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TWI352599B - Analogues of glp-1 - Google Patents

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TWI352599B
TWI352599B TW099107267A TW99107267A TWI352599B TW I352599 B TWI352599 B TW I352599B TW 099107267 A TW099107267 A TW 099107267A TW 99107267 A TW99107267 A TW 99107267A TW I352599 B TWI352599 B TW I352599B
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ala35
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TW099107267A
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Zheng X Dong
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Sod Conseils Rech Applic
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26808753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI352599(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Description

修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請銳明書修正本 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於類升血糖激素胜肽4之胜肽類似物、其藥學上可 接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動物之方法以及包含有該等 類似物而可供該方法之用的藥學組成物。 【先前技術】 發明背景 類升血糖激素胜肽_丨（7_36)醯胺係於小腸L_細胞内藉由 升血糖激素前驅物，前-前升血糖激素Qjre—proglucagon)，之組織專一性 後-轉譯加工而被合成的(Vamdell，J.M·，et al.，J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) ’且因應一頓飲食而被釋出至循環中。glpj之血漿濃 度從一約為15 pmol/L之禁食位準升高至一為4〇 pmol/L之高峰食後位 準。已經證實，就血漿葡萄糖濃度之一給定的升高而言，葡萄糖被口 服地投藥相較於被靜脈内投藥時之血漿胰島素的增高係大約為三倍 (Kreymann，B” et al.，Lancet 1987:2, 1300-4)。此知之為腸促胰液素 (incretin)效用的胰島素釋出之飲食增進主要係為體液性的，而GUM 現在被認為是人類最有力之生理腸促胰液素。除了親姨島素的 (insulinotropic)效用之外，GLP-1會抑制升血糖激素分泌，延遲胃變空 (Wettergren A.，et al_，Dig Dis Sci 1993:38:665-73)且可增進周邊的葡萄 糖處理(D Alessio，D.A· et al.，J· Clin Invest 1994·93·2293 6)。 在1994年，於發現一個單一皮下(s/c)劑量的GUM可完全地正 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 常化患有非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的病人之食後葡萄糖位準 後，GLP-1 的治療用潛力被建議(Gutniak, M.K., et al·，Diabetes Care 1994:17:1039-44)。此效用被認為係經由增高的胰島素釋出以及升血糖 激素分泌之降低而被調節之。再者，一個GUM之靜脈内注入已被顯 示會延遲患有NIDDM的病人之食後胃變空(Williams，B.，et al.，J. Clin
Endo Metab 1996:81:327-32)。不像磺醯尿素，GLP-1之親胰島素作用係 靠血漿葡萄糖濃度而定(Holz，G.G. 4th，et al.，Nature 1993:361:362-5)。因 此，在低血漿葡萄糖濃度下之GLP-1-調節的胰島素釋出的喪失可免於 嚴重的血糖過低症。此種作用之組合讓GLP-1相對於其他現今被用來 治療NIDDM之試劑具有獨特的治療優點。 許多的研究已顯示，當被給予健康的個體時，GLP-1有力地影響 糖血性(glycemic)位準還有胰島素與升血糖激素濃度(o^kov，C，
Diabetologia 35:701-711, 1992 ； Holst, J.J., et al., Potential of GLP-l in management in Glucagon HI, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ，Ed· Berlin Springer Verlag，1996, p· 311-326)，葡萄糖依賴性之作用 (Kreymann，B.，et al” Lancet ii : 1300-1304, 1987 ； Weir, G.C., et al.,
Diabetes 38:338-342, 1989)。更甚者，其對於患有糖尿病之病人亦是有 效的(Gutniak，Μ” N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992 ; Nathan, D.M” et al.，Diabetes Care 15:270-276, 1992)，正常化第2型糖尿病個體之血液葡 萄糖位準(Nauck，M.A.，et al_，Diagbetologia 36:741-744, 1993)，以及改盖 第 1 型病人之糖血控制（Creutzfeldt，W.O.，et al” Diabetes Care 19:580-586, 1996) ’升高了其作為一個治療劑之可能性。 4 1352599 修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請銳明書修林 仁疋’ GLP-1在代謝上係不安定的，於活體内具有一僅為分 鐘之血装半衰期(tl/2)。被外源地投藥之GLP-1亦會被快速地降解 (Deacon’ C.F.，et al” Diabetes 44:1126 1131，1995)。此代謝上之不安定 性限制了天然GLP_1之治制潛力。因此，對於要比天然GLp i更具 活性或在代社更騎定的GLp i類她，存在有—個需要。 【發明内容】 發明概要
在一方面’本發明係針對一種具有化學式(I)之化合物 (《ΙΑ、含 8$H;〇_All_Al2-A 丨 3·ΑΐΥ Α23-Α24-Α25-Α26-Α'α28·α29^^ A 係為 L-His、Ura、Paa、Pta、Amp Tma-His、des-胺基-His 或被刪 除； A8 係為 Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N_Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; A1G 係為 Gly、Acc、/-Ala 或 Aib ; A11 係為 Thr 或 Ser ; A12 係為 Phe、Acc、Aic、Aib、3-Pal、4-Pal、β-Na卜 Cha、Trp 或 xLPhe ; A13 係為 Thr 或 Ser ; A14 係為 Ser 或 Aib ; A15 係為 Asp 或 Glu ; 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本 修正日期：1〇〇年9月20日 A16 係為 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、Abu、Ala 或 Cha ; A17 係為 Ser 或 Thr; A18係為 Ser 或 Thr; A19 係為 Tyr、Cha、Phe、3-Pa卜 4-Pa卜 Acc、β-Nal 或 X'-Phe ; A20係為 Leu、Acc、Aib、lie、Cha、Tie、Va卜 Phe 或 X^Phe ; A21 係為 Glu 或 Asp ; A22 係為 Gly、Acc、β-Ala、Glu 或 Aib ; A23 係為 Gin、Asp、Asn 或 Glu ; A24 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie 或 Acc ; A25 係為 Ala ' Aib ' Val ' Abu ' Tie ' Acc ' Lys ' Aig ' hArg ' Om ' CH^CHA-NR1 V)-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A26 係為 Lys、Aig、hAig、Om、ΗΝ-α^ΟΗΑ-ΝΙ^^^ΚΧΟ)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)； A27 係為 Glu、Asp、Leu、Aib 或 Lys ; A28 係為 Phe、Pal、β-Nal、XLPhe、Aic、Acc、Aib、Cha 或 Trp ; A29 係為 He、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、Val、Abu、Ala 或 Phe ; A30 係為 Ala、Aib 或 Acc ; A31 係為 Trp、β-Nal、3-Pal、4-Pa卜 Phe、Acc、Aib 或 Cha ; A32係為 Leu、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、Tie、Phe、X^Phe 或 Ala ; A33 係為 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、Cha、Ala、Phe、Abu、 Lys 或 X'-Phe ; 1352599 第99107267號專利_請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 A34 係為 Lys、Arg、hAiB、Om、HN-CHaCHA-N^^’-QO)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)； A35 ^(系為 Gly、，-Ala、D-Ala、Gaba、Ava、HN-(CH2)m-C(0)、Aib、 Acc或一個D-胺基酸； A36 係為 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg、D-或 L-Om、 HN-CHKCHA-IvKRWRi-CXO)、HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除； A37 係為 Gly、声-Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Αι^;、Asp、Aun、 Aec、HN-(CH2)m-C(0)、HN-CH((CH2)n-N(R10Ru))-C(O)、一個 D-胺基酸 或被刪除； A38 係為 D-或 L-Lys、D-或 L-Arg、D-或 L-hArg、D-或 L-Om、 。哪吸離丨 V))-C(0)、HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)、Ava、Ado、Aec 或被刪除； A39 係為 或 L-Lys、D-或 L-Aig、HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-q〇)、Ava、 Ado 或 Aec ; X1於每次出現係各自選自於下列群中：（Q-C6)烷基' OH與函基； R1係為OH、NH2、（〇(：12)烷氧基或NH-XLCHrZ0，其中X2係為一 個(CrC12)烴部分，而 Z0係為 Η、〇H、C02H 或 CONH2 ; 3 / x4—N^—~\-(CH2)rCH3 -nh-c(〇)-ch-n^~\N-(CH2)2-NH-C(0)-R13 或C(0)-NHR12，其中X4於每次出現係各自選自於下列群中：-(3(0)-、 -NH-C(O)-或-CH2-，以及f於每次出現係各自為一個由1至29 (含29) 之整數； 7 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 各個R2與R3係各自選自於下列群中：Η、（CrC3〇)烷基、（C2-C3(l)鏈烯 基、苯基(CrC3G)烷基、萘基(CrQo)烷基、羥基(CrC3G)烷基、羥基 (crC3〇)鏈烯基、羥基苯基(crc3G)烷基以及羥基萘基(eve%)烷基；或 R2與R3中之一者係為 t + (CH3)2_N_ -N(CH3)2、（CA30)醯基、（CK3Q)烷基磺醯基、q〇)x5、 /~\ /—\ Y(CH2)r-N^^^-(CH^qSOj- Y(CH2)r-N N-(CH2)q-CO- 或 '一^7 ;其中Y係為Η 或OH或ΝΗ2 ; r係為〇至4 ; q係為〇至4 ;以及X5係為(CrC30)烷 基、(C2-C3G)鏈烯基、苯基(CrC3Q)烷基、萘基(CrC3G)烷基、經基(CVC3〇) 烷基、羥基(QrQjo)鏈烯基、羥基苯基(crc3Q)烷基或羥基萘基(crc30) 院基； e於每次出現係各自為一個由1至4 (含4)之整數； m於每次出現係各自為一個由5至24 (含24)之整數； η於每-人出現係各自為一個由1至$ (含5)之整數 Rio與RH於毎次出現係各自為Η、((^)；^、 ;以及 基、^^賊娜降V/-叫% R12與Μ於每次出現係各自為(C|_c3〇)烷基； 但有條件是 當A7為Ura、paa或pta時，那麼R2與r3被刪除； 當Rl〇係為（CrC30)醯基、（CC30)烷基磺醯基、<Χ(ΝΗΧΝΗ2))或 8 修正曰期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 -C(0)-CH2—N N—(CH2)f-CH3 '—7 時，那麼R丨1係為Η刻:丨C30)綠； ⑴—個具有化學式(I)之化合物之至少一個胺基酸係不相同於hGLP-1 (7-36、-37 或-38)NH2 或 hGLP-1 (7-36、-37 或-38)OH 之天然序列所具者； (11)一個具有化學式(I)之化合物不是下列之類似物：hGLP-1 (7-36、-37 或-38)NH2或 hGLP-1 (7-36、-37 或·38)ΟΗ，其中一個單一位置已為 Ala 所取代； ⑽一個具有化學式(I)之化合物不是(Arg26’34，Lys38)hGLP-1 (7-38)-E、 (Lys26(Ne-烷醯基》hGLP_1(7_36、_37 或-38)-E、（Lys34(Ne-烷醯 基))hGLP-l(7-36、-37 或-38)-E、（Lys26’34-bis(Ne-烷醯基))hGLP-l(7-36、 -37 或-38)·Ε、（Arg26，Lys34(Ne-烷醯基))hGLP-l(8-36、-37 或-38)-E、 (細26’34，1^36…、烷醯基))hGLP-l(7-36、-37 或-38)-E 或(Arg26,34，Lys38(Ne-烧酿基))hGLP-l(7-38)-其中E係為-OH或-NH2 ; (iv) —個具有化學式⑴之化合物不是zi_hGUM(7_36、_37或_38) 〇11， zl-hGLp-l(7-36、-37或-38)-NH2,，其中Z1係選自於下列群中： ⑻(Alg2&)、(Ai^)、(Arg，、(Lys36)、(Arg^s36)、(Arg^s36)、(Diys36)、(Aig36)、 (D-Ai^6). (Arg^ys^^Aig^ys^)； (b) (Asp21); ⑹（Aib8)、（D-Ala8)與(Asp9)中之至少一者；以及 (d)(Tyr7). (N-^-His7)' (N-^-His7) > (N-§tt-D-His7)^(N-^-D-His7); (v) 一個具有化學式(I)之化合物不是於基團⑻至⑹中所列出的取代之 1352599 第991_7號專利申請銳明書修林 修正日期：100年9月20曰 任兩者的組合；以及 (vi) —個具有化學式⑴之化合物不是^1 (8 36或 -37)、（Glu )hGLP-l(7-36 或-37)、（Asp21)hGLP-l (7-36 或-37)或 (Phe3丨)hGLP-l(7-36 或-37); 或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式⑴之化合物中之一個較佳化合物是為其 中A"係為Thr ; A13係為Thr ; A15係為Asp ; A17係為Ser ; A18係為 Ser 或 Lys ; A21 係為 Glu ; A23 係為 Gin 或 Glu ; A27 係為 Glu、Leu、 Aib或Lys ;以及A31係為Trp、Phe或夕-Nal ;或其一藥學上可接受的 鹽類。 就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是為其中A9係為 Glu、N-Me-Glu 或 N-Me-Asp ; Λ12 係為 Phe、Acc、/-Nal 或 Aic ; A16 係為 Val、Acc 或 Aib ; A19 係為 Tyr 或，-Nal ; A20 係為 Leu、Acc 或 Cha，A 係為 Ala、Aib 或 Acc ; A25 係為 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、 hArg 、 〇m 、 HN-CH((CH2)„-N(R10R, '))-0(〇) 或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A28 係為 Phe 或 W_Nal; A29 係為 lie 或 Acc ; A3G係為Ala或Aib ; A32係為Leu、Acc或Cha ;以及A33係為Va卜 Lys或Acc ;或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是為其中A8係為 Ala、D-Ala、Aib、A6c、A5c、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係為 Gly ; A12 係為 Phe、/-Na卜 A6c 或 A5c ; A16 係為 Va卜 A6c 10 1352599 第99107267號專利申請截^明書修正本 修正日期：i〇Q年9月％日 或 A5c ; A20 係為 Leu、A6c、A5c 或 Cha ; A22 係為 Gly、务Ala、Glu 或 Aib ; A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 lie、A6c 或 A5c ; A32 係為 Leu、 A6c、A5c 或 Cha; A33 係為 Val、Lys、A6c 或 A5c; A35 係為 Aib、/-Ala、 Ado、A6c、A5c、D-Arg 或 Gly;以及 A37 係為 Gly、Aib、介Ala、Ado、 D-Ala、Ava、Asp、Aun、D-Asp、D-Arg、Aec、 hn-chgch^-is^rWr1 W-CXO)或被刪除；或其一藥學上可接受的豳 類。 就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物是為其中x4於每次 出現係為係為-C(O)-;以及R1係為OH或NH2;或其一藥學上可接受 的鹽類。 就在上述的化合物群組中之一個較佳化合物或其一藥學上可接 受的鹽類是為其中R2係為Η而R3係為(Q-Qo)烷基、(CrC3〇)鏈稀基、 (Cl_C3G)酿基、（C1-C3G)烧基績酿基、
HO-(CH2)r-N N-(CH2)2-S〇2- , HO-(CH2)2~N； ；N~CH2-C(〇). 或 HO-(CH2)2一N N—(CH2)2-C(0)- 一個具有化學式(I)之較佳的化合物係為其中A8係為Ala、 D-Ala、Aib、A6c、A5c、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係為Gly ; A〗2係為Phe、，-Na卜A6c或A5c ; A16係為制、A6c或 A5c ; A20係為 Leu、A6c、A5c 或 Cha ; A22 係為 Gly、>-Ala、Glu 或 π 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：jqq年9月2〇日 Aib ; A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 Ile、A6c 或 A5c ; A32 係為 Leu、 A6c、A5c 或 Cha; A33 係為 Va卜 Lys、A6c 或 A5c; A35 係為 Aib、>Ala、 Ado、A6c、A5c、D-Arg 或 Gly;以及 A37 係為 Gly、Aib、，-Ala、Ado、 D-Ala、Ava、Asp、Aun、D-Asp、D-Arg、Aec、 HN_CH((CH2)n-N(R10Ru))-C(O)或被刪除；x4於每次出現係為_c(〇)_ ; e於每次出現係分別為1或2 ; R1係為〇H或nh2 ; R10係為(CrC3〇) 酿基、（C1-C3Q)统基確酿基或 R"係為Η ;或其一藥學上可接受的鹽類 -C(0)-CH—Ν N-(CH2)f-CH, 以及
就在上述的化合物中之較佳者係為其中R10係為(Q-Cy醯基、(CrC2()) /~\ -C(0)-CH—N N—(CH2)f-CH3 烧基續醯基或 ^一·^ ，或其一藥學上可接受 的鹽類。
一個具有化學式(I)之更佳的化合物係為具有下式： (Aib8,35)hGLP-l (7-36)NH2， ((Na-HEPES-His)'Aib8,35)hGLP-l (7-36)NH2， ((Na-HEPA-His)'Aib835)hGLP-l (7-36)NH2， (Aib8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2， (Aih^Ag2634，!^3%^-十四烷醢基))hGLP-l (7-36)NH2， (八*8,35，八作26,1^34(^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)>^2， (ΑΐΙ)835·37^26134，!^38,-十四烷醯基))hGUM (7-38)NH2， 12 1352599 第99107267號專利申請案說b月書修正本修正日期：100年9月20日 (八比8’35，心§26’34，1^36(]^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)1^2， ⑽835^263^3^-十二麟雜》hGLp_i (7-36)NH2， (Aib835^2634；^3^·^·^十四烧基-1-»底嗔)·乙醯基)))hGLP-l (7-36)NH2， (々fAig^^AspIl 七μ 十四烧基^秦)))hGLP-l(7-36)NH2, (ΑΛ835^2^34#3^-十四從基胺基))hGLP-l (7-36)NH2， (Aib^^Aig^ys^CN6-十四 il^M^Ala^hGLP-l (7-37>OH 或 (^38’35，^26’34，1^36(]^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)-011， 或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的化合物群組中之較佳者係為一個具有下列化學式 者： (Aib8,35)hGLP-l (7-36)NH2,， (Aib8/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2， (Aib，，Arg26，Lys34(Ne-十四烧酿基))hGLP-l (7-36)NH2， (Aib 3 3 十四烧酿基))hGLP-l (7_38)NH2， (Aib ’，八邛26’34，1^36(>^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)]^112,或 (她8’35細26’34如36(兄-十四烷醯基)岁德37)亂? 1(7 37)切，咬^ 一藥學上可接受的鹽類。 另外具有化學式⑴之更㈣化合物係為其巾該等化合物係為具 有下列化學式者： ^ (Aib8 35，A6c32)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 ; (Aib8,35, Glu23)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 ; 13 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本 修正日期：1〇〇年9月2〇日 (Aib8,2435)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib835，Glu23，A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8, Glu23，，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35,Arg26>34)hGLP-l(7-36)NH2 ； (八出8’35，心呂26’34，1^36(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)见12; (八比8,35，八佴26,34，1^36(1^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)011; (Aib835，!^25，!^634，!^36,癸醯基))hGLP-l (7-36)OH ; (Aib8,Arg26,34，B-Ala35，Lys36(Ne-Aec-癸醯基))hGLP-1 (7-36)NH2 ; 春 (Aib835，Arg26 34,Ava37，Ado38)hGUM (7-38)NH2 ; (Aib8’35，Arg26’34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-l (7-39)NH2 ; (Aib8’35，Arg26’34，Aun37)hGLP-l (7-37)NH2 ; (Aib8J7>35,)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib^^-Ala^JD-Asp^Ava^Aun^hGLP-l (7-39)NH2 ； (Gly8夕-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Ser8，^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; 修 (Aib8,Glu22>233y5-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Gly8,Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8，Lys丨V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,Leu2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,Lys33^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,Lys,8,Leu2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； 14 1352599 修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 (Aib8,D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8^-Ala35,D-Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 ； (Aib8>27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8>2V-Ala35>37,Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 ； (Aib8’27^-Ala35’37，Arg38’39)hGLP-l (7-39)NH2 ; (Aib8,Lys18'27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8,Lys2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (AibV-Ala35,Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 ； (Aib8,Arg2634，-Ala35，)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8，D-Arg35)hGLP-l (7-36)NH2 ; (AibV-Ala35,Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 ； (Aib8,Phe31^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8l35,Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 ； (Aib8’35,Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35,Nal28’31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35，Arg26’34，Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35,Arg26,34，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35，Nal19,31)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8,35，Nal1231)hGLP-l (7-36)NH2 ; (Aib8’35, Lys36(Ns-癸醯基))hGLP-l (7-36) NH2 ; (八比8,35，八邛34，1^26(1^-癸醯基))11〇1^-1(7-36)见12; 15 1352599 第_7267號專利申請銳明書修林 修正日期：KX)年9月20日 (场十二烷轉))Μ}〇Μ (7 36)NH2 ; (Aib，B-Ala35，Ser37(〇-癸醯基))hGLpi (7 37)-顺2 ; (Aib 2 ’-Ala^AiB'Lys、}^辛織》hGLIM (7_39)卿； (Aib Arg 634声-Ala'Lys37^辛醯基))hGLIM (7_37师2;
(Aib (7_37)NH2 ； A (Aib /og，德35上外37(^_十四继勒hGLp i (7 37輝2 ; 或其一藥學上可接受的鹽類。 另外具有化學式⑴之更制化合物係為在下®本發明揭露内容 之實施例部分中卿糊舉出中的每個化合物或其—藥學上可接受 的鹽類。 在另-方面，本發明提供—種醉組成物，其包含有—有效量 之一個如此處上述所界定之具有化學式(I)之化合物或其-藥學上可 接受的鹽類以及-藥學上可接受的麵或稀釋劑。 在又另一方面，本發明提供一種於一個需要-源自於GLP-1受 體之同效枯抗_之個體體峨發該作㈣方法，其包括對該個^ 投藥以-极量之-修此處上躺界定之具有化學灿之化合物 或其一藥學上可接受的鹽類。 在又另-方面，本發明提供一種用以治療一個需要治療— 自於下列群中的疾病之個體的方法：第喻尿病、第Π型糖尿病 肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、 月質疏鬆症、令㈣經系統疾病、再狹窄、神經退化性疾病腎衰蝎 16 修正日期：100年9月20曰 肝硬變、肺水腫、高血壓，以及當 一個如此處上述所界定之具有化學式(I)之化合物或其-藥學上可接 又的座類。上述方法中較佳的是其中該疾病係為第I型糖尿病或第II 型糖尿病。 除了 N-端絲酸之外’在此揭露内容巾之所有絲酸的縮寫(例 如Ala)係代表-NH_CH(R)_c〇_之結構，其中r係為一個胺基酸之側鏈 (例如，對於Ala而言係為卿。對於N_端胺基酸而言，其縮寫係代 表(RR)-N-CH(R)-CO-之結構，其中R係為一個胺基酸之側鏈而r2 與R3係如上所界定者，但有例外之情況是其中a7係為伽、Μ或
Pta，於此情況中R2與R3不存在，因為Ura、paa與pta在此被認為係 為des-胺基胺基酸。
第99107267號專利申請銳明書修正本 充血性心臟衰竭、腎病變症候群 中需要減少食物狀_病，财法包括_麵投藥以—有效量之
Amp、β-Nal、Me、Cha、3-Pal ' 4_pal 與鳥係分別為下列胺 基酸之縮寫：4·胺基·苯基丙胺酸、β_(2_萘基)丙胺酸、正白胺酸、環 己基丙胺酸、β_(3·做基)丙胺酸、β_(4•做基)丙胺酸細·胺基異丁 酸。 其他的胺基酸界定係為：Ura係為尿刊酸；Pta係為(4_吡啶基硫 代)乙酸，Paa係為反式-3-(3_〇比》定基)丙稀酸；丁咖_紐8係為ν，ν·四甲 基脒基-組胺酸；N-Me-Ala係為Ν-甲基-丙胺酸；N-Me-Gly係為Ν-曱基-甘胺酸；N-Me-Glu係為N·甲基_麩胺酸；Tle係為特_丁基甘胺 酸；Abu係為α-胺基丁酸；Tba係為特_丁基丙胺酸；〇m係為鳥胺酸； 17 1352599 修正曰期：1〇〇年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本
Aib係為α-胺基異丁酸；(3_Ala係為卜丙胺酸；Gaba係為γ-胺基丁酸； Ava係為5-胺基戊酸；Ado係為12_胺基十二酸；Aic係為2-胺基氫茚 -2-羧酸；Aun係為11-胺基十一酸；以及Aec係為以結構 所表示之4-(2-胺基乙基)-1-羧基甲基-哌啳。
Acc所表示的是一個選自於下列群中的胺基酸：丨_胺基小環丙 烷羧酸(A3c) ; 1-胺基-1-環丁烷羧酸(A4c);丨_胺基_丨_環戊烷羧酸 (A5c) ; 1·胺基-1-環己烷羧酸(A6c) ; 1-胺基-1-環庚烷羧酸(A7c) ; 1-胺 基-1-環辛烷羧酸(A8c);以及1-胺基-1-環壬烷羧酸(A9c)。在上述化學 式中，羥基烷基、羥基苯基烷基以及羥基萘基烷基可含有1至4個經 基取代基。COX5係代表-C=O.X5。-c=o_x5之實施例包含但不限於乙 醯基與苯基丙醯基。
Lys(Ns_烷醯基)所表示的是以下列結構所代表者··
Η Ο
Lys(NE-烷基續醯基)所表示的是以下列結構所代表者：
Η Ο 所代
Lys(NE-(2-(4-烧基-1-"底嗉)-乙醯基))所表示的是以下列結構 表者： 1352599 第99107267號專利申請銳明書修正本
Ο 修正曰期：100年9月20曰 CH, Ν~^)η
Asp〇 -(4-烷基-哌嗔))所表示的是以下列結構所代表者 Ο
Asp(l-烷基胺基)所表示的是以下列結構所代表者： Ο
CH, Ύί
Lys(NE-aec-院醯基)所表示的是以下列結構所代表者 ΟA f
-N N ο 上述結構中的η之數值係為1至30。
Lys(NE-ace-烷醯基)所表示的是以下列結構所代表者
A
0o NH
〇 19 1352599 修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請tm明書修正本 此處所用的其他縮寫之全名如下：B〇c表示特丁基氧基幾基， HF表示氟化氫，Fm表示甲醯基，Xan表示β山基，Bzl表示苄基，T〇s 表示曱苯雜基’ DNP表示2,4-二硝基笨基，DMF表示二甲基甲酿 胺，dcm表不二氣曱貌，HBTU表示2·(1Η苯並三唑丨基 四甲基脲陽離子Μ酸，DIEA表示二異丙基乙基胺，HQAe表示乙 酸，TFA表不二氟乙酸，2C1Z表示2-氯苄基氧基羰基、2BrZ表示2-溴苄基氧基羰基、OcHex表示〇-環己基、Fm〇c表示9_苐基甲氧基羰 基、HOBt表示N-羥基笨並三唑以及PAM樹脂表示4羥基甲基苯基 乙醯胺基甲基樹脂。 “鹵基”此術語包含氟基、氣基、溴基與蛾基。 “(Ci-Qo)烴部分”此術語包含烷基' 鏈烯基與炔基，且就鏈烯基 與炔基而言係為C2-C3〇。 本發明之一個胜肽於此亦以另一種形式來表示，例如 [A5c8]hGLP-l (7-36)-NH2 ’此係將天然序列中被取代的胺基酸置於第 一組括號之間(例如A5c8替代了 GLP-1中的Ala8)。縮寫GLP-1係表 示類升血糖激素胜肽-1，而hGLP-Ι係表示人類類升血糖激素胜肽·ι。 括號之間的數目意指存在於該胜肽内的胺基酸之數目[例如，hGLP-l (7-36)係為有關於人類GLP-1的胜肽序列之第7至36個胺基酸]。有 關於hGLP-1 (7-37)的序列係列示於Mojsov，S.，/狀/& 及從，40, 1992, pp. 333-342 中。在 hGLP-1 (7-36)NH2 中的“NH2”標示係 意指該胜肽之C-端被醯胺化。hGLP-1 (7-36)係意指C-端係為自由酸。 20 1352599 $ 9910726—請_書修林 修正日期：100年9月20日 在hGUM (7_38)中’位於位置37 and %處之殘基係分別為g卜與如 【實施方式】 ” 較佳實施例之詳細說明 本發明之胜肽可以標準固相胜肽合成來製備。參照，例如Stewart， J M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984) 〇 Ji 述通式之取錄可藉由本技藝巾已知的鮮綠被附接至n_ 端胺基酸之自由胺。舉例而言，烷基基團，例如(CrC3〇)烷基，可使用 還原烷基化被附接。羥基烷基基團，例如(CVC3〇)羥基烷基，亦可使用 還原烷基化被附接，其中自由羥基基團為一個特-丁基酯所保護。醯 基基團(例如COE1)可藉由令被完成的樹脂與配於二氣曱烧内之3莫 耳當量的自由酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時丨小時來將自由酸 (例如EtOOH)偶合至N-端胺基酸之自由胺。若自由酸含有一個自由 經基基團(例如p-經基苯基丙酸），那麼偶合必須再用額外3莫耳當量 的HOBT來進行。 當R為NH-X2-CHrCONH2 (亦即zkCONH〗)時，胜肽之合成 由B〇cHN-X2-CHrCOOH開始，其被偶合至MBHA樹脂。若R1為 NH-X2-CH2-COOH (亦即zq=cooh)時，胜肽之合成由 Boc-HN-X2-CH2_COOH開始，其被偶合至PAM樹脂。對於此特定的 步驟，使用4莫耳當量之Boc-HN-X2-COOH、HBTU與HOBt以及10 莫耳當量之DIEA。偶合時間為大約8小時。 受保護的胺基酸1-(N-特-丁氧基羰基-胺基卜丨-環己烷-羧酸 (Boc-A6c-OH)如下被合成。19.1 g(0.133mol)的1-胺基-1-環己烷羧酸 (Acros Organics，Hsher Scientific, Pittsburgh, PA)被溶於 200 mL 的二噁 21 1352599 第99107267號專利申請銳a月書修正本修正日期：1〇〇年9月2〇日 烧與100 mL的水中。對之加入67 mL的2N NaOH。於一個冰-水浴 内冷卻該溶液。將32.0 g (0.147 mol)的二特-丁基-二碳酸酯加入至該 溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。接而在減壓下移除掉二噁 烧。200 mL的乙酸乙酯被加入至存留之水性溶液内。於一個冰水浴 内冷卻該混合物。水層之pH值藉由加入4N HC1被調整至大約3。 有機層被分開。水層以乙酸乙醋(1 x 1〇〇 mL)來萃取。兩個有機層被合 併並以水(2 X 150 mL)清洗，於無水MgS〇4上乾燥，過濾，並於減壓 下予以濃縮至乾。殘餘物於乙酸乙酯/己烷内被再結晶。得到9 2g的 純質產物。29%產率。
Boc-A5c-OH係以一個類似於b〇c_a6c-OH所用的方式被合成 之。其他受保護的Acc胺基酸可為熟習此項技術者依據一個類似於此 處所教示之方式來製備。 在一個含有A5c、A6c和/或Aib的本發明胜肽之合成中，對於 此等殘餘物以及立即接在它們之後的殘餘物而言偶合時間為大約2小 時。要合成[Tma-His7]hGLP-l (7-36)NH2，使用配於 4 mL DMF 内之 HBTU (2 mmol)與DIEA (1.0 mL)來與最後偶合反應中的胜肽_樹脂之 N-端自由胺起反應；偶合時間為大約2小時。 上述通式的取代基R2與R3可藉由本技藝中已知的標準方法被 附接至N-端胺基酸之自由胺。例如，烷基基團，如(CrC3〇)烷基，可 使用還原性烷基化被附接。羥基烷基基團，例如(CrC3〇)羥基烷基，亦 可使用還原性烷基化被附接，其中自由羥基基團被一個特_丁基酯所 22 1352599 修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 保護。臨基基團(例如COE丨)可藉由令被完成的樹脂與配於三氣曱炫内 之3莫耳的自由酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時大約〗小時來 將自由酸(例如E丨COOH)偶合至Ν·端胺基酸之自由胺。若自由酸含有 一個自由羥基基團(例如ρ_羥基苯基丙酸），那麼偶合必須再用額外3 莫耳當量的ΗΟΒΤ來進行。 一個本發明化合物可依據下列程序來試驗作為一個GLp l結合 化合物之活性。
細胞培養物： 會表現GLP-1受體的rin 5F大白鼠胰島瘤細胞(ATCC-# CRL-2058，美國類型培養收集中心，Manassas，VA)被培養在含有1〇% 胎牛血清之杜貝可氏(Dulbecco’s)修改的依格氏(Eagle's)培養基 (DMEM)内’並於大約37°C下被維持在一含5% C02/95%空氣之濕潤 氛圍内。 放射配位基結合： 供放射配位基結合研究用的薄膜之製備係藉由於20 mL之冰- 冷的 50 mM Tris-HCl 内利用一個 Brinkman Polytron (Westbury， NY)(設定6，15秒)來均質化RIN細胞。藉由離心(39,000 g/l〇分鐘） 來清洗均質物兩次，而最後之沉澱丸被再散浮於含有2.5 mMMgCl2、 0.1 mg/mL 桿菌肽(Sigma Chemical，St. Louis, MO)與 0.1% BSA 之 50 mM Tris-HCl内。為了分析，等分部分(0.4 mL)被培育以0.05 nM [I25I]GLP-l(7-36)(~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA)，加有或未加有0.05 mL的未標示之競爭試驗胜肽。在一為10〇 23 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：loo年9月2〇日 分鐘之培育(25。〇後，經結合的[125I]GLP-l(7-36)藉由快速過濾通經先 前已被浸泡於0.5%聚乙烯亞胺内之GF/C過濾器（Brandel， Gaithersburg，MD)而與自由的胜肽分開。該等過濾器接而以5mL等分 部分之冰-冷的50 mM Tris-HCl來清洗3次，而被捕獲在過濾器上之 經結合的放射活性藉由7光譜法(Wallac LKB, Gaithersburg，MD)來 計數。專一性結合被界定為經結合的[125I]GLP-l(7-36)總量扣除在1000 nM GLP1 (7-36)(Bachem, Torrence, CA)之存在下的結合量。 本發明胜肽可呈藥學上可接受的鹽類之形式被提供。該等鹽類 鲁 之範例包括但不限於那些使用有機酸(例如乙酸、乳酸、馬來酸、棒 檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯曱酸、曱磺酸、曱苯磺酸或雙 · 經萘酸）、無機酸(例如氫氯酸、硫酸或碟酸)與聚合酸(例如單寧酸、 羧基甲基纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸_聚乙醇酸之共聚物)所 形成者。一個製造本發明胜肽之一鹽類之典型方法係為本技藝中所詳 知的，且可藉由標準的鹽交換方法來完成。因此，本發明胜肽之 鹽(該TFA鹽形成自在藉由製備用HpLC來純化該胜肽時以含有tfa · 之緩衝洛液來作洗提)可被轉化成另一種鹽類，諸如藉由將該胜狀溶 於小里之0.25 N乙酸水性溶液内而成為乙酸鹽。所形成之溶液被施 加至—個半-預備用HPLC管柱(Zorbax，300 SB，C-8)内。該管柱以下 列來洗提：⑴〇.1N乙酸敍水性溶液歷時〇5小時，（2) 〇 25n乙酸水 性溶液0.5小時，以及⑶在4 mL/min之流動速率下的一個直線梯度 (20%至100%之溶液B超過3〇分鐘)[溶液a為〇 2邠乙酸水性溶液； 24 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：iqq年9月2〇日 溶液B為0.25N乙酸，配於乙腈/水(80:2〇)内]。含有胜肽之分離部分 被收集並冷凍乾燥至乾。 如那些熟習此項技術所知的，GLP-1之已知的且有潛力之用途 被變化且有多種[參照，Todd, J.F·，et al.，Clinical Science，1998, 95, pp. 325-329, a Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997,27，PP.533·536]。因此，本發明化合物為了引起一同效作用的目 的之投藥可具有同於GLP-1本身之效用與用途。GUM之有變化的用 # 途可被扼要說明如下：治療第I型糖尿病、第II型糖展病、肥胖症' 升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏 鬆症、中樞神經系統疾病、再狭窄、神經退化性疾病、腎衰竭、充血 性心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變、肺水腫、高血屢，以及當中需 . 魏少食祕人的疾病。會於—個個體引起-拮抗作關本發明之 . GL1M類似物可被用於治療下列：與胃切除或小腸嫌有關之域過 少症與吸收障礙。 # 於是，本發明在其範圍内包括了藥學組成物，該組成物包含有 作為-有活性的組份之至少-個具有化學式⑺之化合物連同一個藥 學上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明組成_之活性成份_量可觀化，但是，活性成份 之數量必須為魏夠制—之劑量形式者。_定之劑量係視 所欲之治療效用、投藥途徑以及治療之期間而定。一般而言一個為 達本發明之活性的劑量係在1χ10-7至2〇〇 mg/kg/日之範圍較佳為 25 1352599 第991_7號專利申請銳明書修4 修正日期：100年9月20日
IxHT4至lOOmg/kg/曰，此可如同一個單一劑量或被分成數個劑量來予 以投藥。 本發明化合物可藉由口服的、非經腸道的(例如肌内的、腹腔内 的、靜脈⑽或皮下的注射，或植人物）、鼻内的、陰道的、直腸的、 舌下的或弱的投藥麵來投藥，且可與藥學上可接受喊劑被配方 以提供適合供各種投藥途徑用之劑量形式。 供口服投藥用之隨缝形式包含雜、錠劑、丸粒、粉末與 顆粒。在該等隨形式中，活性化合物被混合以至少-個惰性藥 學上可接受的_，諸如餘、乳糖或婦。如同—般的實施，該等 劑篁形式村包含除了轉惰輯釋劑以外之㈣物質，例如潤滑 劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊、錠劑、丸粒之情況而言，鋪量形式亦 可包含緩觸。錠継丸粒可額外地崎溶衣來製備。 供口職_之㈣㈣料包含藥學上可接受的乳液溶 、、政字液糖衆s有本技藝中常用的惰性稀釋劑(諸如水)之醜劑。 除鱗惰性_之外，組成物亦可包含鋪、乳化劑 與散浮劑，以及脫铜、調味劑與增香劑。 菌水性或非 性溶液、散雜输。非.雜 二^蔬菜油(諸如撖欖油與玉米油）、明膠與可注射之有齡(諸^ 酸乙醋）。該繼輸可含咖，細彻 '綱、❹ 劑與分散劑。其等之無賊理可藉由，例如，通經_個細菌·留置^ 26 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本 修正曰期：100年9月2〇曰 滤器之過渡處理、於組成物情人滅咖、歸騎域物或加熱組 成物。其等亦可被製造成呈可在個之前被立即地溶於域水或某些 其他無菌可注射基質内之無菌固體組成物的形式。 供直腸或陰道投藥的組成物較佳地係為栓劑，其除了活性物質 之外可含有賦形劑，諸如可可油或一賦形用蠟。 供鼻内或舌下投藥用之組成物亦可以本技藝中所詳知的標準賦 形劑來製備。 再者，本發明化合物可於-個持續釋放組成物内被投藥，諸如 那些描述於下列專利與專利申請案中者。美國專利第5,6?2,659號教 示包含有一個生物活性劑與一個聚酯之持續釋放組成物。美國專利第 5,595,76G號教示包含有-個呈-可膠凝形式之生物活性劑的持續釋 放組成物。於1997年9月9日提申的美國專利申請案第〇8/929363 號教示包含有一個生物活性劑與一個殼聚糖之聚合性持續釋放組成 物。於1996年11月1日提申的美國專利申請案第〇8/74〇778號教示 包含有一個生物活性劑與一個環糊精之持續釋放組成物。於1998年1 月29日提申的美國專利申請案第〇9/〇15,394號教示一個生物活性劑 之可吸收的持續釋放組成物。於1998年7月23曰提申的美國專利申 请案第09/121,653號教示一種在一水包油製程中來製造包含有一治療 劑(諸如一個胜肽)之微粒子的方法。於1998年8月10日提申的美國 專利申請案第09/131,472號教示包含有一治療劑(諸如一個胜肽)與一 個磷酸化聚合物之複合物。於1998年11月2日提申的美國專利申請 27 1352599 第07267號專利申请翁湖書修修正曰期：1〇〇年9月2〇曰 案第〇9/184,413號教示包含有一治療劑(諸如一個胜肽)與一個帶有一 不可聚合的内酯之聚合物的複合物。上述專利與申請案之教示在此併 入本案以為參考資料。 除非另有界定’此處所用的所有技術與科學術語係相同於本發明 所屬技藝中之熟習此項技術者一般所了解者。又，此處所提到之所有 刊物、專利申請案、專利以及其他參考資料在此併入本案以為參考資 料。 下列實施例描述用於製造本發明胜肽之合成方法，該等方法係 為那些熟習此項技術者所詳知的。該等實施例係為例示之目的而被提 供，而無意以任何方式來限制本發明之範圍。
BocWAla-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH 與 Boc-D-Asp (OcHex)係購自 於 Nova Biochem，San Diego, California。Boc-Aun-OH 係購自於 Bachem，King of Prussia，PA。Boc-Ava-OH 與 Boc-Ado-OH 係購自於 Chem-Impex International, Wood Dale, IL。Boc-Nal-OH 係購自於 Synthetech，Inc. Albany, OR。 實施例1 (Aib835)hGLP-l (7-36)NH2 此標題胜肽係在一個被修改以進行加速的Boc-化學固相胜肽合 成之 Applied Biosystems (Foster City，CA)型號 430A 胜狀合成儀上被 合成。參見 Schnolzer，et al.，Int. J. Peptide Protein Res.，40:180 (1992)。 使用帶有〇·91 mmol/g之取代的4-甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂 (Peninsula，Belmont，CA)。使用具有下列側鏈保護之Boc胺基酸 (Bachem, CA, Torrance, CA ； Nova Biochem., LaJolla, CA) ： Boc-Ala-OH ' 28 第99107267號專利中請齡溯書修正本修正日期：⑽年9月20曰 Boc-Arg(T〇s)-〇H 、Boc-Asp(OcHex)-OH 、Boc-Tyr(2BrZ)-OH 、 Boc-His(DNP)-〇H、Boc-Val-OH、Boc-LeuOH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、 Boc-De-OH ' Boc-Lys(2ClZ)-OH ' Boc-Thr(Bzl)-OH ' Boc-Ser(Bzl)-OH ' Boc-Phe-OH、Boc-Aib-OH、Boc-Glu(OcHex)-OH 以及 Boc-Tip(Fm)-OH 〇 在一個0.20 mmol規模下來進行合成。B〇c基團藉由以i〇〇〇/0 TFA予以處理1分鐘，作兩次’而被移除之。b〇c胺基酸(2.5 mmol) 以配於4 mL的DMF内之HBTU (2_0 mmol)與DIEA (1.0 mL)予以預 活化，且在無預先中和胜肽-樹脂TFA鹽之下被偶合之。偶合時間為 大約5分鐘，但有例外為Boc-Aib-OH殘基以及下列殘基，
Boc-Lys(2ClZ)-OH 以及 Boc-His(DNP)-OH ’ 其中偶合時間為 2 小時。 在胜肽鏈之組合結束之時，樹脂以一個配於DMF内之20%M 基乙醇/10% DIEA溶液予以處理歷時30分鐘，作兩次，以移除位在 His側鏈上之DNP基團。N-端Boc基團接而藉由以1 〇〇〇/0 TFA予以處 理1分鐘’作兩次，而被移除之。在胜肽-樹脂以配於DMF内之10% DIEA來中和(1 X 1分鐘)之後，位在Trp之側鏈上的甲醯基基團藉由 一個I5%乙醇胺/I5%水/70%DMF溶液予以處理歷時30分鐘，作兩 次，而被移除之。胜肽-樹脂以DMF與DCM來清洗並於減壓下乾燥。 最後的切割之進行係藉由在0°C下於含有1 mL的苯甲醚與二硫蘇糖 醇（24 mg)之10 mL的HF内攪拌胜肽樹脂歷時75分鐘。HF利用一 個氮流動而被移除。殘餘物以喊(6 X 10 mL)來清洗並以4N HOAc (6 X 10 mL)萃取之。 1352599 第99107267號專利申請織a月書修je本 修正日期：100年9月20曰 位於水性萃取物内之胜肽混合物在一個使用一個逆相 VYDAC® Ci8 管柱(Nest Group, Southborough, MA)之逆相預備用高壓 液相層析法(HPLC)上被純化之。管柱以一個直線梯度(2〇%至50%之 溶液B ’超過1〇5分鐘)在1〇 mL/min之流速下(溶液A =含有0.1% TFA 之水；溶液B =含有0.1% TFA之乙腈)來洗提。分離部分被收集並 於分析級HPLC上被檢查之。那些含有純質的產物者被合併並冷凍乾 燥至乾。得到135 mg之一個白色固體。根據分析級HPLC分析之純 度為98.6°心電噴霧質譜儀(MS(ES))S分析得到分子量落在3339.7 (符 合於計算的分子量3339.7)。 實施例2 ((Na-HEPES-His)7, Aib835)hGLP-l (7-36)NH2 標題化合物(HEPES係為(4-(2-羥基乙基)-i-哌嗉-乙酵磺酸))可 依據下列來合成：在依據實施例1之程序組合胜肽 (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2 至 MBHA 樹脂(〇.2〇 mm〇l)上之後，胜肽-樹 脂以100% TFA (2 X 2分鐘)予以處理並以DMF與DCM來清洗。樹 脂接而以配於DMF内之10% DIEA來中和歷時2分鐘。在以DMF 與DCM清洗之後，樹脂以配於DMF内之0.23 mmol的2-氣-1-乙烷 續酿氣以及0.7 mmol的DIEA予以處理歷時大約1小時。樹脂以DMF 與DCM來清洗並以1.2 mmol的2-羥基乙基旅。秦予以處理歷時大約2 小時。如上述，在胜肽從樹脂之最後的HF切割之前，樹脂以DMF 與DCM來清洗並以不同的試劑來處理[(1)配於DMF内之20%酼基 30 1352599 第99職7號專利申賴瓣修林 修正日期：100年9月20日 乙醇/10%DIEA以及(2) 15%乙醇胺/15%水/7〇%DMF]，以移除仙側 鏈處之DNP基團以及位在Trp側鏈上之曱醯基基團。 實施例3 ((Na-HEPA-His)7，Aib835)hGLP-l(7-36)NH2 標題化合物(HEPA係為(4_(2_羥基乙基H•呢啳乙酿基))大體上 可依據於實施例2中為製造（(N'HEPES-His)7, Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2所描述之程序，但使用2_溴乙酸酐來取代2_ 氣乙烧績酿氣。 實施例4 (Aib8,^-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 才示通化合物大體上係依據為實施例1所描述之程序，使用適當 的受保護之胺基酸而被合成出。MS (ES)得到分子量落在3325.7，計 算的 MW = 3325.8，純度=99%，產率=85 mg。 本發明其他化合物之合成可以大體上相同於在上述實施例1中 對(Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2之合成所描述之方式來進行，但視所欲之 胜肽而定來使用適當之經保護的胺基酸。 實施例5 (八^38’35，八租26’34，1^36(1^-十四院酿基))11〇0)-1(7-36)]^2 被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例1中為 (Aib8’35)hGLP-1 (7-36)NH2)之合成中所用者，但於此實施例中使用 Fmoc-Lys(Boc)-OH。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合
至樹脂。2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於DMF内之4 mL 31 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本 修正日期：iqq年9月20日 的0.5N HBTU中。對該溶液加入！址的DIEA。混合物被振盪歷時 大約2分鐘。接而對該溶液加入〇 2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以 100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹 脂以DMF來清洗。肉莖蔻醚酸(2.5 mmol)以配於4 mL的DMF内之 HBTU (2.0 mmol)與DIEA(1.0 mL)來預活化歷時2分鐘，並被偶合至 Fmoc-Lys-樹脂。偶合時間為大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以配 於DMF内之25%。底啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除Fmoc保 護基團。樹脂以DMF來清洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器内。 胜肽之隨後的合成以及純化程序之步驟係相同於那些在實施例1中為 (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2之合成中所用者。得到有如一個白色固體之 43.1 mg的標題化合物。根據分析級HPLC分析之純度為98%。電噴 霧質譜儀分析得到分子量落在3577.7 (符合於計算的分子量為 3578.7)。 實施例6-8 實施例6-8之合成可以大體上係依據為實施例5所描述之方 式，使用適當之經保護的胺基酸以及適當之酸來取代實施例5中之肉 莖寇謎酸。 實施例6 :(八化8’35，々826，1^34(1^-十四烷酿基))11〇〇>_1(7_36)顺2;產 率=89.6 mg ; MS(ES) = 3577.2 ’ 計算的 MW = 3578.7 ;純度 96%。 實施例7 : 32 第99107267號專利申請銳明書修正本修正日期：1〇〇年9月2〇日 產率=63.3 mg ; MS(ES) = 3818,7 ;計算的 MW= 3819.5 ;純度 96%。 實施例 8 :(八化8,35，八尽26’34,1^36〇^-癸醯基))11〇0>-1(7-36)1^2;產率= 57.4 mg ; MS(ES) = 3521.5 ;計算的 MW= 3522_7 ;純度 98% ;酸= 癸酸。 含有Lys(Ne-烧酿基)殘基之本發明其他化合物的合成可以一個 類似於對實施例5之（Aib8,35，Arg26’34，Lys36(Ne-十四烷醯 基))hGLP-l(7-36)NH2的合成所描述之方式來進行。對於胜肽中之 Lys(Ne-院醯基)的殘基使用Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸，而對於Lys的 殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。若Lys(Ns-烷醯基)殘基不位在 C-端’就在Lys(NE-烷醯基)殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜 肽合成儀上之樹脂上。 對應於所欲的烷醯基之適當酸可購自於Aldrich Chemical Co.， Inc. Milwaukee，WI，USA ’例如辛酸，癸酸，月桂酸以及棕櫚酸。 實施例9 (AibW'Arg2634，!^36^-十二麟醯基))hGLP-l(7-36)NH2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5之 合成中所用者。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹 脂。2.5 mmol 的 Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於DMF 内之4 mL 的 0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的DIEA。混合物被振盪歷時大約2 分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂（取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盈歷時大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以 1352599 第99107267號專利申請銳b月書修正本修正日期：1〇〇年9月2〇日 100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹 脂以DMF來清洗並對之加入配於4 mL的0.25 mmol的1-十二院績酿 氣以及1 mL的DIEA。樹脂被振盪歷時大約2小時。樹脂以DMF來 清洗並以配於DMF内之25%。底啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移 除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内之25%°辰咬 來處理歷時20分鐘，作2次，以移除Fmoc保護基團。;樹脂以DMF 來清洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器内。胜肽之隨後的合成以及 純化程序之步驟係相同於那些在實施例1中所描述的。 含有Lys(Ns-烷醯基)殘基之本發明其他化合物的合成可以一個 類似於在實施例9中所描述之程序來進行。對於胜肽中之Lys(Ne-烷 醯基)的殘基使用Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用 Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。若Lys(NE-烧醯基)殘基不位在C-端，就在
Lys(NE-烷醯基)殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜肽合成儀上 之樹脂上。 適當的烧基績醯氯可得自於Lancaster Synthesis Inc.，Windham, NH，USA，例如1-辛院場醯氣、i_癸烧續醯氣、丨_十二烧確醯氣、^ 十六烧增酿氣與1-十八烧基項酿氣。 實施例10 (Aib8’35，Arg26’34，Lys36(Ne-(2-(4-十四烷基小哌嗉)_ 乙醯基)))hGLP_ i (7-36)NH2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5之 合成中所用者。第1個胺基酸殘基於一個振盈器上被人工地偶合至樹 34 修正曰期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 脂。2.5 mmol 的 Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於DMF 内之4 mL 的 0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的DIEA。混合物被振盪歷時大約2 分鐘。接而對該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂（取代=0.91 mmol/g) 〇混合物被振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以 100% TFA予以處理歷時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹 脂以DMF來清洗。2-漠-乙酸(2.5 mmol)以配於4 mL的DMF内之 HBTU (2.0 mmol)與DIEA(1.0 mL)來預活化歷時2分鐘，並被加入至 樹脂。偶合時間為大約1小時。混合物被振盪歷時大約10分鐘並以 DMF來清洗。樹脂接而以配於4 mL的DMF内之1.2 mmol的哌嗉來 處理歷時大約2小時。樹脂以DMF來清洗並以2 mmol的1-碘代十 四烷來處理歷時大約4小時。在以DMF清洗之後，樹脂以配於4mL 的DMF内之3 mmol的乙酸酐與！ mL的DIEA來處理歷時大約0.5 小時。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内之25%哌啶來處理歷時 20分鐘’作2次。樹脂以DMF來清洗並被轉移至胜肽合成儀之反應 容器内。胜肽之其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例1中 所描述的。
含有Lys(Ne-(2-(4-院基_ι·♦秦)_乙醯基))殘基之本發明其他化合 物的合成可以一個類似於在實施例1〇之合成中所描述之程序來進 行。對於胜肽中之Lys(Ne_(2-(4-烷基小旅鳴)-乙酿基))的殘基使用 Fmoc-LysCBocO-OH 胺基酸’而對於 Lys 的殘基使用 B〇c Lys(2Clz)_〇H 胺基酸。在烷基化步驟當中對於Lys(Ne_(2_(4_烷基_丨_哌嗉)乙醯基)） 1352599 第99107267號專利申請綠明書修正^ 修正日期：100年9月20日 之殘基使用對應的碘代鏈烷。若Lys(Ne_(2_(4_烷基_丨_哌嗉)_乙醯基)) 殘基不位在C-端，就在Lys(NE-(2-(4-烷基-1-哌嗉)-乙醯基))殘基之前 的胜肽片段首先被組合至位在胜肽合成儀上之樹脂上。 實施例11 (ΑΐΙ^^Αι^^Αβρ3^·^ 十四炫基底鳴)))hGUM (7-36)NH2 在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5之 合成中所用者，但於位置36處使用Fmoc-Asp(0-tBu)-OH。第1個胺 基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹脂。2.5 mmol的 Fmoc-Asp(0-tBu)-OH 被溶於配於 DMF 内之 4 mL 的 0.5N HBTU 中。 對該溶液加入1 mL的DIEA。混合物被振盪歷時大約2分鐘。接而對 該溶液加入0.2 mmol的MBHA樹脂(取代=0.91 mmol/g)。混合物被 振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以100% TFA予以處理 歷時15分鐘，作2次，以移除tBu保護基團。樹脂以DMF來清洗並 以配於4 mL的DMF内之HBTU (0.6 mmol)與DIEA (lmL)來處理歷 時大約15分鐘。0.6 mmol的底嗉被加入至反應混合物，而混合物被 振盪歷時大約1小時。樹脂以DMF來清洗並以3 mmol的1-蛾代十 四烷來處理歷時大約4小時。在以DMF清洗之後，樹脂以配於4 mL 的DMF内之3 mmol的乙酸酐與1 mL的DIEA來處理歷時大約0.5 小時。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内之25%°底咬來處理歷時 20分鐘，作2次，以移除Fmoc保護基團。樹脂以DMF來清洗並被 轉移至胜肽合成儀之反應容器内以繼續合成。胜肽之其餘的合成以及 36 1352599 第99107267號專利巾請銳明書修林 修正日期：100年9月20日 純化程序係相同於那些在實施例1之合成中所描述的。 含有Asp(l-(4-烷基哌嘻))或Glu(l-(4-烧基哌嗔))殘基之本發明 其他化合物的合成係以一個類似於在實施例u之合成中所描述之程 序來進行。對於胜肽中之Asp(1-(4-院基哌嗔))或giu(1_(4a基哌嗉)) 的殘基使用 Fmoc-Asp(0-tBu)-OH 或 Fmoc-Glu(0-tBu)-OH 胺基酸，而 對於Asp或Glu的殘基使用Boc-Asp(OcHex)-OH或 Boc-Glu(OcHex)-OH胺基酸。在烷基化步驟當中對於LyS(Ne-(2-(4-烷 基-1-°底嗔)-乙醯基))之殘基使用對應的碘代鏈烷。若Asp(l-(4-烷基派 嗉))或Glu(l-(4-烧基哌嗉))殘基不位在C-端’就在Asp(l-(4-院基哌啳)) 或Glu(l-(4-烧基°底嗔))殘基之前的胜肽片段首先被組合至位在胜肽合 成儀上之樹脂上。 實施例12 (八迅8’35,八吗26’34，八8口36(1-十四烷基胺基))110〇>-1(7-36)]«12
在此合成中要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在實施例5中 所用者。第1個胺基酸殘基於一個振盪器上被人工地偶合至樹脂。2.5 mmol 的 Fmoc-Asp(0-tBu)-OH 被溶於配於 DMF 内之 4 mL 的 0.5N HBTU中。對該溶液加入1 mL的DIEA。混合物被振盪歷時大約2 分鐘。接而對該溶液加入〇·2 mmol的MBHA樹脂（取代=0.91 mmol/g)。混合物被振盛歷時大約1小時。樹赌以DMF來清洗並以 100%TFA予以處理歷時15分鐘’作2次’以移除tBu保護基團。樹 脂以DMF來清洗並以配於4 mL的DMF内之HBTU (0.6 mmol)與 37 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：⑽年9月2〇日 DIEA(lmL)來處理歷時大約15分鐘。〇6mm〇i的丨_十四烷胺被加入 至反應混合物，而混合物被振盪歷時大約丨小時。樹脂以DMF來清 洗並以配於DMF内之25%°底啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除 Fmoc保護基團。樹脂以DMF來清洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容 器内以繼續合成。此實施例的胜肽之其餘的合成以及純化程序係相同 於那些在實施例1之合成中所描述的。 含有Asp(l-烷基胺基)或Glu(1_烷基胺基)殘基之本發明其他化 合物的合成係以一個類似於在實施例Π之合成中所描述之程序來進 行。對於胜肽中之Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烧基胺基)的殘基分別使 用 Fmoc-Asp(0-tBu)-OH 或 Fmoc-Glu(0-tBu)-OH 胺基酸，而對於 Asp 或 Glu 的殘基分別使用 Boc-Asp(OcHex)-OH 或 Boc-Glu(OcHex)-OH 胺基酸。若Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烧基胺基)殘基不位在C-端，就 在Asp(l-烷基胺基)或Glu(l-烷基胺基)殘基之前的胜肽片段首先被組 合至位在胜肽合成儀上之樹脂上。 實施例13 (Aib^V^Uys36^-十四炫醢基M-Ala^hGLP-l (7-37>OH 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在（Aib8,35, Arg26’34，Lys36(NE-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 (實施例 5)之合成中 所用者。使用 270 mg 的 Boo^-Ala-PAM 樹脂(Novabiochem, San Diego, Califomia^ 取代=0.74mmol/g)。位在 Boc-/-Ala-PAM 樹脂上之 Boc 保護 基團首先於一個振盪器上以100%TFA予以解封歷時2分鐘，作兩次。 38 1352599 修正曰期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 其餘的合成以及純化程序係相同於實施例5中者。得到有如白色固體 之83.0 mg的標題胜。根據分析級hplc分析之純度為99%。電噴霧 質譜儀分析剌分子量落在獅.5 (符合於計算齡子量為3650.8)。 實施例14 (八^^’^&邑⑽’“^⑼-十四烷醯基))!^!^-“7-36)-。!！ 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在（Aibs，35,
Arg ’，Lys6(Ne-十四烧醯基))hGLP-l (7·36)ΝΗ2 (實施例5)之合成中 所用者。Fmoc-Lys(BocK>H (2.5 mmol)以配於 4 mL 的 DMF 内之 HBTU (2.0mmol)與DIEA(2.5 mL)予以預活化歷時大約2分鐘。此胺 基酸於一個振盪器上被人工地偶合至235 mg的PAM樹脂 (Chem-Impex, Wood Dale, IL，取代=0.85 mmol/g)上。偶合時間為大 約8小時。其餘的合成以及純化程序係相同於那些在實施例5中者。 電喷霧質谱儀分析得到分子量落在3579.15 (符合於計算的分子量為 3579.5)。 含有Lys(NE-烧醢基)殘基的本發明之hGLP-1 (7-36)-OH、hGLP-l (7-37)·ΟΗ與hGLP-1 (7-38)-OH的其他類似物之合成可以一個類似於 在貫施例14之合成中所描述之程序來進行。對於胜狀中之Ly^j^s·院 醯基)的殘基使用Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用 Boc-Lys(2ClZ)-OH 胺基酸。 會施例366 (Aib83-Ala35,Aec37)hGLP-l (7-37)NH2 位在一個反應容器内之一個由]VIBHA樹脂(0.2mm〇卜取代 39 1352599 第99107267號專利申凊隸a月絲林 修正日期：100年9月20日 -0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH (0.40g，0.829 mm〇l)、HBTU (1.5 mL @ 0.5M，配於DMF内)與DIEA(〇 5mL)所構成之混合物於室溫下在一個 振盪器上被振盈歷時4小時。樹脂接而以DMF來清洗並以配於DMF 内之25%。底啶來處理歷時2〇分鐘，作2次。樹脂以DMF來清洗並以 配於DMF内之25%。底啶來處理歷時20分鐘，作2次。樹脂以DMF 與DCM來清洗並被轉移至胜肽合成儀之反應容器内以依據在實施例 1中所描述之程序來繼續胜肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於 在實施例1中所描述的。電喷霧質譜儀分析得到分子量落在3494.8 (符 合於計算的分子量為3494.99)。純度93% ;產率79.1 mg。 實施例367 (Aib8，-Ala35, Aec38)hGLP-1 (7-3 8)NH2 實施例367之合成大體上係依據實施例366之程序。 MS(ES)=3551.7，計算的 MW=3552_04 ;純度 97% ;產率 97.4mg。 實施例368 (Aib8^-Ala35,Aec37>38)hGLP-1 (7-38)NH2 位在一個反應容器内之一個由MBHA樹脂(〇.2mmol，取代 =0.91mmol/g) ' Fmoc-Aec-OH (0.289g, 0.6 mmol) ' HBTU (1.12 mL @ 0.5M，配於DMF内)與DIEA (0.4 mL)所構成之混合物於室溫下在一 個振盪器上被振盪歷時2小時。樹脂接而以DMF來清洗並以配於 DMF内之30%旅啶來處理歷時15分鐘，作2次。樹脂以DMF來清
洗。對該反應容器予以加入Fmoc-Aec-OH (0.289g，0·6 mmol)、HBTU (1.12 mL @ 0.5M，配於DMF内)與DIEA (0.4mL)。混合物於室溫下 40 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正曰期：loo年9月2〇曰 被振盈歷時2小時。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内之30%。底 啶來處理歷時15分鐘，作2次。樹脂以DMF與DCM來清洗並被轉 移至胜肽合成儀之反應容器内以依據在實施例1中所描述之程序來繼 續胜肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於在實施例1中所描述 的。電噴霧質譜儀分析得到分子量落在3663.9 (符合於計算的分子 量為 3664.26)。純度 100% ;產率 75.3mg。 實施例369 (A^^Aig^-Ala^Ly^ChT-Aec-癸喊))hGLP-l (7-36)NH2 位在一個反應容器内之一個由MBHA樹脂(0.2mmo卜取代 =0.91mmol/g)、Boc-Lys(Fmoc)-OH (1.17g，2.5mmol)、HBTU (4 mL @ 0.5M ’配於DMF内)與DIEA(1 mL)所構成之混合物於室溫下在一個 振盪器上被振盪歷時10分鐘。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内 之25%°底啶來處理歷時15分鐘，作2次。樹脂以DMF來清洗。對該 反應容器予以加入 Fmoc-Aec-OH (0.289g，0.6 mmol)、HBTU (1.12 mL @ 0.5M，配於DMF内)與DIEA (0.4mL)。混合物於室溫下被振盪歷 時10分鐘。樹脂以DMF來清洗並以配於DMF内之30%«底啶來處理 歷時15分鐘’作2次。樹脂以DMF來清洗並以一個由癸酸(431mg，2.5 mmol)、HBTU (4 mL @ 0.5M，配於 DMF 内)與 DIEA(lmL)所構成之 混合物來處理歷時10分鐘。樹脂以DMF來清洗並以1〇〇% TFA予以 處理歷時2分鐘，作2次。樹脂以DMF與DCM來清洗並被轉移至 胜肽合成儀之反應容器内以依據在實施例1中所描述之程序來繼續胜 41 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 肽之其餘部分的組合。純化程序亦相同於在實施例1中所描述的。電 喷霧質譜儀分析得到分子量落在3677.0 (符合於計算的分子量為 3677.25)。純度 97.6% ;產率 44.8mg。 下列實施例可依據上述之適當程序來製造。 實施例 15 : (Aib35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 16 : (fl-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 17 : ((Na-Me-His)7,Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 18 : ((Na-Me-His)7，Aib8，B-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ® 實施例 19 : 實施例 20 : ((Na-Me-His)7，Aib8，Arg26,34j-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 21 : (Aib8,A6c35)hGLP-l (7-36)NH2 . 實施例 22 : (Aib8，A5c35)hGLP-l (7-3ό)ΝΗ2 . 實施例 23 : (Aib8，D-Ala35)hGLP-l (7-3ό)ΝΗ2 實施例 24 : (Aib8’35,A6c32)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 25 : (Aib8,35,A5c32)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 籲 實施例 26 : (Aib8,35,Glu23)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 27 : (Aib8’24,35)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 28 : (Aib8’3G，35)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 29 : (Aib8,25,35)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 30 : (Aib8,35，A6c16,20)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 31 : (Aib8’35,A6c16’29’32)hGLP-l (7-36)ΝΗ2 42 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 實施例 32 : (Aib8’35，A6c20,32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 33 : (Aib8,35，A6c2G)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 34 : (Aib8,35,Lys25)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 35 : (Aib8’24,35,A6c2())hGLP-l (7-36)NH2 實施例 36 : (Aib8’35，A6c29’32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 37 : (Aib8,24,35，A6c29,32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 38 : (Aib8’35,A6c12)hGLP-l (7-36)NH2 籲 實施例 39 : (Aib8’35，Cha2°)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 40 : (Aib8’35,A6c33)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 41 : (Aib8,35,A6c20’32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 42 : (Aib8,A6c16’2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 . 實施例 43 : (Aib8’35^-Ala22)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 44 : (Aib8,22,35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 45 : (Aib8’35，Glu23，A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 • 實施例 46 : (Aib8,24,35，Glu23,A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 47 : (Aib8,24,25’35，Glu23，A6c32)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 48 : (Aib8’24,25,35,A6c16,20,32，Glu23)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 49 : (Aib8，A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 50 : (Aib8，A5c32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 51 : (Aib8，Glu23^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 52 : (Aib8’24，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 43 1352599 第99107267號專利申請案說a月書修正本修正日期：ία)年9月20日 實施例 53 : (Aib8’30，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 54 : (Aib8’25，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 55 : (Aib8，A6c16’2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 56 : (Aib8，A6c1629’32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 57 : (Aib8，A6c20’32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 58 : (Aib8，A6c20，Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 59 : (Aib8，Lys2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 60 : (Aib8,24，A6c2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 61 : (Aib8，A6c29,32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 62 : (Aib8,24，A6c29,32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 63 : (Aib8，A6c12/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 64 : (Aib8，Cha2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 65 : (Aib8，A6c33^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 66 : (Aib8,A6c2G’32，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 67 : (Aib8，-Ala22’35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 68 : (Aib8,22,夕-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 69 : (Aib8，Glu23,A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 70 : (Aib8’24,Glu23，A6c32^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 71 : 辛醯基 實施例 72 : (Aib^'Glu'AGc^^-AlaShGLP-l (7-36)NH2 實施例 73 :(如)82425#16^52,®!!23^·^5)!^!^-^?。^!^ 44 1352599 第99107267號專利申請銳明書修林 修正日期：100年9月20日 實施例 74 : (Aib8,35，D_Arg36>hC}UM 卩_36>NH2 實施例 75 : (Aib8,35，D_Lys36)hGLP.l C7_36)NH2 實施例 76 : (Aib8W-Ala35，D-Arg36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 77 : (Aib8，-AIa35，D-Lys36)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 78 : (Aib8’35，Arg26,34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 79 : (Aib8,Arg26,34^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 80 : (Aib8,35，Arg25,26’34)hGLP-l (7-36)NH2 籲 實施例 81 : (Aib8,Arg25’26,34，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2
實施例82 :(入化8，八邛26,34於八1335，1^36(^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)OH 實施例 83 :(八比8,35，八帮26,34，1^36($十四烷醯基))11〇0>-1(7-37)011
實施例 84 : (Aib8·35·37，/^26·34，!^36^-十四烷醯基))hGLP-l (7-37)OH . 實施例85 :(八化8’35，八租20，34，1^36和-十四烷醯基)，〇-八1&37)1^1^-1
. (7-37)OH
實施例 86 : (Aib8尨37，細2634，1^38妒十四烷醯基))hGLP-l(7-38)OH • 實施例87 :(入化8’35，八疼26,34臭八1&37，1^38(^-十四烷醯基))1^1^-1 (7·38)ΟΗ 實施例 88 :(八比8,35，八項26,34，1^38(]^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-38)011 實施例89 :(八化8，八咚26,34，1^36(吣十四烷醯基从-入1337)110〇>-1 (7-37)ΟΗ 實施例 9〇 :(八化8’37，八1^26,34，1^30(^-十四烷醯基))11〇0>-1(7-37)011 實施例 91 : (Aib8,35，Arg26,34，Ad〇37)hGLP，l (7·37)ΟΗ 實施例 92 : (Aib8’35，Arg26,34，Ad〇37)hGLP-l (7-37)ΝΗ2 45 1352599
第99107267號專利申請案說明書修正本修JL日期：100年9月20日 實施例93 :(八化8,八叹26,34，1^36(^£-十四烷醯基)，〇-八1337)11〇0>-1 f7-37)OH 實施例 94 :(八化8,37，&§26’34，1^38(1^-十四烷醯基))1^1^-1(7-38)011
實施例 95 :(八化8,7\^26,34，-八1337，1^38(^-十四烷醯基)）1^0>-1 P-38)0H 實施例 96 :(八出8’35，1^26(1^-辛醯基))hGLP_l (7-36)NH2 實施例 97 : (Aib835，!^26^-十四烷醢基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 98 : (Ait^'Ly^Cif-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 99 : (Μ)8，!^26^-辛醯基)，/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 100 : (Aib'Lys26^-十四烷醯基)，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 101 : (AilALys26^-十六烷醯基)，-Ala35)hGLP-l (7_36)NH2 實施例 102 : (AibSLy^CN6-辛醢基(7-36)NH2 實施例 103 : (Ait^'Lys'N6-十四烷醯基)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 104 :(八出8’35，1^26(^-十六烷醯基)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 105 : (Aib^JLy^CN8-癸醯基(7-36)NH2 實施例 106 :(八出8,35，1^25，1^26(^-辛醯基)，^3>01^-1(7-36)1^2 實施例 107 : (Aib^^ysiys26^-十四炫酿D^Aig^GLP-iaJQNi^ 實施例 108 : -十六炫酿基XAig^hGLP-l (7-36)NH2 實施例 109 : (Ail^^Arg25·34二ys26^-辛酿基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 110 : (Aibe^Arg25'34，!^26〆-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 111 : (Ail^^Arg^lysMCN6-十六烷酿基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 112 : (Ail^Aig^^ys26^癸酿基))hGLP-l(7-36)NH2 46 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20曰 實施例 113 : (Aib^Lys'N6-辛醯基)，Arg34^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 114 : (Aib'Lys26^-十四烷醯基)，Arg3V-Ala35)GLP-l (7-36)NH2 實施例 115: (AilALys26^-十六烷醯基)，Arg3V-Ala35) GLP-1(7-36)NH2 實施例110:(八出8，1^26(〗^-癸醯基),^34，-八1335)11〇1^-1(7-36)]^2 實施例 117 :(八化8,35，1^34(^-辛酿基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 118 : (ΑΛ8135#34^-十四烷醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 119 : (Aib835#34^十六院醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 120 : (Ait^^Aig'Ly^CN8-辛醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例121:(入化8’35,八喀26，1^34(>^十六烷醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 122 : (Aib835^26,!^34^癸酿基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 123 : (Aib835/^25·26^34^-辛醯基))hGLP-l(7_36)NH2 實施例 124 : (Aib^Ag25126，!^34^-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 125 : (Aib835^25'26，!^34^十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 126 : (Μ)835^25，!^34^·#酿基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 127 ··(八化8,35，1^25，八尽26，1^34(>^辛醯基))11〇1^-1(7-36)]^2 實施例128 :(八出8,35，1^25，八$26，1^34叹-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 129 :(八出8’35，1^25^^26，1^34(]^-十六烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 130 :(八出8’35，1^36(1^-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 131 : (AibM^Lys36^-十四烷醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 132 : (Aib835，Lys36(l、f-十六烷酿基))hGLP-l (7-36)NH2 47 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期♦· 100年9月20日 實施例 133 : (Aib8·35^26#36^-辛酸基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例134:(八比8,35，八巧26，1^36(^-十四烷醯基))11〇1^-1(7-36)]^2 實施例135:(八出8,35，^§26,1^36(1^-十六烷醯基))11〇0>-1(7-36)仰2 實施例 136 : (Aib835^2^!^36^-辛醯基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 137 : (Aib8·35^2634，!^36^十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 138 :(油835^26^/^辛醯基))hGLP-l(7-38)NH2 實施例 139 : (Aib^Aig^^yfCN6-癸醯基))hGLP-l(7-38)NH2 實施例 140 : (Aib^Arg2634，!^3%^-十四烷醯基))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 141 :(义138!35，^26’34，1^38(^-十六烷醯基))11〇0>-1(7_38)]^2 實施例 142 :(义15835>37，^25>26’34，1^38(^-辛醯基))11〇0>-1(7-38)1^2 實施例143:(^^835’37，^25'2634，1^38(]^-癸醯基))11〇1^-1(7-38)]^2 實施例 144 : (Aib835·37^25'26'3^!^38^-十四烧酿基))hGLP-l(7-38)NH2 實施例 145 : (^1)83537^2^63¾¾3¾^十六烧酿基))hGLP-l (7-38)NH2 實施例146:(八化8’35’37,八甩26’34，1^38(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-38)1^2 實施例 I47 :(八化8,35,37，八項26’34，1^3加£-癸醯基))11〇1^-1(7-38)1^2 實施例 148 : (^)83537^¾263¾¾38^.十六院醯基))hGLP-l(7-38)NH2 實施例149:(义1)8,35’37如25>26,34，1^38(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-38)顺2 實施例 150 : 癸醯基))hGLP-l (7-38)NH2 實施例⑸：（八出8,35’37，^25,26,34，1^38(1^-十四烷醯基)）11〇0>-1 (7-38)NH2 實施例I52 :(八化8’35’37,八吗25,26’34，1^38叹-十六烷醯基)）11〇1^-1 (7-38)NH2 48 第99107267號專利申s青齡明書修 修正日期：1〇q年9月20日 實施例 153 :(八山8’35，1^25，^26,34，1^36(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36师 實施例 154 :(八出8,35’1^25，^26,34，1^36(]^-十四烷醯基)） hGLP-l(7-36)NH2 實施例 I55 :(鳥8,35，1^25，八嗅26’34,1^36(1^-十六烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 156 :(人出8,35，~25,26’34，1^36(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)]^2 實施例丨57 :(他8’35，八屯25’26,34,1^36(1^-十四烷醯基))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例I58 :(八出8’35，八屯25,26’34，1^36狀-十六烷醯基)）11〇1^1 (7-36)NH2 實施例 159 :(八比8’35，八屯25’26’34，1^36(1^-癸醯基))110〇>-1(7-36州氏 實施例 160 : (Aib^LysMOT-辛醯基)，-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 161 : (Aib8，Lys34(Ne-十四烷醯基)，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 162 : (Aib8，Lys34(N£-十六烷醯基从-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例163:(八比8,八6〇32，1^34(1^-辛醯基)，-八1335)11〇0>-1(7-36)1^2 實施例164:(八比8,011123，1^34(>^-辛醯基)8^\匕35)1^1^-1(7-36)泌12 實施例 165 :(八出8切1123，八6。32，1^34(^-辛醯基)，，_八1335)11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 166 : (Aib8，Arg26，Lys34(Ne-辛醯基)>Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 l67 : (Aib8，Arg26，Lys34(N£-十四烷醯基)，-Ala35) hGLP-l(7-36)NH2 實施例 l68 : (Aib8，Arg26，Lys34(N£-十六烷醯基)/-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例169:(八出8，八巧26,!^34〇^-癸醯基)}/?-八1335)1^1^-1(7-36)仰2 實施例170:(八化8，^^25’26，1^34(>^-辛酿基)和也35)11〇〇>-1(7-36)1^2 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本 實施例 171 : (Aib8，Arg2526，Lys34(NE-十 (7-36)NH2 修正曰期：100年9月20曰 四烷醯基从_Ala35) hGLP-1
實施例 172 : (Aib8，Arg25,26，Lys34(NE-+ (7-36)NH2
(7-36)NH2 ')hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 175 . (Alb，Lys，Arg26，Lys34(N£-十四烷醯基^A^hGLp] (7-36)NH2 實施例 176 . (Aib^Lys'Arg'LysAN'-f^^—s^Aia^hGLp i (7-36)NH2 實施例 177 : (Αϋ^-ΑΙϊ35，!^36^、辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 178 : (Aib8W-Ala35，Lys36(Ne-十四院醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 179 : (Aib8#_Ala35，Lys36(N£-十六烧醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 180 :(八出8，八化26介八1335，1^36(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)1^12 實施例 181 : (Aib8，Arg26#-Ala35，Lys36(Ne-十四烷醯基))hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 182 : (Aib8,Arg26，-Ala35，Lys36(N£-十六烷醯基)）hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 183 : (AibVVig^^-Ala'Lys36^^ -辛醯基))hGLP-1 (7-36)NH2 實施例184 :(八化8，八疼26’34介八1335，1於36(1^-十四烷醯基)）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例185 :(八出8，八作26,34，-八比35，1^36(1^-十六烷酿基)）1^0>-1 (7-36)NH2 實施例 186 : (AibV^^^-Ala'Lys36!^-癸醯基))hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 187 :(八出8，1^25，人租26,34於八1335，]^36(]^-辛醯基))11〇1^-1 50 第99107267號專利申請銳明書修正本修正日期：100年9月20日 (7-36)NH2 實施例188 :(八出8,1和25，^826’34,1^36(^-十四烷醯基从-八1335)11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例189 :(八出8，1^25，八巧26’34，-八1335，1和36(1^-十六烷醯基))1^1^-1 (7-36)NH2 實施例 190 :(八化8^^25,26,34，-八匕35，1和36(1^-辛醯基)）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例191 :(八出8，八尽25,26,34^-八1335,1^36(1^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例192 :(八化8，八巧25’26,34，八1&35,1^36(]^-十六烷醯基)）1^1^-1 (7-36)NH2 實施例 193 : (Aib8,Arg25,26,34^_Ala35,Lys36(N^^^*))hGUM (7-36)NH2 實施例 194 : (Aib8’35,Lys26(N£-辛醯基)，A6c32，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 195 : (Aib8,35，Lys26(N£-十四烷醯基),A6c32,Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 196 : (Aib8’35，Lys26(N£-十六烷醯基)，A6c32，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 197 : 實施例198:(入化8,35，八6〇32,1^34(^^-十四烷醢基))11〇0>-1(7-36)>^2 實施例199:(八化8,35,八6〇32，1^34(^-十六烷醯基))11〇0>-1(7-36)?«12 實施例 200 : (Aib^^g'AGc'Lys34!^-辛醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例2〇1 :(八化8’35,八巧26,八6。32，!^34(]^£-十四烷醯基)） hGLP-l(7-36)NH2 實施例 202 : (Afl^Aetys3^、辛醯^))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 203 :(八化8,35，八6。32，1^36(1^-十四烷醯基))11〇0>-1(7-36)>^2 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 實施例 204 :(八出8’35，八6〇32，1^36(1^-十六烷醯基))从31^-1(7-36)>^2 實施例 2〇5 :(八化8,35，^26，八6(：32，1^36(^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)冊2 實施例 2〇6 : (Aib8’35，Arg26,A6c32, Lys36(Ne-十四烷醯基)）hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 2〇7 : (Aib8’35,Arg26，A6c32, Lys36(Ne-十六烷醯基)）hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 208:(八化8,35，八屯26’34，八6<;32，1^36(1^-辛醯基)）11〇1^-1(7-36)仙2 實施例 209:(八出8,35，~26,34，八6(：32，1^36(^-癸醯基)）1^1^-1(7-36)1^2 實施例 210 :(八化8’35，心826,34，八6〇32，1^36(^-十四烷醯基)）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例211 :(八出8’35，八作26,34，八6(：32，1^36(^-十六烷醯基)） GLP-1(7-36)NH2 實施例 212 : (Aib^^ys^CN、辛醯基ΧΑιη>ΟΙΡ-1(7-36)ΝΗ2 實施例 213 : (Aib8W5，Lys26(N、十四烷醯基XAi^^GLP-I (7-36)ΝΗ2 實施例 214 : (Aib8>2435，Lys26(Ne-十六烷醯基XAig’hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 215 : (AibW^^Aig2%)^、辛酿基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 216 : (Ait^w^Aig'Lys34^-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 217 : (^>8>24>35，八^26，1^34(]^-十六烷酿基))11〇1^-1(7-36)]^2 實施例218:(八化8’24’35，八屯26’34，1^36叹-辛醯基))110〇)-1(7-36)1^2 實施例219 :(八比8’24’35，八租26’34，1^36(1^-十四烷醯基)）1^0>-1 (7-36)NH2 實施例 220 :(八出8’24’35，八^26’34，1^36(1^-十六烷醯基)）}1〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 221:(八化8’24’35,011123，八6〇32，1^34(]^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)1^2 52 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 實施例 222 : (Aib835，Glu23，Lys26(N£-辛醯基(7-36)NH2 實施例 223 :(八化8’35,011123，1^26(1^-十四烷醯基)，八邛34)11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例224 :(八化8’35切1123,1和26(1^-十六烷醯基)，入租34)11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 225 : (Aib^Glu'LysMCN*-辛醢基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 226:(八出8’35,011123,八6〇32，1^34(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)>^2 實施例 227:(入比8’35,011123,八邛26,1^34(^-辛醯基))11〇0>-1(7-36)仰2 籲 實施例228:(八出8’35,011123,八尽26,1^34(1^-十四烷醯基))11〇口>-1 (7-36)NH2 實施例229 :(八化8,35,011123,八巧26，1^3^-十六烷醯基)）1^1^-1 — (7-36)NH2 實施例 230 : (AibSGlu'Ly^CN、辛隨基))hGLP-l (7-36)NH2 . 實施例 231 :(八出8’35,011123，1和36(^^-十四烷醯基))1<}1^-1(7-36)^^2 實施例 232 :(八化8,35,011123,1^36(1^-十六烷醯基))11〇1^-1(7-36如氏 實施例 233:(义1)835,011123，^26;}4,1^36(1^-辛醯基))1^}1^-1(7-36)见12 • 實施例234:(八出8,35母1123,八租26’34，1^36(^-十四烷醯基)）11〇0)-1 (7-36)NH2 實施例235 :(八出8,35,011123，八租26’34,1和36(1^-十六烷醯基)）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 236 : (AitP^^ys^CN、辛醯基V^IhGLP-ipjQNHs 實施例 237 : (Aib8’3a35，Lys26(N£-十四烷醯基)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 238 :(八*8’30’35，1^26(^-十六烷醯基)，/^34)1^1^-1(7-36)>^2 實施例 239 :(尬83035^2%%34…、辛醯基))hGLP-l(7-36)NH2 53 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 實施例 240:(义1?8’3()，35,人屯26，1^34(1^-十四烧醯基)沖〇〇>-1(7-36)]^1112 實施例 241 : (AibM^Arg'Lys34^-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例242:(八出8’3()’35，心826’34，1^36(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 243 : (Aib83035^2634，!^36^-十四烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 244 : (ΑΛ8·3035^2634，!^36^-十六烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 245 :(义1>8,35，伽23，八6(；32，1^36(1^-辛醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 246 : (AibSGlu2^^32#36^-十四院酿基)^(31^4(7-36)1^2 實施例 247 :(八化8’35,011123，八6(：32，1^36(1^-十六烷醯基)）11〇0)-1 (7-36)NH2 實施例 248 :(八出8’35,011123，^26’34，八6〇32，1^36〇^-辛醯基)）11〇1^1 (7-36)NH2 實施例 249 :(八出8’35,011123，細26’34，八6(：32，1^36(]^-十四烷醯基))11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 25〇 :(八迅8’35,011123，八屯26’34，八6(；32，1^36(]^-十六烷醯基))11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 251 :(八化8,24,35,0丨1123，八租26’34，八6(：32，1^36(1^-辛醯基))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 252 :(八出8,24,35,011123，^26,34，八6〇32,1^36(]^-十四烷醯 基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 253 :(八出8’24’35,0丨1123，八1126’34，八6(：32，1^36(]^-十六烷醯 基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 254 :(八出8’24’3。’35,〇11123，八巧26’34，八6。32，1^36(1^-辛醯基))11〇1^>-1 (7-36)NH2 實施例 255 :(八比8,24,3。’35,〇11123，^26,34，八6(：32，1^36(^-十四烷醯 54 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：1〇〇年9月2〇日 基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 256 :(八出8,24’3°’35，伽23，八1^26,34，八6(：32，1^36(1^十六垸酿 基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 257 : ((NE-HEPES-His)7，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 258 : ((N£-HEPES-His)7/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 259 : ((NT-HEPES-His/^bV-AlaShGLP-l (7-36)NH2 實施例 260 : ((N£-HEPA-His)7，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 # 實施例 261 : ((N£-HEPA-His)7/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 262 : ((NT-HEPA-Hisy^AibV-AlaShGLP-l (7-36)NH2 實施例 263 : ((Νε-十四烷醯基-Hisf^Ait^hGLP-l (7-36)NH2 實施例 264 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 265 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8>35)hGLP-l(7-36)NH2 實施例 266 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 267 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Arg26,34，Aib35)hGLP-l(7-36)NH2 φ 實施例 268 : ((Νε-十四烷醯基_His)7，Arg26,3V-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2 實施例 269:((1^-十四烷醯基-1^)7，八化8,35，八段26,34) 1^0>-1(7-36)犯12 實施例 270 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8，Arg26’34，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 271 : ((Νε-十四炫醯基-His)7，Arg25’26’3V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 272 : ((ΝΕ-十四烷醯基-His)7，Aib8’35，Arg25’26’34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 273 : ((Νε-十四烷醯基-His)7，Aib8，Arg25,26’3V-Ala35)hGLP-l 55 1352599 修正曰期·· 100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本 (7-36)NH2 實施例 274 : (Aib8’35，Lys26(Ne-辛烷磺醯基(7_36师2 實施例 275 : (Aib8>35，Lys26(N£-十二烷續醯基(7_36)NH2 實施例 276 : (Aib8’35，Lys26〇vT-十六烷續醯基)，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 277:(八化8’35，^26，1^34(!^-辛烷磺醯基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 278 :(八出8,35，八^26，1^34(]^-十二烷磺醯基)）11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 279 : (Aib835^26,!^34^-十六烧確醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 280 : (Aib8’35，Arg26’34，Lys36(Ne-辛院績醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例281 :(八比8,35，入作26’34，1^36(^-十六烷磺醯基)）11〇05-1 (7-36)NH2 實施例 282 : (Aib8’35，Asp26(l-(4·癸基哌嗉))，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 283 : (Aib8’35，Asp26(l-(4-十二烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例284 :(八比8’35，八8口26(1-(4-十四烷基哌嗪))，八租34)11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 285 : (Aib8,35，Asp26(l-(4-十六烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 286 :(八化8,35，八作26，八8?34(1-(4-癸基哌嗪)))11〇1^-1(7-36)仰2 實施例287 :(八比8’35，八邛26,八8?34(1-(4-十二烷基哌嗉)))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例288 :(八化8’35，八1^26，八邛34(1-(4-十四烷基哌嗉))）1^1^-1 (7-36)NH2 實施例289 :(八比8,35，八租26，八5?34(1-(4-十六烷基哌嗉))）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例 290:(如^5，細26>34,8?36(1-(4-癸基哌哧)))1^1^-1(7-36)皿2 56 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：1〇q年9月2〇日 實施例 291 :(八出8,35，^26,34,八8口36(1-(4_十二烷基哌嗉)))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 292 : (Aib8’35，Arg26’34，Asp36(l-(4_+A&*f4)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 293 : (Ait^^Ai^'Asp'l-G-癸基。底嘻)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 294 :(八出8’35，^26’34,六8口38(1-(4-十二烷基哌嗉)))11〇0>-1 (7-38)NH2 • 實施例295 :(八化8’35，八疼26,34,入8?38(1-(4-十四烷基哌嗉)))11〇1^-1 (7-38)NH2 • 實施例296:(灿8,35,八巧26,34，入8?38(1-(4-十六烷基哌°秦)))11〇0>-1 (7-38)NH2 實施例 297 :(八出8’35,37,八尽20，34，八8?38(1-(4-癸基哌嗉))）11〇1^-1 — (7-38)NH2 , 實施例 298 :(八出8’35’37，八租26’34，入8?38(1-(4-十二烷基哌嗉)))110〇>-1 (7-38)NH2 • 實施例299 :(八出8’35,37，八屯26,34，八8口38(1-(4-十四烷基旅嗉))）1^1^-1 (7-38)NH2 實施例 3〇0 :(入出8’35,37，^26,34，八8?38(1-(4-十六烷基哌嗉))）1^0>-1 φ (7-38)NH2 實施例 3〇1 :(八出8,35，八租25,34，八8?26(1-(4-癸基哌嗉))）1^0>-1(7-36办112 實施例 302 : 0出8’35，八疼25,34，入8?26(1-(4-十二烷基哌嗉)))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例3〇3 :(八出8’35，八帮25,34，八8?26(1-(4-十四烷基哌嗉))）1^1^-1 (7-36)NH2 實施例304 :(八化8,35，八租25’34，八8?26(1-(4-十六烷基哌嗉)))11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 3〇5 : (Aib8,35，Arg25,26，Asp34(l-(4j**4)))hGLP-l(7-36)NH2 57 1352599 第99107267號專利申請案說日月書修正本修正日期：100年9月20日 實施例 3〇6 :(八化8,35^^25’26，八8?34(1-(4-十二烷基哌嗉))）1^1^-1 (7-36)NH2 實施例 3〇7 :(八比8,35，/^25’26，八8口34(1-(4-十四烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例308 :(八化8,35，八玛25’26，八^)34(1-(4-十六烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例 309 :(八化8,35，八咕25,26,34,八8?36(1-(4-癸基哌嗉))）1^0>-1 (7-36)NH2 實施例 310 :(八化8’35，八巧25’26,34,八8?36(1-(4-十二烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-36)NH2 實施例311 :(八化8,35，八巧25’26’34,八叩36(1-(4-十四烷基哌嗉))）11〇0>-1 (7-36)NH2 實施例3丨2 :(八化8’35,八巧25’26’3>^36(1-(4-十六烷基哌嗉))）110〇}-1 (7-36)NH2 實施例 313 :(八化8’35,八巧25’26,34，八8?38(1-(4-癸基哌嗉))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 314 :(八化8,35,八作25,26,34,八8?38(1-(4-十二烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例315 :(八以义八^”’即^^^⑴士十四烷基哌嗉))）!^!^-! (7-38)NH2 實施例316 :(八出8,35^^25,26,34,八8卩38(1-(4-十六烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 317 :(八化8,35,37，八租25,26,34，八8?38(1-(4-癸基哌嗉))）1^0>-1 (7-38)NH2 實施例 318 :(八化8’35’37，八租25,26,34，八8口38(1-(4-十二烷基哌嗉))）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 319 : (Aib8,35’37，Arg25’26,34，Asp38(l-(4-+ra&*<^4)))hGLP-l (7-38)NH2 58 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 '實施例320:(八出8’35’37,八尽25’26’34，八印38(1-(4-十六烷基哌嗉))）1^〇>-1 (7-38)NH2 實施例 321:(八化8,35，八巧26,34,011136(1-十二烷基胺基))11〇1^-1(7-36)1^2 實施例 322 : (Aib8,35，Glu26(l-十二烷基胺基),Arg34)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 323 :(入丨158,35，^26，〇11134(1-十二烷基胺基))11〇0>-1(7-36)仰2 實施例 324:(八出8’35’37,八珥26’34,011138(1-十二烷基胺基)）11〇1^-1 (7-38)NH2 實施例 325 : (Aib8’35，Arg34,Lys26(N£-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 ® ^)))hGLP-l (7-36) NH2 實施例326 :(入化8’35,八疼34，1^26(1^-(2-(4-十二烷基-1-旅嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 - 實施例327 :(八出8,35,八巧34，1^26(^-(2-(4-十四烷基-1-哌口秦)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例3M :(入比8,35，八疼34，1^26(>^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 • 實施例329 :(八化8,35，八巧26，1^34(1^-(2-(4-癸基-1-旅嗔)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例33〇 :(八化8’35,八作26,1^34(!^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例331 :(八出8’35，入^26，!^34(^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例332 :(八出8’35，八叩26,1^34(^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗔)-乙醯 59 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：1⑴年9月20日 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例333 :(入化8,35,八^26,34，1^36(1^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例334 :(八比8’35，八826’34,1^36(]^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例335 :(八化8’35,八巧26’34,1^36(1^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例336 :(八化8,35,八巧26,34,1^38(1^-(2-(4-癸基-1-旅鳴)-乙醯 籲 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例337 :(八化8’35，八¥6,34，1^38(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例338 :(八出8,35,八巧26’34，1^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 · 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例339 :(八出8’35,八邛26’34,1^38(1^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)ΝΗ2 Φ 實施例340 :(八化8’35’37，八屯26’34，1^38(^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)ΝΗ2 實施例341 :(八出8,35’37，八屯26,34，1^38(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)ΝΗ2 實施例342 :(八化8’35’37,八屯26,34,!^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)ΝΗ2 60 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 實施例343 :(八比8’35,37，八尽20’34，1^38(1^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)ΝΉ2 實施例344 :(八出8’35，八$25’34,1和26(1^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 345 :(八化8,35，/^25’34，!^26(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例346 :(八化8’35,八巧25,34，!^26(^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例347 :人出8’35，八租25,34,1^26(1^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例348 :(八比8’35，入呢25’26,1^3>^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例349 :(八化8,35,八巧25,26,1^34(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例350 :(八出8’35，入巧25,26，1^34(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例35丨：（八出8’35，八巧25,26，1^34(>^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例352 :(八出8,35,入巧25’26,34,1^36(1^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)ΝΗ2 實施例 353 :(入出8’35，八^25’26’34，1^36(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 61 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20日 基：)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 354 :(八化8’35，/^25,26’34，1^36(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例355 :(八出8,35,八作25,26’34，1^36(]^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-36)NH2 實施例356 :(八化8’35,八疼25’26’34,!^38(^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例357 :(八出8’35，八巧25’26’34，1^38(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例358 :(八化8’35，八巧25’26,34,1^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例359 ··(八化8’35,八項25,26,34，1^38(^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例 360 :(八比8’35,37,八呕25,26,34，1^38(]^-(2-(4-癸基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例361 :(八化8,35,37,八呀25,26’34，1^38(1^-(2-(4-十二烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例362 :(八出8’35,37，八屯25’26,34，1^38(1^-(2-(4-十四烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 實施例363 :(八化8,35’37，入巧25,26’34，1^38(1^-(2-(4-十六烷基-1-哌嗉)-乙醯 基)))hGLP-l (7-38)NH2 62 1352599 修正日期：100年9月20曰 第99107267號專利申請案說明書修正本
實施例 364 : (AitP^Aig263%)^!^·癸醯基))hGLP-l(7-36)OH 實施例 365 :(八出8,35，1^25，^\^26,34，1^36(1^-癸醯基)）11〇1^-1(7-36)0^1 實施例 370 : (Aib8’35，Arg26’34，Ava37，Ado38)hGLP-l (7-38)NH2 實施例 371 : 實施例 372 : (Aib8,35,Arg26,34，Aun37)hGLP-l (7-37)NH2 實施例 373 : (Aib8’17’35，)hGLP-l (7-36)NH2
實施例 374 : (Aib8，Arg26,34^-Ala35,D-Asp37,Ava38，Aun39) hGLP-1 (7-39)NH2 實施例 375 : (Gly8，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 376 : (Ser8/-Ala35)hGLP-l (7·36)ΝΗ2 實施例 377 : (Aib8，Glu22,2V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 378 : (Gly8，Aib35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 379 : (Aib'Lys1 V-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 380 : (Aib8，Leu27^-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 381 : (Aib8，Lys33,声-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 382 : (Aib8,Lysl8，Leu27#-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 383 : (Aib8，D-Arg36)hGUM (7-36)NH2 實施例 384 : (AibV-Ala'D-Arg^hGLP-l (7-37)NH2 實施例 385 : (Aib8’27/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 386 : (Aib8,2V-Ala35’37，Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 實施例 387 : (Aib8’27,夕-Ala35’37, Arg38’39)hGLP-l (7-39)NH2 實施例 388 : (Aib8，Lys18,27/-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 63 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期：100年9月20曰 實施例 389 : (Aib8，Lys27，-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 390 : (Aib8/-Ala35，Arg38)hGLP-l (7-38)NH2 實施例 391 : (Aib8，Arg26,3V-Ala35，)hGLP-l (7_36)NH2 實施例 392 : (Aib8，D-Arg35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 393 : (Aib8#-Ala35，Arg37)hGLP-l (7-37)NH2 實施例 394 : (Aib8，Phe31#-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 395 : (Aib8,35，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 396 : (Aib8’35,Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 397 : (Aib8,35，Nal28’3i)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 398 : (Aib8’35，Arg26’34，Nal31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 399 : (Aib8’35，Arg26’34，Phe31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 400 : (Aib8’35,Nar’31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 401 : (Aib8,35，Nal12,31)hGLP-l (7-36)NH2 實施例 402 : (Aib8,35，Lys36(Ne-癸醯基))hGUM (7-36) NH2 實施例 403 : (Aib^V^Lys^OST-癸醢基))hGLP-l(7-36)NH2 實施例 404 : (Aib^^Arg2634，!^36^-十二烷醯基))hGLP-l (7-36)NH2 實施例 405:(八化83-八1&35#1'37(〇-癸醯基))11〇1^-1(7-37)-仰2 實施例 4〇6 :(八化8’27介八1335’37，^§38，！^39(^[£-辛醯基)）11〇1^-1 (7-39)NH2 實施例 407 :(入化8，心826,34介八1335，1^37(1^-辛醯基))11〇0>-1(7-37)1^2 實施例 408 :(八《58，^26’342^\1&35，!^37(1^-癸醯基)）11〇0>-1(7-37)1^2 實施例409 :(八出8，八氓26’34}/?-八1335，1^37(>1£-十四烷醯基)）11〇1^-1 64 1352599 « 第99107267號專利申請案說明書修正本修正曰期：100年9月20日 • (7-37)NH2 實施例 410 :(八化8^^26’34介八1&35，1^37(>1£-十二烷醯基))1^0>-1 (7-37)NH2 實施例 411 :(八化8，^826’34介八1335,1^37(1^-十二烷醯基)）110〇>-1 (8-37)NH2 有關於此處所例示的化合物之一個代表性取樣的物理數據示於 • 表1中。
65 1352599 第99107267號專利申請案說明書修正本修正日期 表1 :100年9月20日 實施例 編號 24 26 27 29 45 51 78 136 364 365 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 預期的 分子量 3351.8 3340.17 3353.81 3353.81 3352.6 3326.74 3395.81 3494 3523.02 3580.13 3677.25 3692.28 3807.37 3579.11 3337.81 3779.3 3297.7 3327.7 3398.8 3311.6 3366.85 3309.8 3354.8 3350.9 3311.73 3481.95 3281.76 3509.02 3665.2 3365.91 3324.79 3539 3381.74 3410.89 3481.95 3286.76 3300.76 3350.81 3400.87 3406.84 3356.77 3384.87 3400.87 3466.03 3522.05 3550.11 3567.09 3763.38 3636.15 3664.21 3720.32 3692.27 3555.13 29995654637 2·0·3·3·2·6·5·493·0·67 5455529^28^ 33333333553 3333333 33 3692.4 3807.3 3579.7 3338.5 3779.5 3297.5 3327.4 3398.7 3311 3366.5 3309.4 3354.5 3350.3 3310.7 3481.3 3281.6 3509.1 3665.1 3365 3324.2 3539.2 3381.3 3409.8 3481.1 3286.2 3299.4 3349.4 3400.1 3406.4 3356.6 3384.43 3401.3 3466.9 3522.06 3550.2 3763.2 3635.8 3663.3 3719.5 3691.7 3554.4 純度 (HPLC) 88% 99% 99% 99% 97% 99% 96% 99% 99% 95% 97% 98% 98% 97.90% 94% 94% 99% 98% 97.50% 93% 97% 99% 97.70% 97.20% 92% 94.30% 98% 99.40% 99% 97% 95% 93% 97% 99% 90% 99.20% 93% 99% 99% 99% 99% 94% 99% 97.40% 93% 98% 99% 95% 99% 99% 99% 99% 99%
66 1352599 修正日期：100年9月20日 第99107267號專利申請齡兒明書修正本 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無
67

Claims (1)

  1. 第99107267號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：100年9月20日
    七、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其係(^-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2，或其藥學上可接受的鹽 類。 2. —種化合物，其係（Aib明，A#»、十四烷醯基）)hGuM (7-37)OH ;或(Aib8气Arg^ys3^-十四婉酿基)(7 37pH。 3. -種於一需要對類升血糖激素胜狀_i (GUM)受體產生同效作用之個體 體内引起該作用之藥學組成物，其包含有一有效量之申請專利範圍第i 或2項之化合物或該化合物之藥學上可接受的鹽類及藥學上可接受的載 劑或稀釋劑。 4. 如申請專利細第3項之藥學組成物，其制於治療m療一個選 自於下列群中的疾病之個體：第丨型糖尿病、第π型糖尿病、肥胖症、 升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆 症、中樞神經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病，該組成物包括一有 六里之申叫專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之藥學上可接受的 鹽類。 如申叫專利範圍第3項之藥學組成物，其十該疾病係為第j型糖尿病或 第11型糖尿病。
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