TWI441636B

TWI441636B - ５－胺基環甲基－唑啶－２－酮衍生物

Info

Publication number: TWI441636B
Application number: TW097149419A
Authority: TW
Inventors: Christian Hubschwerlen; Georg Rueedi; Jean-Philippe Surivet; Acklin Cornelia Zumbrunn
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2014-06-21
Also published as: TW200932230A; JP2011506593A; RU2492169C2; BRPI0820985A2; ES2380398T3; KR20100092965A; WO2009077989A1; AR069800A1; US20110003789A1; CA2706837A1; ATE546446T1; JP5323088B2; KR101578234B1; US9505750B2; AU2008337096B2; EP2245028A1; PL2245028T3; RU2010129113A; CN101903380B; MX2010006111A

Description

5-胺基環甲基- 唑啶-2-酮衍生物

本發明係關於新穎胺基環甲基-唑啶-2-酮衍生物、含其之醫藥抗菌組合物及此等化合物在製造用於治療感染(例如，細菌感染)之藥劑中的用途。此等化合物為適用抗微生物劑，其有效對抗多種尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)好氧及厭氧細菌及分枝桿菌(mycobacteria)之人類及獸醫學病原體。

抗生素之大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產生遺傳基抗性機制。現代醫學及社會經濟學行為藉由在(例如)人造關節中產生病原微生物之緩慢生長環境，且藉由在(例如)免疫受損之患者中支持長期宿主庫而使抗性發展之問題加劇。

在醫院環境中，增加數目之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、腸球菌屬(Enterococcus spp .)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )菌株(主要感染源)正變得具有多藥抗性且因此(若可能)難以治療：

-金黃色葡萄球菌對β-內醯胺、喹諾酮(quinolone)及目前甚至對萬古黴素(vancomycin)具有抗性；

-肺炎鏈球菌對盤尼西林(penicillin)或喹諾酮且甚至對新穎大環內酯具有抗性；

-腸球菌具有喹諾酮及萬古黴素抗性且β-內醯胺抗生素對抗此等菌株無效；

-腸桿菌(Enterobacteriacea )具有頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮抗性；

-綠膿桿菌具有β-內醯胺及喹諾酮抗性。

此外，多藥抗性革蘭氏陰性菌株(諸如，腸桿菌及綠膿桿菌)之發病率正穩定上升且新出現之生物體(如不動桿菌屬(Acinetobacter spp .)，其在使用當前使用之抗生素的療法期間受到選擇)正成為醫院環境中之實際問題。因此，對克服多藥抗性革蘭氏陰性桿菌(諸如，鮑曼不動桿菌(A. baumannii )、產ESBL大腸桿菌(E. coli )及克雷伯氏桿菌(Klebsiella )物種及綠膿桿菌)之新穎抗菌劑存在高度醫學需要(George H. Talbot等人，Clinical Infectious Diseases (2006),42 ,657-68)。

此外，引起持續感染之微生物日益公認為如消化性潰瘍或心臟病之嚴重慢性疾病之病原體或輔因子。

WO 02/50040描述某些哌嗪衍生物作為抗菌劑，尤其兩種具有如下所示之結構(A1)及(A2)的化合物。

WO 2004/032856揭示式(A3)之趨化因子受體CCR8之抑制劑：

其中n為0或1；m為0或1；p為1、2或3；Ar為未經取代之喹啉基、[1,5]啶基或吡啶基；或經一或多個選自(特別)C₁ -C₆ 烷氧基、鹵素及氰基之基團取代之喹啉基、[1,5]啶基或吡啶基；且R為(特別)未經取代或經取代之苯基低碳烷基、未經取代或經取代之吡啶基低碳烷基、未經取代或經取代之吲哚基低碳烷基、未經取代或經取代之N -(低碳烷基)吲哚基低碳烷基、未經取代或經取代之喹啉基低碳烷基、未經取代或經取代之萘基低碳烷基、未經取代或經取代之苯并呋喃基低碳烷基、未經取代或經取代之苯并噻吩基低碳烷基；其中當經取代時，基團經一或多個選自由C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 烷基、鹵素、氰基及三鹵甲基組成之群的基團取代。

此外，WO 2004/050036描述式(A4)之抗菌化合物：

其中Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Z₄ 及Z₅ 中之一者為N，一者為CR^1a 且其餘為CH，或Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Z₄ 及Z₅ 中之一或兩者獨立地為CR^1a 且其餘為CH；R¹ 及R^1a 獨立地為(特別)氫、鹵素、(C₁ -C₆ )烷氧基或氰基；R² 各自獨立地為(特別)氫、OH或NH₂ ；R³ 為H或未經取代或經取代之(C₁ -C₆ )烷基；R⁴ 為基團-U-R⁵ ，其中U為CH₂ 、C=O或SO₂ 且R⁵ 特別為雙環雜環系統，諸如4H -苯并[1,4]嗪-3-酮-6-基、4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基或3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基。

目前申請者已意外地發現下文所述之式I化合物為適用抗菌劑。

本發明之各個實施例呈現於下文中：

i)　本發明首先係關於式I化合物

其中U、V、W及X中之一或兩者(且較佳兩者)表示N，其餘表示CH，或在X之狀況下，亦可表示CR^a ，其中R^a 為氟；R¹ 表示烷氧基、鹵素或氰基；R² 表示H、CH₂ OH、CH₂ N₃ 、CH₂ NH₂ 、烷基羰基胺基甲基或三唑-1-基甲基；R³ 表示H，或當n為1時，R³ 亦可表示OH、NH₂ 、NHCOR⁶ 或三唑-1-基；A表示CR⁴ ；K表示O、NH、OCH₂ 、NHCO、NHCH₂ 、CH₂ NH、CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ ；R⁴ 表示H或與R⁵ 一起形成一鍵，或當K不為O、NH、OCH₂ 或NHCO時，R⁴ 亦可表示OH；R⁵ 表示OH或與R⁴ 一起形成一鍵；R⁶ 表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G表示基團

其中Z¹ 表示N，Z² 表示CH，且Z³ 表示CH；或Z¹ 表示CH，Z² 表示N，且Z³ 表示CH或N；或Z¹ 表示CH，Z² 表示CH，且Z³ 表示CH或N；且環P係選自以下各環：

其中Q為O或S；及式I化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指示，否則雙鍵上之取代基可以Z -或E -構型存在。因此，式I化合物可以立體異構體混合物形式或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。

(xR *,yR *)立體異構體之相對構型(x及y為整數)如由以下實例概述來表示：6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮命名6-{(R )-5-[(3R,4R )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮或6-{(R )-5-[(3S,4S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮或此兩種立體異構體之混合物。

以下段落提供本發明之化合物的各種化學部分之定義，且除非另外明確陳述之定義提供更寬泛或更窄之定義，否則意欲在整個本說明書及申請專利範圍中一致應用：

單獨或組合使用之術語"烷基"係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語"(C₁ -C_x )烷基"(x為整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或支鏈烷基。

單獨或組合使用之術語"烷氧基"係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語"(C₁ -C_x )烷氧基"係指含有1至x個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。

術語"鹵素"係指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。

術語"烷基羰基胺基甲基"係指1個氫經烷基羰基胺基置換之甲基，其中烷基為如前定義之烷基。烷基羰基胺基甲基之代表性實例包括(但不限於)甲基胺基羰基甲基及乙基胺基羰基甲基(尤其甲基胺基羰基甲基)。

在本文中，由波形線中斷之鍵展示所繪基團之連接點。舉例而言，以下所繪基團

為3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基。

此外，在本文中，當K為不對稱基團時，所書寫之基團之左邊部分(例如，OCH₂ 中之O)與芳族基元連接

而所書寫之基團之右邊部分(例如，OCH₂ 中之CH₂ )與哌啶基元連接。

此外，如本文所用之術語"室溫"係指25℃之溫度。

除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語"約"在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%之區間，且較佳指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之區間。在溫度之特定狀況下，置於溫度"Y"前之術語"約"在本申請案中係指自Y減去10℃延伸至Y加上10℃之區間，且較佳指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之區間。

ii)　在另一實施例中，本發明係關於如上文實施例i)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中G表示以下基團：

其中Z¹ 、Z² 、Z³ 及Q如上文實施例i)中所定義。

iii)　在另一實施例中，本發明係關於如上文實施例i)或ii)所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中R¹ 表示烷氧基；R³ 表示H，或當n為1時，R³ 亦可表示OH、NH₂ 或三唑-1-基；K表示O、NH、OCH₂ 、NHCO、NHCH₂ 、CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ ，其中R⁵ 如上文實施例i)中所定義；且G表示基團

其中Z為N或CH，且環P係選自以下各環：

其中Q為O或S。

iv)　本發明尤其係關於亦作為式I_CE 化合物之式I化合物

其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH；R¹ 表示烷氧基(且較佳為甲氧基)；R² 表示H、CH₂ OH、CH₂ N₃ 、CH₂ NH₂ 、烷基羰基胺基甲基或三唑-1-基甲基；R³ 表示H，或當n為1時，R³ 亦可表示OH、NH₂ 或三唑-1-基；A表示CR⁴ ；K表示O、NH、NHCO、NHCH₂ 、CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ ；R⁴ 表示H或與R⁵ 一起形成一鍵，或當K不為O、NH或NHCO時，R⁴ 亦可表示OH；R⁵ 表示OH或與R⁴ 一起形成一鍵；m為0或1，且n為0或1；且G表示以下基團中之一者：

及式I_CE 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

v)　根據本發明之一較佳實施例，如上文實施例i)至iv)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為R¹ 為(C₁ -C₃ )烷氧基(特別甲氧基或乙氧基且尤其甲氧基)之式I化合物或其鹽。

vi)　本發明之另一較佳實施例係關於如上文實施例i)至v)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH。

vii)　根據上文較佳實施例vi)之一變體，式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為U及V各自表示N且W及X各自表示CH之式I化合物或其鹽。

viii)　根據上文較佳實施例vi)之另一變體，式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為U及V各自表示CH且W及X各自表示N之式I化合物或其鹽。

ix)　根據上文較佳實施例vi)之另一變體，式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為U及V各自表示N且V及X各自表示CH之式I化合物或其鹽。

x)　本發明之另一較佳實施例係關於如上文實施例i)至ix)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中：

K表示NHCO或NHCH₂ ，A表示CH，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O、NHCO、CH₂ CH₂ 或CH=CH，A表示CH，m為1且n為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為0且n為1，R² 表示H，且R³ 表示OH；

K表示O，A表示CH，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為0且n為1，R² 表示H，且R³ 表示NH₂ 或三唑-1-基；

K表示O，A表示CH，m為1且n為0，R² 表示CH₂ OH、CH₂ NH₂ 、乙醯基胺基甲基或三唑-1-基甲基，且R³ 表示H；

K表示CR⁵ ，A表示CR⁴ ，R⁴ 與R⁵ 一起形成一鍵(亦即，基團KA表示CH=C)，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示CHR⁵ ，R⁵ 表示OH，A表示CR⁴ ，R⁴ 表示OH，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；或

K表示CHOHCHOH，A表示CH，m為1且n為0，且R² 及R³ 各自表示H。

xi)　根據較佳實施例x)之一變體，式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中：

K表示O，A表示CH，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為0且n為1，R² 表示H，且R³ 表示OH；

K表示O，A表示CH，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為1且n為0，R² 表示CH₂ OH、CH₂ NH₂ 、乙醯基胺基甲基或三唑-1-基甲基，且R³ 表示H；或

K表示CR⁵ ，A表示CR⁴ ，R⁴ 與R⁵ 一起形成一鍵(亦即，基團KA表示CH=C)，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H。

xii)　較佳地，根據實施例xi)之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為如此式I化合物或其鹽，其中：

K表示O，A表示CH，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為0且n為1，R² 表示H且R³ 表示OH；

K表示O，A表示CH，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，A表示CH，m為1且n為0，R² 表示CH₂ OH或三唑-1-基甲基，且R³ 表示H；或

xiii)　更佳地，根據實施例xi)之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為如此式I化合物或其鹽，其中A表示CH且：

K表示NHCO或NHCH₂ ，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，m及n各自為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O、NHCO、CH₂ CH₂ 或CH=CH，m為1且n為0，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示O，m為0且n為1，R² 表示H，且R³ 表示OH；或

K表示O，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H。

xiv)　根據較佳實施例x)之另一變體，式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中：

K表示CHR⁵ ，R⁵ 表示OH，A表示CR⁴ ，R⁴ 表示OH，m及n各自為1，且R² 及R³ 各自表示H；

K表示CHOHCHOH，A表示CH，m為1且n為0，且R² 及R³ 各自表示H。

xv)　根據本發明之一主要變體，如實施例i)至xiii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為m及n各自為0之式I化合物或其鹽。

xvi)　根據本發明之另一主要變體，如實施例i)至xiii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為m為0且n為1之式I化合物或其鹽。

xvii)　根據本發明之另一主要變體，如實施例i)至xiv)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為m為1且n為0之式I化合物或其鹽。

xviii)　根據本發明之另一主要變體，如實施例i)至xiv)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為m及n各自為1之式I化合物或其鹽。

xix)　根據本發明之另一主要變體，如上文實施例i)至

xviii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為如此式I化合物或其鹽，其中基團G之環P為

其中Q為O或S(且尤其為S)。

xx)　根據本發明之另一主要變體，如上文實施例i)至xviii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為如此式I化合物或其鹽，其中基團G之環P為：

xxi)　較佳地，如上文實施例xix)或xx)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為Z為CH之式I化合物或其鹽。

xxii)　更佳地，如上文實施例xix)或xx)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為基團G為3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基或2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基(尤其3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)的式I化合物或其鹽。

xxiii)　本發明之一特定變體係關於如上文實施例i)至xiii)及xv)至xxii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中K表示O或OCH₂ 。

xxiv)　本發明之另一特定變體係關於如上文實施例i)至xiii)及xv)至xxii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中K表示NH、NHCO或NHCH₂ 。

xxv)　根據特定變體xxiv)之亞變體，如上文一實施例xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為K表示NH之式I化合物或其鹽。

xxvi)　根據特定變體xxiv)之另一亞變體，如上文一實施例xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為K表示NHCO之式I化合物或其鹽。

xxvii)　根據特定變體xxiv)之另一亞變體，如上文一實施例xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)將為K表示NHCH₂ 之式I化合物或其鹽。

xxviii)　本發明之另一特定變體係關於如上文實施例i)至xxii)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽較佳)，其中K表示CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ 。

xxix)　尤其較佳為如實施例i)至iv)中之一者中所定義之以下式I化合物：

-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-6-((R )-5-{3-[(E )-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(1R,2R )-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-胺基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-N -{(2S,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-胺基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4S *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

xxx)此外，如實施例i)至iv)中之一者中所定義之以下式I化合物尤其較佳：-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(R )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[(R )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[(S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-(R )-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-(S )-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-6-((R )-5-{(R )-3-[(E )-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{(S )-3-[(E )-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{(R )-3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{(S )-3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{(R )-3-[(1R,2R )-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{(S )-3-[(1R,2R )-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{4-羥基-4-[(R )-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{4-羥基-4-[(S )-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-胺基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-N -{(2S,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-胺基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4S *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

xxxi)此外，如實施例i)至iv)中之一者中所定義之以下式I化合物尤其較佳：-6-{(R )-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-N -{(3R *,4R *)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；-(R )-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮(諸如，尤其(R )-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基)-5-[(R )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮或(R )-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基)-5-[(S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮)；-6-((R )-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈；-6-{(R )-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

根據本發明(亦即，根據實施例i)至xxxi)中之一者)之式I化合物適用作人類及獸醫學中之化學治療活性化合物及用作用於保存無機及有機材料(尤其所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)之物質。

根據本發明之式I化合物尤其有效對抗細菌及類細菌生物體。因此，其尤其適於在人類及獸醫學中預防及化學治療由此等病原體引起之局部及全身性感染以及與細菌感染相關之病症，包含：與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、屎腸球菌(E. faecium )、酪黃腸球菌(E. casseliflavus )、表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp .)感染相關之肺炎、中耳炎、竇炎、氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、C群及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae )或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum )感染相關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與人肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila )、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )感染相關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E. durans )引起之包括心內膜炎及骨髓炎之血液及組織感染，包括對諸如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氯黴素(chloramphenicol)、四環素及大環內酯之已知抗菌劑有抗性之菌株；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci )、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭菌屬(Clostridium spp .)或翰斯勒巴東氏菌(Bartonella henselae )感染相關之無併發症之皮膚及軟組織感染及膿腫，及產褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關之無併發症之急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati )、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum )、尿溶原漿菌(Ureaplasma urealyticum )或奈瑟氏淋病雙球菌(Neiserria gonorrheae )感染相關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A群、B群及C群鏈球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )感染相關之潰瘍；與柔氏螺旋體菌(Borrelia recurrentis )感染相關之全身性發熱症候群；與博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或李氏菌屬(Listeria spp .)感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與禽結核分枝桿菌(Mycobacterium avium )或細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare )感染相關之散播性禽結核分枝桿菌複合體(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、麻瘋分枝桿菌(M. leprae )、副結核桿菌(M. paratuberculosis )、肯沙士分枝桿菌(M.kansasii )或龜鱉結核桿菌(M.chelonei )引起之感染；與空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni )感染相關之胃腸炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp .)感染相關之腸內原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關之牙源性感染；與百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis )感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )或擬桿菌屬(Bacteroides spp .)感染相關之氣疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。

根據本發明之式I化合物進一步適用於製備用於治療由諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )及其他腸內菌科(Enterobacteriaceae )、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia )、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis )、仙人掌桿菌(Bacillus cereus )、炭疽桿菌(Bacillus anthracis )、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp .)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )及擬桿菌屬(bacteroide spp .)之細菌介導之感染的藥劑。

根據本發明之式I化合物進一步適用於治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria )、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )、弓蟲(Toxoplasma gondii )、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii )、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei )及利什曼原蟲屬(Leishmania spp )引起之原蟲感染。

本發明之病原體清單應僅作為實例來解釋且決不具有限制性。

因此，本發明之一態樣係關於根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於預防或治療細菌感染之藥劑的用途。

如人類中一樣，亦可使用式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)治療如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽之其他物種中的細菌感染。

本發明亦係關於藥理學上可接受之鹽及式I化合物之組合物及調配物。

視情況而定且適宜時應將對式I化合物之任何提及理解為亦指該等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。

術語"醫藥學上可接受之鹽"係指無毒的無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考"Salt selection for basic drugs",Int. J. Pharm .(1986),33 ,201-217。

根據本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。

式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於腸或非經腸投藥之醫藥組合物形式。

醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者所熟知之方式(參見例如Remington,TheScience and Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分，"Pharmaceutical Manufacturing"[Lippincott Williams ＆ Wilkins出版])藉由將所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況組合其他治療上有價值之物質連同合適之無毒惰性的治療上相容之固體或液體載劑物質及(若需要)常見醫藥佐劑製成蓋倫(galenical)投藥形式來實現。

本發明之另一態樣係關於一種用於預防或治療患者中細菌感染之方法，其包含向該患者投予醫藥學活性量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

此外，對式I化合物(無論對化合物自身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)指示之任何優先選擇加以必要的變更以適用於式I_CE 化合物。

此外，式I化合物亦可用於清潔之目的，例如用於自外科手術儀器移除病原性微生物及細菌或使一房間或區域無菌。為達成該等目的，可使式I化合物含於溶液或噴霧調配物中。

式I化合物可根據本發明使用下文所述之程序製備。

式I化合物之製備 縮寫：

在本說明書及實例通篇中使用以下縮寫：

Ac　乙醯基

AcOH　乙酸

aq.　水性

AD-混合物α　(DHQ)₂ PHAL、K₃ Fe(CN)₆ 、K₂ CO₃ 及K₂ OsO₄ ‧2H₂ O

AD-混合物β　(DHQD)₂ PHAL、K₃ Fe(CN)₆ 、K₂ CO₃ 及K₂ OsO₄ ‧2H₂ O

BINAP　外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘

Boc　第三丁氧羰基

Cbz　苄氧羰基

CC　矽膠管柱層析法

CDI　1,1'-羰基二咪唑

DCC　二環己基碳化二亞胺

DCM　二氯甲烷

DCE　1,2-二氯乙烷

DEAD　偶氮二甲酸二乙酯

(DHQ)₂ PHAL　1.4-雙(二氫奎寧)酞嗪

(DHQD)₂ PHAL　1,4-雙(雙氫奎尼丁)酞嗪

DIAD　偶氮二甲酸二異丁酯

DIBAH　二異丁基氫化侶

DIPEA　N,N-二異丙基乙胺

DMA　N,N-二甲基乙醯胺

DMAP　4-二甲胺基吡啶

1,2-DME　1,2-二甲氧基乙烷

DMF　N,N-二甲基甲醯胺

DMSO　二甲亞碸

DPEphos　雙(2-二苯膦基苯基)醚

EA　乙酸乙酯

EDCI　1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

eq　當量

ESI　電噴霧電離

Et　乙基

FC　急驟層析法

Fmoc　9-茀基甲氧基羰基

h　小時

HATU　六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-

Hept　庚烷

Hex　己烷

HOBT　羥基苯并三唑

HPLC　高效液相層析

HV　高真空條件

KHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鋰

LDA　二異丙基醯胺鋰

mCPBA　間氯過苯甲酸

Me　甲基

MeCN　乙腈

min　分鐘

MS　質譜分析

Ms　甲烷磺醯基

nBu　正丁基

NMO　N-甲基嗎啉-N-氧化物

NMP　N-甲基吡咯啶酮

org.　有機

Pd/C　鈀/木炭

Ph　苯基

rac　外消旋

rt　室溫

TBAF　四丁基氟化銨

TBDMS　第三丁基二甲基矽烷基

TBDPS　第三丁基二苯基矽烷基

tBu　第三丁基

TBDMSOTf　三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯

TEA　三乙胺

TEMPO　2,2,4,4-四甲基哌啶-1-氧基

Tf　三氟甲烷磺醯基(三氟甲磺醯基)

TFA　三氟乙酸

THF　四氫呋喃

TMS　三甲基矽烷基

Ts　對甲苯磺醯基

Z(在胺基酸中)　苄氧羰基

通用反應技術：通用反應技術1：胺保護：

通常將胺保護為胺基甲酸酯，諸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc。其係藉由使胺與氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄酯、二碳酸二第三丁酯或Fmoc-Cl在鹼(諸如，NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下反應來獲得。其亦可藉由與苄基溴或苄基氯在鹼(諸如，Na₂ CO₃ 或TEA)存在下反應保護為N-苄基衍生物。或者，可經由在苯甲醛及氫硼化物試劑(諸如，NaBH₄ 、NaBH₃ CN或NaBH(OAc)₃ )存在下在溶劑(諸如，EtOH)中還原胺化，獲得N-苄基衍生物。關於引入其他胺保護基之其他策略已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653；T.W. Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。

通用反應技術2：醇保護：

將醇保護為矽烷基醚(通常為TBDMS或TBDPS)。使醇與所需矽烷基氯試劑(TBDMS-Cl或TBDPS-Cl)在鹼(諸如，咪唑或TEA)存在下在溶劑(諸如，DCM或DMF)中於+10℃與+40℃之間反應。亦可藉由在二甲基吡啶存在下與TBDMSOTf反應引入TBDMS基團。關於引入其他醇保護基之其他策略已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),23-147；T.W. Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。

通用反應技術3：羥基去保護：

使用氟離子源(諸如，於THF中之TBAF、於MeCN或吡啶中之HF、於THF中之HF)在0℃與+40℃之間或使用酸性條件(諸如，於THF/MeOH中之AcOH或於MeOH中之HCl)移除矽烷基醚基團。關於移除TBDMS及TBDPS基團之其他方法在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版；1999,J33-139及142-143；T.W.Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中分別給出。關於移除醇保護基之其他通用方法描述於Protecting Groupsin Organic Synthesis，第3版(1999),23-147；T.W.Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。

通用反應技術4：經由縮水甘油酯形成唑啶酮：

使衍生自苯胺或2-胺基吡啶之相關胺基甲酸酯與有機強鹼(諸如，n-BuLi)在無水溶劑(諸如，THF或DMF)中於-100℃與+30℃之間反應或與tBuOLi或tBuOK或KHMDS在DMF或THF中於-100℃與-30℃之間反應。在此等溫度下使陰離子與所需環氧化物反應且使之達到室溫。

通用反應技術5：用於N及O芳基化之金屬催化交叉偶合反應：

使芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯與相應胺在鈀催化劑(如J. Am. Chem. Soc. (1997),119,3395-96或J. Org. Chem. (2007),72,2232-2235中所述)及鹼(諸如，tBuOK或LDA)存在下於+20℃與+100℃之間反應。在戈柏(Goldberg)變體中，反應在芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯與內醯胺、胺基甲酸酯或胺之間在CuI、無機鹼(諸如，K₂ CO₃ 或K₃ PO₄ )存在下於+40℃與+110℃之間進行，如Tetrahedron Letters(2006),47,1181-86或J. Am. Chem. Soc. (2001),123,7727-29中所述。為達成2-唑啶酮之金屬催化N-芳基化，使反應在CuI、1,1,1-參(羥基甲基)乙烷及Cs₂ CO₃ (Org. Lett. (2006),8,5609-5612)或Pd(OAc)₂ 及DPEphos存在下在K₃ PO₄ (J. Org. Chem. (2007),72,2232-2235)存在下進行。

通用反應技術6：光延反應(Mitsunobu reaction)：

O. Mitsunobu已在Synthesis(1981),1中回顧光延偶合。苯酚、硫醇或磺醯胺與醇之間的反應在DEAD或DIAD及PPh₃ 存在下進行。反應可在廣泛溶劑範圍(諸如，DMF、THF或DCM)中及廣泛溫度範圍內(-78℃與50℃之間)進行。

通用反應技術7：烷基化：

使胺衍生物與式烷基-L² 之化合物(其中L² 表示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)或具有如先前定義之側基L² 之適當衍生物或烯丙基或高烯丙基鹵化物在無機鹼(諸如，K₂ CO₃ )或有機鹼(諸如，TEA)存在下在溶劑(諸如，THF)中於0℃與+80℃之間反應。進一步詳情可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). Amines部分，第779頁中。

通用反應技術8：醇活化：

使醇與MsCl、TfCl或TsCl在鹼(諸如，TEA)存在下在無水非質子溶劑(諸如，吡啶、THF或DCM)中於-30℃與+50℃之間反應。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯之狀況下，亦可使用Tf₂ O或Ms₂ O。可使此等磺酸酯與碘化鈉在丙酮中於+40℃與+80℃之間反應，產生相應碘代衍生物。

通用反應技術9：醯胺偶合：

使羧酸與胺在活化劑(諸如，DCC、EDCI、HOBT、正丙基環狀膦酸酊、HATU、CDI或二-(N-琥珀醯亞胺基)-碳酸酯)存在下在無水非質子溶劑(諸如，DCM、MeCN或DMF)中於-20℃與+60℃之間反應(參見G. Benz,ComprehensiveOrganic Synthesis,B.M. Trost,I. Fleming編；Pergamon Press:New York(1991)，第6卷，第381頁)。或者，可藉由與純或在溶劑(如DCM)中之乙二醯氯或亞硫醯氯於-20℃與+60℃之間反應，將羧酸轉化成其相應醯基氯來活化羧酸。其他活化劑可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. nitriles,carboxylic acids and derivatives部分，第1941-1949頁中。

通用反應技術10：順式-二羥基化：

藉由使用催化量之四氧化鋨在共氧化劑(co-oxidant)(諸如，NMO)存在下在水性溶劑(諸如，丙酮-水或DCM-水混合物)中將相應烯系衍生物二羥基化來獲得二醇(參見Cha,J.K. Chem. Rev.(1995),95,1761-1795)。如Chem. Rev.(1994),94,2483中所述，藉由在甲烷磺醯胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-混合物α或AD-混合物β來獲得對掌性順式-二醇。誘導方向取決於AD混合物中所含之對掌性配位體，AD-混合物α中基於二氫奎寧之配位體或AD-混合物β中基於二氫奎尼丁之配位體。

通用反應技術11：胺基去保護：

藉由貴金屬催化劑(Pd/C或Pd(OH)₂ /C)上之氫解，將胺基甲酸苄基酯去保護。在酸性條件(諸如，HCl)下在有機溶劑(諸如，MeOH或二烷或純或在溶劑(諸如，DCM)中稀釋之TFA)中移除Boc基團。關於移除胺保護基之其他通用方法描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653；T.W. Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中

通用反應技術12：縮酮去保護：

在酸性條件(諸如，於MeOH中之稀鹽酸水溶液、稀乙酸水溶液)下或藉由使用酸性樹脂(諸如，Amberlite IR120H或DOWEX 50W8)在水-溶劑混合物(諸如，MeOH/水或THF/水)中於20℃與80℃之間，使縮酮轉變成其相應酮。

通用反應技術13：醇氧化成酸：

可藉由多種如"有機轉形法精解：官能基製法指南(Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations)；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.腈類、羧酸類與衍生物章節，第1646-1648頁中所述之方法，將醇直接氧化成其相應酸。其中，通常使用TEMPO存在下之[雙(乙醯氧基)碘基]苯、瓊斯試劑(Jones reagent)(Cro₃ /H₂ SO₄ )、RuCl₃ 存在下之NaIO₄ 、KMnO₄ 或吡啶H₂ Cr₂ O₇ 。

通用反應技術14：經由維梯希(Wittig)或朱麗亞(Julia)偶合形成烯烴：維梯希反應：

可藉由使醛R^a CHO與磷烷Ph₃ P=CHR^b 反應，獲得烯烴R^a CH=CHR^b 。反應係在多種溶劑(諸如，甲苯或THF)中，於-10℃與100℃之間的溫度範圍內進行。在鹼(諸如，烷醇鉀(例如，tBuOK)、LiHMDS、KHMDS或nBuLi)存在下，由相應鹵化鏻Ph₃ P⁺ CH₂ R^b Hal^- (Hal為鹵原子)形成所需磷烷。在回流溶劑(諸如，甲苯或MeCN)中自相應鹵化物HalCH₂ R^b 及 PPh₃ 獲得鏻鹽。

朱麗4偶合：

亦可如Blakemore，P.R在J. Chem. Soc.,Perkin Trans.1(2002),2563-2585中所論述，使用在鹼(諸如，LiHMDS或KHMDS)存在下，在溶劑(諸如，1,2-DME、DMF或甲苯)中，在碸R^b CH₂ SO2R^c 與醛R^a CHO之間的朱麗亞偶合反應，獲得烯烴RaCH=CHR^b 。經由氧化反應，自相應硫化物R^b CH₂ SR^c 獲得所需碸。多種氧化劑可用以進行該反應，諸如於溶劑(諸如，DCM)中之mCPBA、於溶劑(諸如，MeOH水溶液)中之oxone(參見Tetrahedron Lett.(1981),22,1287)或在七鉬酸銨四水合物存在下於EtoH中之過氧化氫水溶液(參見J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。經由光延(Mitsunobu)偶合反應，自相應醇R^b CH₂ o H獲得硫化物。形成中間物硫化物之替代途徑需要根據通用反應技術8，將醇R^b CH₂ oH活化為碘化物。後者用作1-苯基-1H-四唑-5-硫醇之烷基化劑。烷基化反應係在無機鹼(諸如，KOH或NaOH)存在下，在溶劑(諸如，EtOH)中，於-20℃與70℃之間的溫度範圍內進行。藉由如上所述使酮RaCOR^a' 與磷烷Ph₃ P=CHR^b 反應，可獲得烯烴R^a R^a' C=CHR^b 。

通用反應技術15：酯水解成羧酸：

當酯側鏈為直鏈烷基時，通常藉由在水-二烷或水-THF混合物中於0℃與+80℃之間用鹼金屬氫氧化物(諸如，LiOH、KOH或NaOH)處理進行水解。當酯側鏈為tBu時，水解亦可在純TFA或稀TFA或HC1中在有機溶劑(諸如，乙醚或THF)中進行。當酯側鏈為烯丙基時，在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽離子淨化劑(諸如，嗎啉、雙甲酮或氫化三丁錫)存在下於0℃與+50℃之間在溶劑(諸如，THF)中進行反應。當酯側鏈為苄基時，在氫下在貴金屬催化劑(諸如，Pd/C)存在下在溶劑(諸如，MeOH、THF或EA)中進行反應。關於引入其他酸保護基之其他策略及移除其之通用方法已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者john Wi1ey and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用反應技術16：酮及醛還原成其相應醇：

可使用如Larock,R.C.在Comprehensiνe Organic Tran sformationsA guide to Functional Group Preparations，第2版，Wi1ey，New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),Alcohols and phenols部分；第1075至1110頁中回顧之多種還原劑，將醛及酮還原成相應醇。其中，LiAlH₄ 及NaBH₄ 最佳。

通用反應技術17：酯還原成其相應醇：

可使用如Larock,R.C.在Comprehensiνe Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations，第2版，Wi1ey,New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),Alcohols and phenols部分；第1114至1120頁中所述之多種還原劑將酯還原成其相應醇。其中，LiAlH₄ 或DIBAH最佳。

通用反應技術18：還原胺化：

在允許經由物理或化學方式(例如，蒸餾溶劑-水共沸物或在乾燥劑(諸如，分子篩、MgSO₄ 或Na₂ SO₄ )存在下)移除形成之水的溶劑系統中進行胺與醛或酮之間的反應。該溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM 或DCE或諸如MeOH-DCE之溶劑混合物。可以痕量酸(通常AcOH)催化反應。用合適還原劑(例如，NaBH₄ 、NaBH₃ CN或NaBH(OAc)₃ )或經由貴金屬催化劑(諸如，Pd/C)上之氫化，還原中間物亞胺。反應係在-10℃與110℃之間、較佳0℃與60℃之間進行。反應亦可以一鍋式進行。其亦可在質子性溶劑(諸如，MeOH或水)中在甲基吡啶-硼烷錯合物存在下進行(Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。

通用製備方法：式I化合物之製備：

式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序確定。

下文部分a)至p)描述用於製備式I化合物之通用方法。後面描述精製中間物及基本組份之製備。在下文整個流程中重複使用之通用合成方法在上文標題為"通用反應技術"之部分中提及且描述。若未另外指示，則一般基團或整數U、V、W、X、R¹ 、R² 、R³ 、A、K、G、m及n如式I所定義。

a)可藉由使式II化合物

與式III之碳酸衍生物

反應來獲得式I化合物，

其中L⁰ 與L⁰⁰ 均表示氯、OCCl₃ 、咪唑基或琥珀醯亞胺基氧基，或L⁰ 表示氯且L⁰⁰ 表示OCCl₃ 。該反應較佳在無水非質子溶劑(諸如，DCM或THF)中在有機鹼(諸如，TEA或吡啶)存在下且在-30℃與+80℃之間的範圍內之溫度下進行。在A、K、R² 或R³ 上存在一或多個游離醇或胺基官能基之狀況下，在反應之前將此等官能基保護(參見通用反應技術1及2)，且此後移除保護基(參見通用反應技術3及11)。

b)亦可藉由使式IV化合物

與式V化合物之陰離子

反應來獲得式I化合物，其中R表示烷基或苄基。該反應係根據通用反應技術4進行。

c)藉由使式VI化合物

其中o表示0或1，與式VII化合物

在L¹ 表示氯、溴或OTf之情況下，在溶劑(諸如，二烷、NMP或DMF)中於約+20℃與約+120℃之間視情況在如通用反應技術5中所述之催化劑存在下反應；或在L¹ 表示OH之情況下，在光延條件下根據通用反應條件6反應，可獲得A為CH且K為O或OCH₂ 之式I化合物。

d)根據通用反應技術9，藉由使式VIII化合物

與式VIIa化合物

反應，可獲得A為CH且K為NHCO之式I化合物。或者，藉由根據通用反應技術5，使衍生自式VIII甲酸之甲醯胺與L¹ 表示Otf之式VII化合物反應，亦可獲得A為CH且K為NHCO之式I化合物。

e)此外，藉由根據通用反應技術7，使式IX化合物

與式X化合物偶合

其中L² 表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，可獲得式I化合物。

f)藉由使式XI化合物

其中L³ 表示P⁺ Ph₃ Hal^- 或SO₂ R^d ，其中R^d 為1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基且Hal表示鹵素，與式XII化合物

在溶劑(諸如，甲苯、二烷或THF)中於約-20℃與約+120℃之間在如通用反應技術14中所述之鹼存在下反應，可獲得A為CH且K為CH=CH之式I化合物。

g)藉由使式XIII化合物

與式XIV化合物

其中L⁴ 為P⁺ Ph₃ Hal^- ，Hal表示鹵素，在溶劑(諸如，甲苯、二烷或THF)中於約-20℃與約+120℃之間在如通用反應技術14中所述之鹼存在下反應，可獲得KA為CH=C之式I化合物。

h)此外，藉由使式XV化合物

與式L⁵ -G之化合物(其中L⁵ 表示OTf或鹵素，諸如溴或碘)反應，可獲得式I化合物。該反應係根據通用反應技術5進行。在基團G為使得Z為N之基團的狀況下，在NaH存在下進行反應。

i)藉由在貴金屬催化劑(諸如，Pd/C)上氫化K為CH=CH之相應式I化合物，可獲得A為CH且K為CH₂ CH₂ 之式I化合物。

j)藉由根據通用反應技術10，將K為CH=CH之相應式I化合物順式二羥基化，可獲得A為CH且K為CH(OH)CH(OH)之式I化合物。

k)藉由根據通用反應技術10，將K表示CHR⁵ 、A表示CR⁴ 且R⁴ 與R⁵ 一起形成一鍵(亦即，K-A表示CH=C)之相應式I化合物順式二羥基化，可獲得A為CHOH且K為CH(OH)之式I化合物。

l)根據通用反應技術7，可自o為0或1之式XIa之胺

與L¹ 為OTf之式VII化合物獲得K為NH或NHCH₂ 之式I化合物。

m)可藉由與PPh₃ 在水存在下反應，自R³ 為N₃ 或R² 為CH₂ N₃ 之相應式I衍生物獲得R³ 為NH₂ 或R² 為CH₂ NH₂ 之式I化合物。

n)根據通用反應技術9，在與Z表示OH或鹵素之式R⁶ COZ化合物反應後，自R³ 為NH₂ 之相應式I化合物獲得R³ 為NHCOR⁶ 之式I化合物。

o)藉由與乙炔或雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯反應，可自R³ 為N₃ 或R² 為CH₂ N₃ 之相應式I衍生物，獲得R³ 為三唑-1-基或R² 為三唑-1-基甲基之式I化合物。

p)藉由根據通用反應技術18，用式XII之醛將o為0之式XIa之胺還原胺化，可獲得K為CH₂ NH且A為CH之式I化合物。

必要時，可將由此獲得之式I化合物轉變成其鹽，且特別轉變成其醫藥學上可接受之鹽。

此外，每當式I化合物以對映異構體混合物之形式獲得時，可使用熟習此項技術者已知之方法分離對映異構體：例如藉由形成及分離非對映異構體鹽或藉由經對掌性固定相，諸如Regis Whelk-Ol(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱進行HPLC。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(在胺(諸如，三乙胺、二乙胺)存在或不存在情況下的EtOH)與溶離劑B(己烷)之等度混合物，流動速率為0.8至150mL/min。

式II及IV之化合物之製備：

可如以下流程1中概述，獲得式II及IV之化合物。

可經由末端雙鍵之直接環氧化或經由根據通用反應技術10或如V. Van Rheenen等人在Tetrahedron Lett.(1976),23,1973-76中所述，使用OsO₄ /NMO進行順式二羥基化，接著在甲磺酸化或甲苯磺酸化後轉化成相應環氧化物且在鹼性條件(諸如，TEA)下閉環，將式XVI之烯丙基衍生物轉化(流程1)成相應式IV之環氧化物。若需要對掌性環氧化物，則其可如Jacobsen等人在J Am.Chem.Soc.(2002)，124,1307-1315及Science(1997),277,936-938中所述，藉由對掌性(salen)-Co(III)錯合物(例如，[(R,R)-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞柳基)-1,2-環己二胺根基(2-)]鈷(II1))催化環氧化物之外消旋混合物的水解動力學拆分(HKR)而獲得。或者，亦可經由史氏對掌性環氧化(Shichiralepoxidation)使用如Acc. Chem Res. (2004),37,488-496所述之對掌性酮，或經由對掌性順式二羥基化使用AD混合物使用通用反應技術10，接著使用通用反應技術8形成一級醇之甲磺酸酯且在鹼性條件下形成環氧化物，自式XVI之烯丙基衍生物獲得對掌性環氧化物。

亦可藉由使式IX之胺與表氯醇或視情況與表氯醇之兩個對映異構體中之一者視情況在MgSO₄ 存在下反應，接著在DMF中用鹼(諸如，tBuOK)處理後形成環氧化物，獲得式IV之環氧化物(流程1)。

接著可使式IV之環氧化物與式G-NH₂ 之胺反應，產生式II化合物。

若在氧化步驟期間形成芳族N-氧化物或三級胺N-氧化物，則其可藉由用分別如Bioorg. Med. Chem. Lett.(2007),(17),3322-3329及Chemistry Letters(1985),10,1517-1520中所述之於酸性介質及甲酸乙酸酊中之鋅粉脫氧，還原成相應啶、喹啉或喹唑啉或還原成相應三級胺。

式V化合物之製備：

根據通用反應技術1，可自相應(通常市售)式G-NH₂ 之胺製備式V之胺基甲酸酯。

式VI及VIII之化合物之製備：

可如以下流程2中概述，獲得式VI及VIII之化合物。

在流程2中，PG¹ 表示矽烷基保護基，諸如TBDMS或TBDPS，R^e 表示諸如甲基或乙基之烷基或苄基。

根據通用反應技術7，可使式XVIII之胺與式X之衍生物反應(流程2)，其中L² 表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘。藉由根據通用反應技術3將式XIX之中間物去保護，獲得式VI化合物。

藉由根據通用反應技術15將式XXI之中間物進行酯水解，可獲得式VIII化合物。亦可藉由使用通用反應技術13，將n=1之式VI化合物氧化獲得式VIII化合物。使用通用反應技術7，自式XX及X之中間物獲得式XXI化合物(其中L² 表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘)。

式VII化合物之製備：

L¹ 表示Br之式VII之所需喹啉、[1,5]-啶、喹唑啉及喹啉衍生物可購得或可根據文獻程序製備。舉例而言，根據WO 2003/087098製備L¹ =Br、W=N且X=V=U=CH之化合物，根據WO 2006/032466製備L¹ =Br、W=V=N且X=U=CH之化合物，根據WO 2004/089947製備L¹ =Br、X=N且U=V=W=CH或L¹ =Cl、W=N且X=V=U=CH之化合物，且根據WO 2005/019215製備L¹ =Cl、V=N且X=W=U=CH之化合物。

藉由在約40℃之溫度下與PBr₃ 在DMF中反應，可自式VIIb化合物製備L¹ =Br之式VII化合物。

藉由與Tf₂ O反應(使用通用反應技術8)或在TEA存在下與N,N-雙(三氟甲烷磺醯基)苯胺反應，可自如上定義之式VIIb化合物製備L¹ =OTf之式VII化合物。

式VIIa化合物之製備：

藉由使L¹ 表示OTf之相應式VII化合物與氨在溶劑(如DCM或THF)中反應或與正丙胺鹽酸鹽在吡啶中於-20℃與100℃之間反應(R. Radinov,Synthesis(1986),886)，可獲得式VIIa化合物。亦可藉由與氨在相同條件下反應，自L¹ 表示氯之相應式VII化合物獲得式VIIa之4-胺基-喹唑啉衍生物。

式VIIb化合物之製備：

式VIIb化合物可購得或可根據WO 2006/32466(V=N且X=U=W=CH)或WO 2004/02490(U=V=N且X=W=CH)中所述之途徑製備。

式IX化合物之製備：

可如以下流程3中所概述，獲得式IX之化合物。

在流程3中，PG² 表示胺基保護基，諸如Cbz或Boc。

可藉由根據通用反應技術11，將式XXII化合物去保護，獲得式IX化合物(流程3)。

可藉由如"式I化合物之製備"部分c)中所述，使L¹ 表示溴或OTf之式VII衍生物與n為0或1之式XXIII醇反應，獲得K為O(CH₂ )_n 且n為0或1之式XXII化合物(流程3)。

可藉由如"式I化合物之製備"部分d)中所述，使式VIIa之胺基衍生物與R^f 為H之式XXIV酸反應，獲得K為NHCO之式XXII化合物。

可藉由如"式I化合物之製備"部分f)中所述，使式XII醛與L³ 表示P⁺ Ph₃ H_a 1^- 或SO₂ R^d (其中R^d 為1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑基-2-基，Ha1表示鹵素原子)之式XXV化合物反應，獲得K為CH=CH之式XXII化合物(流程3)。

可藉由如"式I化合物之製備"部分g)中所述，使式XXVI之酮衍生物與L⁴ 表示P⁺ Ph₃ Hal^- (其中Hal表示鹵素)之式XIV化合物反應，獲得K-A為CH=C(亦即，其中K表示CHR⁵ ，A表示CR⁴ 且R⁴ 與R⁵ 一起形成一鍵)之式XXII化合物。

可藉由如"式化合物之製備"部分i)中所述，使K為CH=CH之式XXII之衍生物氫化，獲得K為CH₂ CH₂ 之式XXII化合物。然而，在PG² 為Cbz之特定狀況下，直接獲得K為CH₂ CH₂ 之式IX化合物。

此外，可藉由如"式I化合物之製備"部分k)中所述，將KA為CH=C之式XXII之衍生物順式羥基化，獲得KA為CHOHC(OH)之式XXII化合物。

式X化合物之製備：

可藉由使用式G-NH₂ 之胺打開縮水甘油基第三丁基二甲基矽烷基醚，接著根據"式I化合物之製備"部分a)中所述之方法形成唑啶酮，且根據通用反應技術3移除TBDMS保護基，或根據通用反應技術4自式V之胺基甲酸酯及丁酸縮水甘油酯反應，接著使用通用反應技術8下所述之方法將羥基轉變成OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，獲得式X化合物。

式XI化合物之製備：

在根據通用反應技術8將醇官能基轉化成其相應甲磺酸酯及鹵化物且與PPh₃ 反應之後，自o=1之式VI化合物獲得L³ 為PPh₃ ⁺ Hal^- 之式XI化合物。根據通用反應技術14朱麗亞偶合部分，自o=1之式VI醇獲得L³ 為SO₂ R^d 之式XI化合物。

式XIa化合物之製備：

藉由使用通用反應技術8將式VI化合物轉化成其相應甲磺酸酯，接著與疊氮化鈉反應且用PPh₃ 及水將疊氮基還原成其相應胺，獲得式XIa化合物。

式XII化合物之製備：

R¹ 為OMe之所需式XII之喹啉、[1,5]-啶、喹唑啉及喹唑啉衍生物可購得或可根據文獻程序製備。舉例而言，根據WO 2006/032466製備U=W=N且X=V=CH之化合物，根據WO 2006/032466製備V=N且W=X=U=CH之化合物，根據WO 2006/021448製備U=V=N且W=X=CH之化合物，且根據WO 2006/046552製備U=N且V=W=X=CH之化合物。

式XIII化合物之製備：

可如以下流程4中所概述，獲得R³ 為H之式XIII化合物。

在流程4中，o表示0或1。

可藉由根據通用反應技術12，將式XXVIII化合物之縮酮官能基進行酸性去保護，獲得式XIII化合物(流程4)。使用通用反應技術7，自式XXVII及X之化合物獲得式XXVIII化合物。

式XIV化合物之製備：

可如以下流程5中所概述，獲得R¹ 為OMe且L⁴ 為P⁺ PH₃ Hal^- 之所需式XIV之喹啉、[1,5]-啶、喹啉及喹唑啉衍生物。

可將式XII化合物還原(流程5)成式XIVa之醇(通用反應技術16)，其可轉變成Hal為鹵素之相應式XIVb化合物(例如，當Hal為溴時，藉由與PBr₃ 反應)。接著可藉由使式XIVb化合物與PPh₃ 反應，獲得式XIV化合物。

式XV化合物之製備：

可藉由使式IV之環氧化物與疊氮化鈉反應，接著經貴金屬催化劑(諸如，Pd/C)氫化且與CDI反應或隨後使用CbzCl或Boc₂ O轉化成其相應胺基甲酸酯，獲得式XV之中間物。接著藉由隨後與NaH反應，形成唑啶酮環。其亦可藉由根據通用反應技術4，使式IX化合物與苄基氧-2-基甲基胺基甲酸酯或其對映異構體中之一者反應，接著用NaH處理而獲得。

起始化合物之製備：

可藉由在鹼(諸如，TEA)存在下用烯丙基溴將式IX化合物烷基化，獲得式XVI化合物。

可藉由根據通用反應技術2保護式XXIII之醇，接著根據通用反應技術11移除胺保護基，獲得式XVIII化合物。

可藉由根據通用反應技術11，將式XXIV之化合物去保護，獲得式XX化合物。可藉由使R^f 為H之式XXIV之羧酸酯化，例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷酯化，獲得R^f 為甲基之式XXIV化合物。

可藉由根據通用反應技術16，還原式XXVI之衍生物之酮官能基，獲得o=0之式XXIII化合物。可藉由根據通用反應技術17，還原R^f 為甲基之式XXIV化合物之酯官能基，獲得o=1之式XXIII化合物。可自如WO 2007/122103中所述製備之相應4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]-2-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸第三丁酯，在轉化成其相應甲磺酸酯(根據通用反應技術8且與疊氮化鈉反應)且如通用反應技術11中所述移除Boc保護基後，獲得o=0、m=n=1、R³ =H且R² 為CH₂ N₃ 之式XXIII化合物。可藉由使用以上提及之方法還原相應3-疊氮基-4-羥基-1-哌啶甲酸第三丁酯(根據WO 02/096426製備)，接著如通用反應技術11中所述進一步移除Boc保護基，獲得o=0、m=n=1、R² =H且R³ 為NH₂ 之式XXIII化合物。可根據WO 01/81347製備o=1、m=n=1、R² =H且R³ 為NH₂ 之式XXIII化合物。

R^f 為H、R² 為H、R³ 為H、PG² 為Cbz且m=n=0或m=n=1或m=1且n=0之式XXIV之羧酸可購得。可如以下流程6中概述，製備式XXIV之其他羧酸。

可使用標準程序(根據通用反應技術15進行酯水解且在酯水解之後，如通用反應技術17中所述進行酯還原)，自EP 334 244及Tetrahedron(1995),51(31),8545-54中分別描述之相應式XXIX或XXX之酯，製備R^f 為H、m=n=1或m=1且n=0、R² 為CH₂ OH且R³ 為H之式XXIV之羧酸(流程6)。

可根據通用反應技術8，自o=1之式XXIII醇獲得式XXV化合物之前驅體，亦即L³ 為OMs、OTs或鹵素(諸如，碘)之式XXV化合物。藉由使該等前驅體(L³ 為鹵素)與PPh₃ 反應，獲得L³ 為PPh₃ ⁺ Hal^- 之式XXV化合物。可根據通用反應技術14朱麗亞偶合部分，自該等前驅體獲得L³ 為SO₂ R^d 之式XXV化合物。

R² 為H、PG² 為Cbz且m=n=0或m=n=1或m=1且n=0之式XXVI之酮可購得。可藉由根據通用反應技術17還原，自可購得之相應酯(R² =COO烷基)製備m=n=1或m=1且n=0且R² 為CH₂ OH之式XXVI之酮。

可藉由在p-TsOH存在下用乙二醇或1,3-丙二醇保護式XXVI化合物之酮官能基，接著如通用反應技術11中所述移除胺基保護基，獲得式XXVII化合物。

本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例用以更詳細地說明本發明而不以任何方式限制本發明之範疇。

實例

通用方法：

方法A：Boc去保護：

將經Boc保護之胺(1mmol)溶於DCM(2mL)中。添加Et₃ SiH(1.05mmol)(可選)及TFA(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1h，在真空中濃縮且溶解於DCM/NH₄ OH中。將有機層用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。

方法B：用碘化物及甲磺酸酯對胺進行烷基化：

將胺(在碘化物之狀況下，1mmol；在甲磺酸酯之狀況下，1-2mmol)、甲磺酸酯/碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)於無水DMSO中之溶液加熱至70℃，直至反應完成(1-3天)。冷卻至室溫後，添加水及EA且分離各相。將水層用EA萃取兩次以上，且將經組合之有機層用水(3次)及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。

方法C：4-氯-6-甲氧基-喹唑啉之親核性芳族取代：

在0℃下將NaH(1mmol，60%於礦物油中)添加至羥基化合物(1mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1mmol)於NMP(2mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌，直至反應完成(通常1-4h)，用水驟冷且用EA萃取。將經組合之有機層用水及鹽水洗滌數次，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。

方法D：與HATU進行醯胺偶合：

在室溫下，將HATU(2mmol)添加至DIPEA(4mmol)及胺(1mmol)及待偶合之酸(1mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌，直至反應完成。添加水及EA，分離各相且用EA萃取水相。將經組合之有機層用水及鹽水洗滌數次，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。

方法E：親核性芳族取代：

將芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯(1mmol)、胺(1mmol)及DIPEA(1.2mmol)於NMP(4mL)中之混合物在70-80℃下加熱，直至反應完成。添加水且用EA萃取混合物。將經組合之有機層用水(3次)、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。

方法F：布赫瓦爾德(Buchwald)偶合：

將芳基溴或芳基氯(1mmol)、乙酸鈀(II)(0.04)、BINAP(0.08mmol)或雙((2-二苯膦基)苯基)醚(0.08mmol)、K₃ PO₄ (2.5mmol)及胺(1mmol)饋入烘乾小瓶中。將所得混合物用氬淨化數分鐘。接著經由注射器添加二烷(1mL)且將所得懸浮液用氬淨化3min。接著將混合物在85℃下加熱，直至反應完成。在減壓下移除溶劑且用EA/水萃取殘餘物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。

方法G：CbZ-基團之氫化：

經5%或10%Pd/C(200mg)氫化胺基甲酸苄酯(1mmol)於MeOH(6mL)中之懸浮液，歷時2h。過濾催化劑且將濾餅用MeOH及DCM充分洗滌。將濾液在減壓下濃縮。

方法H：還原胺化：

將一級胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。添加NaBH₄ (2-5當量)且使反應再進行1小時。將反應用DCM及NH₄ OH水溶液稀釋。將有機相用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。

製備：

製備A：甲烷磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：

A.i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基身基)-2-羥基-丙基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將LiClO₄ (22g，207mmol)添加至第三丁基-二甲基-((S)-1-氧基甲氧基)-矽烷(13.0g，69mmol)於乙腈(220mL)中之溶液中。添加6-胺基-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(11.4g，64mmol)且將混合物在50℃下攪拌6h。在真空中移除溶劑且將殘餘物層析(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/25/2→1000/100/2)以產生呈淡褐色發泡體狀之標題化合物(11.16g，44%產率)。

MS(ESI,m/Z)：369.3[M+H⁺ ]。

A.ii. 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將中間物A.i(11.60g，30mmol)及CDI(5.57g，33mmol)於THF(130mL)中之溶液在50℃下加熱2h，將混合物在真空中濃縮且在EA與水之間分溶。將一些結晶產物過濾且用H₂ O及EA洗滌以產生5.21g產物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH1000:50:4)純化殘餘物以再產生2.28g產物(總共7.49g灰白色固體，63%產率)。

MS(ESI,m/z):395.1[M+H⁺ ]。

A.iii.6-((S)-5-羥基甲基-2-側身基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮:

將中間物A.ii(11.49g,29.1mmol)於THF(29mL)中之懸浮液用TBAF(1M於THF中，29.1mL)處理。將黃色溶液在0℃下攪拌3h，且接著在水與EA之間分溶。將一些結晶產物過濾且用H₂ O及EA洗滌以產生6.49g產物。用EA萃取水相(3次)。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物用EA濕磨以再產生1.23g產物(總共7.72g灰白色固體，95%產率)。

MS(ESI,m/z):281.3[M+H⁺ ]。

A.iν.甲烷磺酸(S)-2-側身基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯:

將中間物A.iii(2.77g，9.88mmol)於無水DCM(100mL)及DIPEA(4.7mL，28.2mmol)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加MsCl(1.07mL，13.8mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1h。添加水且用DCM萃取混合物且將經組合之有機層用水洗滌。將黃色殘餘物用EA/DCM/乙醚濕磨以產生呈無色固體狀之標題化合物(2.45g，69%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:10.57(s,1H),7.31(m,2H),7.10(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.98(m,1H),4.48(m,2H),4.13(t,J=9.4Hz,1H),3.75(dd,J=9.4,6.4Hz,1H),3.43(s,2H),3.23(s,3H)。

MS(ESI,m/z):359.3[M+H⁺ ]。

製備B：6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

B.i.　甲苯-4-磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：

向冷卻至0℃之中間物A.iii(3.2g，11.5mmol)及DMAP(1.40g，11.5mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加TEA(4.6mL，33.3mmol)及TsCl(2.2g，11.5mmol)於DCM(15mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此後添加水。將所得固體過濾以產生呈米色固體狀之標題化合物(4.19g，84%產率)。

MS(ESI，m/z):435.2[M+H⁺ ]。

B.ii.　6-((S)-5-碘甲基-2-側身基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將中間物B.i(4.19g，9.64mmol)及NaI(5.78g，38.57mmol)於丙酮(70mL)中之懸浮液回流5h。將溶劑蒸發且用水/DCM萃取殘餘物，因此所需產物呈淡粉色固體狀沈澱(3.39g，90%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),7.30(m,2H),7.11(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.69(m,1H),4.13(t,J=9.1Hz,1H),3.57(m,3H),3.43(s,2H)。

MS(ESI,m/z):391.1[M+H⁺ ]。

製備C：6-((R)-5-碘甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自第三丁基-二甲基-((R)-1-氧基甲氧基)-矽烷開始且使用製備B步驟B.ii之程序，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(製備B之化合物之對應異構對映體)(120mg，33%產率)。

MS(ESI,m/z):391.1[M+H⁺ ]。

製備D：甲烷磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：

D.i.　6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基身基)-2-羥基-丙基胺基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

自6-胺基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮開始且使用製備A步驟A.i之程序，獲得呈淡褐色發泡體狀之標題化合物(5.2g，66%產率)。

MS(ESI,m/z):353.3[M+H⁺ ]。

D.ii.　6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基身基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

自中間物D.i開始且使用製備A步驟A.ii之程序，獲得呈無色固體狀之標題化合物(5.15g，91%產率)。

MS(ESI，m/z):379.2[M+H⁺ ]。

D.iii.　6-((S)-5-羥基甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

自中間物D.ii開始且使用製備A步驟A.iii之程序，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.14g，87%產率)。

MS(ESI，m/z):265.5[M+H⁺ ]。

D.iv.　甲烷磺酸(S)-2-側身基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：

自中間物D.iii開始且使用製備A步驟A.iv之程序，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.40g，44%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),7.29(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),6.94(m,2H),4.95(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,2H),4.11(t,J=9.1Hz,1H),3.73(m,2H),3.23(s,3H)。MS(ESI,m/z):343.2[M+H⁺ ]。

製備E:(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-碘甲基-唑啶-2-酮:

E.i. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-羥基甲基-唑啶-2-酮:

將(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-胺基甲酸苄酯(3.0g，10.5mmol)於THF(60mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加n-BuLi(5.1mL於己烷中之2.5M溶液，1.2當量)。將混合物在-78℃下攪拌1h且接著回溫至-15℃。在此溫度下，逐滴添加(S)-縮水甘油基丁酸酯(1.98g，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加Cs₂ CO₃ (藥勺尖)且將混合物在40℃下加熱，直至完全轉亻匕。將混合物用EA稀釋且用飽和NH₄ Cl溶液及水洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由CC(Hex/EA2:1、1:1)純化化合物，產生呈米色固體狀之所需中間物(1.09g，41%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ:7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.9HZ,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),5.16(t,J=5.8Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),4.10-3.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,1H)。

E.ii.　甲烷磺酸(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側身基-唑啶-5-基甲酯：

將中間物E.i(1g,4mmol)於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(0.62g，1.2當量)及MsCl(0.502g，1.1當量)且將混合物在0℃下攪拌1h。將混合物用DCM稀釋且用水洗滌。將有機相經MgSO₄ 乾燥且濃縮，以產生呈無色固體狀之標題甲磺酸酯(1.26g，97%產率)，其未經進一步純化而用於下一步中。

MS(ESI,m/z):329.8[M+H⁺ ]。

E.iii.　(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二身雜環己烯-6-基)-5-碘甲基-唑啶-2-酮：

將中間物E.ii(509mg，1.55mmol)及NaI(927mg，6.18mmol)於丙酮(10mL)中之混合物在回流下加熱3h。蒸發溶劑且用水/DCM萃取殘餘物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以產生呈米色固體狀之標題化合物(393mg，70%產率)。

¹ H NMR(CDC1₃ )δ:7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.24(s,4H),4.10(t,J=9.1Hz,1H),3.72(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.33(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：362.1[M+H⁺ ]。

製備F：(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-甲酸：

向冷卻至0℃之中間物E.i(985mg，3.92mmol)於1:1水/MeCN(20mL)中之溶液中添加二乙醯氧基碘苯(2.83g，2.2當量)及TEMPO(122mg，0.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30min且在室溫下攪拌隔夜。添加EA及飽和Na₂ CO₃ 且分離各相。將水層再次用EA洗滌且接著用1M HCl小心酸化。接著用EA萃取水相2次。將經組合之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以產生呈無色固體狀之標題產物(847mg，81%產率)。

MS(ESI,m/z):266.3[M+H⁺ ]。

實例：

實例1：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

1.i.　3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯：

將DIAD(0.69mL，3.45mmol)逐滴添加至6-甲氧基-[1,5]啶-4-醇(507mg，2.88mmol)、3-羥基-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(市售，500mg，2.88mmol)及PPh₃ (906mg，3.45mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中。將所形成之透明溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且藉由CC(Hex/EA 1:1)純化以產生呈黃色固體狀之標題中間物(590mg，62%產率)。

MS(ESI,m/z):332.4[M+H⁺ ]。

1.ii. 8-(吖丁啶-3-基氧基)-2-甲氧基-[1,5]啶：

自中間物1.i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀之所需中間物(172mg，42%產率)。

MS(ESI,m/z)：232.5[M+H⁺ ]。

1.iii. 6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側身基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物1.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀之所需產物(5mg，3%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.25(m,1H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.66(d,J=5.3Hz,1H),5.04(t,J=5.9Hz,1H),4.71(m,1H),4.06(m,6H),3.90(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.59(m,2H),3.39(s,2H),3.03(m,1H),2.90(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：493.8[M+H⁺ ]。

實例2：6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

2.i.(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

自(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀之所需產物(1.54g，42%產率)。

MS(ESI,m/z):346.2[M+H⁺ ]。

2.ii.6-甲身基-4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-喹唑啉：

自中間物2.i開始且使用方法A，獲得呈灰白色固體狀之所需中間物(458mg，43%產率)。

MS(ESI,m/z)：246.4[M+H⁺ ]。

2.iii.6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物2.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈褐色發泡體狀之所需產物(70mg，41%產率)。

MS(ESI,m/z):508.1[M+H⁺ ]。

實例3：6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物2.ii之對映異構對映體開始且使用實例2步驟2.iii之程序，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(83mg，49%產率)。

MS(ESI,m/z)：508.2[M+H⁺ ]。

實例4：(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,41二氧雜環己烯-6-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

自中間物2.ii之外消旋體開始且使用實例2步驟2.iii之程序，獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(33mg，32%產率)。

MS(ESI,m/z):479.3[M+H⁺ ]。

實例5：6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

5.i.(2S,4S)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在0-5℃下在30min內將NaBH₄ (1.90g，3當量)逐份添加至(S)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基)-4-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50g，16.7mmol；根據WO 2007/017828製備)於MeOH(40mL)中之攪拌溶液中。將混合物在10℃下攪拌2h。添加水且用DCM萃取混合物。將有機層經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以產生呈米色固體狀之標題中間物(4.13g，82%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:4.42(m,1H),4.26(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60(m,1H),3.36(m,1H),2.19(m,2H),1.95(m,1H),1.46(s,9H),1.21(s,9H)。

MS(ESI,m/z):302.2[M+H⁺ ]。

5.ii.(2S,4S)-2-(2,2-二甲基-丙醯身基甲基)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

自中間物5.i開始且使用方法C，獲得呈淺黃色發泡體狀之所需中間物(1.56g，56%產率)。

MS(ESI，m/z):460.0[M+H⁺ ]。

5.iii.(2S,4S)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在-78℃下將DIBAH(1.92mL，1.7M於甲苯中)緩慢添加至中間物5.ii(500 mg，1.1mmo1)於甲苯(16mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2h，藉由逐滴添加羅謝爾鹽(Roche11e's sa1t)之飽和溶液(1.5m L)中止。使混合物溫至室溫且用EA稀釋。將有機層經MgSo₄ 乾燥且在減壓下濃縮以產生呈淺黃色固體狀之標題中間物(440mg，100%產率)。

MS(ESI，m/z)：376.5[M＋H⁺ ]。5.iν. [(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-2-基]-甲醇：

自中間物5.iii開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀之所需中間物(162mg，50%產率)。

MS(ESI，m/z)：276.2[M＋H⁺ ]。

5.ν. 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側身基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

自中間物5.iv及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈無色發泡體狀之所需產物(40mg，41%產率)。

¹ H NMR(CDC1₃ )δ：8.60(s，1H)，8.41(s,1H),7.80(d,J=9.1HZ,1H),7.43(m,1H),7.34(d,J=2.6HZ,1H),7.23(m,1H),7.11(d,J=8.8HZ,1H),6.82(m,1H),5.71(m,1H),4.74(m,1H),3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.76(m,2H),3.59(m,2H),3.39(s,2H),3.17(m,1H),2.97(m,2H),2.80(m,2H),2.54(m,1H),2.22(m,1H)。

MS(ESI,m/z):538.2[M＋H⁺ ]。

實例6：6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

6.i.　(2S,4S)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲身基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

將中間物5.iii(603 mg ， 1.61 mmol)於無水DCM(7 mL)及DIPEA(0.825 mL ， 3當量)中之微黃色溶液冷卻至0℃且逐滴添加MsCl (0.15 mL，1.2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。添加水且用DCM萃取混合物。將有機層經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。將NaN₃ (165 mg，1.5當量)添加至粗甲磺酸酯於DMF(6 mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。將溶劑蒸發至乾燥且溶於DCM中。將有機層用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下蒸發以產生呈褐色油狀之標題中間物(621 mg，92%產率)。

MS(ESI, m/z)：401.4[M＋H⁺ ]。

6.ii.4　-((3S,5S)-5-疊氮基甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲身基-喹唑啉：

自中間物6.i開始且使用方法A，獲得呈褐色油狀之所需中間物(465 mg，100%產率)。

MS(ESI,m/z)：302.3[M＋H⁺ ]。

6.iii.6　-{(R)-5-[(2S,4S)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側身基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物6.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發泡體狀之所需產物(131mg，30%產率)。

MS(ESI,m/z):563.3[M＋H⁺ ]。

實例7：1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基}-醯胺：

7.i.　3-(6-甲氧基-[1，5]啶-4-基胺甲醯基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯：

自6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺及吖丁啶-1,3-二甲酸單第三丁酯開始且使用方法D，獲得呈米色固體狀之所需產物(1.60g，60%產率)。

MS(ESI,m/z):359.4[M＋H⁺ ]。

7.ii.　吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺：

自中間物7.i開始且使用方法A，獲得呈褐色固體狀之所需中間物(1.25g，100%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:10.35(br.s,1H),8.71(d,J=5.3Hz,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H),8.21(d,J=9.1Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.97(m,4H),3.55(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：259.3[M＋H⁺ ]。

7.iii.　1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側身基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺：

自中間物7.ii及製備A之化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發泡體狀之所需產物(37mg，34%產率)。

MS(ESI,m/z):521.4[M+H⁺ ]。

實例8：(RS)-1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺：

以外消旋-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯開始但不管合成順序，使用實例7之程序，獲得呈無色固體狀之標題化合物(25mg，22%產率)。

MS(ESI,m/z):535.4[M+H⁺ ]。

實例9：6-((R)-5-{(RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

9.i.(RS)-3-(1-苯基-1H-四唑-5-磺醯基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

將KOH(2.1g，38mmol)添加至1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.92g，33mmol)於EtOH(80mL)中之溶液中且將混合物在回流下加熱1h。添加(RS)-3-碘甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.0g，29mmol)且繼續回流3h。添加水(70mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用EA萃取殘餘物，且將有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。向於EtOH中之由此獲得之粗硫醚(200mL)中添加鉬酸銨(7.0g，0.2當量)及30% H₂ O₂ (15mL)，且將混合物加熱至65℃且在該溫度下攪拌3h。添加水(500mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用EA萃取殘餘物。將有機層用10% Na₂ S₂ O₃ 、水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以產生呈淺黃色油狀之標題中間物(9.48g，85%產率)。

MS(ESI，m/Z)：394.3[M+H⁺ ]。

9.ii. (RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

向冷卻至-78℃之6-甲氧基-[1，5]啶-4-甲醛(2.0g，10.6mmol)及中間物9.i(4.40g，1.05當量)於1,2-DME(60mL)中之懸浮液中逐滴添加KHMDS溶液(0.5M於甲苯中，34mL)。將混合物在此溫度下攪拌1h，接著溫至室溫。在再攪拌45min後，添加水(150mL)及EA(150mL)。分離雙層且用EA(200mL)萃取水層兩次。將經組合之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA 1-1)純化殘餘物以產生呈黃色油狀之標題中間物(2.1g，56%產率)。

MS(ESI，m/Z):356.3[M+H⁺ ]。

9.iii. (RS)-2-甲氧基-8-((E)-2-吡咯啶-3-基-乙烯基)-[1，5]啶：

自中間物9.ii開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀之所需中間物(187mg，100%產率)。

MS(ESI,m/Z):256.5[M+H⁺ ]。

9.iν. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1,5]-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側身基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮

自中間物9.iii及製備A之化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色固體狀之所需產物(28mg，22%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.67(dd,J=4.4,2.3Hz,1H),8.38(m,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H),7.56(dd,J=4.7,2.9Hz,1H),7.45(m,2H),7.26(m,1H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.71(m,1H),4.78(m,1H),4.07(m,4H),3.87(ddd,J=8.8,6.7,4.7Hz,1H),3.41(s,2H),3.20-2.80(m,6H),2.62(m,1H),2.22(m,1H),1.81(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：518.3[M+H⁺ ]。

實例10：6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

10.i.　(RS)-3-[2-(6-甲身基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

經Pd/C(10%；100mg)氫化中間物9.ii(287mg，0.78mmol)於EA(10mL)中之溶液，歷時1h。過濾催化劑且用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以產生呈灰色油狀之標題中間物(267mg，96%產率)。

MS(ESI,m/z):358.3[M+H⁺ ]。

10.ii.　(RS)-2-甲身基-8-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-[1,5]啶：

自中間物10.i開始且使用方法A,獲得呈黃色油狀之所需中間物(165mg，86%產率)。

MS(ESI,m/z):258.2[M+H⁺ ]。

10.iii.　6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物10.ii及製備A之化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀之所需產物(25mg，20%產率)。

MS(ESI,m/z):520.5[M+H⁺ ]。

實例11：6-((R)-5-{(RS)-3-[(1R,2R)-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

11.i.　(RS)-3-[(1R,2R)-1,2-二羥基-2-(6-甲身基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

將甲烷磺醯胺(213mg，1.2當量)及AD-混合物β(2.7g)添加至中間物9.ii(662mg，1.86mmol)於tBuOH(10mL)及水(10mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下強力攪拌隔夜。將反應混合物用水及EA稀釋。傾析雙層且用EA萃取水層兩次。將經組合之有機層用10% NaHSO₃ 水溶液、水(50mL)及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以產生呈無色發泡體狀之標題中間物(660mg，91%產率)。

MS(ESI,m/z):390.4[M+H⁺ ]。

11.ii.　(RS)-3-[(4R,5R)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

向中間物11.i(371mg，0.95mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加TsOH(199mg，1.1當量)及2,2-二甲氧基丙烷(0.35mL，3當量)。將混合物在室溫下攪拌36h。添加飽和碳酸氫鈉及EA。傾析雙層且用EA萃取水層一次。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。層析殘餘物(DCM-MeOH-NH₄ OH 1000-500-4)以產生呈無色發泡體狀之標題中間物(265mg，65%產率)。

MS(ESI,m/z):430.3[M+H⁺ ]。

11.iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R,5R)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

在N₂ 下向中間物11.ii.)(220mg，0.51mmol)於DCM(3mL)中之經冰冷卻之溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶(0.24mL，4當量)及TBDMSOTf(0.24mL，2當量)。在0℃下1h後，藉由添加碳酸氫鈉及DCM使反應混合物驟冷。將雙層傾析，且將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將TBAF(1M於THF中，1.05mL，2當量)添加至由此獲得之粗胺基甲酸矽烷基酯於THF(3mL)中之溶液中。反應進行30min。將溶劑蒸發且層析殘餘物(DCM-MeOH-NH₄ OH 1000-100-8)以產生黃色油狀物(140mg，83%產率)。

MS(ESI,m/z):330.3[M+H⁺ ]。

使用方法B，使所得游離胺(81mg，0.25mmol)與製備A之化合物反應，以產生呈褐色油狀之所需產物(78mg，54%產率)。

MS(ESI,m/z):592.4[M+H⁺ ]。

11.iv. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(1R,2R)-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將中間物11.iii(70mg，0.12mmol)於TFA水溶液(80%，2mL)中之溶液在40℃下攪拌1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉中。將固體濾出，用水洗滌且凍乾。層析殘餘物(DCM-MeOH-NH₄ OH 1000-100-8)以產生呈米色固體狀之標題化合物(34mg，52%)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(m,1H),8.74(d,J=4.7Hz,1H),8.24(dd,J=9.1,0.6Hz,1H),7.72(d,J=4.4Hz,1H),7.27(m,3H),7.09(m,1H),5.53(m,1H),5.30(m,1H),4.76(m,1H),4.32(m,1H),4.02(m,5H),3.68(m,2H),3.42(S,2H),2.65(m,6H),1.81(m,2H)。

MS(ESI,m/z):552.5[M＋H⁺ ]。

實例12：6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

12.i.　(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲醇

向在0℃下冷卻之3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(5.0g，26.6mmol，根據WO 2007/107965製備)於EtOH(200mL)中之經攪拌懸浮液中以整份添加NaBH₄ (1.1g，1.1當量)。將反應混合物溫至室溫且添加THF(50mL)。獲得透明溶液。將混合物再在室溫下攪拌30min。添加水(200mL)且在真空中移除揮發性物質。將殘餘物濾出，用水洗滌。將固體在HV下乾燥以產生呈褐色固體狀之標題醇(4.8g，95%產率)。

MS(ESI,m/z):191.3[M+H⁺ ]。

12.ii.8-溴甲基-2-甲氧基-喹喏啉

在室溫下，向中間物12.i(4.8g，25mmol)於DMF(45mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加PBr₃ (2.6mL，1.1當量)。在添加過程中，形成固體。接著將反應攪拌30分鐘且添加碳酸氫鈉。將所形成之固體濾出且用水充分洗滌。接著將固體凍乾以產生呈米色固體狀之標題中間物(5.45g，85%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.51(s,1H),7.99(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.78(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.15(s,3H)。

12.iii.(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-三苯基-溴化鏻

將中間物12.ii(4.54g，17.9mmol)及PPh₃ (5.65g，1.2當量)於甲苯(100mL)中之溶液在回流下加熱6h。冷卻至室溫後，將所得沈澱過濾且用EA洗滌以產生呈米色固體狀之標題中間物(8.59g，93%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),7.96(dt,J=7.6,2.1Hz,1H),7.83(m,3H),7.57(m,12H),5.56(d,J=14.9Hz,2H),3.74(s,3H)。

12.i_ν .4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

在氮氣氛下於-78℃下將nBuLi溶液(2mL，2.4M於己烷中)逐滴添加至中間物12.iii(2.50g，4.85mmol)於無水THF(20mL)中之懸浮液中。15min後，在室溫下添加4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.97g，1當量)於無水THF(15mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此後將其冷卻至0℃且藉由添加飽和NH₄ Cl將其中止且用EA稀釋。將有機層用飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA 2-1)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀之標題中間物(552mg，32%產率)。

MS(ESI,m/z):356.2[M+H⁺ ]。

12.v.　2-甲氧基-8-亞哌啶-4-基甲基-喹喏啉自中間物12.iv開始且使用方法A，獲得呈深黃色油狀之所需中間物(41mg，57%產率)。

MS(ESI,m/z):256.3[M+H⁺ ]。

12.vi.　6-{(R)-5-[4-(3-甲身基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側身基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮

自中間物12.v及中間物A開始且使用方法B，獲得呈米色固體狀之所需產物(24mg，34%產率)。

MS(ESI,m/z):518.4[M+H⁺ ]。

實例13：6-((R)-5-{4-羥基-4-[(RS)-羥基-(3-甲氧基-唑喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

13.i.　(RS)-4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

向中間物12.iv(485mg，1.4mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加水(1mL)、NMO(192mg，1.2當量)及鋨酸鉀二水合物(20mg)。將所得混合物在室溫下強力攪拌隔夜。將混合物傾入水中且用飽和Na₂ S₂ O₃ 洗滌有機層。將水層用DCM萃取，且將經組合之有機層經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由CC純化殘餘物(DCM-MeOH-NH₄ OH 1000-100-8)以產生呈無色發泡體狀之標題中間物(318mg，60%產率)。

MS(ESI,m/z):390.3[M+H⁺ ]。

13.ii.　(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯：

自中間物13.i開始且使用實例11步驟11.ii之程序，獲得呈黃色發泡體狀之標題中間物(187mg，55%產率)。

MS(ESI,m/z):430.3[M+H⁺ ]。

13.iii.　6-{(R)-5-[(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-2,2-二甲基-1,3-二身雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物13.ii開始且使用實例11步驟11.iii之程序，獲得呈無色固體狀之標題中間物(130mg，81%產率)。

MS(ESI,m/z):592.4[M+H⁺ ]。

13.iν.　6-((R)-5-{4-羥基-4-[(RS)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側身基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物13.iii開始且使用實例11步驟11.iv之程序，獲得呈米色固體狀之標題化合物(56mg，48%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.49(m,1H),7.97(m,2H),7.58(m,2H),7.36(s,1H),7.23(m,1H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.70(m,1H),4.06(s,3H),3.95(t,J=8.5Hz,1H),3.67(m,1H),3.46(s,2H),3.37(s,2H),3.23(m,1H),2.62(m,5H),1.86(m,1H),1.63(m,2H),1.31(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：552.5[M+H⁺ ]。

實例14：6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

14.i.　(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基甲基)-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-胺：

自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(根據WO 00/40554製備)及3-胺基甲基-1-二苯基甲基吖丁啶(市售)開始且使用方法E，在CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 100/50/4)後分離呈無色油狀之所需中間物(1.25g，35%產率)。

MS(ESI,m/z)：411.1[M+H⁺ ]。

14.ii.　吖丁啶-3-基甲基-(6-甲身基-[1,5]啶-4-基)-胺：

將冷卻至0℃之中間物14.i(50mg，0.085mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液用氯甲酸1-氯乙基酯(35mg，2.5當量)處理且使之溫至室溫。將反應混合物攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶於MeOH中且在室溫下攪拌3.5h。將溶液濃縮且藉由管柱層析法(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/200/16)純化殘餘物以產生呈無色固體狀之標題中間物(5mg，24%產率)。

MS(ESI,m/z):245.1[M+H⁺ ]。

14.iii. 6-((R)-5-{3-[(6-甲身基-[1，5]啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側身基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

自中間物14.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀之所需產物(2mg，19%產率)。

MS(ESI,m/z):507.1[M+H⁺ ]。

實例15：6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-胺基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

向化合物6.iii(35mg，0.065mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中添加PPh₃ (33mg，2當量)及水(0.01mL)。將混合物在50℃下加熱3h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/200/16)純化殘餘物以產生呈無色固體狀之標題化合物(5mg，24%產率)。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺ ]。

實例16：6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

16.i. (3R*,4R*)-3-疊氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

自(3R*,4R*)-3-疊氮基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(根據Tetrahedron Asymmetry(2001),12,2989製備)開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀之所需中間物(2.18g，69%產率)。

MS(ESI,m/z):387.3[M+H⁺ ]。

16.ii. 4-((3R*,4R*)-4-疊氮基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲氧基-喹唑啉：

自中間物16.i開始且使用方法A，獲得呈微黃色固體狀之所需中間物(984mg，61%產率)。

MS(ESI,m/z):287.3[M+H⁺ ]。

16.iii. 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-疊氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮

自中間物16.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，分離呈無色固體狀之所需產物(61mg，20%產率)。

MS(ESI，m/z):549.3[M+H⁺ ]。

16.iv. 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將中間物16.iii(30mg，0.055mmol)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(20mg，4當量)於二烷(0.5mL)中之溶液回流隔夜。將混合物濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/50/4)純化以產生呈黃色固體狀之標題化合物(9mg，29%產率)。

MS(ESI,m/z):575.2[M+H⁺ ]。

實例17：N-{(2S,4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺：

在室溫下向實例15之化合物(13mg，0.024mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加AcOH(1mL，1當量)、DIPEA(9mL，3當量)、HOBT(3mg，1當量)及EDC(6mg，1.2當量)。在室溫下攪拌8h後，添加水且用EA萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/50/4)純化殘餘物以產生呈黃色發泡體狀之標題化合物(6mg，43%產率)。

MS(ESI,m/z)：579.2[M+H⁺ ]。

實例18：6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-胺基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

向化合物16.iii(20 mg，0.36mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中添加PPh₃ (19mg，2當量)及水(0.007mL)。將混合物在50℃下加熱3h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/100/8)純化殘餘物以產生呈黃色發泡體狀之標題化合物(15mg，79%產率)。

MS(ESI，m/z)：523.0[M+H⁺ ]。

實例19：6-{(R)-5-[(2S,4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

將實例6之化合物(30mg，0.053mmol)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(20mg，4當量)於二烷(0.5mL)中之溶液回流隔夜。將混合物濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/50/4)純化以產生呈黃色發泡體狀之標題化合物(17mg，54%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.64(s，1H),8.21(d,J=0.6Hz,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.66(m,2H),7.49(m,1H),7.33(m,2H),7.23(m,1H),6.99(m,1H),5.77(m,1H),4.63(m,2H),4.00-3.60(m,6H),3.58-3.36(m,4H),3.06(m,1H),2.90(m,2H),2.58(m,1H),2.05(m,1H)。

MS(ESI,m/z):589.1[M+H⁺ ]。

實例20:6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

20.i.　4-(6-甲身基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

自4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉開始且使用方法C，獲得呈黃色固體狀之所需產物(649mg，50%產率)。

MS(ESI,m/z):360.5[M+H⁺ ]。

20.ii.　6-甲身基-4-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉：

自中間物20.i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀之所需中間物(469mg，100%產率)。

MS(ESI,m/z):260.2[M+H⁺ ]。

20.iii.　6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物20.ii及製備B之化合物開始且使用方法B,獲得呈灰白色固體狀之所需產物(66mg，49%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.64(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.56(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),7.34(m,3H),7.12(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.36(m,1H),4.84(m,1H),4.08(m,1H),3.89(s,3H),3.73(m,1H),3.42(s,2H),2.85(m,2H),2.76(m,2H),2.49(m,2H),2.05(m,2H),1.84(m,2H)。

MS(ESI,m/z):522.2[M+H⁺ ]。

實例21：6-{(R)-5-[(3R*,4S*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

21.i. (3R*,4S*)-3,4-二羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

將AD-混合物α(0.75g)及AD-混合物β(0.75g)添加至2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯(市售，1.0g，5.91mmol)於tBuOH(25mL)及水(25mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。再次添加AD-混合物α(0.5g)及AD-混合物β(0.5g)且在室溫下繼續攪拌隔夜。添加亞硫酸氫鈉(10g)且將混合物攪拌30min。分離各相且用DCM-MeOH9-1萃取水層(2×40mL)。將有機層經MgSO₄ 乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/100/8)純化殘餘物以產生呈無色油狀之標題中間物(390mg，32%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:4.21(br. t,J=3.8Hz,2H),3.55(m,2H),3.31(m,2H),1.44(s,9H)。21.ii. (3R*,4S*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

自中間物21.i(386mg，3.90mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(370mg，3.90mmol)開始且使用方法C，分離呈黃色油狀之所需產物(346mg，50%產率)。

MS(ESI，m/z):362.2[M+H⁺ ]。

21.iii.(3R*,4S*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-3-醇：

自中間物21.ii開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀之所需中間物(101mg，40%產率)。

MS(ESI，m/z)：262.3[M+H⁺ ]。

21.iν.6-{(R)-5-[(3R*,4S*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物21.iii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發泡體狀之所需產物(66mg，66%產率)。

MS(ESI,m/z)：524.0[M+H⁺ ]。

實例22：6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

22.i.(3R*,4R*)-3，4-二羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

將2M NaOH(30mL)添加至(1R*,5S*)-6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(市售，1.63g，8.80mmol)於二烷(8mL)中之溶液中且將混合物在95℃下攪拌24h。將混合物蒸發且用EA萃取(3次)。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。將粗產物用EA濕磨，過濾且用EA洗滌以產生呈黃色固體狀之標題中間物(243mg，14%產率)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ:5.09(s,2H),3.84(s,2H),3.31(m,2H),3.09(m,2H),1.37(s,9H)。

22.ii.(3R*,4R*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

自中間物22.i(240mg，1.18mmol)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(230mg，1.18mmol)開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀之所需產物(189mg，44%產率)。

MS(ESI,m/z):362.2[M+H⁺ ]。

22.iii.(3R*,4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-3-醇

自中間物22.i開始且使用方法A，獲得呈黃色發泡體狀之所需中間物(74mg，54%產率)。

MS(ESI,m/z):262.4[M+H⁺ ]。

22.iv.6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基身基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側身基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

自中間物22.iii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發泡體狀之所需產物(14mg，19%產率)。

MS(ESI,m/z):524.2[M+H⁺ ]。

實例23：6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

23.i.　{1-[(R)-2-側身基-3-(3-側氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-胺基甲酸苄酯

以製備D之化合物及(3-吖丁啶基甲基)-胺基甲酸苯基甲酯(市售，CAS 914348-04-2)開始且使用方法B，分離呈無色發泡體狀之標題中間物(272mg，46%產率)。

MS(ESI,m/z):453.1[M+H⁺ ]。

23.ii.　6-[(R)-5-(3-胺基-吖丁啶-1-基甲基)-2-側身基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.i開始且使用方法G，分離呈無色發泡體狀之標題中間物(43mg，76%產率)。

MS(ESI,m/z):319.1[M+H⁺ ]。

23.iii.　6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.ii及8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1,5]啶(市售，CAS 724788-70-9)開始且使用方法F，分離呈無色固體狀之標題化合物(24mg，48%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:9.22(s,1H),8.37(d,J=4.4Hz,1H),8.06(d,J=9.1Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),6.88(m,1H),6.74(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.03(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),4.68(m,2H),4.55(s,2H),3.91(m,7H),3.28(t,J=6.7Hz,2H),2.89(m,2H)。

MS(ESI,m/z):495.1[M+H⁺ ]。

實例24：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

類似於實例23步驟23.iii，自8-溴-2-甲氧基-1,5-啶(市售；CAS 881658-92-0)及中間物23.ii開始，分離呈無色固體狀之標題化合物(14mg，26%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:9.36(s,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),8.12(d,J=9.1Hz,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.88(m,1H),6.71(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.36(m,2H),4.69(m,1H),4.54(s,2H),4.30(m,1H),4.00(m,6H),3.85(dd,J=8.5,6.4Hz,1H),3.29(t,J=6.7Hz,2H),2.97(m,1H),2.85(m,1H)。

MS(ESI,m/z):477.0[M+H⁺ ]。

實例25：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,41嗪-3-酮：

類似於實例23步驟23.iii，自4-溴-6-甲氧基喹啉(市售；CAS 42881-66-3)及中間物23.ii開始，分離呈無色固體狀之標題化合物(16mg，30%產率)。

MS(ESI,m/z):476.0[M+H⁺ ]。

實例26：6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.ii及3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(根據WO 2006/032466製備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題化合物(14mg，77%產率)。

MS(ESI,m/z):509.0[M+H⁺ ]。

實例27：6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.ii及6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(根據WO 2006/032466製備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題化合物(12mg，29%產率)。

MS(ESI,m/z):490.9[M+H⁺ ]。

實例28：6-((R )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮

以中間物23.ii及3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(根據WO 2007/105154製備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題化合物(7mg，14%產率)。

MS(ESI,m/z):508.1[M+H⁺ ]。

實例29：6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.ii及6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(市售，CAS 4363-94-4)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題化合物(8mg，31%產率)。

MS(ESI,m/z)：490.1[M+H⁺ ]。

實例30：(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

30.i. 3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯：

以1-第三丁氧羰基-3-羥基甲基吖丁啶(市售；CAS142253-56-3)及4-氯-6-甲氧基喹唑啉(市售；CAS 50424-28-7)開始且使用方法C，分離呈黃色油狀之標題中間物(390mg，89%產率)。

MS(ESI,m/z):346.2[M+H⁺ ]。

30.ii. 4-(吖丁啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉： 以中間物30.i開始且使用方法A，分離呈無色油狀之標題中間物(148mg，48%產率)。

MS(ESI,m/z):246.4[M+H⁺ ]。

30.iii. (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

以中間物30.ii及製備E之化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀之標題化合物(10mg，2%產率)。

MS(ESI,m/z):479.3[M+H⁺ ]。

實例31：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物20.ii及製備D之化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀之標題化合物(19mg，16%產率)。

MS(ESI,m/z):506.2[M+H⁺ ]。

實例32：N-{(3R*,4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺：

向實例18之化合物(4mg，0.008mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加1-乙醯基咪唑(1.1當量)及DIPEA(1.2當量)。在室溫下攪拌1天後，添加1-乙醯基咪唑(1.1當量)及DIPEA(1.2當量)且在室溫下繼續攪拌4天。將無色溶液在減壓下濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000-50-4)純化以產生呈無色固體狀之標題化合物(4mg，93%產率)。

MS(ESI,m/z)：565.3[M+H⁺ ]。

實例33：(R)-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

33.i. (RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：

類似於實例2步驟2.i，自(RS)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(市售，CAS 103057-44-9)開始製備標題中間物，且分離為淺黃色油狀物(764mg，43%產率)。

MS(ESI,m/z)：346.3[M+H⁺ ]。

33.ii. 6-甲氧基-4-((RS)-吡咯啶-3-基氧基)-喹唑啉：

自中間物33.i開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀之標題中間物(560mg，100%產率)。

MS(ESI,m/z)：246.5[M+H⁺ ]。

33.iii. {(S)-2-羥基-3-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙基}-胺基甲酸苄酯：

將中間物33.ii(133mg，0.544mmol)及[(2S )-氧基甲基]-胺基甲酸苯基甲酯(市售；CAS 247050-11-9，1當量)於9:1 EtOH/H₂ O中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/50/4)純化以產生呈黃色油狀之標題中間物(89mg，36%產率)。

MS(ESI,m/z):453.1[M+H⁺ ]。

33.iv.(S)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

將NaH(55%於礦物油中，9mg，1當量)添加至中間物33.iii(89mg，0.20mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加水且用EA萃取混合物(3次)。將經組合之有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000-50-4)純化殘餘物以產生呈黃色油狀之標題中間物(12mg，18%產率)。

MS(ESI,m/z):345.2[M+H⁺ ]。

33.v.(R)-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

以中間物33.iv及3-氯-6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪(市售；CAS 943026-40-2)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(3mg，21%產率)。

MS(ESI,m/z):481.1[M+H⁺ ]。

實例34：6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物23.ii及3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(根據WO 2007/107965製備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題化合物(8mg，17%產率)。

MS(ESI,m/z)：490.9[M+H⁺ ]。

實例35：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

35.i. {1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-胺基甲酸第三丁酯：

以製備D之化合物及哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯(市售，CAS 73874-95-0)開始且使用方法B，分離呈淺黃色固體狀之標題中間物(721mg，69%產率)。

MS(ESI,m/z)：447.2[M+H⁺ ]。

35.ii. 6-[(R)-5-(4-胺基-哌啶-1-基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物35.i開始且使用方法A，分離呈無色固體狀之標題中間物(362mg，65%產率)。

MS(ESI,m/z)：347.1[M+H⁺ ]。

35.iii. 6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物35.ii及8-溴-2-甲氧基-1,5-啶(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(36mg，7%產率)。

MS(ESI,m/z):505.4[M+H⁺ ]。

實例36：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

36.i.　{1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯：

以製備B之化合物及吖丁啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯(市售，CAS 91188-13-5)開始且使用方法B，分離呈黃色固體狀之標題中間物(2.04g，58%產率)。

MS(ESI,m/z):435.2[M+H⁺ ]。

36.ii.　6-[(R)-5-(3-胺基-吖丁啶-1-基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物36.i開始且使用方法A，分離呈淺黃色固體狀之標題中間物(1.22g，76%產率)。

MS(ESI,m/z):335.2[M+H⁺ ]。

36.iii.　6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物36.ii及8-溴-2-甲氧基-[1,5]啶(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(612mg，85%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.74(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=9.1Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.25(m,1H),7.06(d,J=9.1Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.38(d,J=5.3Hz,1H),6.31(d,J=6.2Hz,1H),4.71(m,1H),4.31(m,1H),4.02(m,6H),3.89(dd,J=8.5,6.4Hz,1H),3.40(s,2H),3.28(td,J=6.7,3.2Hz,2H),2.87(m,1H),2.98(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：493.0[M+H⁺ ]。

實例37：6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物36.ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(504mg，70%產率)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.82(d,J=9.4Hz,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.23(m,3H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),6.83(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.14(d,J=5.3Hz,1H),4.65(m,1H),4.26(m,1H),3.93(m,6H),3.78(dd,J=8.5,6.4Hz,1H),3.34(m,4H),2.92(m,1H),2.81(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：492.1[M＋H⁺ ]。

實例38：4-{1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈：

以中間物36.ii及4-溴-喹啉-6-甲腈(市售，CAS 642477-82-5)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(225mg，77%產率)。

MS(ESI,m/z):487.5[M+H⁺ ]。

實例39：6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物36.ii及4-溴-6-氟喹啉(市售，CAS 661463-17-8)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(93mg，32%產率)。

MS(ESI,m/z):480.3[M+H⁺ ]。

實例40：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

40.i.　{1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-胺基甲酸第三丁酯：

以製備B之化合物及哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯(市售，CAS 73874-95-0)開始且使用方法B，分離呈米色固體狀之標題中間物(2.88g，49%產率)。

MS(ESI,m/z):463.2[M+H⁺ ]。

40.ii.　6-[(R)-5-(4-胺基-哌啶-1-基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物40.i開始且使用方法A，分離呈淺黃色發泡體狀之標題中間物(2.27g，100%產率)。MS(ESI,m/z):363.1[M+H⁺ ]。

40.iii.　6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物40.ii及8-溴-2-甲氧基-1,5-啶(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(355mg，41%產率)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺ ]。

實例41：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

以中間物40.ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(102mg，12%產率)。

MS(ESI,m/z)：520.5[M+H⁺ ]。

實例42：(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

42.i.　{1-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯：

將製備E之化合物(3.16g，8.7mmol)及吖丁啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯(1.5g，1當量)於無水DMSO(30mL)中之溶液用DIPEA(1.8mL)處理且在80℃下加熱72h。將混合物在EA與水之間分溶，且將有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由FC(EA、EA/MeOH 9:1+1%NH₄ OH)純化殘餘物以產生呈米色固體狀之所需中間物(2.5g，71%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ:7.27(dd,J=7.0,0.9Hz,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),4.57(m,1H),4.21(m,1H),4.00(m,4H),3.66(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.50(q,J=7.0Hz,2H),2.91(m,2H),2.65(m,2H),1.35(s,9H)。

42.ii.　(R)-5-(3-胺基-吖丁啶-1-基甲基)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-唑啶-2-酮：

以中間物42.i開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀之標題中間物(1.33g，70%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ:7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),4.56(m,1H),4.21(m,4H),3.98(t,J=8.8Hz,1H),3.66(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.50(m,3H),3.38(d,J=6.7Hz,2H),2.65(m,4H)。

42.iii.　(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

以中間物42.ii(61mg，0.2mmol)及8-溴-2-甲氧基-1,5-啶(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(71mg，77%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.40(d,J=5.3Hz,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.04(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.37(d,J=5.3Hz,1H),6.31(d,J=6.4Hz,1H),4.65(m,1H),4.30(m,1H),4.25(s,4H),4.05(s,3H),3.98(m,4H),3.84(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),2.93(m,1H),2.81(m,1H)。

MS(ESI,m/z):464.3[M+H⁺ ]。

實例43:6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

43.i.　6-碘-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

將6-碘-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(6.88g，25mmol)於DMF(50mL)中之溶液用4-甲氧基苄基氯(3.8mL，28mmol，1.1當量)及Cs₂ CO₃ (9.78g，30mmol，1.2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌4h且在EA(300mL)與水(300mL)之間分溶。將有機相用水(250mL)及鹽水(200mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物用MeOH/Et₂ O濕磨，將固體過濾，用MeOH/Et₂ O洗滌且在HV下乾燥以產生呈米色固體狀之標題中間物(7.8g，79%產率)。

MS(ESI,m/z):395.7[M+H⁺ ]。

43.ii.　[1-(3-苄氧羰基胺基-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯：

將(S )-氧基甲基-胺基甲酸苄基酯(9.3g，45mmol，1.5當量)及吖丁啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯(5.2g，30mmol)於MeOH(60mL)中之溶液用MgSO₄ (7.9g)處理且在40℃下加熱3h。將混合物在EA/MeOH 19:1(150mL)與水(200mL)之間分溶。將水層再次用EA/MeOH 19:1(150mL)洗滌且將經組合之有機相用鹽水(150mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物在EA中濕磨且過濾以產生呈無色固體狀之標題中間物(3.4g，30%產率)。

MS(ESI,m/z):380.2[M+H⁺ ]。

43.iii.　[1-((S)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基)-吖丁啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯：

將中間物43.ii(3.42g，9mmol)於MeOH(100mL)中之溶液用K₂ CO₃ (1.35g，9.8mmol，1.09當量)處理且在60℃下加熱4h。將混合物在真空中濃縮且藉由FC(EA/MeOH 19:1，9:1+1% NH₄ OH)純化以產生呈無色固體狀之標題中間物(2.3g，95%產率)。

MS(ESI,m/z):273.3[M+H⁺ ]。

43.iv.　(1-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-2-側氧基-唑啶-5-基甲基}-吖丁啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯：

將中間物43.iii(1g，3.7mmol)、中間物43.i(1.46g，3.7mmol，1當量)、CuI(141mg，0.74mmol，0.2當量)及K₂ CO₃ (1.02g，7.4mmol，2當量)饋入經Ar淨化之小瓶中且將1,2-二胺基環己烷(0.091mL，0.74mmol，0.2當量)及二烷(22mL)添加至固體中。將所得混合物用Ar淨化且加熱至100℃，歷時2天。將混合物在EA與水之間分溶，且將有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由FC(EA，EA/MeOH 9:1+1% NH₄ OH)純化殘餘物以產生呈褐色發泡體狀之標題中間物(1.14g，58%產率)。

MS(ESI,m/z):539.2[M+H⁺ ]。

43.v.　6-[(R)-5-(3-胺基-吖丁啶-1-基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物43.iv(1.13g)開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀之標題中間物(0.85g，92%產率)。

MS(ESI,m/z):439.5[M+H⁺ ]。

43.vi.　6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

以中間物43.v(429mg，1.9mmol)及4-溴-6-氟喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題中間物(929mg，84%產率)。

MS(ESI,m/z):584.4[M+H⁺ ]。

43.vii.　6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：

在密封燒瓶中，將中間物43.vi(905mg，1.55mmol)於TFA(15mL)中之溶液在80℃下加熱隔夜。將揮發性物質在減壓下移除且將殘餘物在DCM/MeOH 9:1(130mL)與NH₄ OH(80ml)之間分溶。將有機相用水(100mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物自DCM/MeOH中結晶以產生呈無色固體狀之標題化合物(0.5g，70%產率)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ:8.40(d,J=5.3Hz,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.04(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.37(d,J=5.3Hz,1H),6.31(d,J=6.4Hz,1H),4.66(m,1H),4.30(m,1H),4.25(s,4H),4.05(s,3H),3.98(m,3H),3.84(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),2.93(m,1H),2.81(m,1H)。

MS(ESI,m/z)：464.3[M+H⁺ ]。

實例44：(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

44.i. 3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-(3-羥基-吖丁啶-1-基甲基)-唑啶-2-酮：

使用方法B使製備E之化合物(9g，25mmol)與3-羥基吖丁啶鹽酸鹽(4.1g，1.5當量)偶合以產生呈米色固體狀之標題中間物(1.3g，17%產率)。

MS(ESI,m/z)：307.3[M+H⁺ ]。

44.ii. (R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮：

將DIAD(0.116mL)逐滴添加至中間物44.i(0.15g，0.49mmol)、PPh₃ (0.141g)及6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.086g)於THF(1mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5h，在真空中濃縮且藉由FC(EA、EA/MeOH 9：1+1% NH₄ OH)純化以產生呈黃色油狀之標題化合物(12mg)。

MS(ESI,m/z)：464.5[M+H⁺ ]。

本發明化合物之藥理學性質

活體外檢定

實驗方法：

此等檢定已根據"Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard:NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova,PA,USA,1997"中給出之描述執行。根據NCCLS指南(National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)藉由微稀釋方法在經陽離子調整之米勒-海頓肉湯(Mueller-Hinton Broth，BBL)中測定最小抑制濃度(MIC；mg/l)。測試培養基之pH值為7.2-7.3。

結果:

針對數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化合物。

典型抗菌測試結果在下表中給出(MIC，mg/l)。

Claims

一種式I化合物，其中U、V、W及X中之一或兩者表示N，其餘表示CH，或在X之情況下，亦可表示CR^a ，其中R^a 為氟；R¹ 表示烷氧基、鹵素或氰基；R² 表示H、CH₂ OH、CH₂ N₃ 、CH₂ NH₂ 、烷基羰基胺基甲基或三唑-1-基甲基；R³ 表示H，或當n為1時，R³ 亦可表示OH、NH₂ 、NHCOR⁶ 或三唑-1-基；A表示CR⁴ ；K表示O、NH、OCH₂ 、NHCO、NHCH₂ 、CH₂ NH、CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ ；R⁴ 表示H或與R⁵ 一起形成一鍵，或當K不為O、NH、OCH₂ 或NHCO時，R⁴ 亦可表示OH；R⁵ 表示OH或與R⁴ 一起形成一鍵； R⁶ 表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G表示基團其中Z¹ 表示N，Z² 表示CH，且Z³ 表示CH；或Z¹ 表示CH，Z² 表示N，且Z³ 表示CH或N；或Z¹ 表示CH，Z² 表示CH，且Z³ 表示CH或N；且環P係選自以下各環：其中Q為O或S；或該化合物之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中R¹ 表示烷氧基；R³ 表示H，或當n為1時，R³ 亦可表示OH、NH₂ 或三唑-1-基；K表示O、NH、OCH₂ 、NHCO、NHCH₂ 、CH₂ CH₂ 、CH=CH、CHOHCHOH或CHR⁵ ，其中R⁵ 係如請求項1中所定義；且G表示基團其中Z為N或CH且該環P係如請求項1中所定義；或該化合物之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中R¹ 為甲氧基；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中m及n各自為0；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中m為1且n為0；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中G為3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其係選自以下各物：-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基氧基)-吖丁啶-1- 基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(R )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(S )-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[(2S ,4S )-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S,4S )-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-醯胺；-6-((R )-5-{3-[(E )-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(1R ,2R )-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S ,4S )-2-胺基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1,2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-N -{(2S ,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-胺基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(2S ,4S )-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-2-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4S *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[(3R *,4R *)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；或該化合物之鹽。
如請求項1至3中任一項之式I化合物，其係選自以下各物：-6-{(R )-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮； -6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-((R )-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-N-{(3R *,4R *)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；-(R )-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-((R )-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈；-6-{(R )-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R )-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]- 2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；-(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-唑啶-2-酮；或該化合物之鹽。
一種藥劑，其為如請求項1至9中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其含有作為有效成份之如請求項1至9中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
一種如請求項1至9中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於預防或治療細菌感染的藥劑。