TWI331605B

TWI331605B - A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s- or r-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram

Info

Publication number: TWI331605B
Application number: TW092135925A
Authority: TW
Inventors: Hans Petersen; Robert Dancer; Brian Christiansen; Rikke Eva Humble
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2010-10-11
Also published as: RS20050488A; CN100334071C; KR101076640B1; ZA200504715B; EA009061B1; CN1729164A; DK1581483T3; SI1581483T1; PE20050065A1; AR042655A1; RS52152B; BR0317629A; UA84859C2; PT1581483E; KR20050093801A; UY28146A1; ES2385975T3; EA200501042A1; ME00034B; TW200512202A

Description

1331605 將s-二元醇在乙腈中的溶液(5〇〇毫升約5〇 55%w/w ，S : R比例95.72 : 4·28)在室溫下攪拌冷卻到_14。C。於 2。C溫度下逐滴加入幾乎·消旋性二元醇(s : r比例約6〇 :40)以接種該混合物。力16 +時之後，過渡該混合物並將濾餅乾燥。分析濾餅顯示出s : R比例為57 97 42.03。分析母液顯示出s : R比例為％〇65 : ^们5。實施例3 經由將消旋二元醇游離鹼沉澱以純化s•二元醇將s-二元醇在乙腈中的溶液（5〇0毫升約5〇55%w/w φ ，3:尺比例95.72:4.28)在室溫下以1。（：/小時之速率攪拌冷卻到-10° C。於5。c溫度下逐滴加入幾乎消旋性二兀醇（S : R比例約6〇 : 4〇)以接種該混合物。於·丨〇。c下 4〇小時之後，過濾該混合物，並將濾餅乾燥。分析濾餅顯示出S : R比例為59.19 : 4〇 81。分析母液顯示出s : R比例為 98.52 : 1,48。實施例4 經由將消旋二元醇沉澱成鹽酸鹽以純化s_二元醇 · 通用方法：將R-和S-二元醇的混合物（如下面的表中所定義者）（j 克）溶解在曱苯（10毫升）中。加入鹽酸水溶液（1 〇當量，濃度為如下面的表中所界定者），且加入固體氣化鈉（足夠量使得NaCl在水中的濃度約為1或2 M;參看下面的表）。將該混合物攪拌整夜，且過濾。將剩餘物乾燥而得雜含某些S-二元醇鹽酸鹽的消旋二元醇鹽酸鹽晶體。使用氨水溶 29 1331605 液將母液鹼化到pH > 9，且分離屮田贫麻 — 且刀離出甲本層。用甲苯將水層再萃取一次，並將合併甲芏苴& + 本卒取液以硫酸鎂脫水及減壓蒸發而得内雜少量R-二元醇的主要 _ ㈣主要S-一兀醇。參看表中所列坪情。物質的回收率幾乎為全吾去 „. 卞马王$者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配。 1^1 沉救之前異構物H L合物 HC1水溶液濃度 (M) NaCl水溶液濃度 (M) 沉 ;儿搬物（R-和S*·二元醇的混合物）救之後驗化、分離和蒸發之後為油狀物（富含S-鏡像異槿物Ί S% R% S% R% S% 0¾ 82.3 17.7 1.0 1.0 58.4 41.6 99.4 IV/0 0 β 82.3 17.7 2.0 1.0 49.7 50.3 97.7 2 3 82.3 17.7 1.0 2.0 81.3 「18.7 86.2 13.8 82.3 17.7 2.0 2.0 60.1 39.9 99.7 0.3 實施例5 經由將消旋二元醇沉澱成對-甲苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽或醋酸鹽以純化S -二元醇通用方法： β 將R-和S-二元醇的混合物（如下面的表中所定義者）（ι 克）溶解在甲苯或乙醚（1〇毫升；如下面的表中所述者）中。加入NaCl水溶液（丨μ，3毫升）。以液體形式加入純酸（如下面的表中所定義者）。將該混合物攪拌整夜，且過濾或傾析°將剩餘物乾燥而得一油狀物或固體。使用氨水溶液將母液鹼化到pH > 9，且分離出曱笨層或乙醚層。用曱苯或乙醚將水層再萃取一次，並將合併有機萃取液以硫酸鎂脫 30 !3316〇5 水及減壓蒸發而得主要為一固體 ^ 油狀物。表丟矣击列詳情。物質的回收率幾乎為全量 M a ^ ^ V 者具有預期的在個別樣〇〇之間的重置分配。沉戰之俞 -----— 異楢物混会物溶劑酸 (當量）沉激物(R-和的混合物）殿之猞 0¾ DW：二元醇鹼化、分離和蒸發之後為油狀物（富含S-鏡像異構物）〇/〇 82.3 two 17.7 甲苯 MsOH (1) S% 64.厂 35 fi S% R% 94.3 5.7 82.3 17.7 甲苯 MsOH (2) 48.2 Cl A 82.3 17.7 乙醚 MsOH (1) 62.9 i)1.8 37 1 90.0 10.0 82.3 17.7 乙醚 MsOH (2) 55.1 44.9 91.0 89 3 9.0 82.3 17.7 曱笨 AcOH (1) AcOH (2) 71.3 65. 9 — 34.1 96.2 94 8 10. 7 3.8— 82.3 17.7 曱笨 C 〇 82.3 17.7 乙醚 AcOH (1) 65.0 35.0 91 6 p A 82.3 | 17.7 乙醚 AcOH (2) 65.7 87.2 〇. 4 12.8 實施例6 經由在不含水之下沉澱消旋二元醇鹽以純化s_二元醇通用方法：將R-和S-二元醇的混合物（如下面的表中所定義者克）溶解在曱苯或乙醚（10毫升；如下面的表中所述者）中。以固體形式加入純酸（如下面的表中所定義者）。將該混合物攪拌整夜，且過濾或傾析。將剩餘物乾燥而得一油狀物或固體。於母液_加入水，並使用氨水溶液將母液鹼化到 pH > 9，且分離出甲苯層或乙醚層。用曱苯或乙醚將水層再萃取一次’並將合併有機萃取液以硫酸鎂脫水及減壓蒸 31 丄丄ου：) ，而付主要為-固體或-油狀物。參看表中所列詳情。物質的回收率幾乎為全量者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配。 __ 沉澱之 —-- 溶劑前 _____沉澱之後屁兮物酸 (當量）沉澱物(R-和s-二元醇的混合物）驗化、分離和蒸發之後為油狀物（富含S-鏡像異 S% R% S% R% S% m J_2.3 17.7 甲笨 TsOH(0.4) 54.9 45.1 90.9 8 1 —82.j 17.7 _乙醚 TsOH(0.4) 57.4 42.6 98.1 7 9 82.3 17.7 曱苯 (C02H)2 (0.2) 78.4 21.6 93 7 似.3 17.7 曱苯 _)2 (0.4) 72.1 27.8 99.97 0 03 82.3 17.7 曱苯 (C02H)2 (1) 82.2 17.8 99.6 0 4 82.3 17.7 乙醚 (C02H)2 (0.2) 58.0 42.0 97.7 2 3 _82.3 17.7 乙醚 (_2 (0.4) 55.4 44.6 98.4 16 82.3 17.7 乙醚 _)2 a) 72.0 28.0 99.5 0.5 實施例7 經由在不含水之下使用多種溶劑沉澱消旋二元醇鹽以純化S-二元醇 · 通用方法：將R-和S-二元醇的混合物（如下面的表中所定義者）（】克）溶解在溶劑（10毫升；如下面的表中所述者）中β以固體形式加入純酸（如下面的表中所定義者）。將該混合物攪掉整夜，且於有形成沉澱物之時予以過濾或傾析。於已經形成沉澱物之情況中，將剩餘物乾燥而得一油狀物或固體。將母液蒸發’並將剩餘物溶取在乙醚和水的混合物中。使 32 ^31605 用氨水溶液將母液驗化到pH > 9,且分離出乙㈣。用乙驗將水層再萃取—次，並將合併乙料取液以硫酸鎮脫水 j減壓蒸發而得主要為一固體或—油狀物。參看表中所列詳情。物質的回收率幾手為全景千戍卞局生里者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配。 98.2 1.8 98.5 1.5 99.6 0.4 ~~

實施例8 經由沉澱消旋二元醇草酸鹽以純化s_ _ _ s^· 通用方法：的表中所定義者）（1 水溶液（1 Μ，3毫將R-和S-二元醇的混合物（如下面克）溶解在甲苯（10毫升）中》加入NaC1 33 Ϊ331605 升）並以固體形式加入純草酸（如下面的表中所定義者）。將該混合物攪拌整夜，且於有形成沉澱物之時予以過瀘或傾析。於已經形成沉澱物之情況中，將剩餘物乾燥而得一油狀物或固體。使用氨水溶液將母液鹼化到pH > 9，且分離出曱笨層。用甲苯將水層再萃取一次，並將合併甲苯萃取液以硫酸鎂脫水及減壓蒸發而得主要為一固體或一油狀物。參看表中所列詳情。物質的回收率幾乎為全量者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配。沉澱之 —前 ----- 沉澱夕轉異構物混合物草酸 (當量）沉澱物(R-和S-二元醇的混合物）驗化、分離和蒸發之後為油狀鏡像異構物） S% R% S% R% S% R% 82.3 17.7 0.2 51.8 48.2 98.5 15 82.3 17.7 0.4 62.6 37.4 99.8 0 2 82.3 17.7 1.0 58.6 41.4 97.0 3.0 82.3 17.7 2.0 56.7 43.3 92.7 7.3 實施例9 經由在水中沉澱消旋二元醇鹽酸鹽以純化s二元醇通用方法：將R-和S-二兀醇的混合物（如下面的表中所定義者克）與HC1水溶液（1當量；參看表中所示濃度）授摔。將該混合物攪拌整夜，並加入足量NaCl(固體形式）使得NaC1 的濃度為！ Μ。過據該混合物而得—固體。於母液中加入水和乙謎，使用氨水溶液驗化到ρΗ > 9，且分離出乙驗層。用乙醚將水層再萃取一次’並將合併乙醚萃取液以硫酸 34 1331605 或一油狀物。參看表量者，具有預期的在钱脫水及減壓蒸發而得主要為一固體中所列詳情。物質的回收率幾乎為全個別樣品之間的重量分配。沉澱之前 ---- —----- HC1濃度 (M) ——— 彳衫井俯奶况戮物（R-和S-二元醇的混合物) 鹼化、分離和蒸發之後為油狀物（富含S-鏡像異構物） S% R% S% R% S% D叱 82.3 17.7 1 59.4 40.6 99.2 IVD π R 82.3 17.7 2 63.7 36.3 99.3 U. 〇 0.7 " ：--1 實施例1 〇左由在水中優先溶解消旋s_二元醇鹽酸鹽以純化二元醇通用方法：將R-和S-二元醇鹽酸鹽的混合物（17 7: 82 3; 5.5克）與NaC1水溶液0 M’ 12毫升）㈣。將該混合物搜拌整夜 ’並過濾該混合物而得-固胃。於母液中加入水和乙醚，使用氨水溶液鹼化到pH > 9,且分離出乙驗層。用乙趟將 =層再萃取一次，並將合併乙醚萃取液以硫酸鎂脫水及減壓蒸發而得主要為一固體或一油狀物。過濾所得剩餘物含有比例為1.0: 99.0 @ R•二元醇和s二元醇。將濾液收拾處理後所得產物含有比例為38 8: 61 2的R二元醇和s_ 一兀醇。物質的回收率幾乎為全量者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配。 35 7月V曰修(吏)正替换頁公告卜本發明專利說明當 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案Sfe :

※申請日期：p兹1 PC分類：cc;?·^ 9 壹、發明名稱：（中文/英文） 44，K

製備，旋西普蘭(cital〇pram)二元醇及/或8_或R_西普蘭二元和此等二元醇用於製備消旋西普蘭，R-西普蘭及/或S-西普蘭的用途 A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram 貳、申請人：（共1人）姓名或名稱：（中文/英文）

Η·朗德貝克公司/ H. LUNDBECKA/S 代表人：（中文/英文）（簽章）

拉爾斯凱傑朗卡爾德/ KJERRUMGAARD，LARS 住居所或營業所地址：（中文/英文）

丹麥’ DK-2500法比-哥本哈根，奥堤里雅維吉9號 Ottiliavej 9, DK-2500 Valby-Copenhagen, DENMARK

國籍：（中文/英文）丹麥 / DENMARK 參、發明人：（共4人） i姓名：（中文/英文）

漢斯彼德森/ PETERSEN，HANS 住居所地址：（中文/英文）丹麥DK-2720凡洛斯市，顧爾達格街u號 Guldagervej 11, DK-2720 Vanl0se, Denmark 國籍：（中文/英文）丹麥 / Denmark 1331605 狄、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於消旋西普蘭（citalopram)二元醇及S-或 R西普蘭—元醇之製備方法’包括將化合物R—和西普蘭二元醇（R-和S_4-[4-(二曱胺基）_卜（4，_氟苯基;羥基丁基 ]3-(沒基曱基）-苯腈）的起始非消旋性混合物分離成為一消旋西普蘭二元醇的部份與一富含s_二元醇或R_二元醇的部伤本發明也有關此4經分離出的西普蘭二元醇用來形成相應的消;5疋性西普蘭及/或S _或R-西普蘭以期包括在一醫藥組合物内之用途。【先前技術】西普蘭為一種熟知的抗抑鬱藥物，其至今在市場上行銷已有多年且具有下面的結構··

西普蘭可以經由如美國專利第4,650,884號中所述者將4-[M二曱胺基）小(4，_氣苯基）小經基丁基]_3_(芦基)苯腈予以環閉合而製備成。產物西普蘭為R-和S二像異構物之消旋混合物。另外’西普蘭的 (escitalopram))為一種有 s_鏡像異構物（依西普蘭用的選擇性血清素再攝取抑制劑 1331605 (SeIective serotonin reuptake inhibitor) (SSRI)型抗抑鬱藥。依西普蘭可以經由如EP B1 347 066中所述者將S-4-[4-( 二甲胺基）-1-(4，-氟苯基羥基丁基]_3_(羥基f基）_苯腈 (S-二元醇）於保留構型之下予以環閉合而製備成。於產物依西普蘭中R-西普蘭相對於s_西普蘭的量必須小於3%。再者，於WO03000672中述及一種從含有超過5〇%r_ 二元醇的R-和S-二元醇的混合物製備含有超過5〇%s_鏡像異構物的R-和S-西普蘭的混合物之方法。

從上面所述顯然可知者，需要具有上面所提鏡像異構純度的消旋西普蘭和依西普蘭產物以用於醫藥組合物的製備且依西普蘭產物可以經由RS_二醇與R_二醇及/或3_二醇的閉環而製備成。其結果’需要有能製備具有相應鏡像異構純度的消旋二醇和S _二醇產物之方法。製備和醇化R-或S-二醇產物所用的方法都為可取用到者。此等方法包括例如鏡像選擇性合成法如在Ep 〇347〇66 之中所述及者，傳統拆分（resGluti()n)和層析分離如在

W〇〇3006449之中所述及者。依照所使用的特殊方法與條件而定，纟S-二醇產物符合上述諸要求之前可以必須改善s-二醇產物的鏡像異構純度。令人言牙異者，頃發現經由使用本發明方法，可以將昂貴但《無用的雜含著[二醇之醇產物容易地轉化成 s•二醇，彼等皆符合上述有關鏡像異構純度的要求。再者，經由使用本發明方法可以將昂責但顯然無甩s 丄331605 :雜含著s-二醇之醇產物容易地轉化成兩種有價值的 =物’消旋二醇和R•二醇，彼等皆符合上述有關鏡像異構純度的要求。更特別者’本發明提出一種將具有超過5〇%的諸鏡像異構物之-的起始非消旋性S_M4_(二曱胺基）小(4,_ =基）小祕丁基]_3·⑽基曱基）_苯腈混合物分離成為一 =含s-二元醇《R·二元醇的部份與一包括rs_二元醇的部份’其中R-二元醇：S-二元醇的比例為等於i :【或比起始R-和S-二元醇混合物中者更接近i : i。本發明係重要者且非常有用者，特別是因為其提供一種方便’冑宜且有效率的方法以將不符合上述有關鏡像異構純度的要求之R-和S_二元醇混合物轉換成兩種符合上述有關鏡像異構純度的要求之有價值的產物，rs•二元醇和 S-二醇（或R-二醇）。於另-方面中，本發明提出一種方便，便宜且有效率 « 的方法用以製造—種中間產物以用於西普蘭和依西普蘭的製造之中。使用^發明時，製造符合個別市場認可要求的西普蘭和依西普蘭之方法在有關方法的簡單性和藥劑與資源的利用上即變得更為合理且更為經濟。【發明内容1 發明簡述因此，本發明係有關一種製備消旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽及/或R-或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的方法- 10 1331605 ’包括將含有超過50%的諸鏡像異構物之一的起始R和s_ 二兀醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋性混合物分離成為一田3 S 一元醇或尺_一元醇自由鹼及/或酸加成鹽的部份與一包括RS-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的部份，其中R—二元醇：s-二元醇的比例為等於i : i或比在起始R和8_二元醇的混合物中者更接近1 : 1，其中 i)從該起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋性混合物之溶液沉澱出RS_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽；或攸《亥起始R-和S- 一元醇自由驗及/或酸加成鹽非消旋性混合物在一溶劑中的溶液將R-或s·二元醇自由鹼及/或酸加成鹽溶解在該溶劑内，留下包括RS_二元醇自由鹼及/ 或酸加成鹽的剩餘物； u)從最後溶液相分離出所形成的剩餘物/沉澱物； iia) 若該剩餘物/沉澱物為結晶型時，將其視需要再結晶一或多次以形成消旋二元醇； iib) 若該剩餘物/沉澱物非為結晶型時，視需要重複步驟1)和纟驟U)直到獲得結晶型剩餘物/沉澱物為止且將該結晶型剩餘物/沉澱㈣需要再結晶一或多次以形成消旋二元醇； Π1)視需要對該最後溶液相施以進一步純化且從最後溶液相刀離出该3_二元醇或尺_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽 iv)將所得二疋醇自由鹼視需要轉化成其酸加成鹽奭[ 9 1331605 將所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成其他的酸加成鹽或將 . 所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成相應的自由鹼^ · 據此，所得RS-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽即可產生 -虽含S-或R_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽任一者的最後溶液相。剩餘的R-或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽隨後即可從最後溶液相按照下面所述分離出。根據一特定具體實例，本發明係有關一種使用上述方法製備消紅-—兀醇自由驗及/或酸加成鹽之方法。根據另一特定具體實例，本發明係有關一種使用上述鲁方法製備S-二元醇（或R-二元醇）自由鹼及/或酸加成鹽之方法0 根據又另一特定具體實例，本發明係有關一種所製備的/肖旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽及/或s_二元醇（或R—二 =醇）自由鹼及/或酸加成鹽使用下面所述方法製備消旋西普蘭及/或S-西普蘭（或R-西普蘭）自由鹼及/或酸加成鹽之用途。

發明之詳細說明於本文件之中於任何時候用到之時，術語”弘二元醇” 和S-西普蘭二元醇，，意指s_4_[4_(二甲胺基）小(4，_氣苯基八1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）·苯腈。於本文件之中於任何時候用到之時，術語” R_二元醇，，和” R·西普蘭二元醇”意指R_4_[4•(二曱胺基）小(4,氟苯基 )-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）_笨腈。於本文件之中於任何時候用到之時，術語” RS_二元酶 12 丄丄OU：) ”意指 R-和 ς 〇 ^ ΛΑ Λ c S•二元醇的混合物例如R-和S-二兀醇的0.5 : 或 0·9 . ll 或 0.95 : 1·〇5 或 0.98 : 1.02 或 0.99 : L01 扣°物且較佳者為R·和S-二元醇的1 : 1混合物。 :本文件之中於任何時候用到之時，術語”二元醇鏡像異構物”和_ — , _ 4^ ―兀醇異構物，，意指s-或R-二兀酵任一者。於本文件之中於任何時候用到之時，術語”消旋二元醇思才曰R和S -二元醇的1 : 1混合物。術語”非消旋二元醇 σ物’思指R-和S-二元醇以1 : 1以外的比例之混合物。

於本文件之中於任何時候用到之時，術語”西普蘭鏡像八構物和西普蘭異構物’，意指s-或R-西普蘭任一者。於本文件之中於任何時候用到之時，術語”消旋西普蘭忌指R-和s_西普蘭的1 : 1混合物。術語，，非消旋西普蘭” 意心R-和s_西普蘭以1 : 1以外的比例之混合物。如在本說明部份中所使用者，術語，，沉澱，，意指從起始一元醇非消旋混合物在一溶劑内的溶液形成沉殿物曰曰體形式、非晶態固體或油狀物或彼等的混合物。於本

說明部份中，沉澱物可為油狀物、非晶態固體或晶體或彼專的混合物。從起：t本說明部份：所使用者’術語”剩餘物”係指稱在。_或S •二元醇非消旋混合物將R·或S -二-广〜合劑内之後所殘留的剩餘物。該剩二晶態固體或油狀物或彼等的混合物之形式。4日日體、非如在本文中所使用者’術語”剩餘物/沉澱面所定義的沉澱物或剩餘物。係扎稱上 13

OVD 本文中所使用者，術語，，母液，，（m〇t 從沉澱物蔣峪十八灿〖quorj u日牙夕除或刀離之後剩餘的溶劑。抖二在ί文中所使用者，術語”從R-或S-二元醇的選擇 |·生/谷解所得到的有機，立次水相日從起始R-或s-二元醇非以化合物溶解出R-或s-二元醇所得相。 “二在本文中所使用者，術語，，最後溶液相，，係指稱於如 ^㈣S二元醇的選擇性溶解所得母液或有機及/ 或水相。 '如已經提及者，上述諸種製備西普蘭自由驗及/或酸加成息及/或依西普蘭自由鹼及/或酸加成鹽所用的方法可能導致不會被邊藥用途所接受# R•和s西普蘭自由驗及/或酸加成鹽的混合物。根據本發明，已經發現到一種有驚人效率的用以製備要製備消旋西普蘭自由驗及/或酸加成鹽與 R-或S·西普蘭自由驗及/或酸加成鹽所用的消旋二元醇及 R-或S-二το醇自由鹼及/或酸加成鹽之方法。此種新穎方法包括將起始汉_和8_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋性混合物分離成為一消旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的部份與一包括尺_或s_:元醇自由驗及/或酸加成鹽的部❾。該消旋二元醇自由驗及/或酸加成鹽的部份係經從一溶劑沉澱為油狀物、非晶態固體或晶體形式或彼等的混合物，並從最後溶液相離析出尺_或s_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽。然後，可以從相應的消旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽與R_或、二元醇自由鹼及/或酸加成鹽經由閉環而形成消旋西普籣自由鹼及/或酸加成鹽與R_或s _西： 1331605 普蘭自由鹼及/或酸加成鹽。根據本發明另一方面，係將起始汉 ° •和s·二元醇自由驗及/或酸加成鹽的非消旋性混合物分離 ^ 醇或R-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽 _ J。丨伤與一包括RS-二元醇自由驗及/或酸加成鹽的部份，1

''甲R-二元醇：S-二元醇的比例為等於1: i或比在起始R ^ ύ - — X醇的混合物中者更接近1: 1，包括將起始汉_和 _ ^ —疋醇自由驗及/ 或酸加成鹽的非消旋性混合物盥一，玄 _ /、，合劑混合且使得R-或S- 二元醇自由驗及/或酸加成鹽優先溶解、丨文疋/合解在該溶劑内，接著從 R-或S - 一元醇自由驗及/或酸力π成a 取盟的選擇性溶解所得到的有機及/或水相分離出未溶解的RS -;辟ώ丄肝J Kb·—兀酵自由鹼及/或酸加成鹽及從該溶劑離析出R_戋s _ 4 兀醇自由鹼及/或酸加成鹽。 ☆根據本發明此具體實例所使用㈣劑可為任何溶劑其此促使R-或S-一兀醇自由驗及/或酸加成鹽優先溶解而以剩餘物形式留T RS-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之混合物，其中R_二元醇：s-二元醇的比例為等於1 : 1或比在起 _ 始R-和S-二元醇的混合物中者更接近i : i。於本發明方法中使用到的起始尺_和S —二元醇自由鹼及 /或酸加成鹽的非消旋混合物可為油狀物、非晶態固體或結晶形式；或彼等的混合物。步驟1)中形成的剩餘物/沉澱物可為油狀物、非晶態固體或結晶形式或彼等的混合物。步驟i)中形成的剩餘物/沉澱物較佳者為結晶形式。 15 1331605 根據本發明一具體實例，本發明方法中使用的起始R_ 和S-一 70醇自由鹼及/或酸加成鹽之非消旋混合物含有超過50%的S-二元醇’或更佳者超過7〇%的s二元醇或最佳者超過90%的S -二元醇。根據本發明另一具體實例，本發明方法中使用的起始 R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之非消旋混合物含有少於99.9%的S-二元醇，例如少於99.5。/。的s-二元醇，或少於99°/。的S-二元醇，或少於98°/。的S-二元醇。據此，該起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之非消旋混合物可含有50%-98%的S-二元醇，或50%_99❶/〇的 S-二元醇，或 50%-99.5%的 S-二元醇，或 50%_99.9%的 S_ 二元醇，或70%-98。/。的S-二元醇，或70%_99%的S-二元醇’或70%-99·5%的S-二元醇，或70%-99.9%的S-二元醇 ’或90%-98%的S-二元醇，或90%- 99%的S-二元醇，或 90°/。-99.5%的1二元醇，或90%-99.9%的8-二元醇。根據本發明另一具體實例，本發明方法中使用的起始 R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之非消旋混合物含有超過50%的R-二元醇’或更佳者超過7〇%的尺_二元醇或最佳者超過90。/。的R-二元醇。根據本發明又另一具體實例，本發明方法中使用的起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之非消旋混合物含有少於99.9%的R-二元醇，例如少於99.5%的R-二元醇，或少於99%的R-二元醇’或少於98%的R-二元醇。據此’該起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽之[ 16 1331605 非消旋混合物可含有50%_98%的R_二元醇，或50%-99% · 的R-二元醇，或5〇%-99.5%的R-二元醇，或50%-99.9%的 . R-二元醇，或 70%_98% 的 R-二元醇，或 70%-99% 的 R-二元醇，或70%-99.5%的R-二元醇，或70%-99.9%的R-二元醇’或90%_98%的R-二元醇，或90%-99%的R-二元醇，或 90〇/。-99.5%的 R_二元醇，或 90%-99.9%的 R-二元醇。該方法可經重複進行直到獲得r_和S-二元醇的消旋混合物為止及/或直到獲得合意的鏡像異構純度之尺_或§_二元醇為止。 _ 根據本發明一具體實例，剩餘物/沉澱物的RS-二元醇係呈自由鹼及/或酸加成鹽之形式；且最後溶液相的R_或 S-二元醇係獨立地呈自由鹼及/或酸加成鹽之形式。據此，當剩餘物/沉澱物中所包括的RS_二元醇係呈自由鹼形式之時’則最後溶液相中所包括的尺_或s_二元醇可呈自由鹼，酉文加成鹽或自由驗和酸加成鹽的混合物之形式。再者，當剩餘物/沉澱物中所包括的Rs_二元醇係呈酸加成鹽形式之蛉，則最後溶液相中所包括的尺_或s_二元醇可呈自由鹼，鲁酉文加成鹽或自由驗和酸加成鹽的混合物之形式。最後，當剩餘物/沉澱物中所包括的RS_二元醇係自由鹼和酸加成鹽的/¾ δ物之時，則隶後溶液相中所包括的I或二元醇可呈自由鹼，酸加成鹽或自由鹼和酸加成鹽的混合物之形式〇本發明方法中使用的起始R-和S_二元醇非消旋混合物可呈自由鹼，鹽或自由鹼和鹽的混合物之形式。 [$】 17 !3316〇5 再者，可以使用諳於此技者已知的方法將所得二元醇 _ 自由鹼可視需要轉化成其酸加成鹽或將所得二元醇酸加成. 鹽視需要轉化成其他的酸加成鹽或將所得二元醇酸加成鹽-視而要轉化成相應的自由驗。 RS-二元醇自由鹼的製備可經由取得反_和s—二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物或將R和s-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物溶解在一適當溶劑之内 ’視需要予以加熱，且接著使溶液冷卻，或經由冷卻到低於周溫之下而進行。之後從母液分離出沉澱物，較佳者係鲁經由過濾或傾析（decanting)。 RS-二元醇自由鹼剩餘物可以經由從起始汉_和二元 ^ ^由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物在一溶劑之内將或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽選擇性地溶解在該溶劑之内而形成、然後從尺_或s_二元醇選擇性地溶解所得有機及/或水相分離出剩餘物。若剩餘物/沉澱物為結晶型，可以視需要將晶 —式炙 Λ* ττ、、、。曰曰從該消==二元醇自由驗。然後，經由閉環· 並疋—几酵自由驗形成消旋西普蘭自由驗。該消旋西酸I。由鹼可以視需要轉化成其酸加成鹽’較佳者為氫演剩餘物/沉澱物為油狀物 i)和步驄士，β …。从夏複再結日_ U 料結晶產物為止°所得晶體可以視需要、’〇日日一或多次以形成消旋二元醇自由鹼。消旋西並由驗可以從該消旋二元醇自由驗經由閉環反應而形成閲二 18 1331605 以視需要將消旋西普蘭自由鹼轉化成其酸加成鹽，較佳者為氫溴酸鹽。根據本發明製備成的RS -二元醇自由鹼可以視需要轉化成其酸加成鹽。對於從最後溶液相分離出的油相可以視需要施以習用的純化程序。根據本發明製備成的RS -二元醇自由驗可能含有少量剩餘S-二元醇（或R_二元醇）。因此可能需要對RS_二元醇自由鹼重複i)和步驟ii)(特別是結晶化）一或多次以獲得消方疋一元醇。可以將最後溶液合併在一起且可以按照下面所述離析出其中所含二元醇鏡像異構物。為了得到包括RS-二元醇自由鹼的剩餘物/沉澱物所用的適當溶劑為非極性溶劑例如烧類，如庚院或己烧；芳族經類例如甲苯’苯和二甲苯；極性溶劑例如乙腈，醇類例如甲醇和異丙醇或酮類例如甲基異丁基酮；或彼等的混合物。於一較佳具體實例中，在步驟丨）中係得到RS二元醇自由鹼’較佳者係呈結晶形式。於需要時，結晶化可以經由用消旋結晶型結晶二元醇自由驗。 RS-二元醇酸加成鹽的沉澱可以經由取得r—和s_二元醇自由鹼或酸加成鹽的非消旋混合物或將反_和8_二元醇自由驗或加成鹽的非消旋混合物〉谷解在—適當溶劑内，於需要時施加熱’且添加酸，例如呈固體、液體，在溶液朽s 1331605 或氣體等形式者而進行。 . 將RS-二元醇酸加成鹽沉澱所用的酸為可沉澱尺_和s- -鏡像異構物的混合物且富含呈自由鹼或酸加成鹽形式的R-. 或S -二元醇鏡像異構物之母液之酸。將R S - 一元醇酸加成鹽沉殿所用的酸可以： •取得起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物或將起始r_和8_二元醇自由鹼或酸加成鹽的非消旋混合物溶解在一適當溶劑内之後添加；及/或 •在起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消籲旋混合物的溶解期間及/或之前存在於溶劑之中；及/或 •在溶解於溶劑内期間及/或之前存在於起始R-和S-二兀醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物之中。 RS-二元醇自由鹼剩餘物可以經由從起始r—和s_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物在一溶劑之内將 R-或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽選擇性地溶解在該溶劑之内，於需要時添加酸，例如呈固體、液體，在溶液中或氣體等形式者而形成。 · 步驟丨）中所形成剩餘物所含RS-二元醇酸加成鹽的酸部份為一酸’該酸可選擇性地溶解R-或S-二元醇自由鹼及 /或I加成鹽且留下富含RS_二元醇酸加成鹽的未溶解物質〇形成剩餘物所含RS-二元醇自由鹼所用的酸可以： •在起始R-和S_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋α物與該溶劑混合之前存在於該溶劑之内；及/或[s ] 20 1331605 •與該溶劑和該起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物混合在一起；及/或 •在該起始R_和8_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物與該溶劑混合之後’才與該溶劑混合；及/或 •與溶劑混合期間及/或之前存在於該起始R-和S-二元醇自由驗及/或酸加成鹽的非消旋混合物之中。

要從该起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物形成RS_二元醇酸加成鹽的剩餘物/沉澱物所用的適當酸為無機酸例如鹽酸、氫溴酸、和硫酸，或有機酸例如草酸、對-曱苯磺酸、甲烷磺酸、和醋酸。較佳的酸為氫溴酸、鹽酸、和草酸。在使用此等酸之時，會形成rs_ 二元醇的氫溴酸鹽' 鹽酸鹽、和草酸鹽，較佳者呈結晶形式°適當者’使用高達10當量的酸。據此： η - f υ.4 旲耳， 0.4-0.6 莫耳’或〇 9-1 1 莖旦 j5\； 1 R 〇〇 τγ 丨·1莫耳，或U·2.2莫耳的酸對南 R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物科

括的每一莫耳S-和R-二元醇；及/或 • 0.3-4.0莫耳，例如〇 4 〇 6莫耳，或〇 Μ」莫耳，或1.8-2.2莫耳的酸對剩餘物/沉澱物中所包括的每 RS-二元醇。吴斗

為了增加溶液的離子強度，可以在步驟i)中得到RS 二元醇酸加成鹽之前、期間或之後於溶液中添加鹽類例如就卜諳於此技者都知道如何調整鹽的加效應。于引δ思的 21 Ϊ331605 要從起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非… 旋混合物形成RS_二元醇酸加成鹽的剩餘物/沉澱物所用肩適當溶劑為極性和非極性溶劑例如甲苯、乙酸乙奶、的曰、乙麵、THF、醇類例如異丙醇，乙腈，和酮類例如丙_和甲異丁基嗣，及水。土若步驟i)中所形成的剩餘物/沉澱物為結晶者之時，將該晶體從最後溶液相分離出，較佳者係經由過濾或傾^ 。可以勢需需要將晶體經由溶解在一溶劑之内，較佳者以加熱，且接著使溶液冷卻，或經由冷卻到低於周溫之^ 而進行再結晶。消旋西普蘭可以從結晶型消旋二元醇酸加成鹽經由閉環反應而形成。消旋西普蘭可以轉化成其藥學上可接受的鹽，較佳者為HBr鹽。 ”予若步驟i)中所形成的剩餘物/沉澱物為非結晶者，而是非晶態或油狀物，或彼等的混合物之時，可重複步驟步驟ii)直到獲得結晶型產物為止。要按,日，?、上述再結晶一或多攻。消始閱0j Μ攸結晶型消。消旋西普蘭可以鲁 °所得到的晶體可以視需

22 下面所述離析出其中所含二元醇鏡像異構物。於而要時’可以經由用消旋結晶型二元醇酸加成鹽接種來起始RS-二元醇酸加成鹽的結晶化。醇酸加成鹽可視需要轉化根據本發明製成的RS-二元成其他酸加成鹽或相應的自由鹼根據本發明一較佳具體實例，在步驟i)、iia)和iib)中得到RS- 一元醇的自由鹼或Rs_二元醇的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、和草酸鹽，較佳者係呈結晶形式。

;昌3 R或S - 一元醇自由驗及/或酸加成鹽的最後溶液相、其萃取液，或相可以在蒸發溶劑之前施以習用純化％序（例如使用活性碳、層析術等處理），及/或可以對其施以一或多次根據本發明的Rs_二元醇自由鹼或RS_二元醇酸加成鹽之進-步沉殿，以改善二元醇鏡像異構物產物的鏡像異構純度。 R或S 一元醇自由驗及/或酸加成鹽可以經由使用用程序例如溶劑蒸發，或於最後溶液相為酸性之情況中

經由鹼化接著分離諸相或經由萃取R或8_二元醇自由鹼及 /或酸加成鹽接著蒸發溶劑，而從最後溶液相離析出。對於田S 11或S - 一元醇自由驗及/或酸加成鹽的最後溶液相、其萃取液，或相可以在從該1或s_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽離析出之前施以習用純化程序（例如使用舌性碳、層析術等處理適當地，可以由諸於此技者所知的方法將R-或S-二元醇沉澱成為磷酸鹽或草酸鹽。經發現留在最後溶液相中的R-或S -二元醇自由驗及卜 23 l33l6〇5 或酸加成鹽所具鏡像異構純度（在所要 v你所要的異構物與兩種異構物的和之間的比例），依照所使欲的特殊條件，可能高達· 97-98 %或甚至於更高（亦即更好）。因此之故，根據本發明製成的s_二元醇(或R-二元醇）自由鹼及/或酸加成鹽可能含有少量的R二元醇（或s二元醇）自由鹼及/或酸加成鹽。於一具體實例中，此等少量可能少於3%，或更佳者少於2%，或最佳者少於1%(在少量中所含異構物與兩種異構物的和之間的比例）。 R-或S- 一元醇自由驗及/或酸加成鹽可以按照上文所鲁述予以純化及從該溶劑或最後溶液相離析出。於一具體實例中’係得到R_二元醇自由鹼或酸加成鹽 0 於另一具體實例中，係得到S-二元醇自由鹼或酸加成鹽。當得到的是R-或S-二元醇自由鹼之時，將其視需要轉化成其酸加成鹽。當得到的是R-或S-二元醇酸加成鹽之時，將其視需要轉化成其他酸加成鹽或對應的自由鹼。籲可以將鏡像異構純的R-或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽與R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋混合物混合而得到消旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽。然後可以經由如上所述對消旋二元醇自由鹼及/或其酸加成鹽施以一或多次沉澱，接著再結晶而得到消旋二元醇自由鹼及/或酸加成鹽。 R-或S -西普藺自由驗及/或酸加成鹽可以從對應的Re· si 24 1331605 或s-二元醇自由驗及/或酸加成鹽經由閉環反應但保持構型之下而形成。s-西普蘭（或R-西普蘭）自由鹼及/或酸加成鹽可視需要轉化成其一酸加成鹽，較佳者草酸鹽且視需要予以再結晶。 R-或S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的閉環反應可以通過一不安定性中間產物，例如在甲苯磺醯氣存在中，於一驗性環境中實施，如於EP-B1-347 066中所述者。然後，在保持立體化學之下進行閉環反應。之後可以得到具有實質等於起始二元醇的鏡像異構純度之汉_或s_西普蘭自由驗及/或酸加成鹽。所％•消紅一元醇自由驗及/或酸加成鹽得環閉合可以在酸性環境中，如在US 4,650,884中所述者，或如上所述透過一不安定性酯實施。由是，得到消旋西普蘭。可以將如此所得鏡像異構純的R_或s-西普蘭自由鹼及 /或S欠加成鹽與R-和S -西普蘭自由驗及/或酸加成鹽的非消旋混合物混合而得到消旋西普蘭自由鹼及/或酸加成鹽。然後可以經由如上所述對西普蘭自由鹼或其酸加成鹽施以— 或多次 >儿殿’接著再結晶而得到消旋西普蘭自由驗及/或酸加成鹽。本發明一特別具體實例係有關一種製備消旋二元醇自由鹼及/或其酸加成鹽及/或R_或3_二元醇自由鹼或其酸加成鹽的方法，包括將含有超過5〇%的諸鏡像異構物之—的起始R-和S-二元醇自由鹼及/或酸加成鹽的非消旋性混合物分離成為一富含S-二元醇或尺_二元醇的部份與—包掎 25 丄川005

•—元醇的部份，1φ ρ - 古.c - - A ，、T R-—兀醇· S-一兀醇的比例為等 . 於1 · 1或比在起始R-和s_二元醇的混合物中者更接近^ :1，其中 i)從一溶劑中沉澱出RS_二元醇為自由鹼或其酸加成鹽形式； u)從母液中分離出所形成的沉澱物 ua) 若該沉澱物為結晶型時，將其視需要再結晶一或夕次以形成消旋二元醇； ub) 若s亥沉澱物非為結晶型時，視需要重複步驟〇和鲁 ⑴直到獲得結晶型沉澱物為止且將該結晶型沉澱物視需要再結晶一或多次以形成消旋二元醇； in)視需要對該母液施以進一步純化且從該母液離析出該S-二元醇或R_二元； iv)將所得二元醇自由鹼視需要轉化成其酸加成鹽或將所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成其他的酸加成鹽或將所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成相應的自由鹼。本發明一特別具體實例係有關一種製備消旋二元醇自 · 由驗或其酸加成鹽及/或R—或S_二元醇自由鹼或其酸加成鹽的方法’包括將含有超過50%的諸鏡像異構物之一的起始R-和S-二元醇的非消旋性混合物分離成為一富含5_二元醇或R-二元醇的部份與一包括RS_二元醇的部份，其中 R-二元醇：S-二元醇的比例為等於1 : 1或比在起始R—和 s_二元醇的混合物中者更接近1: 1，其中 i)從一溶劑中沉澱出RS-二元醇為自由鹼或其酸加成] 26 !3316〇5 鹽形式； (。R和S _元醇的非消旋性混合物將R-或S-二 · 醇冷解在一溶劑内成為在該溶劑内的自由鹼或其酸加成鹽之形式； Η)從母液中分離出所形成的沉澱物 lla)若該沉澱物為結晶型時，將其視需要再結晶一或夕-欠以形成消旋二元醇； nb)若該沉澱物非為結晶型時，視需要重複步驟丨）和 u)直到獲得結晶型沉澱物為止且將該結晶型沉澱物視需要鲁再結晶一或多次以形成消旋二元醇； 111)視需要對該母液施以進一步純化且從該母液離析出 §亥S-二元醇或二元； iv)將所得二元醇自由鹼視需要轉化成其酸加成鹽或將所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成其他的酸加成鹽或將所得二元醇酸加成鹽視需要轉化成相應的自由鹼。【實施方式】本發明要用下面的諸實施例予以闡明，不過其不可以 0 視為具有限制性。實施例於下面的諸實施例中’光學純度係以手徵型SCFC (超臨界流體層析術）HPLC予以測量。實施例1 經由將消旋二元酵沉澱成鹽酸鹽以純化s_二元醇通用方法： r _ 27 :R和s - 一元醇的混合物（如下面站志士 )(1〇克）溶解在甲苯（60毫并）中所定義者〗M、 ”本(60毫升)甲。加入鹽酸水溶液(32毫升系坠It况中加入固體氣化鈉（足夠

NaC1在水中的濃度約為1 M)。將兮.曰人舲w 、网啫巧M)將5亥混合物搜拌整夜，且過濾。將剩餘物乾燥而得雜含某此 _ 二元醇鹽酸踏晶體伸… 一酵鹽酸鹽的消旋夂1日日體。使用氨水溶液將母液鹼化到且分離出f苯層。用甲贫肖甲本將水層再卒取—次，並將合併甲 Γίί s~二元醇。參看表中所列詳情。物質的回收率幾乎 ‘·'全！者，具有預期的在個別樣品之間的重量分配

---—ftp | |__0 U 表於扣合物中加入固體NaCl，足量使得所得水相有約 1 M NaCM。、液以硫酸鎂脫水及減壓蒸發而得内雜少量R_二元醇於下面的諸貫施例中，光學純度係以手徵型HPLC予以測量。資施例2 經由將消旋二元》白山从 #u C - X* 耳由驗沉激以纯化S-— 7C酵 Γ t. 28

Claims

13^05 —__ ·. 色告本丨(更)正本拾、申清專利範圍： 1 · 種從起始R-和S-二元醇自由驗或其酸加成鹽的 -非消旋性混合物製備消旋西普蘭二元醇（，，消旋二元醇”）-自由驗或其酸加成鹽及/或對應R-或S-二元醇自由鹼或其酸加成鹽的方法’包括下列步驟： 1)從該起始非消旋性混合物之溶液沉澱出呈自由鹼或其酸加成鹽之R_和S-西普蘭二元醇的混合物（，，RS_二元醇 ’留下包括R-和S_二元醇自由鹼或其酸加成鹽的最後溶液相，其中該沉澱出的Rs二元醇包含R_二元醇：3_二_ 兀醇的比例為等於1或比起始非消旋性混合物更接近1 :1 ;或將該起始非消旋性混合物的溶液與一溶劑混合以優先將R-或S-二疋醇自由驗或其酸加成鹽溶解至最後溶液相内留下包括rS_二儿醇自由驗或其酸加成鹽㈣餘物 Π)從最後溶液相分離出該剩餘物/沉澱物；、—若該剩餘物/沉澱物為結晶型時，將該剩餘物/沉澱物視需要再結晶-或多次以形成消旋二元醇；或一,」叫若該剩餘物/沉澱物非為結晶型時，視需要重複步驟i)和步驟ii)直到獲得結晶型剩餘物，沉澱物為止且將該結晶型剩餘物/沉澱物視需要具处s . 丹m日日—或多次以形成消旋二元酵； W)視需要對該最後溶液相施以進—步純化 V)從該最後溶液相分離出S _ _ 兀*每或R-二元醇自由鹼或酸加成鹽； 36 1331605 via)將該S-二元醇或R-二元醇自由鹼視需要轉化成其酸加成鹽； R-二元醇自由鹼的酸加成鹽視需 :或 R-二元醇自由驗的酸加成鹽視需 vib)將該S -二元酵或要轉化成其他的酸加成鹽 vie)將該S -二元酵或要轉化成相應的自由驗。

2. 一種從起始R-和S-二元醇自由鹼或其酸加成鹽的非消旋性混合物製備S-西普蘭二元醇或西普蘭二元醇自由驗或其酸加成鹽的方法，包括下列步驟： i)從該起始非消旋性混合物之溶液沉澱出呈自由鹼或其酸加成鹽之R-和S_西普蘭二元醇的混合物（”Rs_二元醇”），留下一最後溶液相’其中該沉澱出的RS_二元醇包含R-二元醇：S-二元醇的比例為等於丨：1或比起始非消旋I·生尾口物更接近1 . i ;或將該起始非消旋性混合物的溶液與-溶劑混合以優先將R-或s_二元醇自由鹼或其酸加成

鹽溶解至最後溶液相内，留下包肖RS-二元醇自由鹼或其酸加成鹽的剩餘物；出該剩餘物/沉澱物；液相施以進·一步純化出S-二元醇或R_二元醇 i i)從表後溶液相分離 iii) 視需要對該最後溶由驗 iv) 從最後溶液相分離及/或其酸加成鹽。 3 · 根據申請專利結阁外^ E _ 圍弟2項之方法，其中所製備的醇為S 一元醇自由鹼或其酸加成鹽。 4·根據申°月專利範圍第2項之方法，其中所製備的 37 1331605 二元醇為R-二元醇自由鹼或其酸加成鹽。 5, 一種製備消旋西普蘭二元醇（，，消旋二元醇，，）自由鹼或其酸加成鹽之方法，包括下列步驟：〇從起始非消旋性混合物之溶液沉澱出呈自由鹼或其酸加成鹽之R-和S_西普蘭二元醇的混合物（，，rs_二元醇 )，留下一取後溶液相，其中該沉澱出的Rs_二元醇包含 R- *~ · S - -H- 66 tf- /ε,ϊ ^ λ-λ- 例為寺於1 : 1或比起始非消旋性混合物更接近1 : 1 ;式脾$ L ,,. 4將5亥起始非消旋性混合物的溶液與一溶劑混合以優先將戋s _ __ 飞—凡醇自由驗或其酸加成鹽溶解至最後溶液相内，留下包括 _ _ 枯RS - —元醇自由驗或其酸加成鹽的剩餘物； π)從最後溶液相分離出該剩餘物/沉澱物； B)若該剩餘物/沉澱物為結晶型時，將其視需要再結晶一或多次以形成消旋二元醇； )若該剩餘物/沉澱物非為結晶型時，視需要重複步驟〇和U)直到獲得結晶型剩餘物/沉澱物為止且將該結晶型剩餘物/沉澱物視需要再結晶—或多次以形成消旋二元醇。 6. 根據申請專利範圍第i項之 ^ ^ ^ ^ 貝（方法，其中該起始非消旋混合物含有超過50%的s_二元醇。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法’其中該起始非消旋混合物含有超過50%的R_二元醇。 8 ·根據申請專利範圍第1珀鞄圍弟1項之方法，其中在該剩餘物/ 沉澱物之RS-二元醇中的R•二元呼· s -—元醇之比例是在 38 1331605 0.5 : 1.5至1 : 1的範圍内。 9.根據申請專到範園第1項把物的R ς - n〜么、法’其中該剩餘物/沉叙物的RS-一 τϋ醇和敢後溶液相的地呈自由鹼或其酸加成鹽之形式。” _二几醇係各獨立 Α根據申請專利範圍第1項之方法，其中W 自由鹼或其酸加成鹽係從該起凡口澱出。非“佳混合物之溶液沉根據申請專利範㈣丨項澱出RS-二元醇。 '、中你使用酸沉 Α根據申請專利範圍第u項之方法消旋性混合物係取得或溶解在適當溶劑中且該酸^起始非解在· ^ 2起始非消旋混合物或將起始非消相合物溶解在一適當溶劑中之後添加；初冷劑中始非消旋混合物的溶解期間及/或之前存在於溶合物;在溶解於溶劑中期間及/或之前存在於起始非消旋混 13.根據申請專利範圍第1項之方法，起始非消旋性溫人私1 Μ — /、中係將5亥二_ # 匕σ物的鉍液與一溶劑混合以優先將1或s_ 一醇自由驗岑1高上一括RS-二元醇自Γ 鹽溶解至最後溶液相内，留下包目由驗或其酸加成鹽的剩餘物。 14·根據申請專利範圍第i項之方法 ^酸加成鹽係飛# A a T RS— ^ ' V成為具有包含酸的酸部份之殘餘物。 15·根據申請專利範圍第13項之方法，其中該酸恿。 39 1331605 •在起始非消旋混合物與該溶劑混合之前存在於該溶劑内； X' •與該溶劑和該起始非消旋混合物混合在一起；及/或 •在該起始非消旋混合物與該溶劑混合之後與該溶劑混合；及/或 Θ •在與溶劑混合期間及/或之前存在於該起始非消旋混合物中。 16·根據申請專利範圍第14項之方法，其中該起始非消旋混合物係與選自下列的溶劑混合：曱苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、水、醇類、乙腈、酮類及彼等的混合物。 17·根據申請專利範圍第！項之方法，其中該剩餘物/ 沉澱物的形成係使用選自下列的酸：HC1、HBr，H2S04、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸及草酸。 1 8 根據申請專利範圍第1 7項之方法，其中該酸係選自HC1、HBr及草酸。一 19·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該剩餘物/ 沉澱物的形成使用G2_1q莫耳的酸對起始非；肖旋混合物中所包括的每一莫耳S-和R-二元醇。 …20.根據申請專利範圍第i項之方法，其中該剩餘物/ ^的形成使用〇.3-4.0莫耳的酸對剩餘物/沉澱物中包括的每-莫耳RS_二元醇。 •μ诹宁請專利

沉澱物失s 。 …呈、、·口日日形式之RS-二元醇自由驗 40 1331605 22·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該剩餘物/ 沉澱物為RS-二元醇自由鹼且該起始非消旋混合物是在選自下列的冷劑巾：烷類，芳族烴類’極性溶劑，醇類類及彼等的混合物。 23.根據申請專利範圍第i項之方法，其中在從最後溶液相離析出S-二元醇或R•二元醇自由鹼或其酸加成鹽之前對最後溶液相按照在步驟你Η)施以—或多次進一步純化〇 “ 24,據申請專利範圍第丄項之方法，其中係經由溶劑蒸發從最後溶液相離析出s_二元醇或R_二元醇自由盆酸加成鹽。 ' 、25.根據中請專利範圍第1項之方法，其中該最後溶液相為酸性，且係經由鹼化該最後溶液相，帛著相分離或經由使用溶劑萃取接著蒸發溶劑，而從最後溶液相離析出S_ ""醇或R —元醇自由驗或酸加成鹽。 26.根據申請專利範圍第i項之方法，其中係經由沉殿出R-或S - ^ 二/=兀醇自由鹼或其酸加成鹽而從最後溶液相離析 S-—7L醇或尺_二元醇自由鹼及/或酸加成鹽。 …27·根據中請專利範圍第i項之方法，其中所得該5_二 7ti Sj- X> _ _ γ 70醇自由鹼或其酸加成鹽含有少量之相異鏡像吳構物。 28.—種製備西普蘭自由驗或其酸加成鹽及㈤s·西普 :法由：或其酸加成鹽* R·西普藺自由鹼或其酸加成鹽之 '，/、包括根據申請專利範圍第ί項所述方法，接著和 1331605 以閉環。 29. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該起始非消旋性混合物含有超過70%的3_二元醇。 30. 根據中請專利範圍第29㉟之方法，其中該起始非消旋性混合物含有超過9〇%的8_二元醇。 > 31.根據申請專利範圍第7項之方法，其中該起始非消旋性混合物含有超過7〇%的汉_二元醇。

^32.根據申請專利範圍第31項之方法，其中該起始非消旋性混合物含有超過90%的R_二元醇。 33·根據申請專利範圍第 /沉殿物之RS-二元醇中的 05 : 1.5 ^ 0.9 : 1.1 > 〇 95 ：或 1 · 1 〇 8項之方法，其中在該剩餘物二元醇：S-二元醇之比例為 1·05、〇·99 : 1.01、0.98 : 1.02 登34.根據申請專利範圍第16項之方法，其中該溶劑係 k自異丙醇、丙酮、甲基異丁基酮及彼等的混合物。 Rs•乂.根據申請專利範圍帛18項之方法，其中形成該 ·—凡醇的氫溴酸鹽、鹽酸鹽或草酸鹽。 ^根據中請專利範㈣19項之其中該剩餘物/ 莫^的形成使用選自下列量的酸：〇 2 〇 4莫耳、〇 4_〇 6 所包括的每—莫耳S-和R-二元醇所勺/9-1.1莫耳及^2.2莫耳對起始非消旋混合物中 7·根據中請專利範圍帛2G項之方法，其中該剩餘物/ 莫^的形成使用選自下列量的酸0.4-0.6莫耳、0 9-u 及1.8-2.2莫耳的酸對剩餘物/沉澱物中所包括的每— 42 1331605 莫耳RS-二元醇。 38. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該溶劑係選自：庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、甲醇、異丙醇、甲基異丁基酮及彼等的混合物。 39. 根據申請專利範圍第26項之方法，其中R-二元醇或S-二元醇酸加成鹽係以磷酸鹽或草酸鹽形式沉澱出。 40. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中所得該S-二元醇或R-二元醇自由鹼或其酸加成鹽含有少於3%之相異鏡像異構物。 4 1,根據申請專利範圍第40項之方法，其中所得該S-二元醇或R-二元醇自由鹼或其酸加成鹽含有少於2%之相異鏡像異構物。 42.根據申請專利範圍第4 1項之方法，其中所得該S-二元醇或R-二元醇自由鹼或其酸加成鹽含有少於1%之相異鏡像異構物。

拾壹、圖式：無0 43