(s,3H),1.8-0.7(m,13H)。MSm/z 觀測值311。HPLC RT 5.93 min。
實例20b. 化合物2之製備
將2-(1-(2-環己基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(72 mg，0.23 mmol)溶解於含有5% TFA之乙腈(2 mL)中，且使反應混合物回流。將37%甲醛水溶液(0.02 mL)添加至反應混合物中且再回流2 h，冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/EtOH/NH3 ：9/1/0.1)純化殘餘物，獲得9-(2-環己基乙基)-2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(52 mg)。藉由以於無水THF中之草酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為其草酸鹽。1 H NMR(DMSO)：7.5(d,1H),7.4(s,1H),6.9(d,1H),4.3(bs,2H),4.0(t,2H),3.6(bs,2H),2.8(m,5H),2.3(s,3H),1.8-0.7(m,13H)。
實例21a 9-(4-氟苯乙基)-6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物3，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4來製備。
(A)1-(4-氟苯乙基)-1-(4-氯苯基)肼
標題化合物係藉由一般方法2來製備。將4-氯苯基肼鹽酸鹽(2.2 g)添加至四正丁基氯化銨(200 mg)於50%氫氧化鈉水溶液(12 mL)中之強力攪拌混合物中，接著添加4-氟苯乙基溴(2.5 g)。在75-80℃(油浴溫度)下加熱混合物3.5 h。冷卻至室溫後，添加水且用氯仿萃取混合物，且以鹽水洗滌氯仿層。將經合併之萃取物乾燥(硫酸鈉)，在真空中蒸發，得到深色油狀物，將該油狀物經矽膠層析，以氯仿溶離，接著自環己烷中再結晶，獲得750 mg產物。
(B)2-(1-(4-氟苯乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺
標題化合物係藉由一般方法3來製備。藉由溶解於乙酸乙酯中且以二噁烷-HCl處理，使1-(4-氟苯乙基)-1-(4-氯苯基)肼(500 mg)轉化為其鹽酸鹽。將該鹽溶解於乙醇/水(1/1；4 mL)中，且加熱至60℃。添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.35 g)且使溫度升至70-80℃。添加28%鹽酸水溶液(0.24 mL)且繼續加熱40 min。再添加一定量之4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.3 g)及28%鹽酸水溶液(0.3 mL)且又繼續加熱3 h，接著冷卻反應混合物且在25℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/EtOH/NH3 ：7/3/1)純化殘餘物，獲得600 mg產物。
(C)9-(4-氟苯乙基)-6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物3)
標題化合物係藉由一般方法4來製備。將2-(1-(4-氟苯乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(600 mg)溶解於含有5% TFA之乙腈(10 mL)中，且將反應混合物加熱至回流。添加37%甲醛水溶液(0.17 mL)且繼續回流15-20min。使反應混合物冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑6%甲醇-氯仿)純化殘餘物，獲得170 mg產物。藉由以HCl-乙醚處理，使游離鹼轉化為其鹽酸鹽。1 H NMR(CDCl3 )δ13.1(s,1H),7.25-7.1(m,3H),6.8(m,2H),6.7(m,2H),4.4(m,1H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),3.4(m,1H),3.2-3.0(m,3H),2.8(m,3H),2.6(s,3H)。MSm/z 觀測值343。HPLC RT 5.16 min。
實例21b. 化合物3之製備
將2-(1-(4-氟苯乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(600 mg)溶解於含有5% TFA之乙腈(10 mL)中，且使反應混合物回流。添加37%甲醛水溶液(0.17 mL)且使反應混合物再回流15-20 min，冷卻至25℃，在減壓下濃縮且在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由矽膠層析(溶離劑6%甲醇-氯仿)純化殘餘物，得到產物(170 mg)。藉由以HCl-乙醚處理，使游離鹼轉化為其鹽酸鹽。1 H NMR(CDCl3 )：13.1(s,1H),7.25-7.1(m,3H),6.8(m,2H),6.7(m,2H),4.4(m,1H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),3.4(m,1H),3.2-3.0(m,3H),2.8(m,3H),2.6(s,3H)。
實例22 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物4，流程I/II) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、5-(2-溴乙基)-2-甲基嘧啶及三乙胺(一般方法1)、3,1-(4-氯苯基)-1-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)肼(實例1)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例10)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
方法B
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-甲基-5-乙烯基嘧啶(一般方法9)來製備。
實例23a 9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合劫5，流程I/II) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用對甲苯基肼鹽酸鹽、5-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-對甲苯基肼(實例2)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例11)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
方法B
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、N-甲基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(一般方法9)來製備。
實例23b. 化合物5之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉(50 mg，0.25 mmol)、2-三氟甲基-5-乙烯基吡啶(48 mg，0.27 mmol)及氫氧化鉀(49 mg，0.87 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.3 mL)中之混合物加熱至45℃，歷時1 h。冷卻反應混合物；添加鹽水(2 mL)，接著用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得棕色油狀物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷，接著於二氯甲烷中之2%-8%甲醇)純化該油狀物，得到深黃色半固體(40 mg)。將該半固體溶解於二氯甲烷(2 mL)中且以水(0.5 mL)洗滌，經由Varian乾燥管過濾且以二氯甲烷(3×2 mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機相，得到黃色固體(18.5 mg)。藉由將產物溶解於甲醇(4 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫(0.5 mL)，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液。用乙醚濕磨殘餘物且傾析(2×7 mL)，且在減壓下移除溶劑，得到9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(17 mg，15%)。1 H NMR(CD3 OD)：8.4(s,1H),7.67-7.9(m,2H),7.4(s,1H),7.2(d,1H),7.0(d,1H)4.5(bs,4H),3.7(bs,2H),3.1-3.3(m,7H),2.5(s,3H)。
實例24 6-氯-9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物6，流程I/II) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、5-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
方法B
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及6-氯-2,5,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(一般方法9)來製備。
方法C
合成化合物6[6-氯-2-甲基-9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚]之方法：使(4-氯苯基)肼與4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺(Phytochemistry 1985,24(8),1653-1656)反應，產生2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺，其在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(美國專利第2642438號)下在用甲醛處理之後得到6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。使此未經取代之β-咔啉與2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶進一步反應，得到所需化合物[6-氯-2-甲基-9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚]，化合物6。在成功合成化合物之後，可使用標準正相或逆相方法實現純化。
實例25 2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇之製備(化合物7，流程III) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及8藉由使用3-氯苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及7-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚、2-甲基-5-(氧-2-基)吡啶及NaH(一般方法8)來製備。
方法B
製備化合物7[2-(7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇]之方法：使(3-氯苯基)肼與4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺(插入與其相關之參考文獻)反應，產生2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺，其在標準皮克特-斯賓格勒反應條件(插入與其相關之參考文獻)下在用甲醛處理之後得到7-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。使此未經取代之β-咔啉與2-甲基-5-(氧-2-基)吡啶進一步反應(咔啉、芳基/雜芳基氧化物、NaH、DMF、120℃)，得到所需化合物2-(7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇，化合物7。在成功合成化合物之後，可使用標準正相或逆相方法實現純化。
實例26 6-氮雜-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物8，流程I/II)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4藉由使用1-(吡啶-4-基)肼鹽酸鹽、5-(1-溴-2-甲基丙-2-基)-2-甲基吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1-(吡啶-4-基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及N-甲基-2-(1-(2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1H-吡咯幷[3,2-c]吡啶-3-基)乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例27 5-氮雜-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2- 基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物9，流程I/II)
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用1-(吡啶-3-基)肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、N-甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及5-氮雜-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-甲基-5-(丙-1-烯基)吡啶(一般方法9)來製備。
實例28 6-氯-9-((1-(4-氟苯基)環丙基)甲基)-2,3,4,9-四氯-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合劫10，流程I/II)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、1-(1-(溴甲基)環丙基)-4-氟苯及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-((1-(4-氟苯基)環丙基)甲基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-((1-(4-氟苯基)環丙基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例29 6-氯-9-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物11，流程I/II) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、5-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
方法B
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-(三氟甲基)-5-乙烯基嘧啶(一般方法9)來製備。
實例30 5-氮雜-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物12，流程I/II)
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及9藉由使用1-(吡啶-3-基)肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、N-甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及5-氮雜-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚及2-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)吡啶(一般方法9)來製備。
實例31 2-(8-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇之製備(化合劫13，流程III)
標題化合物係藉由根據一般方法3、4及8藉由使用2-氟苯基肼鹽酸鹽及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)及8-氟-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚、2-甲基-5-(氧-2-基)吡啶及NaH(一般方法8)來製備。
實例32a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺之製備(化合物14，流程IV)
根據本文中詳述之一般方法製備化合物14。
方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N,3-二甲基丁-1-胺及EDCI(一般方法7)來製備。
方法B
製備化合物14[2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺]之方法：將(4-氯苯基)肼用2-溴乙酸乙酯烷基化，得到經取代之苯基肼2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯(III)。使III與4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺反應，得到吲哚衍生物2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(V)。在甲醛存在下使吲哚經受標準皮克特-斯賓格勒條件，得到β-卡啉中間物(VI)2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸乙酯。在用鹼處理VI之後，獲得酸(VIII)2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸。在標準肽偶合條件下用N,3-二甲基丁-1-胺處理此酸，產生化合物15 2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺。在成功合成化合物之後，可使用標準正相或逆相方法實現純化。
實例32b. 化合物14之製備
將於乙腈(4 mL)中之5%三氟乙酸中的2-[5-氯-3-(2-甲基胺基-乙基)-吲哚-1-基]-N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺(220 mg，0.63 mmol)加熱至70℃。向反應物中添加37%甲醛水溶液(0.08 mL)且再回流30 min，冷卻且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於氯仿中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物(120 mg)。使用Waters製備型HPLC純化此殘餘物，得到產物(41.5 mg，28%)。藉由將產物溶解於甲醇(3 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫(1 mL)，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液。用乙醚濕磨油狀物且在減壓下移除溶劑，得到米色固體(40 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.6(s,1H),7.5(d,1H),7.25(d,1H),5.25(bs,2H),4.5(bs,2H),3.7(m,2H),3.6(t,2H),3.5(t,2H),3.4(s,3H),3.2(s,3H),1.7-1.5(m,3H),1.0(d,6H)。
實例33a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺之製備(化合物15，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基比啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、4-氟苯胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例33b. 化合劫15之製備
將2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸(0.1 g，0.39 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中且使用冰浴使其冷卻至0℃；向反應混合物中逐滴添加草醯氯(0.04 mL，0.43 mmol)。添加催化量(1滴)之二甲基甲醯胺且在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下餾出過量草醯氯。在氮下於室溫下將4-氟苯胺(0.042 g，0.43 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及4-二甲胺基吡啶(0.017 g，0.143 mmol)中之溶液添加至殘餘物中且攪拌反應物質30 min。用水中止反應混合物且用10% NaHCO3 中和，用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後獲得2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺(6 mg)。1 H NMR(DMSO)：11.4(s,1H),10.6(s,1H),7.6(m,3H),7.4(d,1H),7.3-7.1(m,3H),5.1及4.9(d,2H),4.4(q,2H),4.1-3.9(bs,2H),3.5(s,3H),3.2-3.1(m,2H)。
實例34a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)- N , N -二甲基乙醯胺之製備(化合物16，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N,N -二甲胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例34b. 化合物16之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.5 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。向溶液中添加CuI(0.009 g，0.05 mmol)、L-脯胺酸(0.011 g，0.091 mmol)及K3 PO4 (0.194 g，0.91 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著逐滴添加2-氯-N,N -二甲基乙醯胺(0.066 g，0.55 mmol)且在90℃下攪拌12 h。在反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後得到呈TFA鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N,N -二甲基乙醯胺(9 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：10.9(bs,1H),7.65(s,1H),7.38(d,1H),7.19(d,1H),5.1-5.2(m,2H),4.55(s,2H),4.2-4.3(m,2H),3.83-4.1(m,2H),3.25(s,3H),3.19-3.25(m,3H),3.0(s,3H)。
實例35a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-環己基乙醯胺之製備(化合物17，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、環己胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例35b. 化合物17之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.5 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。向溶液中添加CuI(0.009 g，0.05 mmol)、L-脯胺酸(0.011 g，0.091 mmol)及K3 PO4 (0.194 g，0.91 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著逐滴添加2-氯-N-環己基乙醯胺(0.096 g，0.55 mmol)且在90℃下攪拌12 h。在反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後得到呈TFA鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-環己基乙醯胺(40 mg)。1 H NMR(DMSO-D6)：11.25(bs,1H),8.43(bs,1H),7.6(s,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),4.8-5.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),3.82-3.0(m,2H),3.25(s,3H),2.92-3.2(m,3H),1.5-1.8(m,6H),1.15-1.29(m,4H)。
實例36a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-環己基-N-甲基乙醯胺之製備(化合物18，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N-甲基環己胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例36b. 化合物18之製備
將2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸(50 mg，0.18 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加草醯氯(0.027 g，0.22 mmol)，接著添加催化量之N,N -二甲基甲醯胺，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下蒸發草醯氯，獲得相應酸氯化物。將N-甲基環己胺(0.025 g，0.22 mmol)及4-二甲胺基吡啶(26 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷中之溶液(先前在室溫下攪拌1 h)逐滴添加至酸氯化物中。藉由LCMS監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由逆相層析純化，得到呈TFA鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-N-環己基-N-甲基乙醯胺(2.4 mg)。1 H NMR(DMSO)：7.6(s,1H),7.4(d,1H),7.15(d,1H),5.15(d,1H),4.95(d,1H),4.65(s,1H),4.50(s,1H),4.3(m,1H),4.1(m,1H),3.9(m,1H),3.1(m,2H),3.35(s,3H),2.8(s,3H),1.9-1.1(m,10H)。
實例37 2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸異戊酯之製備(化合物19，流程V) 方法A
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-甲基苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基比啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、3-甲基丁-1-醇及EDCI(一般方法6)來製備。
方法B
製備化合物19[2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸異戊酯]之方法：將對甲苯基肼用2-溴乙酸乙酯烷基化，得到經取代之苯基肼2-(1-對甲苯基肼基)乙酸乙酯(III)。使III與4,4-二甲氧基-N-甲基丁-1-胺反應，得到吲哚衍生物2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(V)。在甲醛存在下使吲哚經受標準皮克特-斯賓格勒條件，得到β-咔啉中間物(VI)2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸乙酯。在用鹼處理VI之後，獲得酸(VIII)2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸。在DCC或其他標準偶合試劑存在下用3-甲基丁-1-醇處理此酸，得到化合物192-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸異戊酯。在成功合成化合物之後，可使用標準正相或逆相方法實現純化。
實例38 2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸4-氟苯酯之製備(化合物20，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-甲基苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、4-氟苯酚及EDCI(一般方法6)來製備。
實例39a 2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸甲酯之製備(化合物21，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸甲酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-甲基苯基)肼基)乙酸甲酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例39b. 化合物21之製備
將2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸(50 mg，0.19 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加草醯氯(0.03 mL，0.23 mmol)，接著添加催化量之N,N -二甲基甲醯胺，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下蒸發草醯氯，獲得相應酸氯化物。將異戊醇(0.02 g，0.23 mmol)及4-二甲胺基吡啶(26 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷中之溶液(先前在室溫下攪拌1 h)逐滴添加至酸氯化物中。藉由LCMS監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物且用二氯甲烷萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液、稀鹽酸溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發且藉由逆相層析純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸甲酯(2 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.3(s,1H),7.2(d,1H),7.0(d,1H),5.0(m,2H),4.5(s,2H),4.1(m,1H),3.9(m,1H),3.8(s,3H),3.5(s,3H),3.2(m,2H),2.5(s,3H)。
實例40 2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸環己酯之製備(化合物22，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-甲基苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、環己醇及EDCI(一般方法6)來製備。
實例41 2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸異丙酯之製備(化合物23，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-甲基苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-甲基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、異丙醇及EDCI(一般方法6)來製備。
實例42 2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-異戊基-N-甲基乙醯胺之製備(化合物24，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用3-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(3-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(6-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N,3-二甲基丁-1-胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例43 2-(5-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺之製備(化合劫25，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用3-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(3-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(4-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(5-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(5-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、4-氟苯胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例44 7-氮雜-2-(1,2,3,4-四氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸環己酯之製備(化合劫26，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用1-(吡啶-3-基)肼鹽酸鹽及溴乙酸乙酯(一般方法1)、2-(1-(吡啶-3-基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、7-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及7-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、環己醇及EDCI(一般方法6)來製備。
實例45 8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸異丙酯之製備(化合物27，流程V)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及6藉由使用1-(吡啶-2-基)肼鹽酸鹽及溴乙酸乙酯(一般方法1)、2-(1-(吡啶-2-基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、異丙醇及EDCI(一般方法6)來製備。
實例46 5-氮雜-N-環己基-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-甲基乙醯胺之製備(化合物28，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用1-(吡啶-3-基)肼鹽酸鹽及溴乙酸乙酯(一般方法1)、2-(1-(吡啶-3-基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、5-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及5-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N-甲基環己胺及EDCI(一般方法7)來製備。
實例47a 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(3-苯基丙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合劫29，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、1-(3-溴丙基)苯及四正丁基氯化銨(一般方法2)、1-(4-氯苯基)-1-(3-苯基丙基)肼(實例9)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例18)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
(A)N-(4-氯-五基)-N-(3-苯基-丙基)-肼
將4-氯苯基肼鹽酸鹽(550 mg，3 mmol)添加至四正丁基氯化銨(42 mg，0.15 mmol)於50%氫氧化鈉水溶液(3 mL)中之強力攪拌混合物中，接著添加1-溴-3-苯基丙烷(670 mg，3.3 mmol)。將反應物加熱至60℃(油浴溫度)，歷時6 h。使反應物冷卻且以水(30 mL)稀釋且用氯仿(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深紅色油狀物(690 mg)。使油狀物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：於己烷中之50%二氯甲烷，接著100%二氯甲烷)，得到深黃色油狀物(154 mg，20%)。
(B){2-[5-氯-1-(3-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺
在氮氣氛下將28%鹽酸水溶液(0.07 mL，0.54 mmol)添加至N-(4-氯-苯基)-N-(3-苯基-丙基)-肼(261 mg，1 mmol)於乙醇(1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中。將反應物加熱至60℃(油浴溫度)且添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(175 mg，1 mmol)。將反應物加熱至90℃且添加28%鹽酸水溶液(0.08 mL，0.61 mmol)。在回流下加熱反應物6 h。在60℃下添加更多4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(90 mg，0.51 mmol)且在90℃下添加更多28%鹽酸水溶液(0.19 mL，1.46 mmol)。將反應物加熱至回流，又歷時8 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。使紅棕色殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 90：10：1)，得到棕色油狀物(243 mg，74%)。
(C)6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(3-苯基丙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮氣氛下將於乙腈(1 mL)中之37%甲醛水溶液(59 mg，0.73 mmol)添加至{2-[5-氯-1-(3-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(216 mg，0.66 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(6.6 mL)中的回流溶液中。使反應物回流2 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得深紅色殘餘物與庚烷共沸，接著溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深棕色膠狀物(220 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 98：2：0.2)純化該膠狀物，得到棕色油狀物(136 mg，61%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約30 mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M氯化氫(0.25 mL，0.5 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑。用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚，得到呈粉紅-米色固體狀之所得鹽酸鹽(151 mg，100%)。
實例47b. 化合物29之製備
在氮氣氛下將於乙腈(1 mL)中之37%甲醛水溶液(59 mg，0.73 mmol)添加至{2-[5-氯-1-(3-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(216 mg，0.66 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(6.6 mL)中的回流溶液中，且再回流2 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得深紅色殘餘物與庚烷共沸，溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深棕色膠狀物(220 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 98：2：0.2)純化該膠狀物，得到棕色油狀物(136 mg，61%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約30 mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M HCl溶液(0.25 mL，0.5 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑。用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚，得到呈粉紅-米色固體狀之所得鹽酸鹽(151 mg，100%)。1 H NMR(DMSO)：11.4(bs,1H),7.6(s,1H),7.5(d,1H),7.15-7.45(m,6H),4.7-4.6(bs,1H),4.4-4.3(bs,1H),4.1(m,2H),3.7(bs,1H),3.3(bs,1H),3.1-3.0(m,2H),2.9(s,3H),2.6(t,2H),2.0(t,2H)。
實例48 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物30，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、3-(3-溴丙基)吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例49 6-氯-9-(3-(4-氟苯基)丙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物31，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、1-(3-溴丙基)-4-氟苯及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(3-(4-氟苯基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例50 6-氯-9-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物32，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、5-(3-溴丙基)-2-(三氟甲基)吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例51 2,3,4,9-四氫-2,6-二甲基-9-(3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物33，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、5-(3-溴丙基)-2-甲基吡啶及三乙胺(一般方法1)、1-(3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1-對甲苯基肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及N-甲基-2-(5-甲基-1-(3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙胺、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例52a 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物34，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽及四正丁基氯化銨(一般方法2)、1-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)肼(實例3)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例12)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
(A)N-(4-氯-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-肼
將1-(2-氯-乙基)哌啶(5 g，27.9 mmol)添加至4-氯苯基肼鹽酸鹽(5 g，27.9 mmol)及四正丁基氯化銨(0.40 g)於50%氫氧化鈉水溶液(30 mL)中之強力攪拌混合物中。將反應物加熱至80℃(油浴溫度)，歷時3.5 h。使反應物冷卻，以水稀釋，且用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，得到紅色油狀物。使油狀物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：於氯仿中之10%甲醇)，得到紅色油狀物(約3 g)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：於氯仿中之5-10%甲醇)再次純化此油狀物，得到紅色油狀物(1.77 g，25%)。
(B){2-[5-氯-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺
將N-(4-氯-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-肼(1 g，3.94 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中且添加於二噁烷中之4M氯化氫(2-3當量)。在減壓下濃縮混合物成棕色發泡體。將此發泡體溶解於乙醇(2 mL)與水(4 mL)之混合物中且加熱至70℃。添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.67 g，3.94 mmol)且接著加熱至80-90℃。添加28%鹽酸水溶液(0.51 mL，3.94 mmol)且在80℃下加熱反應物4 h。在減壓下濃縮反應物。使殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc：EtOH：NH4 OH 7：3：1)，得到殘餘物(0.80 g)。使殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc：EtOH：NH4 OH7：3：1)，得到紅色油狀物(0.440 g)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc：EtOH：NH4 OH 7：3：1)再次純化紅色油狀物，得到產物(0.30 g，23%)。
(C)6-氯-2,3,4,9-四氯-2-甲基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
將於乙腈中之5%三氟乙酸(4 mL)中的{2-[5-氯-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(0.30 g，0.93 mmol)加熱至回流。添加37%甲醛水溶液(0.1 mL)。使反應物回流1 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮成棕色油狀固體。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：於氯仿中之10%甲醇)純化該固體，得到產物(0.08 g，25%)。藉由將產物溶解於乙醇(2 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液成油狀物。將油狀物溶解於氯仿及幾滴甲醇中。在減壓下濃縮溶液，得到呈二鹽酸鹽形式之固體(0.1 g)。
實例52b.化合物34之製備
將於乙腈中之5%三氟乙酸(4 mL)中的{2-[5-氯-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(0.30 g，0.93 mmol)加熱至回流。向反應混合物中添加37%甲醛水溶液(0.1 mL)且再回流1 h，冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉及鹽水溶液洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，獲得棕色油狀固體。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：於氯仿中之10%甲醇)純化該固體，得到產物(0.08 g，25%)。藉由將產物溶解於乙醇(2 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫(1 mL)，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液成油狀物。將油狀物溶解於氯仿及幾滴甲醇中且在減壓下濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式之固體(0.1 g)。1 H NMR(CD3 OD)：7.5(d,2H),7.2(d,1H),4.9(d,1H),4.5(m,3H),3.8(bs,1H),3.5-3.3(bs,5H),3.4(s,3H),3.0(m,4H),1.8(m,5H),1.5(m,1H)。
實例53a 6-氯-9-(2-環戊基乙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物35，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、(2-溴乙基)環戊烷及四正丁基氯化銨(一般方法2)、1-(4-氯苯基)-1-(2-環戊基乙基)肼(實例4)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-環戊基乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例13)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
(A)N-(4-氯-苯基)-N-(2-環戊基-乙基)-肼
將4-氯苯基肼鹽酸鹽(1.65，9 mmol)添加至四正丁基氯化銨(0.126 g，0.45 mmol)於50%氫氧化鈉水溶液(9 mL)中之強力攪拌混合物中，接著添加(2-溴-乙基)-環戊烷(1.74 g，9.9 mmol)。將反應物加熱至60℃(油浴溫度)，歷時8 h。使反應物冷卻，以水(75 mL)稀釋，且用氯仿(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成橙色油狀物(0.69 g)。使油狀物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：於己烷中之50%二氯甲烷，接著於己烷中之70%二氯甲烷)，得到黃色油狀物(1.17 g，55%)。
(B){2-[5-氯-1-(2-環戊基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺
在氮氣氛下將28%鹽酸水溶液(0.3 mL，2.26 mmol)添加至N-(4-氯-苯基)-N-(2-環戊基-乙基)-肼(0.54 g，2.26 mmol)於乙醇(2.5 mL)及水(1 mL)中之溶液中。將反應物加熱至60℃(油浴溫度)且添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.32 g，1.84 mmol)。加熱反應物至回流且添加28%鹽酸水溶液(0.15 mL，1.13 mmol)。在回流下加熱反應物2.5 h。使反應物冷卻至60℃，且接著添加更多4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.32 g，1.84 mmol)。將反應物加熱至回流且接著添加更多28%鹽酸水溶液(0.15 mL，1.13 mmol)。加熱反應物至回流，又歷時3.5 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。使紅棕色殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 90：10：1)，得到產物(0.318 g，46%)。
(C)6-氯-9-(2-環戊基乙基)-2,3,4,9-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮氣氛下將於乙腈(1 mL)中之37%甲醛水溶液(69 mg，0.85 mmol)添加至{2-[5-氯-1-(2-環戊基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(283 mg，0.77 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(5 mL)中的回流溶液中。使反應物回流1.5 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得深紅色殘餘物與乙腈共沸，接著溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深色殘餘物(約400 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 98：2：0.2)純化該殘餘物，得到棕色油狀物(198 mg，81%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約30 mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M氯化氫(0.35 mL，0.7 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑且用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚且在真空中經P2 O5 乾燥，得到呈灰白色固體狀之鹽酸鹽(183 mg)。
實例53b. 化合物35之製備
在氮氣氛下將於乙腈(1 mL)中之37%甲醛水溶液(69 mg，0.85 mmol)添加至{2-[5-氯-1-(2-環戊基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-胺(283 mg，0.77 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(5 mL)中的回流溶液中。使反應混合物回流1.5 h，冷卻且在減壓下濃縮。將所得深紅色殘餘物與乙腈共沸，且溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深色殘餘物(約400 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 98：2：0.2)純化該殘餘物，得到棕色油狀物(198 mg，81%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約30mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M鹽酸溶液(0.35 mL，0.7 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑且用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚且在真空中經P2 O5 乾燥，得到呈灰白色固體狀之鹽酸鹽(183 mg)。1 H NMR(DMSO)：10.84(bs,1H),7.6(s,1H),7.55(d,1H),7.2(d,1H)4.7(bs,1H),4.4(bs,1H),4.1(bs,2H),3.8-3.4(m,4H),3.0(s,3H),1.1-1.8(m,11H)。
實例54 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物36，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、3-(2-溴乙基)-1,1-二甲基環戊烷及三乙胺(一般方法1)、1-(4-氯苯基)-1-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(2-(3,3-二甲基環戊基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例14)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
實例55 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物37，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯及三乙胺(一般方法1)、N-Boc-1-(4-氯苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)肼及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、4-(2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)且藉由使用TFA/二氯甲烷進行Boc去保護來製備。
實例56a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮之製備(化合物38，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3及4藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、1-(N-溴乙醯基)-4-甲基哌啶及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
(A)2-[N-(4-氯-苯基)-肼基]-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮
將三乙胺(1.8 ml，12.91 mmol)添加至4-氯苯基肼鹽酸鹽(0.8 g，4.54 mmol)於乙醇(7 mL)中之懸浮液中。攪拌反應混合物10 min。添加1-(N-溴乙醯基)-4-甲基哌啶(1 g，4.54 mmol)且將反應物加熱至回流，歷時5 h。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物在氯仿與水之間分溶。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮成橙色油狀物。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：於氯仿中之2%甲醇)純化產物，得到正確異構體(0.5 g，39%)。
(B)2-[5-氯-3-(2-甲基胺基-乙基)-吲哚-1-基]-1-(4-甲基-哌 啶-1-基)-乙酮
將2-[N-(4-氯-苯基)-肼基]-1-(甲基-哌啶-1-基)-乙酮(0.75 g，2.66 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中且添加於二噁烷中之4M氯化氫(0.7 mL)。在減壓下濃縮成混合物玻璃狀油狀物/發泡體。將此油狀物/發泡體溶解於乙醇(4 mL)與水(2 mL)之混合物中且加熱至60℃。添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.47 g，2.68 mmol)且接著加熱至70-80℃。添加28%鹽酸水溶液(0.35 mL，2.66 mmol)且在80℃下加熱反應物1 h。添加更多4，4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.2 g，1.14 mmol)及28%鹽酸水溶液(0.3 mL，2.30 mmol)且再加熱3 h。再添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(0.3 g，1.71 mmol)且再加熱6 h。在減壓下濃縮反應物，得到深棕色油狀物。使殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc：EtOH：NH4 OH 7：3：1)，得到棕色油狀物(0.29 g)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc：EtOH：NH4 OH 7：3：1)進一步純化棕色油，得到純產物(179 mg，19%)。
(C)2-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-9-基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮
將於乙腈中之5%三氟乙酸(3 mL)中的2-[5-氯-3-(2-甲基胺基-乙基)-吲哚-1-基]-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮(160 mg，0.46 mmol)加熱至回流。添加37%甲醛水溶液(0.06 mL)。使反應物回流10 min。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色固體。使用Waters製備型LC-MS純化固體，得到產物(50 mg，30%)。藉由將產物溶解於甲醇(4 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液，得到米色固體(50 mg)。在高真空下進一步乾燥，得到鹽酸鹽(25 mg，13.7%)。
實例56b. 化合物38之製備
使於乙腈中之5%三氟乙酸(3 mL)中的2-[5-氯-3-(2-甲基胺基-乙基)-吲哚-1-基]-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮(160 mg，0.46 mmol)回流。向反應物中添加37%甲醛水溶液(0.06 mL)且再回流10 min，冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色固體。使用Waters製備型HPLC純化固體，得到產物(50 mg，30%)。藉由將產物溶解於甲醇(4 mL)中且添加於乙醚中之2 M氯化氫，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下濃縮溶液，得到米色固體(50 mg)。在高真空下進一步乾燥，得到鹽酸鹽(25 mg，13.7%)。1 H NMR(CD3 OD)：7.6(s,1H),7.39-7.46(d,1H),7.2-7.3(d,1H),5.2-5.35(q,2H),4.5-4.6(d,3H),4.1-4.2(d,1H),3.7-3.85(bs,2H),3.18-3.3(m,6H),2.72-2.84(t,1H),1.85-1.95(q,4H),1.1-1.4(m,1H),1.1(d,3H)。
實例57 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮之製備(化合製39，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、N-甲基哌嗪及EDCI(一般方法7)來製備。
實例58a 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮之製備(化合物40，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、吡咯啶及EDCI(一般方法7)來製備。實例58b. 化合物40之製備
將2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸(0.1 g，0.35 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中且使用冰浴冷卻至0℃；接著向反應混合物中逐滴添加草醯氯(0.054 g，0.43 mmol)。添加催化量(1滴)之二甲基甲醯胺且在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下餾出過量草醯氯。在氮下於室溫下將吡咯啶(0.031 g，0.43 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液及4-二甲胺基吡啶(0.044 g，0.35 mmol)添加至此殘餘物中且攪拌30 min。用水中止反應混合物且用二氯甲烷(2×10 ml)萃取。相繼用NaHCO3 溶液及鹽酸洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後得到呈TFA鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮(10 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.5(s,1H),7.3(d,1H),7.19(d,1H),5.2-5.1(m,1H),5.0-4.9(m,1H),4.4(s,2H),4.3-4.2(m,2H),4.0-3.9(m,2H),3.5(s,3H),3.4(t,2H),3.2-3.1(bs,2H),2.05-1.9(m,4H)。
實例59 2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙酮之製備(化合物41，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(4-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、1,2,2-三甲基哌嗪及EDCI(一般方法7)來製備。
實例60 2-(1,2,3,4-四氫-2,5-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮之製備(化合物42，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用間甲苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-間甲苯基肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(4-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(1,2,3,4-四氫-2,5-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(1,2,3,4-四氫-2,5-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、哌啶及EDCI(一般方法7)來製備。
實例6la 3-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮之製備(化合物43，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用對甲苯基肼鹽酸鹽、3-溴丙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、3-(1-對甲苯基肼基)丙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、3-(5-甲基-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、3-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及3-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙酸、哌啶及EDCI(一般方法7)來製備。
實例61b. 化合物43之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.5 mmol)、四正丁基氯化銨(7 mg，0.0025 mmol)及1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(76 mg，0.55 mmol)溶解於50%NaOH(3 mL)中且在90℃下加熱反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應。完成之後，用乙酸乙酯及水萃取反應混合物。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後獲得呈TFA鹽形式之3-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(16 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：1.25-1.3(m,4H),1.41-1.6(m,2H),2.4(s,3H),2.63-2.8(m,3H),2.91-3.1(m,5H),3.2-3.3(m,3H),3.69-3.8(m,2H),4.25(t,2H),4.42-4.5(m,1H),4.8-4.9(m,1H),7.0(d,1H),7.25(s,1H),7.39(d,1H),10.2(bs,1H)。
實例62a 4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮之製備(化合物44，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、4-溴丁酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、4-(1-(4-氯苯基)肼基)丁酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、4-(5-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丁酸乙酯及NaOH(一般方法5)及4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丁酸、哌啶及EDCI(一般方法7)來製備。
實例62b. 化合劫44之製備
將氫化鈉(0.027 g，1.14 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。在0℃下向NaH溶液中添加於N,N -二甲基甲醯胺中之6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.1 g，0.5 mmol)且攪拌0.5 h。向反應混合物中逐滴添加於N,N -二甲基甲醯胺中之4-氯-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮(0.104 g，0.54 mmol)且攪拌3 h。用水(2 mL)中止反應混合物且在減壓下蒸發N,N -二甲基甲醯胺，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後得到呈TFA鹽形式之4-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮(5 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.49(s,1H),7.42(d,1H),7.2(d,1H),4.4-4.6(m,2H),4.12-4.2(m,2H),3.8-3.94(m,2H),3.4-3.6(m,2H),3.35-3.4(m,2H),3.10-3.2(m,5H),2.35-2.42(m,2H),1.95-2.1(m,2H),1.6-1.7(m,2H),1.4-1.5(m,4H)。
實例63 2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮之製備(化合物45，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用3-氯苯基肼鹽酸鹽、溴乙酸乙酯及三乙胺(一般方法1)、2-(1-(3-氯苯基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(6-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及2-(7-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、哌啶及EDCI(一般方法7)來製備。
實例64 8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮之製備(化合物46，流程IV)
標題化合物係藉由根據一般方法1、3、4、5及7藉由使用1-(吡啶-2-基)肼鹽酸鹽及溴乙酸乙酯(一般方法1)、2-(1-(吡啶-2-基)肼基)乙酸乙酯及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)、2-(3-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)、8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯及NaOH(一般方法5)及8-氮雜-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸、哌啶及EDCI(一般方法7)來製備。
實例65 6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之製備(化合物125，流程I)
標題化合物係藉由根據一般方法2、3及4使用4-氯苯基肼鹽酸鹽、炔丙基溴及四正丁基氯化銨(一般方法2)、1-(4-氯苯基)-1-(丙-2-炔基)肼(實例8)及4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(一般方法3)及2-(5-氯-1-(丙-2-炔基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(實例17)、甲醛及於乙腈中之TFA(一般方法4)來製備。
(A)N-(4-氯-苯基)-N-丙-2-炔基-肼
將4-氯苯基肼鹽酸鹽(550 mg，3 mmol)添加至四正丁基氯化銨(42 mg，0.15 mmol)於50%氫氧化鈉水溶液(3 mL)中之強力攪拌混合物中，接著添加於甲苯中之80%炔丙基溴(490 mg，3.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物20 h。用水(30 mL)稀釋反應物且用氯仿(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深褐色油狀物(530 mg)。使油狀物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：於己烷中之50%二氯甲烷)，得到橙色固體(260 mg，48%)。
(B)[2-(5-氯-1-丙-2-炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺
在氮氣氛下將28%鹽酸水溶液(0.13 mL，1 mmol)添加至N-(4-氯-苯基)-N-丙-2-炔基-肼(180 mg，1 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中。加熱反應物至60℃(油浴溫度)且添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(175 mg，1 mmol)。加熱反應物至90℃且添加28%鹽酸水溶液(0.26 mL，2 mmol)。在回流下加熱反應物6 h。使反應物冷卻且攪拌3天。添加28%鹽酸水溶液(0.26 mL，2 mmol)且接著加熱至回流。添加4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺(90 mg，0.51 mmol)。使反應物再回流6 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。使殘餘物經受管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH90：10：1)，得到橙黃色油狀物(88 mg，36%)。
(C)6-氯-2,3,4,9-四氫-2-甲基-9-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮氣氛下將於乙腈(0.6 mL)中之37%甲醛水溶液(31 mg，0.38 mmol)添加至[2-(5-氯-1-丙-2-炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺(88 mg，0.30 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(3 mL)中的回流溶液中。將反應物回流1.5 h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深米色固體(120 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 90：10：1)純化固體，得到米色固體(63 mg，68%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約20 mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M氯化氫(0.15 mL，0.3 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑且用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚。將所得米色固體在真空中經P2 O5 乾燥，得到鹽酸鹽(66 mg，93%)。
實例66. 化合物92之製備
將甲烷磺酸2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-苯基乙酯(220 mg，0.55 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5 mL)中，在室溫下添加KOH粉末(216 mg，3.8 mmol)且在100℃下加熱隔夜。藉由LCMS監測反應。將水添加至反應混合物中，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發且藉由逆相層析純化，得到TFA鹽(33 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.58-7.35(m,5H),7.30-7.25(m,2H),7.13-7.10(d,1H),6.65-6.61(d,1H),3.85-3.75(m,2H),3.65-3.6(m,4H),2.87(s,3H),2.45(s,3H)。
實例67. 化合物81之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.1 g，0.43 mmol)溶解於50% NaOH(6 mL)中；向反應混合物中添加甲烷磺酸4-氟苯乙酯(0.11 g，0.51 mmol)及四丁基溴化銨(7 mg，0.021 mmol)且在100℃下加熱隔夜。藉由LCMS監測反應，在完成之後，用乙酸乙酯及水萃取反應混合物，將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈游離鹼形式之所需化合物(0.060 g)。1 H NMR(CDCL3 )：7.47(s,1H),7.20(d,1H),7.13(d,1H),6.99-6.92(m,4H),4.32-4.24(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.28-3.0(m,2H),3.0-3.90(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.34(s,3H),1.33(d,3H)。
實例68. 化合物79之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.806 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5 mL)中；在室溫下添加KOH粉末(452 mg，8.06 mmol)及2-(4-氟苯基)-2-甲基氧(147 mg，0.967 mmol)且在90℃下加熱14 h。藉由LCMS監測反應。完成之後，過濾反應混合物且藉由逆相層析純化產物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(150 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.37(s,1H),7.04-6.94(m,2H),6.80-6.72(m,3H),6.27(d,1H),4.28-4.13(m,2H),3.81-3.70(m,lH),3.64-3.56(m,2H),3.08(s,3H),2.67-2.46(m,2H),2.20-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.82(s,3H),1.27-1.20(m,3H)。
實例69. 化合物55之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.45 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。向反應混合物中添加CuI(9 mg，0.045 mmol)、L-脯胺酸(11 mg，0.091 mmol)及K3 PO4 (194 mg，0.91 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著逐滴添加4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(143 mg，0.54 mmol)且在90℃下攪拌12 h。在反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到經Boc保護之化合物(0.150 mg)。將化合物溶解於乙醇中之鹽酸(4 mL)中。蒸發乙醇，獲得呈鹽酸鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮(80 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.52(s,1H),7.24(d,1H),7.15(dd,1H),5.19-5.23(m,2H),4.71-4.79(m,2H),4.25-4.30(m,2H),3.85-4.00(m,4H),3.70-3.79(m,2H),3.52(s,3H),3.15-3.23(m,4H)。
實例70. 化合製71之製備
裝入於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之氫化鈉(64 mg，2.7 mmol)且在室溫下攪拌10 min。向反應混合物中添加6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.2 g，0.9 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-苯基氧(163 mg，1.3 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到TFA鹽(60 mg)，將其轉化為游離鹼(15 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.50-7.40(m,1H),7.38-7.22(m,5H),7.20-7.05(m,2H),4.98-4.90(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.90-3.80(d,1H),3.50-3.42(d,1H),2.95-2.80(m,4H),2.55(s,3H)。
實例71. 化合製70之製備
裝入於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之氫化鈉(64 mg，2.7 mmol)且在室溫下攪拌10 min。向反應混合物中添加6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.9 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-(3,4-二甲氧基苯基)氧(245 mg，1.3 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到TFA鹽(70 mg)，將其轉化為游離鹼(30 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.47(s,1H),7.22-7.10(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.70-6.65(d,1H),4.90-4.85(t,1H),4.15-4.10(d,2H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.75-3.70(d,1H),3.50-3.40(d,1H),2.95-2.70(m,4H),2.55(s,3H)。
實例72. 化合物72之製備
裝入於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之氫化鈉(72 mg，3.0 mmol)且在室溫下攪拌10 min。向溶液中添加2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，1.0 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-對甲苯基氧(201 mg，1.5 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到TFA鹽(70 mg)，將其轉化為游離鹼(40 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.40-7.18(m,6H),7.05-7.00(d,1H),5.00-4.95(m,1H),4.10-4.05(m,2H),3.85-3.80(d,1H),3.40-3.35(d,1H),2.90-2.75(m,4H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),2.35(s,3H)。
實例73. 化合物125之製備
在氮氣氛下將於乙腈(0.6 mL)中之37%甲醛水溶液(31 mg，0.38 mmol)添加至[2-(5-氯-1-丙-2-炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺(88 mg，0.30 mmol)於乙腈中之5%三氟乙酸(3 mL)中的回流溶液中且再回流1.5h。使反應物冷卻且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮成深米色固體(120 mg)。藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc，接著EtOAc：EtOH：NH4 OH 90：10：1)純化固體，得到米色固體(63 mg，68%)。藉由在氮氣氛下將固體溶解於無水乙醚(約20 mL)中且過濾，在氮氣氛下向濾液中添加於乙醚中之2 M氯化氫(0.15 mL，0.3 mmol)以形成沈澱，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑且用無水乙醚濕磨殘餘物，在減壓下移除無水乙醚。所得米色固體在真空中經P2 O5 乾燥，得到鹽酸鹽(66 mg，93%)。1 H NMR(DMSO)：11.4(bs,1H),7.6(d,2H),7.25(d,1H),5.1(s,2H),4.7(bs,1H),4.35(bs,1H),3.7(bs,1H),3.4(bs,3H),3.0(bs,1H),2.9(s,3H)。
實例74. 化合物90之製備
將1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(30 mg，0.0806 mmol)溶解於25%硫酸中，且在60℃下加熱反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應。在反應完成後，將反應混合物之pH值調整至10-12且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物。在HCl乙醇溶液中攪拌純化合物，得到(E)-6-氯-9-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之鹽酸鹽(8 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.63-7.70(m,2H),7.60(s,1H),7.10-7.20(m,3H),7.0(s,1H),4.65(d,1H),4.43(d,1H),3.78-3.90(m,1H),3.52-3.60(m,2H),3.10-3.25(m,5H),1.96(s,3H)。
實例75. 化合物57之製備
用己烷洗滌氫化鈉(0.120 g，60%，5.0 mmol)以移除油狀物，在真空下乾燥且溶解於N ,N -二甲基甲醯胺中。在0℃下向反應混合物中逐滴添加於N ,N -二甲基甲醯胺中之2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.5 g，2.5 mmol)且攪拌0.5 h。逐滴添加2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(0.483 g，3.0 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，過濾固體化合物，將粗化合物以己烷及乙醚洗滌以移除彩色雜質，接著藉由使用甲醇再結晶，得到所需化合物(0.4 g)。將粗產物與HCl乙醇溶液一起攪拌，得到2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮之鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO)：11.22(bs,1H),7.23-7.33(m,2H),6.97(d,1H),5.14(d,1H),5.0(d,1H),4.57(d,lH),4.13-4.22(m,1H),3.61-3.69(m,lH),3.32-3.58(m,5H),2.97-3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.39(s,3H),1.51-1.67(m,4H),1.35-1.48(m,2H)。
實例76. 化合物64之製備
將氫化鈉(54 mg，2.2 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺(7.5 mL)中且攪拌10 min。向溶液中添加2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(150 mg，0.75 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-(氧-2-基)吡啶(133 mg，1.1 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用冰水中止反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析法純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(27 mg)。1 H NMR(DMSO)：10.30-10.10(m,1H),8.70-8.55(m,1H),7.95-7.50(m,2H),7.45-7.05(m,2H),7.00-6.75(m,2H),4.95-4.70(m,1H),4.60-4.40(m,2H),4.20-3.60(m,4H),3.55-3.35(m,2H),3.00(s,3H),2.38(s,3H)。
實例77. 化合物65之製備
將氫化鈉(48 mg，2.0 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺(7.5 mL)中且攪拌10 min。向溶液中添加6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(150 mg，0.68 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-(氧-2-基)吡啶(123 mg，1.02 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(60 mg)。1 H NMR(DMSO)：10.50-10.2(m,1H),8.70-8.50(m,1H),7.90-7.75(m,1H),7.70-7.45(m,2H),7.40-7.20(m,2H),7.15-6.95(m,2H),4.95-4.75(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.40-4.20(m,2H),4.10-3.75(m,2H),3.55-3.40(m,2H),3.05(S,3H)。
實例78. 化合物66之製備
將氫化鈉(72 mg，3.0 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中且攪拌10 min。向反應混合物中添加2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，1.0 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-(3,4-二甲氧基苯基)氧270 mg，1.5 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之純標題混合物(90 mg)。1 H NMR(DMSO)：10.50-10.15(m,1H),7.50-7.30(m,2H),7.10-6.80(m,4H),5.70-5.55(m,1H),4.90-4.65(m,2H),4.30-4.05(m,3H),3.85-3.75(m,8H),3.50-3.25(m,2H),3.05(s,3H),2.38(s,3H)。
實例79. 化合製67之製備
將氫化鈉(72 mg，3.0 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中且攪拌10 min。向反應混合物中添加2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，1.0 mmol)且攪拌10 min，接著添加2-苯基氧(180 mg，1.5 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。用冰水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相層析純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(3 mg)。1 H NMR(DMSO)：7.55-7.25(m,6H),7.05-6.95(m,2H),5.70-5.65(m,1H),4.85-4.80(m,2H),4.30-4.10(m,3H),3.75-3.65(m,2H),3.10-2.90(m,5H),2.38(s,3H)。
實例80. 化合物91之製備
將1-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(70 mg，0.198 mmo1)溶解於25%硫酸中且在60℃下加熱隔夜。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，將pH值調整至10-12且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物。在HCl乙醇溶液中攪拌純化合物，得到(E)-9-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚之鹽酸鹽(10 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.60-7.70(m,2H),7.36(s,1H),7.06-7.22(m,3H),6.96(s,1H),4.65(d,1H),4.40(d,1H),3.84-3.96(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.06-3.20(m,5H),2.43(s,3H),2.0(s,3H)。
實例81. 化合物54之製備
將2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸(100 mg，0.35 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中且冷卻至0℃。在無水條件下逐滴添加草醯氯(0.055 g，0.43 mmol)，添加催化量之N,N -二甲基甲醯胺，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下蒸發草醯氯，獲得相應酸氯化物。用甲醇中止酸氯化物；在減壓下蒸發過量甲醇；且藉由逆相層析純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)乙酸甲酯(3.0 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.5(s,1H),7.4(d,1H),7.2(d,1H),5.0-4.9(m,2H),4.5(s,2H),4.1(m,1H),3.90(m,1H),3.8(s,3H),3.5(s,3H),3.2(m,2H)。
實例82. 化合劫56之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.45 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。向反應混合物中添加CuI(9 mg，0.045 mmol)、L-脯胺酸(11 mg，0.091 mmol)及K3 PO4 (194 mg，0.9１ mmol)且在室溫下攪拌10 min。逐滴添加5-(3-溴丙基)-2-甲基吡啶(116 mg，0.54 mmol)且在90℃下加熱反應混合物12 h。在反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在減壓下蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，在藉由逆相層析(C-18，500 mm×50 mm，移動相A=於水中之0.05% TFA，B=於乙腈中之0.05% TFA，梯度：30 min內10% B至80% B，注入體積5 mL)純化後獲得呈TFA鹽形式之6-氯-2-甲基-9-(3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(35 mg)。1 H NMR(DMSO)：11.40(bs,1H),8.62(s,1H),8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.58(s,1H),7.45(d,1H),7.17(d,1H),4.64-4.79(m,2H),3.43-3.48(t,4H),3.18(s,3H),3.03-3.10(m,2H),2.71-2.79(m,2H),2.60(s,3H),2.10-2.25(m,2H)。
實例83. 化合劫59之製備
將氫化鈉(31 mg，1.3 mmol)溶解於THF中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於THF中之6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.045 mmol)且攪拌0.5 h。向反應混合物中逐滴添加2-(2-氟苯基)氧(94 mg，0.08 mmol)於THF中之溶液且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，蒸發THF且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由管柱層析純化粗化合物，得到所需化合物(20 mg)。將產物在HCl乙醇溶液中攪拌，得到2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(2-氟苯基)乙醇鹽酸鹽。1 H NMR(CD3 OD)：7.44-7.60(m,2H),7.20-7.28(dd,2H),7.14-7.22(m,3H),5.30(dd,2H),4.39-4.60(m,2H),4.1-4.3(m,2H),3.8-3.83(m,1H),3.42-3.54(m,2H),3.18(S,3H)。
實例84. 化合物60之製備
將氫化鈉(36 mg，1.5 mmol)溶解於THF中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於THF中之2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.05 mmol)且攪拌反應混合物0.5 h。將2-(2-氟苯基)氧元(103 mg，0.075 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，蒸發THF且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由管柱層析純化粗化合物，得到所需化合物(30 mg)，在HCl乙醇溶液中攪拌該所需化合物，得到2-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(2-氟苯基)乙醇鹽酸鹽。1 H NMR(CD3 OD)：7.55(m,1H),7.30(m,2H),7.25(d,1H),7.12(m,2H),7.05(d,1H),5.30(m,1H),4.40(d,2H),4.10(m,2H),3.10(s,3H),3.0(m,2H),2.80(m,2H),2.40(s,3H)。
實例85. 化合物61之製備
用己烷洗滌氫化鈉(120 mg，60%，3.0 mmol)以移除油狀物，在真空下乾燥且溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於N,N -二甲基甲醯胺中之2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，1.0 mmol)且攪拌0.5 h。將2-(4-氟苯基)-2-甲基氧(182 mg，1.2 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到所需化合物(72 mg)，在HCl乙醇溶液中攪拌該所需化合物，得到1-(2,6-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇鹽酸鹽。1 H NMR(CD3 OD)：7.44-7.57(m,1H),7.55-7.43(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.11-7.19(m,1H),6.83-7.03(m,3H),4.22-4.38(m,2H),4.10-4.18(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.10(s,3H),2.30-2.34(m,3H),1.62(d,1.5H),1.51(d,1.5H)。
實例86. 化合物62之製備
將氫化鈉(62 mg，2.58 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於N,N -二甲基甲醯胺中之6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.90 mmol)且攪拌0.5 h。將2-(4-氟苯基)-2-甲基氧(165 mg，2.7 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，蒸發N,N -二甲基甲醯胺且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到呈游離鹼形式之所需化合物(35 mg)，在HCl乙醇溶液中攪拌該所需化合物，得到1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇鹽酸鹽。1 H NMR(CD3 OD)：7.36-7.52(m,3H),7.14-7.22(m,1H),6.84-7.07(m,3H),4.42-4.52(d,1H),4.20-4.37(m,3H),4.04-4.10(d,1H),3.76-3.84(m,1H),3.40-3.58(m,2H),3.10(s,3H),1.62(s,1.5H),1.57(s,1.5H)。
實例87. 化合物58之製備
將氫化鈉(26 mg,1.1 mmol)溶解於THF中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於THF中之6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.45 mmol)且攪拌0.5 h。將2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(88 mg，0.54 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，蒸發THF且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈游離鹼形式之所需化合物(75 mg)。將游離鹼與HCl乙醇溶液一起攪拌，得到2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮之鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO)：10.98(bs,1H),7.58(s,1H),7.44(d,1H),7.15(d,1H),5.05-5.23(m,2H),4.51-4.63(m,1H),4.18-4.27(m,1H),3.63-3.73(m,2H),3.50-3.60(m,4H),3.00-3.07(m,2H),2.97(s,3H),1.60-1.69(m,4H),1.40-1.45(m,2H)。
實例88. 化合物83之製備
用己烷洗滌氫化鈉(0.040 g，60%，1.0 mmol)以移除油狀物，在真空下乾燥且溶解於THF中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於THF中之6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.1 g，0.40 mmol)且攪拌0.5 h。將2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(0.078 g，0.48 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，用乙酸乙酯及鹽水萃取，且藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈游離鹼形式之所需化合物(50 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.42(s,1H),7.10-7.01(m,2H),4.81(d,1H),4.61(d,1H),3.61-3.38(m,4H),3.28-3.18(m,1H),2.99-2.83(m,2H),2.48(s,3H),1.80-1.48(m,10H),1.08(t,3H)。
實例89. 化合物82之製備
用己烷洗滌氫化鈉(0.043 g，60%，1.0 mmol)以移除油狀物，在真空下乾燥且溶解於THF中。在0℃下向NaH溶液中逐滴添加於THF中之6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.1 g，0.43 mmol)且攪拌0.5 h。將2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(0.083 g，0.51 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成後，用冰水中止反應混合物，用乙酸乙酯及鹽水萃取，且藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈游離鹼形式之所需化合物(40 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.42(s,1H),7.18(d,1H),7.06(d,1H),4.82(d,1H),4.62(d,1H),3.9-3.82(m,1H),3.6-3.4(m,2H),3.3-3.2(m,1H),3.0-2.8(m,2H),2.7-2.6(m,1H),2.58(s,3H),1.75-1.50(m,4H),1.4(d,3H),1.3-1.2(m,4H)。
實例90. 化合物77之製備
將四丁基溴化銨(13 mg，0.04 mmol)溶解於50%氫氧化鈉水溶液(6 ml)中，且在室溫下攪拌10 min。添加6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.8 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著添加2-甲烷磺酸(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(200 mg，0.97 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到呈游離鹼形式之標題化合物(30 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：8.20-7.80(m,2H),7.50(s,1H),7.23(s,1H),7.20-7.00(m,2H),4.45-4.38(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.30-2.80(m,8H),2.50(s,3H),2.23(s,3H),1.39-1.25(m,1H),1.20-1.00(m,3H)。
實例91. 化合物78之製備
將四丁基溴化銨(6 mg，0.02 mmol)溶解於50%氫氧化鈉水溶液(5 ml)中，在室溫下攪拌10 min。添加6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.4 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著添加甲烷磺酸4-氟苯乙酯(105 mg，0.48 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到呈游離鹼形式之標題化合物(57 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：7.50(s,1H),7.22(d,1H),7.18(d,1H),7.00-6.90(m,4H),4.40-4.30(m,1H),4.19-4.00(m,1H),3.20-3.02(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.87-2.80(m,2H),2.50-2.41(m,1H),2.22(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.05(t,3H)。
實例92. 化合物80之製備
將四丁基溴化銨(6 mg，0.02 mmol)溶解於50%氫氧化鈉水溶液(6 ml)中且在室溫下攪拌10 min。添加6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.4 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著添加甲烷磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(110 mg，0.51 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到呈游離鹼形式之標題化合物(40 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：8.14(s,1H),7.15(s,1H),7.20(d,1H),7.15-7.06(m,2H),7.00(d,1H),4.36-4.28(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.40-3.38(q,1H),3.38-3.22(m,2H),3.17-3.00(m,2H),2.97-2.77(m,2H),2.48(s,3H),2.24(s,3H),1.36(d,3H)。
實例93. 化合劫86之製備
將四丁基溴化銨(6.5 mg，0.02 mmol)溶解於50%氫氧化鈉水溶液(5 ml)中且在室溫下攪拌10 min。添加6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.403 mmol)且在室溫下攪拌10 min，接著添加2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(84 mg，0.48 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進展。使反應混合物冷卻至室溫；用乙酸乙酯萃取；將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到呈游離鹼形式之標題化合物(50 mg)。1 H NMR(CDCl3 )：8.28(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28-7.10(m,3H),4.48-4.38(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.17-3.00(m,2H),2.86-2.56(m,3H),2.47-2.40(m,1H),2.10(s,3H),1.70-1.50(m,2H),1.02(t,3H)。
實例94. 化合物52之製備
將於THF(10 mL)中之2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(0.3 g，2.9 mmol)添加至氫氧化鈉(0.177 g，2.9 mmol)於水(3 mL)中之溶液中且在75℃下加熱1 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，移除溶劑；向殘餘物中添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌水層。將水層pH值調整至2-3，且用乙酸乙酯洗滌水層。蒸發水層，用甲醇萃取殘餘物，過濾，在減壓下濃縮濾液，得到2-(6-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸(175 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.50(s,1H)7.30(d,1H),7.10(d,1H),5.1(d,1H),5.0(d,1H),4.4(s,2H),4.2(m,1H),4.0(m,1H),3.4(s,3H),3.2(m,2H)。
實例95. 化合物53之製備
將於THF(10 mL)中之2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(0.35 g，1.2 mmol)添加至氫氧化鈉(0.146 g，3.6 mmol)於水(3 mL)中之溶液中且在75℃下加熱1 h。藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，移除溶劑；向殘餘物中添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌水層。將水層pH值調整至2-3，且用乙酸乙酯洗滌水層。蒸發水層，用甲醇萃取殘餘物，過濾，在減壓下濃縮濾液，得到2-(1,2,3,4-四氫-2,6-二甲基吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸(65 mg)。1 H NMR(CD3 OD)：7.30(s,1H)7.20(d,1H),7.0(d,1H),5.1(d,1H),4.8(d,1H),4.18(m,1H),4.0(s,2H),3.81(m,1H),3.42(s,3H),3.15(bs,2H),2.4(s,3H)。
實例96. 化合物114之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(69 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.031 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得28 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.95(s,1H),7.62(m,3H),7.30(d,1H),7.20(m,2H),4.30(m,2H),3.40(m,2H),3.0(m,2H),2.82(s,3H),1.90(s,3H)。
實例97. 化合劫112之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(89 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.035 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.862 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.431 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得19 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CD3 OD)草酸鹽7.60(t,2H),7.42(m,1H),7.38(m,1H),7.22(m,2H),7.10(s,1H),4.60(m,1H),3.80(m,2H),3.60(m,1H),3.20(m,1H),3.05(s,3H),2.10(m,2H),1.90(s,3H),1.10(t,3H)。
實例98. 化合物111之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(84 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.035 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.862 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.431 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得43 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CD3 OD)草酸鹽7.62(m,1H),7.60(s,1H),7.50(m,1H),7.36(m,1H),7.22(m,2H),7.05(s,1H),4.80(m,2H),3.60(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),1.90(s,3H),1.60(d,3H)。
實例99. 化合物121之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(68 mg，0.34 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.034 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.068 mmol)、K3 PO4 (145 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(100 mg，0.408 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得35 mg 9-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.58(d,1H),7.42(d,1H),7.30(s,1H),7.20(t,1H),7.10(m,2H),6.98(d,1H),4.20(m,2H),3.90(s,3H),3.60(m,2H),2.95(m,2H),2.80(s,3H),2.40(s,3H),1.85(s,3H)。
實例100. 化合物122之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(75 mg，0.34 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.034 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.068 mmol)、K3 PO4 (145 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(100 mg，0.408 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得40 mg 6-氯-9-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(m,2H),7.42(d,1H),7.25(d,2H),7.18(t,1H),7.10(s,1H),4.10(m,2H),3.90(s,3H),3.50(m,2H),2.95(m,2H),2.78(s,3H),1.82(s,3H)。
實例101. 化合物129之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(248 mg，1.00 mmol)溶解於甲苯(4 mL)中且添加K2 CO3 (276 mg，0.2 mmol)、CusO4 ．5H2 O(249 mg，0.01 mmol)及1,10-啡啉(36 mg，0.2 mmol)。攪拌反應混合物10 min且添加1-(溴乙炔基)-4-氟苯(220 mg，1.1 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液。用氮淨化反應混合物且在80-85℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(100-200目)使用0-25%乙酸乙酯-己烷作為溶離劑純化殘餘物。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.62(m,4H),7.30(m,3H),4.10(m,2H),3.12(m,2H),2.85(m,1H),2.60(s,3H),2.0(m,2H),1.10(t,3H)。
實例102. 化合物109之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(72 mg，0.359 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加Cul(8 mg，0.035 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.862 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.431 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得74 mg 9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.80(m,1H),7.50(m,2H),7.30(s,lH),7.20(s,1H),7.15(d,1H),7.0(d,lH),4.22(m,2H),3.40(m,2H),2.90(m,2H),2.82(s,3H),2.40(s,3H),1.90(s,3H)。
實例103. 化合物110之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(79 mg，0.35 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.035 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.862 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.431 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得60 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.80(m,1H),7.60(s,1H),7.50(m,2H),7.25(d,1H),7.15(s,2H),4.10(m,2H),3.30(m,2H),2.95(m,2H),2.78(s,3H),1.82(s,3H)。
實例104. 化合物116之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(78 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.031 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得36 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.95(s,1H),7.76(d,1H),7.65(m,2H),7.30(s,1H),7.20(m,2H),3.40(m,3H),2.90(m,4H),2.70(s,3H),1.90(s,3H),0.9(t,3H)。
實例105. 化合物115之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(74 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.031 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得48 mg 6-氯-9-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽8.0(d,1H),7.76(d,1H),7.65(m,2H),7.25(m,2H),7.18(d,1H),4.50(m,1H),3.60(m,2H),2.90(m,2H),2.75(s,3H),1.90(s,3H),1.40(d,3H)。
實例106. 化合劫128之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(248 mg，1.00 mmol)溶解於甲苯(4 mL)中且向其中添加K2 CO3 (276 mg，0.2 mmol)、CuSO4 ．5H2 O(249 mg，0.01 mmol)及1,10-啡啉(36 mg，0.2 mmol)。攪拌反應混合物10 min且添加1-(溴乙炔基)-4-氟苯(220 mg，1.1 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液。用氮淨化反應混合物且在80-85℃下加熱12 h。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠層析(100-200目)使用0-3%甲醇：DCM作為溶離劑、接著進行逆相層析來純化殘餘物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.50(m,4H),7.35(d,1H),7.10(m,2H),4.60(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.10(m,1H),3.0(s,3H),2.95(m,1H),1.90(d,3H)。
實例107. 化合物130之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之9-((4-氯苯基)乙炔基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(24 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.42(m,3H),7,36(m,3H),7.10(d,1H),3.70(s,2H),2.80(m,4H),2,60(s,3H),2,42(s,3H)。
實例108. 化合物132之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(220 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之6-氯-9-((4-氯苯基)乙炔基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(88 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.51-7.43(m,4H),7.39-7.36(d,1H),7.30-7.22(m,2H),4.05-3.97(q,1H),3.24-2.80(m,4H),2.60(s,3H),1.68-1.58(d,3H)。
實例109. 化合物155之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.45 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(23 mg，0.090 mmol)、1,10-啡啉(33 mg，0.18 mmol)、K3 PO4 (192 mg，0.90 mmol)及4-(溴乙炔基)-2-氟-1-甲氧基苯(113 mg，0.49 mmol)混合於甲苯(5 ml)中。用氮淨化反應混合物且在80℃下加熱16 h。藉由LCMS偵測產物。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得6-氯-9-((3-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(30 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.42(d,2H),7.25(m,3H),6.95(t,1H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),2.80(m,4H),2.56(s,3H)。
實例110. 化合物97之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(72 mg，0.362 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.0362 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.072 mmol)及K3 PO4 (154 mg，0.724 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(100 mg，0.434 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得85 mg 9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.48(d,1H),7.39(d,1H),7.29(s,1H),7.18-7.10(m,1H),7.09-7.0(m,2H),6.93(d,1H),6.86(s,1H),3.78-3.68(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.16-2.70(m,3H),2.64(s,3H),2.47(s,3H),1.99(s,3H)。
實例111. 化合物98之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(79 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.0362mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.072 mmol)及K3 PO4 (154 mg，0.724 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(100 mg，0.434 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得85 mg 6-氯-9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.53-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.18-7.03(m,2H),6.93(d,1H),6.84(s,1H),3.63-3.58(m,2H),3.32-3.26(m,1H),2.88(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.60(s,2H),1.99(s,3H)。
實例112. 化合劫99之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(42 mg，0.180 mmol)溶解於DMF(3 mL)中。向此溶液中添加CuI(3 mg，0.018 mmol)、L-脯胺酸(4 mg，0.036 mmol)、K3 PO4 (77 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(50 mg，0.217 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得17 mg 6-氯-9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.53-7.47(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.84(S,1H),3.83-3.75(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.54(s,3H),1.93(S,3H),1.73(d,3H),1.28(S,3H)。
實例113. 化合劫100之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(45 mg，0.180 mmol)溶解於DMF(3 mL)中。向此溶液中添加CuI(3 mg，0.018 mmol)、L-脯胺酸(4 mg，0.036 mmol)、K3 PO4 (77 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(50 mg，0.217 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得18 mg 6-氯-9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.53-7.40(m,4H),7.19-7.10(m,2H),7.03(d,1H),6.85(s,1H),3.55-3.48(m,1H),3.35-3.20(m,2H),3.10-2.83(m,2H),2.60(s,3H),1.93(s,3H),1.88-1.75(m,2H),1.03(t,3H)。
實例114. 化合物108之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(150 mg，0.604 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。向此溶液中添加CuI(11 mg，0.06 mmol)、L-脯胺酸(14 mg，0.12 mmol)、K3 PO4 (257 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加3-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(143 mg，0.725 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得70 mg標題化合物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.62(d,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),7.22(m,2H),4.70(m,1H),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.05(s,3H),2.18(m,2H),2.05(s,3H),1.10(t,3H)。
實例115. 化合物113之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(63 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.032 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得45 mg 9-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.82(d,1H),7.58(d,2H),7.36(d,1H),7.15(m,2H),7.0(s,1H),4.65(m,1H),4.40(m,1H),3.85(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.42(s,3H),2.0(s,3H)。
實例116. 化合物106之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.9 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(17 mg，0.09 mmol)、L-脯胺酸(20 mg，0.18 mmol)、K3 PO4 (387 mg，1.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加3-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(215 mg，1.09 mmol)。在90℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得180 mg標題化合物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽9.10(m,1H),8.80(m,1H),8.50(d,1H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.30(m,3H),4.60(m,2H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,3H),2.05(s,3H)。
實例117. 化合物107之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100 mg，0.42 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.04 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.08mmol)、K3 PO4 (182 mg，0.85 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加3-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(101 mg，0.51 mmol)。在90℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得80 mg標題化合物。MSm/z 觀測值352(M+1)。
實例118. 化合物117之製備
將2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(73 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(7 mg，0.036 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.073 mmol)、K3 PO4 (156 mg，0.734 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲氧基苯(100 mg，0.44 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得22 mg 9-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(d,2H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),7.0(m,4H),4.20(m,2H),3.80(s,3H),3.40(m,2H),2.95(m,2H),2.82(s,3H),2.40(s,3H),1.82(s,3H)。
實例119. 化合劫118之製備
將6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(80 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(7 mg，0.036 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.073 mmol)、K3 PO4 (156 mg，0.734 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲氧基苯(100 mg，0.44 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得67 mg 6-氯-9-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(m,3H),7.25(d,1H),7.18(d,1H),7.0(m,3H),4.20(m,2H),3.80(s,3H),3.38(m,2H),2.95(m,2H),2.80(s,3H),1.82(s,3H)。
實例120. 化合劫119之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(85 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(7 mg，0.036 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.073 mmol)、K3 PO4 (156 mg，0.734 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲氧基苯(100 mg，0.44 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得18 mg 6-氯-9-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(m,3H),7.18(s,2H),7.05(s,1H),7.0(d,2H),3.80(s,3H),3.50(m,2H),2.85(m,4H),2.70(m,2H),1.80(s,3H),1.20(d,3H)。
實例121. 化合物120之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(91 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(7 mg，0.036 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.073 mmol)、K3 PO4 (156 mg，0.734 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲氧基苯(100 mg，0.44 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得12 mg 6-氯-1-乙基-9-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(m,3H),7.18(s,2H),7.05(s,1H),7.0(d,2H),3.80(s,3H),3.70(m,1H),2.90(m,4H),2.70(m,3H),1.80(m,5H),0.95(t,3H)。
實例122 . 化合物123之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(80 mg，0.34 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.034 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.068 mmol)、K3 PO4 (145 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(100 mg，0.40 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得17 mg 6-氯-9-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.65(d,2H),7.47(dd,1H),7.25(d,2H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),3.90(s,3H),3.40(m,3H),2.96(m,2H),2.80(s,3H),1.80(s,3H),1.50(d,3H)。
實例123. 化合物124之製備
將6-氯-1-乙基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(84 mg，0.34 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.034 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.068 mmol)、K3 PO4 (145 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(100 mg，0.408 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 sO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得21 mg 6-氯-1-乙基-9-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.60(d,1H),7.42(m,2H),7.20(m,3H),7.0(s,1H),4.60(m,1H),3.90(s,3H),3.8(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.05(s,3H),2.10(m,2H),1.90(s,3H),1.10(t,3H)。
實例124. 化合物159之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(228 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(249 mg，1 mmol)、1,10-啡啉(36 mg，0.2 mmol)、K2 CO3 (276 mg，0.2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氟苯化合物(220 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80-85℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以5% MeOH/DCM作為溶離劑溶離、接著進行逆相層析來純化殘餘物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.80(d,1H),7.40(d,1H),7.30(m,3H),7.05(m,2H),5.0(m,1H),4.50(m,2H),3.80(m,1H),3.55(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.42(s,3H),1.80(q,2H),1.18(t,3H)。
實例125. 化合劫160之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(42 mg，0.180 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。向此溶液中添加CuI(3 mg，.0180 mmol)、L-脯胺酸(4 mg，0.036 mmol)、K3 PO4 (77 mg，0.360 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(50 mg，0.217 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得20 mg 9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼-7.5(d,2H),7.4(d,2H),7.33(s,1H),7.02(s,2H),6.85(s,1H),3.40-3.24(m,1H),3.14-2.90(m,1H),2.82-2.7(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.43(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.93(s,3H),1.90-1.72(m,1H),1.30(s,3H),1.1-0.98(m,3H)。
實例126. 化合物161之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(39 mg，0.180 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。向此溶液中添加CuI(3 mg，.0180 mmol)、L-脯胺酸(4 mg，0.036 mmol)、K3 PO4 (77 mg，0.360 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(50 mg，0.217 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得25 mg 9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼-7.48(d,2H),7.4(d,2H),7.32(s,1H),7.04(s,2H),6.87(s,1H),4.03-3.94(m,1H),3.4-3.3(m,1H),3.18-3.08(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.48(s,3H),1.95(s,3H),1.33-1.20(m,6H)。
實例127. 化合物162之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(228 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 Mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之9-((4-氯苯基)乙炔基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(30 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.50-7.40(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.28(s,1H),7.20-7.15(d,1H),5.25-5.20(t,1H),3.06(s,3H),3.02(s,3H),2.98-2.88(m,2H),2.80-2.60(m,2H),1.20-1.18(m,2H),1.10-1.07(t,3H)。
實例128. 化合製163之製備
將2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(276 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之9-((4-氯苯基)乙炔基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(90 mg)。將產物溶解於50%TFA水溶液：乙腈(1：1)中且在50℃下攪拌，獲得呈TFA鹽形式之標題化合物(灰白色固體)。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.65(d,1H),7.45-7.3(m,4H),7.2(m,3H),7.05(m,2H),6.7(d,2H),6.25(s,1H),4.25(d,1H),4.15(d,1H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),2.9(bs,3),2.4(s,3H)。
實例129. 化合物164之製備
將2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(99 mg，0.362 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.0362 mmol)、L-脯胺酸(8 mg，0.072 mmol)、K3 PO4 (154 mg，0.724 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(100 mg，0.434 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得35 mg 9-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽-7.42(s,1H),7.25-7.2(m,5H),7.2-7.16(m,2H),7.10-7.0(m,3H),6.96(d,1H),6.2(s,1H),4.45(bs,1H),3.22-3.28(m,1H),3.17-3.08(m,4H),2.9-2.8(m,1H),2.5(s,3H),2.45-2.4(m,4H)。
實例130. 化合物165之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(213 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.25-7.00(m,4H),6.90(m,2H),6.70(s,1H),4.05(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.0(m,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.60(d,3H)。
實例131. 化合物166之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(213 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.40(m,3H),7.20(m,4H),6.70(s,1H),4.42(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.42(s,3H),1.90(s,3H),1.70(d,3H)。
實例132. 化合物167之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(213 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.40(s,1H),7.15(m,3H),6.95-6.80(m,3H),6.70(s,1H),4.10(m,1H),3.58(m,1H),3.40(m,1H),2.80(m,2H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.65(d,3H)。
實例133. 化合物168之製備
將6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(213 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.55(s,1H),7.38(m,2H),7.22-7.10(m,4H),6.70(s,1H),4.55(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.0(s,3H),1.78(d,3H)。
實例134. 化合物169之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(235 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2,4-二氯苯(318 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.38(s,1H),7.20(m,2H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),7.82(d,1H),6.70(s,1H),4.25(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),2.90(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.70(d,3H)。
實例135. 化合物170之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(235 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2,4-二氯苯(318 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.62(s,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),6.70(s,1H),4.60(m,1H),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.0(s,3H),2.42(s,3H),2.20(m,2H),1.90(s,3H),1.20(t,3H)。
實例136. 化合物171之製備
將6-氯-1-乙基-9-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(50 mg)溶解於乙腈及水(1：1，5 mL)中，接著添加TFA(0.1 mL)。在55℃下加熱反應混合物1 h。在減壓下蒸發溶劑且用10% KOH溶液鹼化殘餘物且以DCM萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(100-200目)使用0-1%甲醇：DCM作為溶離劑、接著進行逆相層析來純化殘餘物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.90(d,1H),7.50(s,1H),7.30(m,3H),7.05(t,2H),4.50(m,2H),4.10(m,1H),3.25(m,1H),2.90(m,2H),2.58(m,1H),2.42(s,3H),1.78(m,1H),1.60(m,1H),1.05(t,3H)。
實例137. 化合物172之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(214 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之9-((4-氯苯基)乙炔基)-1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(67 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.42(d,2H),7.38(d,2H),7.30(m,2H),7.10(d,1H),3.90(m,1H),3.20(m,1H),2.90(m,2H),2.62(m,1H),2.58(s,3H),2.42(s,3H),1.30(d,3H)。
實例138. 化合物173之製備
將9-((4-氯苯基)乙炔基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(50 mg)溶解於乙腈及水(1：1，5 mL)中，接著添加TFA(0.1 mL)。在55℃下加熱反應混合物1 h。在減壓下蒸發溶劑且用10% KOH溶液鹼化殘餘物且以DCM萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(100-200目)使用0-1%甲醇：DCM作為溶離劑、接著進行逆相層析來純化殘餘物。TFA鹽-第1批1 H NMR(CDCl3 )TFA鹽7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.30(s,1H),7.22(m,3H),5.0(m,1H),4.35(m,3H),3.90(m,1H),3.30(m,1H),3.15(m,1H),3.05(s,3H),2.95(m,1H),2.45(s,3H)。
實例139. 化合劫174之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(67 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.032 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析、接著進行逆相層析來純化粗產物，得到70 mg 9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR游離鹼(CDCl3 )：7.62(s,1H),7.48(d,1H),7.40(dd,1H),7.33(s,1H),7.08-7.0(m,2H),6.90(s,1H),3.83-3.78(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.73-2.68(m,1H),2.58(s,3H),2.45(s,3H),1.98(s,3H),1.38(d,3H)。
實例140. 化合物175之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(77 mg，0.359 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.0359 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.862 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.431 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到5 mg 9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.38(m,2H),7.20(m,2H),7.0(d,2H),6.80(s,1H),3.80(m,1H),3.20(m,1H),2.90(m,2H),2.70(m,1H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.90(s,3H),1.30(d,3H)。
實例141. 化合物176之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(82 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(6 mL)中。向此溶液中添加CuI(8 mg，0.036 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.086 mmol)、K3 PO4 (183 mg，0.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100 mg，0.43 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得25 mg(E)-9-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR(DMSO)草酸鹽7.80(m,1H),7.56(m,2H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),7.05(m,2H),3.80(m,3H),3.18(s,3H),3.0(m,2H),2.80(m,2H),2.40(s,3H),1.82(s,3H),0.95(t,3H)。
實例142. 化合物177之製備
將1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(72 mg，0.31 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(6 mg，0.032 mmol)、L-脯胺酸(7 mg，0.063 mmol)、K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100 mg，0.378 mmol)。在80℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，獲得70 mg 9-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。1 H NMR游離鹼(CDCl3 )：7.63(s,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),7.34(s,1H),7.05-7.0(m,2H),6.94(s,1H),3.44-3.38(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.68-2.6(m,1H),2.53(s,2H),2.46(s,3H),1.97(s,3H),1.75-1.65(m,2H),0.98(t,3H)。
實例143. 化合物178之製備
將1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(235 mg，1 mmol)溶解於DMF(5 mL)中。向此溶液中添加CuI(19 mg，0.1 mmol)、L-脯胺酸(23 mg，0.2 mmol)、K3 PO4 (424 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加1-(1-臭丙-1-烯-2-基)-2,4-二氯苯(318 mg，1.2 mmol)。在85℃下加熱反應混合物18 h。在減壓下蒸發溶劑；用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-5%MeOH：DCM作為溶離劑、接著進行逆相層析來純化粗產物。1 H NMR(CD3 OD)TFA鹽7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.42(d,1H),7.38(s,1H),4.25(d,1H),7.16(d,1H),6.70(s,1H),3.85(m,1H),3.60(m,2H),3.18(m,2H),3.05(s,3H),2.42(s,3H),1.90(s,3H),1.70(d,3H)。
實例144. 化合物184之製備
將2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(276 mg，1 mmol)與CuSO4 ．5H2 O(50 mg，0.2 mmol)、1,10-啡啉(72 mg，0.4 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237 mg，1.1 mmol)混合於甲苯(8-10 ml)中。用氮吹拂反應混合物且在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗矽藻土床。在減壓下濃縮經合併之有機層且藉由矽膠層析(100-200目)以於己烷中之60%-80%乙酸乙酯溶離純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之9-((4-氯苯基)乙炔基)-1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(90 mg)。1 H NMR(CDCl3 )游離鹼7.40-7.20(m,9H),7.16-7.12(d,1H),7.08-7.04(d,2H),4.73(s,lH),3.22-3.16(m,1H),3.0-2.80(m,3H),2.50(s,3H),2.45(s,3H)。
實例145. 化合物47、48、49、50、51、63、68、69、73、74、75、76、84、85、87、88、89、93、94、95、96、101、102、103、104、105、126、127、131、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、157、158、179、180、181、182及183之製備
使用適當起始物質根據一般方法1、3及4合成化合物63、74、75、76、84、85、87、88、89及158。使用適當起始物質根據一般方法8合成化合物50、51、68、69、73及179。使用適當起始物質根據一般方法9合成化合物47、48及49。使用適當起始物質根據一般方法16合成化合物93、94、95、96、101、102、103、104、105及180。使用適當起始物質根據一般方法17合成化合物126、127、131、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、157、181、182及183。
實例B1：本發明化合物結合組織胺受體之能力的測 定組織胺H1
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、2 mM MgCl2 、100 mM NaCl、250 mM蔗糖)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之人類重組組織胺H1受體(De Backer,M.D.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.197(3)：1601,1993)。在25℃下將本發明化合物與1.2 nM[3 H]吡拉明一起培育180分鐘。評估在1 μM吡拉明存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]吡拉明。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表3中。
組織胺H2
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50 mM磷酸鹽緩衝液中之在中國倉鼠卵巢(CHO)K1細胞中表現的人類重組組織胺H2受體(Ruat,M.,Proc.Natl.Acad.sci.UsA.87(5)：1658,1990)。在25℃下將本發明化合物與0.1 nM[125 I]胺基普坦替丁(Aminopotentidine)一起培育120分鐘。評估在3 μM硫替丁(Tiotidine)存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[125 I]胺基普坦替丁。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表3中。
組織胺H3
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、5 mM MgCl2 、0.04% BSA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組組織胺H3 受體(Yanai K等人，Jpn J Pharmacol.65(2)：107,1994；Zhu Y等人，Mol Pharmacol.59(3)：434,2001)。在25℃下將發明化合物與3 nM[3 H]R(-)-α-甲基組織胺一起培育90分鐘。評估在1 μMR(-)-α-甲基組織胺存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]R(-)-α-甲基組織胺。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
實例B2：本發明化合物結合咪唑啉I 2 受體之能力的測定 中樞咪唑啉I2
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0.5 mM EDTA)中之自Wistar大鼠大腦皮層獲得的大鼠中樞咪唑啉I2 受體(Brown,C.M.等人，Br.J.Pharmacol.99：803,1990)。在25℃下將本發明化合物與2 nM[3 H]咪唑克生(Idazoxan)一起培育30分鐘。評估在1 μM咪唑克生存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]咪唑克生。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。某些化合物展示抑制特異性結合達至少約80%。
實例B3：本發明化合物結合腎上腺素受體之能力的測定 腎上腺素α1A
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0.5 mM EDTA)中之自Wistar大鼠頜下腺獲得的大鼠腎上腺素α1A 受體(Michel,A.D.等人，Br.J.Pharmacol.98：883,1989)。在25℃下將本發明化合物與0.25 nM[3 H]哌唑嗪(Prozosin)一起培育60分鐘。評估在10 μM酚妥拉明(phentolamine)存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]哌唑嗪。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
腎上腺素α1B
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0、5 mM EDTA)中之自Wistar大鼠肝獲得的大鼠腎上腺素α1B 受體(Garcia-S'ainz,J.A.等人，Bioche m.Biophys.Res.Commun.186：760,1992；Michel A.D.等人，Br.J.Pharmacol.98：883,1989)。在25℃下將本發明化合物與0.25 nM[3 H]哌唑嗪一起培育60分鐘。評估在10 μM酚妥拉明存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]哌唑嗪。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
腎上腺素α1D
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中之在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現的人類重組腎上腺素α1D 受體(Kenny,B.A.等人，Br.J.Pharmacol.115(6)：981,1995)。在25℃下將本發明化合物與0.6 nM[3 H]哌唑嗪一起培育60分鐘。評估在10 μM酚妥拉明存在下之非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]哌唑嗪。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表4中。
腎上腺素α2A
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5 mM MgCl2 、2 mM EDTA)中之在昆蟲Sf9細胞中表現的人類重組腎上腺素α2A 受體(Uhlen S等人，J Pharmacol Exp Ther.271：1558,1994)。在25℃下將本發明化合物與1 nM[3 H]MK-912一起培育60分鐘。MK912為(2S-反式)-1,3,4,5',6,6',7,12b-八氫-1',3'-二甲基-螺[2H-苯并呋喃幷[2,3-a]喹嗪-2,4'(1'H)-嘧啶]-2'(3'H)-酮鹽酸鹽。評估在10 μM WB-4101(2-(2,6-二甲氧基苯氧基乙基)胺基甲基-1,4-苯并二噁烷鹽酸鹽)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]MK-912。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表4中。
腎上腺素α2B
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5 mM MgCl2 、1 mM EDTA、0.2% BSA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組腎上腺素α2B 受體(Uhlen S等人，Eur J Pharmacol.343(1)：93,1998)。在25℃下將本發明化合物與2.5 nM[3 H]蘿芙素(Rauwolscine)一起培育60分鐘。評估在10 μM哌唑嗪存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]蘿芙素。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表4中。
腎上腺素α2C
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5 mM MgCl2 、2 mM EDTA)中之在昆蟲Sf9細胞中表現的人類重組腎上腺素α2C 受體(Uhlen S等人，J Pharmacol Exp Ther.271：1558,1994)。在25℃下將本發明化合物與1 nM[3 H]MK-912一起培育60分鐘。評估在10 μM WB-4101存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]MK-912。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
實例B4：本發明化合劫結合多巴胺受體之能力的測定 多巴胺D2L
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、1.4 mM抗壞血酸、0.001% BSA、150 mM NaCl)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之人類重組多巴胺D2L 受體(Grandy,D.K.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86：9762,1989；Hayes,G.等人，Mol.Endocrinol.6：920,1992)。在25℃下將本發明化合物與0.16 nM[3 H]螺哌隆(Spiperone)一起培育120分鐘。評估在10 μM氟哌啶醇(Haloperidol)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]螺哌隆。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表4中。
實例B5：本發明化合物結合血清素受體之能力的測定 血清素(5-羥基色胺)5-HT1A
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1%抗壞血酸、0.5 mM EDTA、10 mM MgSO4 )中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT1A 受體(Martin GR及Humphrey PPA.Neuropharmacol.33：261,1994；May JA等人，J Pharmacol Exp Ther.306(1)：301,2003)。在25℃下將本發明化合物與1.5 nM[3 H]8-OH-DPAT一起培育60分鐘。評估在10 μM甲麥角林(Metergoline)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]8-OH-DPAT。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
血清素(5-羥基色胺)5-HT1B
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、154 mM NaCl、10 μM帕吉林(Pargyline)、30 μM異丙腎上腺素(Isoprenaline))中之來自Wistar大鼠大腦皮層的血清素(5-羥基色胺)5-HT1B 受體(Hoyer等人，Eur J Pharmaco.118：1,1985；Pazos等人，Eur J Pharmacol.106：531,1985)。在37℃下將本發明化合物與10 pM[125 I]氰基品多洛爾(Cyanopindolol)一起培育90分鐘。評估在10 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[125 I]氰基品多洛爾。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
血清素(5-羥基色胺)5-HT2A
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50 mM Tris-HC1緩衝液(pH 7.4)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT2A 受體(Bonhaus,D.W.等人，Br.J.Pharmacol.115：622,1995；Saucier,C.及Albert,P.R.,J.Neurochem.68：1998,1997)。在25℃下將本發明化合物與0.5 nM[3 H]酮色林(Ketanserin)一起培育60分鐘。評估在1 μM米安色林(Mianserin)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]酮色林。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表5中。
血清素(5-羥基色胺)5-HT2B
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、4 mM CaCl2 、0.1%抗壞血酸)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT2B 受體(Bonhaus,D.W.等人，Br.J.Pharmacol.115：622,1995)。在37℃下將本發明化合物與1.2 nM[3 H]麥角酸二乙基醯胺(Lysergic acid diethylamide)(LSD)一起培育60分鐘。評估在10 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]LSD。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。生物化學檢定結果可以對特異性結合之抑制百分比形式呈現。
血清素(5-羥基色胺)5-HT2C
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1%抗壞血酸、10 μM帕吉林)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT2C 受體(Wolf,W.A.及Schutz,J.S.,J.Neurochem.69：1449,1997)。在25℃下將本發明化合物與1 nM[3 H]美舒麥角(Mesulergine)一起培育60分鐘。評估在1 μM米安色林存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]美舒麥角。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表5中。
血清素(5-羥基色胺)5-HT3
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、1 mM EDTA、5 mM MgCl2 )中之在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT3 受體(Miller K等人，synapase.11：58,1992；Boess FG等人，Neuropharmacology.36：637,1997)。在25℃下將本發明化合物與0.69 nM[3 H]GR-65630一起培育60分鐘。評估在10 μM MDL-72222存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]GR-65630。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
血清素(5-羥基色胺)5-HT4
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)中之來自獲自Duncan Hartley之豚鼠紋狀體的血清素(5-羥基色胺)5-HT4 受體(Grossman CJ等人，Br J Pharmacol.109：618,1993)。在25℃下將本發明化合物與0.7 nM[3 H]GR-113808一起培育30分鐘。評估在30 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]GR-113808。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。
血清素(5-羥基色胺)5-HT5A
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、10 mM MgCl2 、0.5 mM EDTA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT5A 受體(Rees,S.等人，FEBS Lett.355：242,1994)。在37℃下將本發明化合物與1.7 nM[3 H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起培育60分鐘。評估在100 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]LSD。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。在此生物化學檢定中測試本發明之化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表5中。
血清素(5-羥基色胺)5-HT6
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、150 mM NaCl、2 mM抗壞血酸、0.001% BSA)中之在人類希拉細胞(HeLa cell)中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT6 受體(Monsma,F.J.Jr等人，Mol.Pharmacol.43：320,1993)。在37℃下將本發明化合物與1.5 nM[3 H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起培育120分鐘。評估在5 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]LSD。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表5中。
血清素(5-羥基色胺)5-HT7
為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改質Tris-HCl緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH7.4)、10 mM MgCl2 、0.5 mM EDTA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現的人類重組血清素(5-羥基色胺)5-HT7 受體(Roth,B.L、等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.268：1403,1994；Shen,Y等人，J.Biol.Chem.268：18200,1993)。在25℃下將本發明化合物與5.5 nM[3 H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起培育2小時。評估在10 μM血清素(5-HT)存在下的非特異性結合。將受體蛋白質過濾且洗滌，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[3 H]LSD。使用1% DMSO作為媒劑，篩檢1 μM或低於1 μM之化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表5中。
實例B6：本發明化合物之血清素(5-羥基色胺)5-HT 2A 促效/拮抗活性的測定
為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現的人類重組血清素5-HT2A 受體(Jerman JC,Brough SJ,Gager T,Wood M,Coldwell MC,Smart D及Middlemiss DN.Eur J Pharmacol,414：23-30,2001)。將細胞懸浮於DMEM緩衝液中，且分布在微量培養盤中。將與游離胞內Ca2+ 離子濃度成比例變化之細胞質鈣螢光指示劑於補充有20 mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝液中與丙磺舒(probenicid)混合，添加至各孔中且在37℃下與細胞一起平衡30 min，接著在22℃下平衡30 min。
為量測促效作用，將本發明之化合物、參考促效劑或HBSS緩衝液(基礎對照)添加至細胞中且使用微量培養盤讀取器量測螢光強度之變化。為進行經刺激之對照量測，將100 nM之5-HT添加至單獨檢定孔中。
結果表示為對100 nM 5-HT之對照反應的百分比。標準參考促效劑為5-HT，在各實驗中測試若干濃度之5-HT以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC50 值。
為量測拮抗作用，添加本發明之化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝液，接著添加3 nM 5-HT或HBSS緩衝液(基礎對照)，接著進行螢光量測。結果表示為對3 nM 5-HT之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為酮色林，在各實驗中測試若干濃度之酮色林以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其IC50 值。使用DMSO作為媒劑，篩檢3 μM或低於3 μM之化合物。
實例B7：本發明化合物之血清素(5-羥基色胺)5-HT 6 促效/拮抗活性的測定
為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，將人類重組5-HT6 受體轉染於CHO細胞中(Kohen,R.,Metcalf,M.A.,Khan,N.,Druck,T.,Huebner,K.,Lachowicz,J.E.,Meltzer,H.Y.,Sibley,D.R.,Roth,B.L.And Hamblin,M.W.Cloning,characterisation and chromosomal localization of a human 5-HT6 serotonin receptor,J.Neurochem.,66：47,1996)且藉由使用均相時差式螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence，HTRF)偵側方法量測本發明化合物對cAMP產生之作用來測定本發明化合物之活性。將細胞懸浮於補充有HEPES 20 mM(pH 7.4)及500 μM IBMX之HBSS緩衝液中，且接著分布在微量培養盤中，且在本發明化合物或參考促效劑或拮抗劑不存在(對照)或存在之情況下於37℃下培育45 min。
為進行促效測定、經刺激之對照量測，單獨檢定孔含有10 μM 5-HT。在培育之後，將細胞溶解且添加螢光受體(D2標記之cAMP)及螢光供體(經銪穴狀化合物標記之抗cAMP抗體)。在室溫下60 min後，使用微量培養盤讀取器量測lex=337 nm及lem=620及665 nm下的螢光轉移。藉由將在665 nm下量測之信號除以在620 nm下量測之信號(比率)來測定cAMP濃度。
結果表示為對10 μM 5-HT之對照反應的百分比。標準參考促效劑為5-HT，在各實驗中測試若干濃度之5-HT以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC50 值。
為進行拮抗測定，添加最終濃度為100 nM之參考促效劑5-HT。為進行基礎對照量測，單獨檢定孔不含5-HT。在37℃下培育45 min後，將細胞溶解且添加螢光受體(D2標記之cAMP)及螢光供體(經銪穴狀化合物標記之抗cAMP抗體)。
在室溫下60 min後，如上文所述量測螢光轉移。結果表示為對100 nM 5-HT之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為梅塞平(methiothepin)。
實例B8：化合物之多巴胺D2L拮抗活性之測定
為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中穩定表現的人類重組多巴胺D2L 受體(Senogles SE等人，J Biol Chem.265(8)：4507,1990)。將本發明化合物在經改質HEPES緩衝液(20 mM HEPES(pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、1 mM EDTA)中與膜(0.1 mg/ml)及10 mM GDP一起預先培育20分鐘且在30℃下添加閃爍親近檢定(SPA)珠粒，又歷時60分鐘。藉由0.3 nM[35 S]GTPγS啟始反應，又歷時15分鐘培育期。本發明之化合物使[35 S]GTPγS結合相對於1 mM多巴胺反應增加50%或50%以上(350%)指示可能的多巴胺D2L 受體促效活性。本發明之化合物抑制由10 μM多巴胺誘導之[35 S]GTPγS結合反應增加達50%或50%以上(350%)指示受體拮抗活性。使用0.4% DMSO作為媒劑，篩檢3 μM或低於3 μM之化合物。檢定結果呈現為特異性結合之反應百分比。
實例B9：本發明化合物之多巴胺D 2S 拮抗活性之測定
為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中穩定表現的人類重組多巴胺D2S 受體(Gilliland SL及Alper RH.Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology.361：498,2000)。將本發明化合物在經改質HEPES緩衝液(20 mM HEPES(pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、1 mM EDTA)中與膜(0.05 mg/ml)及3 μM GDP一起預先培育20分鐘且在30℃下添加閃爍親近檢定(SPA)珠粒，又歷時60分鐘。藉由0.3 nM[35 S]GTPγS啟始反應，又歷時30分鐘培育期。本發明之化合物使[35 S]GTPγS結合相對於100 μM多巴胺反應增加50%或50%以上(350%)指示可能的多巴胺D2S 受體促效活性。本發明之化合物抑制由3 μM多巴胺誘導之[35 S]GTPγS結合反應增加達50%或50%以上(350%)指示受體拮抗活性。使用0.4% DMSO作為媒劑，篩檢3 μM或低於3 μM之化合物。檢定結果呈現為特異性結合之反應百分比。
實例B10：組織胺H1功能檢定中本發明化合物之促效或拮抗活性之測定
為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現的人類重組組織胺H1 受體(Miller,T.R.,Witte,D.G.,Ireland,L.M.,Kang,C.H.,Roch,J.M.,Masters,J.N.,Esbenshade,T.A及Hancock,A.A.J.Biomol.Screen.,4：249-258,1999)。將細胞懸浮於DMEM緩衝液中，且接著分布在微量培養盤中。將與游離胞內Ca2+ 離子濃度成比例變化之細胞質鈣螢光指示劑於補充有20 mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝液中與丙磺舒混合，且接著添加至各孔中且在37℃下與細胞一起平衡30 min，且接著在22℃下平衡30 min。為量測促效作用，將本發明之化合物、參考促效劑或HBSS緩衝液(基礎對照)添加至細胞中且使用微量培養盤讀取器量測螢光強度之變化。為進行經刺激之對照量測，將10 μM組織胺添加至單獨檢定孔中。
結果表示為對10 μM組織胺之對照反應的百分比。標準參考促效劑為組織胺，在各實驗中測試若干濃度之組織胺以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC50 值。
為量測拮抗作用，添加本發明之化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝液，接著添加300 nM組織胺或HBSS緩衝液(基礎對照)，接著進行螢光量測。結果表示為對300 nM組織胺之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為酮色林，在各實驗中測試若干濃度之酮色林以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其IC50 值。使用DMSO作為媒劑，篩檢3 μM或低於3 μM之化合物。
實例B11：神經突外生長之增加 皮層神經元中之神經突外生長
測試化合物以測定其刺激皮層神經元之神經突外生長的能力。使用標準方法來分離皮層神經元。為分離初級大鼠皮層神經元，將來自妊娠17天之懷孕大鼠的胎腦製備於萊博維茨氏培養基(Leibovitz's medium)(L15；Gibco)中。將皮層剖離且移除腦膜。使用胰蛋白酶(Gibco)與DNAse I使皮層C分離。將該等細胞用移液管在具有10%胎牛血清(「FBS」)(Gibco)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Media，「DMEM」；Gibco)中搗磨30分鐘，且在室溫下以350×g離心10分鐘。將細胞懸浮於補充有2%B27(Gibco)及0.5 mM L-麩胺醯胺(Gibco)之神經基質培養基中。將細胞以聚L-離胺酸塗布之培養盤之每孔30,000個細胞維持在37℃下5% CO2 -95%空氣氛圍中。黏附後，將媒劑對照或不同濃度之本發明化合物添加至培養基中。BDNF(50 ng/mL)用作神經突生長之陽性對照。處理後，將培養物在磷酸鹽緩衝生理食鹽水(「PBS」；Gibco)中洗滌且在於PBS中之2.5%戊二醛中固定。在生長3天後固定細胞。用相機拍攝每一條件具有神經突之細胞的若干照片(約80張)。藉由使用來自Image-Pro Plus(France)之軟體分析該等照片來進行長度量測。結果表示為平均值(S.e.m.)。使用單因子變異數分析(ANOVA)執行資料之統計分析。
大鼠混合型皮層培養物中之神經突外生長
自E18 Wistar大鼠胚胎製備皮層混合型培養物。剖離皮層且將組織切成小塊。藉由用DNase及木瓜蛋白酶培育15 min使細胞分離。藉由離心(1500 rpm，5 min)收集細胞。將組織用移液管搗磨且使用微島(micro-islet)方案(25 μl培養基中20,000個細胞)將細胞塗鋪於經聚L-離胺酸塗布之48孔上補充有2 mM麩醯胺酸、0.1 μg/ml建它黴素(gentamicin)、10%熱滅活胎牛血清(FBS-HI)及10%熱滅活馬血清(HS-HI)之MEM中。在細胞附著於孔後，向孔中添加250 μl培養基。在塗鋪後4小時，將培養基換成含有0.5 nM、5 nM及50 nM濃度之測試化合物的新鮮培養基(具有補充物及5% HS-HI之MEM)。使用BDNF(50 ng/ml、100 ng/ml及/或150 ng/ml)及/或NGF(50 ng/ml及/或100 ng/ml)作為陽性對照。在活體外2天後，自培養盤收集細胞之經調節之培養基，接著固定細胞。將培養基樣品在13,000 rpm下離心3 min以除去細胞碎片。將樣品儲存在-20℃下，用於隨後分析。將細胞經甲醛固定且加工用於免疫細胞化學。使用製造商(Promega，BDNF Emax免疫檢定系統，目錄號：G7610)說明用BDNF ELISA測定經調節之培養基中的BDNF含量。
將培養物用於0.01 M PBS中之4%甲醛固定30 min且用PBS洗滌一次。首先將經固定細胞滲透處理且藉由用於PBS中含有1%牛血清白蛋白及0.3% Triton X-100之阻斷緩衝液培育30 min來阻斷非特異性結合。使用兔抗MAP-2(在阻斷緩衝液中稀釋1：1000，AB5622，Chemicon)作為初級抗體。在+4℃下將細胞用初級抗體培育48 h，以PBS洗滌且在室溫下用與Alexa Fluor568接合之二級抗體山羊抗兔IgG(1：200，A11036，Molecular Probes)培育2 h。藉由裝備有合適過濾器裝置的螢光顯微鏡觀測免疫陽性細胞，且藉由高解析度影像捕獲進行記錄。對每域(每孔4個域)之細胞數目進行計數且使用Image Pro Plus軟體量化神經突外生長。
所用每一化合物濃度之孔數目為6(n=6)。所有資料以平均值±標準偏差(SD)或平均值之標準誤差(SEM)形式呈現，且在p<0.05層面之差異視為在統計上顯著。使用StatsDirect統計軟體執行統計分析。藉由使用單因子ANOVA，接著進行丹耐特氏測試(Dunnet's test)來分析組平均值之間的差異(與經媒劑處理之組比較)。
實例B12：使用活體內模型來評估化合物在經莨菪鹼處理之大鼠中增強認知、學習及記憶的能力
使用由Ennaceur及Delacour在大鼠中發展之雙試驗物體識別模式作為事件/短時記憶之模型。Ennaceur,A.及Delacour,J.(1988),Behav.Brain Res. 31：47-59。該模式係基於齧齒動物之自發探尋活動且並不涉及規則學習或強化。該新穎物體識別模式對老化及膽鹼能功能障礙之影響敏感。參見例如Scali,C.等人，(1994),Neurosci.Letts. 170：117-120；及Bartolini,L.等人，(1996),Biochem.Behav. 53：277-283。
自例如Centre d'Elevage(Rue Janvier,B.P.55,Le Genest-Saint-Isle 53940,France)獲得年齡在六至七週之間、重量在220-300公克之間的雄性Sprague-Dawley大鼠。將該等動物以2至4個為一組在以下標準條件下圈養於聚丙烯籠(占地面積為1032 cm2 )中：在室溫(22±2℃)下，在12小時亮/12小時暗週期下，無限制提供食物及水。使動物適應環境條件至少5天，接著開始實驗，且在其尾巴上用不能消除之標記編號。
實驗場地為漆為深藍色之方形木盒(60 cm×60 cm×40 cm)，其中在透明譜萊玻璃(plexiglass)底部下方具有15 cm×15 cm之黑色方格。在各試驗之間用水清潔該場地及置於該場地內之物體，以消除大鼠留下之任何氣味痕跡。將場地置於僅由鹵素燈照明之暗室中，該鹵素燈朝向天花板以在該盒中產生約60 lux之均一微光。在測試前一天，在兩個物體存在下使動物自由探索實驗場地3分鐘(適應)。在測試前至少30分鐘，將待測試之動物置放於實驗室中。
新穎物體識別測試包含兩個相隔120分鐘或24小時之時間間隔的試驗。當使用諸如膽鹼能拮抗劑莨菪鹼之破壞記憶力之藥劑時，120分鐘之試驗間時間間隔為較佳。或者當研究自然遺忘對新穎物體識別任務之影響時，使用24小時試驗間時間間隔。在第一次或獲取試驗(T1 )期間，將大鼠置於已預先置放兩個相同物體之場地中。測定每一動物完成15秒物體探尋所需的時間，截止時間為4分鐘。認為探尋為指引鼻子在距離物體小於2公分(「cm」)處及/或接觸物體。在第二次或測試試驗(T2 )期間，用未知或新穎物體置換第一次試驗中呈現之物體中之一者，而第二個熟悉之物體留在原地。將大鼠放回場地中3分鐘，且測定對兩個物體之探尋。對T1 及T2 期間大鼠之運動活性(大鼠穿過在透明譜萊玻璃底部下方可見之網格線的次數)進行評分。在實驗結束時，藉由腹膜內給與過量戊巴比妥(pentobarbital)處死該等大鼠。
量測以下參數作為新穎物體識別任務之一部分：(1)在T1 期間完成15秒物體探尋所需的時間；(2)T1 期間之運動活性(交叉線之數目)；(3)在T2 期間主動探尋熟悉物體消耗之時間(T熱悉 )；(4)在T2 期間主動探尋新穎物體消耗之時間(T新穎 )；及(5)T2 期間之運動活性(交叉線之數目)。估算在T2 期間主動探尋新穎物體消耗之時間與在T2 期間主動探尋熟悉物體消耗之時間之間的差(△T新穎 -T熟悉 )。亦推導出各組中T新穎 -T熟悉 大於或等於5秒之動物的百分比；描述為良好學習者之百分比。
未達到最小物體探尋程度之動物排除在該研究之外，因為該等動物天生具有低程度之自發探尋。因此，該研究僅包括探尋物體歷時至少5秒(T新穎 +T熟悉 >5秒)之大鼠。
將動物隨機分配至14個組。如下向該等組之動物投與本發明之化合物及對照：使用純水或生理食鹽水作為媒劑，每天新鮮製備濃度為0.25 mg/ml之化合物溶液。於每天新鮮製備之生理食鹽水單一溶液(5 mL/kg)中同時投與用作陽性對照之多奈哌齊(Donepezil)及莨菪鹼。莨菪鹼係購自Sigma Chemical Co.(目錄號S-1875；St.Quentin Fallavier，France)，溶解於生理食鹽水中，達0.06 mg/mL之濃度。
在獲取試驗(T1 )之前40分鐘，腹膜內投與多奈哌齊或其媒劑及莨菪鹼。在獲取試驗(T1 )之前25分鐘，亦即投與莨菪鹼後5分鐘，藉由管飼法投與化合物或其媒劑。對於腹膜內投與之化合物而言投藥量為每公斤體重5 ml，且對於經口投與之化合物而言，投藥量為10 ml/kg。測定識別評分及良好學習者百分比。
實例B13：使用活體內模型測定化合物治療、頂防經PCP處理之動物之精神分裂症及/或延遲其發作及/或發展的能力
可使用精神分裂症之活體內模型來測定本文所述之化合物治療及/或預防精神分裂症及/或延遲其發作及/或發展的能力。
用於測試一或多種本文所述之化合物治療及/或預防精神分裂症及/或延遲其發作及/或發展之活性的一例示性模型採用苯環利定(PCP)，向動物(例如，非靈長類動物(大鼠)或靈長類動物(猴))投與PCP導致類似於在患精神分裂症之人類中所見之功能障礙的功能障礙。參見Jentsch等人，1997,Science 277：953-955及Piercey等人，1988,Life Sci.43(4)：375-385。標準實驗方案可用於此模型或其他動物模型中。一方案涉及PCP誘發之機能亢進。
使用來自合適供應商(例如，賈克森實驗室(Jackson Laboratories)(Bar Harbor,Maine))之雄性小鼠(各種品系，例如C57Bl/6J)。在小鼠6週齡時接收小鼠。在接收之後，對小鼠指定獨特鑑別號(尾巴經標記)且以每籠4隻小鼠成組圈養在OPTI小鼠通風籠中。在研究其餘部分期間，所有動物保持以四個一組圈養。在測試之前使所有小鼠適應群體空間，歷時至少兩週，且隨後在平均年齡為8週時測試。在適應期間，定期檢查小鼠，處理且稱重以確保足夠健康及適合性。將動物維持在12/12亮/暗週期。室溫維持在20℃與23℃之間，相對濕度維持在30%與70%之間。無限制提供食物及水，歷時研究持續時期。在各測試中，動物隨機指定至處理組。
開放場地(open filed，OF)測試評估運動行為，亦即量測基線下及對藥理學藥劑起反應之小鼠運動活性。開放場地腔室為由紅外光束(16×16×16)圍繞以量測水平及垂直活動的譜萊玻璃方形腔室(27.3×27.3×20.3 cm；Med Associates Inc.,st Albans,VT)。分析經組態以將開放場地劃分成中心及周邊區域，使得紅外光束允許量測該場地之中心及周邊中的活動。行進距離自小鼠移動時破壞之水平光束量測，而立起活動自破壞之垂直光束量測。
在測試之前，將小鼠(每一處理組10至12隻動物)帶到活動實驗室，歷時至少1 h適應實驗室環境。每次操作測試8隻動物。向小鼠投與媒劑(例如，10% DMSO或5% PEG200及1% Tween 80)、本發明之化合物、氯氮平(clozapine)(陽性對照，腹膜內1 mg/kg)且將小鼠置於OF腔室中30 min，接著對其注射水或PCP且放回OF腔室中60分鐘之時間。在各OF測試期結束時，澈底清洗OF腔室。
精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型
將所需劑量之測試化合物溶解於合適媒劑(例如，5% PEG200、1% Tween80)中且在PCP注射之前30 min經口投與。將氯氮平(Clozapine)(1 mg/kg)溶解於10% DMSO中且在PCP注射之前30 min腹膜內投與。將PCP(5 mg/kg)溶解於無菌可注射生理食鹽水溶液中且腹膜內投與。
藉由變異數分析(ANOVA)、接著適當時進行事後比較(post-hoc comparison)以及費歇爾檢驗(Fisher Test)來分析資料。量測在PCP注射之前測試之開始30 min期間的基線活性。量測在PCP注射之後60 min期間PCP誘發之活性。
自最終分析移除與平均值具有超過或低於2個標準偏差的統計離群值。若p<0.05，則認為影響顯著。比較經化合物處理之組與經媒劑及陽性對照氯氮平處理之組之間投與PCP後的總行進距離及總立起。
精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型
方案如上所述，其中例外為如下之處理組：所有注射均為10 ml/kg之劑量。將所需劑量之測試化合物溶解於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中且在PCP注射之前30 min經口投與。將氯氮平(0.5及1.0 mg/kg)溶解於10% DMSO中且在苯環利定(PCP)注射之前30 min腹膜內投與。將PCP(5.0 mg/kg)溶解於無菌可注射生理食鹽水中且腹膜內投與。測定總行進距離。
實例B14：使用活體內模型測定化合劫治療、頂防經安非他命(amphetamine)處理之動物之精神分裂症及/或延遲其發作及/或發展的能力
使用來自合適供應商(例如，賈克森實驗室(Jackson Laboratories),Bar Harbor,Maine)之雄性小鼠(各種品系，例如C57B1/6J)。通常在小鼠6週齡時接收小鼠。在測試之前使小鼠適應群體空間至少兩週。在適應期間，定期檢查小鼠、處理且稱重以確保足夠健康及適應性且維持12/12亮/暗週期。室溫維持在20℃與23℃之間，相對濕度維持在30%與70%之間。無限制提供食物及水，歷時研究持續時期。在各測試中，動物在處理組之間隨機指定。
使用開放場地測試(OF)來評估運動活性。開放場地腔室為由紅外光束源(16×16×16)圍繞的譜萊玻璃方形腔室(例如，27.3×27.3×20.3 cm；Med Associates Inc.,St Albans,VT)。外殼經組態以將開放場地分成中心及周邊區域，且光電管光束經設置以量測OF腔室之中心及周邊中的活性。由連續光束破壞來量測水平活性(行進距離)及垂直活性(立起)。
在測試當天，在開始處理之前，將動物帶至實驗室，適應至少1 h。向動物投與媒劑、氟哌啶醇(haloperidol)(陽性對照，腹膜內0.1 mg/kg)或測試化合物且將該等動物置於OF中。記錄向各動物投與客戶化合物(client compound)之時間。記錄基線活性歷時30 min，接著小鼠接收安非他命(4 mg/kg)或水且將其放回OF腔室中歷時60分鐘之時期。在各開放場地測試期結束時，澈底清洗OF腔室。通常各組中測試10至12隻小鼠。測試化合物劑量通常在0.01 mg/kg至60 mg/kg之範圍內。
藉由變異數分析(ANOVA)、接著適當時進行事後比較以及費歇爾檢驗來分析簣料。量測在安非他命注射之前測試之開始30 min期間的基線活性。量測在安非他命注射之後60 min期間的安非他命誘發之活性。自最終分析移除與平均值具有超過或低於2個標準偏差的統計離群值。若p<0.05，則認為影響顯著。比較經化合物處理之組與經媒劑及陽性對照氟哌啶醇處理之組之間投與安非他命後的總行進距離及總立起。
實例B15：使用活體內條件性回避反應(CAR)模型測定化合物治療、預防精神分裂症及/或延遲其發作及/或發展的能力
已知所有目前批准之抗精神病藥(典型及非典型)具有選擇性抑制大鼠之條件性回避反應(CAR)行為的能力。此證據使CAR成為評估新穎化合物之抗精神病活性的主要測試之一。
在電腦輔助之兩路主動回避裝置(穿梭箱)中訓練及測試大鼠(各種品系，2月齡)。此箱由兩個尺寸相同、由包含7 cm×7 cm之開口之不鏽鋼隔板隔開的隔室組成。各隔室安裝有由相隔1 cm之不鏽鋼桿製成的通電格形地面。將經訓練以避免足電擊之大鼠每天置放在穿梭箱中，歷時4分鐘適應時期，接著進行30次相隔在20與30秒之間隨機變化之試驗間時間間隔的試驗。各試驗由10秒刺激光(條件刺激，CS)、接著在大鼠定位之隔室中呈現之光的存在下進行10秒足電擊(無條件刺激，US)組成。若動物在足電擊傳遞之前離開隔室，則該反應視為回避反應。若大鼠在10秒光照期期間及在10秒電擊+光照期期間未改變隔室，則記錄逃避失敗。此測試需要動物每週訓練5天。在各訓練日當天，使大鼠經受一段30次試驗之訓練期。僅當大鼠在至少兩個連續訓練期達到至少80%之回避效能時，開始用測試化合物處理。以各種劑量及在各種預處理時間經口投與測試化合物(視特定藥物動力學性質而定)。
在逃避失敗增加或未增加之情況下具有抗精神病概況之化合物抑制條件性回避反應。使用Friedman雙因子/ANOVA藉由秩、接著威爾卡遜配對符號秩檢驗(Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test)執行統計分析，以測試與經媒劑對照處理之大鼠相比所投測試化合物之每一劑量。
評估多個濃度的本發明化合物結合上文詳述之受體的能力。檢定結果之實例展示於表6中。
全文中諸如公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
雖然出於清楚瞭解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述本發明，但對熟習此項技術者而言顯而易見，將實施某些微小變化及修改。因此，不應將描述及實例理解為限制本發明之範疇。

Claims (22)

  1. 一種式(F)化合物， 其中：R1 為甲基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、 硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-d) 一起形成羰基部分；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；R11 及R12 獨立地為H或C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、或與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-8 環烷基、經取代或未經取代之C3-8 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分、或一起形成一鍵，從而提供乙炔基部分；指示當R11 及R12 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基時存在E或z雙鍵構型；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Q為苯基或經取代之苯基。
  3. 如請求項1之化合物，其中(i)-(x)中之任一或多者適用：(i)q與m均為0；(ii)R11 為H；(iii)R12 為未經取代之烷基；(iv)R3a 與R3b 中之一者為甲基、乙基或苯基且另一者為H；(v)R3a 與R3b 均為H；(vi)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之烷基或鹵基；(vii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(viii)R2a 與R2b 均為H；(ix)R10a 與R10b 均為H；及(x)R11 與R12 一起形成一鍵，其限制條件為規定(iv)與(v)不組合，規定(ii)與(x)不組合，且(iii)與(x)不組合。
  4. 一種式(E-2)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至5之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中(i)-(viii)中之任一或多者適用：(i)q為0；(ii)R8c 與R8d 均為H且R8e 及R8f 獨立地為H、羥基或甲 基；(iii)R8c 與R8e 一起形成一鍵，且R8d 與R8f 一起形成一鍵；(iv)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者形成一鍵，且未成鍵之該R8c 或R8d 為H，且未成鍵之該R8e 或R8f 為H或甲基；(v)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；(vi)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(vii)R2a 與R2b 均為H；及(viii)R10a 與R10b 均為H；其限制條件為(ii)、(iii)及(iv)中僅一者適用。
  6. 一種式(E-3)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基； R3a 及R3b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；J為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 - C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基及胺基羰基胺基部分；且T為0至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中(i)-(vi)中之任一或多者適用：(i)q為0；(ii)m及q各自為1，且R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(iii)X9 為CR4 ，其中R4 為鹵基或烷基；(iv)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(v)R2a 與R2b 均為H；及(vi)R10a 與R10b 均為H；其限制條件為規定(i)與(ii)不組合。
  8. 一種式(E-4)化合物， 其中：R1 為甲基；R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 各自為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基或醯氧基；X9 為N或CR4 ；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種式(E-5)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、醯基胺基、苯基或醯氧基；X9 為CR4 ，其中R4 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中(i)-(vi)中之任一或多者適用：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；(ii)R3a 及R3b 獨立地為H或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8c 與R8d 一起形成羰基； (v)R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵，且未成鍵之該R8c 或R8d 為H，且未成鍵之該R8e 或R8f 為烷基；及(vi)Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；其限制條件為規定(iv)與(v)不組合。
  11. 一種式(E-6)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基；X7 、X8 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；X9 為N或CR4 ，其中R4 為鹵基或經取代或未經取代之 C1 -C8 烷基；m及q獨立地為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；Q包含經取代之苯基、未經取代之苯基、經取代之吡啶基或未經取代之吡啶基部分；或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中(i)-(ix)中之任一或多者適用：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基； (ii)R3a 及R3b 獨立地為H、苯基或未經取代之C1 -C8 烷基；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)m為1，且R8c 與R8d 一起形成羰基；(v)m為1，且R8c 與R8d 中之一者同R8e 與R8f 中之一者一起形成一鍵，且未成鍵之該R8c 或R8d 為H，且未成鍵之該R8e 或R8f 為烷基或H；(vi)m為1，且R8c 與R8e 一起形成一鍵，且R8d 與R8f 一起形成一鍵；(vii)q為0；(viii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；(ix)Q為經取代或未經取代之苯基或吡啶基部分；其限制條件為規定(iv)、(v)及(vi)不以任何方式組合。
  13. 一種式(E-7)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；R3a 及R3b 獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、環烷基、苯基、醯基胺基或醯氧基；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；q為0或1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代 之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基；Q為未經取代之環烷基、經取代之環烷基、未經取代之雜環基或經取代之雜環基部分；或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中(i)-(viii)中之任一或多者適用：(i)X9 為CR4 ，其中R4 為H、未經取代之C1 -C8 烷基或鹵基；(ii)R3a 及R3b 各自為H；(iii)R2a 、R2b 、R10a 及R10b 各自為H；(iv)R8e 與R8f 一起形成羰基；(v)R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自為H；(vi)q為0；(vii)X7 、X8 及X10 各自為CR4 ，其中R4 為H；且(viii)Q為經取代或未經取代之環戊基、環己基、哌啶基或哌嗪基部分；其限制條件為規定(iv)與(v)不組合。
  15. 一種式(E-8)化合物， 其中：R2a 及R2b 各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基或硝基；X7 、X8 、X9 及X10 各自獨立地為N或CR4 ；m為0或1；n為1；R4 各自獨立地為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C1 -C8 全鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C2 -C8 烯基、經取代或未經取代之C2 -C8 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C1 -C8 全鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基； R8c 、R8d 、R8e 及R8f 各自獨立地為H、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、與其所連接之碳及偕R8(a-f) 一起形成羰基部分、或與鄰R8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為當R8(a-f) 與鄰R8 一起形成一鍵時，該偕R8(a-f) 不為羥基；R10a 及R10b 各自獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或R10a 及R10b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分或羰基部分；Q為未經取代之胺基、經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基、醯基胺基、羧基、氰基或炔基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其係選自化合物1-47及49-184，或其醫藥學上可接受之鹽：
  17. 如請求項16之化合物，其中該化合物係選自化合物1-46，或其醫藥學上可接受之鹽：
  18. 如請求項16之化合物，其中該化合物係選自化合物47及49-158，或其醫藥學上可接受之鹽：
  19. 如請求項16之化合物，其中該化合物係選自化合物159-184，或其醫藥學上可接受之鹽：
  20. 一種醫藥組合物，其包含(a)如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及(b)醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症或神經元病症的藥物。
  22. 一種套組，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及用於治療認知病症、精神病、神經傳遞素介導之病症或神經元病症的用法說明書。
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