TWI441630B

TWI441630B - 曲馬朵（Ｔｒａｍａｄｏｌ）和可舒葆（Ｃｏｘｉｂ）之共結晶物

Info

Publication number: TWI441630B
Application number: TW099135028A
Authority: TW
Inventors: Salaman Carlos Ramon Plata; Nicolas Tesson
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-14
Publication date: 2014-06-21
Also published as: AR079008A1; WO2011044962A1; AU2010306168A1; BR112012005011B8; PT2488169E; AU2010306168B2; CA2771665A1; US20230057884A1; MA33742B1; BR112012005011B1; KR20120099212A; CN102573825B; KR101471585B1; MX2012003050A; CA2771665C; IL218256A0; TW201116273A; HRP20130316T1; CO6511248A2; CN104817501B

Description

曲馬朵(Tramadol)和可舒葆(Coxib)之共結晶物

本發明係關於曲馬朵與NSAID(如可舒葆)之共結晶物、其製備方法及其用作為醫藥品或用於醫藥調配物(更特定言之用於治療疼痛者)之用途。

疼痛為一種複雜反應，已在功能上分類為感覺性、自主性、運動性及情感性組成部分。感覺性部分包括關於刺激位置及強度之資訊，而適應性組成部分可視為激活內源性疼痛調節及關於避開反應之運動計劃。情感性組成部分似乎包括對疼痛不愉快感及由致疼痛刺激之記憶及情形觸發之刺激威脅以及負面情感的評估。

一般而言，疼痛病狀可分為慢性及急性的。慢性疼痛包括神經病性疼痛及慢性發炎性疼痛，例如關節炎；或未知起源之疼痛，如纖維肌肉痛。急性疼痛通常在非神經組織損傷後發生，例如由手術或炎症引起的組織損傷；或為偏頭痛。

已知有許多藥物適用於治療或處理疼痛。

類鴉片常用作疼痛之止痛藥。嗎啡衍生物適用於治療人類中度至急性疼痛。止痛作用經由嗎啡衍生物對嗎啡受體、較佳地對μ受體之作用而獲得。此等嗎啡衍生物可包括嗎啡、可待因(codeine)、哌替啶(pethidine)、右丙氧基苯基持殺酮(dextropropoxyphenemethadone)、萊尼弗盤(lenefopan)及其他物質。

口服投予時顯示極佳結果且廣泛銷售之一種嗎啡衍生物為曲馬朵，其亦可以生理學上可接受之鹽形式，特別是鹽酸鹽形式獲得。曲馬朵化學名稱為2-(二甲基胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環己醇，其具有下式：

此結構顯示兩個不同手性中心且因此可以不同非鏡像異構體形式存在，其中曲馬朵為順式非鏡像異構體：(1R ,2R )或(1S ,2S )，兩者亦稱為(+)-曲馬朵及(-)-曲馬朵且兩者以不同方式對活性起作用。

由此項技術顯示此化合物既非完全類鴉片樣，亦非非類鴉片樣。一些研究已表明曲馬朵為類鴉片促效劑，而臨床經驗指示其缺少許多典型類鴉片促效劑副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受性。

由於類鴉片之缺陷，無法一直重複或以較高劑量給予類鴉片作為止痛藥來治療疼痛。類鴉片之副作用於此項技術中已知，包括例如J. Jaffe,「Goodman and Gilman’s,The Pharmacological Basis of Therapeutics」,第8版；Gilman等人；Pergamon Press,New York,1990,第22章，第522-573頁。

因此，已提出將類鴉片與並非類鴉片止痛劑之其他藥物組合，以降低產生等效止痛程度所需之類鴉片的量。在此等組合中，已報導對曲馬朵與非類固醇消炎藥(NSAID)聯合之特別關注(EP-0 546 676)。

因此，本發明之目標為提供藉由提供曲馬朵之新可入藥形式而改良曲馬朵之特性(尤其是關於治療疼痛者)之新方式。

新可入藥形式之特別合乎需要之改良/優勢包括：

‧　改良物理化學特性以助於調配、製造，或提高吸收率及/或生物有效性：從而

‧　在與曲馬朵鹼或鹽酸鹽相比時，更具活性；或

‧　提供曲馬朵與另一種自身具有有益的藥理作用的活性劑組合之形式，從而提供最終活性成分之高度有效劑量/重量關係，或甚至

‧　允許使用較低治療劑量之曲馬朵及另一活性劑(NSAID-可舒葆-)之任一者，或兩者；

‧　經由將曲馬朵與另一活性劑(NSAID-可舒葆-)組合於同一種新可入藥形式中而具有協成作用；或此外

‧　去除或改善曲馬朵之苦味；

‧　可輕易獲得，易於製造，或

‧　使得更靈活調配，或助於調配，

‧　高度可溶，從而允許獲得較佳溶解速率，尤其若溶解於水性生理環境中則更是如此，或

‧　相較於同一比率之曲馬朵/活性劑(NSAID-可舒葆-)之物理混合物，改良共結晶物之穩定性；

‧　允許新投藥途徑；又

‧　若需要，允許將曲馬朵與化學上通常不相容之活性劑組合於同一調配物中或甚至直接接觸，而無須分離曲馬朵；或最後

‧　使歸因於曲馬朵之副作用，尤其是嚴重副作用降至最低/降低。

新可入藥形式之其他合乎需要的改良/優勢包括對為疼痛及其次型之疾病或症狀或與疼痛及其次型相關之疾病或症狀，尤其是該等當前之治療不足者，如坐骨神經痛或凍結肩或與中樞敏化有關之疼痛(中樞性疼痛症候群)具活性。

最合乎需要的是，新可入藥形式應組合一種以上、大部分之此等優勢。

此目標藉由提供新的曲馬朵之共結晶物而達成。咸發現曲馬朵能夠與NSAID(如可舒葆)，尤其是與塞內昔布(celecoxib)形成共結晶物。此等共結晶物若與單獨之曲馬朵相比則顯示改良之特性，以及優良之止痛活性。如此獲得之共結晶物具有特定化學計量。在適當情形下，此亦為此等新固體可入藥形式之另一優勢，其可能在一定程度上達成對藥理作用之調節。儘管多年來一般已認識到如曲馬朵之API(活性醫藥成分)會形成結晶多晶型物、溶劑合物、水合物及無晶型物形式，但對哪種API會形成共結晶物瞭解極少。共結晶物為結晶形式之特殊類型，其提供調節API形式從而調節API特性之新方法。共結晶物含有API及至少一種一起結晶之其他組分。選擇其他組分幫助決定是否會形成共結晶物及共結晶物會具有何種特性。正如API之多晶型物、溶劑合物、水合物或無晶型物形式可調節穩定性、溶解度、及吸濕性，共結晶物亦可調節彼等相同特性。

因此，本發明之主要目標為包含呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式的曲馬朵及至少一種NSAID/可舒葆之共結晶物。

可舒葆為可作為曲馬朵之共結晶物形成物的受到高度關注之NSAID。可舒葆為選擇性COX-2抑制劑。最重要的者為市售藥物塞內昔布。其化學名稱為4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯磺醯胺。其具有經驗式C₁₇ H₁₄ F₃ N₃ O₂ S。

NSAID，如可舒葆，對許多疼痛症狀具有止痛活性。其活性基礎為抑制環加氧酶(COX)，前列腺素內過氧化物合成酶(PGHS)之兩種活性之一。其為前列腺素路徑中之關鍵酶。

本文中所用之「(曲馬朵)之可入藥形式(Drugable form)」定義為曲馬朵可採取的任何形式(鹽、無晶型結晶物、溶液、分散液、混合物等)，其仍可調配成可用作為治療疾病或症狀，尤其是疼痛的醫藥品之醫藥調配物。

本文中所用之「共結晶物」定義為在周圍溫度(20℃至25℃，較佳為20℃)包含兩種或兩種以上化合物之結晶材料，其中至少兩種化合物藉由弱相互作用固持在一起，其中至少一種化合物為共結晶物形成物。弱相互作用定義為既非離子亦非共價之相互作用且包括例如：氫鍵、凡得瓦爾力及π-π相互作用。不另外包含共結晶物形成物之曲馬朵之溶劑合物並非根據本發明之共結晶物。然而，共結晶物可在晶格中包括一或多個溶劑化分子。僅為清楚起見，此處須強調結晶鹽與共結晶物之間的區別。藉助於離子相互作用結合於另一化合物形成鹽的API可視為一種根據本發明之「化合物」，但其本身不可視為兩種化合物。

在科學文獻中，目前有一些關於共結晶物一詞之適當用法的論述(參見例如Desiraju,Cryst. Eng. Comm .,2003,5(82),466-467及Dunitz,Cryst. Eng. Comm .,2003,5(91),506)。最近一篇Zawarotko所著的文章(Zwarotko,Crystal Growth & Design ,Vol. 7,No. 1,2007,4-9)對共結晶物給出符合上文所給定義之定義，且因此該定義亦為根據本發明之「共結晶物」之定義。根據此文章，「共結晶物為多組分結晶物，其中所有組分之純形式均在周圍條件下為固體。此等組分由目標分子或離子及分子共結晶物形成物組成；當在共結晶物中時，此等組分在分子層面上共存於單一結晶物中。」

本文中所用之「共結晶物形成物」定義為一種分子，其為選自NSAID/可舒葆之活性劑且能夠與曲馬朵形成共結晶物。

「活性劑」為顯示醫藥作用從而被可鑑別為具醫藥學活性的API。此定義在較狹義上涵蓋市售或正處於臨床試驗中用於治療疾病之所有API。「具有止痛活性之活性劑」為在廣為人知的動物疼痛模型中顯示功效從而可被鑑別為止痛藥之API(活性醫藥成分)。此定義在較狹義上涵蓋市售或在臨床試驗中，標籤上包括屬於疼痛(亦包括偏頭痛)定義下的適應症之所有API。此等適應症可包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變、骨關節炎或纖維肌肉痛及其所有從屬形式。「具有止痛活性之活性劑」的實例包括NSAID，如塞內昔布或曲馬朵及其N-去甲基代謝物。

「疼痛」由國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain，IASP)定義為與急性或潛在組織損傷相關，或關於該損傷描述之不愉快感覺及情感經歷(IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210)。儘管疼痛總為主觀的，但其成因或症候群可經分類。一種命名疼痛次型之分類為將一般疼痛症候群分為急性疼痛與慢性疼痛次型；或根據疼痛強度分為輕度疼痛、中度疼痛及重度疼痛。在其他定義中，一般疼痛症候群亦分為「傷害感受性」(由痛覺受器之活化引起)、「神經病性」(由神經系統損傷或功能不良引起)、及與中樞敏化有關之疼痛(中樞性疼痛症候群)。

根據IASP，「異常性疼痛」定義為「由通常不引起疼痛之刺激引起之疼痛」(IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210)。儘管異常性疼痛之症狀最有可能與神經病性疼痛症狀相關，但並不一定如此，因此存在與神經病性疼痛無關之異常性疼痛之症狀，使得異常性疼痛在一些方面比神經病性疼痛更廣。

IASP進一步列出「異常性疼痛」、「痛覺過敏」與「病態痛覺(hyperpathia)」之間的以下差異(IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),212)：

根據IASP，「神經病」定義為「神經系統原發性病變或功能障礙」(IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),211)。神經病性疼痛可能具有中樞或周邊起源。

「坐骨神經痛」或「坐骨神經炎」在本文中定義為一組包括由坐骨神經或其神經根之發炎產生之疼痛的症狀。

「凍結肩」或「黏連性肩關節囊炎(adhesive capsulitis)」在本文中定義為肩關節周圍的結締組織或肩關節囊自身引起慢性疼痛，變得發炎及僵硬的症狀。

「關節黏連性脊椎炎(Ankylosing spondylitis)」或「白赫鐵列夫症(Morbus Bechterew)」為慢性發炎性關節炎及自體免疫疾病。其主要影響脊柱中之關節及骨盆中之骶髂關節，最終引起脊柱融合。

「與中樞敏化有關之疼痛」/「中樞性疼痛症候群」在此申請案中定義為由中樞神經系統(CNS)(包括腦、腦幹及脊髓)損傷或功能障礙引起之神經病狀。此症候群尤其可由中風、多發性硬化症、腫瘤、癲癇症、腦或脊髓外傷、或帕金森氏病引起。

「傷害感受性疼痛」定義為由痛覺受器之活化引起之一類疼痛。其可分為軀體性疼痛及內臟性疼痛。「內臟性疼痛」為一般源自器官之疼痛，而「(深部)軀體性疼痛」源自韌帶、腱、骨骼、血管、筋膜及肌肉。

在根據本發明的共結晶物之一個具體實例中，NSAID/可舒葆係以使以下者發生的方式選擇：若與單獨曲馬朵或與曲馬朵與相應活性劑/可舒葆之混合物相比較，則：

‧　共結晶物之溶解度增加；及/或

‧　共結晶物之劑量反應增加；及/或

‧　共結晶物之功效增加；及/或

‧　共結晶物之溶解增加；及/或

‧　共結晶物之生物有效性增加；及/或

‧　共結晶物之穩定性增加；及/或

‧　共結晶物之吸濕性降低；及/或

‧　共結晶物之形狀多樣性降低；及/或

‧　共結晶物之形態經調節。

「曲馬朵與相應活性劑之混合物」定義為所論述活性劑(NSAID/可舒葆)與曲馬朵之混合物，該混合物僅為物理混合物，在化合物之間無任何偶合力，且因此既不包括鹽亦不包括另一共結晶物。

在另一個具體實例中，為可舒葆的NSAID係選自塞內昔布、依託昔布(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、及西米昔布(cimicoxib)。

在根據本發明的共結晶物之另一個具體實例中，為可舒葆的NSAID係選自：

-塞內昔布，

-依託昔布，

-盧米羅可，

-帕瑞考昔，

-羅非考昔，

-伐地考昔，或

-西米昔布。

本發明之另一個極佳的方面係關於根據本發明的共結晶物，其中為可舒葆的NSAID係塞內昔布或其鹽。

本發明之另一個具體實例係關於根據本發明的共結晶物，其中曲馬朵為(-)-曲馬朵或(+)-曲馬朵或其鹽。

本發明之另一個具體實例係關於根據本發明的共結晶物，其中曲馬朵為(外消旋)-曲馬朵或其鹽。

尤其較佳者為包含曲馬朵及塞內昔布之醫藥化合物，較佳為包含(外消旋)-曲馬朵‧HCl及塞內昔布之醫藥化合物。

如下文更詳細說明的，曲馬朵(及尤其是外消旋曲馬朵)與塞內昔布形成共結晶物。一般而言，所獲得之共結晶物具有視形成共結晶物之各NSAID的結構而定之特定化學計量。在於(外消旋)-曲馬朵與為共結晶物形成物之塞內昔布之間形成共結晶物之此特定情況中，曲馬朵與塞內昔布之間的分子比為1:1。

術語「鹽」應理解為意謂根據本發明之曲馬朵或NSAID/可舒葆之任何形式，其中此呈離子形式或帶電荷，且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合或呈溶解狀態。此術語亦應理解為曲馬朵或NSAID/可舒葆與其他分子及離子之複合物，尤其是經由離子相互作用複合之複合物。此術語亦包括生理學上可接受之鹽。

根據本發明之術語「溶劑合物」應理解為意謂曲馬朵或NSAID/可舒葆之任何形式，其中該化合物已經由非共價結合使另一分子(最有可能為極性溶劑)附著至其，尤其包括水合物及醇溶劑合物(例如甲醇溶劑合物)。

在本發明之另一個較佳的具體實例中，根據本發明的共結晶物選自：

‧　包含呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式之(外消旋)-曲馬朵、及塞內昔布的共結晶物；

‧　包含呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式之(+)-曲馬朵、及塞內昔布的共結晶物；

‧　包含呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式之(-)-曲馬朵、及塞內昔布的共結晶物；或較佳為

‧　包含(外消旋)-曲馬朵‧HCl(曲馬朵之鹽酸鹽)及塞內昔布之共結晶物。

在根據本發明的共結晶物之高度較佳的具體實例中，共結晶物由呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式之(外消旋)-曲馬朵、及塞內昔布，較佳由(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布形成。

在此等所選共結晶物之高度較佳的具體實例中，(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布之間的分子比為1:1。

在根據本發明的(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布之間的分子比為1:1之共結晶物的較佳的具體實例中，該共結晶物顯示峰值[2θ]在7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2及37.2[°]處之粉末X射線繞射圖案。

2θ值係使用銅輻射(Cu_Kα1 1.54060)獲得。

在根據本發明的(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布之間的分子比為1:1之共結晶物的較佳的具體實例中，該共結晶物顯示吸收帶在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m) cm^-1 處之傅立葉轉換紅外線圖案。

在根據本發明的(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布之間的分子比為1:1之共結晶物的較佳的具體實例中，該共結晶物具有以下尺寸之斜方晶單位晶胞：

a=11.0323(7)

b=18.1095(12)

c=17.3206(12)

在根據本發明的(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布之間的分子比為1:1之共結晶物的較佳的具體實例中，該共結晶物對應於熔點之吸熱銳峰在164℃起始。

本發明之另一個具體實例係關於一種製造如上所述的根據本發明的共結晶物之方法，其包含以下步驟：

(a)將NSAID(如可舒葆)溶解或懸浮於溶劑中；視情況將該溶液或分散液加熱至高於周圍溫度且低於該溶液或分散液之沸點的溫度；

(b)在步驟(a)同時、或之後、或之前，將呈自由鹼形式或呈鹽形式之曲馬朵溶解於溶劑中；

(c)將(b)之溶液加至(a)之溶液且使其等混合；

(d)將步驟(c)之混合溶液/分散液冷卻至周圍溫度；

(e)視情況蒸發溶劑之一部分或全部；及

(f)過濾出所得共結晶物。

(b)在步驟(a)同時、或之後、或之前，將呈自由鹼形式或呈鹽形式之曲馬朵溶解於溶劑中，視情況藉由溶解已與步驟(a)中之NSAID(如可舒葆)在一起的曲馬朵而與步驟(a)合併；

(c)視情況將(b)之溶液加至(a)之溶液且使其等混合；

(d)視情況將溶劑加至(a)、(b)或(c)之溶液，且使其等混合；

(e)將步驟(a)、(b)、(c)或(d)之混合溶液/分散液冷卻至周圍溫度或低於周圍溫度；

(f)視情況蒸發溶劑之一部分或全部；及

(g)過濾出所得共結晶物。

「周圍溫度」在本文中定義為20℃與25℃之間之溫度，較佳為20℃。

此等方法中可用之溶劑包括水或有機溶劑，較佳為選自以下者之溶劑：丙酮、乙酸異丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁醚、二異丙醚、二甲基甲醯胺、乙醇、水、己烷(亦包括環己烷)、異丙醇、甲基乙基酮(亦包括甲基異丁基酮)、甲醇、甲基第三丁基醚、3-戊酮、甲苯及1,1,1-三氯乙烷，最佳為醇，如乙醇。步驟(a)與(c)中之溶劑較佳(但非必須)相同。

曲馬朵與NSAID(如可舒葆)之間之分子比在4:1至1:4之間，較佳是在3:1至1:3之間，且更佳是在1:1至1:2之間。

較佳地，步驟(b)中之曲馬朵溶液濃度是在3 M與0.01 M之間。

根據本發明的共結晶物之部分有時為在世界範圍內長期使用之具有止痛特性的廣為人知的藥物。因此，本發明之另一個目標為包含根據本發明的共結晶物之醫藥品。

因此，本發明亦關於包含至少一種如上所述之根據本發明的共結晶物及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥品。

本發明亦關於在生理學上可接受之介質中包含治療有效量之根據本發明的共結晶物的醫藥組成物。

在同一結晶物中兩種活性成分之結合會展現數種優勢。因為彼此連接，其等往往表現成單一化學實體，從而有助於治療、調配、給藥等。除此之外，因曲馬朵與NSAID(如可舒葆)皆為活性止痛藥，故此等共結晶物高度適用於治療疼痛，特別是亦不會由於添加藥理學上無用之相對離子而損失任何活性/重量，如在無API之鹽中者。此外，在治療中(尤其在疼痛之治療中但亦可能在各種其他疾病或症狀之治療中)，兩種活性成分彼此互補。因此，根據本發明的共結晶物確實合併許多優於現存技術水準之優勢。

另一優勢為兩種活性成分結合成一種單一物質似乎提供較佳的藥動學/藥效學(PKPD)，亦包括較佳的血腦障壁之穿透，從而有助於治療疼痛。

一般而言，在使用曲馬朵共之結晶物(例如治療疼痛等)之大多數具體實例中，此等共結晶物會被調配成適宜的醫藥調配物或醫藥品。因此，曲馬朵之共結晶物之合乎需要的優勢會顯示改良之醫藥特性及特徵，尤其是在與自由鹼或曲馬朵鹽酸鹽相比時。因此，根據本發明之曲馬朵之共結晶物應合乎需要地顯示至少一種，較佳為多種以下特徵：

‧　具有極小粒度，例如從300 μm或低於300 μm；或

‧　基本上不含及/或保持基本上不含黏聚物；或

‧　吸濕性較低或不高；或

‧　有助於調配控制釋放或即刻釋放調配物；或

‧　具有高度化學穩定性；或若給予患者，則

‧　個體間及個體內之血液含量變化降低；或

‧　顯示優良吸收率(例如血漿含量或AUC增加)；或

‧　顯示高的最大血漿濃度(例如C_max )；或

‧　顯示至血漿中峰值藥物濃度之時間(t_max )減少；或

‧　顯示化合物之半生期(t_1/2 )改變，此改變為向較佳方向變化者。

根據本發明之醫藥品或醫藥組成物可呈適合應用於人類及/或動物，較佳地人類(包括嬰兒、兒童及成人)之任何形式，且可藉由熟習此項技術者已知之標準程序製造。本發明之醫藥品可例如非經腸投予，包括肌肉內、腹膜內或靜脈內注射、經黏膜或舌下施用；或口服投予，包括以錠劑、丸粒、顆粒、膠囊、菱形錠、水性或油性溶液、懸浮液、乳液、噴霧或呈使用液體介質復原之乾粉形式投予。

典型地，根據本發明之醫藥品可含有1-60 wt%之一或多種如本文中所定義之共結晶物及40-99 wt%之一或多種輔助物質(添加劑/賦形劑)。

本發明之組成物亦可局部或經由栓劑投予。

用於人類及動物之每日劑量可視基於各別物種之因素或其他因素，諸如年齡、性別、體重或疾病程度等而變化。用於人類之每日劑量較佳在每天一或數次攝取所投予之5毫克至500毫克曲馬朵之範圍內。

本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或骨關節炎或纖維肌肉痛。因此，本發明亦關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於製造用以治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或骨關節炎或纖維肌肉痛之醫藥品。本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、重度至中度疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變、骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛。因此，本發明亦關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於製造用以治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、重度至中度疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變、骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛之醫藥品。本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物，其用於治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或骨關節炎或纖維肌肉痛。本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物，其用於治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、重度至中度疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變、骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛。較佳地，此等用途以如上所述之根據本發明的醫藥品或醫藥組成物形式提供。

本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物，其用於治療疼痛，或較佳為急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神經病性疼痛、傷害感受性疼痛(內臟性疼痛及/或軀體性疼痛)、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏化有關之疼痛、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變及骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛。本發明之另一個方面係關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於治療疼痛，較佳為急性疼痛，或較佳為急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神經痛、傷害感受性疼痛(內臟性疼痛及/或軀體性疼痛)、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏化有關之疼痛、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變及骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛。因此，本發明亦關於如上所述之根據本發明的共結晶物之用途，其用於製造用以治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神經病性疼痛、傷害感受性疼痛(內臟性疼痛及/或軀體性疼痛)、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏化有關之疼痛、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變及骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛之醫藥品。較佳地，此等用途以如上所述之根據本發明的醫藥品或醫藥組成物形式提供。

根據本發明的共結晶物之用途(如上所述)或各別治療方法(如下所述)較佳係關於疼痛，包括傷害感受性疼痛(其包括軀體性疼痛及內臟性疼痛)。本發明之此等較佳的具體實例亦可關於神經病性疼痛及/或關於與中樞敏化有關之疼痛(所謂的「中樞性疼痛症候群」)。

根據本發明的共結晶物之用途(如上所述)或各別治療方法(如下所述)較佳亦可關於急性及慢性疼痛。

根據本發明的共結晶物之用途(如上所述)或各別治療方法(如下所述)較佳亦可關於輕度、中度及重度疼痛。

本發明之另一個目標為藉由向有需要之患者提供足量的如上所述之根據本發明的共結晶物而治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或骨關節炎或纖維肌肉痛的方法。本發明之另一個目標為藉由向有需要之患者提供足量如上所述之根據本發明的共結晶物而治療疼痛，較佳為急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神經病性疼痛、傷害感受性疼痛(內臟性疼痛及/或軀體性疼痛)、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏化有關之疼痛、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變及骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩或坐骨神經痛之方法。較佳地，根據本發明的共結晶物係以生理上適合之形式提供，例如以如上所述之根據本發明的醫藥品或醫藥組成物形式提供。

下文藉助於以下圖式及實施例說明本發明。此等說明僅以實例方式給出且不限制本發明。

實施例 實施例1：(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物獲得(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之方法 實施例1a：(經由溶劑輔助研磨進行製備)

向5 mL不鏽鋼球磨反應器中裝入兩個7 mm鋼球、(外消旋)-曲馬朵鹽酸鹽(48 mg，0.16 mmol)、塞內昔布(61 mg，0.16 mmol，1當量)及1滴甲基異丁基酮。在30 Hz下攪拌反應器45分鐘。在真空中移除痕量溶劑，提供呈白色固體狀之(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物(109 mg，定量產率)。

實施例1b：(經由結晶進行大規模製備)

向裝備有機械攪拌器、加料漏斗及冷卻器，含有曲馬朵‧HCl(26.54 g，88.5 mmol)及塞內昔布(33.74 g，88.5 mmol，1當量)之1 L三頸燒瓶中添加122 mL乙醇。將所得懸浮液加熱至回流(完全溶解)。將環己烷(203 mL)緩慢添加至維持回流之溶液中(添加時間20 min)，且隨後在攪拌下使溶液緩慢冷卻至室溫。在55℃下用實施例1a中所獲得之形式對溶液種晶，且開始結晶。在0℃下冷卻混合物2 h。

使用燒結漏斗n^o 3過濾白色固體且在0-5℃下用溶劑混合物洗滌(1體積，60 mL，(0.6:1)EtOH/環己烷)。在真空下在室溫下乾燥2天後，獲得呈白色固體狀之(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物(54.6 g，91%產率)。

共結晶物之特性化：

根據實施例1獲得之(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物藉由¹ H-NMR、FTIR、粉末X射線繞射、DSC及TG完全特性化(參見圖1至3)。

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之粉末X射線繞射(PXRD)圖案：(參見圖1)：

使用Philips X'Pert繞射儀以Cu K_α 輻射、布拉格-布倫塔諾幾何儀(Bragg-Brentano geometry)進行PXRD分析。系統裝備有單維即時多條偵測器。量測參數如下：在每分鐘8.8°之掃描速率下2θ範圍為3°至40°(參見圖1)。以角2θ及d值表述之峰值於表1中詳細描述：

表1：藉由(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之粉末X射線繞射獲得之所選峰值表：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布(1:1)共結晶物之 ¹ H-NMR譜

以裝備有5 mm寬頻帶探針ATB 1H/19F/X之Varian Mercury 400光譜計以甲醇-d ₄ 記錄質子核磁共振分析。將5-10 mg樣品溶解於0.6 mL氘化溶劑中，獲得譜圖。

¹ H NMR譜(d4-甲醇,400 MHz)δ顯示峰值7.97-7.90(m,2H);7.53-7.46(m,2H);7.30(t,J =8.0 Hz,1H);7.22-7.14(m,4H);7.12-7.09(m,1H);7.07(d,J =7.8 Hz,1H);6.90(s,1H);6.83(dd,J =2.7 Hz,J =8.2 Hz,1H);3.80(s,3H);2.98(dd,J =9.0 Hz,J =13.3 Hz,1H);2.75-2.60(m,8H);2.35(s,3H);2.28-2.18(m,1H);2.00-1.46(m,8H) ppm。

(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布(1:1)共結晶物之FT-IR譜：

使用裝備有分光鏡KBr系統、作為激發源之35 mW He-Ne雷射及DTGS KBr偵測器之Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR來記錄FTIR譜。解析度為4 cm^-1 ，以32次掃描獲得譜圖。

樣品(KBr壓片)顯示吸收帶在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m) cm^-1 處之傅立葉轉換紅外線光譜。

(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布(1:1)共結晶物之DSC 分析(參見圖2)：

使用Mettler DSC822^e 記錄DSC分析。稱出1.6230 mg樣品置於40 μL具有針孔蓋之鋁坩堝中且在氮氣下(50 mL/min)以10℃/min自30℃加熱至200℃。

本發明之新穎結晶物類型的特徵為藉由DSC分析(10℃/min)量測，對應於熔點之吸熱銳峰在164.44℃起始(熔化焓，93.56 J/g)(參見圖9)。

(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布(1:1)共結晶物之TG分析(參見圖3)：

以熱重量分析儀Mettler TGA/SDTA851^e 記錄熱重量分析。稱出3.0560 mg樣品置於70 μL具有針孔蓋之氧化鋁坩堝中且在氮氣下(50 mL/min)以10℃/min自30℃加熱至200℃。

本發明結晶形態之TG分析顯示在30℃與200℃之間重量損失微小。

(外消旋)-曲馬朵‧HCl與塞內昔布(1:1)共結晶物之單晶物之單晶物XRD分析(參見圖4)：

由單晶物X射線繞射資料確定結晶物結構。由經種晶溶液在庚烷中結晶及等莫耳量之(外消旋)-曲馬朵鹽酸鹽及塞內昔布之IPA，獲得所使用之無色棱晶(0.33×0.16×0.11 mm)。

使用裝備有CCD偵測器，使用石墨單色Mo K_α 輻射之Bruker Smart Apex繞射儀在室溫下進行分析。使用Φ及Ω掃描收集資料(所用程式：SMART 5.6)。未觀測到標準強度之顯著衰變。應用資料簡化(勞倫茲(Lorentz)及偏振校正)及吸光率校正(所用程式：SAINT 5.0)。

使用直接法解析結構且針對所有量測強度進行F_o ² 最小二乘法修正(所用程式：SHELXTL-NT 6.1)。所有非氫原子使用各向異性位移參數進行修正。(外消旋)-曲馬朵-塞內昔布(1:1)共結晶物之結晶物資料及結構修正於下表2中給出。

表2：(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物的SCXRD分析之最相關結構資料。

結晶物結構描述於圖4中(為清楚起見，僅顯示一半單位晶胞內含物，省略氫原子；所用程式：Mercury 2.2,C.F. Macrae,I.J. Bruno,J.A. Chisholm,P.R. Edgington,P. McCabe,E. Pidcock,L. Rodrguez-Monge,R. Taylor,J. van de Streek及P.A. Wood,J. Appl. Cryst .,41,2008,466-470)。

由單晶物資料模擬XRPD繞射圖，得到與上文所呈現之實驗圖幾乎一致的圖。

實施例1c：(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物生物有效性之測定(狗)

目標為藉助於對本發明(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物進行AUC測定，且將其與共結晶物之各活性成分及兩種活性成分之固定組合相比較來量測(外消旋)-曲馬朵‧HCl及塞內昔布於狗中之血漿暴露。

將(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布共結晶物之生物有效性與藉由口服途徑向米格魯犬(beagle dog)(3隻雄性及3隻雌性)投予組合及單獨之(外消旋)-曲馬朵‧HCl加塞內昔布後獲得的生物有效性相比較。藉助於膠囊口服投予相等粒度之產物，共結晶物(鹼形式)之劑量為10 mg/kg，且比較物具有等效劑量(每公斤體重4.1 mg曲馬朵，每公斤體重5.9 mg塞內昔布)。在以下時間點對狗抽血：給藥前、15及30 min；1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8及24 h。藉由離心分離血漿，藉由SPE純化且藉由LC-MS-MS測定血漿含量。使用非房室模型藥動學分析計算藥動學參數。

結果顯示相較於單獨之塞內昔布及兩種API之組合(曲馬朵與塞內昔布之混合物)，當投予共結晶物(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布時，塞內昔布暴露增加。

實施例1d：在大鼠手術後疼痛模型中對機械異常性疼痛及熱痛覺過敏之作用

此研究之目標在於進行爪切開後，在大鼠手術後疼痛模型中評估(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布之止痛功效及效能。在進行爪底切開後，大鼠顯示對溫度(熱過敏)及分級von Frey纖維絲(機械過敏)之反應臨限降低(Brennan等人,Pain 1996,64,493)。

為評定所測試化合物之功效及效能的可靠性，已使用兩種不同行為檢驗：觸覺異常性疼痛，以來回模式使用von Frey纖維絲；及熱痛覺過敏，使用爪底測試檢驗(Hargreaves 等人,Pain 1988,32,77)。

實驗設計： 動物

雄性，威斯達大鼠(Wistar rat)(120-160 g，Harlan，意大利)在測試前圈養於氣候控制室中至少5天。食物及水可隨意獲得直至測試時間。

動物給藥

大鼠均經腹膜內給予溶解於0.5%羥丙基甲基纖維素於蒸餾水中之懸浮液中的(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物或各單獨藥劑。給藥體積為10 ml/kg。隨後在藥物投予後60 min評估動物之抗痛覺過敏或抗異常性疼痛反應。

手術

使用Ohmeda汽化器及麻醉室，以3%獸醫用異氟烷對大鼠進行麻醉。在手術操作期間藉由用管將異氟烷蒸氣引導至動物口鼻來維持麻醉。大鼠一經麻醉後，使其以臥姿躺下並用酒精清潔其右後爪。隨後使用23號刮刀穿透爪底部皮膚及筋膜從足跟近邊0.5 cm處開始且向腳趾延伸切開一個1 cm之縱向切口。因此，淺表(皮膚)及深部(肌肉)組織及神經皆受損。最後，使用編絲(breaded silk)(3.0)縫合線縫合爪的皮膚且用聚維酮清潔創口。

評定對大鼠手術後疼痛之止痛活性

在手術(爪底切開)後4小時；在投予產物後60分鐘，測試藥物，評估兩個行為終點：熱過敏或痛覺過敏，及機械過敏或異常性疼痛。

評定大鼠手術後疼痛之熱過敏(痛覺過敏)

藉由使用選擇性升高個別爪溫度之哈貴夫士設備(Hargreaves apparatus)(Ugo Basile爪底測試)量測對熱刺激之反應來評定過敏或痛覺過敏(Dirig等人,J Neurosci Methods,1997,76,183)。將動物置於該設備中具有水晶地板之甲基丙烯酸酯籠中。適應籠內環境之時段為約10分鐘。熱刺激來自在水晶地板下方移動的燈且刺激施加至兩隻爪，兩次刺激之間之最小時間間隔為1分鐘以避免學習行為。大鼠能夠在感覺到來自燈之熱所產生的不適(疼痛)時自由縮爪；隨後將燈關閉並記錄縮爪反應潛伏時間(以秒計)。為避免傷害動物的爪子，燈在32秒後自動關閉。痛覺過敏定義為反應潛伏時間相較於媒劑處理動物之潛伏時間減少，且測試化合物之止痛作用視為潛伏時間(部分)恢復正常(Dirig等人,J. Pharmacol Expt Therap. 1998,285,1031)。

評定大鼠手術後疼痛之機械過敏(異常性疼痛)

使用von Frey纖維絲測試機械異常性疼痛。將動物置於甲基丙烯酸酯缸之升高表面上，對金屬篩板穿孔以施加纖維絲。約30分鐘適應缸內環境之時段後，刺激兩隻後爪(損傷及未損傷爪，未損傷爪充當對照)，從最低力纖維絲(0.4 g)開始且達到重達15 g纖維絲。動物對疼痛之反應表現為因纖維絲引起之疼痛刺激而縮爪。記錄引起縮爪之壓力(以公克計之力)臨限。測試化合物之止痛作用視作臨限(部分)恢復正常。

協成作用分析

曲馬朵與塞內昔布之間之協成相互作用由如R. J. Tallarida等人,Life Sci.,1989,45,947所揭示之等效線圖分析測定。此程序涉及測定以50%劑量產生指定協成抗痛覺過敏作用所需之混合物總量(亦即ED₅₀ 或Zmix)及在簡單加成下所預期之相應總量(ED₅₀ (加成)或Zadd)。若確立特定固定比之Zmix<Zadd，則彼組成物具有協成抗痛覺過敏作用。ED₅₀ (混合)及ED₅₀ (加成)值皆為隨機變數。由特定固定比組分之劑量反應曲線測定ED₅₀ (混合)；由個別藥物之ED₅₀ 值計算ED₅₀ (加成)。隨後經由學生t檢驗比較Zmix與Zadd。

結果：

在此研究中，獲得(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布(腹膜內途徑)之劑量反應。機械異常性疼痛及熱過敏用作行為終點。當評估機械異常性疼痛時，所有藥物均誘發完全功效。

關於(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布對機械異常性疼痛之作用所獲得之結果以ED₅₀ 表述，於表3及圖6中顯示，而圖7顯示在此手術後疼痛模型中塞內昔布(ED₅₀ =3.01 mg/kg)及曲馬朵(ED₅₀ =5.28 mg/kg)對機械異常性疼痛之抗異常性疼痛相互作用的等效線圖。圖8顯示關於(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布在大鼠後爪切口誘發之熱痛覺過敏中之作用所獲得之結果(以ED₅₀ 表述)。(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物比曲馬朵及塞內昔布更有效。

表3.對大鼠進行爪切開後在手術後疼痛模型中對機械異常性疼痛及熱痛覺過敏進行S形調整後所獲得之各測試藥物之ED50(mg/kg)。

圖7之等效線圖顯示在大鼠爪切口手術後疼痛模型中塞內昔布(ED₅₀ =3.01 mg/kg)與曲馬朵(ED₅₀ =5.28 mg/kg)對機械異常性疼痛的抗異常性疼痛相互作用。x軸與y軸之間的斜線為理論加成線(theoretical additive line)。此線中部之點為由各別ED₅₀ 計算的理論加成點。灰色：實驗點((外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物ED₅₀ ，分子量比率1:1.27)位於遠低於理論ED₅₀ (黑色)處，表明顯著(P<0.05)協成相互作用。

如圖8中所示，當使用熱痛覺過敏時，曲馬朵與(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物同樣顯示完全功效，但塞內昔布僅誘發部分反應(Emax：45%)。(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物明顯比曲馬朵更有效(曲馬朵之ED₅₀ ：8.3 mg/kg相對於(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之ED₅₀ ：2.26 mg/kg)，此參數顯示明顯協成作用。因為塞內昔布之作用最高(45%)，故此行為終點之等效線圖分析不適合。

結論

在爪切口手術後疼痛模型中，腹膜內投予(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物對抑制機械異常性疼痛及熱痛覺過敏起協成作用。

實施例1e：在大鼠急性單發性關節炎模型中對機械異常性疼痛及運動誘發之疼痛的作用

在此研究中，在急性單發性關節炎大鼠模型中評估(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布對機械異常性疼痛及運動誘發之疼痛的作用。藉由電腦化行為監測系統(CBMS)評估運動誘發之疼痛。使用此方法評定疼痛誘發之步態適應以及使用von Frey方法評估誘發之疼痛，會對動物的疼痛經歷進行更佳且更可靠的描繪。

大鼠角叉菜膠模型利用膝關節注射後之炎症相關疼痛(單發性關節炎模型)。此研究之目標在於以藉由注射300μg角叉菜膠至右膝關節中而誘發之單發性關節炎大鼠疼痛行為減少來評估曲馬朵、塞內昔布及(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之止痛功效及效能。在角叉菜膠注射後5小時及在藥物投予後30 min，使用CBMS來評定步態相關變化。以不同CBMS參數觀測到以下分類之步態不利(Gait deficit)：靜態(爪印面積、爪印長度、爪印寬度)、動態(站立、擺動)及協調(週期分散)。在CBMS步態分析後15分鐘，用von Frey纖維絲量測機械異常性疼痛。在此研究中，評估(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物、曲馬朵及塞內昔布之作用，因為在臨床中通常開立以上藥物之處方用於與損傷或炎症相關之中度至重度疼痛。

實驗設計： 動物

將雄性威斯達大鼠(225-250 g，Charles River實驗室)圈養於氣候控制室中。食物及水可隨意獲得直至測試時間。

動物給藥

大鼠均經腹膜內給予溶解於0.5%羥丙基甲基纖維素於蒸餾水中之懸浮液中的(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物或各單獨藥劑曲馬朵鹽酸鹽及塞內昔布。給藥體積為2 ml/kg。隨後在藥物投予後30 min及45 min(分別對於CBMS及von Frey)評估動物之藥物反應。

藉由關節內注射角叉菜膠誘發膝關節單發性關節炎

藉由在對動物進行簡單異氟烷(IsoFlo,Abbott-Esteve,Barcelona,Spain)麻醉(3%)下使用30規格針經由髕下韌帶向右膝關節腔中經皮注射角叉菜膠(Sigma Chemical,St. Louis,MO)(300 μg，40 μl)，來誘發關節炎症。

用CBMS法評定疼痛誘發之步態適應

使用CBMS法對行走之大鼠進行詳細步態分析。簡言之，使來自螢光管之光傳送至玻璃板。光線完全內部反射。當有任何東西(例如大鼠的爪)接觸玻璃表面時，光向下反射。其產生鮮明爪印之清晰影像。經由置於玻璃板下方的攝影機記錄整個過程。

在本研究中，分析關於單爪的參數：

‧　爪印面積 (以mm² 表述)：此參數描述在落腳期(stance phase)期間爪接觸之地板總面積。

‧　最大接觸面積 (以mm² 表述)：最大接觸面積描述在落腳期間爪-地板最大接觸時所接觸之爪面積。

‧　爪印寬度 (以mm表述)：其為爪印區域寬度之量測值。

‧　爪印長度 (以mm表述)：其為爪印區域長度之量測值。

‧　站立(以秒表述)： 其為爪與玻璃板接觸之持續時間(以秒計)。

‧　擺動(以秒表述)： 其為爪與玻璃板無接觸之持續時間(以秒計)。

‧　擺動速度 (以m/s表述)：其為擺動期間爪的速度(距離單位/秒)。由跨步長度及擺動持續時間來計算此參數。

‧　步態循環比例 (%)：其表述站立占踏步週期的百分比。

‧　站立指數： 其為爪與玻璃板失去接觸之速度的量測值。

˙　最大接觸時間點(Max Contactat) (以秒表述)：其為自爪與玻璃板最大接觸之過程開始起之時間(以秒計)。其可視為在站立期間由停步期轉為推進期的時間點。

評定單發性關節炎大鼠之機械過敏(異常性疼痛)

使用von Frey纖維絲測試機械異常性疼痛：將動物置於甲基丙烯酸酯缸之升高表面上，對金屬篩板穿孔以施用纖維絲。約15分鐘適應缸內環境之時段後，刺激兩個後爪(損傷及未損傷爪，未損傷爪充當對照)，從最低力纖維絲(0.4 g)開始且達到15 g纖維絲。動物對疼痛之反應表現為因纖維絲引起之疼痛刺激而縮爪。記錄引起縮爪之壓力(以公克計之力)臨限。測試化合物之止痛作用視作臨限(部分)恢復正常。

結果：

藉由注射角叉菜膠(CAR)至踝關節中引起之關節炎引起描述大鼠行走方式之數個參數變化，表明其不願意使用經注射爪。藉由塞內昔布、曲馬朵及(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物抑制CAR誘發之步態變化(圖9)。

結果顯示，投予(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物在包括以下之各種CBMS相關參數方面產生較大有益作用(相對於個別投予曲馬朵及塞內昔布)：爪印面積、爪印長度、最大接觸面積、站立指數及週期分散。

圖9顯示在角叉菜膠誘發後4.5 h腹膜內給予(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物[各三柱組右邊柱)、曲馬朵[各三柱組中間柱]及塞內昔布[各三柱組左邊柱](n=每個給藥組8-10隻)對單發性關節炎大鼠運動行為的作用，在藥物投予後30 min經由CBMS量測行走。如上文所概述，共結晶物以20 mg/kg之劑量給予且單獨之(外消旋)-曲馬朵‧HCl或塞內昔布以對應於其在共結晶物中的含量之劑量給予。爪印面積(以mm² 表述)描述在落腳期期間爪接觸之地板總面積。最大接觸面積描述在落腳期間最大爪-地板接觸時所接觸之爪面積。爪印長度為爪印區域長度之量測值。站立為爪與玻璃板接觸之持續時間(以秒計)。站立指數為爪與玻璃板失去接觸之速度的量測值。擺動速度為擺動期間爪的速度(距離單位/秒)。由跨步長度及擺動持續時間來計算此參數。最大接觸時間點為自爪與玻璃板最大接觸過程開始起之時間(以秒計)。其可視為在站立期間由停步期轉為推進期的時間點。週期分散帶(phase dispersion girdle)為使用兩隻不同爪之腳步之間的定時關係之肢間協調參數。所有資料均以平均值±SEM的形式呈現。*p<0.05，(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物相對於曲馬朵；#p<0.05，(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物相對於塞內昔布。

結論

在大鼠急性單發性關節炎疼痛模型中，對於各種疼痛誘發之步態變化，(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物產生優於所測試的單一藥物之益處。

圖1：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之粉末X射線繞射圖案。

圖2：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之DSC分析。

圖3：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之TG分析。

圖4：

藉由SCXRD分析獲得之(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物之單位晶胞之結構，顯示兩個塞內昔布分子及兩個曲馬朵分子。

圖5：

顯示相較於單獨之塞內昔布及兩種API之組合(曲馬朵與塞內昔布之混合物)，(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物在狗中的生物有效性。

圖6：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)之共結晶物、曲馬朵及塞內昔布在單次給藥後逆轉切開之大鼠後爪中切口誘發之機械異常性疼痛的作用之比較(每組8-10隻)。所有資料均以平均值±SEM的形式呈現。

圖 7：

顯示塞內昔布(ED₅₀ =3.01 mg/kg)與曲馬朵(ED₅₀ =5.28 mg/kg)在大鼠爪切口手術後疼痛模型中對機械異常性疼痛的抗異常性疼痛相互作用之等效線圖。x軸與y軸之間的斜線為理論加成線(theoretical additive line)。此線中部之點為由各別ED₅₀ 計算的理論加成點。紅色：實驗點((外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)共結晶物ED₅₀ ，分子量比率1:1.27)位於遠低於理論ED₅₀ (藍色)處，表明顯著(P<0.05)協成相互作用。

圖8：

(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)之共結晶物、曲馬朵及塞內昔布在單次給藥後逆轉切開之大鼠後爪中切口誘發之熱痛覺過敏的作用之比較(每組8-10隻)。所有資料均以平均值±SEM的形式呈現。

圖9：

在以角叉菜膠誘發後4.5 h腹膜內給予(外消旋)-曲馬朵‧HCl-塞內昔布(1:1)之共結晶物[每個三柱組中右邊柱]、曲馬朵[每個三柱組中中間柱]及塞內昔布[每個三柱組中左邊柱](n=每個給藥組8-10隻)對單發性關節炎大鼠之運動行為的作用，在藥物投予後30 min經由CBMS量測行走。

Claims

一種共結晶物，其包含呈自由鹼形式或呈生理學上可接受之鹽形式之曲馬朵(tramadol)及至少一種可舒葆(coxib)，其中該共結晶物包含(外消旋)-曲馬朵．HCl及塞內昔布(celecoxib)，其中該(外消旋)-曲馬朵．HCl與塞內昔布之間的分子比為1：1。
如申請專利範圍第1項之共結晶物，其特徵在於其顯示峰值[2 θ]在7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2及37.2[°]處之粉末X射線繞射圖案，其中該等2 θ值使用銅輻射(Cu_{K α 1} 1.54060Å)獲得。
如申請專利範圍第1項之共結晶物，其特徵在於其顯示吸收帶在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm^-1 處之傅立葉轉換紅外線圖案。
如申請專利範圍第1項之共結晶物，其特徵在於其具有以下尺寸之斜方晶單位晶胞：a=11.0323(7)Å b=18.1095(12)Å c=17.3206(12)Å。
如申請專利範圍第1項之共結晶物，其特徵在於對應於熔點之吸熱銳峰在164℃起始。
一種製造如申請專利範圍第1項之共結晶物之方法，其包含以下步驟：(a)將該可舒葆溶解或懸浮於溶劑中；視情況將該溶液或分散液加熱至高於周圍溫度且低於該溶液或分散液之沸點的溫度；(b)在步驟(a)同時、或之後、或之前，將呈自由鹼形式或呈鹽形式之曲馬朵溶解於溶劑中，視情況藉由溶解已與步驟(a)中之該可舒葆在一起的曲馬朵而與步驟(a)合併；(c)視情況將(b)之溶液加至(a)之溶液且使其等混合；(d)視情況將溶劑加至(a)、(b)或(c)之溶液，且使其等混合；(e)將步驟(a)、(b)、(c)或(d)之混合溶液/分散液冷卻至周圍溫度或低於周圍溫度；(f)視情況蒸發該溶劑之一部分或全部；及(g)過濾出所得共結晶物。
一種醫藥組成物，其特徵在於其於生理學上可接受之介質中包含治療有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之共結晶物。
如申請專利範圍第1至5項中任一項之共結晶物，其用於治療疼痛。
如申請專利範圍第8項之共結晶物，其中該疼痛係選自急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、傷害感受性疼痛、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏化有相之疼痛、異常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神經病變或糖尿病性周邊神經病變及骨關節炎、纖維肌肉痛；類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、凍結肩、坐骨神經痛或單發性關節炎疼痛。