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DE3240511A1 - Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten

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Publication number
DE3240511A1
DE3240511A1 DE19823240511 DE3240511A DE3240511A1 DE 3240511 A1 DE3240511 A1 DE 3240511A1 DE 19823240511 DE19823240511 DE 19823240511 DE 3240511 A DE3240511 A DE 3240511A DE 3240511 A1 DE3240511 A1 DE 3240511A1
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DE
Germany
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alkyl
carboline
carbon atoms
azadiene
general formula
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Application number
DE19823240511
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Inventor
Helmut Dipl.-Chem. Dr. 1000 Berlin Biere
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

Verfahren zur Herstellung von ß-Carbolinderivaten
Die Erfindung· betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß-Carboliiiderivaten gemäß Patentanspruch.
Carbolinderivate, insbesondere substituierte ß-Carbolinderivate, haben in letzter Zeit hohes Interesse in der Arzneimittelforschung gefunden, da sie eine Fülle von therapeutisch nutzbaren Wirkungen über das Zentralnervensystem ausüben. Sie entfalten beispielsweise anticonvulsive, anxiolytische und muskelrelaxierende sowie sedierende Effekte.
Die Bedeutung, die dieser Stoffklasse beigemessen wird, spiegelt sich in der großen Zahl der Patentanmeldungen wieder, von denen beispielsweise genannt seien: DE-OS 30 15 8l6, DE-OS 30 23 567, DE-OS 30 48 318 und US-PS 3 202 667.
Der Substituent R in den Formeln I und II kann sich in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 bzw. 4, 5» 6 oder 7 des aromatischen Ringes befinden, wobei der Ring mit dem Substituenteri R mono- oder disubstituiert sein kann. R kann Wasserstoff, Halogen oder einen beliebigen organischen Rest bedeuten.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage. Als organische Reste kommen vorzugsweise in Frage: Alkyl-, Alkoxyalkyl-- und Alkoxygruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Methylendioxy-, Benzyloxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- und Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
BAD ORIGINAL
üie in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von ß-Carbolinen haben den Nachteil, daß sie über mehrere Stufen verlaufen und in den Ausbeuten nicht immer befriedigend sind
(R. A. Abratnov itch and J. D. Spenser, Advances in Heterocycl. Chemistry, Vol. 3, p. 79)·
Eine typische Carbolin-Synthese sei anhand des folgenden Formelschemas erläutert:
Fο rme1s c he ma
CVN\
CH.
CH,
COOEt
COOEt N-COCH,,
COOEt
β-Carbolin
Ausgehend vom Indol (1) wird mit Formaldehyd und sekundärem Amin Gramin bzw. eine Gramin analoge Verbindung (2) hergestellt, die durch Reaktion mit Acetamidomalonester unter Basenkatalyse in eine Tryptophan-Vorstufe (3) überführt wird.
Nach Abspaltung aller Schutzgruppen und Decarboxylierung entsteht racemisches Tryptophan (k) und nach Veresterung Tryptophanester (5)1 aus dem nach Acylierung der Aminogruppe und Cyclisierung unter den Bedingungen der Bischler-Napieralski-Reaktion ein 3.4-Dihydro-ßcarbolin (6a) und nach Pictet-Spengler ein Tetrahydroß-carbolin (6b) entsteht, die durch Dehydrierung in die Carboline (7) überführt werden.
Abgesehen von der Vielzahl der Synthesestufen mit den zwangsläufigen Zeit- und Ausbeuteverlusten sind besonders die Cyclisierungen nach Bischler-Napieralski sowie Pictet-Spengler trotz zahlreicher Verfahrensverbesserungen nur in geringer Ausbeute durchführbar, wobei empfindliche, teilhydrierte Zwischenprodukte entstehen, die Anlaß zu verschiedenen Nebenreaktionen geben können. Auch die Dehydrierungsreaktionen an den Di- und Tetrahydrocarbolinen laufen oft in geringer Ausbeute ab.
Aus diesem Grunde wäre es als ein verfahrenstechnisch besonders wichtiger Fortschritt anzusehen, wenn es gelänge, an ungesättigten Indolvorstufen, wie sie zum Beispiel Dehydrotryptophanderivate darstellen, eine Ringschlußreaktion durchzuführen, wobei eine einfache Herstellungsmethode für die benötigten Dehydrotryptophanderivate eine Voraussetzung wäre.
Ein weiterer wichtiger verfahrenstechnischer Fortschritt wäre dann gegeben, wenn es gelänge, diese Ringschlußreaktion an einem Dehydrotryptophanderivat in der Weise durchzuführen, daß anstelle eines 1.2-Dihydrocarbolinderxvats das aromatische Carbolinsystem entsteht·
Eine optimale Verfahrensvariante zur Bildung von Carbolinen würde voraussetzen, daß es gelänge, die obengenannten Forderungen und Ziele in einer Reaktionsführung zu vereinigen, mit dem Resultat, daß diese Reaktion auch noch regiospezifisch abläuft; das bedeutet, daß die hypothetische Reaktion zum Beispiel ausschließlich das gewünschte ß-Carbolin ohne Verunreinigung mit anderen Carbolinen liefert.
Es wurde nun gefunden, daß durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel II mit einem Azabutadien der allgemeinen Formel III gemäß Patentanspruch die gewünschten ß-Carboline der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute entstehen.
Überraschenderweise verläuft die Reaktion regiospezifisch zu den ß-Carbolinen. Nebenreaktionen, wie zum Beispiel Bildung von y-Carbolinen, werden nicht beobachtet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen zwischen 5O und 200 C1
vorzugsweise 75 bis 15O °G. Die Umsetzung wird zum Beispiel derart ausgeführt, daß das Indolderivat und das Azabutadien in organischen Säuren, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, oder im anorganischen Milieu, wie zum Beispiel
BAD ORIGINAL
-6- O
Phosphorsäure, Polyphosphorsaure oder Phosphoroxychlorid usvr. erhitzt werden. Es können auch inerte organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, Ethylacetat, Dioxan, Dirnethoxyethan, Acetonitril u.a. als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Zur Umsetzung können aber auch katalytische Mengen von Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure etc. in inerten Lösungsmitteln (wie oben) verwendet werden.
Die Umsetzung ist nach mehreren Stunden abgeschlossen. Der Verlauf der Reaktion kann zum Beispiel durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Wenn das Ausgangsmaterial nach etwa 3 bis 10 Stunden umgesetzt ist, wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die erhaltenen substituierten Carbolinderivate können nach bekannten chemischen Verfahren weiter substituiert bzw. die vorhandenen Substituenten weiter variiert werden, so daß mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Vielzahl von ß-Carbolinderivaten leicht zugänglich wird.
Die Herstellung der Azadiene der allgemeinen Formel III soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden:
1·) 3-Dime thylamino-2-(dime thylaminome thylenamino)-acrylsäure-ethylester (amHirti JI_V
a) gemäß W. Kantlehner et al., Liebigs Ann.Chem. I98O,
b) 3,1 g frisch destillierter Glycin-ethylester wird mit 17,7 g Dimethvlformamiddiethylacetal und 0,3 g Kalium-tert.butylat versetzt und zunächst bei 80 C (Badtemperatur), dann allmählich auf I60 C (Badtemperatur) erhitzt, wobei der entstehende Alkohol und andere leichtflüchtige Bestandteile abdestillieren. Nach 5 Stunden wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert, darin noch einmal am Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 3,6 g (5^ %)i Kp. 15O-I6O °C (bei 0,05 Torr.),
25 gaschromatographische Reinheit 97 %Ί n D Ii555°·
2« ) 3-Dirne thylamino-2-(dime thylaminome thylenaminocrotonsäure-ethylester (Azadien 2)
Eine Mischung von k,7 g N-(Dirnethylaminomethylen)-glycinethylester (W. Kantlehner et al., Liebigs Ann.Chem.1980» 3kk) , 8 g Dirnethylacetamiddimethylacetal und 0,k g Kalium-tert.butylat werden analog Ib) 8 Stunden erhitzt unter Abdestillieren des entstehenden Alkohols und anschließend fraktioniert destilliert.
3.) 2-Dirnethylamino-1-(dimethylaminomethylenamino)-ethenphosphonsäure-diethylester (Azadien 3)
Eine Mischung von 3»7 g Aminomethanphosphonsäurediethylester und 15 g des Aminalesters tert. Butoxy-N.N.N'.N'-tetramethylmethandiamin werden 6 Stunden auf ca. I60 C erhitzt. Nach fraktionierter Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei I6O-I65 C und 0,03 nun erhält man 4,2 g (69 %).
2 11
^-) N -(2-Dimethylamino-l-phenylvinyl)-N .N - dimethylformamidin (Azadien k)
nach W. Kantlehner et al., Liebigs Ann.Chem. I98O,
BAD ORIGINAL
Die folgenden Beispiele sollen das erf iiidungsgemaße Verfahren näher erläutern:
Beispiel 1
ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethy!ester
1,2 g Indol und 352 g 3-Ditnethylamino-2- (dimethylaminomethylenamino-acrylsäure-ethylester (Azadien i) werden unter Stickstoff in 17 ml Eisessig gelöst und solange unter Rückfluß erhitzt, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsindol mehr sichtbar ist (6 Stunden). Nach Abdestillieren des größten Teil des Lösungsmittels wird in Wasser gegossen und das Kristallisat abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril werden 1,^5 g (60 %) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 23^ C erhalten.
Beispiel 2
5-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus A-Methylindol und Azadien I^ die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 264 - 266 C (aus Toluol-Tetrahydrofuran) erhalten.
BAQ..ORIGINAL-
Beispiel 3
6-Methyl-ß-carbolin-j-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 5-Methylindol und Azadien JL^ die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 25^ - 256 C (aus Ethanol) erhalten.
Beispiel k
6-Fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 5-Flu.orindol und Azadien 1_ die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 293 - 29^ °C (aus Acetonitril) erhalten.
Beispiel 5
8-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 7-Methoxyindol und Azadien 1_ die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 273 - ""'' (aus ToIuo!-Tetrahydrofuran) erhalten.
Beispiel 6 6-Benzyloxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 5-Benzyloxyindol und Azadien die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 26l - 263 C (aus Ethanol-Tetrahydrofuran) erhalten.
Beispiel 7
5-Benzyloxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 't-Benzyloxyindol und Azadien die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 28l - 283 GC (aus Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 8
5-Ethoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus ^-Ethoxymethylindol und Azadien J1 die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
5-Ethoxymethyl-ß-carfaol·in-3-phosphonsäure-diethylester
Analog Beispiel 1 wird aus ^-Ethoxymethylindol und 2-Dime thylamino-1-(dime thylaminome thy1enamino)-e thenphosphonsäure-diethylester (Azadien _3_) die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 ß-Carbolin-3-phosphonsäure-diethylester
Analog Beispiel 1 wird aus Indol und Azadien J3_ die Titelverbindung erhalten.
BAD ORIGINAL
Beispiel 11
3-Phenyl-β-carbo1in
ο Analog Beispiel 1 wird aus Indol und N -(2-Dimethylamino-1-phenylvinyl)-N .N -dimethylformamidin (Azadien k) die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
^t-Me thyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
Analog Beispiel 1 wird aus Indol und 3-Dimethylarnino - 2- ( dime thylaminome thylenamino -crotonsäure ethylester (Azadien 2) die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13 5-Benzyloxy-ß-carboli,n-3-phosphonsäure-diethylester
Analog Beispiel 1 wird aus 4-Benzyloxyindol und Azadien 3. die Titelverbindung erhalten.
Beispiel Ik
ß-Carbolin-3-phosphonsäure-monoethylester
Analog Beispiel 10 wird in Gegenwart von katalytischen Mengen Schwefelsäure die Titelverbindung erhalten.
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. ifi*
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von ß-Carbolinderivaten der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin
    R Wasserstoff, ein oder zwei Halogenatome oder ein oder zwei beliebige, organische Reste in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung,
    1 k R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- und Alkylteil,
    R3 Phenyl, -COOAlkyl, -PO (Alkyl) , -SO Aryl, -SO Alkyl, Alkyl ' -> 2 '
    -SO N/ , _CN, -(ζ°-$ und-2 XAlkyl ^N-Jl
    ^ NAlkyl
    /)5" mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest
    BAD ORIGINAL
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indol der allgemeinen Formel II
    (II),
    worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Aza-butadien der allgemeinen Formel III
    (III),
    worm
    A und ß sowie A1 und B' jeweils für sich Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam unter Einschluß von N eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe bedeuten und
    1 3 1I
    R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung
    haben, in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 50-200 °C umsetzt.
    BAD ORIGINAL·
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