TWI327069B

TWI327069B - Analogues of glp-1

Info

Publication number: TWI327069B
Application number: TW096103880A
Authority: TW
Inventors: Zheng X Dong
Original assignee: Ipsen Pharma Sas
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2010-07-11
Also published as: CZ20011748A3; DE69922043T2; KR20050037004A; JP4386887B2; WO2000034331A3; NO20032093L; TW200803889A; PL202367B1; JP4620444B2; NZ511931A; US8138305B2; IL187907A0; CN1495198A; NO20012786L; JP2004131473A; KR100452417B1; KR100511855B1; TW201041590A; JP2002531578A; NO20032093D0

Description

1327069 九、發明說明【發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係有關於類升血糖激素胜肽-1之胜肽類似物、其藥學上可接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動物之方法以 5 及包含有該等類似物而可供該方法之用的藥學組成物。 L先前技術1 發明背景

類升血糖激素胜肽-1 (7-36)醯胺(GLP-1) 係於小腸L-細胞內藉由升血糖激素前驅物，前-前升血糖激素 10 (pre-proglucagon)，之組織專一性後·轉譯加工而被合成的 (Varndell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) ，且因應一頓飮食而被釋出至循環中。glp-1之血漿濃度從一約爲15 pmol/L之禁食位準升高至一爲40 pmol/L之高峰食後位準。已經證實，就血漿葡萄糖濃度之一給定的升高而言’葡

15 萄糖被口服地投藥相較於被靜脈內投藥時之血漿胰島素的增高係大約爲三倍（Kreymann, B·，et al·, Lancet 1987:2, 1300-4)。此知之爲腸促胰液素(incretin)效用的胰島素釋出之飮食增進主要係爲體液性的，而GLP-1現在被認爲是人類最有力之生理腸促胰液素。除了親胰島素的（insulinotropic)效用之外’ GLP-1 20 會抑制升血糖激素分泌，延遲胃變空（Wettergren A., et al·，Dig

Dis Sci 1993:38:665-73)且可增進周邊的葡萄糖處理（D’Alessio, D.A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6) 〇在1994年，於發現一個單一皮下(s/c)劑量的GLP-1可 5 1327069

10

九、發明說明完全地正常化患有非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的病人之食後葡萄糖位準後，GLP-1的治療用潛力被建議（Gutniak，M.K·， et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44)。此效用被認爲係經由增高的胰島素釋出以及升血糖激素分泌之降低而被調節之。再者，一個GLP-1之靜脈內注入已被顯示會延遲患有NIDDM的病人之食後胃變空（Williams, B_，et al_，J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32)。不像磺醯尿素，GLP-1之親胰島素作用係靠血漿葡萄糖濃度而定（Holz，G.G. 4th, et al·，Nature 1993:361:362-5)。因此，在低血漿葡萄糖濃度下之GLP-1-調節的胰島素釋出的喪失可免於嚴重的血糖過低症。此種作用之組合讓GLP-1相對於其他現今被用來治療NIDDM之試劑具有獨特的治療優點。許多的硏究已顯示，當被給予健康的個體時，GLP-1有力地影響糖血性(glycemic)位準還有胰島素與升血糖激素濃度 (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992 ； Holst, J.J., et al., Potential nf GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag，1996, p. 311-326)，葡萄糖依賴性之作用（Kreymann，B·，et al·，Lancet ii : 1300-1304，1987 ; Weir，G.C·，et al·，Diabetes 20 38:338-342, 1989)。更甚者，其對於患有糖尿病之病人亦是有效的（Gutniak，M·，N. Engl J Med 226:1316-1322，1992 ; Nathan, D.M., et al.，Diabetes Care 15:270-276，1992)，正常化第2型糖尿病個體之血液葡萄糖位準（Nauck, M.A., et al., 6 1327069 九、發明說明

Diagbetologia 36:741-744, 1993)，以及改善第1型病人之糖血控制（Creutzfeldt，W.O.，et al·，Diabetes Care 19:580-586，1996) ，升高了其作爲一個治療劑之可能性。

但是，GLP-1在代謝上係不安定的，於活體內具有一僅爲 1-2分鐘之血漿半衰期(t1/2)。被外源地投藥之GLP-1亦會被快速地降解（Deacon，C.F., et al·, Diabetes 44:1126-1131，1995)。此代謝上之不安定性限制了天然glp-1之治療用潛力。因此，對於要比天然GLP-1更具活性或在代謝上更爲安定的GLP-1類似物，存在有一個需要。 10 【發明内容】發明概要在一方面，本發明係針對一種具有化學式(I)之化合物 (R1 2R3 4 5 6)-A7-A8-A9-A10-A,,-A,2-A13-A14-A,5-A,6-A,7-A,8-A,9-A20- a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a3,-a32-a33-a34-a35

A36_A37_A38.A39.Rl , 7 1 2 其中 3 A7 係爲 L-His ' Ura、Paa、Pta、Amp Tma-His、des-胺基-His 4 或被刪除； 5 2〇 A8 係爲 Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala 或 6 N-Me-Gly ； 7 A9 係爲 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; 8 A10 係爲 Gly、Acc、声-Ala 或 Aib ; 1327069 九、發明說明 A11 係爲 Thr 或 Ser ; A12 係爲 Phe、Acc、Aic、Aib、3-Pal、4-Pal、β-Nal、Cha、 Trp 或 X^Phe ; A13 係爲 Thr 或 Ser ; 5 A14 係爲 Ser 或 Aib ; A15 係爲 Asp 或 Glu ; A16 係爲 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、Abu、Ala 或

A17 係爲 Ser 或 Thr ; 10 A18 係爲 Ser 或 Thr ; A19 係爲 Tyr、Cha、Phe、3-Pa卜 4-Pa卜 Acc、β-Nal 或 X1-Phe ； A20 係爲 Leu、Acc、Aib、lie、Cha、Tie、Val、Phe 或 X^Phe

A21 係爲 Glu 或 Asp ; A22 係爲 Gly、Acc、β-Ala、Glu 或 Aib ; A23 係爲 Gin、Asp、Asn 或 Glu ; A24 係爲 Ala、Aib、Va卜 Abu、Tie 或 Acc ; A25 係爲 Ala、Aib、Val、Abu、Tie、Acc、Lys、Arg、hArg、Ora、 HN-CH((CH2)„-NR10Rn)-C(O)^c HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)； A26 係爲 Lys、Arg、hArg、Orn、HN-CHaCHA-NR'OR’-CXO)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)； A27 係爲 Glu、Asp、Leu、Aib 或 Lys ; 20 1327069

10

九、發明說明 A28 係爲 Phe、Pal、β-Nal、X’-Phe、Aic、Acc、Aib、Cha 或 Trp ; A29 係爲 lie、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、Val、Abu、Ala 或

Phe ； A30 係爲 Ala、Aib 或 Acc ; 5 A31 係爲 Trp、β-Nal、3-Pal、4-Pal、Phe、Acc、Aib 或 Cha ; A32 係爲 Leu ' Acc、Aib、Nle、lie - Cha、Tie、Phe ' X!-Phe 或 Ala ; A33 係爲 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle ' Cha、Ala、 Phe、Abu、Lys 或 X^Phe ; A34 係爲 Lys、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-NRl0R")-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)； A35 係爲 Gly、，Ala、D-Ala、Gaba、Ava、HN-(CH2)m-C(0)、

Aib、Acc或一個D-胺基酸； A36 係爲 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg、D-或 L-Orn 、HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O)、HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除； A37 係爲 Gly、β-Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Arg、Asp、 Aun、Aec、HN-(CH2)m-C(0)、HN-CH((CH2)n-N(R10Ru))-C(O)、一個D-胺基酸或被刪除； 20 A38 係爲 D-或 L-Lys、D-或 L-Arg、D-或 L-hArg、D-或 L-Orn、 HN-CHiiCHzVNiR^R1 ^)-0(0) ' HN-CH((CH2)e-X3)-C(0) ' Ava '

Ado、Aec或被刪除； A39 係爲 D-或 L-Lys、D-或 L-Arg、HN-CHKCHzVI^rWrUW-CP) 9 1327069 九、發明說明、Ava、Ado 或 Aec ; X1於每次出現係各自選自於下列群中：（α-(：6)烷基、OH與g 基： R1 係爲 OH、NH2、（Ci-Ci2)烷氧基或 NH-X2-CH2-Z0，其中 X2 係爲一個（CVCu)烴部分，而ZG係爲Η、OH、C02H或 CONH2 ;

ν4 Γ~\ Χ-Ν N-(CH2)f-CH3 X3 係爲、 13

.NH-C(0)-CH—N N-(CH2)2-NH-C(0)-R 或C(0)-NHR12,其中X4於每次出現係各自選自於下列群中 10 : -C(O)-、-NH-C(O)-或-CH2·，以及f於每次出現係各自爲一個由1至29 (含29)之整數；各個R2與R3係各自選自於下列群中：Η、（CrCW烷基、（C2-

C30)鏈烯基、苯基（CVCm)烷基、萘基（CVCm)烷基、羥基（C,· C30)烷基、羥基(C2-C3G)鏈烯基、羥基苯基(C^-C^)烷基以及羥 15 基萘基(Ci-C;。)烷基；或R2與R3中之一者係爲 (CH3)2-n1 =N(eH3)2、（CrG。)醯基' (〇<：3())烷基磺醯基、C(0)X5、 /~λ /~Λ Y(CH2)r-N N-(CH2)qS〇2- Y(CH2)r-N N-(CH2)q-CO-

或 :其中Y 係爲H或OH或NH2 ; r係爲0至4 ; q係爲0至4 ;以及X5 係爲（CVC;。)烷基、（C2-C3Q)鏈烯基、苯基(cvcw烷基、萘基 < S > 10 1327069 九、發明說明 (CVC3。)院基、經基（CrC3。)院基、經基(Cz-C3。)鏈儲基、羥基苯基(C1-C3。)院基或經基条基(Cl-C3〇)院基， e於每次出現係各自爲一個由1至4(含4)之整數； m於每次出現係各自爲一個由5至24 (含24)之整數； 5 η於每次出現係各自爲一個由1至5 (含5)之整數 R10與R"於每次出現係各自爲Η、（CrQo)烷基、（CrCso)醯基、（CrC;。)

-C(0)-CHj N—(CH2)f-CH3 烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 N~ R12與R13於每次出現係各自爲((^-(：3。)烷基； :以及但有條件是 10 當A7爲Ura、Paa或Pta時，那麼R2與R3被刪除；當R1Q係爲(CrC3Q)醯基、（Q-C30)烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH2—N N—(CH2)f-CH3 、一"^ 時，那麼R11係爲Η或(CVCW烷基；

15 (i)—個具有化學式(I)之化合物之至少一個胺基酸係不相同於 hGLP-1 (7-36、-37 或-38)NH2 或 hGLP-1 (7-36、-37 或-38)OH 之天然序列所具者； (Π)—個具有化學式(I)之化合物不是下列之類似物：hGLP-1 (7-36、-37 或-38)NH2 或 hGLP-1 (7-36、-37 或-38)OH ’ 其中一個單一位置已爲Ala所取代； (iii)—個具有化學式⑴之化合物不是（Arg26’34，Lys38)hGLP-1 (7-20 38)-E、（Lys26(NE-烷醯基）)hGLP-l(7-36、-37 或-38)-E、 (Lys34(Ne-烷醯基))hGLP-l(7-36、-37 或-38)-E、（Lys26’34-bis(NE- 11 1327069 九、發明說明烷醯基）)hGLP-l(7-36、-37 或-38)-E、（Arg26，Lys34(N£-烷醯基 ))hGLP-l(8-36、-37 或-38)-E、（Arg26’34，Lys36(NE-院酸基))hGLP-1(7-36、-37 或-38)-E 或(Αα26’34，Ι^δ38(Νε-院醯基))hGLP-l(7-38)-其中E係爲-OH或-NH2 ; 5 (iv) —個具有化學式(I)之化合物不是Z^hGLP-ipje、-37或- 38)-OH，Z^hGLP-lQJG、-37 或-38)-NH2,，其中 Z1 係選自於下列群中：

(a) (Arg26)、（Arg34)、（Arg26,34)、（Lys36)、（Arg26，Lys36)、（Arg34，Lys36) 、（D-Lys36)、（Arg36)、（D-Arg36)、（Arg26’34,LyS36)或(Arg26’36,Lys34) (b) (Asp21)； (c) (Aib8)、（D-Ala8)與(Asp9)中之至少一者；以及 (d) (Tyr7)、（N-醯基-His7)、（N-烷基-His7)、（N-醯基-D-His7)或 (N-烷基-D-His7); 15 (v) —個具有化學式(I)之化合物不是於基團（a)至(d)中所列出的取代之任兩者的組合；以及 (vi)—個具有化學式（I)之化合物不是（N-Me-Ala8)hGLP-l (8-36 或-37)、（Glu15)hGLP-l(7-36 或-37)、（Asp21)hGLP-l (7-36 或-37)或(Phe3l)hGLP-l(7-36 或-37); 20 或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的具有化學式⑴之化合物中之一個較佳化合物是爲其中A11係爲Thr ; A13係爲Thr ; A15係爲Asp ; A17係爲 Ser ; A18 係爲 Ser 或 Lys ; A21 係爲 Glu ; A23 係爲 Gin 或 Glu 12 1327069 九、發明說明 ;A27 係爲 Glu、Leu、Aib 或 Lys ;以及 A31 係爲 Trp、Phe 或夕-Nal ;或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是爲其中A9 係爲 Glu、N-Me-Glu 或 N-Me-Asp ; A12 係爲 Phe、Acc、夕-Nal 5 或 Aic ; A16 係爲 Val、Acc 或 Aib ; A19 係爲 Tyr 或夕-Nal ; A20 係爲 Leu、Acc 或 Cha ; A24 係爲 Ala、Aib 或 Acc ; A25 係

10 爲 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-Ν(Ι^°ΙΙπ))-<：(0)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0) ; A28 係爲 Phe 或夕-Nal ; A29 係爲 lie 或 Acc ; A30 係爲 Ala 或 Aib ; A32 係爲 Leu、Acc或Cha ;以及A33係爲Val、Lys或Acc ;或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是爲其中A8

係爲 Ala、D-Ala、Aib、A6c ' A5c、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係爲 Gly : A12 係爲 Phe、声-Na 卜 A6c 或 A5c ; A16 係爲 Vd、 15 A6c 或 A5c ; A2()係爲 Leu、A6c、A5c 或 Cha ; A22 係爲 Gly、/-Ala、Glu 或 Aib ; A24 係爲 Ala 或 Aib ; A29 係爲 lie ' A6c 或 A5c ; A32 係爲 Leu、 A6c、A5c 或 Cha ; A33 係爲 Val、Lys、A6c 或 A5c ; A35 係爲 Aib、W_Ala 、Ado、A6c、A5c、D-Arg 或 Gly ;以及 A37 係爲 Gly、Aib、夕-Ala、Ado 、D-Ala、Ava、Asp、Aun、D-Asp、D-Arg、Aec、HN-CH((CH2)n- 20 N(R1(5Rn))-C(0)或被刪除；或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是爲其中X4 於每次出現係爲係爲-C(O)-;以及R1係爲OH或NH2 ;或其一藥學上可接受的鹽類。 13 1327069 九、發明說明就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物或其一藥學上可接受的鹽類是爲其中R2係爲Η而R3係爲(C1-C3Q)院基、（C2-C30)鏈燒基、（C1-C3Q)醯基、（C1-C3Q)院基磺醯基、

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15 HO-(CHz).

rN—(CH2)2-S〇2·, HO-{CH2)2—N，

(CH2)2-C(0)-

HO-(CH2)j—N

N—CH2-C(0)- 或一個具有化學式(I)之較佳的化合物係爲其中A8係爲Ala、 D-Ala、Aib、A6c、A5c、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係爲 Gly ; A12 係爲 Phe、，-Na卜 A6c 或 A5c ; A16 係爲 Va卜 A6c 或 A5c ; A20係爲 Leu、A6c、A5c 或 Cha ; A22係爲 Gly、W-Ala、Glu 或 Aib : A24 係爲 Ala 或 Aib ; A29 係爲 lie、A6c 或 A5c ; A32 係爲 Leu、A6c、A5c 或 Cha ; A33 係爲 Va卜 Lys、A6c 或 A5c ; A35 係爲 Aib、夕-Ala、Ado、A6c 、A5c、D-Arg 或 Gly ;以及 A37 係爲 Gly、Aib、>Ala、Ado、D-Ala、 Ava ' Asp ' Aun ' D-Asp ' D-Arg ' Aec ' HN-CHiiCHaJn-NiR^R1'))-c(0)或被刪除；X4於每次出現係爲-C(O)- ; e於每次出現係分別爲1 或2 ; R1係爲OH或NH2 ; R1C)係爲(CVC3Q)醯基、（Ci-Cso)烷基磺

-C(0)-CH 厂 N 醯基或，以及R11係爲Η ;或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的化合物中之較佳者係爲其中R1Q係爲(C4-C2Q)醯基、（C4-C2Q)院基磺酸基或

-C(0)-CH 厂 N N—(CH2)f-CH3 或其 14 1327069 5

10

九、發明說明一藥學上可接受的鹽類。一個具有化學式⑴之更佳的化合物係爲具有下式： (Aib8 35)hGLP-l (7-36)NH2， ((Na-HEPES-His)7，Aib8’35)hGLP-l (7-36)NH2， ((Na-HEPA-His)7，Aib8 35)hGLP-l (7-36)NH2 ’ (Aib8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2， (八出8’35，八巧26’34,1^36(>^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)1^2， (八化8,35，¥6，1^34(1^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)>^2， (八化8,35’37，八租26,34,1^38(>^-十四烷醯基))11〇0>-1(7-38)?^2， (八化8,35,八巧26’34，1^36(1^-癸醯基))1^1^-1(7-36州出’ (八出8,35,八巧26,34，1^36(>^-十二烷磺醯基))11〇0>-1(7-36)>^2， (八化8,35,八1^26,34,1^36(1^-(2-(4-十四烷基-1-峨瞎)-乙醯基))）11〇1^-1(7-36)NH2 > (八*8,35,八租2634，八8?36(1-(4-十四烷基_秦)))11〇1^-1(7-36)]^2， (八化8,35，八巧26,34,八叩36(1-十四烷基胺基))11〇0>-1(7-36)1^12， (八化8’35，八巧26’34，1^36(1^-十四烷醯基)^-八1^7)110〇>-1(7-37)-€«或 (八化8’35，八!^26,34,1^36(>^-十四烷醯基训〇0>-1(7-36)-011，或其一藥學上可接受的鹽類。就在上述的化合物群組中之較佳者係爲一個具有下列化 20 學式者： (Aib8 35)hGLP-l (7-36)NH2,， (Aib8^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2， (八48,35，八1^26，1^34(>^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)1^2, 15 1327069 九、發明說明 (八化8’35’37,八巧26’34，1^38(1^-十四烷醯基))11〇01-1(7-38)1^2， (八^?8’35，八^26’34，1^36(^-癸醯基）)11〇1^-1(7-36)1^2，或 (八化8’35，八巧26’34，1^36(1^-十四烷醯基）^-八1337)11〇1^-1(7-37)- OH，或其一藥學上可接受的鹽類。 5 另外具有化學式（I)之更佳的化合物係爲其中該等化合物

10

係爲具有下列化學式者： (Aib8’35,A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 : (Aib8’35, Glu23)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’24’35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35，Glu23,A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8, Glu23,^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,35,Arg26’34)hGLP-l(7-36)NH2 ; (八比8’35，八巧26’34，1^336(^-辛醯基）)1^1^-1(7-36)1'^2; (八比8’35,八^26’34,1^36(1^-癸醯基）)11〇0>-1(7-36)011; (八比8,35，1^25,八巧26’34，1^36(\6-癸醯基))11〇1^-1(7-36)011; (八出8，細26’343-八1&35，1^36(1^-八6〇癸醯基))11。0>-1(7-36)]^12; (Aib8’35，Arg26’34，Ava37，Ado38)hGLP-l (7-38)NH2 ; (Aib8’35,Arg26,34，Asp37，Ava38,Ado39)hGLP-l (7-39)NH2 ; (Aib8’35,Arg26’34，Aun37)hGLP-l (7-37)NH2 ; 20 (Aib8’17’35，)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8，Arg26’34;-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-l (7-39)NH2 ; (Gly8 夕-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Ser8，，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; 16 1327069

10

九、發明說明 (Aib8，Glu22,23，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Gly8，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,Lys18，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,Leu27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,Lys33,^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,Lys18,Leu27，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8，D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8，-Ala35，D-Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 ; (Aib8,27,/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,27，-Ala35’37，Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 ; (Aib8’27，^-Ala35’37，Arg38’39)hGLP-l (7-39)NH2 ; (Aib8,Lys18,27jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,Lys27,^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8j?-Ala35,Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 ； (Aib8，Arg26’34,_yS-Ala35，)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8，D-Arg35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8jS-Ala35，Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 ; (Aib8,Phe3l^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8’35，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 ; 20 (Aib8’35,Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35,Nal28’31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35，Arg26,34，Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35，Arg26’34，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 ; < S ) 17 1327069

10

九、發明說明 (Aib8,35,Nal,9,31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35，Nal12 31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35, Lys36(Ne-癸醯基))hGLP-l (7-36) NH2 ; (八化8,35，八^34，1^26(1^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)]«12; 5 (八化8,35，八¥6,34,1^36(!^-十二烷醯基))1^0>-1(7-36)1^2; (Aib8，B-Ala35，Ser37(0-癸醯基))hGLPl (7-37)-NH2 : (八化8,27义八1335,37，八1^38，1^39(1^-辛醯基))110〇>-1(7-39)1^2; (八化8，八巧26,34^-八1335，1^37(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-37)!^2; (Aib8，Arg26,3V-Ala35，Lys37(Ne-^«))hGLP-l (7-37)NH2 ;或 (八出8,八巧26,34，-八1&35，1^37(1^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-37)1^2; 或其一藥學上可接受的鹽類。另外具有化學式(I)之更隹的化合物係爲在下面本發明揭露內容之實施例部分中所特別列舉出中的每個化合物或其〜藥學上可接受的鹽類。在另一方面，本發明提供一種藥學組成物，其包含有~~ 有效量之一個如此處上述所界定之具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受的鹽類以及一藥學上可接受的載劑或稀釋劑在又另一方面，本發明提供一種於一個需要一漉自於 2〇 GLP-1受體之同效拮抗劑作用之個體體內激發該作用的方法，其包括對該個體投藥以一有效量之一個如此處上述所界定之具有化學式(I)之化合物或其一藥學上可接受的鹽類。在又另一方面，本發明提供一種用以治療一個需要治療 18 < S > 1327069 九、發明說明

一個擇自於下列群中的疾病之個體的方法：第1型糖尿病、第 II型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經退化性疾病、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變、肺水腫、高血壓，以及當中需要減少食物攝入的疾病，該方法包括對該個體投藥以一有效量之一個如此處上述所界定之具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接受的鹽類。上述方法中較佳的是其中該疾病係爲第I型糖尿病或第II 型糖尿病。 10 除了 N-端胺基酸之外，在此揭露內容中之所有胺基酸的

縮寫(例如Ala)係代表-NH-CH(R)-CO-之結構，其中R係爲一個胺基酸之側鏈(例如，對於Ala而言係爲CH3)。對於N-端胺基酸而言’其縮寫係代表(R2R3)-N-CH(R)-CO-之結構，其中R

係爲一個胺基酸之側鏈而R2與R3係如上所界定者，但有例外之情況是其中A7係爲Ura、Paa或Pta，於此情況中R2與R3 不存在，因爲Ura、Paa與Pta在此被認爲係爲des_胺基胺基酸。

Amp、β-Nal、Nle、Cha、3-Pa卜 4-Pal 與 Aib 係分別爲下列胺基酸之縮寫：4-胺基-苯基丙胺酸、β-(2-萘基)丙胺酸' 20正白胺酸、環己基丙胺酸、P-(3-nft啶基)丙胺酸、p-(4-nft啶基) 丙胺酸與α-胺基異丁酸。其他的胺基酸界定係爲：Ura係爲尿刊酸；Pta係爲(4-批啶基硫代）乙酸；Paa係爲反式_3_(3_吡啶基）丙烯酸；Tma- 19 1327069 九、發明說明

His係爲N，N-四甲基脒基-組胺酸；N-Me-Ala係爲N-甲基-丙胺酸；N-Me-Gly係爲N-甲基-甘胺酸；N-Me-Glu係爲N-甲基-麩胺酸；Tie係爲特-丁基甘胺酸；Abu係爲α-胺基丁酸； Tba係爲特-丁基丙胺酸；Orn係爲鳥胺酸；Aib係爲α-胺基異丁酸：β-Ala係爲β-丙胺酸；Gaba係爲γ-胺基丁酸；Ava係爲 5-胺基戊酸；Ado係爲12-胺基十二酸；Aic係爲2-胺基氫茚-2-羧酸；Aun係爲11-胺基十一酸；以及Aec係爲以結構 HN、 r哌嗪所表示之4-(2-胺基乙基)-1-羧基甲基- 10 Acc所表示的是一個選自於下列群中的胺基酸：1-胺基- _ 1-環丙烷羧酸(A3c); 1-胺基-1-環丁烷羧酸(A4c); 1-胺基-1-環戊烷羧酸(A5c); 1-胺基-1-環己烷羧酸(A6c); 1-胺基-1-環庚烷羧酸（A7c) ; 1-胺基-1-環辛烷羧酸(A8c);以及1-胺基-1-環壬烷羧酸（A9c)。在上述化學式中，羥基烷基、羥基苯基烷基以 15 及羥基萘基烷基可含有1至4個羥基取代基。COX5係代表- c=o_x5。-C=O.X5之實施例包含但不限於乙醯基與苯基丙醯基

Lys(NE-烷醯基)所表示的是以下列結構所代表者：

20 1327069 九、發明說明

Lys(Ne-烷基磺醯基)所表示的是以下列結構所代表者：

Lys(Ne-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙醯基))所表示的是以下列結構所代表者：

Asp(l-(4-烷基-哌_))所表示的是以下列結構所代表者：

Asp(l-烷基胺基)所表示的是以下列結構所代表者：

A

3 Η C 10

Lys(NE-aec-烷醯基)所表示的是以下列結構所代表者： 1327069 九、發明說明人

3 CH I N - Λ/ 厂N\ 上述結構中的η之數値係爲1至30。

Lys(Ne-aCe-烷醯基)所表示的是以下列結構所代表者：

5 此處所用的其他縮寫之全名如下：Boc表示特-丁基氧基羰基，HF表示氟化氫，Fm表示甲醯基，Xan表示咄基，Bzl 表示苄基，Tos表示甲苯磺醯基，DNP表示2,4-二硝基苯基， DMF表示二甲基甲醯胺，DCM表示二氯甲烷，HBTU表示2-(111-苯並三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲陽離子氟磷酸，0把八表 10 示二異丙基乙基胺，HOAC表示乙酸，TFA表示三氟乙酸， 2C1Z表示2-氯苄基氧基羰基、2BrZ表示2-溴苄基氧基羰基、 OcHex表示Ο-環己基、Fmoc表示9-弗基甲氧基羰基、HOBt 表示N-羥基苯並三唑以及PAM樹脂表示4-羥基甲基苯基乙醯胺基甲基樹脂。 15 “鹵基”此術語包含氟基、氯基、溴基與碘基。 “(CrCW烴部分”此術語包含烷基、鏈烯基與炔基，且就鏈烯基與炔基而言係爲C2-C30。 22 1327069 九、發明說明本發明之一個胜肽於此亦以另一種形式來表示，例如

[A5c8]hGLP-l (7-36)-NH2,此係將天然序列中被取代的胺基酸置於第一組括號之間(例如A5c8替代了 GLP-1中的Ala8)。縮寫GLP-1係表示類升血糖激素胜呔-1，而hGLP-Ι係表示人類類升血糖激素胜呔-1。括號之間的數目意指存在於該胜呔內的胺基酸之數目[例如，hGLP-i (7-36)係爲有關於人類GLP-1的胜肽序列之第7至36個胺基酸]。有關於hGLP-1 (7-37)的序列係列示於 Mojsov，S.，/ηί· ·/•尸/Vofein 心心，40，1992, pp. 333-342中。在hGLP-1 (7-36)NH2中的“NH2”標示係意指該胜 1〇肽之C-端被醯胺化。hGLP-Ι (7·36) 係意指 C-端係爲自由酸。在hGLP-1 (7-38)中，位於位置37 and 38處之殘基係分別爲Gly與Arg。 C實施方式3 較佳實施例之詳細說明

本發明之胜呔可以標準固相胜肽合成來製備。參照，例如 Stewart, J.M., et al·，Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical

Co·，2d ed· 1984)。上述通式之取代基r2與r3可藉由本技藝中已知的標準方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。舉例而言 ’院基基團’例如(C|_C3C)烷基，可使用還原烷基化被附接。 20經基院基基團’例如(Ci-C^o)羥基烷基，亦可使用還原烷基化被附接’其中自由羥基基團爲一個特-丁基酯所保護。醯基基團(例如COE1)可藉由令被完成的樹脂與配於二氯甲烷內之3 莫耳當量的自由酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時1小時來將自由酸(例如E〗CO〇H)偶合至N-端胺基酸之自由胺。若自由酸 23 1327069 九、發明說明含有一個自由羥基基團(例如P-經基苯基丙酸），那麼偶合必須再用額外3莫耳當量的HOBT來進行。當 R丨爲 NH-X2-CH2-CONH2 (亦即 zq=C0NH2)時，胜肽

之合成由BocHN-X2-CH2-COOH開始，其被偶合至MBHA樹脂。若R1爲NH-X2-CH2-COOH (亦即Z〇=C00H)時，胜肽之合成由Boc-HN-X2-CH2-COOH開始，其被偶合至PAM樹脂。對於此特定的步驟，使用4莫耳當量之b〇c-HN-X2-COOH、 HBTU與HOBt以及10莫耳當量之DIEA。偶合時間爲大約8 小時。 10 受保護的胺基酸1·(Ν-特-丁氧基羰基-胺基)-1-環己烷-羧酸(Boc-A6c-OH)如下被合成。19.1 g (0.133 mol)的 1-胺基-1-環己垸羧酸（Acros Organics，Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)

被溶於200 mL的二噁烷與100 mL的水中。對之加入67 mL 的2N NaOH。於一個冰-水浴內冷卻該溶液。將32.0 g (0.147 mol)的二特-丁基-二碳酸酯加入至該溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。接而在減壓下移除掉二噁烷。200 mL的乙酸乙酯被加入至存留之水性溶液內。於一個冰-水浴內冷卻該混合物。水層之pH値藉由加入4N HC1被調整至大約3。有機層被分開。水層以乙酸乙酯（1 X 1〇〇 mL)來萃取。兩個有機層被合倂並以水(2 X 150 mL)淸洗，於無水MgS04上乾燥，過濾，並於減壓下予以濃縮至乾。殘餘物於乙酸乙酯/己烷內被再結晶。得到9.2 g的純質產物。29%產率。

Boc-A5c-OH係以一個類似於Boc-A6c-OH所用的方式被 24 20 1327069 九、發明說明合成之。其他受保護的Acc胺基酸可爲熟習此項技術者依據一個類似於此處所教示之方式來製備。

在一個含有A5c、A0c和/或Aib的本發明胜呔之合成中，對於此等殘餘物以及立即接在它們之後的殘餘物而言偶合時間爲大約2小時。要合成[Tma-His7]hGLP-l (7-36)NH2，使用配於 4 mL DMF 內之 HBTU (2 mmol)與 DIEA (1.0 mL)來與最後偶合反應中的胜肽-樹脂之N-端自由胺起反應；偶合時間爲大約2小時。上述通式的取代基R2與R3可藉由本技藝中已知的標準 10 方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。例如，烷基基團，如 (Ci-C3。)烷基，可使用還原性烷基化被附接。羥基烷基基團，例如(Ci-Cso)羥基烷基，亦可使用還原性烷基化被附接，其中自由羥基基團被一個特-丁基酯所保護。醯基基團(例如C0E1) 可藉由令被完成的樹脂與配於二氯甲烷內之3莫耳當量的自由 φφ 15 酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時大約1小時來將自由酸(例 - 如ElC〇〇H)偶合至N-端胺基酸之自由胺。若自由酸含有—個自由羥基基團（例如p-羥基苯基丙酸），那麼偶合必須再用額外3莫耳當量的HOBT來進行。一個本發明化合物可依據下列程序來試驗作爲—個GLP-20 1結合化合物之活性。細胞培養物：會表現GLP-1受體的RIN 5F大白鼠胰島瘤細胞(ATCC # CRL-2058，美國類型培養收集中心，Manassas，VA)被培養在含 25 1327069 九、發明說明有10%胎牛血淸之杜貝可氏(Dulbeeco's)修改的依格氏(Eagle's) 培養基（DMEM)內’並於大約37 °C下被維持在一含5% C02/95%空氣之濕潤氛圍內。放射配位基結合：

供放射配位基結合硏究用的薄膜之製備係藉由於20 mL 之冰-冷的 50 mM Tris-HCl 內利用一·個 Brinkman Polytron (Westbury，NY)(設定6，15秒)來均質化RIN細胞。藉由離心 (39,000 gH〇分鐘)來淸洗均質物兩次，而最後之沉澱九被再散浮於含有 2.5 mM MgCh、0.1 mg/mL 桿菌狀(Sigma Chemical, 10 St. Louis, MO)與 0.1% BSA 之 50 mM Tris-HCl 內。爲了分析，等分部分(0.4 mL)被培育以 0.05 nM [l25I]GLP-l(7-36)(〜2200

Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, ΜΑ)，加有或未加有 0.05 mL的未標示之競爭試驗胜肽。在一爲100分鐘之培育 (25 °C)後，經結合的[125I]GLP-l(7-36)藉由快速過濾通經先前

已被浸泡於0.5%聚乙烯亞胺內之GF/C過濾器（Brandel， Gaithersburg, MD)而與自由的胜肽分開。該等過濾器接而以5 mL等分部分之冰-冷的50 mM Tris-HCl來淸洗3次，而被捕獲在過濾器上之經結合的放射活性藉由r光譜法（Wallac LKB，Gaithersburg, MD)來計數。專一性結合被界定爲經結合 20 的[l25I]GLP-l(7-36)總量扣除在 1000 nM GLP1 (7-36)(Bachem，

Torrence，CA)之存在下的結合量。本發明胜肽可呈藥學上可接受的鹽類之形式被提供。該等鹽類之範例包括但不限於那些使用有機酸(例如乙酸、乳酸 26 1327069 5

10

九、發明說明、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸或雙羥禁酸）、無機酸(例如氫氯酸、硫酸或磷酸)與聚合酸(例如單寧酸、羧基甲基纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸之共聚物)所形成者。一個製造本發明胜肽之一鹽類之典型方法係爲本技藝中所詳知的’且可藉由標準的鹽交換方法來完成。因此，本發明胜肽之TFA鹽（該TFA 鹽形成自在藉由製備用HPLC來純化該胜肽時，以含有TFA 之緩衝溶液來作洗提）可被轉化成另一種鹽類，諸如藉由將該胜肽溶於一小量之0.25 N乙酸水性溶液內而成爲乙酸鹽。所形成之溶液被施加至一個半-預備用HPLC管柱(Zorbax，300 SB, C-8)內。該管柱以下列來洗提：（1) 0.IN乙酸銨水性溶液歷時0.5小時，（2) 0.25N乙酸水性溶液0.5小時，以及（3)在4 mL/min之流動速率下的一個直線梯度(20%至100%之溶液B 超過30分鐘）[溶液A爲0.25N乙酸水性溶液；溶液B爲 0·25Ν乙酸，配於乙腈/水（80:20)內]。含有胜肽之分離部分被收集並冷凍乾燥至乾。如那些熟習此項技術所知的，GLP-1之已知的且有潛力之用途被變化且有多種[參照，Todd, J.F.，et al.，Clinical Science, 1998，95，ρρ· 325-329 ;以及 Todd, J.F. et al·，European Journal of Clinical Investigation, 1997，27，pp.533-536]。因此，本發明化合物爲了引起一同效作用的目的之投藥可具有同於 GLP-1本身之效用與用途。GLP-1之有變化的用途可被扼要說明如下：治療第I型糖尿病、第II型糖尿病、肥胖症、升血 27 20 1327069 九、發明說明糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經退化性疾病、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變、肺水腫、高血壓，以及當中需要減少食物攝入的疾病。會於一個個體引起一 5 拮抗作用的本發明之GLP-1類似物可被用於治療下列：與胃切除或小腸切除有關之血糖過少症與吸收障礙。

於是，本發明在其範圍內包括了藥學組成物，該組成物包含有作爲一有活性的組份之至少一個具有化學式(I)之化合物連同一個藥學上可接受的載劑或稀釋劑。 1〇本發明組成物內之活性成份的劑量可被變化，但是，活性成份之數量必須爲要能夠得到一個適當之劑量形式者。所選定之劑量係視所欲之治療效用、投藥途徑以及治療之期間而定。一般而言，一個爲達本發明之活性的劑量係在1x10"至200 mg/kg/日之範圍，較佳爲lxlO·4至100 mg/kg/日’此可如同一* 15個單一劑量或被分成數個劑量來予以投藥。本發明化合物可藉由口服的、非經腸道的(例如肌內的、腹腔內的、靜脈內的或皮下的注射，或植入物）、鼻內的、陰道的、直腸的、舌下的或局部的投藥途徑來投藥’且可與藥學上可接受的載劑被配方以提供適合供各種投藥途徑用之劑量形 20 式。供口服投藥用之固體劑量形式包含膠囊、銳劑、九粒、粉末與顆粒。在該等固體劑量形式中，活性化合物被混合以至少一個惰性藥學上可接受的載劑，諸如薦糖、乳糖或殿粉。如 28 1327069 九、發明說明同一般的實施，該等劑量形式亦可包含除了該等惰性稀釋劑以外之額外物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊'錠劑' 九粒之情況而言，該劑量形式亦可包含緩衝劑。錠劑與九粒可額外地以腸溶衣來製備。

供口服投藥用之液體劑量形式包含藥學上可接受的乳液、溶液、散浮液、糖漿、含有本技藝中常用的惰性稀釋劑（諸如水）之酏劑。除該等惰性稀釋劑之外，組成物亦可包含佐劑，諸如濡濕劑、乳化劑與散浮劑，以及脫硫劑、調味劑與增香

ίο 依據本發明之供非經腸道投藥的製品包括了無菌水性或

非-水性溶液、散浮液或乳液。非-水性溶劑或載劑之範例有丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油（諸如橄欖油與玉米油）、明膠與可注射之有機酯(諸如油酸乙酯）。該等劑量形式亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濡濕劑、乳化劑與分散劑。其等之無菌處理可藉由 15 ，例如，通經一個細菌-留置過濾器之過濾處理、於組成物中倂入滅菌劑、輻射照射組成物或加熱組成物。其等亦可被製造成呈可在使用之前被立即地溶於無菌水或某些其他無菌可注射基質內之無菌固體組成物的形式。供直腸或陰道投藥的組成物較佳地係爲栓劑，其除了活 20 性物質之外可含有賦形劑，諸如可可油或一賦形用蠟。供鼻內或舌下投藥用之組成物亦可以本技藝中所詳知的標準賦形劑來製備。再者，本發明化合物可於一個持續釋放組成物內被投藥 29 1327069

10

九、發明說明，諸如那些描述於下列專利與專利申請案中者。美國專利第 5,672,659號教示包含有一個生物活性劑與一個聚酯之持續釋放組成物。美國專利第5,595,760號教示包含有一個呈一可膠凝形式之生物活性劑的持續釋放組成物。於1997年9月9曰提申的美國專利申請案第08/929,363號教示包含有一個生物活性劑與一個殼聚糖之聚合性持續釋放組成物。於1996年11 月1日提申的美國專利申請案第08/740,778號教示包含有一個生物活性劑與一個環糊精之持續釋放組成物。於1998年1 月29日提申的美國專利申請案第09/015,394號教示一個生物活性劑之可吸收的持續釋放組成物。於1998年7月23日提申的美國專利申請案第〇9/121，653號教示一種在一水包油製程中來製造包含有一治療劑(諸如一個胜呔)之微粒子的方法。於 1998年8月10日提申的美國專利申請案第09/131,472號教示包含有一治療劑(諸如一個胜肽)與一個磷酸化聚合物之複合物。於1998年11月2日提申的美國專利申請案第09/184,413 號教示包含有一治療劑(諸如一個胜肽)與一個帶有一不可聚合的內酯之聚合物的複合物。上述專利與申請案之教示在此倂入本案以爲參考資料。除非另有界定，此處所用的所有技術與科學術語係相同 20 於本發明所屬技藝中之熟習此項技術者一般所了解者。又，此處所提到之所有刊物、專利申請案、專利以及其他參考資料在此倂入本案以爲參考資料。下列實施例描述用於製造本發明胜肽之合成方法，該等 30 1327069 九、發明說明方法係爲那些熟習此項技術者所詳知的。該等實施例係爲例示之目的而被提供，而無意以任何方式來限制本發明之範圍。

Boc-^Ala-〇H > Boc-D-Arg(Tos)-OH 與 Boc-D-Asp (OcHex)係購自於 Nova Biochem, San Diego, California。Boc-5 Aun-OH 係購自於 Bachem, King of Prussia, PA。Boc-Ava-OH

10 與 Boc-Ado-OH 係購自於 Chem-Impex International, Wood Dale, IL。Boc-Nal-OH 係購自於 Synthetech，Inc. Albany, OR。實施例1 (Aib8’35)hGLP-l (7-36)NH2

此標題胜呔係在一個被修改以進行加速的Boc-化學固相胜狀合成之 Applied Biosystems (Foster City，CA)型號 430A 胜狀合成儀上被合成。參見Schnolzer，et al.，Int. Peptide Protein Res·，40:180 (1992)。使用帶有 0.91 mmol/g 之取代的 15 4-甲基二苯甲基胺（MBHA)樹脂（Peninsula, Belmont，CA)。使用具有下列側鏈保護之Boc胺基酸(Bachem，CA, Torrance, CA ; Nova Biochem.，LaJolla，CA) : Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、 Boc-Asp(OcHex)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-His(DNP)-OH、 Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln_OH、Boc-Ile-20 OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-Thr(Bzl>OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、 Boc-Phe-OH、Boc-Aib-OH、Boc-Glu(OcHex)-OH 以及 Boc·

Trp(Fm)-OH o 在一個0.20 mmol規模下來進行合成。Boc基團藉由以 < 5 ) 31 1327069 5

10

九、發明說明 100% TFA予以處理1分鐘，作兩次，而被移除之。Boc胺基酸(2.5 111111〇1)以配於4 11^的〇]^內之1«丁1；(2.〇111111〇1)與 DIEA (1.0 mL)予以預活化，且在無預先中和胜肽-樹脂TFA鹽之下被偶合之。偶合時間爲大約5分鐘，但有例外爲Boc_ Aib-OH殘基以及下列殘基，Boc-Lys(2ClZ)-OH以及Boc-His(DNP)-OH，其中偶合時間爲2小時。在胜呔鏈之組合結束之時，樹脂以一個配於DMF內之 20%锍基乙醇/10% DIEA溶液予以處理歷時30分鐘，作兩次，以移除位在His側鏈上之DNP基團。N-端Boc基團接而藉由以100% TFA予以處理1分鐘，作兩次，而被移除之。在胜肽-樹脂以配於DMF內之10% DIEA來中和（1 X 1分鐘)之後，位在Trp之側鏈上的甲醯基基團藉由一個15%乙醇胺/15% 水/70%DMF溶液予以處理歷時30分鐘，作兩次，而被移除之。胜呔-樹脂以DMF與DCM來淸洗並於減壓下乾燥。最後的切割之進行係藉由在0°C下於含有1 mL的苯甲醚與二硫蘇糖醇（24 mg)之10 mL的HF內攪拌胜呔-樹脂歷時75分鐘。HF 利用一個氮流動而被移除。殘餘物以醚(6 X 10 mL)來淸洗並以 4N HOAc (6 X 10 mL)萃取之。位於水性萃取物內之胜呔混合物在一個使用一個逆相 20 VYDAC® C18 管柱(Nest Group, Southborough，MA)之逆相預備用高壓液相層析法（HPLC)上被純化之。管柱以一個直線梯度 (20%至50%之溶液B，超過105分鐘)在10 mL/min之流速下（溶液A =含有0.1% TFA之水；溶液B =含有0.1% TFA之

32 1327069 • - 5 •Φ 九、發明說明乙請)來洗提。分離部分被收集並於分析級HPLC上被檢查之。那些含有純質的產物者被合倂並冷凍乾燥至乾。得到135 mg之一個白色固體。根據分析級HPLC分析之純度爲98.6% 。電噴霧質譜儀(MS(ES))S分析得到分子量落在3339.7 (符合於計算的分子量3339.7)。實施例2 ((Na-HEPES-His)7, Aib8 35)hGLP-l (7-36)NH2 標題化合物(HEPES係爲(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪·乙醇磺酸))可依據下列來合成：在依據實施例丨之程序組合胜肽 10 (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2 至 MBHA 樹脂(0.20 mmol)上之後，胜肽-樹脂以100% TFA (2 X 2分鐘）予以處理並以DMF與 DCM來淸洗。樹脂接而以配於DMF內之10% DIEA來中和歷時2分鐘。在以DMF與DCM淸洗之後，樹脂以配於DMF內之0.23 mmol的2-氯-1-乙烷磺醯氯以及0.7 mmol的DIEA予 _ 15 以處理歷時大約1小時。樹脂以DMF與DCM來淸洗並以1.2 mmol的2-羥基乙基哌嗪予以處理歷時大約2小時。如上述，在胜呔從樹脂之最後的HF切割之前，樹脂以DMF與DCM來淸洗並以不同的試劑來處理[(1)配於DMF內之20%锍基乙醇/10% DIEA以及(2) 15%乙醇胺/15%水/70% DMF]，以移除 20 His側鏈處之DNP基團以及位在Trp側鏈上之甲醯基基團。實施例3 ((Na-HEPA-His)7, Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2 標題化合物(HEPA係爲(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙醯基)) 33 1327069 九、發明說明大體上可依據於實施例2中爲製造（(Na-HEPES-His)7, Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2所描述之程序，但使用2_溴_乙酸酐來取代2-氣-1-乙院擴酿氯。眚施例4 5 (Aib8,^-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2

標題化合物大體上係依據爲實施例1所描述之程序，使用適當的受保護之胺基酸而被合成出。MS (ES)得到分子量落在 3325.7，計算的 MW = 3325.8，純度=99%，產率=85 mg 10 本發明其他化合物之合成可以大體上相同於在上述實施例1中對(Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2之合成所描述之方式來進行，但視所欲之胜呔而定來使用適當之經保護的胺基酸。眚施例5 (八11?8’35，八巧26’34,1^36(>^-十四烷醯基）)11〇1^-1(7-36)>^2 15 被使用之B〇c胺基酸係相同於那些在實施例1中爲 (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2)之合成中所用者，但於此實施例中

使用Fmoc-Lys(B〇c)-OH。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹脂。2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於DMF內之4 mL的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL 20 的DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對該溶液加入 0.2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來淸洗並以100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹脂以DMF 34 1327069 5

10

九、發明說明來淸洗。肉宣蔻醚酸(2.5 mmo1)以配於4 mL的DMF內之 HBTIH2.0 mmol)與DIEA (1·0 mL)來預活化歷時2分鐘，並被偶合至Fmoc-Lys-樹脂。偶合時間爲大約1小時。樹脂以DMF 來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2 次，以移除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器內。胜肽之隨後的合成以及純化程序之步驟係相同於那些在實施例1中爲（Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2 之合成中所用者。得到有如一個白色固體之43.1 mg的標題化合物。根據分析級HPLC分析之純度爲98%。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在3577.7 (符合於計算的分子量爲3578.7)。實施例6 - 8 實施例6-8之合成可以大體上係依據爲實施例5所描述之方式，使用適當之經保護的胺基酸以及適當之酸來取代實施例5中之肉竟蔻醚酸。實施例6:(八丨158’35，1^26，1^34(1^-十四烷醯基）)11〇1^-1(7· 36)NH2 ;產率=89.6 mg ; MS(ES) = 3577.2，計算的 MW = 3578.7 ;純度 96%。實施例 7 :(八丨1)8’35’37，八1^26,34,1^38(]^-十四烷醯基)作01^-1(7-38)NH2 ;產率=63.3 mg ; MS(ES) = 3818.7 ;計算的 MW = 3819.5 ;純度 96%。實施例8:(八化8’35,八¥6’34，1〇^36(1^-癸醒基))11〇0>-1(7-36)1^2 :產率=57.4 mg ; MS(ES) = 3521.5 ;計算的 MW = 3522.7 :純度98% ;酸=癸酸。 35 20 1327069 九、發明說明含有Lys(Ns-烷醯基）殘基之本發明其他化合物的合成可以一個類似於對實施例5之(Aib8’35, Arg26,34, Lys36(NE•十四烷醯基))hGLP-l(7-36)NH2的合成所描述之方式來進行。對於胜狀中之Lys(Ne-院酿基)的殘基使用Fmoc-Lys(Boc)-〇H胺基酸，而對於Lys的殘基使用B〇c-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。若 Lys(Ns-烷醯基)殘基不位在C-端，就在Lys(NE-烷醯基)殘基之前的胜呔片段首先被組合至位在胜肽合成儀上之樹脂上。

對應於所欲的烷醯基之適當酸可購自於Aldrich

Chemical Co·, Inc_ Milwaukee, WI，USA，例如辛酸，癸酸，月 10 桂酸以及棕櫚酸。實施例9 (八化8’35，八租26’34，1^36(1^-十二烷磺醯基))110〇>-1(7-36)1^2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5之合成中所用者。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人 15 工地偶合至樹脂。2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於 • DMF內之4 mL的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的 DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來淸洗並以100% TFA予以處理歷 20 時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並對之加入配於4 mL的0.25 mmol的1-十二烷磺醯氯以及 1 mL的DIEA。樹脂被振盪歷時大約2小時。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2 36 1327069 九、發明說明次，以移除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並以配於 DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除 Fmoc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器內。胜肽之隨後的合成以及純化程序之步驟係相同於那些在實施例1中所描述的。

10 含有Lys(Ne-烷醯基)殘基之本發明其他化合物的合成可以一個類似於在實施例9中所描述之程序來進行。對於胜呔中之Lys(Ne-烷醯基）的殘基使用Fm〇C-Lys(B〇C)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸《若Lys(NE-烷醯基)殘基不位在C-端，就在Lys(Ne-烷醯基)殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜肽合成儀上之樹脂上。適當的院基磺醢氯可得自於Lancaster Synthesis Inc.， Windham, NH，USA，例如1-辛烷磺醯氯、1-癸烷磺醯氯、1-十二烷磺醯氯、1-十六烷磺醯氯與1-十八烷基磺醯氯。

15 實施例10 (八化8’35，八1^26’34，1^36(>^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙醯基 )))hGLP-l (7-36)NH2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5之合成中所用者。第丨個胺基酸殘基於一個振盪器上被人 20 工地偶合至樹脂。2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於 DMF內之4 mL的〇.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的 DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盪歷時 37 1327069 5

10

九、發明說明大約1小時。樹脂以DMF來淸洗並以100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹脂以DMF來淸洗。2-溴-乙酸(2.5 mmol)以配於4 mL的DMF內之HBTU (2.0 mmol)與DIEA (1.0 mL)來預活化歷時2分鐘，並被加入至樹脂。偶合時間爲大約1小時。混合物被振盪歷時大約10分鐘並以DMF來淸洗。樹脂接而以配於4 mL的DMF內之1.2 mmol的哌嗪來處理歷時大約2小時。樹脂以DMF來淸洗並以2 mmol的1-碘代十四烷來處理歷時大約4小時。在以DMF 淸洗之後，樹脂以配於4 mL的DMF內之3 mmol的乙酸酐與 1 mL的DIEA來處理歷時大約0.5小時。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次。樹脂以DMF來淸洗並被轉移至胜呔合成儀之反應容器內。胜眈之其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例1中所描述的。含有Lys(Ne-(2-(4-烷基-1-哌嗪)·乙醯基))殘基之本發明其他化合物的合成可以一個類似於在實施例1〇之合成中所描述之程序來進行。對於胜肽中之Lys(Ne-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙醯基))的殘基使用Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸’而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。在烷基化步驟當中對於 Lys(Ne-(2-(4-烷基-1-哌D秦)-乙醯基))之殘基使用對應的碘代鏈烷。若Lys(Ns-(2-(4-烷基-1-啦嗪)-乙醯基))殘基不位在C-端，就在Lys(Ns-(2_(4·院基-1-顿嗪)-乙醯基))殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜呔合成儀上之樹脂上。 38 20 1327069 九、發明說明實施例11

(八出8 35，八租2634，八3?36(1-(4-十四烷基-峨_)))11〇0»-1(7-36)1^2 在此合成中要被使用之B〇c胺基酸係相同於那些在實施例5之合成中所用者，但於位置36處使用Fmoc-Asp(〇-tBu)-〇H。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹脂。2.5 mmol 的 Fmoc-Asp(0-tBu)-OH 被溶於配於 DMF 內之 4 mL的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的 MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振歷時大約1小 10 時。樹脂以DMF來淸洗並以100% TFA予以處理歷時15分鐘，作2次，以移除tBu保護基團。樹脂以DMF來淸洗並以配於 4 mL 的 DMF 內之 HBTU (0.6 mmol)與 DIEA (lmL)來處理

歷時大約15分鐘。0.6 mmol的啦嗪被加入至反應混合物，而混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來淸洗並以3 mmol的1-碘代十四烷來處理歷時大約4小時。在以DMF淸洗之後，樹脂以配於4 mL的DMF內之3 mmol的乙酸酐與1 mL的DIEA來處理歷時大約0.5小時。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器內以繼續合成。胜肽之其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例1之合成中所描述的。含有Asp(l-(4_烷基哌嗪))或Glu(l-(4-烷基哌嗪))殘基之本發明其他化合物的合成係以一個類似於在實施例11之合成 39 20 1327069

10

九、發明說明中所描述之程序來進行。對於胜肽中之Asp(i-(4-烷基哌嗪))或 Glu(l-(4_烷基哌_))的殘基使用 Fmoc-Asp(〇-tBu)-〇H 或 Fmoc-Glu(0-tBu)-OH胺基酸，而對於Asp或Glu的殘基使用 Boc-Asp(OcHex)-OH 或 Boc-Glu(OcHex)-OH 胺基酸。在垸基化步驟當中對於Lys(NE-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙醯基))之殘基使用對應的碘代鏈烷。若Asp(l-(4-烷基哌嗪))或GlU(l-(4-烷基哌嗪))殘基不位在C-端，就在Asp(l-(4_烷基哌嗪))或Glu(1_ (4_烷基哌嗪))殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜肽合成儀上之樹脂上。眚施例12 (八48’35，入^26’34，入邛36(1-十四烷基胺基）)11〇0>-1(7-36)1^2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5中所用者。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹脂。2.5 mmol的Fmoc-Asp(0-tBu)-OH被溶於配於 DMF內之4 mL的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的 DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來淸洗並以100% TFA予以處理歷時15分鐘’作2次，以移除tBu保護基團。樹脂以DMF來淸洗並以配於4 mL的DMF內之HBTU (0.6 mmol)與DIEA (lmL)來處理歷時大約15分鐘。0.6 mmol的1-十四院胺被加入至反應混合物，而混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以 DMF來淸洗並以配於DMF內之25%峨啶來處理歷時20分鐘 40 20 1327069 九、發明說明，作2次，以移除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來淸洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器內以繼續合成。此實施例的胜肽之其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例1之合成中所描述的。

含有Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烷基胺基）殘基之本發明其他化合物的合成係以一個類似於在實施例12之合成中所描述之程序來進行。對於胜肽中之Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烷基胺基）的殘基分別使用Fm〇c-Asp(〇-tBU)-OH或Fmoc-Ghi(0- tBu)-OH胺基酸，而對於Asp或Glu的殘基分別使用Boc-10 Asp(OcHex)-OH 或 Boc-Glu(OcHex)-〇H 胺基酸。若 Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烷基胺基)殘基不位在C-端，就在Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烷基胺基)殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜呔合成儀上之樹脂上。實施例13

(八出8,35，八租26’34，1^36(1^-十四院酿基)2^-八1&37)11〇1^>-1(7-37)-011 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在（Aib8,35, Arg26,34，Lys36(NE-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 (實施例 5)之合成中所用者。使用270 mg的Boc-，-Ala-PAM樹脂 (Novabiochem，San Diego，California,取代=〇.74 mmol/g)。位在 Boc j-Ala-PAM樹脂上之Boc保護基團首先於—個振盪器上以 100%TFA予以解封歷時2分鐘，作兩次。其餘的合成以及純化程序係相同於實施例5中者。得到有如白色固體之83.〇 mg 的標題胜。根據分析級HPLC分析之純度爲99%。電噴霧質譜 41 20 1327069 九、發明說明儀分析得到分子量落在3650.5 (符合於計算的分子量爲 3650.8)。管施例Η (八化8’35，八巧26’34，1^36(]^-十四烷醯基))11〇0>-1(7-36)-0^1 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在（Aib8,35,

Arg26,34，Lys36(Ns-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 (實施例 5)之合成中所用者。Fmoc-Lys(Boc)-OH (2.5 mmol)以配於4 mL的 DMF內之HBTU (2.0 mmol)與DIEA (2.5 mL)予以預活化歷時大約2分鐘。此胺基酸於一個振盪器上被人工地偶合至235 10 mg 的 PAM 樹脂（Chem-Impex·，Wood Dale, IL ;取代=0.85 mmol/g)上。偶合時間爲大約8小時。其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例5中者。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在3579.15 (符合於計算的分子量爲3579.5)。

含有Lys(NE-烷醯基)殘基的本發明之hGLP-1 (7-36)-OH 15 、hGLP-1 (7-37)-OH 與 hGLP-1 (7-38)-OH 的其他類似物之合成可以一個類似於在實施例14之合成中所描述之程序來進行。對於胜肽中之Lys(Ne-烷醯基）的殘基使用Fm〇c-Lys(B〇c)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸 20 實施例366

(Aib8,B-Ala35,Aec37)hGLP-l (7-37)NH2 位在一個反應容器內之一個由MBHA樹脂(〇.2mmol，取代=0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH (0.40g，0.829 mmol)、HBTU 42 1327069 九、發明說明 (1.5 mL @ 0.5M，配於DMF內）與DIEA (0.5mL)所構成之混合

物於室溫下在一個振盪器上被振盪歷時4小時。樹脂接而以 DMF來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶 5 來處理歷時20分鐘，作2次。樹脂以DMF與DCM來淸洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器內以依據在實施例1中所描述之程序來繼續胜肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於在實施例1中所描述的。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在 3494.8 (符合於計算的分子量爲3494.99)。純度93% ;產率 10 79·lmg 〇實施例367 (Aib8，-Ala35，Aec38)hGLP-l (7-3 8)NH2 實施例367之合成大體上係依據實施例366之程序。 MS(ES)=3551.7，計算的 MW=3552.04 ;純度 97% ;產率

15 97.4mg 〇實施例368 (Aib8，-Ala35，Aec37’38)hGLP-l (7-38)NH2 位在一個反應容器內之一個由MBHA樹脂(〇.2mmol，取代=0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH (0.289g，0.6 mmol)、HBTU 20 (1_12 mL @ 0.5M，配於 DMF 內）與 DIEA (0.4 mL)所構成之混合物於室溫下在一個振盪器上被振盪歷時2小時。樹脂接而以 DMF來淸洗並以配於DMF內之30%哌啶來處理歷時15分鐘 ’作2次。樹脂以DMF來淸洗。對該反應容器予以加入 43 1327069 九、發明說明

Fmoc-Aec-OH (0.289g，0.6 mmol)、HBTU (1.12 mL @ 0.5M，配於DMF內）與DIEA (0.4mL)。混合物於室溫下被振盪歷時2 小時。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之30%哌啶來處理歷時15分鐘，作2次。樹脂以DMF與DCM來淸洗並被轉 5 移至胜肽合成儀之反應容器內以依據在實施例1中所描述之程序來繼續胜肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於在實施例 1中所描述的。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在3663.9 (

符合於計算的分子量爲3664.26)。純度100% ;產率75.3mg。管施例369 10 (Aib8,Arg26'3V-Ala35,Lys36(N::-Aec-|^^))hGLP-l (7-36)NH2 位在一個反應容器內之一個由MBHA樹脂(0.2min〇l，取

代=0.91mmol/g)、Boc-Lys(Fmoc)-OH (1.17g，2.5mmol)、HBTU

(4 mL @ 0.5M，配於DMF內）與DIEA (1 mL)所構成之混合物於室溫下在一個振盪器上被振盪歷時10分鐘。樹脂以DMF 15 來淸洗並以配於DMF內之25%哌啶來處理歷時15分鐘，作2 次。樹脂以DMF來淸洗。對該反應容器予WMAFmoc-Aec-OH (0.289g, 0.6 mmol)、HBTU (1.12 mL @ 0.5M，配於 DMF 內)與DIEA (0.4mL)。混合物於室溫下被振盪歷時10分鐘。樹脂以DMF來淸洗並以配於DMF內之30%哌啶來處理歷時 20 15分鐘，作2次。樹脂以DMF來淸洗並以一個由癸酸 (431mg，2.5 mmol) ' HBTU (4 mL @ 0.5M，配於 DMF 內）與 DIEA (lmL)所構成之混合物來處理歷時10分鐘。樹脂以DMF 來淸洗並以100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次。樹脂以 44 1327069 九、發明說明 ‘ · DMF與DCM來淸洗並被轉移至胜呔合成儀之反應容器內以依據在實施例1中所描述之程序來繼續胜肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於在實施例1中所描述的。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在3677.0 (符合於計算的分子量爲3677.25)。純 5 度 97.6% ;產率 44.8mg。下列實施例可依據上述之適當程序來製造。

10 實施例 15 : (Aib35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 16 : (B-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 17 : ((Na-Me-His)7，Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 18 : ((Na-Me-His)7,Aib8，B-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 19 : ((Na-Me-His)7，Aib8,35,Arg26,34)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 20 : ((Na-Me-His)7，Aib8，Arg26,34，B-Ala35)hGLP-l (7- 36)NH2

實施例 21 : (Aib8，A6c35)hGLP-l (7-36)NH2 15 實施例 22 : (Aib8，A5c35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 23 : (Aib8，D-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 24 : (Aib8,35，A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 25 : (Aib8,35，A5c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 26 : (Aib8,35，Glu23)hGLP-l (7-36)NH2 20 實施例 27 : (Aib8’24’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 28 : (Aib8 3()’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 29 : (Aib8’25 35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 30 : (Aib8’35,A6cl6’2())hGLP-l (7-36)NH2 45 1327069 九、發明說明 ‘ 實施例 31 : (Aib8’35，A6cl6’29’32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 32 : (Aib8’35，A6c20,32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 33 : (Aib8’35，A6c20)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 34 : (Aib8’35，Lys25)hGLP-l (7-36)NH2 5 實施例 35 : (Aib8’24’35，A6c2°)hGLP-l (7-36)NH2

10

實施例 36 : (Aib8’35，A6c29’32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 37 : (Aib8’24’35，A6c29’32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 38 : (Aib8’35，A6c12)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 39 : (Aib8,35，Cha20)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 40 : (Aib8’35，A6c33)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 41 : (Aib8’35，A6c20,32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 42 : (Aib8，A6c16’2°，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 43 : (Aib8’35^-Ala22)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 44 : (Aib8’22’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 45 : (Aib8’35，Glu23,A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 46 : (Aib8’24’35，Glu23,A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 47 : (Aib8’24’25’35，Glu23，A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 48 : (Aib8,24’25,35，A6c16,20’32，Glu23)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 49 : (Aib8,A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 50 : (Aib8,A5c32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 51 : (Aib8，Glu23jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 52 : (Aib8’24jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 53 : (Aib8’3i^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 46 20 1327069 5

10

九、發明說明 * · 實施例 54 : (Aib8’25，/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 55 : (Aib8，A6cI6’2°^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 56 : (Aib8，A6cl6’29,32jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 57 : (Aib8，A6c2°’32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 58 : (Aib8，A6c20jS-Ala35)hGLP-l (7·36)ΝΗ2 實施例 59 : (Aib8，Lys25^-Ala35)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 60 : (Aib8’24，A6c20，^-Ala35)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 61 : (Aib8，A6c29’32^-Ala35)hGLP-l(7,36)NH2 實施例 62 : (Aib8’24，A6c29’32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 63 : (Aib8,A6cl2#-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 64 : (Aib8，Cha2°#-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 65 : (Aib8，A6c33，^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 66 : (Aib8，A6c2Q’32，^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 67 : (Aib8，-Ala22’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 68 : (Aib8’22，yS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 69 : (Aib8，Glu23,A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 70 : (Aib8’24,Glu23，A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 71 :(八出8’24,011123，八6。32，1^34(^-辛醯基)3^^35)11〇1^-1(7-36)NH2 20 實施例 72 : (Aib8 24’25，Glu23，A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 73 : (Aib8’24’25，A6c16’20’32，Glu23^-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 74 : (Aib8,35，D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 75 : (Aib8’35，D-Lys36)hGLP-l (7-36)NH2 47 1327069 九、發明說明 · 實施例 76 : (Aib8，；-Ala35，D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 77 : (Aib8，-Ala35，D-Lys36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 78 : (Aib8’35，Arg26’34)hGLP-l (7-36)NH2 5

實施例 79 : (Aib8,Arg26’34^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 80 : (Aib8’35，Arg25,26’34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 81 : (Aib8，Arg25’26’34，^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例82:(八化8,八1^26’34^-八1335,1^36(>^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)OH 實施例 83 :(八化8’35，八1^26’34,1^36(1^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-

10 37)OH 實施例 84 :(八出8’35’37，八巧26’34,1^36(^^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-

37) OH

實施例85 :(八化8’35,八1^26’34,1^36(兄-十四烷醯基），0-八1&37) hGLP-1 (7-37)OH

實施例86:(八出8’35’37,八¥6’34,1^38(>^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-

38) OH

實施例87 :(八化8’35,八1^26’34:^-八1337，1^38(#-十四烷醯基 ))hGLP-l (7-38)OH

實施例 88 :(八68’35，八邙26’34,1^38(]^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-38)OH 實施例 89 :(八11>8，八巧26’34，1^36(]^-十四烷醯基）!^-八1&37)11〇1^-1 (7-37)OH 實施例90 :(八化8,37，八巧26’34，1^36(1^-十四烷醯基）)11〇1^-1(7- 48 20 1327069 九、發明說明

37)OH 實施例 91 : (Aib8’35，Arg26’34，Ado37)hGLP-l (7-37)OH 實施例 92 : (Aib8’35，Arg26’34,Ado37)hGLP-l (7-37)NH2 實施例93 :(八丨138，^26’34,!^36(1^-十四烷醯基)，0-八1&37)

5 hGLP-1 (7-37)OH 實施例 94 :(八化8’37，八1^26’34，1^38(>^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-

38)OH

實施例 95 :(八化8，1^26’34，-八1337,1^38(>^-十四烷醯基)）11〇1^-

1 (7-38)OH 10 實施例 96 : (Aib8’35, Lys26(NE-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 97 : (Aib8’35，Lys26(Ne-十四烷醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 98 : (Aib8,35,Lys26(Ns-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 99 : (Aib8，Lys26(NE-辛醯基)，/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 100 : (Aib8，Lys26(Ns-十四烷醯基)，Ala35)hGLP-l (7-

36)NH2 實施例 101 : (Aib8，Lys26(NE-十六烷醯基)，Ala35)hGLP-l (7- 36)NH2 實施例 102 : (Aibs’35，Lys26(Ne-辛醯基)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 103 : (Aib8,35，Lys26(NE-十四烷醯基）,Arg34)hGLP-l (7-20 36)NH2 實施例 104 : (Aib8’35,Lys26(Ne-十六烷醯基)，Arg34)hGLP-l (7- 36)NH2 實施例 105 : (Aib8’35，Lys26(Ne-^^)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 49 1327069 九、發明說明實施例106:(八48’35,1^25，1^26(1^-辛醯基)，1^34)11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例 107 :(八化8’35，1^25，1^26(^-十四烷醯基),八1^34)00>-1(7-36)NH2 5 實施例 108 :(八出8’35，1^25，1^26(1^-十六烷醯基)，八租34)110〇>-1(7- 36)NH2

實施例 109 :(八出8’35，巧25’34,!^26(1^-辛醯基))1^1^-1(7-36州出實施例 110 :(八丨1)8’35,八叹25’34,1^26(1^-十四烷醯基))110〇>-1(7- 36)NH2 10 實施例 111 :(人化8,35,八1^25’34,1^26(?^-十六烷醯基))110〇>-1(7- 36)NH2 實施例 112 : (Aib8’35，Arg25’34，Lys26(Ne-^^))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 113 : (Aib8，Lys26(NE-辛醯基)，AW-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 15 實施例 114 : (Aib8，Lys26(NE-十四烷醯基），Arg34，-Ala35) GLP-1 (7-36)NH2 實施例 115 : (Aib8,Lys26(NE-十六烷醯基），Arg34，-Ala35)GLP-1(7-36)NH2 實施例 116 : (Aib8,Lys26(NE-癸醯基),Arg34，-Ala35)hGLP-l(7- 20 36)NH2 實施例 117 : (Aib8’35，Lys34(NE-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 118 : (ΑΠ?8’35，Ι^34(Νε-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 119 : (Aib8,35,Lys34(Ns-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 50 1327069 九、發明說明實施例 120 :(八化8’35，八巧26，1^34(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例121 :(八丨1/’35,八巧26，1^34(>^十六烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例 122 : (Aibl'Arg'Lys'N^^^OhGLP-l (7-36)NH2 5 實施例 123 :(八化8’35，八巧25’26,1^34(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)\比實施例 124 :(八出8’35，八1^25’26，1^34(1^-十四烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2

實施例125 :(八比8’35,八巧25’26,!^34(1^-十六烷醯基))11〇0>-1(7- 36)NH2 10 實施例 126 : (Aib8’35，Arg25’26，Lys34(Ns-|^®)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 127 :(八丨1)8’35，1^25，八1^26,1^34(>^辛醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例128 :(八丨1)8’35，1^25,八^26,1^34(兄-十四烷醯基)）11〇]^- 1 (7-36)NH2 15 實施例129 :(八化8’35，1^25，八¥6，1^34(兄-十六烷醯基)）110〇>- 1 (7-36)NH2 實施例 130 : (Aib8,35，Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 131 : (Aib8’35，Lys36(NE-十四烷醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 132 : (Aib8’35，Lys36(NE-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 20 實施例133:(八化8’35,八巧26,]^36(^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例134 :(八丨以’35,八!^26，1^36(1^-十四烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例 135 :(八丨1?8,35,八1^26，1^36(]^-十六烷醯基))11〇1^-1(7- 51 1327069 九、發明說明 36)NH2 實施例 136 :(八出8’35，八巧26’34，1^36(>^-辛醯基))110〇>-1(7-36)>^2 實施例137:(八出8,35,八巧26,34，1^36(>^-十六烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 5 實施例 138 :(八化8’35，八租26’34,!^380^-辛醯基))11〇〇>-1(7-38)]^2 實施例 139 :(八化8’35，八租26’34,1^38(1^-癸醯基))11〇1^-1(7-38)]^2 實施例140 :(八出8’35,八巧26’34，1^38狀-十四烷醯基))11〇1^-1(7-

實施例141:(八丨1>8,35^1^26’34,1^38(1^-十六烷醯基))110〇>-1(7-10 38)NH2 實施例 142 :(八48’35,37，八巧25’26’34,1^38(^^-辛醯基))11〇0>-1(7- 38)NH2 實施例 143 :(八化8’35’37，八巧25’26’34，1^38(1^-癸醯基))11〇0>-1(7, 38)NH2 15 實施例 144 :(八化8’35’37，八租25’26’34,1^38(1^-十四烷醯基))110〇>-1(7-38)NH2 實施例145 :(八化8’35’37，八巧25’26’34，1^38狀-十六烷醯基))110〇>-1(7-38)NH2 實施例 146 :(八化8’35’37，人巧26’34，1^38(!^-辛醯基）)11〇1^-1(7-20 38)NH2 實施例 147 :(八化8’35’37,八1^26’34,1^38(1^-癸醯基))11〇0>-1(7- 38)NH2 實施例 148 :(八化8’35’37,八1^26’34，1^38(^^十六烷醯基))11〇1^-1(7- 52 1327069

10

九、發明說明 38)NH2 實施例 149 :(八化8’35’37，八巧25’26,34,1^38(1^-辛醯基))110〇>-1(7-38)NH2 實施例150:(八化8’35’37,八巧25’26’34,1^38(!^-癸醯基))11〇1^-1(7-5 38)NH2 實施例 151 :(八丨1>8,35’37，巧25’26’34，1〇^38(]^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 152 :(八化8’35’37，八1^25’26’34，1^38(1^-十六烷醯基)）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 153 : (Aib8’35，LyS25,Arg26’34，LyS36(Nε-辛醯基））hGLP-l(7-36)NH2 實施例154 :(八化8,35,1^25,八1^26,34，1^36(1^-十四烷醯基)） hGLP-l(7-36)NH2 實施例 155 :(八丨1>8’35,1^25,八1^26’34，1^36(^-十六烷醯基)） hGLP-1 (7-36)NH2 實施例156:(八化8’35，巧25,26’34，1^36(1^-辛醯基）)11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例157 :(八化8’35,八邙25,26’34，1^36(1^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 158 :(八丨138’35，八^25’26’34，1^336(]^-十六烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 159 :(八化8’35，八巧25’26’34，1^36(1^-癸醯基))11〇0>-1(7-36)NH2 53 20 1327069 九、發明說明實施例 160 : (Aib8，Lys34(Ne-辛醯基)/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 161 : (Aibs，Lys34(NE-十四烷醯基），Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 162 : (Aib8，Lys34(NE-十六烷醯基）^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 163 : (Aib8，A6c32，Lys34(Ne-辛醯基)，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2

實施例 164 : (Aib8，Glu23，Lys34(Ne-辛醯基)^-Ala35)hGLP-l (7- 36)NH2 10 實施例165:(八化8,011123,八61;32,1^34(\{：-辛醯基),/-八1335) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 166 :(八11)8，八1^26,1^34(>^-辛醯基)，人1335)110〇>-1(7-36)NH2 實施例 167 : (Aib8，Arg26，Lys34(NE-十四烷醯基），-Ala35)hGLP-

15 1(7-36)NH2 實施例 168 : (Aib8，Arg26，Lys34(NE-十六烷醯基)^-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 實施例 169 : (Aib8，Arg26，Lys34(NE-癸醯基），-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 20 實施例 170 :(八化8，八^25’26，1^34(>^-辛醯基），-八1335)11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例171 :(八化8,八巧25’26，1^34(1^-十四烷醯基从-八1335) hGLP-1 (7-36)NH2 54 1327069 九、發明說明實施例172 :(八化8,八1^25’26，1^34(]^-十六烷醯基)，-八1335) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 173 :(八48，八^25,26，1^34(1^-癸醯基）,/-八1335)11〇1^-1 (7-36)NH2 5 實施例 174 :(八丨1?8,1^25,八1^26，1^34(]^-辛醯基)，-八1?5) hGLP-1 (7-36)NH2

實施例175 :(八化8，1^25，八1^26，1^34(>^-十四烷醯基），，-八1335) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例176 :(八化8，!^25，八1^26,1^34(^-十六烷醯基），，-八1335) 10 hGLP-1 (7-36)NH2 實施例177:(入化8，-八1335，1^36(>^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)>^2 實施例 178 :(八丨1?8，八1&35,1^36(>^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 179 : (ΑίΙ)8，Αΐ335,Ι^36(Νε-十六烷醯基))hGLP-l (7-

36)NH2 實施例 180 : (Aib8，Arg26夕-Ala35，Lys36(Ne-辛醯基）)hGLP-l (7-36)NH2 實施例181:(入丨1)8，八^26，八1335,1^36(>^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 20 實施例182:(八丨1>8,八^26:^-八1335，1^36(^-十六烷醯基)）110〇>- 1 (7-36)NH2 實施例 183 : (Aib8,Arg26’34，-Ala35,Lys36(NE-辛醯基)）hGLP-1 (7-36)NH2 55 1327069 九、發明說明實施例184 :(八68，八¥6’34，-八1335,1^36(]^-十四烷醯基)) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 185 : (Aib8,Arg26’34，-Ala35, Lys36(NE-十六烷醯基)) hGLP-1 (7-36)NH2 5 實施例 186 :(八出8，八以26’345^\1&35，1^36(1^-癸醯基)）1^0>-1(7- 36)NH2

實施例 187 :(八丨1?8，1^25,八1^26’34，-人1335,1^36(>^辛醯基)) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 188 :(八丨1)8，1^25，八1^26’34，1^36(1^-十四烷醯基)，，-10 Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例189 :(八以，1^25，八巧26’34，，-八1335，1^36(^-十六烷醯基 ))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 190 :(八丨1?8，人巧25’26’34,/-八1&35,1^36(>^-辛醯基)）1^1^-1 (7-36)NH2 φφ 15 實施例191 :(八丨1>8，八巧25,26’34，八1335，!^36(!^-十四烷醯基)) . hGLP-1 (7-36)NH2 實施例192 :(八丨1?8,八¥5,26’34!^-八1335,1^36(^-十六烷醯基)) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 193 :(八化8,八1^25’26’34，八1^5,1^36(化癸醯基)）1^1^-1 20 (7-36)NH2 實施例194:(八48’35，1^26(1^-辛醯基),八6〇32，1^34)1^0>-1(7- 36)NH2 實施例 195 : (Aib8’35,Lys26(N£-十四烷醯基）,A6c32, Arg34) 56 1327069 Μ 10

九、發明說明 hGLP-l (7-36)NH2 實施例 196 : (Aib8’35，Lys26(NE-十六烷醯基），A6c32，Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 實施例197:(八化8’35,6。32，1^34(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)>^2 5 實施例198:(八丨1)8’35,6〇32,1^34(1^-十四烷醯基）)11〇0>-1(7- 36)NH2 實施例199:(六丨158’35,6(^2,1^34(^-十六烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 實施例 200 : (Aib8,35,Arg26,A6c32,Lys34(NE_辛醯基)）hGLP-l (7-36)NH2 實施例 201 : (Aib8’35,Arg26,A6c32，Lys34(Nε-十四烷醯基)）hGLP-l(7-36)NH2 實施例 202 :(八《38,35,六6(：32，17336(1^-辛醯基))110〇>-1(7-36州比實施例 203 :(人丨138’35，八6〇32，1^36(]^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 204:(八丨1?8’35,八6(：32,1^36(1^-十六烷醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 205 :(八68’35，八1^26，八6。32，1^36(]^-辛醯基))110〇>-1(7-36)NH2 實施例 206 : (Aib8’35,Arg26,A6c32, Lys36(NE-十四烷醯基)） hGLP-l (7-36)NH2 實施例 207 : (Aib8’35，Arg26，A6c32, Lys36(NE-十六烷醯基)） hGLP-l (7-36)NH2

57 20 1327069 九、發明說明實施例 208:(八化8’35，^26’34，八6(：32，1^36(1^-辛醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 209 :(八丨1)8’35，八1^26’34,八6(：32，1^36(]^-癸醯基)）110〇>-1 (7-36)NH2 5 實施例 210 :(八48’35,八1^26’34,八6(：32，1^36(]^十四烷醯基）） hGLP-1 (7-36)NH2 實施例211 :(八化8’35,八^26’34，八6(；32,1^36(>1£-十六烷醯基)) •f 10 GLP-1(7-36)NH2

實施例212 = 實施例213 : 36)NH2 實施例214 : 36)NH2 實施例215 : 實施例216 : 36)NH2 實施例217 : 36)NH2 實施例218 : 36)NH2 實施例219 : (八出8’24’35，1^26(^-辛醯基)，八巧34)1^0>-1(7-36州比 (八化8’24’35，1^26(>^-十四烷醯基),八巧34)110〇5-1(7- (八化8’24’35，1^26(1^-十六烷醯基)，八巧34冲0〇>-1(7- (八化8’24’35，^§26，1#34(^-辛醯基))11〇1^-1(7-36州％ (八化8,24’35，八1^26,1^34(]^-十四烷醯基))110〇>-1(7- (八化8’24’3^6,1^34(^1、十六烷醯基)）11〇1^-1(7- (Aib8’24’35, Arg26’34, Lys36(N£-辛醯基）)1^0>-1(7- (八11?8’24’35，八1^26’34，1^36(>}£_十四烷醯基)）11(51^_1 (7-36)NH2 實施例 220 : (Aib8’24’35,Arg26’34，Lys36(Ne-十六烷醯基)）hGLP-1 < S > 58 20 1327069 5 ·# 10

九、發明說明 (7-36)NH2 實施例 221 :(八68’24’35,011123,6(：32,1^834(]^-辛醯基)）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 222:(八出8’35,011123，1^26(]^-辛醯基)，1^34)11〇0)-1(7-36)NH2 實施例223:(八化8’35,011123,1^26(兄-十四烷酿基)，八1^34)11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 224:(八化8,35,011123,1^26(>^-十六烷醯基),八1^34)11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 225:(八化8’35011123，1^34(\£-辛醯基))1^〇>-1(7-36)>^2 實施例 226 :(八68’35,011123，八6(：32，1^34(]^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 227 :(八11»8’35,011123，巧26，1^34(1^-辛醯基))11〇01-1(7-36)NH2 實施例 228:(八丨1)8’35,011123,八^26,1^34(兄-十四烷醯基)）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 229 :(八丨158’35,011123,八^26，1^34(>^-十六烷醯基)）11〇1^- 1 (7-36)NH2 實施例 230:(八化8’35,〇11123,1^36(^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 20 實施例 231 :(八48’35,011123，1^36(!^-十四烷醯基）)11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 232 :(八化8’35,011123,1^36(1^-十六烷醯基))11〇1^-1(7- 36)NH2 59 1327069 九、發明說明 · 實施例 233 : (Aib8’35，Glu23, Arg26,34,Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例234 :(八丨1)8’35,0丨1123，八¥6’34，1^36(1^-十四烷醯基)） hGLP-1 (7-36)NH2 5 實施例235 :(八讣8’35,011123,八巧26’34，1^36(>^-十六烷醯基)） hGLP-1 (7-36)NH2

實施例 236 : 0化8’3<)’35，1^26(^-辛醯基)，^834)11〇1^-1(7-36)>^2 實施例 237 :(八化8’3。’35，1^26(^-十四烷醯基),八1^34)110〇>-1(7- 36)NH2 10 實施例 238 : (Aib8’3Q’35,Lys26(NE-十六烷醯基),Arg34) hGLP-1 (7- 36)NH2 實施例 239 :(八出8’30,35,八租26,1^34(1^-辛醯基))11〇0)-1(7-36)]^2 實施例 240 :(八丨158,3°，35,八巧26，1^34(1^-十四烷醯基))110〇>-1(7-36)NH2

實施例241:0丨1?8’3()’35,八1^26,1^34(?^-十六烷醯基))11〇〇>-1(7- 36)NH2 實施例 242 :(八化8,30’35，八巧26,34，!^36(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 243 :(八化8’3(1’35,八巧26’34，1^36(]^-十四烷醯基))11〇1^-1(7- 20 36)NH2 實施例244 :(八化8,3<)’35，八叹26’34,1^36狀-十六烷醯基))110〇>-1(7-36)NH2 實施例 245 :(八68’35,〇11123，八6/，!^36(1^-辛醯基))11〇1^-1(7- 60 1327069 ·# 10

九、發明說明 36)NH2 實施例 246 :(八出8’35,011123,八6(：32，1^36(!^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)NH2 實施例 247 :(八化8’35,011123,八6〇32，1^36(^-十六烷醯基)）11〇1^- 5 1 (7-36)NH2 實施例 248 :(八48’35,011123,八1^26’34,八6(：32，1^36(1^-辛醯基)) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 249 :(八48’35,011123,八¥6,34，八6(：32,1^36(^-十四烷醯基 ))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 250 :(八丨1)8,35,011123,八1^26’34，八6(；32,1^36(]^-十六烷醯基 ))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 251 :(八丨1)8’24’35,0匕2^6’34^6(：32,1^36(^-辛醯基 ))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 252 : (Aib8’24’35,Glu23,Arg26’34，A6c32, Lys36(NE-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 253 :(八化8’24’35,011123，八^26’34,八6(：32,1^36(1^-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 254 :(八丨1)8’24’3()’35,01^3，八¥6’34，八6(：32,1^36(?^-辛醯基 ))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 255 : (Aib8’24,30’35，Glu23,Arg26’34，A6c32，Lys36(Ne-+Hg 醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 256 :(八化8’24’3()’35,011123，人1^26’34，八6^2，1^36(>^-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 〆 ««· J. Ο 61 20 1327069 5

10 Λ

九、發明說明實施例 257 : ((NE-HEPES-His)7，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 258 : ((Ns-HEPES-His)7，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 259 : ((NE-HEPES-His)7,Aib8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 260 : ((Ns-HEPA-His)7,Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 261 : ((NE-HEPA-His)7W-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 262 : ((NE-HEPA-His)7，Aib8^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 263 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 264 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 265 : ((Νε-十四烷醯基-His)7, Aib8’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 266 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 267 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Arg26’34，Aib35)hGLP-l(7-36)ΝΗ2 實施例 268 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Arg26’34，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 269 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8,35，Arg26,34) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 270 : ((Νε-十四烷醯基-HiS)7,Aib8，Arg26’34^-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2 20 實施例 271 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Arg25’26’34，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 272 : ((Νε-十四烷醯基-His)7,Aib8’35 ,Arg25’26’34) hGLP-1 (7-36)NH2 62 1327069 5 •Φ 10

九、發明說明實施例 273 : ((Νε-十四烷醯基-His)7,Aib8，Arg25’26,34，

Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 274 : (Aib8’35,Lys26(Ne-辛烷磺醯基),Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 275 : (Aib8’35，Lys26(NE-十二烷磺醯基）,Arg34) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 276 : (Aib8’35，Lys26(NE-十六烷磺醯基),Arg34) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 277 : (Aib8’35, Arg26, Lys34(NE-辛烷磺醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 278 : (Aib8’35,Arg26，LyS34(Nε-十二烷磺醯基)）hGLP-l(7-36)NH2 實施例279:(八丨1)8,35,八咫26，1^34狀-十六烷磺醯基))110〇>-1(7- 36)NH2 實施例 280 : 0化8’35，六1^26’34,1^36(?^-辛烷磺醯基)）11〇〇5-1(7-36)NH2 實施例 281 :(八丨158’35^1^26’34，1^36(]^-十六烷磺醯基)）110〇>-1 (7-36)NH2 實施例 282 : (Aib8,35,Asp26(l-(4-癸基哌嗪))，Arg34)hGLP-l (7-36) NH2 實施例 283 : (Aib8’35,Asp26(l-(4-十二烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 284 : (Aib8’35,Asp26(l-(4-十四烷基哌嗪))，Arg34) hGLP- 63 20 1327069 九、發明說明 1 (7-36)NH2 10 實施例285 : 1 (7-36)NH2 實施例286 : 36)NH2 實施例287 : 1 (7-36)NH2 實施例288 = 1 (7-36)NH2 實施例289 : 1 (7-36)NH2 實施例290 : (八48,3548?26(卜(4-十六烷基哌嗪))，八¥4)11〇1^- (八化8’35，入1^26，八31)34(1-(4-癸基哌嗪)))110〇>-1(7- (八化8’35，八巧26,八邛34(1-(4-十二烷基哌11秦))）11〇1^- (八化8’35,八1^26,八8?34(1-(4-十四烷基哌嗪))）11〇1^- (八化8’35,八巧26,八5?34(1-(4-十六烷基哌嗪))）110〇>- (Aib8’35，Arg26’34, sp36(l-(4-癸基哌嗪))）hGLP-1 (7- 36)NH2

實施例291 :(八化8,35,八1^26’34,八3?36(卜(4-十二烷基哌_))) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例292 :(八化8’35，八^26’34,八8?36(1-(4-十六烷基哌_))) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 293 :(八化8’35，八1^26,34，八印38(1-(4-癸基哌嗪)))110〇>-1(7-38)NH2 20 實施例 294 · 0丨1>8,35，八¥6’3443?38(1-(4-十二烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-38)NH2 實施例295 :(八化8,35,八1^26’34,八邛38〇-(4-十四烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-38)NH2 64 1327069 九、發明說明實施例296 :(八丨1)8,35,1^26,34,八叩38(1-(4-十六烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-38)NH2 實施例 297:(人68’35’37,八1^26’34，八邛38(1-(4-癸基哌嗪))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例298 :(八化8’35’37，八巧26’34，六3?38(1-(4-十二烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-38)NH2

實施例299 :(八48’35,37，八巧26’34，八叩38(卜(4-十四烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-38)NH2 實施例300 :(八化8’35’37,八巧26,34,人叩38(1-(4-十六烷基哌嗪))） 10 hGLP-1 (7-38)NH2 實施例 301 : (Aib8’35，Arg25,34，ASp26(l-(4-癸基哌D秦))）hGLP-l (7-36)NH2 實施例302 :(八11)8’35，人巧25’3448?26(1-(4-十二烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-36)NH2 15實施例303 :(八丨1)8’35，八1^25’34,八叩26(1-(4-十四烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-36)NH2 實施例304 :(六化8’35，八1^25,34，人3?26(1-(4-十六烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 305 :(人48’35,八1^25,26^邛34(1-(4-癸基哌嗪))）11〇1^-1 20 (7-36)NH2 實施例306 :(八68’35，八1^25’26，八叩34(1-(4-十二烷基哌嗪))） hGLP-1 (7-36)NH2 實施例307 :(八化8’35,八1^25’26,八邛34(卜(4-十四烷基哌嗪))） 65 1327069 九、發明說明 hGLP-l (7-36)NH2 實施例308 : 0丨1)8,3^5’26，八3?34(1-(4-十六烷基哌11秦))） hGLP-l (7-36)NH2 實施例 309 :(八丨1>8’35，八^25’26 34，八3?36(1-(4-癸基呢嗪))）110〇>-1 5 (7-36)NH2 ##

實施例 310 :(八11>8,3^5,26,34，八3?36(1-(4-十二烷基哌嗪))） hGLP-l (7-36)NH2 實施例311 :(八68’35，八巧25’26’34，八8?36(1-(4-十四烷基哌嗪))） hGLP-l (7-36)NH2 10 實施例 312 : (Aib8’35,Arg25’26’34，ASp36(l-(4-十六烷基哌D秦))） hGLP-l (7-36)NH2 實施例 313 :(八化8 35，八1^25’26’34，八邛38(1-(4-癸基哌嗪))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 314 :(八化8’35,八1^25’26’34，八3?38(1-(4-十二烷基哌_))) 15 hGLP-l (7-38)NH2 實施例315 :(八化8’35,八巧25’26’34,八8?38(1-(4-十四烷基哌嗪))） hGLP-l (7-38)NH2 實施例316 :(八丨1)8’35,八1^25’26’34,八8?38(1-(4-十六烷基哌嗪))） hGLP-l (7-38)NH2 20 實施例 317 :(八丨1)8,35’37，八1^25’26’34,八邛38(1-(4-癸基哌嗪))） hGLP-l (7-38)NH2 實施例 318 :(八化8’35’37，八1^25’26’34，八叩38(1-(4-十二烷基哌_))) hGLP-l (7-38)NH2 r «f· 3. ^ 66 1327069 九、發明說明 · 實施例 319 :(八丨1>8’35’37,八¥5’26’34，八3?38(1-(4-十四烷基哌_))) hGLP-1 (7-38)NH2 實施例320 :(八丨138,35’37，六1^25’26’34,八8?38(1-(4-十六烷基哌嗪))) hGLP-1 (7-38)NH2 5 實施例 321 : (Aib8’35,Arg26’34,Glu36(l-十二烷基胺基)）hGLP-1 (7-36)NH2 Μ

15 實施例 322 : (Aib8’35，Glu26(l-十二烷基胺基），Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 323:(八68’35，八^26,011134(1-十二烷基胺基))11〇1^-1(7-10 36)NH2 實施例 324 :(人丨158’35’37,人巧26’34,011138(1-十二烷基胺基)）11〇0)-1 (7-38)NH2 實施例325 :(八丨138’35，入巧34，1^26(>^-(2-(4-癸基-1-哌_)-乙醯基 )))hGLP-l (7-36) NH2 實施例 326 :(八丨1)8,35，八1^34，1^26(]^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例327 :(八丨138’35，八¥4,1^26(]^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例328 :(八48’35,八!^34,1^26(]^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙 20 醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例329 :(八丨1)8’35，八1^26，1^34(]^-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙醯基 )))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 330 :(八68’35,人1^26,1^34(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙 67 1327069 九、發明說明 ’ 醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例331 :(八丨1)8’35,八1^26，1^34(^-(2-(4-十四烷基-1-呢_)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例332 :(八化8’35,八1^26，1^34(]^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙 5 醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例333 :(八丨以’35,人巧26,34,1^36(1^-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2

實施例 334 :(八丨1)8,35,八¥6,34，1^36(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)- 乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 10 實施例 335 : (Aib8’35,Arg26’34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-l-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l(7-36)NH2 實施例336 :(八化8,35,八^26,34,1^38(!^-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙醯基）))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 337 : (Aib8,35,Arg26,34,Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-l-啦嗪)-4^ 15 乙醯基）))hGLP-l (7-38)NH2 - 實施例 338 :(八丨1)8’35,八¥6,34,1^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)- 乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 339 : (Aib8’35,Arg26’34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-l-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l(7-38)NH2 20 實施例 340 :(八丨1)8’35,37,八巧26’34,1^38(>^-(2-(4-癸基-1-峨嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 341 :(八丨1)8,35,37，八^26,34，1^38(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 68 1327069 九、發明說明 · 實施例 342 :(八丨1>8’35,37，八^26’34，1^38(心(2-(4-十四烷基-1-_ D秦)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例343 :(八彳158’35’37,八¥6’34，1^38(心(2-(4-十六烷基-1-呢嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例344 :(八丨1)8,35，八巧25’34,1^26(]^-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2

實施例 345 :(八化8’35，八1^25’34，1^26(1^-(2-(4-十二烷基-1-顿_)-乙醯基）))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 346 :(八丨1>8,35，八1^25’34，1^26(1^-(2-(4-十四烷基-1-顿嗪)- 10 乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例347 :八丨1)8,35，八¥5,34，1^26(1^-(2-(4-十六烷基-1-呢嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 348 :(八48’35，八1^25,26，1^34(]^-(2-(4-癸基-1-哌_)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 έ$ 15 實施例 349 :(八化8’35，八!^25’26,1^34(1^-(2-(4-十二烷基-1-贩嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 350 :(八68’35，人1^25’26，1^34(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 351 :(八68,35，八1^25’26,1^34(]^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-20 乙醯基）))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 352 : (Aib8,35，Arg25’26,34,Lys36(NM2-(4jS-l-__)-Z 醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 353 :(人丨1)8,3^5’26’34，1^36狀-(2-(4-十二烷基-1-哌 69 1327069

10 έΦ 15 九、發明說明嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 354 :(八丨1)8’35，八1^25,26’34，1^36(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 355 :(八丨1?8’35，八1^25’26’34,1^36(]^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7_36)ΝΗ2 實施例 356 : (Aib8’35，Arg25’26,34，Lys38(NE-(2-(4eg-l^_)-3 醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 357 :(八68’35，八巧25’26’34,1^38(，(2-(4-十二烷基-1-呃嗪)-乙醯基）))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 358 :(八48’35,八1^25’26,34,1^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙醯基）))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 359 :(六丨1)8’35,人1^25’26’34,1^38(1^-(2-(4-十六烷基-1-峨嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 360 :(八丨158’35’37，八^25’26’34,1^38(1^-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 361 :(八48,35’37，八巧25’26’34，1^38(#-(2-(4-十二烷基-1-呢嗪)-乙醯基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 362 : (Aib8’35’37,Arg25’26,34，Lys38(NE-(2-(4-+0gS-l-Di 嗪)-乙醯基）))hGLP-l (7·38)ΝΗ2 實施例 363 :(八丨158’35’37，八¥5’26’34,1^38(1^-(2-(4-十六烷基-1-呢嗪)-乙醯基）))hGLP-l (7-38)ΝΗ2 實施例 364 :(八化8’35,/^26’34，1^36(1^-癸酿基))11〇1^-1(7-36)011 實施例 365 :(八丨138’35，1^25，八1^26’34，1^36(1^-癸醯基））11〇1^-1 f m· Ί 70 20 1327069 九、發明說明 *

(7-36)OH 實施例 370 : (Aib8’35，Arg26’34，Ava37,Ado38)hGLP-l (7-38)NH2 實施例 371 : (Aib8’35,Arg26’34,Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-l(7-39)NH2 實施例 372 : (Aib8’35,Arg26’34，Aun37)hGLP-l (7-37)NH2 5 實施例 373 : (Aib8’17,35，)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 374 : (Aib8，Arg26’34，^-Ala35,D-Asp37，Ava38, Aun39) Λ hGLP-1 (7-39)NH2 實施例 375 : (Gly8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 376 : (Ser8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 10 實施例 377 : (Aib8，Glu22’23，^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 378 : (Gly8，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 379 : (Aib8,Lysl8，，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 380 : (Aib8,Leu27，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 381 : (Aib8,Lys33，，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 15 實施例 382 : (Aib8，Lys18，Leu27，/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 , 實施例 383 : (Aib8，D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 384 : (Aib8^-Ala35，D-Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 實施例 385 : (Aib8’27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 386 : (Aib8,27^-Ala35,37,Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 20 實施例 387 : (Aib8’27，^-Ala35’37, Arg38,39)hGLP-l (7-39)NH2 實施例 388 : (Aib8,Lys18’27jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 389 : (Aib8，Lys27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 390 : (Aib8^-Ala35，Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 71 1327069 九、發明說明 ·

實施例 391 : (Aib8，Arg26’34^-Ala35，)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 392 : (Aib8，D-Arg35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 393 : (Aib8^-Ala35,Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 實施例 394 : (Aib8，Phe31^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 395 : (Aib8’35，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 396 : (Aib8’35,Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 397 : (Aib8’35,Nal28’31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 398 : (Aib8’35，Arg26’34，Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 399 : (Aib8,35，Arg26’34，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 10 實施例 400 : (Aib8’35,Nal19’31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 401 : (Aib8,35,Nal12’31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 402 : (Aib8’35，Lys36(Ne-癸醯基))hGLP-l (7-36) NH2 實施例 403:(八化8,35，八叹34,1^26(1^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 404 :(八化8’35，八巧26’34,1^36(^-十二烷醯基))11〇1^-1(7- 15 36)NH2 實施例 406 : (Aib8’27，Ala35’37,Arg38, Lys39(NE-辛醯基））hGLP-1 (7-39)NH2 實施例 407:(八48，巧26’34，_八1335,!^37(?^-辛醯基)）11〇0>-1 20 (7-37)NH2 實施例 408 :(八化8，八1^26’34，-八以5，1^37(^^-癸醯基)）11〇0>-1 (7-37)NH2 實施例409 :(八以,八¥6,34，八1335，!^37(^-十四烷醯基）) 72 1327069 九、發明說明《 . hGLP-l (7-37)NH2 實施例 410 :(人68，八1^26’34，-八1&35，1^37(1^-十二烷醯基)） hGLP-l (7-37)NH2 實施例411 :(八以，邙26’34：1/?-八1335,1^37(>^十二烷醯基)） 5 hGLP-l (8-37)NH2 有關於此處所例示的化合物之一個代表性取樣的物理數、據示於表1中。 73 1327069 九、發明說明表1 46795186 22224573 •η 4 S- 901234567890123456789012345678901234567890 666777777777788888888889999999999000000000011 333333333333333333333333333333333444444444444 預期的分子量 3351.8 3340.17 3353.81 3353.81 3352.6 3326.74 3395.81 3494 3523.02 3580.13 3677.25 3692.28 3807.37 3579.11 3337.81 3779.3 3297.7 3327.7 3398.8 3311.6 3366.85 3309.8 3354.8 3350.9 3311.73 3481.95 3281.76 3509.02 3665.2 3365.91 3324.79 3539 3381.74 3410.89 3481.95 3286.76 3300.76 3350.81 3400.87 3406.84 3356.77 3384.87 3400.87 3466.03 3522.05 3550.11 3567.09 3763.38 3636.15 3664.21 3720.32 3692.27 3555.13 分子量 MS(ES) 3352.2 3340.9 3353.9 3353.9 3352.5 3326.6 3395.5 3494 3523.6 3580.3 3677 3692.4 3807.3 3579.7 3338.5 3779.5 3297.5 3327.4 3398.7 3311 3366.5 3309.4 3354.5 3350.3 3310.7 3481.3 3281.6 3509.1 3665.1 3365 3324.2 3539.2 3381.3 3409.8 3481.1 3286.2 3299.4 3349.4 3400.1 3406.4 3356.6 3384.43 3401.3 3466.9 3522.06 3550.2 3763.2 3635.8 3663.3 3719.5 3691.7 3554.4 純度 (HPLC) 88% 99% 99% 99% 97% 99% 96% 99% 99% 95% 97% 98% 98% 97.90% 94% 94% 99% 98% 97.50% 93% 97% 99% 97.70% 97.20% 92% 94.30% 98% 99.40% 99% 97% 95% 93% 97% 99% 90% 99.20% 93% 99% 99% 99% 99% 94% 99% 97.40% 93% 98% 99% 95% 99% 99% 99% 99% 99% 74 1327069

九、發明說明 < 【圖式簡單說明3 (無） I：主要元件符號說明3 (無） 75

Claims

Ι327Θ69- 、第096103880號專利再審查案申請專利範圍修正本修正曰期：99年3月十、申請專利範圍 1.—種化合物，其係（Aib35)hGLP-l(7-36)NH2，或其藥學上可接受的鹽類。 5

2.—種於一需要對類升血糖激素胜呔-1 (GLP-1)受體產生同效作用之個體體內引起該作用之藥學組成物，其包含有一有效量之申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之藥學上可接受的鹽類及藥學上可接受的載劑或稀釋劑。 3.如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其係用於治療一需 10 要治療一個選自於下列群中的疾病之個體：第I型糖尿病 . 、第II型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病，該組成物包括一有效量之申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之藥學上可 ^^15 接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該疾病係爲第I 型糖尿病或第II型糖尿病。 76